FI97295C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97295C FI97295C FI893345A FI893345A FI97295C FI 97295 C FI97295 C FI 97295C FI 893345 A FI893345 A FI 893345A FI 893345 A FI893345 A FI 893345A FI 97295 C FI97295 C FI 97295C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- methyl
- thien
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
97295
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridat-sinonijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyridat-5 sinonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistusta, 10 "'“ODC^
H
jossa kaavassa 15 R1 tarkoittaa 1-4 substituenttia, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja jotka on valittu ryhmästä H, OH, halogeeni, N02, substituoimaton tai C^-alkyylisubsti-tuoitu amino, C^-alkyyli, halogeenisubstituoitu C^-al-kyyli, 0-ALK-NR4R5 ja C^-alkoksi, jolloin kaksi substi-20 tuenttia yhdessä voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmän, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin 25 kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen renkaan, X on S tai 0, ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sydänlääkkeen 30 vaikutus, verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä, systeeminen verisuonia laajentava, keuhkoverisuonia laajentava, ja keuhkoputkea laajentava vaikutus, ja erityisemmin niillä osoittautuu olevan hyvin voimakas sydänlihaksen supistusvoimaa lisäävä vaikutus, vähentävät sydämen jälkikuor-35 mitusta, parantavat verenvirtausta keuhkoissa, ja paran- 2 97295 tavat hengitysteiden ilmanvaihtoa, jota voi välittää fos-fodiesteraasin estyminen, ja muun muassa niitä voidaan käyttää sydämen toiminnanvajavuuden ja astman hoitamiseen.
Julkaisusta EP-A-129 791 tunnetaan pyridatsinoni-5 johdannaisia, jotka eroavat nyt kuvatuista kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että ne eivät sisällä bentsoti-enyyli- tai bentsofuranyyliryhmää. Lisäksi mainituissa tunnetuissa yhdisteissä pyridatsinoniryhmään on liittynyt hydroksimetyylisubstituentti, jota nyt kuvatuissa yhdis- 10 teissä ei ole. · EP-patenttijulkaisusta 85 227 (esim. 2) tunnetaan yhdiste, jonka kaava on N-N4 o*°" 20 ja joka sisältää bentsotienyyliryhmän, kuten nyt kuvatut yhdisteet, ja tiadiatsinoniryhmän. Kun viimeksi mainittu ryhmä korvataan pyridatsinoniryhmällä saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 N—N4 O/"” 30 Tätä yhdistettä on käytetty vertailuyhdisteenä jäljempänä esitetyissä vertailukokeissa. Suoritetut kokeet osoittavat, että nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia.
35 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on edullisesti 2, 3 tai 4 I^-substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat OH,
Il , IB.k III II . · - 3 97295 halogeeni, C^-alkoksi ja 0-ALK-NR4R5, ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai ryhmää metyyliä.
Erityisesti mainittavia ovat yhdisteet, joissa R1 merkitsee kahta tai kolmea substituenttia ryhmästä, jonka 5 muodostavat OH, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, 2-(piperidin-l- yyli)etyylioksi ja 2-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, R2 on H, R3 on CH3, X on S, ja katkoviiva ei tarkoita sidosta, ja erityisesti yhdiste, jonka kaava on :::¾¾
H
15
Termillä C^-alkyyli, jota käytetään R3:n määrittelyssä, tarkoitetaan tyydytettyä hiilivetyä, jossa on 1 -4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyliä, butyyliä, isobutyyliä, sek.-butyyliä tai tert.-20 butyyliä.
Termillä C1.4-alkoksi tarkoitetaan alkoksiryhmää, jossa termillä alkyyli on sama merkitys kuin edellä.
Halogeenilla tarkoitetaan ensisijaisesti fluoria, klooria tai bromia.
25 Termillä ALK tarkoitetaan sivuketjuista tai sivu- ketjutonta alkyleeniryhmää, jossa on 2 - 6 C-atomia, ja ensisijaisesti 2-4 C-atomia, jossa voi mahdollisesti olla substituenttina hydroksi tai halogeeni.
R4:n ja R*:n yhdessä typpiatomin kanssa muodosta-30 massa 5- tai 6-renkaassa voi olla lisäksi happi- tai typ-piatomi, se voi olla tyydytetty tai tyydyttämätön, ja siinä voi olla substituenttina C1.4-alkyyli. Esimerkkejä 0-ALK-NR4R5-ryhmistä ovat 2-aminoetyylioksi, 3-(metyyliami-no)propyylioksi, 2-(dimetyyliamino)etyylioksi, 2-(piperi-35 din-l-yyli)etyylioksi, 3-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, 4 97295 2-(piperatsin-l-yyli)etyylioksi, 2-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)etyylioksi, 3-(morfolin-l-yyli)propyylioksi, 2-metyyli-3-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, 2-hydroksi-3- (piperidin-l-yyli)propyylioksi, 2-(imidatsol-l-yyli)etyy-5 lioksi, ja näiden kaltaiset ryhmät.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happo-additiosuolat, jotka on muodostettu sellaisten happojen kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, etikka-hapon, propionihapon, glykolihapon, maleiinihapon, fumaa-10 rihapon, omenahapon, meripihkahapon, viinihapon, maitohapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, salisyylihapon, bent-soehapon ja metaanisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-15 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että ketohappo, jonka kaava on 20 Ri-0c o jossa R1, R2, R3, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin 25 edellä, tai sen C^g-alkyyliesteri tai karboksyylihapposuo-la, kondensoidaan hydratsiinin, edullisesti sen hydraatin, kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva ei tarkoita sidosta, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkovii-30 va tarkoittaa sidosta, ja/tai kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään reagenseilla substituentin R1 muuttamiseksi toiseksi R1-substituentiksi, ja/tai kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi.
il Ut:fc Istu lila* ι ι 1 5 97295
Mainittu kondensointi suoritetaan ensisijaisesti sopivassa liuottimessa kuten dioksaanissa, etanolissa, metanolissa, dimetyyliformamidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, tai niiden seoksissa. Reaktiolämpötila on 5 ensisijaisesti huoneen lämpötilan ja käytettävän liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Menetelmällä saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva ei tarkoita sidosta, voidaan hapettaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa katkoviiva tarkoittaa si-10 dosta.
Hapettaminen voidaan suorittaa standardimenetelmin. Hyvin tunnettuja hapetusreagensseja ovat DDQ, Cr03, KMn04,
Mn02 tai ilma sopivan katalyytin kuten Pt:n tai Pd:n, tai näiden kaltaisten katalyyttien läsnäollessa.
15 Kaavan III mukaisen yhdisteen karboksyylihapposuola muodostetaan emäksen kanssa, joka edullisesti käsittää alkali- tai maa-alkalimetallin, Na, K, Ca ja Mg mukaan lukien. Termi Cx.8-alkyyliesteri merkitsee estereitä, jotka on johdettu alifaattisista alkoholeista, joissa on 1 -20 8 hiiliatomia ja joissa alkyyliryhmä on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, sek.-butyyli, oktyyli tai näiden kaltainen ryhmä, johdannaisia.
Ketohappoa III voidaan valmistaa erilaisia teitä, jotka ovat tunnettuja analogisten yhdisteiden valmistuksen 25 osalta. Ketohapon III valmistuksen osalta viitataan seu-raavaan reaktiokaavion ja jäljempänä oleviin esimerkkeihin.
6 97295
Reaktiokaavlo rH0CXc„o — . ™
|H
0 I _ 20
xj^C^^v^^COOH III
25 0 7 97295
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa muiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Esimerkiksi, eräät substituenteista R1 voidaan lohkaista helposti, minkä jälkeen saatua yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan 5 tai niiden voidaan antaa reagoida sopivien reagenssien kanssa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Jos R1, esimerkiksi, merkitsee alkoksiryhmää, tämä ryhmä voidaan lohkaista tunnetuin menetelmin, esim. vahvoilla Lewis-hapoil-la kuten booritribromidilla, jolloin saadaan kaavan I mu-10 kaisla yhdisteitä, joissa R1 on hydroksi. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydroksi, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R1 on alkoksi tai NR4R5-substituoitu alkoksi, esim. antamalla reaktion tapahtua NR4R5-substi-tuoidun tai substituoimattoman alkyyliryhmän kanssa, joka 15 on varustettu sopivalla poistuvalla ryhmällä, kuten p-to-lueenisulfonaatti-ryhmällä tai halogeenilla.
Tämä menetelmä on erityisen käyttökelpoinen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on 0-ALK-NR4R5.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan - sopivaksi katsottaessa - eristää reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada myös käsittelemällä kaavan I mukaista vapaata emästä orgaanisen tai epäorgaanisen hapon . 25 kuten HCl:n, HBr:n, HI:n, H2S04:n, H3P04:n, etikkahapon, · propionihapon, glykolihapon, maleiinihapon, omenahapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, askorbiinihapon, jne. kanssa.
Kun yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraa-30 lisiä atomeja, enantiomeerit, samoin kuin niiden seokset raseeminen seos mukaan lukien, sisältyvät yhdisteryhmän piiriin. Puhtaita enantiomeereja voidaan saada stereose-lektiivisen synteesin avulla tai erottamalla lopputuotteen tai sen edeltäjäyhdisteiden enantiomeerit.
8 97295
Vaikutus kardiaalisen potentiaalin keston modifiointiin määritettiin tutkimalla muutokset solun elektrofysiologisissa ominaisuuksissa in vitro käyttäen tavanomaista mikroelektroditekniikkaa. Solun transmembraaniset 5 vaikutuspotentiaalit rekisteröitiin marsusta eristetyistä lihaksista. Vaikutuspotentiaalin keston kasvu repolarisaa-tion ollessa 90 % (ADP90) ja lääkkeen konsentraation ollessa 100 μΜ määritettiin. Repolarisaatio on yhdisteen anti-arytmisen aktiviteetin mitta. Vertailuyhdiste (kuvattu 10 edellä) aiheutti vain pienen, 17 %:isen kasvun ADP,0:n kestoon. Alla olevassa taulukossa on esitetty esillä olevassa hakemuksessa kuvatuilla yhdisteillä saadut ADP90-kasvuarvot verrattuna mainitun vertailuyhdisteen (standardisoitu 100 %:ksi) aktiviteettiin yhdisteiden konsentraation ollessa 15 100 pm).
pl f1 , R1 N-N 4 20 R3 R3' ' R11 R12 R13 R3 ADPgo# 25 H H 0R@ H 888 H H 0R CH3 335 H 0R 0CH3 H 253 H OR OCHg CH3 82
Cl* 0R OCH3 CH3 159 30 -- # % vertailuyhdisteeseen nähden • · * konsentraatio 50 μΜ @ R = -(ch2)2-n \ 35 ^' i· »« t Hill mu 9 97295
Tulokset osoittavat, että nyt kuvatut uudet yhdisteet ovat tehokkaampia kuin mainittu vertailuyhdiste.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, päivit-5 täisen annoksen ollessa välillä 0,01 - 50 mg kehon painon kiloa kohden, ja ensisijaisesti välillä 0,1 - 10 mg kehon painon kiloa kohden. Ihmisen käytettäväksi ensisijainen päivittäinen annos on välillä 5 - 500 mg. Tätä tarkoitusta varten yhdisteet muutetaan sopivaan suun kautta, paikalli-10 sesti tai parenteraalisesti tapahtuvaan antomuotoon, esimerkiksi tabletiksi, pilleriksi, kapseliksi, liuokseksi, emulsioksi, pastaksi tai suihkeeksi. Suun kautta annettava muoto on ensisijaisin antomuoto.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
15 Esimerkki 1 a)2-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-mor- folinyyli)asetonitriili
Morfoliinia (10,8 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,6-dimetoksibentso[b]tiofeeni-2-kar-20 boksialdehydiä (5,0 g) ja p-tolueenisulfohappomonohydraat-tia (4,3 g) kuivassa dioksaanissa (43 ml) typpi-atmosfää-rin suojaamana. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja sitten saatu liuos jäähdytettiin 50 eC:seen ja käsiteltiin yhtenä eränä suspension kanssa, jossa oli ka-, 25 liumsyanidia (1,46 g) vedessä (2,5 ml). Reaktioseosta läm mitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin 15 %:sen (paino/tila-vuus) kaliumkarbonaatin vesiliuoksen (20 ml) kanssa. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä (200 ml) ja muodos-30 tunut sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-morfo- , · linyyli) asetonitriiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (6,54 g). Dikloorimetaani/dietyylieetteri-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 196 - 199 eC.
10 97295 b) 2-(5,6-dlmetoksibentso[b]tien-2-yyll)-3-metyyli- 2-(4-morfolinyyll)pentaanidlnltrllll
Suspensiota, jossa oli 2-(5,6-dimetoksibentso[b]- tiofen-2-yyli)-2-(4-morfolinyyli)asetonitriiliä kuivaksi 5 tislatussa tetrahydrofuraanissa (70 ml) typpiatmosfäärin suojaamana, käsiteltiin 30 %:sen (paino/tilavuus) kalium-hydroksidin metanoliliuoksen kanssa (0,32 ml). Sitten lisättiin tiputtamalla 10 minuutin aikana liuos, jossa oli krotoninitriiliä (3,4 ml) kuivaksi tislatussa tetrahydro-10 furaanissa (5 ml). 45 minuutin kuluttua musta liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyttä öljyä käsiteltiin jääkylmän veden kanssa (50 ml), seosta sekoitettiin, ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin 60 eC:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 2-(5,6-dimetok-15 sibentso[b] tien-2-yyli )-3-metyyli-2-( 4-morf olinyyli )pen- taanidinitriiliä harmahtavan valkeana kiinteänä aineena (7,69 g). Dikloorimetaani/dietyylieetteri-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 162 - 165 °C.
c) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli- 20 4-oksobutaaninitrilli
Seosta, jossa oli 2-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli-2-(4-morfolinyyli)pentaanidinitriiliä (7,4 g), jääetikkahappoa (37,5 ml) ja vettä (12,5 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen typpiatmosfäärin . 25 suojaamana. 45 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin murskattuihin jäihin (200 g). Jään annettiin sulaa ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin 65 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 4-(5,6-di-metoksibentso[b] tien-2-yyli) -3-metyyli-4-oksobutaaninit-30 riiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (5,2 g). Di-kloorimetaani/dietyylieetteriseoksesta kiteytetyn erän sp. oli 148 - 150 eC.
11 97295 d) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli- 4-oksobutaanlhappo
Seosta, jossa oli 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli-4-oksobutaaninitriiliä (4,0 g), 1-propano-5 lia (30 ml) ja 5-mol. kloorivetyhappoa (28 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettiin laimennettiin vedellä (120 ml) ja tuote uutettiin sitten etyyliasetaattiin (2 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin ve-10 dellä (2 x 20 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin, ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 4-(5,6-di-metoksi )bentso[b] tien-2-yyli )-3-metyyli-4-oksobutaanihapon ja vastaavan propanoaattiesterin seosta öljynä (5,3 g). Tämä seos liuotettiin metanoliin (50 ml), sitten lisättiin 15 vettä (10 ml) ja kaliumkarbonaattia (5,3 g) ja reaktio-seosta sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen. Tunnin kuluttua liuos konsentroitiin vakuumissa, laimennettiin sitten vedellä (100 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 30 ml). Vesikerros tehtiin happameksi 5-mol. kloori-20 vetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyy1i-4-oksobutaanihappoa kiteisenä kiinteänä aineena • 25 (4,2 g). Dietyylieetteri/n-heksaaniseoksesta kiteytetyn erän sp. oli 159 - 160 °C.
e) 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2- yyll)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni
Seosta, jossa oli 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-30 yyli)-3-metyyli-4-oksobutaanihappoa (17,2 g), etanolia (356 ml) ja hydratsiinihydraattia (85 %, 55 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen. 3 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin noin 100 ml:ksi vakuumissa ja kaadettiin sitten veteen (100 ml). Muodostunut kiinteä aine 35 suodatettiin erilleen ja kuivattiin 65 eC:ssa vakuumissa, 12 97295 jolloin saatiin raakaa pyridatsinonia valkeana kiinteänä aineena (15,25 g). Raaka tuote liuotettiin kuumaan meta-noliin (1 500 ml), suodatettiin pölyttömästi, sitten konsentroitiin ja saatu sakka suodatettiin erilleen ja kui-5 vattiin, jolloin saatiin 4,5-dihydro-6-( 5, 6-dimetoksibent-so[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)pyridatsinonia (14,6 g), sp. 204 - 206 eC.
Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1 10 valmistettiin yhdisteitä: 4.5- dihydro-6-( 4-kloori-5,6-dimetoksibentso[b]tien- 2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 262 - 263 "C.
4.5- dihydro-6-( 5,6-dimetoksibentso[b] furan-2-yyli)- 5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 195 - 197 eC.
15 4, 5-dihydro-6-(6-metoksibentso[b]tien-2-yyli)-5- metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 210 - 212 °C.
4.5- dihydro-6-( 5-hydroksi-6-metoksibentso[b] tien- 2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. >275 °C.
4.5- dihydro-6-( bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli- 20 3(2H)-pyridatsinoni, sp. 199 - 200 eC.
Esimerkki 3 a) 3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tlen-2-yyll)-3-okso- propaanihappometyyliesteri
Seosta, jossa oli natriumhydridiä 860 %:sta öljy-25 dispersiota, 10,9 g) ja dimetyylikarbonaattia (10,7 ml) kuivassa tetrahydrofuraanissa (210 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen typpiatmosfäärin suojaamana. 30 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2-asetyyli-5,6-dimetoksibentso[b]tiofeenia (21,0 g) kui-30 vassa tetrahydrofuraanissa (315 ml). Kohta bentsotiofeeni-liuoksen lisäyksen päätyttyä lisättiin kaliumhydridiä (22,7-%:sta öljydispersiota) reaktion käynnistämiseksi (riittävästi pysyvän ruusunpunaisen värin aiheuttamiseksi). Kaasun kehittymisen lakattua (90 min.) reaktioseos 35 jäähdytettiin jäähauteessa ja sitä käsiteltiin jääetikka- <1 «Hl 1:111 I 11H - 13 97295 hapon (34 ml) kanssa. Muodostunut keltainen liuos kaadettiin jääkylmään veteen (2 litraa), sekoitettiin, ja keltainen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin n-hek-saanilla ja kuivattiin 50 eC:ssa vakuuraissa, jolloin saa-5 tiin 3-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-oksopropaa-nihappometyyliesteriä (22,0 g). Dikloorimetaani/dietyyli-eetteri-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 129 - 130 °C.
b) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-4-oksobu-taanlhappo 10 Natriumhydridiä (60 %:sta öljydispersiota, 1,37 g) sekoitettiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana ja käsiteltiin lisäämällä tiputtaen 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 3- (5,6-dimetoksibentso [ b] tien-2-yyli) -3-oksopropaanihap-15 pometyyliesteriä (5,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (75 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin etyylibromiase-taattia (4,0 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa edelleen 45 minuuttia ja sitten lämmitettiin 40 eC:seen. 2 tunnin kuluttua suspensio jäähdytettiin, 20 käsiteltiin jääetikkahapon (2 ml) kanssa, kaadettiin sitten veteen (400 ml). Seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml), orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin (25 ml), 25 lisättiin 5-mol. kloorivetyhappoa (50 ml) ja sitten liuosta lämmitettiin kiehuttaen 10 tuntia. Muodostunut valkea suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin lisäämällä tiputtaen 10-mol. kaliumhydroksidia (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin sitten ja lämmitettiin 30 kiehuttaen typpiatmosfäärin suojaamana. Tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Vesikerros erotettiin, sekoitettiin ja tehtiin happameksi 5-mol. kloorive-tyhapolla (10 ml). Muodostunut sakka suodatettiin eril-35 leen, pestiin vedellä ja kuivattiin 65 eC:ssa vakuumissa, 14 97295 jolloin saatiin 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-4-oksobutaanihappoa vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (4,68 g). Dikloorimetaani/metanoli-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 177 - 178 “C.
5 c) 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2- yyli)-3(2H)-pyridatsinoni Käyttämällä esimerkissä 1(e) selostettua menetelmää 4-( 5, 6-dimetoksibentso[b] tien-2-yyli )-4-oksobutaanihappo muutettiin 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2- 10 yyli)-3(2H)-pyridatsinoniksi, sp. 254 - 256 °C.
Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 3 valmistettiin yhdisteitä: 4, 5-dihydro-6-( 4-kloori-5,6-dimetoksibentso[b] tien-15 2-yyli)-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 290 - 291 eC.
4,5-dihydro-6-( 5,6-dimetoksibentso[b]furan-2-yyli)-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 188 - 190 eC.
Esimerkki 5 6- (5,6-dlmetoksibentso[b] tien-2-yyli) -3(2H)-pyri-20 datsinoni
Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibent-so[b]tien-2-yyli)-3(2H)-pyridatsinonia ja aktivoitua mangaanidioksidia (6,0 g) kuivassa dioksaanissa (80 ml) ja kuivassa dimetyyliformamidissa (16 ml), sekoitettiin ja 25 lämmitettiin kiehuttaen 48 tuntia. Sitten lisättiin tuoretta mangaanidioksidia (6,0 g) ja kiehuttamista jatkettiin edelleen 24 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin dicalite-patjan läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös (1,27 g) puhdistettiin kromatografioimalla hieno-30 jakoisen piidioksidikolonnin läpi käyttämällä eluenttina .· seosta 3 tilavuus-% metanolia/dikloorimetaani. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja tuote kiteytettiin dikloorimetaani/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3(2H)-pyri-35 datsinonia (0,41 g), sp. >300 °C.
15 97295
Esimerkki 6 a) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]furan-2-yyli)-4-okso- butaanihappometyyliesterl
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4,5-dimetoksi-5 2-hydroksibentsaldehydiä (9,3 g) kuivassa etanolissa (90 ml) typen suojaamana, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (3,14 g) kuivassa etanolissa (60 ml). Muodostunutta liuosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten lisättiin hitaasti 5-bromi-4-oksopentaanihappome-10 tyyliesteriä (10,65 g). Seosta sekoitettiin 24 tuntia, sitten laimennettiin lisäämällä hitaasti vettä (900 ml). Saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin vakuumissa ja kiteytettiin asetonieet-teriseoksesta, jolloin saatiin 4-(5,6-dimetoksibentso[b]-15 furan-2-yyli)-4-oksobutaanihappometyyliesteriä (4,78 g).
Näyte puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa piidioksidilla, minä jälkeen kiteytettiin dikloorimetaa-ni/metanoliseoksesta, sitten asetoni/eetteriseoksesta, jolloin sp. oli 140 - 142 °C.
20 b) 4,5-dihydro-6-85,6-dimetoksibentso[b]furan-2- yyli)-3(H)-pyridatsinoni
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-(5,6-dimetok-sibentso[b]furan-2-yyli)-4-oksobutaanihappometyyliesteriä (4,2 g) etanolissa 884 ml), lisättiin vettä (2,1 ml), sen ·, 25 jälkeen hydratsiini hydrattiin (13,4 ml). Seosta lämmitet tiin kiehuttaen 2 3/4 tuntia, sitten jäähdytettiin kylmällä vedellä, laimennettiin vedellä (250 ml) ja tehtiin hap-pameksi 2-mol. kloorivetyhapolla (150 ml). Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, ja kuivattiin.
30 Puhdistamalla raaka tuote kromatografioimalla kolonnissa piidioksidilla ja kiteyttämällä dikloorimetaani/metanoli-seoksesta saatiin 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]-furan-2-yyli-3(2H)-pyridatsinonia (2,87 g), sp. 188 -190 eC.
16 97295
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 6 valmistettiin:4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]furan-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 195 - 197 °C.
5 Esimerkki 8 4.5- dlhydro-6-( 5,6-dihydroksibentso[b]tien-2-yyll)- 5-metyyli-3(2H)-pyridatslnoni
Booritribromidia (1,55 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,5-dihydro-6-85,6-dimetoksibentso-10 [b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia (1,14 g) dikloorimetaanissa (200 ml). 2 tunnin kuluttua oranssinen liuos jäähdytettiin jäissä, ja lisättiin vettä (40 ml). Oikloorimetaani haihdutettiin sitten pois vakuumissa ja jäljelle jäänyt suspensio suodatettiin, jolloin saatiin 15 4,5-dihydro-5-( 5,6-dihydroksibentso[b]tien-2-yyli)-5-me- tyyli-3(2H)-pyridatsinonia (0,97 g) keltaisena kiinteänä aineena. Kiteyttämällä dikloorimetaani/metanoliseoksesta ja dietyylieetteristä saatiin 4,5-dihydro-6-(5,6-dihydrok-sibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)pyridatsinonia,sp.
20 >270 eC.
Esimerkki 9
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 8 valmistettiin: 4,5-dihydro-6-(6-hydroksibentso[b]tien-2- yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 263 - 265 °C.
25 Esimerkki 10 4.5- dihydro-6-( 5, 6-dietoksibentso[b]tien-2-yyli)- 5-metyyli-3(2H)-pyridatslnoni
Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-6-(5,6-dihydroksi-bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia 30 (1,59 g) ja kuivaa kaliumkarbonaattia (1,69 g) dimetyyli- . formamidissa (18 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 r minuuttia. Sitten lisättiin jodietaania (0,92 ml) ja reak-tioseosta sekoitettiin 16 tuntia. Muodostunut suspensio kaadettiin sitten veteen (90 ml), seosta sekoitettiin, ja 35 vaaleankeltaisen värinen sakka suodatettiin erilleen ja 17 97295 kuivattiin 75 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 4,5-di-hydro-6-(5,6-dietoksibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia (1,65 g). Kiteyttämällä dikloorime-taani/metanolista ja dietyylieetteristä saatiin 4,5-dihyd-5 ro-6-( 5,6-dietoksibentso[b] tien-2-yyli )-5-metyyli-3( 2H) - pyridatsinonia valkeana kiinteänä aineena (1,38 g), sp.
170 - 171 eC.
Esimerkki 11
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 9 10 valmistettiin: 4.5- dihydro-6-(6-etoksibentso[b]tien-2-yyli)-5-me-tyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 236 - 239 eC.
4.5- dihydro-6-(5-etoksi-6-metoksibentso[b] tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 185 - 188 eC.
15 Esimerkki 12 4.5- dihydro-6-( 6-metoksi-5- [3-(piperidin-l-yyli)- propyylioksi]bentso[b]tien-2-yyll )-5-metyyli-3(2H)~ pyrldatslnonlhydrokloridi
Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-6-(5-hydroksi-6-me-20 toksibentso[b] tien-2-yyli )-5-metyyli-3( 2H) pyridatsinonia (1,0 g), kuivaa kaliumkarbonaattia (1,0 g) ja l-(3-kloori-propyyli)piperidiinihydrokloridia (0,72 g) dimetyyliform-amidissa (12 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Seos lämmitettiin sitten 65 *C:seen ja, edelleen 2 25 tunnin kuluttua, lisättiin vielä kuivaa kaliumkarbonaattia (0,50 g) ja l-(3-klooripropyyli)piperidiinihydrokloridia (0,36 g). Edelleen 2 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin veteen (60 ml). Tuote, joka saostui hartsina, eristettiin dekantoimalla ja 30 kiteytettiin sitten etyyliasetaatista, jolloin saatiin . 4,5-dihydro-6-(6-metoksi-5-[3-(piperidin-l-yyli)propyyli- oksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia valkeana kiinteänä aineena (0,90 g), sp. 198 - 200 eC.
Konversio hydrokloridl-suolaksi: Vapaa emäs 35 (0,90 g) suspendoitiin metanoliin (50 ml) ja seosta sekoi- 18 97295 tettiin ja tehtiin happameksi pH-arvoon 1 käyttämällä kuivaa kloorivetyhapon metanoliliuosta. Vapaa emäs liuotettiin ja saatu liuos suodatettiin pöly-vapaasti, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin sitten metanolista ja dietyy-5 lieetteristä, jolloin saatiin 4, 5-dihydro-6-(6-metoksi-5-[3- (piper idin-1-yy li )propyylioksi] bentso [b] tien-2-yyli ) -5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridia valkeana kiinteänä aineena (0,91 g), sp. >235 eC (haj.).
Esimerkki 13 10 Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 12 valmistettiin yhdisteitä: 4.5- dihydro-6-(4-kloori-6-metoksi-5-[2-(piperidin- 1-yyli )etyylioksi]bentso [b] tien-2-yyli) -5-metyyli-3 ( 2H) -pyridatsinonihydrokloridi, sp. 238 - 240 eC, 15 4,5-dihydro-6-( 6-metoksi-5- [2-( piperidin-l-yyli )- etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridi, sp. 192 - 200 eC, 4.5- dihydro-6-(5-[2-(piperidin-1-yyli)etyylioksi]-bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydro- 20 kloridi, sp. 245 - 248 eC, 4.5- dihydro-6-(6-[2-(piperidin-l-yyli)etyylioksi]-bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridi, sp. 2473- 250 eC, 4, 5-dihydro-6-( 6-metoksi-5-[2-metyyli-3-(piperidin- 25 l-yyli)propyylioksi]bentso[b] tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)- pyridatsinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-( 6-metoksi-5- [2-hydroksi-3-(piperi-din-l-yyli )propyylioksi] bentso [b] tien-2-yyli )-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridi, 30 4,5-dihydro-6-( e-metoksi-S-^-^-metyylipiperatsin- i-YYliJetyylioksilbentsotbltien^-yyliJ-S-metyyli-S^H)- pyridatsinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-(6-metoksi-5-[2-(piperatsin-l-yyli)-etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridat- 35 sinonihydrokloridi, il : M:t Iitti I I i ΙϊΙ 19 97295 4.5- dihydro-6-(6-metoksi-5-[2-(morfolin-4-yyli)-etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridat-sinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-( 5- [2-( iroidatsol-1-yyli )etyylioksi- 5 6-met:oksi]beivtso[b] tien-2-yyli )-5-met:yyli-3( 2H) -pyridat- sinonzhydrokloridi, 4, 5-dihydro-6-( 6-metoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyy-lioksi]bentso[b] tien-2-yyli) -5-metyyli-3- (2H) -pyridatsino-nihydrokloridi, 10 4, 5-dihydro-6-( 6-metoksi-5-[2-(piperidin-l-yyli)- etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridat-sinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-(5-[2-dietyyliaminoetyylioksi]-6-me-toksibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni- 15 hydrokloridi.
• I
a
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyridatsinonijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , .. ‘‘OpC^ H jossa kaavassa
15 R1 tarkoittaa 1-4 substituenttia, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja jotka on valittu ryhmästä H, OH, halogeeni, N02, substituoimaton tai C1_4-alkyylisubsti-tuoitu amino, C^-alkyyli, halogeenisubstituoitu Cx.4-al-kyyli, 0-ALK-NR4R5 ja C1.4-alkoksi, jolloin kaksi substi- 20 tuenttia yhdessä voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmän, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkyyliä, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin . 25 kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen ren kaan, X on S tai O, ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, tunnettu siitä, että ketohappo, jonka kaava on 30 •-ooX» o 35 21 97295 jossa R1, R2, R3, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen C^-alkyyliesteri tai karboksyylihappo-suola, kondensoidaan hydratsiinin, edullisesti sen hydraa-tin, kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mu-5 kainen yhdiste, jossa katkoviiva ei tarkoita sidosta, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva tarkoittaa sidosta, ja/tai kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään reagenseilla substituentin R1 muuttamiseksi toiseksi R1-substituentiksi, ja/tai kaavan I mu- 10 kaista yhdistettä käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa R1 on OH, halogeeni, C^-alkoksi tai
0-ALK-NR4R5 ja R2 ja R3 tarkoittavat vetyä tai metyyliä, jolloin yhdisteessä on 2, 3 tai 4 R1-substituenttia, jotka voivat olla samoja tai erilaisia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 OH, F, Cl, Br, 0CH3, OC2H5, 2-(pipe-ridin-l-yyli)etyylioksi tai 2-(piperidin-l-yyli)propyyli-oksi, R2 on H, R3 on CH3 ja X on S, jolloin yhdisteessä on 2 tai 3 R1-substituenttia, jotka voivat olla samoja tai 25 erilaisia, ja katkoviiva ei tarkoita sidosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 30 -n CH, 11 H 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 22 97295
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88306295 | 1988-07-11 | ||
| EP88306295 | 1988-07-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893345A0 FI893345A0 (fi) | 1989-07-10 |
| FI893345A FI893345A (fi) | 1990-01-12 |
| FI97295B FI97295B (fi) | 1996-08-15 |
| FI97295C true FI97295C (fi) | 1996-11-25 |
Family
ID=8200131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893345A FI97295C (fi) | 1988-07-11 | 1989-07-10 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952571A (fi) |
| EP (1) | EP0350990B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0285281A (fi) |
| KR (1) | KR900001691A (fi) |
| AT (1) | ATE128135T1 (fi) |
| AU (1) | AU617489B2 (fi) |
| CA (1) | CA1308413C (fi) |
| DE (1) | DE68924308T2 (fi) |
| DK (1) | DK340889A (fi) |
| ES (1) | ES2080064T3 (fi) |
| FI (1) | FI97295C (fi) |
| GR (1) | GR3018356T3 (fi) |
| IE (1) | IE68680B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ229876A (fi) |
| PT (1) | PT91117B (fi) |
| ZA (1) | ZA895087B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL94394A (en) * | 1989-05-17 | 1994-10-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | History of pyridazinone, process for their preparation and preparations for controlling and / or preventing insects, mites, nematodes and mollusks |
| KR100226053B1 (ko) * | 1996-06-18 | 1999-10-15 | 권태웅 | 공장제어 시스템의 비데오 카피어 인터페이스 모듈 |
| US6276721B1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-08-21 | Simula, Inc. | Pivoting seat belt upper anchor point attachment |
| FR2829977B1 (fr) * | 2001-09-24 | 2003-12-12 | Valeo Vision | Projecteur d'eclairage ou de signalisation a controleur integre pour vehicule et systeme d'eclairage ou de signalisation equipe d'au moins un tel projecteur |
| BR112019006816A8 (pt) * | 2016-10-04 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Compostos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| JP2020529421A (ja) | 2017-08-04 | 2020-10-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | がんの処置のためのＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの組み合わせ |
| AU2018311966A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment |
| CA3095646A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzothiophenes and related compounds as sting agonists |
| WO2019195063A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-benzothiophene compounds as sting agonists |
| CN113861161A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-12-31 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一种芳基并芳杂环衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES482789A0 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| US4225711A (en) * | 1978-10-02 | 1980-09-30 | Schering Corporation | Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants |
| DE3129447A1 (de) * | 1981-07-25 | 1983-02-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| US4666902A (en) * | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
| US4647564A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3511110A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3631085A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte |
-
1989
- 1989-06-29 AT AT89201716T patent/ATE128135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 EP EP89201716A patent/EP0350990B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 ES ES89201716T patent/ES2080064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 DE DE68924308T patent/DE68924308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 IE IE214889A patent/IE68680B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 ZA ZA895087A patent/ZA895087B/xx unknown
- 1989-07-07 NZ NZ229876A patent/NZ229876A/en unknown
- 1989-07-07 AU AU37967/89A patent/AU617489B2/en not_active Ceased
- 1989-07-10 CA CA000605216A patent/CA1308413C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 JP JP1177872A patent/JPH0285281A/ja active Pending
- 1989-07-10 KR KR1019890009773A patent/KR900001691A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-07-10 FI FI893345A patent/FI97295C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-10 DK DK340889A patent/DK340889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-10 PT PT91117A patent/PT91117B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 US US07/378,342 patent/US4952571A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-11 GR GR950403477T patent/GR3018356T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0285281A (ja) | 1990-03-26 |
| DK340889A (da) | 1990-01-12 |
| KR900001691A (ko) | 1990-02-27 |
| DE68924308T2 (de) | 1996-04-04 |
| US4952571A (en) | 1990-08-28 |
| FI893345A (fi) | 1990-01-12 |
| IE68680B1 (en) | 1996-07-10 |
| NZ229876A (en) | 1991-03-26 |
| CA1308413C (en) | 1992-10-06 |
| DE68924308D1 (de) | 1995-10-26 |
| GR3018356T3 (en) | 1996-03-31 |
| PT91117A (pt) | 1990-02-08 |
| IE892148L (en) | 1990-01-11 |
| EP0350990B1 (en) | 1995-09-20 |
| PT91117B (pt) | 1995-07-06 |
| ES2080064T3 (es) | 1996-02-01 |
| AU617489B2 (en) | 1991-11-28 |
| FI97295B (fi) | 1996-08-15 |
| ATE128135T1 (de) | 1995-10-15 |
| FI893345A0 (fi) | 1989-07-10 |
| DK340889D0 (da) | 1989-07-10 |
| AU3796789A (en) | 1990-01-11 |
| EP0350990A1 (en) | 1990-01-17 |
| ZA895087B (en) | 1990-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| SU1232144A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных | |
| FI77455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. | |
| HU208124B (en) | Process for producing pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| EP1212320B1 (en) | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors | |
| JPH07119210B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩 | |
| FI97295C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PL175556B1 (pl) | Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| JPH0625212A (ja) | 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン | |
| AU647964B2 (en) | New trimetazidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK288126B6 (sk) | Benzofuran and benzothiophene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical or veterinary preparations containing them. | |
| EP0150505B1 (en) | 3-indolecarboxamide compounds | |
| HUT58323A (en) | Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ33196A3 (en) | Derivatives of benzopyran per se, for the use as medicinal preparations and for treating diseases, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation | |
| JPS6140674B2 (fi) | ||
| HUT61538A (en) | Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3910927A (en) | 3-Hydroxyisoquinoline ethers | |
| US3798225A (en) | 3(2h)-isoquinolones | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| WO2003082263A1 (en) | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases | |
| JPS6335562A (ja) | カルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |