JP2021520345A - Stingアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願の配列表は、ファイル名「24578 SEQLIST−FEB2019」を有するASCII書式配列表(作成日:2019年3月1日、サイズ:25KB)として、EFS−Webを介して電子的に提出されたものである。EFS−Webを介して提出されたこの配列表は、本明細書の一部であり、そして、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
である。この態様では、他の全ての基は、第1の実施形態の一般式(I)又は上記で記載した第1〜3の態様において与えられているとおりである。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
である。この態様では、他の全ての基は、第2の実施形態の一般式(II)又は上記で記載した第1〜3の態様において与えられているとおりである。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
である。この第4の態様の特別なさらなる例では、R4は、隣接するC−R1及びそれらが結合している原子と一緒になって、縮合環Eを形成することができ、ここで、該環Eは、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S、N及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)から選択され、ここで、該環EからR3への結合は、置換のための開いた原子価を有する前記環E上の原子からのものであり、そしてここで、該フェニル又はヘテロ環式環は、ハロゲン、C1−C3アルキル及びC1−C3ハロアルキルからなる群の1以上のメンバーで置換されていてもよい。この例では、一般式(III)の構造は、式(IIIb):
である。この態様では、他の全ての基は、第1の実施形態の一般式(III)又は上記で記載した第1〜3の態様において与えられているとおりである。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を示す。従って、例えば、「C1−6アルキル」(又は、「C1−C6アルキル」)は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びに、n−、イソ−、sec−及びtert−ブチル、n−及びイソ−プロピル、エチル及びメチルを示す。別の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びtert−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを示す。
上記で示したように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。当業者は、本発明の化合物が塩を形成し得る場合を理解するであろう。そのような化合物の例は、可能な塩に言及して、本明細書中に記載されている。そのような言及は、例証することのみを目的としている。薬学的に許容される塩は、患者を治療するための化合物とともに用いることができる。しかしながら、非薬学的な塩も、中間体化合物の調製において有用であり得る。
一般式(I)で表される化合物、一般式(II)で表される化合物、一般式(III)で表される化合物、一般式(IV)で表される化合物、一般式(V)で表される化合物、一般式(VI)で表される化合物及び前記で記載した化合物の薬学的に許容される塩を調製するための幾つかの方法が、以下の「スキーム」及び「実施例」に記載されている。出発物質及び中間体は、商業的供給元から購入するか、既知方法で製造するか、又は、そうでなければ例証されている。場合により、反応を容易にするために、又は、望ましくない反応生成物を回避するために、反応スキームの段階を実施する順序を変更することができる。
ベンゾチオフェン二量体1D及び1E並びにそれらの薬学的に許容される塩は、複数の方法で調製することができる。1つの方法が、スキーム1に示されている。その反応順序は、アリル−ベンゾチオフェン1Aで開始する。グラブス触媒2Gを用いた交差メタセシスに付して、オレフィン二量体1B及び1Cが生成される。水素化に付し、次いで、加水分解に付して、結合の長さが異なる二量体1D及び1Eが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム2において詳述されている。その反応順序は、適切に置換されたハロゲン化アリール2Aで開始する。RockPhos Pd G3を用いたベンゾチオフェン含有第1級アルコール(2B)とのクロスカップリングに付した後、加水分解に付して、二量体2Cが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム3において詳述されている。アルキルブロミドベンゾチオフェン3Aと臭化アリール3Bのクロスカップリングによって、エステルニトリル二量体3Cが生成される。水性水酸化ナトリウムを用いる加水分解に付して、二量体3Dが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム4において詳述されている。パラジウム触媒の存在下における臭化アリール4aとアルキルボロン酸エステル4Bのアルキルスズキ反応に続いて、該エステルを加水分解することによって、二量体4Cが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム5において詳述されている。アルキルブロミドベンゾチオフェン5Aと臭化アリール5Bのクロスカップリングによって、二量体5Cが生成される。加水分解に付して、二量体5Dが生成される。同様に、ハロゲン化アリール5Eを臭化アルキル5Fとカップリングさせて、中間体5Gを製造することができる。加水分解に付して、酸5Hが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム6において詳述されている。その反応順序は、ハロゲン化アルキル6Aで開始する。そのハライドを塩基性条件下で適切に置換されているフェノール6Bで置き換え、その後、加水分解に付して、二量体6Cが生成される。同様に、塩化アルキル6Dを、塩基性条件下でフェノール6Eで置き換えることができ、二酸に変換させた後、6Fを生成させることができる。さらにまた、フェノール6Gを用いて塩化アルキル6Dを置き換え、二酸に変換させた後、所望の6Hを生成させることもできる。最後に、臭化アルキル6Iをフェノール6Jで置き換え、二酸に変換させた後、6Kを生成させることができる。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム7において詳述されている。その反応順序は、第1級アルコール7Aとフェノール7Bの間のミツノブ反応で開始して、得られたジエステルを加水分解した後、7Cが生成される。あるいは、フェノール7Dをミツノブ条件下でアルコール7Eと反応させることができる。次に鹸化に付して、二酸7Fが生成される。さらにまた、フェノール7Gを7Hとのミツノブ反応に使用して、ジエステルを二酸に変換させた後、7Iを生成させることも可能である。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム8において詳述されている。その反応順序は、適切に置換されている臭化アリール8Aで開始する。パラジウム触媒の存在下でアルキルアミン8Bと反応させて、アルキルアミノ二量体ジエステル8Cが生成される。加水分解に付して、所望の二酸8Dが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム9において詳述されている。その反応順序は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下におけるアルデヒド9Aとアミノアザベンゾチオフェン9Bの間の還元的アミノ化で開始する。その粗製混合物にTFAを添加して、所望の二酸9Cが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム10において詳述されている。その反応順序は、適切に置換されているフェノール性ベンゾチオフェン10Aを用いたアルキルジハライドのビス−アルキル化で開始して、二量体ジエステル10Bが生成される。加水分解に付して、所望の二酸10Cが生成される。同様にして、ジハライドを10Dを用いてビス−アルキル化して、ジエステルを二酸に変換させた後、二酸10Eを生成させることができる。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム11において詳述されている。その反応順序は、臭化アルキル11Aを用いるアニリン11Bのアルキル化で開始して、11Cが生成される。そのジエステルを加水分解して、11Dが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム12において詳述されている。その反応順序は、臭化アルキル12Aを用いるフェノール12Bのアルキル化で開始して、12Cが生成される。塩基が介在する選択的加水分解に付して、一酸12Dが生成される。12Dをスルホンアミド又はスルファミドとカップリングさせて、12Eが生成される。酸が介在する加水分解に付して、12Fが生成される。
ベンゾチオフェン二量体及びその薬学的に許容される塩を調製するための別の方法が、スキーム13において詳述されている。その反応順序は、臭化アルキル13Aを用いるフェノール13Bのアルキル化で開始して、13Cが生成される。このジエステルを加水分解に付し、その後、そのメトキシメチルアセタール(MOM)で保護されたフェノールを酸が介在する脱保護に付して、13Dが生成される。
治療用途を有する本明細書中に記載されている化合物、例えば、一般式(I)で表される化合物、一般式(II)で表される化合物、一般式(III)で表される化合物、一般式(IV)で表される化合物、一般式(V)で表される化合物、一般式(VI)で表される化合物、実施例1〜実施例190の化合物、及び、前記で記載した化合物の薬学的に許容される塩は、免疫応答を誘発させる、STING依存性サイトカイン産生を誘発させる及び/又は抗腫瘍活性を誘発させるために、患者に投与することができる。用語「投与」及びその変形表現(例えば、化合物を「投与すること」)は、治療の必要がある個体に該化合物を提供することを意味する。化合物を1種類以上のさらなる活性薬剤(例えば、HCV感染の治療に有用な抗ウィルス剤又は癌の治療のための抗腫瘍剤)と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形表現は、それぞれ、その化合物又は塩と別の薬剤の同時的及び逐次的な提供を包含するものと理解される。
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された化合物を指定量の含む投与形態、及び、指定された化合物の指定量の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の投与形態を包含することが意図される。そのような用語は、一般式(I)で表される化合物、一般式(II)で表される化合物、一般式(III)で表される化合物、一般式(IV)で表される化合物、一般式(V)で表される化合物、一般式(VI)で表される化合物又は前記で記載した化合物の薬学的に許容される塩及び1種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む投与形態を包含することが意図されている。従って、本開示の組成物は、本開示の化合物及び1種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を混合させることにより製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」は、当該担体又は賦形剤が、本明細書中で開示されている化合物及び該組成物の他の成分と適合性があることを意味する。
一般式(I)で表される化合物、一般式(II)で表される化合物、一般式(III)で表される化合物、一般式(IV)で表される化合物、一般式(V)で表される化合物、一般式(VI)で表される化合物及び/又は前記で記載した化合物の薬学的に許容される塩は、1種類以上の付加的な活性薬剤と組み合わせて投与することができる。実施形態では、一般式(I)で表される1種類以上の化合物、一般式(II)で表される1種類以上の化合物、一般式(III)で表される1種類以上の化合物、一般式(IV)で表される1種類以上の化合物、一般式(V)で表される1種類以上の化合物、一般式(VI)で表される1種類以上の化合物又は前記で記載した化合物の1種類以上の薬学的に許容される塩と1種類以上の付加的な活性薬剤は、共投与することができる。前記付加的な活性薬剤(類)は、一般式(I)で表される化合物、一般式(II)で表される化合物、一般式(III)で表される化合物、一般式(IV)で表される化合物、一般式(V)で表される化合物、一般式(VI)で表される化合物又は前記で記載した化合物の薬学的に許容される塩と一緒の単一投与形態で投与することができ、又は、前記付加的な活性薬剤(類)は、一般式(I)で表される化合物、一般式(II)で表される化合物、一般式(III)で表される化合物、一般式(IV)で表される化合物、一般式(V)で表される化合物、一般式(VI)で表される化合物又は前記で記載した化合物の薬学的に許容される塩を含む投与形態とは分離した投与形態(類)で投与することもできる。
本明細書中の実施例において記載されている個々の化合物は、(i)STINGタンパク質に結合すること〔これは、STING生化学的[3H]cGAMP競合アッセイにおいて、トリチウム化cGAMPリガンドのSTINGタンパク質への結合が20μM(被験化合物の濃度)で少なくとも20%低減されることによって立証される〕、及び/又は、(ii)THP1細胞アッセイ(30μMのcGAMPによって生じる誘発を100%に設定)において30μMでIFN−β分泌の6%以上の誘発を伴うインターフェロン産生を示すこと、によって、STINGアゴニストであると定義される。
中間体15: 4−(5−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
7−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(少量の異性体)に関する特徴付けデータ:1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。
段階2: (S)−メチル4−(5−アミノ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−4−オキソブタノエート
段階2: (シス)−2−(4−フルオロ−5,6−ジメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
段階4: (トランス)−2−(4−フルオロ−5,6−ジメトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
ピーク1(3.0分):(1R,2R又は1S,2S)−2−(4−フルオロ−6−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
LCMS (C16H16FO5S) (ES, m/z): 339 [M+H]+. 1H NMR (499MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H).
ピーク2(3.5分):(1R,2R又は1S,2S)−2−(4−フルオロ−6−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
LCMS (C16H16FO5S) (ES, m/z): 339 [M+H]+.
ピーク3(3.9分):(1R,2R又は1S,2S)−2−(4−フルオロ−5−ヒドロキシ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
LCMS (C16H16FO5S) (ES, m/z): 339 [M+H]+. 1H NMR (499MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H).
ピーク4(5.0分):(1R,2R又は1S,2S)−2−(4−フルオロ−5−ヒドロキシ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
LCMS (C16H16FO5S) (ES, m/z): 339 [M+H]+. 1H NMR (499MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H)。
ピーク1:4−(5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4−オキソブタン酸メチル
LCMS (C22H21O7S) (ES, m/z): 429 [M+H]+. 1H NMR (499MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H)。
LCMS (C22H21O7S) (ES, m/z): 429 [M+H]+. 1H NMR (499MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H)。
中間体115: (S)−4−(5−(3−ブロモプロポキシ)−4−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−4−オキソブタン酸メチル
段階2: (S)−4−(4−フルオロ−5,6−ジヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−4−オキソブタン酸メチル
最初に溶出したHPLC上のピーク:(S)−4−(6−(3−ブロモプロポキシ)−4−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−4−オキソブタン酸メチル
LCMS (C19H23BrFO6S) (ES, m/z): 477, 479 [M+H]+.
二番目に溶出したHPLC上のピーク:(S)−4−(5−(3−ブロモプロポキシ)−4−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチル−4−オキソブタン酸メチル
LCMS (C19H23BrFO6S) (ES, m/z): 477, 479 [M+H]+。
実施例2: (2S,2’S)−4,4’−[プロパン−1,3−ジイルビス(6−メトキシ−1−ベンゾチエン−5,2−ジイル)]ビス(2−メチル−4−オキソブタン酸)
LCMS (C34H37O8S2) (ES, m/z): 637 [M+H]+。
LCMS (C33H35O8S2) (ES, m/z): 623 [M+H]+。
LCMS (C32H34O8S2Na) (ES, m/z): 633 [M+Na]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (br, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.57 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.39 (dd, J=17.5, 8.6Hz, 2H), 3.07 (dd, J=17.5, 5.0Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.69 (br, 4H), 1.62 (br, 4H), 1.18 (d, J=7.1Hz, 6H)。
LCMS (C31H32O8S2Na) (ES, m/z): 619 [M+Na]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (br, 2H), 8.23 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.40 (dd, J=17.5, 8.6Hz, 2H), 3.08 (dd, J=17.5, 5.0Hz, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.71 (t, J=7.1Hz, 4H), 1.91 (pentet, J=7.1Hz, 2H), 1.18 (d, J=7.1Hz, 6H)。
実施例78: (2S,2’S)−4,4’−(7,8,17,18−テトラヒドロ−6H,16H−ビス[1]ベンゾチエノ[5,6−b:5’,6’−i][1,4,8,11]テトラオキサシクロテトラデシン−2,12−ジイル)ビス(2−メチル−4−オキソブタン酸)
本明細書中の実施例において記載されている個々の化合物は、i)STING生化学[3H]cGAMP競合アッセイにおいて、トリチウム化cGAMPリガンドのSTINGタンパク質への結合が20μM(被験化合物の濃度)で少なくとも20%低減されることによって立証されるSTINGタンパク質に結合すること、および、(ii)THP1細胞アッセイ(30μMのcGAMPによって生じる誘発を100%に設定)において30μMでIFN−β分泌の6%以上の誘発を伴うインターフェロン産生を示すこと、によって、STINGアゴニストであると定義される。
プラスチック製50mL容AMICON管に、2.3mLの緩衝液(これは、80mM TrisCl、200mM MgCl2及び20mM NaClを含む)を添加し、その後、0.32mLの10mM GTP水溶液を添加した。次いで、[3H]ATP(21Ci/mmol、45mCi)の0.5mLのH2Oの溶液を添加し、その後、1mLの1mg/mL DNA溶液(ニシン精巣アクティベーターDNA、Sigma、#D6898)及び53μLの47mM cGAS酵素溶液を添加した。追加のH2Oを加えて、総体積を10mLにした。
A: 0.05M TrisCl pH8.5(1M NaOHを用いて調節);
B: 0.05M TrisCl、0.5M NaCl pH8.5(1M NaOHを用いて調節);
勾配: 5分間100%A、その後、25分間かけて50:50(A:B)への直線勾配、3mL/分、254nm。
組換えDNAベクターを化学的に合成して、切断ヒトcGAS酵素(残基161−522)を発現させた。発現及び精製を促進するために、そのアミノ末端はヘキサヒスチジンタグ、SUMOタグ及びTEV開裂部位を含む。その組換え酵素をROSETTATM2(DE3) Single Competent Cells(Novagen)で過剰発現させた。HIS−Select HF Nickel Affinity Gel(Sigma)を用いてアフィニティー精製を行い、その後、Hi−Load 26/60 SUPERDEX200分取グレードカラム(GE Healthcare)を用いてサイズ排除クロマトグラフィーを行った。画分をプールし、濃縮し、液体窒素中で急速冷凍し、必要になるまで−80℃で保存した。
化合物がSTINGに結合する能力は、放射性フィルター結合アッセイを用いて、ヒトSTING受容体膜に対してトリチウム化cGAMPリガンドと競合する能力によって定量する。該結合アッセイは、全長HAQ STINGを過剰発現するイラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)細胞膜(T. ni;Expression Systems、cat#94−002F、www.expressionsystems.com)から得られるSTING受容体、及び、トリチウム化cGAMPリガンドを使用する。
STINGウィルスを、昆虫細胞バキュロウィルス系を用いて生成させた。ツマジロクサヨトウ(Spodoptera frugiperda)Sf21細胞(Kempbio,Inc.)を、抗生物質を含まないSf−900II SFM培地(LifeTechnologies #10902088)で希釈して、5e5細胞/mLとした。その細胞懸濁液を、処理した6ウェルプレートの各ウェルに加え(2mL/ウェル、合計1e6細胞)、該細胞を少なくとも30分間付着させた。その間に、500ngのHAQ STING[STING(1−379)R71H,G230A,H232R,R293Q−GG−AviTag−GS−HRV3C−HIS8/pBAC1]DNA(Genewiz 委託合成)を1mLのSf−900II SFM培地(これは、10μLのCellfectin(登録商標)II Reagent(Invitrogen #10362100)及び100ngのウィルス骨格BestBac 2.0、v−cath/chiA Deleted Linearized Baculovirus DNA(Expression Systems #91−002)を含む)と合することによって、1mLの共トランスフェクションミックスを構築した。そのトランスフェクション混合物を30分間インキュベートした。インキュベート後、6ウェルプレートの中の付着細胞から培地を穏やかに除去し、1mLのトランスフェクション混合物を加え(1mL/ウェル)、そのプレートを27℃の加湿インキュベーターの中に入れた。翌日、1mLのSf−900II SFM培地(抗生物質非含有)を該6ウェルプレートの各ウェルに添加した。培地を添加した後、その細胞を、27℃で5〜7日間、DNA(配列番号2)と一緒にインキュベートして、P0ウィルスストックを生成させた。P1ウィルスストックを生成させるために、0.5mLのP0ウィルス上清を、5μg/mLのゲンタマイシン(Invitrogen #15710072)を含むSf−900II SFM培地の中の50mLの感染していないSf21細胞(感染前日に5×105細胞/mLの密度で播種して、一晩倍増させたもの)に加えた。次いで、感染した細胞を110rpmで振盪しながら(ATR Biotech Multitron Infors HT #AJ118)、27℃で3日間インキュベートした。第3日に、P1培養物を、ViCell XR(Beckman Coulter Life Sciences #383556)を用いてカウントして、感染が起きていることを確認した(細胞サイズが感染していない細胞より≧3μm大きく、生存率は約85〜95%)。培養物を50mL容円錐管の中に回収し、4℃で、2000×gで10分間遠心分離した。P1ウィルス上清をきれいな50mL容遠心管の中に注ぎ入れ、残ったP1細胞ペレットを用いて、バキュロウィルス感染昆虫細胞(BIIC)を生成させた。10%熱不活化FBS、10%DMSO(Sigma #D2650)及び5μg/mLのゲンタマイシンを含有するSf−900II SFM培地を含む凍結保存培地を調製し、使用直前に0.22μMフィルターを通して滅菌した。P1細胞ペレットを2e7細胞/mLの密度に再懸濁させ、クライオバイアル内に等分した(1mL/バイアル)。クライオバイアルをMR.FROSTYTM細胞凍結機内に−80℃で一晩置き、翌日、長期保存のために液体窒素に移した。P2ウィルスストックを生成させるために、0.5mLのP1ウィルス上清を、5μg/mLのゲンタマイシンを含むSf−900II SFM培地の中の50mLの感染していないSf21細胞(感染前日に5×105細胞/mLの密度で播種し、一晩倍増させたもの)に加えた。これらの細胞を110rpmで振盪しながら27℃で3日間インキュベートし、その後、4℃で、2000×gで10分間遠心分離に付して、P2ストックを回収した。P2ウィルス上清を注ぎ出して廃棄し、P2細胞ペレットを用いて、上記で記載したのと同じプロトコルに従って、P2 BIICを生成させた。該バキュロウィルス生成プロトコルは、2e9pfu/mL(2e7細胞/mL×100pfu/細胞)の力価を有するP1/P2 BIICを一貫して生成することが実証されている。
STING膜を生成させるために、1.0×106細胞/mLの密度で播種したSf21細胞に解凍させたBIICを加えることによって、P1/P2 BIICを一晩増幅させた。該培養物を感染させるに用いたBIICの体積は、2e9pfu/mLの推定BIIC力価を用いて、一晩の増幅で10のMOIを達成するように計算した。一晩培養した後、細胞をViCell XR上でカウントして、感染が起きていることを確認した(細胞サイズが感染していない細胞より≧3μm大きく、生存率は約80〜90%)。MOI=2.0における、細胞培地(5μg/mLのゲンタマイシンを含むESF921 SFM)の中に1.0×106の密度で播種したイラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)(T.ni;Expression Systems、cat #94−002F、www.expressionsystems.com)の大規模発現の感染に用いた一晩増幅からの感染Sf21細胞の体積は、(100pfu/感染Sf21細胞)に基づいて算出した。細胞を27℃で48時間発現させた後、4℃で3,400×gで10分間遠心分離することによって、細胞ペレットを回収した。回収前に、イラクサギンウワバ(T.ni)細胞をViCell XR上でカウントして、感染が起きていることを確認した(細胞サイズが感染していない細胞より≧3μm大きく、生存率は約80〜90%)。
緩衝液原液試薬:
(1) 1M HEPES pH7.5、Teknova、Cat#H1035;
(2) 5M NaCl、Sigma Aldrich、Cat#S5150−1L;
(3) KCl、Sigma Aldrich、Cat#319309−500ML;
(4) 完全EDTAフリープロテアーゼ阻害薬錠剤、Roche Diagnostics、Cat#11873580001;
(5) Benzonase、Universal Nuclease、Pierce、Cat#88702。
MPHSSLHPSIPCPRGHGAQKAALVLLSACLVTLWGLGEPPEHTLRYLVLHLASLQLGLLLNGVCSLAEELHHIHSRYRGSYWRTVRACLGCPLRRGALLLLSIYFYYSLPNAVGPPFTWMLALLGLSQALNILLGLKGLAPAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFSGGGLNDIFEAQKIEWHEGSLEVLFQGPHHHHHHHH(配列番号1)。
GGAACGGCTCCGCCCACTATTAATGAAATTAAAAATTCCAATTTTAAAAAACGCAGCAAGAGAAACATTTGTATGAAAGAATGCGTAGAAGGAAAGAAAAATGTCGTCGACATGCTGAACAACAAGATTAATATGCCTCCGTGTATAAAAAAAATATTGAACGATTTGAAAGAAAACAATGTACCGCGCGGCGGTATGTACAGGAAGAGGTTTATACTAAACTGTTACATTGCAAACGTGGTTTCGTGTGCCAAGTGTGAAAACCGATGTTTAATCAAGGCTCTGACGCATTTCTACAACCACGACTCCAAGTGTGTGGGTGAAGTCATGCATCTTTTAATCAAATCCCAAGATGTGTATAAACCACCAAACTGCCAAAAAATGAAAACTGTCGACAAGCTCTGTCCGTTTGCTGGCAACTGCAAGGGTCTCAATCCTATTTGTAATTATTGAATAATAAAACAATTATAAATGCTAAATTTGTTTTTTATTAACGATACAAACCAAACGCAACAAGAACATTTGTAGTATTATCTATAATTGAAAACGCGTAGTTATAATCGCTGAGGTAATATTTAAAATCATTTTCAAATGATTCACAGTTAATTTGCGACAATATAATTTTATTTTCACATAAACTAGACGCCTTGTCGTCTTCTTCTTCGTATTCCTTCTCTTTTTCATTTTTCTCTTCATAAAAATTAACATAGTTATTATCGTATCCATATATGTATCTATCGTATAGAGTAAATTTTTTGTTGTCATAAATATATATGTCTTTTTTAATGGGGTGTATAGTACCGCTGCGCATAGTTTTTCTGTAATTTACAACAGTGCTATTTTCTGGTAGTTCTTCGGAGTGTGTTGCTTTAATTATTAAATTTATATAATCAATGAATTTGGGATCGTCGGTTTTGTACAATATGTTGCCGGCATAGTACGCAGCTTCTTCTAGTTCAATTACACCATTTTTTAGCAGCACCGGATTAACATAACTTTCCAAAATGTTGTACGAACCGTTAAACAAAAACAGTTCACCTCCCTTTTCTATACTATTGTCTGCGAGCAGTTGTTTGTTGTTAAAAATAACAGCCATTGTAATGAGACGCACAAACTAATATCACAAACTGGAAATGTCTATCAATATATAGTTGCTGATCAGATCTGATCATGGAGATAATTAAAATGATAACCATCTCGCAAATAAATAAGTATTTTACTGTTTTCGTAACAGTTTTGTAATAAAAAAACCTATAAATATAGGATCCATGCCCCACTCCAGCCTGCATCCATCCATCCCGTGTCCCAGGGGTCACGGGGCCCAGAAGGCAGCCTTGGTTCTGCTGAGTGCCTGCCTGGTGACCCTTTGGGGGCTAGGAGAGCCACCAGAGCACACTCTCCGGTACCTGGTGCTCCACCTAGCCTCCCTGCAGCTGGGACTGCTGTTAAACGGGGTCTGCAGCCTGGCTGAGGAGCTGCACCACATCCACTCCAGGTACCGGGGCAGCTACTGGAGGACTGTGCGGGCCTGCCTGGGCTGCCCCCTCCGCCGTGGGGCCCTGTTGCTGCTGTCCATCTATTTCTACTACTCCCTCCCAAATGCGGTCGGCCCGCCCTTCACTTGGATGCTTGCCCTCCTGGGCCTCTCGCAGGCACTGAACATCCTCCTGGGCCTCAAGGGCCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAGTGTGTGAAAAAGGGAATTTCAACGTGGCCCATGGGCTGGCATGGTCATATTACATCGGATATCTGCGGCTGATCCTGCCAGAGCTCCAGGCCCGGATTCGAACTTACAATCAGCATTACAACAACCTGCTACGGGGTGCAGTGAGCCAGCGGCTGTATATTCTCCTCCCATTGGACTGTGGGGTGCCTGATAACCTGAGTATGGCTGACCCCAACATTCGCTTCCTGGATAAACTGCCCCAGCAGACCGCTGACCGTGCTGGCATCAAGGATCGGGTTTACAGCAACAGCATCTATGAGCTTCTGGAGAACGGGCAGCGGGCGGGCACCTGTGTCCTGGAGTACGCCACCCCCTTGCAGACTTTGTTTGCCATGTCACAATACAGTCAAGCTGGCTTTAGCCGGGAGGATAGGCTTGAGCAGGCCAAACTCTTCTGCCAGACACTTGAGGACATCCTGGCAGATGCCCCTGAGTCTCAGAACAACTGCCGCCTCATTGCCTACCAGGAACCTGCAGATGACAGCAGCTTCTCGCTGTCCCAGGAGGTTCTCCGGCACCTGCGGCAGGAGGAAAAGGAAGAGGTTACTGTGGGCAGCTTGAAGACCTCAGCGGTGCCCAGTACCTCCACGATGTCCCAAGAGCCTGAGCTCCTCATCAGTGGAATGGAAAAGCCCCTCCCTCTCCGCACGGATTTCTCTGGCGGTGGCCTGAACGACATCTTCGAAGCCCAGAAAATCGAATGGCATGAAGGCAGCCTGGAAGTGCTGTTCCAGGGCCCACACCACCATCATCACCATCACCATTAATGAGCGGCCGCACTCGAGCACCACCACCACCACCACTAACCTAGGTAGCTGAGCGCATGCAAGCTGATCCGGGTTATTAGTACATTTATTAAGCGCTAGATTCTGTGCGTTGTTGATTTACAGACAATTGTTGTACGTATTTTAATAATTCATTAAATTTATAATCTTTAGGGTGGTATGTTAGAGCGAAAATCAAATGATTTTCAGCGTCTTTATATCTGAATTTAAATATTAAATCCTCAATAGATTTGTAAAATAGGTTTCGATTAGTTTCAAACAAGGGTTGTTTTTCCGAACCGATGGCTGGACTATCTAATGGATTTTCGCTCAACGCCACAAAACTTGCCAAATCTTGTAGCAGCAATCTAGCTTTGTCGATATTCGTTTGTGTTTTGTTTTGTAATAAAGGTTCGACGTCGTTCAAAATATTATGCGCTTTTGTATTTCTTTCATCACTGTCGTTAGTGTACAATTGACTCGACGTAAACACGTTAAATAGAGCTTGGACATATTTAACATCGGGCGTGTTAGCTTTATTAGGCCGATTATCGTCGTCGTCCCAACCCTCGTCGTTAGAAGTTGCTTCCGAAGACGATTTTGCCATAGCCACACGACGCCTATTAATTGTGTCGGCTAACACGTCCGCGATCAAATTTGTAGTTGAGCTTTTTGGAATTATTTCTGATTGCGGGCGTTTTTGGGCGGGTTTCAATCTAACTGTGCCCGATTTTAATTCAGACAACACGTTAGAAAGCGATGGTGCAGGCGGTGGTAACATTTCAGACGGCAAATCTACTAATGGCGGCGGTGGTGGAGCTGATGATAAATCTACCATCGGTGGAGGCGCAGGCGGGGCTGGCGGCGGAGGCGGAGGCGGAGGTGGTGGCGGTGATGCAGACGGCGGTTTAGGCTCAAATGTCTCTTTAGGCAACACAGTCGGCACCTCAACTATTGTACTGGTTTCGGGCGCCGTTTTTGGTTTGACCGGTCTGAGACGAGTGCGATTTTTTTCGTTTCTAATAGCTTCCAACAATTGTTGTCTGTCGTCTAAAGGTGCAGCGGGTTGAGGTTCCGTCGGCATTGGTGGAGCGGGCGGCAATTCAGACATCGATGGTGGTGGTGGTGGTGGAGGCGCTGGAATGTTAGGCACGGGAGAAGGTGGTGGCGGCGGTGCCGCCGGTATAATTTGTTCTGGTTTAGTTTGTTCGCGCACGATTGTGGGCACCGGCGCAGGCGCCGCTGGCTGCACAACGGAAGGTCGTCTGCTTCGAGGCAGCGCTTGGGGTGGTGGCAATTCAATATTATAATTGGAATACAAATCGTAAAAATCTGCTATAAGCATTGTAATTTCGCTATCGTTTACCGTGCCGATATTTAACAACCGCTCAATGTAAGCAATTGTATTGTAAAGAGATTGTCTCAAGCTCGGATCGATCCCGCACGCCGATAACAAGCCTTTTCATTTTTACTACAGCATTGTAGTGGCGAGACACTTCGCTGTCGTCGAGGTTTAAACGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGGACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCG
GCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGTTTACAATTTCCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCA(配列番号2)。
化合物がSTINGに結合する能力は、放射性フィルター結合アッセイを用いて、ヒトSTING受容体膜に対してトリチウム化cGAMPリガンドと競合する能力によって定量する。該結合アッセイは、全長WT STINGを過剰発現するイラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)細胞膜(T. ni;Expression Systems、cat#94−002F、www.expressionsystems.com)から得られるSTING受容体、及び、トリチウム化cGAMPリガンドを使用する。
STINGウィルスを、昆虫細胞バキュロウィルス系を用いて生成させた。ツマジロクサヨトウ(Spodoptera frugiperda)Sf21細胞(Kempbio,Inc.)を、抗生物質を含まないSf−900II SFM培地(LifeTechnologies #10902088)で希釈して、5e5細胞/mLとした。その細胞懸濁液を、処理した6ウェルプレートの各ウェルに加え(2mL/ウェル、合計1e6細胞)、該細胞を少なくとも30分間付着させた。その間に、500ngのWT STING[STING(1−379)H232R−gg−AviTag−gs−HRV3C−HIS8/pBAC1](Genewiz 委託合成)を1mLのSf−900II SFM培地(これは、10μLのCellfectin(登録商標)II Reagent(Invitrogen #10362100)及び100ngのウィルス骨格BestBac 2.0、v−cath/chiA Deleted Linearized Baculovirus DNA(Expression Systems #91−002)を含む)と合することによって、1mLの共トランスフェクションミックスを構築した。そのトランスフェクション混合物を30分間インキュベートした。インキュベート後、6ウェルプレートの中の付着細胞から培地を穏やかに除去し、1mLのトランスフェクション混合物を加え(1mL/ウェル)、そのプレートを27℃の加湿インキュベーターの中に入れた。翌日、1mLのSf−900II SFM培地(抗生物質非含有)を該6ウェルプレートの各ウェルに添加した。培地を添加した後、その細胞を、27℃で5〜7日間、DNA[(配列番号4)及び線形化ウィルス骨格BestBac 2.0]と一緒にインキュベートして、P0ウィルスストックを生成させた。P1ウィルスストックを生成させるために、0.5mLのP0ウィルス上清を、5μg/mLのゲンタマイシン(Invitrogen #15710072)を含むSf−900II SFM培地の中の50mLの感染していないSf21細胞(感染前日に5×105細胞/mLの密度で播種して、一晩倍増させたもの)に加えた。次いで、感染した細胞を110rpmで振盪しながら(ATR Biotech Multitron Infors HT #AJ118)、27℃で3日間インキュベートした。第3日に、P1培養物を、ViCell XR(Beckman Coulter Life Sciences #383556)を用いてカウントして、感染が起きていることを確認した(細胞サイズが感染していない細胞より≧3μm大きく、生存率は約85〜95%)。培養物を50mL容円錐管の中に回収し、4℃で、2000×gで10分間遠心分離した。P1ウィルス上清をきれいな50mL容遠心管の中に注ぎ入れ、残ったP1細胞ペレットを用いて、バキュロウィルス感染昆虫細胞(BIIC)を生成させた。10%熱不活化FBS、10%DMSO(Sigma #D2650)及び5μg/mLのゲンタマイシンを含有するSf−900II SFM培地を含む凍結保存培地を調製し、使用直前に0.22μMフィルターを通して滅菌した。P1細胞ペレットを2e7細胞/mLの密度に再懸濁させ、クライオバイアル内に等分した(1mL/バイアル)。クライオバイアルをMR.FROSTYTM細胞凍結機内に−80℃で一晩置き、翌日、長期保存のために液体窒素に移した。P2ウィルスストックを生成させるために、0.5mLのP1ウィルス上清を、5μg/mLのゲンタマイシンを含むSf−900II SFM培地の中の50mLの感染していないSf21細胞(感染前日に5×105細胞/mLの密度で播種し、一晩倍増させたもの)に加えた。これらの細胞を110rpmで振盪しながら27℃で3日間インキュベートし、その後、4℃で、2000×gで10分間遠心分離に付して、P2ストックを回収した。P2ウィルス上清を注ぎ出して廃棄し、P2細胞ペレットを用いて、上記で記載したのと同じプロトコルに従って、P2 BIICを生成させた。該バキュロウィルス生成プロトコルは、2e9pfu/mL(2e7細胞/mL×100pfu/細胞)の力価を有するP1/P2 BIICを一貫して生成することが実証されている。
STING膜を生成させるために、1.0×106細胞/mLの密度で播種したSf21細胞に解凍させたBIICを加えることによって、P1/P2 BIICを一晩増幅させた。該培養物を感染させるに用いたBIICの体積は、2e9pfu/mLの推定BIIC力価を用いて、一晩の増幅で10のMOIを達成するように計算した。一晩培養した後、細胞をViCell XR上でカウントして、感染が起きていることを確認した(細胞サイズが感染していない細胞より≧3μm大きく、生存率は約80〜90%)。MOI=2.0における、細胞培地(5μg/mLのゲンタマイシンを含むESF921 SFM)の中に1.0×106の密度で播種したイラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)(T.ni;Expression Systems、cat #94−002F、www.expressionsystems.com)の大規模発現の感染に用いた一晩増幅からの感染Sf21細胞の体積は、(100pfu/感染Sf21細胞)に基づいて算出した。細胞を27℃で48時間発現させた後、4℃で、3,400×gで10分間遠心分離することによって、細胞ペレットを回収した。回収前に、イラクサギンウワバ(T.ni)細胞をViCell XR上でカウントして、感染が起きていることを確認した(細胞サイズが感染していない細胞より≧3μm大きく、生存率は約80〜90%)。
緩衝液原液試薬:
(1) 1M HEPES pH7.5、Teknova、Cat#H1035;
(2) 5M NaCl、Sigma Aldrich、Cat#S5150−1L;
(3) KCl、Sigma Aldrich、Cat#319309−500ML;
(4) 完全EDTAフリープロテアーゼ阻害薬錠剤、Roche Diagnostics、Cat#11873580001;
(5) Benzonase、Universal Nuclease、Pierce、Cat#88702。
MPHSSLHPSIPCPRGHGAQKAALVLLSACLVTLWGLGEPPEHTLRYLVLHLASLQLGLLLNGVCSLAEELRHIHSRYRGSYWRTVRACLGCPLRRGALLLLSIYFYYSLPNAVGPPFTWMLALLGLSQALNILLGLKGLAPAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFSGGGLNDIFEAQKIEWHEGSLEVLFQGPHHHHHHHH(配列番号3)。
GGAACGGCTCCGCCCACTATTAATGAAATTAAAAATTCCAATTTTAAAAAACGCAGCAAGAGAAACATTTGTATGAAAGAATGCGTAGAAGGAAAGAAAAATGTCGTCGACATGCTGAACAACAAGATTAATATGCCTCCGTGTATAAAAAAAATATTGAACGATTTGAAAGAAAACAATGTACCGCGCGGCGGTATGTACAGGAAGAGGTTTATACTAAACTGTTACATTGCAAACGTGGTTTCGTGTGCCAAGTGTGAAAACCGATGTTTAATCAAGGCTCTGACGCATTTCTACAACCACGACTCCAAGTGTGTGGGTGAAGTCATGCATCTTTTAATCAAATCCCAAGATGTGTATAAACCACCAAACTGCCAAAAAATGAAAACTGTCGACAAGCTCTGTCCGTTTGCTGGCAACTGCAAGGGTCTCAATCCTATTTGTAATTATTGAATAATAAAACAATTATAAATGTCAAATTTGTTTTTTATTAACGATACAAACCAAACGCAACAAGAACATTTGTAGTATTATCTATAATTGAAAACGCGTAGTTATAATCGCTGAGGTAATATTTAAAATCATTTTCAAATGATTCACAGTTAATTTGCGACAATATAATTTTATTTTCACATAAACTAGACGCCTTGTCGTCTTCTTCTTCGTATTCCTTCTCTTTTTCATTTTTCTCTTCATAAAAATTAACATAGTTATTATCGTATCCATATATGTATCTATCGTATAGAGTAAATTTTTTGTTGTCATAAATATATATGTCTTTTTTAATGGGGTGTATAGTACCGCTGCGCATAGTTTTTCTGTAATTTACAACAGTGCTATTTTCTGGTAGTTCTTCGGAGTGTGTTGCTTTAATTATTAAATTTATATAATCAATGAATTTGGGATCGTCGGTTTTGTACAATATGTTGCCGGCATAGTACGCAGCTTCTTCTAGTTCAATTACACCATTTTTTAGCAGCACCGGATTAACATAACTTTCCAAAATGTTGTACGAACCGTTAAACAAAAACAGTTCACCTCCCTTTTCTATACTATTGTCTGCGAGCAGTTGTTTGTTGTTAAAAATAACAGCCATTGTAATGAGACGCACAAACTAATATCACAAACTGGAAATGTCTATCAATATATAGTTGCTGATCAGATCTGATCATGGAGATAATTAAAATGATAACCATCTCGCAAATAAATAAGTATTTTACTGTTTTCGTAACAGTTTTGTAATAAAAAAACCTATAAATATAGGATCCATGCCCCACTCCAGCCTGCATCCATCCATCCCGTGTCCCAGGGGTCACGGGGCCCAGAAGGCAGCCTTGGTTCTGCTGAGTGCCTGCCTGGTGACCCTTTGGGGGCTAGGAGAGCCACCAGAGCACACTCTCCGGTACCTGGTGCTCCACCTAGCCTCCCTGCAGCTGGGACTGCTGTTAAACGGGGTCTGCAGCCTGGCTGAGGAGCTGCGCCACATCCACTCCAGGTACCGGGGCAGCTACTGGAGGACTGTGCGGGCCTGCCTGGGCTGCCCCCTCCGCCGTGGGGCCCTGTTGCTGCTGTCCATCTATTTCTACTACTCCCTCCCAAATGCGGTCGGCCCGCCCTTCACTTGGATGCTTGCCCTCCTGGGCCTCTCGCAGGCACTGAACATCCTCCTGGGCCTCAAGGGCCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAGTGTGTGAAAAAGGGAATTTCAACGTGGCCCATGGGCTGGCATGGTCATATTACATCGGATATCTGCGGCTGATCCTGCCAGAGCTCCAGGCCCGGATTCGAACTTACAATCAGCATTACAACAACCTGCTACGGGGTGCAGTGAGCCAGCGGCTGTATATTCTCCTCCCATTGGACTGTGGGGTGCCTGATAACCTGAGTATGGCTGACCCCAACATTCGCTTCCTGGATAAACTGCCCCAGCAGACCGGTGACCGTGCTGGCATCAAGGATCGGGTTTACAGCAACAGCATCTATGAGCTTCTGGAGAACGGGCAGCGGGCGGGCACCTGTGTCCTGGAGTACGCCACCCCCTTGCAGACTTTGTTTGCCATGTCACAATACAGTCAAGCTGGCTTTAGCCGGGAGGATAGGCTTGAGCAGGCCAAACTCTTCTGCCGGACACTTGAGGACATCCTGGCAGATGCCCCTGAGTCTCAGAACAACTGCCGCCTCATTGCCTACCAGGAACCTGCAGATGACAGCAGCTTCTCGCTGTCCCAGGAGGTTCTCCGGCACCTGCGGCAGGAGGAAAAGGAAGAGGTTACTGTGGGCAGCTTGAAGACCTCAGCGGTGCCCAGTACCTCCACGATGTCCCAAGAGCCTGAGCTCCTCATCAGTGGAATGGAAAAGCCCCTCCCTCTCCGCACGGATTTCTCTGGCGGTGGCCTGAACGACATCTTCGAAGCCCAGAAAATCGAATGGCATGAAGGCAGCCTGGAAGTGCTGTTCCAGGGCCCACACCACCATCATCACCATCACCATTAATGAGCGGCCGCACTCGAGCACCACCACCACCACCACTAACCTAGGTAGCTGAGCGCATGCAAGCTGATCCGGGTTATTAGTACATTTATTAAGCGCTAGATTCTGTGCGTTGTTGATTTACAGACAATTGTTGTACGTATTTTAATAATTCATTAAATTTATAATCTTTAGGGTGGTATGTTAGAGCGAAAATCAAATGATTTTCAGCGTCTTTATATCTGAATTTAAATATTAAATCCTCAATAGATTTGTAAAATAGGTTTCGATTAGTTTCAAACAAGGGTTGTTTTTCCGAACCGATGGCTGGACTATCTAATGGATTTTCGCTCAACGCCACAAAACTTGCCAAATCTTGTAGCAGCAATCTAGCTTTGTCGATATTCGTTTGTGTTTTGTTTTGTAATAAAGGTTCGACGTCGTTCAAAATATTATGCGCTTTTGTATTTCTTTCATCACTGTCGTTAGTGTACAATTGACTCGACGTAAACACGTTAAATAGAGCTTGGACATATTTAACATCGGGCGTGTTAGCTTTATTAGGCCGATTATCGTCGTCGTCCCAACCCTCGTCGTTAGAAGTTGCTTCCGAAGACGATTTTGCCATAGCCACACGACGCCTATTAATTGTGTCGGCTAACACGTCCGCGATCAAATTTGTAGTTGAGCTTTTTGGAATTATTTCTGATTGCGGGCGTTTTTGGGCGGGTTTCAATCTAACTGTGCCCGATTTTAATTCAGACAACACGTTAGAAAGCGATGGTGCAGGCGGTGGTAACATTTCAGACGGCAAATCTACTAATGGCGGCGGTGGTGGAGCTGATGATAAATCTACCATCGGTGGAGGCGCAGGCGGGGCTGGCGGCGGAGGCGGAGGCGGAGGTGGTGGCGGTGATGCAGACGGCGGTTTAGGCTCAAATGTCTCTTTAGGCAACACAGTCGGCACCTCAACTATTGTACTGGTTTCGGGCGCCGTTTTTGGTTTGACCGGTCTGAGACGAGTGCGATTTTTTTCGTTTCTAATAGCTTCCAACAATTGTTGTCTGTCGTCTAAAGGTGCAGCGGGTTGAGGTTCCGTCGGCATTGGTGGAGCGGGCGGCAATTCAGACATCGATGGTGGTGGTGGTGGTGGAGGCGCTGGAATGTTAGGCACGGGAGAAGGTGGTGGCGGCGGTGCCGCCGGTATAATTTGTTCTGGTTTAGTTTGTTCGCGCACGATTGTGGGCACCGGCGCAGGCGCCGCTGGCTGCACAACGGAAGGTCGTCTGCTTCGAGGCAGCGCTTGGGGTGGTGGCAATTCAATATTATAATTGGAATACAAATCGTAAAAATCTGCTATAAGCATTGTAATTTCGCTATCGTTTACCGTGCCGATATTTAACAACCGCTCAATGTAAGCAATTGTATTGTAAAGAGATTGTCTCAAGCTCGGATCGATCCCGCACGCCGATAACAAGCCTTTTCATTTTTACTACAGCATTGTAGTGGCGAGACACTTCGCTGTCGTCGAGGTTTAAACGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGGACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCG
GCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGTTTACAATTTCCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCA(配列番号4)。
化合物がTHP1細胞からのインターフェロン−ベータの分泌を刺激する能力は、ヒトIFN−β AlphaLISAキット(Perkin Elmer、Cat.No.AL265F)を用いて測定した。基本的なプロトコルは、以下とおりである。
Claims (22)
- 一般式(I):
各A−R1は、独立して、C−R1及びNからなる群から選択され;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、N(R6)2で置換されているC1−C6アルキル、COOR6及びC(O)N(R6)2からなる群から選択され;
各R2は、独立して、H、ハロゲン、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6ハロアルケニル、OR6で置換されているC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6ハロアルキニル、OR6で置換されているC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及び3〜6員のヘテロ環式環(ここで、該環は、O、S及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)からなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、O−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)、C1−C5アルキレン又はハロアルキレン及びN(R6)−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)からなる群から選択され;
場合により、R4は、隣接するC−R1及びそれらが結合している原子と一緒になって、縮合環Eを形成することができ、ここで、該環Eは、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S、N及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)から選択され、ここで、該環EからR3への結合は、置換のための開いた原子価を有する前記環E上の原子からのものであり、そしてここで、該フェニル又はヘテロ環式環は、ハロゲン、C1−C3アルキル及びC1−C3ハロアルキルからなる群の1以上のメンバーで置換されていてもよく;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され;
各X1は、独立して、C=O、−CH2−、−CHF−及び−CF2−からなる群から選択され;
各X2は、独立して、(C(R8)2)(1−3)から選択され、ここで、各R8は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル及びN(R6)2で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
場合により、異なる炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員の縮合環を形成することができ;そして、
場合により、単一の炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員のスピロ環を形成することができ;
各X3は、独立して、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、
各R9は、独立して、H、COOR6及びSO2R6からなる群から選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(II):
各A−R1は、独立して、C−R1及びNからなる群から選択され;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、N(R6)2で置換されているC1−C6アルキル、COOR6及びC(O)N(R6)2からなる群から選択され;
各R2は、独立して、H、ハロゲン、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6ハロアルケニル、OR6で置換されているC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6ハロアルキニル、OR6で置換されているC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及び3〜6員のヘテロ環式環(ここで、該環は、O、S及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)からなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、O−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)、C1−C5アルキレン又はハロアルキレン及びN(R6)−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)からなる群から選択され;
場合により、R4は、隣接するC−R1及びそれらが結合している原子と一緒になって、縮合環Eを形成することができ、ここで、該環Eは、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S、N及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)から選択され、ここで、該環EからR3への結合は、置換のための開いた原子価を有する前記環E上の原子からのものであり、そしてここで、該フェニル又はヘテロ環式環は、ハロゲン、C1−C3アルキル及びC1−C3ハロアルキルからなる群の1以上のメンバーで置換されていてもよく;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され;
各X1は、独立して、C=O、−CH2−、−CHF−及び−CF2−からなる群から選択され;
各X2は、独立して、(C(R8)2)(1−3)から選択され、ここで、各R8は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル及びN(R6)2で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
場合により、異なる炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員の縮合環を形成することができ;そして、
場合により、単一の炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員のスピロ環を形成することができ;
各X3は、独立して、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、
各R9は、独立して、H、COOR6及びSO2R6からなる群から選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(III):
各A−R1は、独立して、C−R1及びNからなる群から選択され;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、N(R6)2で置換されているC1−C6アルキル、COOR6及びC(O)N(R6)2からなる群から選択され;
各R2は、独立して、H、ハロゲン、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6ハロアルケニル、OR6で置換されているC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6ハロアルキニル、OR6で置換されているC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及び3〜6員のヘテロ環式環(ここで、該環は、O、S及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)からなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、O−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)、C1−C5アルキレン又はハロアルキレン及びN(R6)−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)からなる群から選択され;
場合により、R3は、隣接するC−R1及びそれらが結合している原子と一緒になって、縮合環Gを形成することができ、ここで、該環Gは、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S、N及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)から選択され、ここで、該環GからR3への結合は、置換のための開いた原子価を有する前記環G上の原子からのものであり、そしてここで、該フェニル又はヘテロ環式環は、ハロゲン、C1−C3アルキル及びC1−C3ハロアルキルからなる群の1以上のメンバーで置換されていてもよく;
場合により、R4は、隣接するC−R1及びそれらが結合している原子と一緒になって、縮合環Eを形成することができ、ここで、該環Eは、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S、N及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)から選択され、ここで、該環EからR4への結合は、置換のための開いた原子価を有する前記環E上の原子からのものであり、そしてここで、該フェニル又はヘテロ環式環は、ハロゲン、C1−C3アルキル及びC1−C3ハロアルキルからなる群の1以上のメンバーで置換されていてもよく;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され;
各X1は、独立して、C=O、−CH2−、−CHF−及び−CF2−からなる群から選択され;
各X2は、独立して、(C(R8)2)(1−3)から選択され、ここで、各R8は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル及びN(R6)2で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
場合により、異なる炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員の縮合環を形成することができ;そして、
場合により、単一の炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員のスピロ環を形成することができ;
各X3は、独立して、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、
各R9は、独立して、H、COOR6及びSO2R6からなる群から選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(IV):
各A−R1は、独立して、C−R1及びNからなる群から選択され;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、N(R6)2で置換されているC1−C6アルキル、COOR6及びC(O)N(R6)2からなる群から選択され;
各R2は、独立して、H、ハロゲン、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、C(O)N(R6)2、SO2R6、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6ハロアルケニル、OR6で置換されているC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6ハロアルキニル、OR6で置換されているC2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及び3〜6員のヘテロ環式環(ここで、該環は、O、S及びN(R6)からなる群から選択される1〜2の環員を含む)からなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、O−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)、C1−C5アルキレン又はハロアルキレン及びN(R6)−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)からなる群から選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され;
各X1は、独立して、C=O、−CH2−、−CHF−及び−CF2−からなる群から選択され;
各X2は、独立して、(C(R8)2)(1−3)から選択され、ここで、各R8は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル及びN(R6)2で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
場合により、異なる炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員の縮合環を形成することができ;そして、
場合により、単一の炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員のスピロ環を形成することができ;
各X3は、独立して、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、
各R9は、独立して、H、COOR6及びSO2R6からなる群から選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(V):
各A−R1は、独立して、C−R1及びNからなる群から選択され;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、N(R6)2で置換されているC1−C6アルキル、COOR6及びC(O)N(R6)2からなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、O−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)、C1−C5アルキレン又はハロアルキレン及びN(R6)−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)からなる群から選択され;
各X1は、独立して、C=O、−CH2−、−CHF−及び−CF2−からなる群から選択され;
各X2は、独立して、(C(R8)2)(1−3)から選択され、ここで、各R8は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル及びN(R6)2で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
場合により、異なる炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員の縮合環を形成することができ;そして、
場合により、単一の炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員のスピロ環を形成することができ;
各X3は、独立して、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、
各R9は、独立して、H、COOR6及びSO2R6からなる群から選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(VI):
各A−R1は、独立して、C−R1及びNからなる群から選択され;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、OR6、N(R6)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル、N(R6)2で置換されているC1−C6アルキル、COOR6及びC(O)N(R6)2からなる群から選択され;
R3及びR4は、独立して、O−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)、C1−C5アルキレン又はハロアルキレン及びN(R6)−(C1−C4アルキレン又はハロアルキレン)からなる群から選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され;
各X1は、独立して、C=O、−CH2−、−CHF−及び−CF2−からなる群から選択され;
各X2は、独立して、(C(R8)2)(1−3)から選択され、ここで、各R8は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、CN、OR6、N(R6)2、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、OR6で置換されているC1−C6アルキル及びN(R6)2で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
場合により、異なる炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員の縮合環を形成することができ;そして、
場合により、単一の炭素原子上の2つのR8は、一緒になって、それらが結合している原子と一緒に3〜6員のスピロ環を形成することができ;
各X3は、独立して、COOR6、C(O)SR6、C(S)OR6、
各R9は、独立して、H、COOR6及びSO2R6からなる群から選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 医薬組成物であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、前記医薬組成物。
- 対象において免疫応答を誘発させる方法であって、該方法は、(a)対象に治療有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象において免疫応答を誘発させる方法であって、該方法は、(a)対象に治療有効量の請求項14に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘発させる方法であって、
該方法は、対象に治療有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。 - 対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘発させる方法であって、
該方法は、対象に治療有効量の請求項14に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。 - 対象において細胞増殖性疾患を治療する方法であって、該方法は、対象に治療有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項19に記載の方法。
- 対象において細胞増殖性疾患を治療する方法であって、該方法は、対象に治療有効量の請求項19に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項21に記載の方法。
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