JPH0285281A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

ピリダジノン誘導体

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JPH0285281A
JPH0285281A JP1177872A JP17787289A JPH0285281A JP H0285281 A JPH0285281 A JP H0285281A JP 1177872 A JP1177872 A JP 1177872A JP 17787289 A JP17787289 A JP 17787289A JP H0285281 A JPH0285281 A JP H0285281A
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JP
Japan
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alkyl
substituents
formula
pyridazinone
methyl
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Pending
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JP1177872A
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English (en)
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James Redpath
ジエイムズ・レドパス
Robert T Logan
ロバート・トーマス・ローガン
Robert G Roy
ロバート・ギブソン・ロイ
George Mcgarry
ジヨージ・マクガリー
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication date
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61P11/08—Bronchodilators
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−取代■ で示されるビリダジノン化合物及び該化合物の医薬上許
容し得る塩に係わる。
前記式中、 Ｒ１は１〜４個の置換基であって、互いに同じか又は異
なっていてよく、Ｈ３Ｏ１１、ハロゲン、Ｎｏ２、未置
換アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、０１〜Ｃ４ハロゲン置換アルキル、０−＾Ｌ
Ｋ−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
このうち２つの置換基が一緒になって１つのメチレンジ
オキシ基を表ずことらでき、 Ｒ２及びＲ３は独立して）Ｉ又は０１〜Ｃ４アルキルを
表し、 Ｒ４及びＲ５は独立してトＩもしくは０１〜Ｃ４アルキ
ルを表し、又は窒素と共に５員環もしくは６員環を形成
し、 ＸはＳ又は０を表し、 点線は任意的結合を表す。
本発明の化合物は、強心作用及び面小板凝集防止作用の
ある全身的血管拡張、肺皿管拡張及び気管支拡張活性を
有し、より特定的には心臓の筋肉収縮力を著しく高め、
心臓のアフターロード（ａ「Ｌｅｒｌｏａｄ）を軽くし
、肺血流量を増加させ、１つホスホジェステラーゼ阻害
を介して起こり得る気道換気の向上に役立ち、特に心不
全及び喘息の治療に使用できる。
好ましい化合物は、０１１、ハロゲン、０１〜Ｃ４アル
コキシ又は０−ＡＬＫ−ＮＲ’Ｒ５から選択した２個、
３個又は４個の置換基Ｒ１を有し且っＲ２及びＲ３がＨ
又はｃｌｌ。
を表す化合物である。
特ニ好マシイノハ、Ｒ’がＯｉｌ、Ｆ、ＣＩ、Ｏｒ、　
ＯＣＨ３，０Ｃ２Ｈ，，２−（ピペリジン−１−イル）
エチルオキシ又は２−（ピペリジン−１−イル）プロピ
ルオキシがら選択される２個又は３個の置換基を表し、
Ｒ２がＨを表し、Ｒ″がＣｔ１３を表し、ＸがＳを表し
、且つ任意的結合が存在しない化合物、特に式ＩＩ： で示される１ヒ合物である。
Ｒ’の定義におけるＣ１〜ｃ４アルキルとは、炭素原子
数１〜４の飽和炭化水素、例えばメチル、エチル、フ珀
ピル、イン１０ビル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブ
チル及びｔｅｒＬ−ブチルのことである。
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、アルキルが前記と同様の意味
を表すアルコキシ基である。
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素である。
ＡＬＫは炭素原子数２〜６、好ましくはＺ〜４の分枝も
しくは非分枝アルキレン基を意味し、ヒドロキシ又はハ
ロゲンで任意に置換し得る。
Ｒ４及びＲ５が窒素原子と共に形成する５員環又は６員
環は更に別の窒素原子もしくは酸素原子を有し得、飽和
もしくは不飽和であってよく、Ｃ１〜ｃ４アルキルで置
換し得る。０−ＡＬＫ−ＮＲ’ｌｔ５基の具体例として
は、２−アミノエチルオキシ、３−（メチルアミノ）−
プロとルオキシ、２−（ジメチルアミノ）〜エチルオキ
シ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ、３−
（ピペリジン−１−イル）プロとルオキシ、２−（ピペ
ラジン−１−イル）エチルオキシ、２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（モルホリン
−１イル）プロピルオキシ、２−メチル−３−（ピペリ
ジンニーイル）プロピルオキシ、２−ヒドロキシ−３−
（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（イミ
ダゾ−ルートイル）エチルオキシ等が挙げられる。
医藁的に許容し得る塩は、塩酸、硫酸、リン酸酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸フマル酸、マロ
ン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、サリチル酸、安息香酸及びメタンスルホン酸のよ
うな酸がら誘導した酸は加塩（ａｃｉｄ　ａｃｌｄｉｔ
ｉｏｎ　５ａｌｔｓ）である。
本発明の化合物は、これらと類似の化合物の製造で知ら
れている任意の方法で製造し得る。
−取代■の化合物の適切な製造方法の１つは、式ＩＩＩ
： ［式中、Ｒ’、Ｉｔ２、Ｒ３、Ｘ及び点線は前記意味を
表す］ で示されるケミー酸又はそのアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）エ
ステルもしくはカルボン酸塩をヒドラジン、好ましくは
ヒドラジン水？（７物と縮合させることからなる。
この縮合反応は、適当な溶媒、例えばジオキサン、エタ
ノール、メタノール、ジメチルホルムアミド笠、又はこ
れらの混合物の中で生起させるのが好ましい。反応温度
は、好ましくは、室温から使用溶媒の還流温度まての間
で選択する。
式■の点線が結合を表し、ケト酸ＩＩＩにこの結合が存
在しない場合には、前記方法で得られた生成物を酸化処
理する。
前記酸化処理は標準的方法で実施し得る。酸化剤として
はＤＤＱ、　Ｃｒ０＝、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ□又は空気
のような良く知られたものを適当な触媒、例えばＰＬ又
はＩ’ｄ等の存在下で使用する。
式Ｉ１１の化合物のカルボン酸塩は塩基、好ましくはア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ　、
　Ｃａ及びＭｇから誘導する。アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）
エステルは炭素原子数１〜８の脂肪族アルキルアルコー
ルから誘導したエステルを表し、アルキル基がメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、オクチル等
であり得る。
ケト酸ＩＩＩは類似の化合物の製造で知られている種々
の方法て製造し得る。ケト酸■■■の製造については添
付のフローシート及び−後述の実施例を参照されたい。
　−取代■の化合物は一般式１で示される別の化合物に
変換し得る。例えば、置換基Ｒ’は容易に切り雛すこと
ができるため、化合物をこのように処理してそのまま使
用するが、又は得られた化合物をそれ自体公知の方法に
従って適当な試薬と反応させるのである。例えばＲ１が
アルコキシ基を表す場合は、この基を公知の方法、例え
ば三臭化ホウ素のような強力なルイス酸を用いて切り離
すと　Ｒ＋がヒドロキシを表す本発明の化合物が得られ
る。Ｒ１がヒドロキシである一般式Ｉの（ヒ合物は、例
えば、ｐ−トルエンスルホネー１−基又はハロゲンのよ
うな適当な脱煎基を備えたＮＲ’Ｒ５置換アルキル基又
は未置換アルキル基と反応させることによって、Ｒ’が
アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’置換アルコキシである化合物
に変換し得る。
前記方法は、Ｒ１が０−ＡＬＫ−ＮＲ’Ｒ５である一般
式Ｉの化合す勿を製造する場合に特に有用である。
式■の化り物は、場合によっては、反応混合物から医薬
上許容し得る塩の形態で分離し得る。医薬上許容し得る
塩はまた、弐■の遊離塩基を有機酸もしくは無ｆｉ酸、
例えば１ＩＣＩ、１ｌＢｒ、ＩＩＩ、１１２ＳＯ，、Ｉ
Ｉ　、　Ｐ　Ｏ，、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、アスコルビン酸等で処理することによって
製造することもできる。
一取代■の化合物がキラル原子を含む場合には、本発明
の化合物として、鏡像体及びその混合物、例えばラセミ
混合物が得られる。純粋な鏡像体は立体選択的（ｓｔｅ
ｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）合成によって、又はＰＬ柊
生成物もしくはその前駆体の鏡像体の分割によって得る
ことができる。
本発明の化合物は、１日に体重１に、当たり０．０１〜
５０　ｍ　ｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇの用量で経
口投与、局所投与又は非経口投与し得る。ヒＩ・の場合
は１日当たり５〜５００ｍｇの用量が好ましい。そのた
めに本発明の化合物は、経口投与、局所投与又は非経口
投与に適した形態、例えば錠剤、丸薬、カプセル剤、溶
液、乳湧液、軟膏又はスプレーの形態に加工処理される
。最も好ましい投与形態は経口投与である。
以下に実施例を挙げて、本発明で使用する化合物の製造
を詳細に説明する。
２−４〜モルホリニルアセトニトリル ５．６−シメトキシーベンゾ［１〕］チオフェン−２−
カルボキシアルデヒド（５，Ｏｇ）と■）−トルエンス
ルホン酸−水和物（４，３ｇ）とを乾燥ジオキサン（４
：１ｎｌ）中に懸濁させて窒泰雰囲気下で撹拌し、これ
にモルホリン（１０，８ｍ１）を加えた。この混合物を
還流下で３０分加熱し、得られた溶液を５０℃に冷却し
て、この−部をシアン化カリウム（１，４６，）の水（
２，５ｍ１）Ｑ、濁液で処理した。この反応混合物を還
流下で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、炭酸カリ
ウムの１５％Ｉｌｌ／Ｖ水溶液（２０＋ｎｌ）で処理し
た。この反応混ａ物を水（２００ｍ　ｌ　）で希釈し、
その結果生じた沈澱物を濾過して乾燥させると、２−（
５，６−シメトキシーベンゾ［１，］］チェー−２−イ
ル−２−（４−モルポリニル）アセトニトリルが薄黄色
の固体の形態で得られた（６．５４ｇ）。ジクロロメタ
ン／ジエチルエーテルで結晶化した部分は融点が１９６
〜１９９℃であった。
ｂ）２−５６−ジメ＋−、シーベンゾｂ　エン−２−イ
ル３−メ　ルー２−４−モルホリニルペンクンジニトリ
窒素雰囲気下で乾燥蒸留テトラヒドロフラン（７０ｎ＋
　１　）中に２−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル）−２−（４−モルホリニル）ア
セトニトリルを慧濁させた液を、水酸化カリウムのメタ
ノール（０，３２ｍ１）３０％ｕ＋／ｖ溶液で処理した
。次いで、クロトニトリル（３，４ｍ１）の乾燥蒸留テ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し
た。４５分後、得られた黒い溶液を蒸発乾固処理し、残
留油を氷水（５０１１＋１＞で処理し、この混合物を撹
拌し、形成された固体を濾過して真空下６０℃で乾燥さ
せると、２（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チェン
ー２−イル）−３−メヂルー２−（４−モルホリニル）
ペンタンジニトリルがオフホワイトの固体の形態で得ら
れた（７．６９ｇ）。
ジクロロメタン／ジエチルエーテルで結晶化した部分は
融点が１６２〜１６５℃であった。
ｃ　）　４−５６−ジメト　シーベンゾｂ　エン−２−
イル３−メ　ルー４−　　ツブ　ジニトリル２−（５，
６−ジメ１ヘキシ−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）３
−メチル−２−（４−モルホリニル）ペンタンジニトリ
ル（７，４ｇ）と氷酢酸（３７，５ｍ１）と水（１２，
５ｍ１）との混合物を撹拌し、窒素雰囲気下の還流状層
、で加熱した。
４５分後に、前記反応混合物を冷却して破砕氷（２００
ｇ）の上に注いだ。氷が溶けるのを待って、形成された
沈′／Ｂ物を濾過し、真空下６５°Ｃで乾燥させると、
４−（５，６−ジメＩ・キシ−ベンゾ［１］］チェンー
２−イル）−３メチル−４−オキソブタンニトリルが藩
黄色の固体の形態で得られた（５．２ｇ＞。ジクロロメ
タン／ジエチルエーテルで結晶化した部分は融点が１４
８〜１５０°Ｃであった。
４−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チェンー２−
イル）３−メチル−４−オキソブタンニトリル（４，０
ｇ）と１−プロパツール（３０ｎ＋　ｌ　）と５Ｍ塩酸
（２８ｍ　ｌ　）との混合物を撹この反応混合物を冷却
し、水（１２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０
ｍｌ＞中に生成物を抽出した。有機抽出物をまとめて水
（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さぜ（ＭｇＳＯ，）、
濾過し、次いで蒸発処理すると、４（５，６−シメトキ
シーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−３−メチル−４
−オキソブタ、ン酸と対応プロパノエートエステルとの
混合物が油の形態で得られた（５．３ｇ）。
この混合物をメタノール（５０ｍ　ｌ　）中に溶解し、
更に水（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（５，３
ｇ）を加え、この反応混合物を撹拌し且つ還流下で加熱
した。
１時間後に前記溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（１０
０ｍｌ＞で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）
で抽出処理した。水層を５Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ル（２ｘ５０＋ｎｌ）で抽出処理した。酢酸エチル抽出
物をまとめて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾
過し且つ蒸発乾固処理すると、４−（５，６−シメトキ
シーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−３−メチル−４
−オキソブタン酸が結晶質固体の形態で得られた（４．
２ｇ）。
ジエチルエーテル／′１１−ヘキサンで結晶化した部分
の融点は１５９〜１６０°Ｃてあった。
４−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チェンー２−
イル）３−メチル−４−オキソブタン酸（１７，２ｇ）
とエタノール（３５６＋ｎｌ）とヒドラジン水和物（８
５％、５５ｍ１）との混合物を撹拌し還流下で加熱した
。３時間後に前記反応混合物を減圧下で約１００ｍ１ま
で）層線し、次いで水（１００＋ｎｌ）に注入した。形
成された固体を諷過し、真空下６５℃で乾燥させると、
未精製ピリダジノンが白色固体の形態で得られた（１５
．２５８）。この未精製物質を熱いメタノール（１５０
０ｍｌ）中に溶解し、ｊ濾過して微粒子等を除去した後
ｆ４縮し、得られた沈澱物を濾過して乾燥させると、４
．５−ジヒドロ−６（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ
］チェン〜２〜イル）−５メチル−３（２＋１）−ピリ
ダジノンが得られた（１４．６ｇ）。
融点は２０４〜２０６℃であった。
犬用」ＬＬ 実施例１と類似の方法で下記の物質をｖＪ造した。
４５−ジヒドロ−６−（４−クロロ−５，６−シメトキ
シーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−３
（２Ｈ）−ビリダジノン：融点２６２〜２６３℃。
４．５−ジヒドロ−６−（５，６−シメトキシーベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル）−５−メチル−３（２１１）
−ビリダジノン；融点１９５〜１９７℃。
４．５−ジヒドロ−６−（６−メドキシーベンゾ［ｂコ
テエン２−イル）−５−メチル−３（２１１）−ビリダ
ジノン：融点２１０〜２１２℃。
４．５−ジヒドロ−６−（５−ヒドロキシ−６−メドキ
シーベンゾ［ｂ］チェン−２−イル）−５−メチル−３
（２１１＞−ビリダジノン・融点〉２７５℃。
４．５−ジヒドロ−６−（ベンゾ［ｂ］チェンー２−イ
ル）−５メヂルー３（２１１）−ビリダジノン：融点１
９９〜２００°Ｃ０実」１阻」− ａ　）　３−（５６−ジメト　シーベンゾｂ　エン−２
−イル３−オキソ−プロパン酸メチルエステル水素１ヒ
ナトリウム（油中に６０％分散、１０．９．）と炭酸ジ
メチル（１８，７ｍｌ＞と乾燥テ１〜うしドロフラン（
２１０ｍｌ）との混合物を窒素雰囲気下で撹拌し還流下
で加熱した。２−アセチル−５，６−ジメＩ・キシ−ベ
ンゾ［１，］チオフェン（２１，ＯＩ？）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（３１５＋ｎｌ）溶液を３０分かけて滴下
した。このベンゾチオフェン溶液の添加を開始してから
少し後で、水素化カリウム（油中に２２．７％分散）を
（溶液が永久にピンク色を呈４−るように十分な量で）
加えて反応を開始させた。ガスの発生が停止してから（
９０分後後、前記反応混合物を水浴中で冷却し、氷酢酸
（３４＋ｎｌ）で処理した。得られた黄色溶液を氷水（
２１）中に注入し、撹拌し、黄色固体を濾過し、１１ヘ
キサンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、訃（５
，６−シメトキシーベンゾ［ｂｌチェンー２−イル）−
３オキツプロパン酸メヂルエステルが得られた（２２．
０ｇ）。ジクロロメタン／ジエチルエーテルで結晶１ヒ
した部分は融点が１２９〜１３０　’Ｃであった。
乾燥テトうしドロフラン（１５ｍｌ）中の水素化すトリ
ウム（油中に６０％分散、１．３７ｇ）を窒素雰囲気上
室温で撹拌し、これに３−（５，６−シメトキシーベン
ゾ［１１］チェンー２−イル）−３−オキソプロパン酸
メチルエステル（５，０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（７５ｍ　ｌ　）溶液を１０分で滴下した。３０分後後
、エチルブロモアセテート（４，０＋ｎｌ）を加え、こ
の反応混合物を室温で更に４５分間撹拌し、次いで４０
℃に加熱した。２時間後に前記懸濁液を冷却し、米酢１
！２（２＋ｎｌ）で処理し、水（４００＋ｎｌ）中に注
いだ。この混合物をジエチルエーテル（２ｘｌＯＯｍｌ
）で抽出処理し、有機抽出物をまとめて水（５０＋ｎｌ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ＜）、濾過し、蒸発乾
固処理した。残留物をエタノール（２５＋ｎ　ｌ　）中
に溶解し、５Ｍ塩酸（５０ｍ　ｌ　）を加え、この溶液
をｊフ流下で１０時間加熱した。得られた白色懸濁液を
室温まで冷却し、１０Ｍ水酸化カリウム（３０ｍｌ）の
滴下によって処理した。この反応混合物を窒素雰囲気下
で撹拌し還流下で加熱した。１時間段に前記溶液を冷却
し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０＋ｎ
　ｌ　）で抽出処理した。水匁層を分離し、撹拌し、５
Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で酸性化した。形成された沈澱物を
濾過によって分離し、水で洗浄し、良空下６５℃で乾燥
させる。と、４−（５，６−ジメ■〜キシ−ベンゾ［ｂ
］チェンー２−イル）−４−オキソブタン酸がＪ黄色の
固体の形態で得られた（４．６８ｇ）。ジクロロメタン
／メタノールで結晶化した部分は融点が１７７〜１７８
°Ｃであった。
実施例１（ｅ）の方法で、４−（５，６−ジメＩ・キシ
−ベンゾ［ｂ］ヂエン−２−イル）−４−オキソブタン
酸を４．５−ジヒドロ−６−（５，６−シメトキシーベ
ンゾ［１）］］チェシー２イル−３（２＋１）−ビリダ
ジノンに変換した。融点は２５４〜２５６°Ｃであった
。
Ｘ訓ｌ鳳」工 実施例３と類（ＩＸの方法で下記の物質を製造した。
４．５−ジヒドロ−６−（４−クロロ−５，６−シメト
キシーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−３（２１１）
−ビリダジノン：融点２９０〜２９１℃。
４．５−ジヒドロ−６〜（５，６−ジメ１ヘキシ−ベン
ゾ［ｂ］コツラン２−イル）−３（２１１）−ビリダジ
ノン：＠点１８８〜１９０℃。
けた。この反応混合物をシカライト（ｄｉｃａｌｉＬｅ
）パッドで濾過し、ｐ液を蒸発屹固処理した。残留物（
１，２７８）を、細粒シリカカラムで３％ｖ／ｖメタノ
ール／ジクロロメタンを溶雛剤としてクロマトグラフィ
ーにかけ精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発
処理し、生成物をジクロロメタン／メタノールで結晶化
処理すると、６−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］
チェンー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノンが得ら
れた（０．４１ｇ）。融点は＞３００’Ｃであった。
４５−ジヒドロ−６−（５，［ｉ−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂコテエン−２−イル）−３（２１１）−ビリダジノ
ンと、活性化した二酸化マンガン（６，０ｇ）と、乾燥
ジオキサン（８０ｍｌ）、と乾燥ジメチルホルムアミド
（１６ｍｌ）との混合物を撹拌し還流下で４８時間加熱
した。二酸化マンガン（６，０ｇ）を新たに加え、還流
を更に２４時間続４．５−ジメトキシ−２−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド（９，３ｇ）の乾燥エタノール（９０
ｍ　ｌ　）懸濁液を窒紫雰囲気下で撹拌し、これに水酸
化カリウム（３，１４ｇ）の乾燥エタノール（６０ｍ　
ｌ　）溶液をゆっくり加えた。
得られた溶液を２０分間撹拌し、次いで５−プロモー４
オキソペンタン酸メチルエステル（１０，６５ｇ）をゆ
っくり加えた。この混合物を２４時間撹拌し、本１００
ｍ１）でゆっくり希釈した。沈澱した固体を沢過によっ
て後胴し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、アセＩ・ン
エーテルで結晶化処理すると、４−（５，６ジメトキシ
ーベンゾ［ｂ］コツラン２−イル）−４−オキソブタン
酸メチルエステルが得られた（４．７８ｇ）。
シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでジク
ロロメタン／メタノール及びアセトン／エーテルで順次
結晶化処理した試料の融点は１４０〜１４２℃であった
。
４−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂコツラン−２−
イル）４−オキソブタン酸メチルエステル（４，２ｇ）
のエタノール（８４ｍ　ｌ　）懸濁液を撹拌し、これに
水（２，１ｍ１）を加え、次いでヒドラジン水和物（１
３，４ｍ１）含加えた。
この混合物をｉ流下で２．３ハ時間加熱し、次いで冷水
中で冷却し、水（２５０…１）で希釈し、２Ｍ塩酸（１
５０ｍｌ）で酸性化した。固体を濾過によって後胴し、
水で洗浄し、乾燥させた。この未精製物質をシリカカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、且つジクロロメタン／
メタノールで結晶化処理すると、４５−ジヒドロ−６−
（５，６−シメトキシーベンゾ［Ｌ、］］フランー２−
イル−３（２＋１）−ビリダジノンが得られた（２．８
７ｇ）。融点は１８８〜１９０℃であった。
実］■舛１一 実施例６と顕似の方法で、４．５−ジヒドロ−６−（５
，６ジメト・キシーベンゾＴｏ］フランー２−イル）−
５−メチル−３（２＋１）−ビリダジノンを製造した。
融点は１９５−１９７℃であった。
４５−ジヒドロ−６−（５，６−シメトキシーベンゾ［
ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−３（２）１）−
ビリダジノン（１，１４ｇ）のジクロロメタン（２００
ｎ＋　Ｉ　）溶液を撹拌し、これに三臭化ボウ素（１，
５５ｍ１）を加えた。２時間後に、この橙色の溶液を水
中で冷却し、水（４０ｍ　ｌ　）を加えた。減圧下でジ
クロロメタンを蒸発させ、残留懸濁液を濾過すると、４
．５−ジヒドロ−６−（５６−シヒドロキシーベンゾ［
ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル３（２＋１）−ビ
リダジノン（０，９７ｇ）が黄色固体の形態で得られた
。
ジクロロメタン：メタノール及びジエチルエーテルで結
晶化処理すると、４，５−ジヒドロ−６−（５，６ジヒ
ドロキシーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチ
ル−３（２＋１）−ビリダジノンが得られた。融点は〉
２７０℃であった。
実」１阻」一 実施例８と類似の方法で４．５−ジヒドロ−６−（６−
ヒトロキシーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メ
チル３（２Ｈ）−ビリダジノンを製造した。融点は２６
３・〜２６５°Ｃであった。
衷１１１鶴− ４，５−ジヒドロキシ６−（５，６−ジニトキシーベン
ゾｂチエ４．５−ジヒドロ−６−（５，［ｉ−ジヒドロ
キシ−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−
３（２１１）−ビリダジノン（１，５９ｇ）と無水炭酸
カリウム（１，６９ｇ）とジメチルホルムアミド（１８
＋ｎｌ）との混合物を室温で１０分間撹拌した。コード
エタン（０，９２＋ｎｌ）を加え、この反応混合５３１
６時間打時間上た。得られた懸濁液を水（９０ｍｌ）中
に注ぎ、この混合物をｔ２拌し、藩黄色沈澱物を濾過に
よって分離し、真空下７５℃で乾燥させると、４，５−
ジヒドロ−６−（５，６−ジエ１−キシ−ベンゾ［ｂ］
チェンー２−イル）−５−メチル−３（２１１＞−ビリ
ダジノンが得られた（１．（ｉ５ｇ）。
ジクロロメタン：メタノール及びジエチルエーテルで結
晶化処理すると、４．５−ジヒドロ−６−（５６ジエ１
〜キシ−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル
３（２＋１）−ビリダジノンが白色固体の形態で得られ
た（１．３８ｇ）。融点は１７０〜１７１℃であった。
実施例１１ 実施例９と類似の方法で下記の物質を製造した。
４．５−ジヒドロ−６−（６−ニトキシーベンゾ［ｂ］
チェン２−イル）−５−メチル−３（２Ｈ）〜ビリダジ
ノン。
融点：２３６〜２３９℃。
４．５−ジヒドロ−６−（５−エトキシ−６−メトキシ
−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−３（
２＋１）−ビリダジノン。融点：１８５〜１８８℃。
ライト ４．５−ジヒドロ−６−（５−ヒドロキシ−６−メドキ
シーベンゾ［Ｌ、］］チェー−２−イル−５−メチル−
３（２＋１）−ビリダジノン（ｌｏｇ）と無水炭酸カリ
ウム（１，０ｇ）と１−（３クロロプロピル）ピペリジ
ンハイドロクロライト（０，７２ｇ）とジメチルホルム
アミド（１２ｍｌ）との混合物を室温で３０間撹拌した
。次いでこの混合物を６５℃に加熱し、更に２時間おい
た後で再び無水炭酸カリウム（０，５０ｇ）と１−（３
−クロロプロピル）ピペリジンハイドロクロライド（０
，３６ｇ）とを加えた。
更に２時間してから、前記反応混合物を室温まで冷却し
、水（６０ｍ　ｌ　）中に注いだ。ゴム形態で沈澱した
生成物をデカンテーションによって分荒し、酢酸エチル
で結晶（ヒ処理すると、４，５−ジヒドロ−６−（６メ
トキシー５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロビル
オキジコーベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチ
ル−３＜２１１）ビリダジノンが白色固体形態で得られ
た（０．９０ｇ）。
融点は１９８〜２００℃であった。
ハイドロフロラ・ｆド塩への１ 前記遊雛塩基（０，９０ｇ）をメタノール（５０ｍ　ｌ
　）中に悲濁させ、この混合物分撹拌し、乾燥塩酸のメ
タノール溶液を用いてｐｌｌｌに酸性［ヒした。道順塩
基が溶解したら、得られた溶）戊を枦通して微粒子等を
除去し、ｉｒａ　ｍし、次いでメタノール及びジエチル
エーテルで結晶化処理すると、４．５−ジヒドロ−６（
６−メドキシー５−［３−（ピペリジン−１−イル）プ
ロピルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５
−メヂルー３（２１１）−ピリダジノンハイドロクロラ
イトが白色固体形態で得られた（０．９１ｇ）。融点は
〉２３５℃であった（分解）。
及１匠旦 実施例１２と類似の方法で下記の物質製造した。
４．５−ジヒドロ−６−（４−クロロ−６−メドキシー
５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］−
ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−３（２
＋１）−ピリダジノンハイドロクロライト。融点；２３
８〜２４０°Ｃ０４，５−ジヒドロ−６−（６−メドキ
シー５−［２〜（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ
］−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−３
（２１１＞−ピリダジノンハイドロクロライト。融点＝
１９２〜２００℃。
４．５−ジヒドロ−６−（５−［２−（ピペリジン−１
−イル）エチルオキシ］−ベンゾ［ｂｌチェンー２−イ
ル）−５−メチル３（２１１）−ビリダジノンハイドロ
クロライド、融点：２４５〜２４８℃。
４．５−ジヒドロ−６−（６−［２−（ピペリジン−１
−イル）エチルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イ
ル）−５−メチル３（２＋１）−ビリダジノンハイドロ
クロライド。融点：２４７〜２５０℃。
４．５−ジヒドロ−６−（６−メドキシー５−［２−メ
チル〜３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ〕
−ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル）−５−メチル−３（
２１１）−ピリダジノンハイドロクロライト。
４５−ジヒドロ−６−（６−メＩ・キシ−５−１２−ヒ
ドロキシ３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ
］−ベンゾ［ＩＩ］チェンー２−イル）−５−メチル−
３（２＋１）−ピリダジノンハイドロクロライト。
４．５−ジヒドロ−６−（６−メ１〜キシ−５−［２−
（４−メチルビペラジン−１−イル）エチルオキシ］−
ベンゾ［ｔ、］］チェンー２−イル−５−メチル−３（
２旧−ピリダジノンハイドロクロライト。
４．５−ジヒドロ−６−（６−メドキシー５−［２−（
ピペラジン−１−イル）エチルオキシ］−ベンゾ［ｂ］
チェンー２−イル）−５−メ、チル−３（２ｔｌ）−ピ
リダジノンハイドロクロライト。
・１．５−ジヒドロ−６−（６−メドキシー５−［２−
（モルホリン−４−イル）エチルオキシコーベンゾＴｏ
］チェンー２−イル）−５〜メチル−３（２＋１）−ピ
リダジノンハイドロクロライト。
４．５−ジヒドロ−６−（５−［２−（イミダゾール−
１＝イル）エチルオキシ−６−メドキシコーベンゾ［ｂ
］チェンー２−イル）−５−メチル−３（２＋１）−ビ
リダジノンハイドロクロライド。
４．５−ジヒドロ−６−（６−メドキシー５−［２−（
ジメチルアミノ）エチルオキシ］−ベンゾ［ｂ］ヂエン
ー２−イル）５−メチル−３（２１１）−ピリダジノン
ハイドロクロライト。
４．５−ジヒドロ−６−（６−メＩ・キシ−５−［２−
（ピペリジン−１−イル）エチルオキシコーベンゾ［Ｉ
」］］チェー−２−イル−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンハイドロクロライト。
４．５−ジヒドロ−６−（５−［２−ジエチルアミノエ
チルオキシ１−６−メドキシーベンゾ［ｂ］チェンー２
−イル）−５メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンハイド
ロクロライト。
出漱人 アクゾ・エヌ・ヴ工一

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＾１は１〜４個の置換基であって、互いに同じか又は
    異なっていてよく、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ＿２、未
    置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ
    ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲン置換アルキル、Ｏ−Ａ
    ＬＫ−ＮＲ＾４Ｒ＾５、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択
    され、このうち２つの置換基が一緒になって１つのメチ
    レンジオキシ基を表すこともでき、 Ｒ＾２及びＲ＾３は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル
    を表し、 Ｒ＾４及びＲ＾５は独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４アル
    キルを表し、又は窒素と共に５員環もしくは６員環を形
    成し、 ＸはＳ又はＯを表し、 点線は任意的結合を表す］ で示されるピリダジノン誘導体及び該誘導体の医薬上許
    容し得る塩。 （２）Ｒ＾１がＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
    又はＯ−ＡＬＫ−ＮＲ＾４Ｒ＾５を表し、Ｒ＾２及びＲ
    ＾３がＨ又はＣＨ＿３を表し、置換基Ｒ＾１が２個、３
    個又は４個存在し、これらの置換基Ｒ＾１が互いに同じ
    か又は異なり得る請求項１に記載の化合物。（３）Ｒ＾
    １がＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿
    ５、２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ又は２
    −（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシを表し、Ｒ
    ＾２がＨを表し、Ｒ＾３がＣＨ＿３を表し、ＸがＳを表
    し、互いに同じか又は異なり得る置換基Ｒ＾１が２個又
    は３個存在し、任意意的結合が存在しない請求項１に記
    載の化合物。 （４）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物及び該化合物の医薬上許容し得る塩。 （５）有効成分として請求項１に記載の化合物を医薬的
    に許容し得るキャリヤーと混合した状態で含む薬剤組成
    物。 （６）請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式
    III： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及び点線は請求項
    １に記載の意味を表す］ で示されるケト酸又はそのアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）エス
    テルもしくはカルボン酸塩をヒドラジン、好ましくはヒ
    ドラジン水和物と縮合させ、上記点線が結合を表さない
    場合には、このようにして得た式 I の化合物を酸化し
    て前記結合を発生させてもよく、また前記化合物を任意
    に試薬で処理して１つのＲ＾１基を別のＲ＾１基に変換
    し、及び／又は有機酸もしくは無機酸で処理して医薬的
    に許容し得る塩を得るようにしてもよい方法。 （７）肺血管拡張作用、気管支拡張作用、全身的血管拡
    張作用、血小板凝集防止作用及び強心作用のある薬剤の
    製造における請求項１に記載の化合物の使用。
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