CN113087668B - 一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类以下通式I表示的苯并咪唑二聚体，其制备方法及其用途。所述苯并咪唑二聚体具有干扰素基因刺激因子激动活性，因此，可被用作治疗肿瘤或感染性疾病的药物。

Description

一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途。
背景技术
天然免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线，其在抑制肿瘤生长以及自身免疫的发病过程中起着至关重要的作用。近年来，cGAS-STING-TBK1通路作为天然免疫调节引起了广泛关注，当DNA感受器环鸟腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)感测到病原体DNA后，诱导产生环鸟腺苷酸(cyclic GMP-AMP，cGAMP)引起干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的活化，招募TANK结合激酶1(TANK-bindingkinase 1,TBK1)进而磷酸化并激活干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)，诱导I型干扰素和细胞因子的产生，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。
STING激动剂不仅诱导I型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用，它还能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生，进而杀死肿瘤细胞。已有研究表明：在不同的小鼠肿瘤模型中(包括B16黑色素瘤模型、4T1乳腺癌和CT26结肠癌模型)，通过瘤内或静脉注射STING激动剂可阻止原发性肿瘤生长和远端病变。这些研究结果通过激活STING已然成为了抗肿瘤免疫治疗重要的策略。
迄今为止，STING小分子激动剂研究尚处于起步阶段，仅有四个化合物进入临床试验研究，其中Aduro公司研发的ADU-S100(II期)和默克公司研发的MK1454(I期)，二者均为环二核苷酸类似物且给药方式均为瘤内注射。该类药物存在分子量大、细胞膜通透性差、结构中包含负电的磷酸基团，其磷酸酯键极易被水解，PK性质极差等缺点，严重限制了该类化合物在临床的使用。其它两个化合物并未公开结构。2018年，GSK公司报道了首个可静脉注射给药的苯并咪唑类STING激动剂(Nature 2018,564,439-443.)，然而该类化合物仍然存在严重的代谢问题。
因此，需要进一步开发结构简单、合成方便、代谢稳定、安全性高的新型STING小分子激动剂，诱导I型干扰素IFN-β的产生。该类STING激动剂可广泛用于包括肿瘤、感染性疾病的治疗，或作为免疫组合物或疫苗佐剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类苯并咪唑二聚体，以其制备方法以及在药物制备中的用途，所述苯并咪唑二聚体具有SING激动活性，可有效用来治疗肿瘤或感染性疾病等。
一方面，本发明提供一类以下通式I表示的苯并咪唑二聚体：
Figure BDA0002331677430000021
在以上通式I中，
T1、T2各自独立地选自
Figure BDA0002331677430000022
其中，Ra为H或C1-C3烷基，A为五元芳杂环，Rb为C1-C3烷基，X为H或卤素原子；
A1、A2各自独立地为选自
Figure BDA0002331677430000023
的连接基团，并且，当A1、A2选自
Figure BDA0002331677430000024
连接基团时，这些连接基团的左侧连接苯并咪唑，右侧连接T1或T2，条件是当A1和A2均为
Figure BDA0002331677430000025
时，T1和T2不同时为未取代或被C1-C3烷基所取代的五元芳杂环；
R1选自H、C1-C3烷氧基；R2选自被氨基、羟基、卤素或4-6元杂环所取代的C1-C3烷氧基。
在具体实施方式中，T1、T2各自独立地选自
Figure BDA0002331677430000026
未取代或被C1-C3烷基所取代的吡唑基，其中Ra为H或C1-C3烷基；
A1、A2各自独立地为选自
Figure BDA0002331677430000031
的连接基团；
R1选自H、C1-C3烷氧基；R2选自被羟基或4-6元杂环所取代的C1-C3烷氧基。
在具体实施方式中，R1选自H、甲氧基；R2选自被羟基或吗啉基所取代的丙氧基。
在具体实施方式中，T1-A1-和T1-A1-各自独立地为
Figure BDA0002331677430000032
Figure BDA0002331677430000033
其中，*表示与苯并咪唑的连接位点，
R1选自H、甲氧基；R2选自被羟基或吗啉基所取代的丙氧基。
在具体实施方式中，所述通式I表示的苯并咪唑二聚体选自以下化合物：
Figure BDA0002331677430000034
Figure BDA0002331677430000041
Figure BDA0002331677430000051
如本领域的技术人员能够理解的，本发明的通式I表示的苯并咪唑二聚体还可包括其两性离子形式或异构形式。
另一方面，本发明提供一种所述通式I表示的苯并咪唑二聚体的制备方法，
其中，
当-A1-T1与-A2-T2相同时，通过以下反应式制备通式I表示的苯并咪唑二聚体：
Figure BDA0002331677430000052
当-A1-T1与-A2-T2不同时，通过以下反应式制备通式I表示的苯并咪唑二聚体：
Figure BDA0002331677430000053
将化合物1与化合物2溶于水，或将化合物3与化合物2’溶于水，并加入HCl，室温下反应，得到通式I’或通式I表示的苯并咪唑二聚体，其中，在以上反应式中，T1、T2、A1、A2以及R1、R2取代基的定义与前述相同。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含所述通式I表示的苯并咪唑二聚体，任选地还包含药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供所述苯并咪唑二聚体或所述药物组合物在制备干扰素基因刺激因子激动剂中的用途。
在具体实施方式中，所述干扰素基因刺激因子激动剂可用于治疗肿瘤或感染性疾病。
再一方面，本发明提供所述通式I表示的苯并咪唑二聚体或所述药物组合物在制备免疫组合物或疫苗佐剂中的用途。
有益效果
本发明制备的新型苯并咪唑二聚体具有激活THP1细胞中人源干扰素基因刺激蛋白的活性，因此，这些苯并咪唑二聚体在肿瘤、感染性疾病的治疗中具有很大潜力，并且可以用于制备免疫组合物或疫苗佐剂。
具体实施方式
制备实施例
以下制备实施例示例性地示出本发明的具体通式I化合物S1至S14的具体制备方法。然而，以下实施例仅为了使本发明更容易被理解，而不用于限制本发明的范围。
制备实施例1.化合物S1的合成
Figure BDA0002331677430000071
将化合物1-1和化合物1-2(40mg，0.27mmol)溶于水(1ml)中，加入4N盐酸(0.3ml)，室温搅拌1小时。析出固体，过滤，滤饼用少量乙醇打浆，得化合物S1(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(br,2H),8.22(s,2H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(s,2H),4.57(d,J＝1.6Hz,2H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(d,J＝11.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.76(t,J＝12.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.46(s,2H),3.11(d,J＝10.9Hz,2H),3.03(t,J＝6.8Hz,4H),2.73(t,J＝6.9Hz,4H),2.31(br,2H),1.78(br,2H)。[化合物1-1的合成参考CN109071514A]
制备实施例2.化合物S2的合成
Figure BDA0002331677430000072
将化合物1-1(36mg，0.068mmol)和化合物1-2(40mg，0.27mmol)溶于甲醇与水1:1的溶液(1ml)中，加入4N盐酸(1ml)，100℃加热搅拌1小时。反应完全后，冷却至室温，直接硅胶拌样上柱，过柱纯化得化合物S2(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,2H),7.69(d,J＝9.6Hz,2H),7.53(s,2H),5.67(d,J＝3.1Hz,2H),5.09(t,J＝6.3Hz,2H),5.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(d,J＝11.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.60(s,6H),3.52(t,J＝12.0Hz,2H),3.47(s,2H),3.43(s,2H),3.15(d,J＝10.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.7Hz,4H),2.79(t,J＝6.8Hz,4H),2.24(br,2H),1.68(br,2H)。
制备实施例3.化合物S3的合成
Figure BDA0002331677430000081
化合物3-3的合成：
将化合物3-1(550mg，5mmol)和碳酸铯(2.44g，7.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中，缓慢加入化合物3-2(943mg，6.5mmol)，氮气保护，室温搅拌2小时。反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2遍，有机相经过盐洗、干燥，过柱纯化得化合物3-3(348mg)。
化合物3-5的合成：
将化合物3-3(348mg，2mmol)、化合物3-4(281mg，2.4mmol)和醋酸钠(246mg，3mmol)混合，溶于乙酸酐(5ml)中，120℃加热过夜。反应完全后。待反应液冷却，将反应液直接硅胶拌样上柱，过柱纯化得到化合物3-5(327mg)。
化合物3-6的合成：
将化合物3-5(327mg，1.41mmol)溶于1,4-二氧六环(8ml)中，加入4N盐酸(2ml)，75℃加热回流2小时。反应完全后，待反应液冷却，减压蒸干，用少量乙醇打浆，得到化合物3-6(206mg)。
化合物S3的合成：
除了用化合物3-6替换化合物1-2外，化合物S3的合成与化合物S1的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝9.6Hz,2H),7.31(s,1H),7.26(s,1H),6.53(d,J＝15.8Hz,2H6.38–6.19(m,2H),5.83(d,J＝5.5Hz,2H),4.91(d,J＝15.2Hz,4H),4.59–4.36(m,4H),3.92(s,2H),3.70(s,3H),3.66–3.53(m,4H),3.49–3.41(m,4H),2.29–2.15(m,4H),2.16(br,2H),2.13(t,J＝8.6Hz,3H),2.10(t,J＝8.6Hz,3H),1.62(br,2H)。
制备实施例4.化合物S4的合成
Figure BDA0002331677430000091
化合物4-1的合成：
除了用碘乙烷替换化合物3-2外，化合物4-1的合成与化合物3-3的合成相同。
化合物4-3的合成：
将化合物4-1(348mg，2mmol)和化合物4-2(582mg，2.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在0℃下，加入氢化钠(72mg，3mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，在0℃下，缓慢滴加饱和氯化铵溶液，不再有气泡产生后，用乙酸乙酯萃取，过柱纯化得化合物4-3(213mg)。
化合物4-4的合成：
将化合物4-3(212mg，1.02mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％钯碳(212mg)，室温氢化反应8小时。反应完全后，过滤，使用硅藻土助滤，滤液旋干，得到化合物4-4(204mg)。
化合物4-5的合成：
将化合物4-4(204mg，0.97mmol)溶于乙醇(3ml)中，然后加入水(3ml)和氢氧化锂(122mg，2.91mmol)，室温搅拌2小时。用减压蒸发装置除去反应液中的乙醇，缓慢用1N盐酸调节pH＝6。析出固体，固体滤出，得到化合物4-5(120mg)。
化合物S4的合成：
将化合物1-1(52.8mg，0.1mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.3mmol)、1-羟基苯并三唑(40mg，0.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(38mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，氮气保护，室温搅拌0.5小时，加入化合物4-5(44mg，0.24mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压蒸干，加入冰醋酸(0.7ml)，90℃下加热反应2小时。反应完全后，将反应液减压蒸干，柱层析纯化，得到化合物S4(20mg)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,2H),7.76(d,J＝1.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(d,J＝17.3Hz,2H),5.73(d,J＝22.9Hz,2H),5.50-5.38(m,2H),4.84(d,J＝18.7Hz,4H),4.30–4.06(m,4H),3.98(s,2H),3.89(s,3H),3.17–3.06(m,4H),3.04–2.99(m,4H),2.96–2.87(m,4H),2.83–2.78(m,4H),2.68(br,2H),2.29–2.11(m,6H),1.76(br,2H),1.39–1.30(m,6H)。
制备实施例5.化合物S5的合成
Figure BDA0002331677430000111
化合物5-1的合成：
除了用化合物3-3替换化合物4-1外，化合物5-1的合成与化合物4-3的合成相同。
化合物5-2的合成：
除了用化合物5-1替换化合物4-4外，化合物5-2的合成与化合物4-5的合成相同。
化合物S5的化合物：
除了用化合物5-2替换化合物4-5外，化合物S5的合成与化合物S4的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,2H),7.81(d,J＝10.1Hz,2H),7.56(t,J＝15.6Hz,2H),7.29(s,2H),7.21(d,J＝25.4Hz,2H),7.17–7.04(m,2H),6.64–6.21(m,4H),5.68(s,2H),5.15–5.04(m,4H),4.58-4.49(m,4H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.74(d,J＝4.2Hz,3H),3.46(d,J＝4.7Hz,4H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),2.23(br,2H),2.21–2.16(m,4H),1.69–1.58(m,2H)。
制备实施例6.化合物S6的合成
Figure BDA0002331677430000121
化合物6-1的合成：
除了用化合物4-3替换化合物4-4外，化合物6-1的合成与化合物4-5的合成相同。
化合物S6的合成：
除了用化合物6-1替换化合物4-5外，化合物S6的合成与化合物S4的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,2H),7.81(d,J＝10.1Hz,2H),7.42(d,J＝16.0Hz,2H),7.29(s,2H),7.24(d,J＝25.5Hz,2H),7.18–7.06(m,2H),6.52–6.42(m 2H),6.19(s,2H),5.67(s,2H),5.14–5.03(m,2H),4.63-4.53(m,4H),3.95(d,J＝6.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.46(d,J＝3.4Hz,4H),2.31(s,3H),2.27(s,3H),2.25–2.20(m,4H),2.16(br,2H),1.70–1.57(m,2H).1.30–1.24(m,6H)。
制备实施例7.化合物S7的合成
Figure BDA0002331677430000122
将化合物7-1(118mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(624mg，1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25ml，1.5mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物7-1(57.8mg，0.1mmol)，室温反应过夜。反应完全后，直接拌样上柱，过柱纯化得到化合物S7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(d,J＝14.3Hz,2H),7.98(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝9.6Hz,2H),7.31(s,1H),7.26(s,1H),5.83(d,J＝5.5Hz,2H),4.91–4.73(m,4H),4.59–4.36(m,4H),3.92(d,J＝6.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.74–3.63(m 6H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(t,J＝12.1Hz,2H),2.13–2.08(m,4H),2.01(br,2H),1.62(br,2H)。[化合物7-1的合成参考CN109071514A]
制备实施例8.化合物S8的合成
Figure BDA0002331677430000131
除了用化合物8-1替换化合物1-1外，化合物S8的合成与化合物S2的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,2H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),6.50(s,1H),5.88(d,J＝15.3Hz,2H),4.90–4.74(m,4H),4.51(d,J＝7.4Hz,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.48(s,3H),3.44–3.39(m,4H),3.03(t,J＝12.2Hz,2H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.21(t,J＝7.2Hz,3H),2.15–2.09(m,4H),2.05(s,3H),1.81(br,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。[化合物8-1的合成参考CN109071514A]
制备实施例9.化合物S9的合成
Figure BDA0002331677430000141
除了用化合物8-1替换化合物1-1外，化合物S9的合成与化合物S1的合成相同。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),6.60(s,1H),5.85–5.64(m,2H),5.23(d,J＝4.5Hz,2H),4.60(m,2H),4.01(d,J＝13.1Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.33–3.19(m,6H),3.16(d,J＝3.9Hz,2H),3.14(d,J＝6.7Hz,2H),3.03(t,J＝12.2Hz,2H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.23(s,3H),1.96(br,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。
制备实施例10.化合物S10的合成
Figure BDA0002331677430000142
化合物10-1的合成：
除了用化合物4-1替换化合物3-3外，化合物10-1的合成与化合物3-5的合成相同。
化合物10-2的合成：
除了用化合物10-1替换化合物3-5外，化合物10-2的合成与化合物3-6的合成相同。
化合物S10的合成：
除了用化合物10-2替换化合物1-2外，化合物S10的合成与化合物S2的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝9.6Hz,2H),7.31(d,J＝17.3Hz,2H),6.56(d,J＝22.9Hz,2H),5.83(d,J＝5.5Hz,2H),4.91(d,J＝15.2Hz,4H),4.59–4.36(m,4H),3.92(d,J＝11.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.66–3.56(m,4H),3.44–3.36(m,6H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,2H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),1.62(s,2H),1.39–1.30(m,6H)。
制备实施例11.化合物S11的合成
Figure BDA0002331677430000151
化合物11-2的合成：
除了用化合物11-1替换化合物1-1外，化合物11-2的合成与化合物S1的合成相同。[化合物11-1的合成参考CN109071514A]
化合物S11的合成：
将化合物11-2(95mg，0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入水(1ml)，然后在室温搅拌下，添加5N氢氧化钠溶液(0.36ml，1.8mmol)，室温搅拌30分钟。反应完全后，向反应液滴加水(3ml)，反应液直接拌样上柱，过柱纯化得到化合物S11(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,2H),8.22(s,2H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(s,2H),4.57(s,2H),4.47(s,1H),4.44(s,2H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(d,J＝11.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.76(t,J＝12.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.11(d,J＝10.9Hz,2H),3.09–2.91(m,4H),1.92(br,2H)。
制备实施例12.化合物S12的合成
Figure BDA0002331677430000161
除了用化合物12-1替换化合物1-1外，化合物S12的合成与化合物S1的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,2H),8.22(s,2H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(s,2H),4.57(s,2H),4.44(s,2H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(d,J＝11.7Hz,2H),3.76(t,J＝12.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.46(s,2H),3.11(d,J＝10.9Hz,2H),3.08–2.96(m,4H),2.73–2.60(m,4H),2.31(s,2H),1.78(br,2H)。[化合物12-1的合成参考CN109071514A]
制备实施例13.化合物S13的合成
Figure BDA0002331677430000171
化合物13-1的合成：
除了用化合物5-1替换化合物4-3外，化合物13-1的合成与化合物4-4的合成相同。
化合物13-2的合成：
除了用化合物13-1替换化合物4-4外，化合物13-1的合成与化合物4-5的合成相同。
化合物S13的合成：
除了用化合物13-2替换化合物4-5外，化合物S13的合成与化合物S4的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,2H),7.81(d,J＝10.1Hz,2H),7.56(t,J＝15.6Hz,2H),7.29(s,2H),7.21(d,J＝25.4Hz,2H),7.17–7.04(m,2H),5.68(d,J＝15.8Hz,2H),5.19–5.08(m,4H),4.63–4.56(m,4H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.74(d,J＝4.2Hz,3H),3.46(d,J＝4.7Hz,4H),3.04–2.99(m,4H),2.87–2.71(m,4H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),2.23(t,J＝7.1Hz,2H),2.15(d,J＝5.9Hz,4H),1.69–1.58(m,2H)。
制备实施例14.化合物S14的合成
Figure BDA0002331677430000181
化合物14-2的合成：
除了用化合物14-1替换化合物1-1外，化合物11-2的合成与化合物S1的合成相同。[化合物14-1的合成参考CN109071514A]
化合物S14的合成：
除了用化合物14-2替换化合物11-2外，化合物S14的合成与化合物S11的合成相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(br,2H),8.22(s,2H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(s,2H),4.57(s,2H),4.47(br,1H),4.44(s,2H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(d,J＝11.7Hz,2H),3.76(t,J＝12.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.11(d,J＝10.9Hz,2H),3.03–2.94(m,4H),1.92(br,2H)。
实验实施例：本申请合成的化合物激活人源干扰素基因刺激蛋白(STING)，促进IFN-β表达的细胞筛选实验
检测方法及原理：人源的THP1-Blue-ISG细胞(Catalog#thp-isg，InvivoGen公司)表达分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因，此报告基因由ISG54最小启动子和干扰素刺激应答元件(IRF)控制。当碱性磷酸酶分泌至细胞外时，可通过显色反应测定OD650可反应其含量。当细胞加入化合物后，若化合物激活干扰素刺激基因(ISG)通路，如I型干扰素通路中的分子，则促进下游的碱性磷酸化分泌增加及显色反应的吸光度增加。
试验方法：
1、加化合物：96孔细胞培养板中的每孔加入20μL用生理盐水稀释的化合物，化合物的浓度为100μM，设3个重复孔。阳性对照化合物为ADU-S100(2’3’-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，Catalog#tlrl-nacda2r，Invivogen公司)，浓度为100μM。不加药对照组加20μL含1％二甲亚砜(DMSO)的生理盐水。
2、加细胞：THP1-Blue-ISG细胞计数，调整细胞浓度至5×105个/mL，每孔加入180μl的细胞进行孵育。因此，每个测试孔的终体积为200μL，DMSO的含量为0.1％，化合物的测试浓度为10μM。阳性对照化合物ADU-S100的终浓度为10μM，孵育24小时进行检测；空白组加180μL培液。
3、检测显色反应：24小时后，每孔取20μl的培养液至新的96孔板中，加入显色液Quanti-Blue 200μl，放置37℃的培养箱，0.5-2小时后测定OD650值。
4、化合物的筛选浓度：10μM。
5、结果分析：
Figure BDA0002331677430000191
其中，化合物OD650表示本发明化合物的OD650值，空白OD650为培养基的OD650值，对照OD650为不加本发明化合物(仅细胞和0.1％DMSO)的对照组OD650值。
6、结果评定：当激活倍数(Fold change)≥2时，为有效激活。
实验结果：
表1.部分化合物在10μM化合浓度时对THP1细胞中人源干扰素基因刺激蛋白的影响
Figure BDA0002331677430000201
从以上表1中，可以看出，本申请的部分化合物具有激活THP1细胞中人源干扰素基因刺激蛋白以及促进IFN-β表达的作用，因此可作为治疗与干扰素基因刺激蛋白相关的肿瘤或感染性疾病等的潜力药物。

Claims (5)

1.苯并咪唑二聚体，选自以下化合物：
Figure FDA0003867310520000011
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的苯并咪唑二聚体，任选地还包含药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的苯并咪唑二聚体或如权利要求2所述的所述药物组合物在制备干扰素基因刺激因子激动剂中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述干扰素基因刺激因子激动剂可用于治疗肿瘤或感染性疾病。
5.如权利要求1所述的苯并咪唑二聚体或如权利要求2所述的所述药物组合物在制备免疫组合物或疫苗佐剂中的用途。
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