PL175556B1 - Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL175556B1
PL175556B1 PL93304889A PL30488993A PL175556B1 PL 175556 B1 PL175556 B1 PL 175556B1 PL 93304889 A PL93304889 A PL 93304889A PL 30488993 A PL30488993 A PL 30488993A PL 175556 B1 PL175556 B1 PL 175556B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzopyran
methyl
oxo
phenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL93304889A
Other languages
English (en)
Inventor
Amadeo Anderson
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI920408A external-priority patent/IT1254469B/it
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of PL175556B1 publication Critical patent/PL175556B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1 Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu o ogólnym wzorze 1 w którym .......oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, X oznacza atom tlenu lub siarki, W oznacza wiazanie walencyjne lub grupe karbonylowa, metylenowa albo hydroksymetylenowa, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa, trifluorometylowa, alkenylowa, podstawiona alkenylowa, karbocykliczna, podstawiona karbocykliczna, 2-furylowa, 2-tienylowa, 3-pirydylowa lub aroilowa, przy czym podstawniki w wyzej wymienionych podstawionych grupach stanowia jeden lub wiecej atomów chlorowca i/lub jedna lub wiecej grup alkilowych, hydroksylowych, alkoksylowych, fenylowych, fenoksylowych, tnfluoro-metylowych, nitrowych, aminowych, acyloammo- wych lub benzoilowych, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, fenylowa, hydroksylowa, alkoksylowa albo aryloalkoksylowa, R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe nitrowa, aminowa, alkiloaminowa, dialkiloaminowa, acyloaminowa, alkilosultonyloaminowa, hydroksylowa, alkoksylowa, alkilowa, dietoksyfosfonyloksy lub acetoksy; R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa, Y oznacza jedna z nastepujacych grup, z których kazda jest przedstawiona w taki sposób, ze jej lewy koniec stanowi koniec, który polaczony jest z pierscieniem heterocyklicznym, a prawy koniec stanowi koniec, który polaczony jest z grupa Z Z oznacza grupe alkilenowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca 1-6 atomów wegla 1 ewentualnie jeden podstawnik hydroksylowy, a B oznacza jedna z nastepujacych grup gdzie Q oznacza grupe metylenowa lub etylenowa, a A oznacza jedna z nastepujacych grup (A l) grupe fenylowa podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub jedna albo kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, hydroksylowymi, acetoksy lub metyloaminokarbonyloksy (A2) grupe 2-pirymidynylowa i (A 3) grupe o wzorze ogólnym w którym — ma znaczenie podane wyzej, a E oznacza atom tlenu lub wiazanie walencyjne, , gdzie kazdy z L 1 i L2 niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, 4-fluorobenzoilowa lub 2-okso-1 -benzimidazolinylowa, albo grupe o wzorze ogólnym (CH2)n-0-A, w którym n równe jest 0, 1 lub 2, a A ma znaczenie podane w tym zastrzezeniu, z tym ze L 1 i L2 me oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, w której kazdy z R 10 i R 11 niezaleznie oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa albo alkilotio, R12 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a n wynosi 2 lub 3, w której R12 ma znaczenie podane w tym zastrzezeniu, a R13 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa oraz w której R12 ma znaczenie podane w tym zastrzezeniu, albo enancjomer, diastereoizomer, N-tlenek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego zwiazku PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne h^zop^mu, bezzotiopiranu i benzofurazu oraz sposób ich wytwarzania.
Flawoksan, czyli 8-(2-piperydynoetoksykiibbOzlot)--melylo-4-okso-2-fenylo-4H-1bezcopirzz, o wzorze
O
/
COOCH-CHL-N 2 \
stosowany jest jako środek farmaceutyczny przy zaburzeniach dróg moczowych, gdyż wykazuje działanie rozluźniające mięśnie gładkie przypisywanejego aktywności jako antagonisty wapnia. Działanie takie wywierane jest na mięśnie gładkie kopuły pęcherzy lub może być związane z centrum oddawania moczu w ośrodkowym układzie nerwowym.
Związki według wynalazku opisane poniżej, zasadniczo zawierają bardziej złożone grupy aminowe zamiast grupy piperydynowej. Dodatkowe zmiany obejmują inne grupy zamiast grupy etoksykarbozy]owej oddzielającej grupę aminową od pierścienia bezzJopirazu, wariantowe podstawienie w pozycjach 2-, 3-, 6- i 7- pierścienia hezzopirazu, zastąpienie pierścieniowego heteroatomu atomem siarki i/lub 2,3-uwodomizzie pierścienia ben/opirami. Dzięki takim zmianom struktura!nym uzyskuje się nowe związki wykazujące zdolność oddziaływania z różnymi układami biologicznymi, związaną z powinowactwem nowych związków względem receptorów αl-αderezergicznych i 5HTlA-serotozizergίcznych. Związki według wynalazku
Związki według wynalazku określone są wzorem
Y-Z-B w którym
-----oznacza ν^ύρ^^ί^η^ pojedyncze kb Jtodv^<0żz;
X oznacza atom tlenu lub siarki;
W oznacza wiązanie walencyjne lub grupę karbonylową, metylenową albo hydroksymetylezową;
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, trifluorometylową, alkenylową, podstawioną alkenylową, karbocykliczną, podstawioną karbocykliczną, 2-furylową, 2-tienylową, 3-pirydylową lub aroilową; przy czym podstawniki w wyżej wymienionych podstawionych grupach stanowią jeden lub więcej atomów chlorowca i/lub jedna lub więcej grup alkilowych, hydroksylowych, alkoksylowych, fenylowych, fenoksylowych, triffuorometylowych, nitrowych, aminowych, acyloamizowych lub benzoilow ych;
175 556
R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, hydroksyalkilową, fenylową hydroksylową, alkoksylową albo aryloalkoksylową·
R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę· nitrową, aminową, alkiloaminową, diαlkiloαmizową, acyloaminową, alkilosulfonyloaminową, hydroksylową, alkoksylową, alkilową, dietoksyfosfonyloksy lub acetoksye
R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową;
Y oznacza jedną z następujących grup, z których każda przedstawiona jest w taki sposób, że jej lewy koniec stanowi koniec, który połączony jest z pierścieniem heterocyklicznym, a prawy koniec stanowi koniec, który połączony jest z grupą Z:
(Y1) -CO(Y2) -COO(Y3) -CONH(Y4) CON(CHs)(Y5) -CON(OH)(Y6) -CH(OH)(Y7) -CH(O-alkil)(Y8) -CH=CH(Y9) -CH=CH-COO(Y10) -CH=CH-CONH(Y11) -CH=NO(Y12) -CH2(Y13) -CH2COO(Y14) =CH2CONH(Y15) -CH2NH(Y16) -CH2N(CH3)(Y17) -CH2N(COCHb)(Y18) -CH2N(CONH2)(Y19) -CH2NHCO(Y20) -CH2N(CH3)CO(Y21) -CH2N-CONH(Y22) -CH2NHSO2(Y23) -CH2O(Y24) -CH2S(Y25) -CH2SO(Y26) -CH2SO2(Y27) -CH2SO2NH(Y28) -CH2SO2N(CH3)(Y29) -NH(Y30) -N(CH3)(Y31) -N(COCH3)(Y32) -N(CONH2)(Y33) -NHCO(Y34) -N(CH3)CO(Y35) -NH-CONH(Y36) -NHSO2(Y37) -O(Y38) -S(Y39) -SO(Y40) -SO2(Y41) -SO2NH(Y42) -SO2N(CH3)(Y43) -CON(COCH3)(Y44) -CSNH(Y45) -CSN(CH3)175 556
(Y47) -NHCOO- oraz (Y48) -COS-;
Z oznacza grupę alkiiezową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 -6 atomów węgla i zwentualzie jeden podstawnik hydroksylowy;
B oznacza jedną z następujących grup (B1)
gdzie Q oznacza grupę metylenową lub etylenową, a A oznacza jedną z następujących grup: (A1) grupę fenylową podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub jedną albo kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, hydroksylowymi, acetoksylowymi lub metyloaminokarbonyloksylowymi (A2) grupę 2-pirymidynylową i (A3) grupę o wzorze ogólnym
w którym — ma znaczenie podane wyżej, a E oznacza atom tlenu lub wiązanie walencyjne, (B2)
Li
L 2 gdzie każdy z L1 i L2 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę fenylową, 4-fluorobenzoilową lub 2-okso-1 -hezzimidazolinylową, albo grupę o wzorze ogólnym (CH2)j-O-A, w której n równe jest 0, 1 lub 2, a A ma zzaczzzie podane wyżej, z tym że L1 i L2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, (B3)
w której każdy z R10 i R11 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową albo alkilotio, R12 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a z wynosi 2 lub 3,
175 556
w której Ri ma znaczenie podane w tym zastrzeżeniu, a R13 oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową oraz (B5)
w której R12 ma znaczenie podane wyżej.
Wynalazek dotyczy również enancjomerów, diastereoizomerów, N-tlenków i farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze ogólnym I.
Grupa
będzie poniżej określanajako Fi. Korzystne wartości podstawników w grupie Fi są następujące:
— oznacza wiązanie podwójne,
X oznacza atom tlenu
W oznacza grupę karbonylową,
R2 oznacza grupę fenylową,
R3 oznacza grupę metylową,
Ró oznacza atom wodoru i
R7 oznacza atom wodoru.
Grupą, która zawiera wszystkie te korzystne podstawniki, jest grupa 3-metylo-4-okso-2fenylo-4H-1 -benzopiran-8-ylowa.
Do korzystnych grup, które może stanowić Z, należy grupa trimetylenowa i tetrametylenowa. Y korzystnie oznacza jedną z grup Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 i Y42. B korzystnie oznacza jedną z grup Bi i B3, a zwłaszcza grupę 4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylową.
Do znanych skrótów stosowanych w opisie należą: Me - metylo, Et - etyl, Ac - acetyl, Alk - alkil, THF - tetrahydrofuran, DMF - dimetyloformamid i DMSO - dimetylosulfotlenek, przy czym przez grupę karbocykliczną rozumie się grupę taką jak fenyl czy też cykloheksylową.
Działanie związków według wynalazku jako antagonistów adrenergicznych zapewnia ich przydatność jako środków działających na tkanki organizmu, zwłaszcza wzbogacone w receptory cci-adrenergiczne (takich jak naczynia krwionośne, prostata i cewka moczowa). W związku z tym związki przeciwadrenergiczne, według wynalazku, których działanie potwierdzono w oparciu o profil wiązania receptora, mogą być przydatnymi środkami terapeutycznymi stosowanymi np. w leczeniu nadciśnienia i problemów z oddawaniem moczu związanych z zaburzeniami czopującymi dolny przewód moczowy, powodowanych np., ale nie wyłącznie przez łagodny przerost prostaty.
175 556
Działanie serotoninergiczne związków według wynalazku zapewnia ich przydatność jako środków działających na tkanki, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, w których działają receptory 5HTia. Uważa się, że receptory 5HTia regulują działanie i uwalnianie sertoniny oraz uwalnianie innych neuromediatorów, zarówno pre- juk i post-synaptycznych. Związki według wynalazku wykazują działanie biologiczne blokując wiązanie między tymi receptorami i ich różnymi specyficznymi ligandami (np. z serotoniną). W związku z tym te związki według wynalazku, które oddziaływują z receptorem 5HTia (co określa się na podstawie ich profili wiązania receptorów), zastosować można juko środki terapeutyczne w leczeniu zaburzeń lękowych i depresji.
Nieoczekiwanie związki według wynalazku (zwłaszcza te, które wykazują powinowactwo zarówno do receptorów Oti-adrenergicznych juk i 5HTiA-serotoninergicznych), wykazują wysoką selektywność działania w dolnych drogach moczowych ssaków, tuk że zasadniczo ich działanie polega bardziej na antagonizowaniu skurczów cewki moczowej niż na obniżaniu ciśnienia krwi. Natomiast znane αι-antagonisty takie jak prazosyna czyli 1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-(2-furoilo)piperazyna (GB 1156973), nie wykazują takiej selektywności (a w zasadzie powodują nadciśnienie jako najczęściej występujące działanie uboczne), a pochodne- flawonu strukturalnie zbliżone do flawoksanu, takie jak terflawoksan czyli chlorowodorek 8-( 1,2-dimetylo-2-piperydynoetoksykarbboyro)---metykl---okso-2-fenyk>-4H-1 -benzopiranu (EP 0072620) nie oddziaływują na skurcze cewki moczowej. Oczywiście te związki według wynalazku, które nie działają selektywnie w stosunku do dolnych dróg moczowych, są korzystne jako środki przeciw nadciśnieniu, z tym że nawet związki działające selektywnie można często zastosować jako środki przeciw nadciśnieniu z uwagi na ich niską toksyczność.
Związki według 'wynalazku wykazują również zadawalające działanie antagonizujące skurcze paska pęcherza szczura powodowane przez chlorek potasowy. Można to przypisać działaniu antagonizującemu wapń, co powoduje, że nowe związki są przydatne jako środki znoszące skurcz dolnych dróg moczowych (np. w leczeniu nietrzymania moczu, zespołu nagłej potrzeby oddawania moczu i innych podobnych zaburzeń).
Większość związków według wynalazku wykazuje niską toksyczność. W związku z tym możnaje stosować w większych ilościach, co stanowi zaletę, która często z nawiązkąkompensuje względnie niski poziom aktywności wykazywanej przez pewne związki. Oczywiście korzystne są te związki, które wykazują zarówno wysoką aktywność jak i niską toksyczność.
Synteza związków według wynalazku'
Związki według wynalazku wytwarzać można ogólnie (z wyjątkiem przypadków, gdy grupy Ró i podstawniki przy R2 stanowią grupy OH, NH2 lub aminoalkilowe, a Y = Y15 lub Y29) w następujący sposób: ' ''
Sposób a:
W reakcji kondensacji związków Fl-Y-Z-L, w których L oznacza atom chlorowca lub grupę ulegającą odszczepieniu taką jak grupa tosyloksylowa, ze związkiem H-B. Kondensację korzystnie, choć nie jest to warunek konieczny, przeprowadza się w temperaturze w zakresie 20
- 140°C, w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub węglan dimetylu. Kondensacje takie przedstawiono poniżej w przykładach 1 - 3, 7 - 9,11,13-16, 2123 - 31, 38
- 42,46 - 49, 54 - 59,69,73,77,78 i 84. Patrz także rozdział opracowany przez Gibsona w pracy Patai, The Chemistry of the Amino Group, str. 45 i następnie, Wiley Interscience, New York, 1968.
Wariant sposobu wytwarzania związków według wynalazku stanowi kondensacja (w warunkach takich samych jakie podano w poprzednim akapicie) związku Fl-Y-H ze związkiem L-Z-B, w którym L ma znaczenie podane wyżej. Takie kondensacje przedstawiono poniżej w przykładach 5, 6, 66, 79 i 81. Sposobem tym wytwarzać można również związki, w których Y = Y15 lub Y29 (patrz rozdział opracowany przez Gibsona w pracy Patai, supra).
Sposobem według wynalazku otrzymuje się związki o wzorze I na drodze reakcji związku o ogólnym wzorze F1-X,-COOH, F1-X,-CHO, F1-X,-COCl, F1-X,-NH2 lub F1-X,-OH, w którym X, oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylenową lub grupę winylenową z odpowiednim związkiem o ogólnym wzorze H-Z-B, L-Z-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2NO-Z-B, A-NH-Z-B lub HCO-Z-B, gdzie L oznacza atom chlorowca lub grupę ulegającą odszczepieniu, a A oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę OPr, w której Pr oznacza grupę chroniącą.
175 556
Związki o wzorze (I) zawierające grupę NH2 w Re lub jako podstawnik w R2, wytworzyć można w wyniku redukcji odpowiednich związków (I), w których Re lub podstawnik przy R2 oznacza grupę NO2. Redukcję taką można przeprowadzić:
- za pomocą niklu Raney'a jako katalizatora, w protonowym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol, wodę i ich mieszaniny;
- za pomocą SnCh w H2O, ewentualnie w obecności kwasu solnego, w protonowym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol, wodę, kwas octowy i ich mieszaniny, albo w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak octan etylu; albo
- za pomocą Fe i kwasu solnego w protonowym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol, wodę i ich mieszaniny.
Powyższe reakcje przeprowadzać można w temperaturach w zakresie od 20 do 100°C (J. March. Advanced Organie Chemistry, HI Ed., str. 1103, Wiley Interscience, 1985). Przykłady takich redukcji podano w przykładach 94 i 124.
Związki o wzorze (I) zawierające grupę NHAlk jako podstawnik Rf, wytworzyć można w wyniku monoalkilowania, wychodząc z odpowiednich związków macierzystych (I), w których Ró = NH2. Można to osiągnąć poddając najpierw reakcji aminowy związek (I) z nadmiarem bezwodnika trifluorooctowego, poddając reakcji uzyskaną pochodną triifuoroacetylową z odczynnikiem alkilo-L, a na koniec odblokowując uzyskaną pochodną trifluoroacetylo-alkilowaną w reakcji z węglanem potasowym w metanolu albo z borowodorkiem sodowym w metanolu lub dimetylosulfotlenku. Reakcje te, w odniesieniu do grup Y, opisano w przykładach 32 1 33.
Związki o wzorze (I) zawierające grupy NHAlk lub N(Alk)2 jako podstawnik R(, lub jako podstawnik przy grupie fenylowej w R2, wytworzyć można w wyniku alkilowania odpowiednich związków macierzystych (I), w których Re = NH2, z odpowiednimi alkanalami, w obecności środka redukującego takiego jak cyjanoborowodorek sodowy. Reakcje takie opisano poniżej w przykładach 96 1 97.
Związki zawierające grupę OH jako Re lub jako podstawnik w R2, wytworzyć można wychodząc z odpowiednich pochodnych macierzystych (I) alkoksy-podstawionych w tych pozycjach. Można to osiągnąć działając na związek macierzysty np. BBr3 w dichlorometanie w 0 - 40°C (T.W. Green, Protective Groups in Organie Synthesis, str. 87, Wiley Interscience, 1981), lub innymi sposobami opisanymi w tej samej publikacji.
Związki o wzorze ogólnym I, w którym -— oznacza wiązanie pojedyncze, wytworzyć można w wyniku selektywnego uwodornienia odpowiednich związków, w których — oznacza wiązanie podwójne, lub przekształcając odpowiednie materiały wyjściowe, w których wiązanie 2, 3 jest już nasycone, przy czym takie materiały wyjściowe wytworzyć można sposobami przedstawionymi poniżej na schematach 4 i 6 do 8. Ten ostatni sposób przedstawiono poniżej w przykładzie 87, przy czymjest szczególnie korzystny w przypadku, gdy związek zawiera grupę nitrową, gdyż uwodornienie mogłoby doprowadzić do przekształcenia grupy nitrowej w grupę aminową. Selektywne uwodornienie można przeprowadzić stosując wariantowo
- wodór w obecności metalu lub tlenku metalu jako katalizatora (np. palladu na węglu drzewnym lub ditlenku platyny) w protonowym rozpuszczalniku w 20 - 120°C (E.H. Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVB, str. 903, Elsevier, 1959); lub
- wodorek di(izobutylo)glinu w rozpuszczalniku aprotonowym (np. w tetrahydrofuranie lub dichlorometanie) w temperaturze od -70 do 0°C (H. Sarges i inni, J. Med. Chem, 33, 1859, 1990).
Związki, w których W oznacza grupę hydroksymelylenową, a wiązanie 2,3 jest nasycone, wytworzyć można w wyniku redukcji borowodorkiem sodowym odpowiednich związków, w których W oznacza grupę karbonylową, a wiązanie 2, 3 jest nasycone, jak to przedstawiono poniżej w przykładzie 123.
Związki o wzorze I mogą być w pewnych przypadkach poddawane konwersji do innych związków według wynalazku. Do takich konwersji należą:
Sposób b: F1-CO-Z-B => F1-CH(OH)-Z-B na drodze redukcji, co przedstawiono poniżej w przykładach 17 - 20;
175 556
Sposób c: F1-CH(OH)-Z-B => F1-CH(O-Alkil)-Z-B na drodze eteryfikacji, co przedstawiono poniżej w przykładzie 22
Sposób d: F1-(CH2)n-NH-Z-B => F1-(CH2)z-N(CH3)-Z-B gdzie n = 0 lub 1, na drodze N-metylowania, co przedstawiono poniżej w przykładzie 35,
Sposób e: F1 -(CH2)irNH-Z-B => F1 -(CH2)n-N(COCH3)-Z-B gdzie n = 0 lub 1, na drodze N-jcetylowazij, co przedstawiono poniżej w przykładzie 36,
Sposób f: F1-(CH2)n-NH-Z-B => F1-(CH2)n-N(CONH2)-Z-B gdzie n = 0 lub 1, w reakcji z izocyjanianem potasowym, co przedstawiono poniżej w przykładzie 50,
Sposób g: F1-CH(OH)-Z-B => F1-CO-Z-B na drodze utleniania, co przedstawiono poniżej w przykładzie 51,
Sposób h: F1-Y-Z-B => F1-Y-Z-B(N-tlenek), na drodze utleniania, co przedstawiono poniżej w przykładach 43 i 122,
Sposób i: H2 N-F1-Y-Z-B => CHSCONH-F1-Y-Z-B (gdzie H2N-F1 oznacza grupę F1, w której R6 oznacza grupę aminową lub R2 oznacza grupę aminową) z wykorzystaniem reakcji N-acylowania opisanej poniżej w przykładach 36 i 95,
Sposób j: F1(R6 = NH2)-Y-Z-B => F1 (Ró = CH3SO2NHTY-Z-B w wyniku amidowania opisanego poniżej w przykładzie 112.
Sposób k:
'10
F1-Y-Z-N(Alk)-(CH2)n-
'11 lub
na drodze N-alkilowania, sposobem opisanym poniżej w przykładach 35 i 62.
Pewne związki wytwarzać można w reakcji addycji. Tak np. te związki, w których Z zawiera podstawnik hydroksylowy, wytworzyć można w reakcji addycji do grupy epoksydowej.
175 556 /\
Sposób 1: F1-Y-CH2-CH-CH2 + H-B => F1-Y-CH2-CH(OH)-CH2-B co przedstawiono poniżej w przykładzie 45.
Możliwa jest również addycja do wiązania podwójnego, np.
Sposób m: F1-Y-CH=CH2 + H-B => F1-Y-CH2-CH(OH)-CH2-B co przedstawiono poniżej w przykładach 37, 63 i 82.
Inne sposoby syntezy obejmują wprowadaciie c czoie a—Hc-i grup Y, Z lub B, np.
Spo-óh η: Ρ1-ΟΧΧ(21-<Η z H2HN-Z-B => Η^-Ο-ΝΟΧΖ-Β (gdzrz X = wiązaaie, CHj lub CH=CH, Q = CO -uo SO2, a A = H, alkil lub OPr, gdzie P1 oznacza —upę chroniąpo-,cep-eeU(tae)beu w przykładzie 12 (szczególnie poroyttdym)- w przhkłaOpuh OO- 71, -4, 67, 68, -2, -7, 88, 93, 98, 116, 129 i 130.
Tc -ame związU wz^hrzsd u^^^ow^i^o^wie innymi czosi^t:^mi obejmpjocymi:
Ο l-jXP-CXOH -t Α-ΝΗ-Z-Z.w oPecności)-odka s-hzęgającego (np. dicykloheksylokarbodhmiZu, N-N-knrbzneludlimjeHOtu lub cy-a7oUhjf7niank dictyiu), ewontua,uh -z obecności promotora ing. 4-dimetyioam)nopirpdyny luW N-oychOksybeaeoi-i azo lu) wegrotonowym lub =erorzwanym IΌzpos=caeiniku0np. w dimeitylofomramjdzie,chl8ronormrc) w tomperaturza ud ii0 dą )40CC-Albartsoe,nirg. -^<^rz^i^Z 12, spo-oIU, i 9b2j Doherty i inni, J. Med. ChemfiS^, -977; Cia-bkmo7Ne-herMe-Οed.rPrcp. Oo-· Chzm.fifij, l9Oa: rshihara,CO-^z. k-ylfku Boli., 29, 3206, ΧΙΠΥ, co d--Dd-2awiunu wρounełedech ZO, 16,8^ 90, 92, U9-1iW, BZd^ :17-119 0 128.
d i-^-COOH w- DaNH-Z-B, Uezrozpus ζ^^ιι-β w -7d-U201C(Mitehel- r diz): wi Zd.
Cham. Soa.H 310 j -o ,1901- kAw wysokowrzącychro adcsz€zakikacd eterowycZ rtajdcZ- sk diglin) ;
U+ A-Ν H-Z-B, gwentnalnie w obecności śrndkd t8;'zęga-u7ngc (np. trimetyąoglinu) w a6rotondwym Oo chlorowanym toupuroa=aleikc (8p. w h e8,sani0, dichloromnt tonie-15 temperaturze 8d -10 do 80oC lub bez rozpuszczalników w 80 - 180oC (S.M. Weinreb i mni, --l-yd0el-lde, ^-1,-077): -B,F. Lipton u mm, Os=. Sun-h. -2, 49, (979^
F1-(X5-COOH 19 c1ilolomrUavczan αΟϋι, -v obeunoZni a=Uny trzeciy(z^duwc- (a=. iuistyloaminy), doda]77yktt)ipnikA-7Ή-Z-B w 0-80°W; awantha(ztepjzed dodaniem aminy wprowadzić można promotor (taki jak 1-hydroksypiperydynę) (Albertson, Org. React., 12,157,1962). Sp^óc oj h -coa + ho-z-d =0 c- -Yeu-z-B
SporóW p: F1-COC1 7 HO-ZeB 9 C 1-Y2-Z-B co przobs tpwrooodoniue( ar plzykiaUzielU.
SposóP q: FlCHO u H-NO-k-B - ^B-Yl 1-Z--B wu pre2ds-awiuno ροΟ/ιί w k-acCładeia 7) (
Sposób11 Pi-COC -o A-NHjZ-B o> F--C8-N(AllZ~B
Pgdzir C = H Ob CH-,) w p1reocoSyi siarki, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak DMF Ze- piIudonei wZo -j 2w°C (M. Cezmack i inni, Org. Reaction. ,83,1947; R. Benassi i iicl, O rp. 7N7n.Rhsd i5,15, -dyS), bo przedstawiono poniżej w przykładzie 83.
Sposób s: co -NH2 z- HCO-Z-B => ΡΜ.Ο-Ζ-Β «1 pruiOs-aAlo—) poniżojw -Ή-ΟΟό-ΐε -4.
Sposób t: F1-YZCH3 e HO-C^W Ui-Y-CHr-C H2-B co 9izub5^ιί(ΐζη woniże1 w -myka-Uris 4.
Sposób u: Fi-CH=CH-mONH( 4- HOCH2-B8>F1-Yr0-HH2-B Spo-óO v:
ΓlN-7b-70
F1-Y-Z-B3 w uaruzkauh rzdukującach, jak to przedstawiono poziżej w praykładzie 44.
175 556
Sposób w:
F1-Y-2-B3 jak to przedstawiono poniżej w przykładach 74, 75 i 76.
jak to przedstawiono poniżej w przykładzie- 52. Sposób x:
jak to przedstawiono poniżej w przykładzie 65.
Sposoby: Fl-Y-Z-CHO + HB => Fl-Y-Z-B jak to przedstawiono poniżej w przykładzie 53.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że wszystkie powyższe sposoby syntezy od b) do y) można uprościć pod warunkiem, że reagujący półprodukt nie zawiera dodatkowych grup wrażliwych w takich reakcjach (np. grup CO, NH2, NHAlk lub OH). Związki o wzorze I zawierające takie reaktywne grupy można wytworzyć sposobami b) - y) pod warunkiem, że reaktywne grupy występujące w materiałach wyjściowych zostaną zablokowane przed reakcją i odblokowane po reakcji, co przedstawiono w przykładzie 71. Szereg przykładów blokowania i odblokowania w przypadku różnych grup reaktywnych znaleźć można w pracy T.W. Green, Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley Interscience, 1981 (2 Ed. 1991).
Można także pozostawić nie przekształcone niereaktywne grupy (np. NO2) w pierwszej reakcji, a następnie przekształcić je w grupy reaktywne (np. NH2) w ostatnim etapie syntezy. Patrz np. sposób a).
O tym, który sposób syntezy jest korzystny, decyduje pożądany wytwarzany związek, z tym że sposób n) jest zazwyczaj korzystny w przypadku związków, które można wytworzyć taką metodą. Dodatkowe sposoby syntezy są oczywiste dla specjalistów.
Materiały wyjściowe
Materiały wyjściowe (Fl-Y-Z-L, Fl-Y-Hl inne) stosowane w wyżej opisanych sposobach syntezy, wytworzyć można z prostych związków takich jak Fl-COOH, Fl-CHO, Fl-COCl, FI-NH2 i Fl-OH, przeprowadzając przekształcenia znane specjalistom. Różne takie przekształcenia opisano szczegółowo poniżej. Wiele takich prostych związków (Fl-COOH, Fl-CHO,
175 556
F1-COCl, F1-NH2 i F1-OH) jest dostępnych w handlu lub ich wytwarzanie jest opisane w literaturze. Te, które nie są dostępne, wytworzyć można jednym lub kilkoma sposobami przedstawionymi poniżej na schematach reakcji 1-16.
Na schemacie reakcji 1 przedstawiono syntezę związków, w których W oznacza grupę karbonylową, a X oznacza atom tlenu.
5
A= CO2CH3, CO2C2H5, NO2, CH=CHCH3 B = CO2H, NH2
175 556
Etap la
Sposób bez wydzielania półproduktu w postaci estru fenylowego:
- R3CH2COCl lub (R3CH2CO)2O i kwas Lewisa (np. AlCh lub ZnCb), bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku aproionowym (takimjak nitrobenzen lub rozpuszczalnik chlorowany) w 20 - 180°C;
Sposób z wydzielanie półproduktu w postaci estru fenylowego:
- R3CH2COO lub (R3CH2CO)2O ogrzewa się z materiałem wyjściowym lub stosuje się inne sposoby estryfikacji takie jak reakcja Schotten-Baumana. Wydzielony ester ogrzewa się następnie w nitrobenzenie lub innym rozpuszczalniku nieprotonowym (np. w rozpuszczalniku chlorowanym) albo bez rozpuszczalnika w 20 - 180°C, w obecności kwasu Lewisa takiego jak AlCl3 lub ZnCl2 (A.M. Blatt, Org. React., 1, 342, 1942).
Etap 1b
- R2COO lub (R2CO)2O i R2COONa, same lub w wysokowrzącym rozpuszczalniku nieprotonowym (takim jak o-dichlorobenzen) w 150 - 220°C; reakcja ta umożliwia również bezpośrednie przekształcenie związków (2) w związki (6), gdy w związkach (2) A = COOH;
- R2C(OAlk)3 w obecności HClO^ w 20 - 40°C lub w pirydynie w obecności piperydyny w 60 - 80°C;
- R2COCl lub (R2CO)2O w chlorowanym rozpuszczalniku w temperaturze od -10 do 120°C w obecności zasady takiej jak 1,8-diazabicykloundecen (DBU).
Etap 1c
- R2COCl w pirydynie w 20 - 100°C lub w nieprotonowym rozpuszczalniku w 0 - 80°C, ewentualnie w obecności zasady takiej jak NEt3 lub 4-dimetyloaminopirydyna.
Etap 1d
-K2CO3 w acetonie lub metyloetylcketonie w 20 - 80°C;
-NaH w DMSO lub THF w 0 - 40°C;
-KOH lub tert-butanolan potasu w pirydynie w 20 - 100°C.
Etap 1e
- HCl lub H2SO4 w AcOH w temperaturze wrzenia, albo w alkoholu (MeOH, EtOH, izoprcpanol) w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia;
-CF3COOH w dichlorometanie w 20 - 40°C;
- kwas p-toluenosulfonowy w benzenie lub toluenie, w temperaturze wrzenia.
Etap 1f
- R2COO i K2CO3 lub KOH w wodzie i katalizator przenoszenia międzyfazowegc w benzenie lub toluenie, w temperaturze wrzenia;
- R2COOAlk i bis(trimetylosililo)amidek litu lub diizopropyloamidek litu w THF w temperaturze od -78 do 0°C.
Etap 1g
Gdy A oznacza grupę COOCH3 lub COOC2H5:
- NaOH w mieszaninie woda/EtOH, w 0 - 75°C;
- LiOH w mieszaninie wody z DMF, MeOH lub THF, albo w ich mieszaninach, w 10 - 100°C;
- HCl w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dioksan, w 60 - 120°C.
Gdy A oznacza NO2:
- Redukcja niklem Raney'a jako katalizatorem w protonowym rozpuszczalniku (np. izopropanolu) lub w mieszaninie rozpuszczalników protonowych w 20 - 100°C;
- Redukcja wodorem w obecności katalizatora (np. niklu Raney'a lub Pd/C) w protonowym rozpuszczalniku (np. w MeOH, EtOH, izopropanolu lub w ich mieszaninie) w 20 - 100°C;
- Redukcja SnCl2 w obecności kwasu solnego w proionowym rozpuszczalniku (np. AcOH) w 20 - 100°C;
- Redukcja w obecności Fe i kwasu solnego w protonowym rozpuszczalniku w 20 - 100°C.
Gdy A oznacza grupę CH=CHCH3:
- utlenianie Na2Cr2O7 lub innymi środkami utleniającymi takimi jak KMnO4 w acetonie/H2SO4 w 0 - 100°C.
175 556
Na schemacie reakcji 2 przedstawiono syntezę związków, w których X oznacza atom siarki, a W oznacza grupę karbonylową. Wyjściowe o-merkaptobenzoesany (1) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami, np. przekształcając odpowiednie sole o-alkoksykarbonylo-benzenodiazoniowe w reakcji z etyloksantogenianem potasu (M.S Cohen i inni, J. Org. Chem., 18, 1394 (1953).
CO2Alk
Etap 2a
- R2COCH(R.3)NC uub R2COCH(R3)COOAlk w kcw^isikj^oiihs-Orrowym, w 50 - 120°C;
- R?C—C-COOAlk i AbO. w rozpuszczalniku aprotonowym (np. w EtA0) w 0 - 40°C;
- RaG^C-COOAlk i zasada w rozpuszczalniku aprotonowym (np. THF lub dMd) w 20 - 140°C.
W ostatnich dwóch przypadkach przeprowadza się następnie obróbkę kwasem polifosforowym w 50 - 120°C.
Etap 2b
- NaOH w mieszaninie woda/EtOH w 40 - 75°C;
- LiOH w mieszaninie woda/DMF w 40 - 100°C.
Na schemacie reakcji 3 przedstawiono syntezę związków (2), w których R7 oznacza grupę metoksylową, W oznacza grupę karbonylową, a X oznacza atom tlenu lub siarki. Związki (1) wytworzyć można w sposób przedstawiony na schematach reakcji 11 2, wychodząc z odpowiednich fenoli lub tio-enoli (niepodstawionych w pozycji 2 lub 6 grupą COOAlk lub NO2).
O
CH30'
175 556
Etap 3a
- HCHO i gHOwg HC1 w AcOH zaOierajawyer kwy skkna (^=1,18) w 50) 1OO0C10 Da Re Dard, Ann. Chim. ,46,904, 1956). Sposób talki można wykorzystać n przypadku, gdy R3 nie oznacza H ani CH2OH.
Proste półprodukty 2,3-dihydro (-— = wiązanie pojedyncze) wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie reakcji 4, pod warunkiem, że inne ewentualnie występujące grupy reaktywne (np. NH2, OH) zostały uprzednio zablokowane w sposób opisany powyżej. Uzyskane w ten sposób związki (4) można przekształcić n odpowiednie pochodne, w których A = COOH lub NH2, sposobem z etapu lg.
175 556
Etap 4a
- R2-CHO, wodny roztwór NaOH, w EtOH lub w innym rozpuszczalniku protonowym·
- R2-CHO, NaH lub tert-butanolan potasowy w THF (lub innym dipolamym rozpuszczalniku aprotonowym) w 0 - 150°C.
Etap 4b
- Kwas mineralny (np. HCl lub H2SO4) w wodzie lub w innym rozpuszczalniku protonowym (np. EtOH, AcOH) w 0 - 100°C.
Etap 4c
- R2-CHO, 0,1 - 1 N NaOH w wodzie lub inna odpowiednia zasada w protonowym rozpuszczalniku·
- R2-CHO, pirolidyna w protonowym (np. MeOH) lub polarnym aprotonowym rozpuszczalniku w 0 - 1o0°C (H.J. Kabbe, Synthesis, 1978, 886).
Etap 4d
- Diisopropyloamidek litu w THF w 0 - 20°C· następnie chlorek trimetylosililu i zasada organiczna (np. NEt3) (S.E. Kelly i inni, J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Etap 4e
- R2-CHO w chlorowanym rozpuszczalniku (np. w dichlorometanie) w -78°C, następnie T1CI4 lub inny kwas Lewisa (S.E. Kelly i ϊζζϊ, J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Etap 4f
- Diizopropyloamidek litu w THF w -78°C, następnie R2-CHO (A. Banerij i inni, Tetrahedron Letter, 1979, 3685).
Etap 4g
- R2-CH=CR3COCl, kwas Lewisa (np. AlCb) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w nitrobenzenie) lub bez rozpuszczalnika w 20 - 180°C.
Etap 4h
- R2-CH=CR3COOAlk, wodorotlenek tπeiylobenzyloαmoziowy, w rozpuszczalniku aprotonowym (np. w benzenie) lub bez rozpuszczalnika w 50 - 150°C· następnie wodny roztwór NaOH w MeOH w 20 - 50°C lub LiOH w wodnym roztworze DMF. (W takim przypadku związki, w których A = COOCH3 lub COOC2H5 również ulegają hydrolizie do związków, w których A = COOH).
Etap 4i
- Stężony H2SO4, P2O5, kwas polifosforowy lub kwas Lewisa w nitrobenzenie lub toluenie albo bez rozpuszczalnika w 0 - 180°C. (Również w tym przypadku następuje hydroliza A = COOAlk do A = COOH).
Proste materiały wyjściowe, w których R3 = OH lub ORs, gdzie Rg oznacza alkil lub aryloalkil, wytwarzać można sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 5, na którym A ma to samo znaczenie, co na schemacie reakcji 1. Związki (1) i (2) (takie same jak związki (2) 1 (4) na schemacie reakcji 4, z tym że R3 = H) wytwarzać można sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 4, wychodząc z odpowiednich fenoli lub tiofenoli, w których R3 = H. Związki (4) stosowane zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 5, wytwarzać można znanymi sposobami z odpowiednich salicylanów lub tioosalicylanów (patrz J. March, Advanced Organie Chemistry, 486, John Wiley and Sons, New York, 1985· L. Rene i inni, Eur. J. Med,. Chem,. - Chim. Ter., 4, 385, 1977 i cytowane tam pozycje literaturowe). Podstawnik A w związkach (3) i (6) na schemacie reakcji 5 można przekształcić sposobem z etapu 1g w podstawnik B, jak to pokazano na schemacie reakcji 1.
175 556
A
175 556
Etap 5a
- Wodny roztwór NaOH w alkoholowym rozpuszczalniku (np. w MeOH lub EtOH), a następnie 30% H2O2 w temperaturze od -10 do -78°C (N.D. Meyer i inni, J. Med. Chem, 34,736,1991 i cytowane tam pozycje literaturowe). (Nie dotyczy przypadku, gdy A oznacza CH=CH-CH3; gdy A = COOR, grupa ta równocześnie ulega przekształceniu w grupę COOH).
Etap 5b
Gdy — oznacza wiązanie pojedyncze:
- Azotan amylu lub inny azotan alkilu bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku (np. EtOH lub benzenie) w obecności katalizatora takiego jak 37% HCl (Org. React, 7, 327, 1953 i cytowane tam pozycje literaturowe); następnie wodny roztwór H2SO4 w protonowym rozpuszczalniku (np. w AcOH) w 10 - 100°C (R.M. Acheson, An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976).
Gdy — oznacza wiązanie podwójne:
- diizopropyloamidek litu w suchym THF w -78°C; następnie AcOH i 30% H2O2 (B.D. Cunningham i inni, Anti-Cancer Drug Design, 7, 365, 1992).
Etap 5c
- R2-CH=CHN02 (1 -1,5 równoważnika) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w eterze dnzobutylowym, DMSO lub DMF) w obecności zasady (np. KOH lub NaOH) w katalitycznej lub stechiometrycznej ilości w 20 - 150°C (patrz L. Rene, supra, oraz T. Sakakibara i inni, Bull, Chem. Soc. Jpn., 51, 3095, 1978).
Etap 5d
-15% H2O2, NaOH lub inna zasada (np. NEt3) w protonowym rozpuszczalniku takim jak MeOH, w 20 - 100°C (S.R. Desphande i inni, Synthesis, 835, 1983) lub fotoliza i hydroliza alkaliczna (T.S. Rao i inni, Heterocycles, 22, 1377, 1984), albo KO2 w benzenie zawierającym eter 18-crown-6, w 20 - 100°C (T.S. Rao i inni, Heterocycles, 26, 2117, 1987). (Nie dotyczy przypadku, gdy A oznacza CH=CH-CH3; gdy A = COOR, grupa ta równocześnie ulega przekształceniu w grupę COOH).
Etap 5e
- Rx'L, gdzie L oznacza grupę ulegającą odszczepieniu (np. alkilosiarczan, atom chlorowca, tosyl) i zasada (np. K2CO3, NaH, KOH, NaOH lub LiOH) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. tHf, DMSO, DMF, benzen) w obecności lub z dodatkiem katalizatora przenoszenia międzyfazowego (np. bromku benzylotrietyloamoniowego) w 0 - 180°C.
Etap 5f
- Sposobami z etapu 1b.
Na schemacie reakcji 6, na którym A ma to samo znaczenie, co na schemacie reakcji 1, przedstawiono wytwarzanie związków, w których W oznacza grupę metylenową lub hydroksymetylenową. Związki (1), (2) i (4) na schemacie reakcji 6 wytwarzać można sposobami przedstawionymi na schematach reakcji 1, 2 i 5. Podstawnik A w związku (7) na schemacie reakcji 6 można przekształcić sposobem z etapu 1g w podstawnik B, jak to pokazano na schemacie reakcji 1.
175 556
A
A
175 556
Etap 6a
- 1,2-etanoditlol lub 1,3- propanoditiol n aprotonowym rozpuszczalniku (np. n dichlorometanie, benzenie lub toluenie) w 0 -110°C n obecności katalizatora (np. kwasu p-toluenosulfononego lub eteratu trifluorku boru).
Etap 6b
- R2COCH2R3 n odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników (np. EtOAc lub dichlorometan i EtOH lub MeOH) wysyconej gazonym HCl w 0 - 40°C; następnie wodny roztwór HClO.; n AcOH n 20 - 100°C (L. Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Etap 6c
- LiAlHą n THF w temperaturze wrzenia (gdy A nie oznacza COOR i NO2);
- Znl2 i cyjanoboronodorek sodony (6 równonażnikóH) w chlorownym rozpuszczalniku (np. n 1,2-dlchloroetanle) w temperaturze od pokojowej do nrzenia (C.K. Lau i inni, J. Org. Chem, 51, 3083, 1986).
Etap 6d
- Nikiel Raney'a w rozpuszczalniku alkoholowym (np. w izopropanolu) n temperaturze od pokojowej do wrzenia (Hilton i inni, J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968).
Etap 6e
- NaBH4 n odpowiednim rozpuszczalniku (np. MeOH, EtOH lub DMSO) n temperaturze od -10 dn 50°C (L. Jurd, supra- L1AIH4 n THF (lub innym odpowiednim rozpuszczalniku) w 0 - 50°C (gdy A nie oznacza COOR lub NO2) (Deganl i inni, Ann. Chim, 61, 793, 1971; Kurosawa, Buli.. Chem. Soc. Jpn., 51, 1175, 1978).
Etap 6f
- Perchloran tritylu n acetnnitrylu w temperaturze pokojonej (Degani i inni, supra).
Etap 6g
- Stapianie z P2O5 w 80 - 180°C (Hortmann i inni, J. Am. Chem. Soc., 96, 6118, 1974). Etap 6h
- NaBH* w EtOH lub innym odpowiednim rozpuszczalniku n temperaturze od 0°C do nrzenia (K. Anaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967).
- Wodór (1-10 atm) n EtOH (lub innym odpowiednim rozpuszczalniku) n obecności katalizatora takiego jak 5% lub 10% Pd/C albo nikiel Raney' lub PtO2 w temperaturze od pokojonej do 80°C (K. Hanaya, supra). Nie dotyczy przypadku, gdy A oznacza CH^H-Clp. Gdy A = NO2, grupa ta ulega równocześnie redukcji do NH2.
- Triizoprnpannlan glinu w izopropanolu n temperaturze od pokojowej do 92°C.
Na schemacie reakcji 7 przedstawiono wytwarzanie prostych materiałów wyjścionych takich jak związki (4), (5), (6) i (9), w których A ma to samo znaczenie co na schemacie reakcji 1. Zniązki (1), (2), (3), (7) i (8) wytwarzać można sposobami przedstawionymi na schematach reakcji 1, 2,4, 5, 6, 8 i 11. Podstawnik A n związkach (4), (5), (6) i (9) na schemacie reakcji 7 można przekształcić sposobem z etapu lg n podstawnik B, jak to pokazano na schemacie reakcji 1.
R8 = H, Ac
175 556
Etap 7a
- Pb(OAc)4 w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w benzenie, toluenie) w temperaturze wrzenia (G.A. Russel i inni, J. Am. Chem. Soc, 1906, 1975).
Etap 7b
- NaBH4 w alkoholach (patrz schemat reakcji 6, etap 6a), następnie hydroliza alkaliczna (gdy A = COOR, grupa ta może zostać równocześnie przekształcona w COOh);
- izopropanolan glinu, w sposób przedstawiony na schemacie reakcji 6 etap 6f;
- dibora w THF w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej; następnie wodny roztwór H2O2 w obecności NaOH (nie dotyczy przypadku, gdy A oznacza CH=CH=CH3; Gdy A = COOR, grupa ta ulega równocześnie przekształceniu w COOH). (Kirkiacharian i inni, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 289, 227, 1979);
- LiAlH i AlCl3 w odpowiednim rozpuszczalniku (np. THF) w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia (nie w przypadku, gdy A = COOR lub NO2) (Bokadia i inni, J. Chem. Soc., 4663,1961). Etap 7c
- Wodór (100 atm), chromin miedzi w EtOH w 140°C, patrz M.A. Vickars, Tetrahdedron, 20, 2873, 1964. Gdy A = NO2, grupa ta równocześnie zostaje przekształcona w grupę NH2. Etap 7d
- KMnO4 w tert-butanolu (lub innym odpowiednim rozpuszczalniku) w obecności NaOH w temperaturze od -10 do 0°C (K. Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn, 40, 1884, 1967) (Nie w przypadku, gdy A oznacza CH=CH-CH3). Patrz również A.H. Haines, Methodsfor the Oxidation of Organie Compounds, Academic Press Inc, (London), 1985, rozdział 3.2.2).
- Tetratlenek osmu (patrz A.H. Haines, supra, rozdział 3.2.1) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w EtO2) w temperaturze pokojowej (Baranton i inni Bull. Soc. Chim. Er., 4203, 1968) (nie w przypadku, gdy A oznacza CH=CH-CH3);
- wodny roztwór H2O2 w kwasie mrówkowym lub octowym w temperaturze od -20 do -50°C; następnie NaOH, H2O, 45°C (Baranton i inni, supra; A.H. Haines, supra, rozdział 3.2.7) (nie w przypadku gdy A oznacza grupę CH=CH=CHg gdy A = COOR, grupa ta może zostać równocześnie przekształcona w COOH);
- Octan srebra i jod w wilgotnym AcOH w 0 - 20°C (K. Hanaya, supra; A.H. Haines, supra, rozdziały 3.2.2, 3.2.4, 3.2.9) (nie w przypadku gdy A oznacza grupę CH=CH-CH3).
Etap 7e
- 30% H2O2 w obecności NaHCO3 w benzonitrylu w 0 -110°C, następnie LiAlH4 w THF w 0 - 40°C (nie w przypadku, gdy A = COOR lub CH=CH-CH3) (Clark i inni, Austr. Journal, of Chem, 27, 865, 1974).
Etap 7f
- Wodór (1-50 atm) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. EtOH) w obecności metalicznego katalizatora (np. PdCh) w temperaturze od pokojowej do 78°C (gdy A = NO2, grupa ta równocześnie zostaje przekształcona w grupę NH2). (Bolger i inni, Tetrahedron, 23,341, l967). Etap 7g
- Patrz etap 8b (Clark i inni, supra).
Etap 7h
- 0,4 M heptahydrat trichlorku ceru w MeOH, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. MeOH); następnie NaBH w 0 - 78°C. (WO 89/06650);
- NaBH4 w diglimie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia (G.P. Thakar, Indian J. Chem., 3,74,1965) (gdy A = NO2, grupa ta równocześnie zostaje przekształcona w grupę NH2);
- NaBH4 i AlCl3 w odpowiednim rozpuszczalniku (np. THF lub benzen) w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia (nie w przypadku, gdy A = COOR) (G.P. Thakar, supra);
- diboran w tHf w temperaturze pokojowej (nie w przypadku gdy A oznacza grupę CH=CH-CH3) (G.P. Thakar, supra).
Proste materiały wyjściowe, w których W = CH2, zawierające wiązanie pojedyncze w pozycji 2,3, wytwarzać można w sposób przedstawiony na schemacie reakcji 8, przy czym A ma to samo znaczenie co na schemacie reakcji 1. Związki (1) na schemacie reakcji 8 można także wytwarzać ze związków (2) przekształcając je w estry kwasu 4-toluenosulfonowego lub ester kwasu metanosulfonowego, albo w pochodne chlorowcowe, które można przekształcić w
175 556 pochodne tioeterowe (1) w wyniku podstawienia nukleofilowego tiolem. Takie proste konwersje przeprowadzić można sposobami powszechnie znanymi specjalistom. Związki (2) na schemacie reakcji 8 wytwarzać można sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 6. Związki (3) na schemacie reakcji 8, w przypadku gdy P = OC(S)-aryl, albo OC(S)-heteroaryl lub OC^O-alkil, OC(S)O-aryl lub OC(S)-alkil, wytwarzać można w reakcji związków (2) z odpowiednim chlorotiomrówczanem lub chlorotiowęglanem albo z 1,1 '-ditiokarbony lodiimidazolem w sposób opisany w J. Org. Chem., 55 924,1990 i Synthesis, 362,1991 oraz w cytowanych tam pozycjach literaturowych. Związki (4) wytwarzać można ze związków (1) lub (3) przeprowadzając proste reakcje eliminacji z zasadami. Związki (5) wytwarzać można sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 4. Podstawnik A w związku (6) na schemacie reakcji 8 można przekształcić sposobem z etapu 1g w podstawnik B, jak to pokazano na schemacie reakcji 1.
Rs = Alkil, aryl, heteroaryl, H lub nic
P = halogen, O-tosyl, O-mesyl, OC(S)aryl, OC(S)heteroaryl, 1-imidazolil, OC(S)O-aryl, OC(S)O-heteroaryl
175 556
Etap 8a
- Nikiel Raney'a w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w izopropanolu) w temperaturze od pokojowej do 100°C. Gdy A oznacza grupę NO2, następuje równocześnie jej przekształcenie w grupę NH2;
- wodorek trietylocyny w benzenie lub innym aromatycznym rozpuszczalniku w 30 - 150°C. Inne sposoby obejmujące stosowanie chlorku niklu i NaBH4 w MeOH lub kompleksu borowodór/pirydyna w kwasie trifluorooctowym albo w dichlorometanie w obecności AlCl3 opisano w pracy J. March, Advanced Organie Chemistry, str. 728, John Wiley and Sons New York, 1992 oraz w cytowanych tam pozycjach literaturowych (nie w przypadku, gdy A oznacza grupę CH=CH-CH3).
Etap 8b
- wodór i katalizator jak na schemacie reakcji 1, etap 7f. Gdy A oznacza grupę NO2, następuje równocześnie jej przekształcenie w grupę NH2.
Etap 8c
Gdy P oznacza pochodną O-C
- wodorek tributylocyny lub tr^(trii^i^^^^dosililo)silan w obecności azaizobutyronitrylu w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w toluenie) w 80 -150°C; (M. Drescher Synthesis, 362,1991; M. Sekine, J. Org. Chem., 55, 924, 1990);
- silan (np. trietylosilan lub difenylosilan) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w dichlorometanie) w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia, w obecności CF3COOH lub BF3 (F.M. Mauser, J. Org Chem., 55, 555, 1990);
- trretylochlorosilan, jodek sodowy w acetonitrylu; następnie proszek Zn w AcOH i acetonitrylu w temperaturze od pokojowej do 90°C (T. Morita i inni, Synthesis, 32, 1981).
Gdy P oznacza atom chlorowca lub pochodną O-S:
- środek redukujący (np. cyjanoborowodorek sodowy w heksametylofosfotriamidzie lub NaBH4 w DMSO), wybrane z grupy wymienionej w pracy J. March, Advanc. Org. Chem, J. Wiley, New York, 1992, rozdział 0-76, 0-77.
Etap 8d
- Wodór (1 - 5 atm) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. EtOH) w obecności katalizatora (np. 10% Pd/C w 50-78°C) (Sarcevic, Helv. Chim. Acta, 56,1457,1973). (Gdy A oznacza grupę NO2, następuje równocześnie jej przekształcenie w grupę NH2);
- Zn i gazowy HCl w Et2O lub AC2O w toluenie w 0 - 80°C. (Todah, Bull. Chem.. Soc. Jpn., 45, 264, 1972) (nie w przypadku, gdy A = NO2).
Etap 8e
- Zn i kwas solny w odpowiednim rozpuszczalniku (np. EtOH) w 0 - 78°C;
- zgodnie z etapem 8d opisanym powyżej (gdy A oznacza grupę NO2, następuje równocześnie jej przekształcenie w grupę NH2);
- hydrazyna, NaOH i etano-1,2-diol w 200°C (Chemical Abstracts 74 (1971): 22699) (nie w przypadku gdy A = COOR lub NO2) lub inne sposoby cytowane w pracy J. March, supra (nie w przypadku gdy A = COOR lub NO2);
- zgodnie z etapem 6c (nie w przypadku gdy A = NO2).
Na schemacie reakcji 9 przedstawiono sposoby wytwarzania związków, w których W oznacza wiązanie walencyjne, a X oznacza atom tlenu lub atom siarki:
175 556
A = COOAlk, NO2, CH3 B = COOH, NH2
175 556
Etap 9a
- zgodnie z etapem la, ale stosując R3COCl lub (R3CO)2P zamiast R3CH2COCl lub (R3CH2CO)2O, z wydzielaniem lub bez wydzielania pośredniego eteru fenylowego·
- heksametylenotetramina w CF3COOH w temperaturze wrzenia, a następnie dodanie kwasu solnego. Gdy A = COOAlk, może ona ulec hydrolizie do COOH przy działaniu takiego mocnego kwasu, w związku z czym należy przeprowadzić ponowną estryfikację odpowiednim alkoholem (np. stosując chlorek tionylu w temperaturze wrzenia) przed etapem 9c.
Etap 9b
- R.3COCH(R2)Hal w acetonie lub metyloetyloketonie albo w dichlorometanie lub chloroformie w obecności odpowiedniej zasady takiej jak K2CO3, NEt3 lub NaH, w 20 - 80°C.
Etap 9c
- R.2CH(Hal)COOAlk w aprotonowym rozpuszczalniku, np. w DMF, w obecności zasady, np. K2CO3, w 70 - 100°C, a następnie hydroliza surowych półproduktów mocną zasadą (np. KOH) w protonowym rozpuszczalniku takim jak EtOH, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a na koniec dekarboksylacja/odwadnianie w nieprotonowym rozpuszczalniku (np. w ksylenie) w obecności katalizatora (np. kwasu p-toluenosulfonowego) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lub po prostu ogrzewanie w 240°C w chinolinie·
- R.2CH2Hal i KOH we wrzącym EtOH, a następnie cyklizacja wydzielonego półproduktu, fenylo^io^teru z metanolanem sodowym we wrzącej mieszaninie DMF/MeOH. Gdy A oznacza COOAlk, uzyskać można półprodukty (4), w których A = COOH·
- Stosując ArCOCH2Br i K2CO3 w acetonie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną uzyskuje się związki (4), w których R2 = ArCO.
Etap 9d
- Intensywne mieszanie w podgrzanym kwasie polifosforowym w 90 - 140°Cę
- Kwas Lewisa (np. AlCl3) w chlorobeazeaie w 70 - 90°C. W wyniku cyklizacji związków (3), w których R3 = Cl z kwasem Lewisa (np. AlCl 3) w o-dichlorobenzenie w 45°C lub z BF3 w Et2O w 20 - 25°C uzyskuje się związki (4), w których R3 = OH, jak to podał K. Davies, J. Chem. Soc. P.T, 1, 2624, 1957, w przypadku związków, w których X = S i R2 = H.
Etap 9e
- alkoholen sodowy (1 równoważnik) w tym samym alkoholu w 0 - 90°C’· gdy A = COOAlk, dogodne może okazać się zastosowanie odpowiedniego AlkOH jako rozpuszczalnika w reakcji·
- Gdy R2 = COOAlk, a X = S, związki (4) można hydrolizować do odpowiednich związków, w których R2 = COOH, w mieszaninie kwasu siarkowego i octowego (gdy A = COOAl, można także uzyskać A = COOH), po czym można przeprowadzić selektywną dekarboksylację miedzią w bezwodnej chinolinie w 210 - 220°C uzyskując związki (4), w których R2 = H, zgodnie z metodą J. Coopera i innych, J. Chem. Soc. (C) 1971, 3405.
Etap 9f
- R2CH2XH i jeden równoważnik sodu w EtOH w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną lub z NaHCOb w EtOH : mieszanina wodna w temperaturze 60 -90°C.
175 556
Etap 9g
- Gdy A = COOAlk lub NO2, wykorzystać można sposoby podane w etapie 1g. Należy zaznaczyć, że przy redukcji grupy NO2 do grupy NH2 na drodze katalitycznego uwodornienia może równocześnie nastąpić uwodornienie podwójnego wiązania w pozycji 2-3, o czym donieśli S.L. Meisel i inni, Heterocyclic Compounds, El. Interscience Publ: Compounds with Condensed Thiophene Rings, str. 34, (1954) craz M. Ahmed, ibidem, Ed. Wiley-Interscience: Benzofurans, str. 56 (1974).
- Gdy A = NO2, a R2 = COAr, w redukcji wodorem w obecności Pt na węglu jako katalizatora uzyskuje się 2,3-dihydro (5), w których B = NH2, a R2 = CH2Ar, jik to podano w WO 86/07056;
- gdy A = CH3, a R2, R3 i Ró nie oznaczają grupy CH3, ani R2 nie zawiera grupy CH3, związki można przekształcić w następujące związki, w których: A = CH2Br, w reakcji z N-bromosulcymmidem w CCl4, z 2,2'-azobisizobutyronitrylem lub nadtlenkiem benzoilu jako katalizatorem, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną; A = CHO, w reakcji powyższych związków z heksametylenotetraminą we wrzącym chloroformie, prowadząc następnie hydrolizę kwasową soli we wrzącym AcOH, lub w reakcji związków, w których A = CH3 z dichromianem tetrabutyłoamonicwym we wrzącym chloroformie, według Valenti'ego, Arzneim. Forsch., 122 (1990); A = COOH, w wyniku utleniania powyższych związków (A = CHO) tlenkiem srebra w mieszaninie protonowych rozpuszczalników z wodą (np. EtOH-DMF) w 0 - 70°C, według Rodriguez'a i innych, Tetrahedron 24, 6587 (1968 lub KMnO4 w tert-butanolu w obecności wodnego roztworu NaH2PO4 w 70 - 75°C, według K. Maruzamy i innych, Tetrahedron Letters 27, 4537, (1986). Związki (4) z powyższego schematu reakcji 9, w których R3 = C6H5 lub tert-butyl, R2 = H, a X = O, można przekształcić w odpowiednie półprodukty, w których R2 = C6H5 lub tert-butyl, a R3 = H, w reakcji, z kwasem polifosforowym w 132°C, sposobem Daviesa i innych, J. Chem. Soc., 1958, 822.
Proste materiały wyjściowe, w których R3 oznacza grupę hydroksyalkilową i/lub odpowiednie etery, wytworzyć można w reakcji związków (3) na schemacie reakcji 1, związków (2), na schemacie reakcji 2 i związku (4) na schemacie reakcji 9, gdy R3 = H, CH3, sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 10, na którym A i B mają takie same znaczenie jak na schemacie reakcji 1, R4 oznacza grupę alkilową lub aryloalkilową, a R5 oznacza H lub grupę alkilową;
175 556
R.4 = Alk, Aralk R5 = H, Alk
175 556
Etap 10a
R3 = H, W = CO (bez aktywowanego pierścienia fenylowego);
- Formaldehyd i HCl w wodzie, EtOH lub AcOH w 50 - 100°C;
- Eter chlorometylo-metylowy i dymiący kwas siarkowy w 50 - 70°C (H. Nakamuro 1 inni, Bull. Chem.. Soc. Jap, 57, 2323, 1984);
R3 = CH3, W = CO bez innych grup metylowych w cząsteczce:
- N-bromosukcynimid^w obecności nadtlenku benzoilu lub 2,2'-azobisizobutyronitrylu w CCl4 w 50 - 80°C;
Etap 10b
R3 = H, W = wiązanie, X = O, S bez grup elektronodonorowych przy innych pierścieniach w cząsteczce:
- Tlenochlorek fosforu i DMF w 50 - 140°C lub inne odczynniki Vilsmeyera-Haacka (patrz Jutz, Adv. Org. Chem., 9, 225, 1976);
R3 = H, W = wiązanie X = O, S bez innych grup CH3:
- Napromieniowanie wysokociśnieniową lampą Hg w protonowym rozpuszczalniku (np, w AcOH) w 20 - 100°C, jak to podali Frascia i inni, Tetrahedron,, 23, 603, 1973.
Etap 10c
- Octan sodowy lub potasowy w aprotonowych rozpuszczalnikach (np. aceton, DMF) w 40 - 120°C.
Etap 10d
R5 w związkach (5) = H:
- Redukujący wodorek (np. NaBHj) w polarnym rozpuszczalniku (np. MeOH, EtOH lub dioksan) w 0 - 80°C.
R5 w związkach (5) = alkil:
- Bromek alkiiomagnezowy w aprotonowych rozpuszczalnikach (np. Et2O, THF) w 0 - 6°C. Etap 10e
- NaOH lub LiOH w protonowych rozpuszczalnikach (np. alkohole, woda lub ich mieszaniny) w 25 - 50°C. (W przypadku, gdy A = COOAlk, grupa ta może ulec równocześnie hydrolizie do COOH);
Etap 10f
- Te same sposoby, które podano w etapie 1g schematu reakcji 1, ale utlenianie CH=CHCH3 do COOH w przypadku związku (5);
Etap 10g
- Mocna zasada (np. NaH) i odczynnik R4-L (gdzie L oznacza atom chlorowca lub grupę tosyloksylową) w bezwodnych aprotonowych rozpuszczalnikach (np. DMF, THF) w 20 - 140°C;
Etap 10h
- R4OH i zasada (np. Na, NaH) w nadmiarze R4OH lub w aprotonowych rozpuszczalnikach (np. DMF lub THF) w 20 - 140°C.
Proste związki (6) zawierające grupę hydroksyUdlową w pozycji 3, uzyskane w taki sposób, można poddać reakcji, bezpośrednio lub ewentualnie po przekształceniu grupy hydroksymetylowej w pochodną, z wykorzystaniem znanych reagentów i sposobów, tak że grupa ta nie będzie zakłócać dalszych etapów reakcji niezbędnych w celu wytworzenia tych związków o wzorze (I), które zawierają chronioną grupę hydroksyalkilową np. jako R3.
Ostateczne chronione związki przekształca się na koniec z wykorzystaniem znanych sposobów odblokowania, uzyskując związki o wzorze (I), w którym R3 = grupa hydroksyalkilowa.
Szczegóły wytwarzania półproduktów
8-('3-bromopropoksykiabbnylo))3-meeyło©-okso2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt I) 30 g 1,3-dibromopropanu wkroplono w temperaturze otoczenia do zawiesiny 30 g 3-metylo-4-oSs(n2-fenylo-4Il-1-benzopirano-8-SarboSsylanu sodowego w 150 ml dimetyloformamidu i 35 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 dni Dodano 100 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Wytrącony osad odsączono
175 556 na filtrze próżniowym, przemyto wodą i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent mieszaninę chloroform : octan etylu 95 : 5. Zebrane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując 27,7 g tytułowego zniązku o temperaturze topnienia 114 - 115°C.
Sól benzopiranokarhoksylanową stosowaną n powyższej syntezie otrzymano rozpuszczając 104 g odpowiedniego kwasu n 560 ml gorącego metanolu i dodając 280 ml wodnego roztworu 31 g wodorowęglanu sodowego. Do roztworu dodano 850 ml acetonu w celu wytrącenia pożądanej soli, którą odsączono na filtrze próżniowym (62 g, temperatura topnienia 280°C). Odpowiedni kwas otrzymano sposobem P. Da Re i innych, J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960.
8-h ydro ksvmetylco3-mety lo-4-ok-benzopiran (półprodukt II)
467 ml 1,48 N roztworu borowodorku sodowego n bezwodnym dimetyloformamidzie dodano n ciągu 30 minut z mieszaniem w temperaturze otoczenia, do roztworu 100 g chlorku
3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran-8-karbonylu w 1 litrze suchego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano 88 ml 2 N kwasu solnego utrzymując temperaturę 0 - 5°C. Następnie dodano 102 ml 12,7 N roztworu nodny roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę nylano do 6 litrów wody, mieszano przez 3 godziny i przesączono na lejku Buchnera. Placek filtracyjny przemyto 4 N roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie wodą. Uzyskaną białą substancję stałą krystalizowano z metanolu otrzymując 50 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 145 - 147°C.
E-8-(2[karboksy winyloC-3-metylo-4-nkso-2-fenylo-4H[ 1 -benzopiran (półprodukt III)
Mieszaninę 7,92 g 8[Chloaofoaeylo-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1[benzoplranu (otrzymanego sposobem opisanym przez K. Uneyamę i innych, Bull. Chem.. Soc. Jap.,58,2361, 1985), 3,75 g kwasu malononego i 0,46 ml piperydyny w 15 ml bezwodnej pirydyny mieszano w 100°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 90 g pokruszonego lodu i 33 ml kwasu solnego (d = 1,18). Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i dwukrotnie krystallzowano z 95% etanolu uzyskując 5,5 g tytułowego zniązku o temperaturze topnienia 226-229°C.
E[8-(2-ahlorokίa'rbnylowinyloC-3-metylo-4-ok.so-2-[enγlo-4H-1[b€nzopiran (półprodukt IV)
Roztwór 9,2 g półproduktu III i 7,8 g chlorku tionylu w 75 ml toluenu ogrzewano w temperaturze nrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C wytrącone kryształy odsączono na filtrze próżniowym, przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (190) 196-l98°C po rekrystalizacji z toluenu.
8[acetylo-3-metylO[4[0ks0[2[fenylo-4H- 1-benzopiran (półprodukt V)
1,17 g wiórków magnezowych, 7,4 ml bezwodnego etanolu i 0,2 mg bezwodnego tetrachlorku nęgla umieszczono n kolbie okrąglodennej n strumieniu azotu. Gdy temperatura zaczęła wzrastać, dodano 7,5 ml bezwodnego chlorobenzenu, a następnie powoli nkroplnno (n ciągu 25 minut) roztwór 5,28 g bezwodnego malonianu dietylu i 3,5 ml bezwodnego chlorobenzenu w 16 ml bezwodnego etanolu. Kolbę reakcyjną ogrzewano n 75°C przez 2 godziny, schłodzono do 25°C i powoli dodano roztwór 8,8 g chlorku 3-metylo-4-oSyn-2-fenylo-4H-1-benzopiran[8[karbnnylu w 88 ml bezwodnego chlorobenzenu, nie przekraczając temperatury 35°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C przez 2 godziny i schłodzono do 0°C. Dodano 13 ml wody i 1,9 ml kwasu siarkowego (d = 1,84). Uzyskany roztwór zdekantonano znad nierozpuszczalnej substancji nieorganicznej i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskany surowy acylomalonlan ogrzewano w temperaturze nrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin z 10,4 ml kwasu octowego, 7 ml nody i 1,3 ml kwasu siarkowego (d = 1,84). Po schłodzeniu roztwór wylano do nody z lodem, a wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego. Po krystalizacji z 90% etanolu otrzymano 6,5 g tytułowego zniązku o temperaturze topnienia 159-161°C.
175 556
8-br^i^(^i^<^<^i^^^(^-^:^^m^^^^^-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt VI)
Roztwór 11,2 g bromu w 250 ml chloroformu dodano w ciągu 2 godzin w 20-25°C do roztworu 19,5 g półproduktu V w 700 ml chloroformu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 20-25°C roztwór przemyto 400 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie szereg razy wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zadano eterem dietylowym, odsączono na filtrze próżniowym i krystalizowano z acetonu uzyskując 16 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 134-135°C.
8-(2-hydroksyetylokarb;Anoiio))3-mety)co4-okso-2--eny)o-4H-1 -benzopiran (półprodukt VII)
Tytułowy związek otrzymano w taki sam sposób jak półprodukt XXXVI, ale stosując 2-aminoetanol zamiast 3-aminopropanolu. Temperatura topnienia 206-208°C.
Chlorek 3-mety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopirano-8-sulfonylu (półprodukt VIII)
Roztwór 4,55 g azotynu sodowego w 12 ml wody wkroplono do mieszanej mieszaniny 15,1 g 8-amίno-3-mety)o-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu [otrzymanego w sposób opisany przez P. Da Re i innych, II. Earmaco (Ed. Sci.), 11, 670, 1956] w 150 ml kwasu solnego (d = 1,18) w -5°C. Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 30 minut. Roztwór wylano w ciągu 10 minut w temperaturze od -5 do 0°C do 120 ml 30% wag. roztworu ditlenku siarki w kwasie octowym, zawierającego 1,53 g dihydratu chlorku miedziowego i 13 ml wody. Po 1 godzinie w 0°C i 1 godzinie w 20-25°C do mieszaniny dodano 300 ml wody z lodem. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze nad wodorotlenkiem sodowym do stałej wagi, uzyskując 18 g surowego tytułowego produktu o temperaturze topnienia 165-170°C, do stosowania bez dalszego oczyszczania.
8-(3-chloropropoksy)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt IX)
Związek ten otrzymano w taki sam sposóbjak półprodukt XI, ale stosując 1 -bromo-3-chloropropan zamiast l-bromo-2-chloroetanu. Temperatura topnienia 98-102°C po przemyciu mieszaniną eter naftowy : eter dietylowy 7:3.
8-aSrylamido-3-metyro-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (półprodukt X)
Roztwór 1,75 g chlorku akiyloilu w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono w -10°C do mieszanej mieszaniny 5 g 8-Atnino-3-metylo-4-okso-2-feny)o-4H-1-benzopiranu i 3 ml trietyloaminy w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną wylano do wody i odsączono na filtrze próżniowym. Placek filtracyjny przemyto, wodą. Po wysuszeniu uzyskano 5,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 229-230°C.
8-(2-chloroetoksy)-3-metylo-4-oSso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XI)
Mieszaninę 7,52 g 8-hydroksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu (otrzymanego w sposób opisany przez P. Da Re i innych, Ann. Chim., 1962, str. 506 i następne), 6,22 g bezwodnego węglanu potasowego i 25,5 ml l-bromo-2-chloroetanu w 70 ml dimetyloformamidu mieszano w 60°C przez 25 godzin. Mieszaninę schłodzono do 20-25°C i wylano do 600 ml wody. Roztwór organiczny uzyskany w wyniku ekstrakcji dichlorometanem przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki i nadmiar l-bromo-2-chloroetanu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 141-142°C po rekrystalizacji z mieszaniny chloroform : heksan.
8-(2-azydoetoksy)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XII)
Mieszaninę 15,2 g półproduktu XI i 6,24 g azydku sodowego w 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w 70-75°C przez 12 godzin. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 1,5 litra wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą, odsączono na filtrze próżniowym i wysuszono uzyskując 14 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 119-120°C.
175 556 h-[N-(2-0ydIΌksyetylo)-N-metylokarbamo}lo}-3-mnty1o-4-okso-2-feny1o-4H-i-benoopi ran (półprodukt XIII)
Roztwór 1,6 ml 2-metyloamino-etanolu w 10 ml wody wkroplono w ciągu 5 minut do zawiesiny 6 g 8-chlorokaa0don1o-3-mnty1o-4-okso-2-feny1o-4H-i-benoopirany i 1,52 g węglanu potasowego w 60 ml acetonu. Po wymieszaniu przez 2,5 godziny w 20-25°C rozpuszczalnik usunięte pod zmnieeszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml acetonu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, po czym przesączono. Rozpuszczalnik odparowano z przesączu, a pozostałość rozpuszczono w 20 ml dimetyloformamidu, dodano 14 ml 1,4% roztworu węglanu sodowego, wymieszano przez 30 minut w 20-25°C i rozcieńczono dodając 150 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano chloroformem i warstwę organiczną przemyto 0,5 N kwasem solnym, a następnie wodą. Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i chloroform odparowano. Uzyskano olej wymieszano z 200 ml eteru dietylowego i mieszano w 20-25°C przez 2 godziny. Substancję stałą odsączono na filtrze próżniowym i krystalizowano z octanu etylu uzyskując 4,97 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 128-130°C.
8-(2-chloroetylokarbony1o)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-i-benzopiran (półprodukt XIV)
Tytułowi związek wytworzono w taki sam sposób jak półprodukt XXXVII, ale stosując półprodukt VII zamiast półproduktu XXXVI oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia. Temperatura topnienia 18i-182°C (octan etylu).
8-(N-metylo-2-chloroetllokarbaano}loC)3-mety1o-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (półprodukt XV)
Roztwór 1,1 ml chlorku tionylu w 2 ml dichlorometanu dodano do roztworu 3,37 g półproduktu XIII w 20 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano olej, który wymieszano z eterem dietylowym. Tytułowy związek wytrącono w postaci substancji stałej, odsączono na filtrze próżniowym i zastosowano bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia (118) 126-128°C (eter dietylowy).
8[(4-br<eπ'^obuto0sy--3-Γτιβίγ1ο-4-οΚ3θ-2-Τεηγ 1o-4H-i -benzopiran (półprodukt XVI)
Mieszaninę 5 g 8-hydroksy-3-mety1o-4-okssc-2-fenylo-4H-1-benzopiranu, 4,2 g bezwodnego węglanu potasowego i 43,6 g 1,4-dibromobutanu w 45 ml dimetyloformamidu mieszano w 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono do 20-25°C, wylano do 100 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki i nadmiar 1,4-dibromobutanu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto 55 ml mieszaniny eter naftowy : eter dietylowy 7 : 4 i odsączono na filtrze próżniowym uzyskując 5,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 91-92°C.
8-(5-bromopenty1oksy--3-mety1o-4-okso-2-fenylo-4H-l-benzopiran (półprodukt XVII)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym przy wytwarzaniu półproduktu XVI, ale stosując 1,5-dibromopentan zamiast 1,4-dibromobutanu oraz oczyszczając surowy produkt metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną dichlorometan : octan etylu 99 : 1). Temperatura topnienia 75-76°C po przemyciu mieszaniną eter naftowy : eter dietylowy 30 : 4.
8-(2-chlorccetoksy mety 1o)-3-mety 1lc-4-okso-2-feny1o---H-1 -benzopiran (półprodukt XVIII) ml chlorku tionylu w-8 ml ch lorofonro dodano w n0C do mi eszanegornetw ocu 2ći r półproduktu XXII i 11 ml trietyloaminy w 185 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C i mieszano przez 2 godziny. Po schłodzeniu 0o temperatury otoczenia wylano ją do wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 24 g tytułowego związku. Temperatura topnienia próbki krystalizowanej z etanolu : 102-103°C.
175 556
8-chlorometylo-3-mety lo-4-okso-2--enylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XIX)
53,4 g półproduktu II i 38,8 ml bezwodnej trietyloaminy rozpuszczono w 440 ml chloroformu. Do roztworu tego w temperaturze od -10 do -2°C wkroplono roztwór 19,8 ml chlorku tionylu w 80 ml bezwodnego chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, po czym rozcieńczono 400 ml wody. Fazę wodną wyekstrahowano chloroformem i ekstrakty dodano do fazy chloroformu. Roztwór chloroformowy przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 56 g tytułowego związku, którego temperatura topnienia po rekrystalizacji z etanolu: 112-113°.
8-metyloamino-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XX)
Roztwór 15,1 g bezwodnego chlorku cynku i 14,5 g cyjanoborowodorku sodowego w 400 ml bezwodnego metanolu wkroplono w 0°C do mieszanej mieszaniny 58,8 g 8-formylo-3-metylo4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu, 60,7 g chlorowodorku metyloaminy i 125 ml trietyloaminy w 600 ml bezwodnego metanolu. Po mieszaniu przez 5 godzin w 20-25°C rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 200 ml wody i odsączono na filtrze próżniowym. Surowy produkt rozpuszczono w wodnym roztworze kwasu octowego, przemyto octanem etylu i ponownie wytrącono dodając zimny 6 N roztwór wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Uzyskano 49 g tytułowego związku. Temperatura topnienia 97-99°C po rekrystalizacji z 75% etanolu.
8-(2-chloroetylotiometylo)-3-metylo-4-okso-2--enylo-4H-1-benzopiran (półprodukt XXI)
Roztwór 37 g półproduktu XIX i 10,5 g tiomocznika w 370 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, po czym 42 g 8-amidynotiometylo-3-mntylo-4-okso-2-fenylo-4H-1benzopiranu spontanicznie wykrystalizowało. Temperatura topnienia próbki po rekrystalizacji z etanolu: 233-235°C.
ml 35% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego dodano do intensywnie mieszanej zawiesiny 35 g uzyskanego w ten sposób związku i 1,05 g chlorku benzylotrietyloamoniowego w 440 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny, po czym wylano do 300 ml wody. Warstwę wodną wyekstrahowano 1,2-dichloroetanem, po czym ekstrakty dodano do warstwy organicznej, którą przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha po sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z metanolu uzyskując 22 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 82-83°C.
8-(2-hydroksyetoksymetylo)-3-metylo-4-okso-2--enylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XXH)
Przygotowano roztwór 2,5 g półproduktu XIX w 25 ml ksylenu i 3 ml dioksanu. 0,15 g sodu rozpuszczono w 3,10 ml bezwodnego glikolu etylenowego i roztwór ten wkroplono w temperaturze otoczenia do roztworu półproduktu XIX. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia- pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godziny mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 50 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, po czym ekstrakt przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krystalizowano z etanolu uzyskując 2,1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 132-133°C.
8-tri Ωυοπ^οεί3ΐϋο-3-]^©1ο-4^5θ-2--6ην lo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XXIII)
Roztwór 9,5 ml bezwodnika trifluorooctowego w 20 ml bezwodnego dichlorometanu wkroplono w temperaturze od -5 do 0°C do roztworu 5 g 8-amino-3-metylo-4-okso-2-fenylo4H-1-benzopiranu w 50 ml bezwodnego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 20-25°C, po czym wylano ją na pokruszony lód. Roztwór organiczny uzyskany w wyniku ekstrakcji dichlorometanem przemyto zimnym 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z etanolu uzyskując
5,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 175-176°C.
175 556
8-aminomety 1o-3 lo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XXIX)
Mieszaninę 21 g półproduktu XXIX i 19 g trifezylofosflzy w 160 mi tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze otoczenia przez 8 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała zanik półproduktu XXIX. Dodano 3 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny. Rozpuszczalniki odparowano w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w wodzie w postaci octanu. Wodny roztwór przemyto octanem etylu, zalkalizowano 37% roztworem wodorotlenku sodowego i odsączono na lejku Buchnera. Placek filtracyjny przemyto wodą i wysuszono uzyskując 18 g tytułowego związku. Temperatura topnienia chlorowodorku po rekrystalizacji z etanolu: 256-258°C.
8-(2-chloroetylosolfoaylometylo)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1 -beazopSraa (półprodukt XXV)
41,6 ml 30% W0dnego rnetw oni ni^cr^knau wnduiw wkroplono Vi'-^0°C w ciągw 20mi 2ut do roztworu 26,2 g półproduktu XXI w 300 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę ogrzano do 60°C, mieszano c tej temperaturze przez 24 godziny, schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 60 ml wody. Po odsączeniu na lejku Buchnera uzyskano placek filtracyjny, który przemyto wodą i wysuszono uzyskując 29,4 g tytułowego związku. Temperatura topnienia próbki po krystalizacji z etanolu (89) 159-161°C.
8-(2-chloroetylosulfinylometylo)-3-metylo-W-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiran (półprodukt XXVI) ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru szybko ckroplono w 10°C do roztworu 12 g półproduktu XXI w 84 lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia i wylano do 220 ml wody. Tytułowej związek odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność 12,4 g. Temperatura topnienia 142-145°C (metanol).
- [N-metylo-N-(2-chloroetylo) α%izo%etylk]-3 -met yl o-4-okso-2-feny 1 o-4H-1 -benzopir an (półprodukt XXVII)
Mieszaninę 22 g półproduktu XX, 66 ml l-boo%o-2-chloooetazu i 11 g bezwodnego węglanu potasowego c 88 ml dimetyloformamidu mieszano w 20-25°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 600 ml cody i wyekstrahowano dichlorometanem. Wastnę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zakwaszono etanolowym roztworem chlorowodoru. Rozpuszczalnik i nadmiar 1-bro%o-2-chloooetaau oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w 70-80°C. Pozostałość wymieszano z zimnym 1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w 20-25°C. Surowy tytułowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosującjako eluent mieszaninę octan etylu: eter naftowy 7:3·, uzyskano 18 g tyti^lł^wego związku o temperaturze topnienia 118-120°C po krystalizacji z etanolu.
-(2-hydooksy-2-%etylopropylo)-W-(2-metoksyfenylo)pipeoαzyna (półprodukt XXVIII)
Mieszaninę 7 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny, 7, 33 g bezwodnego węglanu potasowego, 1,75 g jodku potasowego i 5,6 ml 1-chloro-2-metylo-2-poopaaolu mieszano przez 90 minut c 70°C, a następnie przez 6 godzin c 90°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do cody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek uzyskano c postaci oleju, który charakteryzowano c postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia po krystalizacji z etanolu: 225-227°C.
8-azydomety 1o-3 lo-4-okso-2-feny lo-4H-1 -beazopioaa (półprodukt XXIX)
Mieszaninę 22,8 g półproduktu XIX i 6,8 g azydku sodowego w 110 ml dimetyloformamidu mieszano przez 3 godziny w 100°C. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia do mieszaniny reakcyjnej dodano 130 ml cody i 88 ml etanolu. Po 1 godzinie kryształy odsączono na filtrze próżniowym, przemyto codą i cysuszono. Wydajność: 22 g tytułowego związku. Temperatura topnienia próbki po rekrystalizacji z etanolu: 132-134°C.
175 556
8-[N-(2-hydroksyetylo)amidometyło)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (półprodukt XXX)
Roztwór 2,38 g bezwodnego chlorku cynku i 2,30 g cyjanoborowodorku sodowego w 71 ml bezwodnego metanolu wkroplono z mieszaniem do mieszaniny 9,24 g 8-formylo-3-metylo-4okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu i 9,12 g etanoloaminy w 90 ml bezwodnego metanolu. Mieszanie kontynuowano w 20-25°C przez 5 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 250 ml wody, po czym nierozpuszczalne składniki odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodą. Surowy produkt rozpuszczono w
N kwasie octowym i roztwór przemyto octanem etylu. Wodny roztwór zalkalizowano dodając
N roztwór wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodą otrzymując 8,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 117-121°C po suszeniu w 60°C.
8-(N-metylo-N-chloroacetylo-aminometyło)-3-metylo-4-okso-2-f£nyło-4H-1-benzopir an (półprodukt XXXI)
Roztwór 6 ml chlorku chloroacetylu w 60 ml 1,2-dichloroetanu wkroplono w temperaturze od -5 do 0°C do roztworu 20 g półproduktu XX i 10 ml trietyloaminy w 200 ml 1,2-dichloroetanu. Po mieszaniu w 20-25°C przez 2 godziny do mieszaniny reakcyjnej dodano 150 ml wody i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z etanolu uzyskując 22,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 146-148°C.
8-chloroaceΐamίdomeeyk)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzoplran (półprodukt XXXII)
Roztwór 3,2 g chlorku chloroacetylu w 32 ml 1,2-dichloroetanu wkroplono do mieszanej w -5°C mieszaniny półproduktu XXIV i 5,5 ml trietyloaminy w 80 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym dodano 150 ml wody. Fazy rozdzielono; fazę wodną wyekstrahowano 1,2-dichloroetanem i 'ekstrakty dodano do fazy organicznej, którą następnie przemyto zimnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z etanolu uzyskując 10,7 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 152-155°C.
8-[N-acetylo-N-(2-chloroetylo)-aminometyło)-3-meeylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopi ran (półprodukt XXXnI)
8,65 g półproduktu XXX i 4,15 ml trietyloaminy rozpuszczono w 70 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu tego w -10°C wkroplono w ciągu 40 minut roztwór 2,35 g chlorku acetylu w 23 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 3 godziny w 0-10°C i przez 2 godziny w 20-25°C rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 100 ml wody, całość wyekstrahowano dichlorometanem i z zebranych kolejnych frakcji organicznych rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml metanolu i dodano 3 g węglanu potasowego i 10 ml wody. Po mieszaniu w 50°C przez 20 minut w celu zhydrolizowania powstałej pochodnej N,O-diacetylowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodę i dichlorometan w sposób opisany powyżej. Roztwór w dichlorometanie ponownie odparowano do sucha uzyskując 5,9 g 8-[Nacetylo-N-(2-hydroksyetylo)-aminoetylo]-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu o temperaturze topnienia 171-172°C. Do roztworu 6,1 g otrzymanego związku w 70 ml dichlorometanu wkroplono w 0°C 3,6 ml chlorku tionylu w 30 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w 20-25°C przez 90 minut mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy tytułowy produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
8-(3-chloropropylotio)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XXXIV)
Roztwór 20,1 g dihydratu chlorku cynawego w 18 ml kwasu solnego (d = 1,18) dodano w ciągu 5 minut w 65°C do roztworu 6 g półproduktu VIH w 70 ml kwasu octowego. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną schłodzono do 30-35°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą i nierozpuszczalne składniki odsączono na filtrze
175 556 próżniowym, przemyto wodą i wysuszono. Uzyskano 3,2 g 8-merkapto-3-mety)o-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopranu o temperaturze topnienia 115-118 °C po krystalizacji z etanolu.
Mieszaninę 8 g uzyskanego w ten sposób związku, 27 ml l-bromo-3-chloiΌpropanu, 0,2 g bromku tetrabuty)oamoniowego i 6,2 ml 35% wodorotlenku sodowego w 80 ml benzenu intensywnie mieszano w 20-25°C przez 4 godziny. Dodano 100 ml wody i 40 ml dichlorometanu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki i nadmiar l-bromo-3-chloropropanu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę eter naftowy: eter dietylowy 9:1, uzyskując 5,7 g tytułowego związku. Temperatura topnienia po krystalizacji z metanolu: 84-86°C.
8-(3-chloropropylosulfonylo)-3-metylo-4-ok.so-2-fenylo-4HI-1-benzopiran (półprodukt XXXV) ml 30% nadtlenku wodoru dodano w 20-25°C do roztworu 3,45 g półproduktu XXXIV w 35 ml kwasu octowego. Po mieszaniu przez 4 godziny w 60°C mieszaninę reakcyjną schłodzono do 20-25°C. Dodano 30 ml wody. Wytrącił się osad, który odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 3,4 g tytułowego związku. Temperatura topnienia po krystalizacji z acetonu: 160-163°C.
8-(3-hydroksypropylokA:bamoilo)-3-mety)o-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (półprodukt XXXVI)
Roztwór 7,6 ml 3-aminopropanolu w 50 ml wody wkroplono w ciągu 30 minut do zawiesiny 30 g chlorku 3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopirano-8-karbonylu i 15,2 g węglanu potasowego w 400 ml acetonu. Gęstą zawiesinę mieszano przez. 3 godziny w 20-25°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 300 ml wody. Po mieszaniu przez 1 godzinę wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano na drodze krystalizacji z 95% etanolu otrzymując
23,8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 191-l93°C. Dodatkowo 4,7 g tytułowego związku uzyskano w wyniku zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem przesączu z krystalizacji.
8-i3-chloropropylokarbamoilo)---metyro-4-okso-2--enylo-4-H-1 -benzopiran (półprodukt XXXVII)
Roztwór 1,1 ml chloriai tionylu w 2 ml chloroformu dodano do wrzącego roztworu 3,37 g półproduktu XXXIV w 20 ml chloroformu. Po mieszaniu przez 90 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu otrzymując 3 g czystego tytułowego związku o temperaturze topnienia (188) 193-194°C.
8-[1-hydroksy-4-(4-metylo-enylosulfónyloksy)-butylo]-3-metyro-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XXXVIII)
1,12 g cyjanku sodowego w 3 ml wody dodano w 20-25°C do mieszanej mieszaniny 3,96 g 8-fomyro-3-mety)o-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu, 2,61 g morfoliny i 4 48 g kwasu ptoluenosulfonowego w 20 ml tetrahydrofuranu i 30 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym dodano 10 ml zimnej wody. Tetrahydrofuran oddestylowano pod normalnym ciśnieniem, po czym dodano 10 ml 1,2-dichloroetanu i 10 ml chloroformu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w eterze dietylowym, przesączono i krystalizowano z mieszaniny chloroform/octan etylu. Wydajność: 3,55 g 8-(mor-olino-cyJanometylo)-3-metylo-4-okso-2--enyro-4H-1-benzopiranu; temperatura topnienia 236-238°C.
3,5 ml 30% roztworu wodorotlenku potasowego w bezwodnym metanolu dodano do mieszanej w temperaturze otoczenia zawiesiny 22,8 g uzyskanego powyżej związku w 520 ml bezwodnego tetrAhydrofuranu. Do uzyskanej zawiesiny wkroplono 6,3 ml akrylonitrylu w 20 ml tetrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji pozosta175 556 łości z metanolu otrzymano 23,22 g 8-(1,3-8layJano-1-morfollnopropylo)-3-metylo-4-okyo-2fenylo-4H-1 -benzopiranu.
23,2 g związku uzyskanego powyżej rozpuszczono n 250 ml dioksanu. Dodano 250 ml 6 M kwasu solnego i mieszaninę ogrzewano n temperaturze nrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę wylano do 700 ml wodnego roztworu chlorku sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i dodano 700 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę nodną przemyto octanem etylu i zakwaszono 37% kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżnionym i katalizowano z etanolu uzyskując 10,2 g 8[(3-karbokyy-1[nksnpropylo)-3[metylo-4-oksO[2-fenyln[4H- 1 -benzopiranu o temperaturze topnienia 191-192°C.
Dlbnran wytworzony n wyniku wkaaplanla rozynoru 2,1 ml świeżo destylowanego dietyloeteratu trifluorku boru do ,9 ml 0,66 M roztworu borowodorku sodowego n dlgllmie, barbotowano przez zawiesinę 2,28 g związku uzyskanego powyżej w 23 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszaną w 0°C n atmosferze azotu. Mieszanie kontynuowano przez 20 minut n 0°C, a następnie przez 20 minut w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny ostrożnie wkroplono metanol n 0°C n celu przerwania reakcji. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą ahromatogaafii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę eter naftowy: octan etylu 3:7. Zebrane frakcje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2 g 8-(1,4-dihydroksybutyWoC)2-meeylo-4-okso-2-fenyCO[ 4H-1[benzopiranu o temperaturze topnienia 133-134°C.
2.8 g chlorku p-toluenosulfonylu dodano n 0°C do mieszanego roztworu 3,17 g zniązku otrzymanego powyżej w 32 ml bezwodnej pirydyny. Mieszaninę mieszano przez 6 godzin n 0°C i odstawiono na noc n -4°C bez mieszania. Wylanoją następnie do 200 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, zakwaszono 10 ml 12N knasu solnego i odsączono na filtrze próżniowym. Placek filtracyjny rozpuszczono n chloroformie i roztwór przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano w wyparce rotacyjnej. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu kraemionkowym stosując jako eluent mieszaninę eter naftowy: octan etylu 1:1. Zebrane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,04 g czystego tytułowego produktu o temperaturze topnienia 123-124°C.
4-[4-(2-metoksyfenylo)- 1 -piperazynylo]-butyroaldehyd (półprodukt XXXIX)
Roztwór 5,4 g 2-(3-chloropropylo)8iokyolanu i 15,9 g 1[(2-meyoksyfenylo)piperazyny w 60 ml dimetyloformamidu mieszano n 80°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml schłodzonego n lodzie 0,5 N roztworu wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto nodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/etanol 95:5. Uzyskano 9.8 g 2[{3-[4-(2-metoksyfenylo)[ 1-piper&iynylo]propylo}dioksolanu w postaci oleju.
NMR CDCls (δ)
1,5-2,0 (4H, m, CH2CH2CH)
2,2-3,2 (10H, m, 5 x CH2N)
3.7- 4,0 (7H, m, OCH3 i 2 x OCH2)
4.8 (1H, t, OCHO)
6.7- 6,9 (4H, m, protony aromatyczne).
Roztwór 12,8 g związku otrzymanego powyżej w 200 ml tetrahydrofuranu i 420 ml 1N knasu solnego utrzymywano w 20-25°C przez 24 godziny. Zalkalizowano go następnie 5N roztworem wodorotlenku sodowego i natychmiast wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto nodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol 97:3). Uzyskano 6,4 g tytuUowego zniązku n postaci oleju.
175 556
NMR CD—13 (δ)
1,5-2,0 (CH, m, CHdCHdCHd)
2,2-2,0 (OH, m, 3 x CHcN i CHdCHO)
C,e)8,C (4H, m, C x CHdNAr)
3,8 (—, z, OCH3)
6,0 (4H, s, protony aroDntyczze)
9,3 OH, z, CHO).
8-(C,8-epo=-yp7opoksyl-3-metylobd-okso-2-fzzylo-4H--)Οezzociraz (półprodukt XL) ml chlorku C,8-epoksyp7opylu wkroplozo w 20-25°— do mieszanej mie-znzizy 5 g 8-hy0roksy-3-metylOl4-o=so-2-fezylo-4H-l-Izinzopi7nzu i 9,7 ml 2N wodorotlenku -odouego w 10 ml etnzolu. Po 6 godoizach w 20-25°— miesznzinę reakcyjną wylano do 100 ml --- i wyt7ąueny oznd odzączozo za filtrze próżniowym. Po wysuszeniu i oczyszcz^nziu Dztodą chromatografii rzutowej na żelu kra-miozkowym stosując jako eluezt mieszanizę eter nnftowy:octnn etylu 65:35 uzyzknzo 4,45 j tytułowego zuiąz=z o temperaturze topz-enia 128-129°—.
8-[N-metylo-2-(4)Detylofezylezzlfonylo=sy--etylosulfaDoilo])8)metylO)d-o=so-2lfzzalO)dίClr)bzzzopiICZ (półprodukt XLI)
Roztwór 5 g półproduktu VIII w 60 ml dluhlorometnzu i 20 ml tetrahy-rofurazu u=7oplozo w 0°C -o miesznniza C,5 ml C-metyloaD-noetnnolu i C,1 ml trietyloamizy w C0 Dl dichlerometazu. Po miezzaziu przez C gedziny w 20-25°— do Diesznzizy rca=uyjzej dodano 100 ml --; 100 ml eiuhlo7omztnnu. Pazy rozdzielono i fazę organiczną wasuszoze nnd bezwodn-D ziarczazzm sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieziem, n poooztnłość oczyzouznno metodą chromatografii kolumnowej na żzlu krzemionkowym stosując do eluounnin Dizzzazizę eter zaftouy:octaz etylu 3:7. Uzyzknzo w tez zpesóbd,5 g 8){N)idetylo-C-hadiO) =sa'etaΊoz-llfCDo;to)-8-Detalo-d-o=so-2-Zenyto-4Hll-benzopirazu o temperaturze tepzienin ddn-1de°— po krystalizacji z etanolu.
Uza-kazy w tez zposób związek p7ze=sztnłuozo w zuiąoek tytułowy nn drodze p-toluenoszlfonytownnin spo-obem opisnzyD poz-żej w drugim etapie wytwarzania półproduktu XLII. Tytułowy związek znztosownno bez dalszego euzaszccaz;n.
8-[2-(d)Detylofezylosulfonyloksy)etylozulfnDoiio--3-me-yio-4-o=so-2-fezylo-dH-1l -bezzopiraz (półprodukt XLII)
Roztwór 5 g półproduktu VIII w 37 dI tetrnhydrofurazu wkroplozo w 0° — do miezzazizy C,5 ml ztnzelonmiza i C,5 ml trietyloamiza w C5 Dl tetrnhydrofurazu. Po mieszaniu w 20-25°— Diesznzinę reakcyjną wylnzo Ho 400 ml wody. Wytrącił się osad, który o-sączowo zn filtrze p7ÓżniouyD, przemyto wodą i wysuszono nn powietrzu otrz-Dując 4,6 g 8)(2-Uy-7ekzae9a1ozu1fnDeilo--8-Dety1o-4-oksO)2-fenylo-4H-l-benzopirnnu o temperaturze topziezin 18n-18e°C po kryztnlizacji z octn-u etylu.
C,1 g chlorku or=^hienotulZ(^nulif Zcduno -urcj ami w d-C do raetw7tz g zw iuzOu otrzyDnzeue powyżej w 25 ml ei7ydyzy. Po 6 godZinncU w 20-25°— mieszaninę renkcajzą powoli wylazo do pokruszonego lodu zawierającego -1-1-1=1 zadmiur kwasu solnzgo. Wytrącone —η- edząuzezo zn filtrze próżniowym i przemyto wodą. Uzyskano 4,9 g tatułouego związku o temperaturze topzienin (-n8- 166-169°— po krystalizacji z octnnu etylu.
—Ulo7ouodo7e= 8-(8-nDizoproey1oknrbam2tio-)y-mel9lo-4-ok)o-2-fenylo-4H-1lbezzopirnzu (półprodukt XLDI)
Roztwór 21,6 g chlorku 6-mety1O)d-e=zO)C)fezyloydH-1-bezoopi7nzo-8-kurhozy1u w C50 ml bezue-zege tet7nhy-7ofurnzu wkroplono w 0-10°— -o Dieszanego roztworu 17 g N-(C-Dety1o-C-prepo=za=nrbamot1o---,6-dinminopropnnu otrzymanego seozobem oeisnnyD przez W. S. Sanrfzgo i izzyuU, J. Me-. —hem., —, 97, 1990) i 13 Dl trietylonmizy. Po miezznziu przzz 2 gedziza w teDperntu7oe otoczeniu mieszaninę reakcyjną wylnno do wo-a i p7zzsącoozo uzyzkując ΠΟ g N-(C-Detylo-C-eropoksy=nrbonot1o-)3-aIDnz-y-ldelylo-4-okso-2-fenylo-4H--) bezzoei72nO)0-kurboksynmidu, który re=rystal1zounzo z etnzolu. TeDperntuira toeziezin 1e8-18P°C.
Roztwór 4.8 g =unsu t7iifuorooctou'ego w 15 Dl hezuo-nego dichlo7ODetnzu u=7tplozo w -5°C do miezzazeuo roztworu 8,8 g związku e9rzyDnnege powyżej w 35 ml bezuo-nego
175 556 dichlorometanu. Po ogrzaniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin. Dichlorometan i nadmiar kwasu trifluorooctowego odparowano w wyparce rotacyjnej w 20-25°C. Oleistą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i dodano 1N roztwór wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i przesączono. Do przesączu dodano nadmiar chlorowodoru w etanolu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystahzowano z etanolu uzyskując 1,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 253-255°C.
8-(2-chloroetyloureido)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (półprodukt XLIV) ml 2-chloroetyloizicyjanianu dodano do mieszanego w temperaturze otoczenia roztworu
3,9 g 8-amino-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu w 52 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano w 70°C przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, po czym całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w eterze dietylowym z mieszaniem. Tytułowy związek odsączono i rekrystahzowano z metanolu. Wydajność 3,74 g; temperatura topnienia 213 -214°C.
(Z,E)-8 - {3-[2-( 1,3-dioksanylo)]-1 -propenylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XLV)
1,6 ml 2,5 N-butylolitu w heksanie wkroplono w -20°C do roztworu 1,53 g bromku 2-[2-( 1,3-dioksanylo)]etylo-trifenylofos-oniowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w -20°C. Do mieszaniny wkroplono roztwór 0,8 g 8-formylo-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu w 11 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, po czym mieszaninę ogrzano do 0°C w ciągu 90 minut i do temperatury otoczenia w ciągu 30 m^mt. Reakcję przerwano dodając metanol. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 3:7, uzyskując tytułowy związek w postaci mieszaniny diastereoizomerów E i Z o temperaturze topnienia (93) 98-100°C. Ustalony metodą spektroskopii NMR stosunek izomerów E:Z = 65:35.
NMR CDCl (δ)
8.1- 8,2 (m, 1H, CH w pozycji 5 pierścienia benzopiranu)
7.2- 7,8 (m, 7H, inne aromatyczne grupy CH pierścienia benzopiranu i fenylowego)
6,9 (dt, 1H, - F1-CH izomeru E)
6.8 (dt, 1H, · F1-CH izomeru z)
6.4 (dt, 1H, · F1-CH=CH izomeru E)
5.9 (dt, 1H, · F1-CH=CH izomeru Z)
4.6- 4,7 (m, 1H, OCHO)
3.6- 4,2 (m, 4H, OCH2O pierścienia dioksanu)
2,4-2,7 (m, 2H, CHCH2CH)
1,9-2,3 (m, 5H, CH3 i CH2 w pozycji 5 pierścienia dioksanu.
8-{3-[2-(1,3-dioksanylo)]propylo}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (półprodukt XLVI)
Mieszaninę 0,2 g 10% palladu na węglu jako katalizatora i 1 g półproduktu XLV w 24 ml metanolu uwodorniono w aparacie Parra w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 1,5 atmosfery. Po pochłonięciu teoretycznej ilości wodoru katalizator odsączono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystahzowano z cykloheksanu uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 118-119,5°C.
8-karhoksyn ey lo-3 -meey lo-4-okso-2-fen y lo-4H-1 -benzopiran (półprodukt XLVII)
4.5 g nadmanganianu potasowego dodano porcjami w ciągu 1,5 godziny do mieszanej w 0-10°C mieszaniny 2,76 g 8-allilo-3-metylo-4-okso-2--enylo-4H-1-benzopiranu (P. Da Re, patent USA 3350411), 0,17 g środka Aliquat 336,1,12 g kwasu octowego, 56 ml dichlorometanu,
3,2 ml kwasu siarkowego (d = 1,84) i 60 ml wody. Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. W 0-5°C dodano porcjami w ciągu 15 minut 3,4 g pirosiarczynu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wyekstrahowano 60 ml IN
C75 556 wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Fazę wodną zakwaszono dodając rozcieńczony kwas solny i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem soOowym i po przesączeniu odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z tetrac0lorkiem węgla i osaO odsączone na filtrze próżniowym uzyskując 1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 191-192°C (acetonitrylu
8-(4-c0l.dIΌbutylocLπndoC-3-mnty1αw--o0so-2-feny 1o-4H-1 -benzopiran (półprodukt XLVIΠTytułowy związek otrzymano w taki sam sposób jak półprodukt X, ale stosując chlorek 4-fhloodbutyollu zamiast chlorku akryloilu. Uzyskaną substancję stałą odsączono oO wody, wysuszono, przemyto gorącym eterem Oietylowym i odsączono na filtrze próżniowym uzyskując tytułowy związek. Temperatura topnienia próbki po krystalizacji z 50% etanolu w wodzie i przemyciu eterem Oietylowym: (153) 162-164°C.
h-metyloaImno-3-mety1o-4-okso-2-fenylo-4H-i-benooplran (półprodukt XLIX)
Roztwór 0,5 g półproduktu XXIII w 1,5 ml bezwodnego dimetyloformamidu w^oplono do mieszanej w -5°C zawiesiny 0,045 g moOdoku sodowego (80% w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez i godzinę wkroplono 0,092 ml jodku metylu w 0,6 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1 godzinę, schłodzono Oo 20°C, wylano Oo wody, odsączone na filtrze próżniowym i wysuszono w 60°C przez 3 godziny uzyskując 0,6 g 8-(N-metylotrifluoroacetamidoC-3-mety1o-4-okso-2-fenylo-4H1 ^^op^nu.
NMR CDCl3 (δ)
8,15 (Od, 1H, CH w pozycji 5 benzopiranu)
7,10-7,60 (m, 7H, inne Ch benoopioanu i fenylu)
3,30 (s, 3H, CH3-N)
2,10 (s, 3H, CH3 w pozycji 3 benzopiranu)
Mieszaninę 0,44 g powyższego związku i 0,05 g borowodorku sodowego w 4 ml etanolu i 1 ml dimetylosulfotlennu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodając 4N kwas solny. Po usunięciu etanolu poO zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przemyto wodą, a następnie 3N modorotlenniem soOowym i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krystalizowane z etanolu uzyskując 0,22 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 143-146°C.
h-(N-metyloan ry lam ido})3-τnety 1o-4-ok so-2-fenyl o-4H -1 -benzopiran (półprodukt L)
Związek ten wytworzono w taki sam sposób jak półprodukt X, ale stosując półprodukt XLIX zamiast 8-amino-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- C-benzopiranu. Zamiast rozcieńczania wedą THF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Roztwór organiczny wysuszono naO bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano Oo sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek. Temperatura topnienia próbki, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do e^ewania mieszaninę octan etylmeter naftowy 4:6) i krystalizowano z cykloheksanu: 136-137°C.
l-[2-(l,3-dihydro-l,3-d}nkaa-2H-ieoindol-2-l}oksyteyl}o]-4((2-meCoksyfeny}o)pipeoaoy na (półprodukt LI)
Mieszaninę 6,73 g N-hyOroksyftalimidu, 3,73 g octanu sodowego i 10 g l-(2-fhlcoeetyle)-4-(2-metonsyfenylo)plperazyny w 100 ml bezwodnego Oimetylosulfotlennu mieszano w 100° C przez. 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono Oo temperatury pokojowej, wylano do wody 1 wyekstrahowano octanem etylu. Zebrane warstwy organiczne przemyto IN wodorotlenkiem soOowym, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha peO zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7,58 g tytułowego związku. Temperatura topnienia próbki, którą ^^kr^f^1^:^l^:^owano z cykloheksanu: (76) 80-83°©
C01orowoOooen 1-(2-aminoonsyetylo--4-(2-metonsyfenylo)plpeoaoyny (półprodukt LII)
Roztwór 6,59 g półproduktu LI i 1.10 ml 85% hydratu hydrazyny w 130 ml 95% etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia poO chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Etanol oOparowano
175 556 pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto codą, a następnie nadmiarem 37% kwasu solnego i pozesoczkao. Kwaśny wodny roztwór zalkalizowano 5% wodorotlenkiem sodowym i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną cysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,3 g tytułowego związku w postaci oleju. Próbkę przekształcono w chlorowodorek dodając chlorowodór w etanolu do roztworu c dichlorometanie. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia 208-209°C.
8-(4-chlooobutylotio)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzkplrαa (półprodukt LIII)
Tytułowy związek wytworzono c taki sam sposób jak półprodukt XXXIV, ale stosując 1-0romo-4-chlorobutan zamiast l-bro%o-3-chloropropazu. Temperatura topnienia 81-84°C (etanol).
BAW-chlorobu ty Iosu u finy 1ο)-3-%ο!υ Ιο^-οΙ^ο-Σ-Γοπυ Io--4H-1 -benzopiran (półprodukt LIV)
Tytułowy związek wytworzono c taki sam sposób jak półprodukt XxVi, ale stosując półprodukt LIII zamiast półproduktu XXI. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizowano z mieszaniny cykloheksaa:benzea 0,5:1: 124-125°C.
8-kaoboksy-4-okso-3-feaylo-4H-1-benzoploaa (półprodukt LV)
Roztwór 38,22 g azotanu srebra c 75 ml wody ckroplono do mieszanego w 20-25°C roztworu 22,5 g 8-foo%ylk-4-okso-3-fenylo-4H-l-benzopiraau (wytworzonego sposobem opisanym przez G. Atassiego i innych, Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ter., 20, 393 (1985)) c 150 ml 85% etanolu i 450 ml Ul%ety(ofΌr%j%lUo. Następnie ckooploao z mieszaniem roztwór 32,67 g 85% codoootleako potasowego c 195 ml wody w 15-20°C. Po dodatkowym mieszaniu c temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odsączono na filtrze próżniowym· ług macierzysty zakwaszono 37% kwasem solnym i rozcieńczono 1,2 litra cody. Po odsączeniu na filtrze próżniowym i przemyciu wodą do obojętnego odczynu uzyskano tytułowy związek w postaci surowego produktu. Materiał ten zakwaszono c 150 ml octanu etylu i wymieszano z 4W4 ml 0,3 M roztworu woUooowęglaau sodowego aż do uzyskania klarownych warstw. Warstwę wodną przemyto 75 ml octanu etylu, po czym zakwaszono 37% kwasem solnym, przesączono i wysuszono c 60-65°C uzyskując 19,12 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (215) 218°C. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizkcaao z etanolu, była taka sama.
8-chlorok aboon J^so^-3 3 fe ny' o-4H-1 -benzopiraz (półprodukt LVI)
Mieszaninę 15,97 g półproduktu LV i 15,6 ml chlorku tionylu w 7 5 ml bezwodnego toluenu mieszano c 80-85°C przez 4 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przemyto dwukrotnie porcjami po 20 ml toluenu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując po wysuszeniu 16 g tytułowego związku o temperaturze t-pnienia (126) 138-140°C, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia (130) 138-140°C (toluen).
8-(N-acetylokarbamo-io)-3 -indy 'o-4-okso-2-feny lo-4H-1 -beazopSoan (półprodukt LVII)
Mieszaninę 3,5 g 8-karbamo-io-3-metylo-4-oksk-2-fenylo-4H-1-benzopiranu (opisanego c JP 61-238783), 4,8 ml bezwodnika octowego i 0,25 ml kwasu siarkowego (d= 1,098) mieszano c 140°C przez 3 minuty. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono codą i odsączono na filtrze piOż.niocym uzyskując po przemyciu wodą i wysuszeniu 3,88 g tytułowego związku.
NMR CDCl3 (δ)
10,50 (Os, 1H, imidowe NH)
8,35-8,70 (m, 2H, CH c pozycjach 5 i 7 pierścienia beazopirαa)
7,45-8,00 (m, 6H, inne aromatyczne CH)
2,60 (s, 3H, CH3CO)
2,20 (s, 3H, CH3 w pozycji 3 pierścienia bezzoploaau)
Dietyloacetal 2-(2-%etylotiofenoksy)acetaldehydo (półprodukt LVIII)
Mieszaninę 15,2 ml 97% dietyloacetalu 2-0romojcetalUehyUu, 14 g 2-(metylotio)feaolu, 13,7 g bezwodnego węglanu potasowego i 3,13 g chlorku trikaprolomziyloamoniowego w 140 ml
175 556 bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w 95°C przez 38 godzin. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, wylano do 1 litra wody i wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę eter naftowy:octan etylu 99:1. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji uzyskano 12,9 g czystego tytułowego związku. Temperatura topnienia próbki, którą krystaizowano z n-heksanu: 50-52°C.
2-(2-metylotiofenoksy)acetaldehyd (półprodukt LIX)
Mieszaninę 10,5 g półproduktu LVIII i 140 ml 2N kwasu solnego w 85 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w 50°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodną pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 9,5 g tytułowego związku w postaci substancji stałej, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania. Próbkę krystalizowano z cykloheksanu uzyskując czysty tytułowy związek o temperaturze topnienia 102-104°C.
84--cl^lorobuty losullonylo)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt LX)
Tytułowy związek otrzymano w taki sam sposób jak półprodukt XXV, ale stosując półprodukt LIII zamiast półproduktu XXI. Temperatura topnienia produktu, który krystalizowano z eteru diizopropyłowego: 112-115°C.
8-etoksySarbonylo-4-okso--H- 1-benzopiran (półprodukt LXI)
Kwas 3-acetylo-2-hydroksybenzoesowy (otrzymany sposobem opisanym przez R. E. Forda, J. Med. Chem., 29, 538 1986) grzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 6N roztworze chlorowodoru w etanolu przez 1,5 godziny, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (stosując do eluowania mieszaninę octan etylu: eter naftowy 8:2) z wytworzeniem 3-acetylo-2hydroksybenzoesanu etylu. Temperatura topnienia 47°C (heksan).
4,35 g metalicznego sodu dodano w kawałkach do 9,85 g 3-acetylo-2-hydroksy-benzoesanu etylu w 97 ml mrówczanu etylu. Ta mieszanina reakcyjna doszła samorzutnie do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 minut. Następnie mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin i mrówczan etylu odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową substancję stałą przemyto 120 ml etanolu i 67 ml 5,6M chlorowodoru w etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 30 minut, po czym schłodzono do temperatury otoczenia i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:eter naftowy od 3:7 do 6:4, uzyskując 8,31 g tytułowego związku. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizowano z cykloheksanu: 88-89°C.
8-Sarboksy-4-oSso-4H-1-benzopiran (półprodukt LXII) ml 6 N kwasu solnego dodano do roztworu 4,0 g półproduktu LXI w 30 ml dioksanu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 200 ml wody. Po 12 godzinach w 0-5°C tytułowy związek odsączono na filtrze próżniowym. Po przemyciu wodą i eterem dietylowym, a następnie wysuszeniu uzyskano 2,8 g tytułowego związku, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia próbki, którą przemyto wrzącą mieszaniną acetonitryl:metanol 25:1, przesączono i krystalizowano z kwasu octowego: 253-254°C.
S-karbo k ky-6-hy άτο^γ y3-meey lo--4-okso-2-feny 1o-4IT-1 -benzopiran (półprodukt LXIII)
Mieszaninę 1,5 g 8-Sarboksy-6-metoksył3-reetylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzoplranu (wytworzonego w sposób w JP 61-15880) i 28 ml 57% kwasu jodowodorowego w 47 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody; dodano
175 556
IN wodorotlenek sodowy do uzyskania pH 4-5,2, a następnie 2 g tiosiarczanu sodowego i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Następnie surowy tytułowy związek odsączono na filtrze próżniowym i rozpuszczono w 0,5M wodorotlenku sodowym; zasadowy roztwór przemyto octanem etylu i zakwaszono do pH 1 dodając 37% kwas solny. Tytułowy związek odsączono na filtrze próżniowym i wysuszono. Wydajność 1,12 g tytułowego związku, który zastosowano bez dalszego oczyszczania, temperatura topnienia 279-281°C po krystalizacji z 50% etanolu.
Kwas 2-hydroksy-5-nitro-3-propionylobenzoesowy (półprodukt LXIV)
97,1 g kwasu 2-hydroksy-3-propionylobenzoesowego (otrzymanego w sposób opisany w patencie brytyjskim nr 1 343 119 (1974)) dodano w ciągu 5 minut do 500 ml kwasu siarkowego (d = 1,84) mieszanego w -25°C. W ciągu 40 minut dodano mieszaninę 40 ml 65% kwasu azotowego i 100 ml kwasu siarkowego (d = 1,84) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej od -20 do -13°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -18°C jeszcze przez 30 minut. Następnie mieszaninę wylano ostrożnie do mieszaniny 2,0 kg pokruszonego lodu i 500 ml wody, wymieszano przez 10 minut i przesączono uzyskując tytułowy związek po przemyciu wodą i wysuszeniu w 50°C przez 6 godzin. Po krystalizacji tej substancji stałej z 50% etanolu uzyskano 91,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 186-189°C, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia próbki, którą rekrystalizowano z 50% etanolu: 189-191°C.
2-hydroksy-5-nitro-3-propionylobenzoesan etylu (półprodukt LXV)
Roztwór 93,3 g półproduktu LXIV i 25 ml kwasu siarkowego (d = 1,84) w 490 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia dodano porcjami 47,7 g węglanu sodowego i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto 1,2 litra wody, zalkalizowano dodając 37% wodorotlenek sodowy i wymieszano przez 15 minut. Do otrzymanej zawiesiny dodano 37% kwas solny do uzyskania pH 6. Po przesączeniu otrzymano 85,4 g tytułowego związku, który zastosowano bez dalszego oczyszczania (temperatura topnienia 75-77°C). Temperatura topnienia próbki, którą dwukrotnie katalizowano z etanolu: 76-77°C.
8-etoksykAix)ny)o-3-metylo-6-nitro-4ro]ksO-2-fenylι>-4H-1 -benzopiran (półprodukt LXVI)
Mieszaninę 48,1 g półproduktu LXV, 63 ml chlorku benzoilu i 85,6 g benzoesanu sodowego mieszano w 180°C (temperatura łaźni) przez 8 godzin. Pastowatą mieszaninę schłodzono do 60-70°C; dodano 700 ml etanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 30 minut. Dodano 60 ml 35% wodorotlenku sodowego w 5°C, tak aby temperatura nie wzrosła powyżej 15°C. Po odsączeniu na filtrze próżniowym, a następnie przemyciu 50% etanolem i wodą uzyskano surowy produkt, który oczyszczano przepuszczając dwukrotnie przez kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, stosując do eluowania najpierw mieszaninę dichlorometan :eter naftowy od 8:2 do 9:1, następnie dichlorometan, a na koniec mieszaninę dichlorometan:octan etylu 95:5. Po odparowaniu pod zmnieeszonym ciśnieniem zebranych frakcji uzyskano tytułowy związek, który przemyto 140 ml etanolu. Wydajność 43 g; temperatura topnienia 132-133°C (etanol).
8-karboksy-3-metylo-6-nitro-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran (półprodukt LXVII)
Mieszaninę 15,9 półproduktu LXVI i 48 ml 1N wodorotlenku sodowego w 320 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 30 minut. Rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość w postaci zawiesiny rozcieńczono 200 ml wody i zakwaszono 37% kwasem solnym. Po przesączeniu i przemyciu eterem dietylowym uzyskano 11,1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (258) 286-292°C, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Po krystalizacji tytułowego związku z mieszaniny dimetyloformamid:woda 6:4 temperatura topnienia była taka sama.
8-chlorokarbonyro-3-metylo-6-nitro-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiran (półprodukt LXVIII)
Mieszaninę 6,2 g półproduktu LXVII, 5,2 ml chlorku tionylu i 0,1 ml bezwodnego dimetyloformamidu w 60 ml toluenu mieszano w 90°C przez 2 godziny. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszeniu uzyskano 6,5 g tytułowego związku o
175 556 temperaturze topnienia 161-162°C, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizowano z toluenu, była taka sama.
8-Sarao0sy-7-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H[1-benzopiran (półprodukt LXIX)
216 ml 0,3 M roztworu nadmanganianu potasowego w wodzie wkroplono n ciągu 40 minut do mieszaniny 7,94 g 8-formylo-7-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu (otrzymanego w sposób opisany przez De Ra i innych, J. Org. chem., 25, 1097, 1960) i 54 ml 5% dlhydrofosforanu sodowego w 162 ml tert-butanolu, mieszano n 75°C. Po kolejnych 2,5 godzinach mieszania w tej samej temperaturze mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i ponoli nkroplono 81 ml 1 M ditlonianu sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 4 razy 160 ml 0,5 N wodorotlenku sodowego; zebrane alkaliczne warstwy wodne przemyto eterem dietylowym i zakwaszono 37% kwasem solnym. Wytrącił się tytułowy związek. Odsączono go i przemyto wodą uzyskując po wysuszeniu 3,3 g produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania; temperatura topnienia po krystalizacji z 95μ etanolu - 180-181°C.
3[propl0nylo-2[(4-trifluorometylo)benzoilokyy)benzoesan etylu (półprodukt LXX)
Roztwór 6,7 g chlorku 4-trifluorometylobenzollu (wytworzonego z odpowiedniego knasu benzoesowego i chlorku tionylu w benzenie n temperaturze wrzenia i stosowanego bez oczyszczania) n 50 ml chloroformu wkaopCono do roztworu 7,13 g 2-hydroksy-3-propionγlobenzoe[ sanu etylu i 4,9 ml trietyloaminy n 50 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano n temperaturze otoczenia przez 2 godziny ; następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluonania mieszaninę eter naftowyroctan etylu 85:15. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji uzyskano 7,4 g tytułowego zniązku n postaci oleju.
NMR przy 60 MHz (CDCls, δ)
7,6-8,5 (m, 6H, aromatyczne CH)
7,5 (t, 1H, pierścień fenolu, CH w pozycji 5)
4,2 (q, 2H, COOCH2)
2,9 (q, 2H, COCH2)
1-1,3 (2t, 6H,2xCH3)
8-etoksykarbonylo-3[metylo-4-oky0[2[(4[trifluorometylofenylo)-4H-1 -benzopiran (półprodukt LXXI)
Mieszaninę 6,96 g półproduktu LXX i 2,58 g tert-butanolanu potasu n 35 ml pirydyny mieszano n 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, nylano dn roztworu 50 ml kwasu octowego i 600 ml wody, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Waistwę organiczną przemyto 10% kwasem solnym i nodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,9 g 1[(2[hy8rloi^^y--3^-^,^<^0^ί^;yk^a^l^c^ny^ll^C--2^[^t^t^t/ll^^-^^(^-t^iifl^u^i^r^0(^I^2ylo)-^ 1,3-propanodionu. Roztwór zniązku uzyskanego powyżej i 2,2 ml 37% kwasu solnego w 35 ml lodowatego kwasu octowego mieszano n 100°C przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę nylano dn 630 ml 1N wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano dn sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowanla mieszaninę eter naftowy [octan etylu 85:15. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,95 g tytułowego zniązku o temperaturze topnienia 111-113°C po krystalizacji z cykloheksanu.
8[Sarboksy-3-metylo-4[oSyO[2-(4-trifluorometylofenylo)-4ie-Tbenzopiran (półprodukt LXXII)
Mieszaninę 2,95 g półproduktu LXXI i 0,43 g monohydratu nodorotlenku litu w 12,5 ml metanolu i 12,5 ml yetrahydrofuranu, zawierającą 8 ml wody, mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do roztworu 30 ml IN kwasu solnego i 300 ml wody, po czym odsączono na filtrze próżniowym uzyskując 2,47 g tytułowego zniązku, który zastosona175 556 no bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizowano z 60% etanolu): 253-254°C.
8-etoksykarbonylo-2-(4-benzoilofenylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran (półprodukt LXXIII)
Tytułowy związek wytworzono przeprowadzając kolejno syntezy opisane przy wytwarzaniu półproduktów LXX i LXXI, ale wychodząc z chlorku 4-benzoilobenzoilu, a nie z chlorku 4-trifluorometylobenzoilu, prowadząc reakcję w 1,2-dichloroetanie, a nie w chloroformie, oraz stosując 4-dimetyloaminopirydynę zamiast trietyloaminy. Po zwykłej obróbce pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę dichlorometan:octan etylu 9:1. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji otrzymano tytułowy związek, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizowano z cykloheksanu: 125-126°C (rozkład).
8-karboksy-2-(4-benzoilofenylo)-3-metylo-4-okso-4H- 1-benzopiran (półprodukt LXXIV)
Tytułowy związek wytworzono w taki sam sposób jak półprodukt LXXII, ale wychodząc z półproduktu LXXHI, a nie z półproduktu LXXI. Produkt oczyszczano rozpuszczając surowy materiał w 0,5 M wodorotlenku sodowym, przemywając warstwę wodną octanem etylu i wytrącając czysty tytułowy związek przez dodanie 37% kwasu solnego. Temperatura topnienia próbki, którą krystalizowano z kwasu octowego: 260-262°C.
2-(4-fenoksybenzoiloksy)-3-propionylobenzoesan etylu (półprodukt LXXV)
Tytułowy związek wytworzono sposobem opisanym w przypadku półproduktu LXX, ale wychodząc z chlorku 4-fenoksybenzoilu zamiast z chlorku 4-trifluorometylobenzoilu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano czysty tytułowy związek.
Widmo NMR przy 200 MHz (CDCh, δ)
8,17 (dd, fenylowe CH w pozycji orto do grupy karboksylanowej)
7,92 (dd, 1H, fenylowe CH w pozycji orto do grupy CO)
7,38-7,48 (m, 3H, fenylowe CH w pozycji meta do grupy karboksylanowej)
7.25 (d, 1H, CH w pozycji 4 względem pierścienia fenoksylowego)
7,05,7,10 (2d, 4H, inne Ch pierścienia fenoksylowego)
4.25 (q, 2H, CH2 O)
2,90 (q, 2H, CH2CO)
1,05-1,20 (m, 6H, 2 x CH3)
8-etoksykarbonylo-3-metylo-4-okso-2-(4-fenoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran (półprodukt LXXVI)
Tytułowy związek wytworzono w taki sam sposób jak półprodukt LXXI, ale wychodząc z półproduktu LXXV, a nie z półproduktu LXX. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę eter naftowy -octan etylu 6:4. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia 98-100°C.
8-karboksy-3-metylo-4-okso-2-(4-fenoksyfenylo)-4H- 1-benzopiran (półprodukt LXXVII)
Związek ten wytworzono w taki sam sposób jak półprodukt LXXII, ale wychodząc z półproduktu LXXVI, a nie z półproduktu LXXI. Temperatura topnienia 216-218°C.
8-karbo ksy -2-(tert-buty llo)^ 3 - mety lo-^-^-^i^^i^i-^so^ilH-1 -benzopiran (półprodukt LXXVIII) ml chlorku piwaloilu wkroplono do mieszanego roztworu 8,9 g 2-hydroksy-3-propionylobenzoesanu etylu w 20 ml bezwodnej pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 6 godzin, schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do mieszaniny 200 g pokruszonego lodu i 30 ml 10N kwasu solnego. Po ekstrakcji eterem dietylowym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 11,4 g surowego 2-piwaloiloksy-3-propionylobenzoesanu etylu.
175 556
2.5 g tego związku rozpuszczono w 4 ml bezwodnej pirydyny i dodano 1 g bezwodnego tert-butanolanu potasu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 15 minut, schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 50 g wody z lodem zawierającej 8 ml 10N kwasu solnego. Po ekstrakcji eterem dietylowym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,1 g surowego 2-hydroksy-3-(2-piwaloilopropionyln)benzoesanu etylu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie. 2 g tego związku ogrzewano w 100°C przez 15 minut po rozpuszczeniu w mieszaninie zawierającej 15 ml kwasu octowego i 1,5 ml 37% kwasu solnego. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę wylano do 100 ml wody i wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,6 g surowego 8-etoSsykarbonyln-2(tert-bulylo)-3-metylo-4-okso-4H-1-bznzopiraau.
1.5 g oowżższeoo estru rozpuzzzono o w 00 ml meUoolu. Powoli ooaaoo 3 ml 10N wodorotlenku sodowego utrzymując temperaturę od 25 do 35°C. Po 1,5 godzinie w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i krystalizowano z etanolu otrzymując 0,8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 225-228°C.
8-Sarbok ky-2-c y lSoheksy lo-3 - mety 1o-4-oS so-4H-1 -bzasnpiraa (półprodukt LXXIX)
Związek ten wytworzono przeprowadzając sekwencję reakcji opisanych w przypaOSr półproduktu LXXVni, ale wychodząc z chlorku kwasu cySlnheksylokarboksylowego zamiast z chlorku piwaloilu, z innymi niewielkimi różnicami. W szczególności 2-cySlohek.syloSarbonyloksyB-propionylobenzoesan etylu uzyskano po 8 godzinach mieszania w pirydynie w temperaturze otoczenia i przekształcono go w 23hydroksy-3-(2-cykloheksylokarboayloSsy3 propionylo)benzoesan etylu w wyniku ogrzewania z tert-but ano łanem potasu przez 2,5 godziny w 100°C. Cyklizację do 8-etoksySarbonylo-2-cykioheksylo-3-meeylo-4-okso-4H-1-beazopiranu przeprowadzono w wyniku ogrzewania w mieszaninie kwasu octowego i solnego w W0°C przez 1,5 godziny, a hydrolizę prowadzącą do tytułowego związku wykonywano 20 minut w temperaturze otoczenia. Temperatura topnienia tytułowego związku po krystalizacji z 40% etanolu: 224°C.
8-ztoksySarbonalo-2-(2-furylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran (półprodukt LXXX)
Mieszaninę 3,2 g półproduktu XC i 1,3 g bezwodnego tert-butanolanu potasu w 8 ml bezwodnej pirydyny mieszano w 60°C przez 15 minut, schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 60 ml wody z lodem, zawierającej 15 ml 10N kwasu solnego. Po ekstrakcji octanem etylu fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu uzyskano 2,5 g surowego 3-(2-IUroilozropionylo)-2-hydroksybznzozsaau etylu.
2.5 g uzyskanego w ten sposób związku mieszano w 100°C przez 30 minut z 10 ml kwasu octowego i 0,7 ml 37% kwasu solnego. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę wylano do 180 ml wody. Tytułowy związek wytrącono i odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i krystalzowano z izopropanolu. Wydajność 1,5 g; temperatura topnienia 137-139°C.
8-Sarboksy-2--2-Trrylo)-3-metylo-4-oSso-4H- 1-benzopiran (półprodukt LXXXI)
Mieszaninę 3,5 g półproduktu LXXX i 6 ml 10N wodorotlenku sodowego w 40 ml metanolu mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym wylano do 500 ml wody. Po ekstrakcji octanem etylu fazę wodną zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącony tytułowy związek odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i Srystali7.oo'aao z mieszaniny metanol 'chloroform 7:3. Wydajność 2,55 g; temperatura topnienia 272-277°C.
8-ztoksySarbonylo-3-metylo---nSso-2-(2-tienyk))-4H-1-benzopiraa (półprodukt LXXXII)
Związek ten wytworzono w dwóch etapach sposobami opisanymi w przypadku półproduktu LXXX, ale stosując półprodukt XCI zamiast półproduktu XC. Temperatura topnienia tytułowego związku po krystalizacji z izopropanolu: 116-118°C.
175 556
8-narboksy-3~mety1o-4-onso-2-(2-tieny1o)-4H- 1 -benoopioan (półprodukt LXXXIΠZwiązek ten mytmoooono sposobem opisanym w przypadku półproduktu LXXXI, ale stosując półprodukt LXXXII zamiast półproduktu LXXX. Temperatura topnienia po krystalizacji z mieszaniny metanol·.f0loroform 7:3: 287-294°C.
8-narbok.sy-4-onso-2-fenylo-4H-1 -benzotiopiran (półprodukt LXXXIV)
Mieszaninę 1 g h-metonsynarbony1o-4-okso-2-feny-o-4H-1-benzotiopioanu (półproduktu XCII), 2,2 ml 12,5N wodnego roztmdry wodorotlenku sodowego, 15 ml metanolu i 5 ml dioksanu mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny. Po odparowaniu poO zmniejszonym ciśnieniem doOano wodę aż Oo całkowitego rozpuszczenia pozostałości i roztwór ten wyekstrahowano chloroformem. Oddzieloną fazę wodną oanwasoono o(cocieńfzonym kwasem solnym do całkowitego wytrącenia surowego produktu, który odsączono i ocoyszczano na drodze krystalizacji z kwasu octowego. Wydajność 0,62 g; temperatura topnienia 302°C.
(E)-8-etonsynaIbony1o-3-Inetylo~4-onso-2-(2-styry1o)-4H-1-benzopiran (półprodukt LXXXV)
Związek ten wytmoroono w 3 etapach sposobami opisanymi w odniesieniu Oo półproduktu XC (pierwszy etap) i półproduktu LXXX (drugi i trzeci etap). W pierwszym etapie zastosowano chlorek (E)-cynamoilu zamiast chlorku 2-fyooilu, a uzyskany 2-Oydronsy-3-(2-styrylopooplonylo)benzoesan etylu zastosowano bez dalszego oczyszczania w drugim etapie. Temperatura topnienia t-ruuowego owiąoky po krystalizacji z ioopoopanolu: 129-130°C.
(E)-8-karb^^sy-3 -metylo-4-okso-2-styoylo-4H-1-benoopioan (półprodukt LXXXVI)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w odniesieniu Oo półproduktu LXXXI, ale wychodząc z półproduktu LXXXV zamiast z półproduktu LXXX, oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 10 godzin. Temperatura topnienia tytułowego omiąoku po krystalizacji z etanolu: 284-286°C.
8-karboksy-3-metylo-2-(4-metylofenylo)-4-okso-4H-1 -benzopiran (półprodukt LX^XVn)
Mieszaninę 1,9 g kwasu 2-0ydockί^^^3-p^r^}^ii^}^^^1t^}^e^tn>^^/A<^s^(^'mego (wytworzonego w sposób wpisany w patencie brytyjskim nr 1 343 119,1974), 5,2 g bezwodnego 4-metylobenooesanu sodewego i 3,9 ml chlorku 4-metylobenzoilu mieszano w 185-195°C przez 8,5 godziny. Po schłodzeniu Oo temperatury otoczenia zestaloną masę odstawiono na noc ze 100 ml chloroformu. Mieszaninę wytrząsano następnie z 5% wodnym roztworem węglanu sodowego dodawanym aż Oo uzyskania pH fazy wodnej 8,9. Fazę organiczną wyekstrahowano ponownie 3% wodnym roztworem węglanu sodowego i fazy wodne zebrano, wyekstrahowano Owa razy eterem dietylowym i zakwaszono 10N kwasem solnym. Wytrącony osad pozostałość oczyszcoano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform:metanol od 100:2 Oo 100:20. Temperatura topnienia tytułowego owląoku uzyskanego po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych zabierających go frakcji, pw krystalizacji z etanolu: 249-251°C.
8-etoksykarbony lo-2-(4-fluorofenylo)-3-mety1o-4-okso-4H-1 -benzopiran (półprodukt LX^^VIII)
Związek ten utworzono w 3 etapach sposobami opisanymi w odniesieniu Oo półproduktu XC (etap pierwszy) i półproduktu LXXX (etap Orugi i to:^<efi-. W pierwszym etapie zastosowano chlorek 4-fluorobenzolilu zamiast chlorku furoilu, a reakcję prowadzono 20 godzin w temperaturze otoczenia, uzyskując 2-(4-fluorobenzoileksy)-3-propionylobenzoesan etylu. Związek ten zastesowano bez dalszego oczyszczania w drugim etapie. Temperatura topnienia tytułowego związku po przemyciu eterem dietylowym i krystalizacji z etanolu: 128-130°C.
8-narboksy-2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-4-oksd-4H-1-benoopioan (półpooeuktLXXXIX)
Roztwór 3,3 g półproduktu LXXXVIII i 0,6 g hydratu moderotlenny litu w 50 ml tetrahydrofuranu, 10 ml metanolu i 10 ml wody utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin, a następnie wylano dc 300 ml 1N kwasu solnego. Wytrącony osad odsącoono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 2,3 g tytułowego zwiąonu o temperaturze topnienia 249-250°C po krystalizacji z 95% etanolu.
175 556
2-(2-furolloksy)-3-propioaylobenzoesja etylu (półprodukt XC)
4,35 ml chlorku 2-furoilu ckroplono w 10-15°C do mieszanej mieszaniny 8,9 g 2-hydroksy-3-poopionyloOenzoesaau etylu i 5,W g 4-dlmetyloa%SaopioyUyay w 25 ml dichlorometanu. Po 2 godzinach w temperaturze otoczenia reakcję przerwano dodając 200 ml wody. Warstwę organiczną przemyto 5% cndorncęglaaem sodowym, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę eter naftocy:kctaz etylu 4:1, uzyskując 9,4 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o niskiej temperaturze topnienia, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania c następnym etapie.
Widmo NMR przy 60 MHz (CDCb, δ)
8.2 (1H, dd, CH c pozycji 4 pierścienia benzenowego)
8.0 (1H, dd, CH w pozycji 6 pierścienia benzenowego)
7,7-7,8 (1H, dd, CH c pozycji 5 pierścienia furanocego)
7,43 (1H, t, CH w pozycji 5 pierścienia benzenowego)
7,45 (1H, s, CH c pozycji 3 pierścienia {uranowego)
6,6-6,8 (1H, m, CH w pozycji 4 pierścienia furanocego)
4.3 (2H, q, COOCH2CH3)
2,9 (2 H, q, COCH2CH3)
0,95-1,35 (6H, m, 2 x CH3)
-propionylo-2-(2-tieaylkkaobonyloksy)benznesaa etylu (półprodukt XCI)
Związek ten wytworzono sposobem wpisanym c odniesieniu do półproduktu XC, ale stosując chlorek kwasu 2-tienylokarboksylowego zamiast chlorku 2-furoilu.
Widmo NMR przy 60 MHz (CDCb, δ)
7,1-8,35 (6H, m, aromatyczne CH)
4,25 (2H, q, COOCH2CH3)
2,9 (2H, q, COCH2CH3)
0,95-1,3 (6 H, m, 2 x CH3)
8-metoksykarbonn 'o-4-okso-2-fen ylo-4H -1 -beazktikploan (półprodukt XCII)
Mieszaninę 16,8 ml tiosalicylanu metylu, 25,6 ml beazkSlkkctaao etylu i 360 g kwasu pkhfosforowego mieszano c 90°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę wylano do pokruszonego lodu i surowy produkt odsączono na filtrze próżniowym, przemyto woUO i oczyszczano na drodze krystalizacji z etanolu. Temperatura topnienia 170-171°C.
Analiza elementarna dla C17H12O3S
Wyliczono (%): C 68,90· H4,08; S 10,82
Stwierdzono (%):C 68,59· H4,13 ; S 10,69.
Widmo NMR przy 200 MHz (CDCb, δ)
8,83-8,95 (dd, 1H, CH w pozycji 5 bonzo-topiranu)
8.45- 8,53 (dd, 1H, CH w pozycji 7 boezo-iopiΓaaa)
7,68-7,80 (m, 2H, CH 2-fenylu w pozycjach 2 i 6)
7,55-7,65 (t, 1H, CH w pozycji 6 benzotiopiranu)
7.45- 7,55 (m, 3H, CH 2-fenylu c pozycjach 3,4 i 5)
7,24 (s, 1H 1H, CH c pozycji 3 benzotiopiranu)
4,00 (s, 3H, COOCH3)
8-etoksykarbonylo-3-bromoejylo-4-okso-2-fenylo-4H-9-benznpioan (półprodukt XCIII) Mieszaninę 9,2 g 8-etnksykarbonylo-3-meitylo-4-okso-2-feayln-4H-9-benzop0·anu (cytcoozkaego c sposób opisany przez P. Da Re t innych, J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960),
6,4 g N-bro%osukcyalmidu i 0,004 g nzdtlenku boenoiiu w 80 ml bzcndaneoo toirachIorku cęgla mieszano i ogrzewann c temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury wtoczenia uzyskany sukcynimid odsączono na filtrze próżniowym i przemyto zimnym tetrachlorkiem węgla. Ług macierzysty odparowano do sucha pnd zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto eterem dietylowym i odsączono na filtrze próżniowym uzyskując 9,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 133-134°C po krystalizacji z mieszaniny αcetna:heksja.
175 556
8-etokse=c'bonyio-3-acelok.)yr2.elylo-4-okso-2-feny io-4H-1 )bznzoei7nn (półproHukt X—IVRoztwór 10,2 g triUa-7ntu octnzu sodouzgo w 30 ml wody wkroplono w temperaturze otoczzzin do roztworu C9 j półproduktu X—III w 300 ml -iDetyloforDCDidu. Po Diesznniu w 50°— przez 1,5 godziny mizszazinę reakcyjną uylnze do 2 litrów wody, wytrącony tytułowa owląoe= odzączono nn filtrze próż-ziowaD i =ry-talizeu'nzo z acetonu otrzymując C0 g (zebrano C rzuty) pro-uktu o tempernturze toezienin 151)152”—.
8)=nrboksy-3-hydroksyIdelyio--4--okso-2-fezyle-4Cl-r )bzzzeei7nz (półprodukt X—V)
116 ml IN uodorotlezku zodowego dodnze w ciągu 10 minut do miesznzej zawiesizy 14,8 g półproduktu X—IV w 300 ml 95% etanolu. Miezznzinę reakcyjną ogrzewano nnstępzie w 60-65°— przez 15 mizut uzy-kując klarowna roztwór, który utrzymywano w temperaturze otoczeniu przez godzizę. Po odparowaniu pod oDzizjzzonym ciśzieziem eozoztnłość rozpuzzuzozo w C00 ml wody i roztwór zCkwnzzozo powoli -ednjąc 10 ml =unzu solzego (d n 1,18). Po mieszaziu przez. 1 go-zinę w tempernturze otoczezin tytułowy związek odsączozo zn filtrze eróżniewyD, praeDyto wodą i krystalizowano z izeproeuzolz, uzyskując 9,3 g produktu o temperaturze topzienin (225) C6e-C4P°—.
C-(dlnit7obenzoiloksy)-8lproeionylobenoeesnz ztylu (eółe7odukt X—VI)
Tytułowy związek otrzymano sposobem episnnam w odwies-zziu do półproduktu XC, ale ztozując chlorek 4-nitrobenzoilu zamiast chlorku C-furoilu. Uzyskano produkt w postaci subztnzcji stnłej o niskiej temperaturze topnienia (temperatura topziezin (40) e8-8ll°C-.
Widmo NMR prze 60 MHz ^—Ι^ δ) e.85l8,50 (d, 6h, aromatyczne CH)
7,50 (t, 1H, CH w pozycji 5 eierściez-n fezolouzgo4,C5 (q, 2H, —HdO)
3,95 (q, 2H, —Hc)
0,e5-1,8P (m, 6H, CH-8iZto=-akarbony k--8-2^etylo-C-(d-z;tI'ofezylo)--4-okszt-47-1 -benoopirnz (półproHukt XCVrI)
Miezounizę 29,7 g półproduktu XCVI i 10,18 g Οzowo-zego ter-butnnolnzu eetusu w 89 ml bezwodnej piradany mizzznzo w 100°— przez 13 go-oiz. Miesznzinę reakcyjną scUłodzone do temperatury otoczenia, wylnze do 400 ml 4N =unzu zolnego i wyekztr^ownzo dichlorometanem. Wnrztwę ergnniczzą przemyto szzreg ruzy uo-ą, n następnie 2,5% wodorowęglnneD sodouyD, uyzuszono zad bezuodzyD siarczanem zodowym i odparowano Ho sucha pod oDzizjszozym ciśzieziem. Surowy produkt ouzaszcznzo metodą chromatografii kolumnowej zn żelu krzemionkowym sto-ując do eluowanin miezzazizę hzksnz:octnn etylu 7:3. Po odenreunziu pod ZDniejzoozyD ciśnieziem zebranych frakcji otrzasinzo 7 g tytułowego zuiąz=u o temperaturze toenienin (-8P8)kn7boksy-3-Detylo-Cl(4lZitrofenylo)-4lOksOld]7--)benzoeiran (półprodukt XCVIn)
Znuiezinę 0,38 g półproduktu X—Vn w 4,75 ml -iokznzu i 4,75 dI metazolu Dieszazo w 50°—. Dodazo 1,29 ml 1N woHorotlzzku sedouege i Diezzazie =eztyzzownno prz-z 3 godziny w tej zamej temperaturze. Mieszanizę reakcyjną suUłe-zono do temperatury otoczenia i dodano 3N kwas -Ιη- -o pH 1. Zawiezizę odsączono zn filtrze próżniowym uzyzkując P,-6 g tytułowego ouiąz=u o temperaturze topnienia 6C0-8C1oC po ktystalizacji z dioksanu.
8-eto=zaknribtnylo-6-Detylo-4-ekzo-C-trifluorotdelylo-4H-1 -bznzopiraw (półprodukt XCIX3,16 ml 1,8-dinznbicyklo[5.d.0]uzdeu-e-zzu wkroplozo w 0°C zn pomocą ztrzyknuki do Dieszanej Diesznninc 3 g C)Uydro=sy-8-propionylehezzoesnnu etylu i 5,53 ml hzzwo-wikn t7ifluorooctouego. Miezznnizę reakcyjną Diesznzo w 60°— przez 4 godziny, po czcm zuhło-zozo ją -o temperatury otoczenia i rozcieńczono octnzeD etylu i wodą. Warstwę organiczną prozDyto 1N wodorotlezkieD zo-ouym i WOdą, uazuzzono zad bezwodnym siarczanem zodouyD i odpcrownne -o sucha pod zmzizjzzonaD uiśzizniem. Pozostałość ouzyszuznzo Deto-ą chromatografii kolumnowej zn żelu =rzeD;ozko'weid ztosując do eluowanin D-ezonnizę zter znftowe:octnn etylu 95:5, uzy-kując 0,8 g tatułow-·-^ związku.
Widmo NMR przy 200 MHz (CDCb, δ)
8,41; 8,8e (2dd, CH, —H w pozycjach 5 i 7 pierścienia benoepiranu)
175 556
7,51 (t, 1H, CH w pozycji 6 pierścienia benzopiranu)
4,46 (q, 2H, COOCH2)
2,22-2,27 (m, 3H, Jh-f = 2,16 Hz, CH3 w pozycji 3 pierścienia benzopiranu)
1.39 (t, 3H, CH2CH3)
8-karboksy---mety)o-4-okso-2-tri-luoromety)o-4H-1 -benzopiran (pół produkt C)
Tytułowy związek wytworzono w taki sam sposób jak półprodukt LXXII, ale stosując półprodukt XCIX zamiast półproduktu LXI oraz, po rozcieńczeniu wodą, stosując ekstrakcję octanem etylu zamiast sączenia. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowaniu warstwy organicznej do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 175-178°C.
ml 35% wodnego roztworu metyloaminy dodano do roztworu 8,2 g chlorku 3-[4-(2metoksy-enylo)-ΐ-ρiperazynylo]propylu w 48 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano w 60°C w zamkniętym zbiorniku przez 5 godzin, po czym schłodzono do 30°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość mieszano przez 30 minut ze 100 ml eteru etylowego. Stały materiał odsączono na filtrze próżniowym i rozpuszczono w 200 ml mieszaniny chloroform: 5N amoniak w metanolu 100:3. Po 30 minutach mieszania w temperaturze otoczenia roztwór z.aadsorbowano w kolumnie chromatograficznej, którą eluowano mieszaniną chloroform:5N amoniak w metanolu z gradientem od 100:5 do 100:15. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3 g półproduktu CI w postaci gęstego oleju.
Widmo NMR przy 60 MHz (DMSO-dó, δ)
6,80 (s, 4H, aromatyczne CH)
3,75 (s, 3H, OCH3)
3,20-2,75 (m, 4H, piperazynowe CH2 w pozycjach 3,5)
2,75-2,10 (m, 8 H, piperazynowe CH2 w pozycjach 2,6 oraz CH2CH2CH2)
2.40 (s, 1H, NH)
2,30 (s, 3H, NCH3)
1,80-1,40 (m, 2H, CH2CH2CH2)
2-benzoiio-3-etylobenzo[b-ftlrano-7-karboksylan etylu (półprodukt CII)
Mieszaninę 11,1 g 2-hydroksy-3-propionylobenzoesan'u etylu, 9,9 g bromku fenacylu, 6,9 g bezwodnego węglanu potasowego i 200 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 7 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia sole nieorganiczne odsączono, a roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent toluen. Tytułowy związek uzyskany w wyniku odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych zawierających go frakcji óystalizowano z 90% etanolu. Wydajność 9,8 g; temperatura topnienia 64-66°C.
7- karboksy-2-benzoIlo-3-etylo-benzo[b]-uran (półprodukt CIII)
Mieszaninę 7 g półproduktu CII, 275 ml 0,95N wodorotlenku sodowego i 400 ml dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia dioksan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i zastąpiono taką samą objętością wody. Po przesączeniu z węglem drzewnym roztwór zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym, po czym wytrącony osad odsączono i oczyszczano na drodze krystalizacji z acetonu. Wydajność 4,94 g; temperatura topnienia 193-195°C.
8- metoksyk Abbny)o-3-mety)o-2--(^mety)ofeny)o)-4--Okso-4H-1 -benzopiran (półprodukt CIV)
Związek ten wytworzono w 3 etapach sposobami opisanymi w odniesieniu do półproduktu
XC (etap pierwszy) i półproduktu LXXX (etapy drugi i trzeci). W pierwszym etapie zastosowano chlorek 4-metylobenzoilu zamiast chlorku furoilu oraz 2-hydroksy-3-propionylobenzoesan metylu zamiast 2-hydroksy-3-propionylobenzoesanu etylu. Reakcję prowadzono 4 godziny w temperaturze otoczenia uzyskując 2-(4-metyiobenzoiioksy)-3-propionylobenzoesan metylu. Związek ten zastosowano bez dalszego oczyszczania w drugim etapie, który prowadzono przez
175 556
1,5 godziny w 100°C. W trzecim etapie zastosowano 96% kwas siarkowy zamiast 37% kwasu solnego. Temperatura topnienia tytułowego związku po krystalizacji z etanolu: 174-175°C.
8-etoSsykarbonylo-2-(4-bifeaylilo)-3-mztylO-4-okso-4H-1 -benzopi ran (półprodukt CV)
Związek ten wytworzono w 3 etapach sposobami opisanymi w odniesieniu do półproduktu XC (etap pierwszy) i półproduktu LXXX (etapy drugi i trzeci). W pierwszy etapie zastosowano chlorek 4-fzaylobeazollu zamiast chlorku furoilu, a reakcję prowadzono przez 20 godzin w temperaturze otoczenia i 13 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eulowania mieszaninę eter naftowy:octan etylu z gradientem od 100:5 do 100:10, uzyskując 2-(4-bifenyhlo)-3-propionylobensozsaa etylu. Temperatura topnienia tytułowego związku po przemyciu 95% etanolem: 165-167°C.
8-Sarboksy-2-2-(4-bifenyhlo)-3-metylo-4-oSsn-4H- 1-benzopiran (półprodukt CVI)
Mieszaninę 4,3 g półproduktu CV i 35 ml 35% kwasu solnego w 50 ml łA-dioksanu i 15 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 16 godzin. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do 200 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono i wyekstrahowano 20% wodnym roztworem węglanu sodowego. Osad wytrącono po zakwaszeniu warstwy wodnej rozcieńczonym kwasem solnym odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 2,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 242,5-244°C.
8-karboksy-,2-(4-hydroksyfenylo)-3-metyło-4-okso-4H-1 -benzopiran (półprodukt CVII)
Mieszaninę 3 g 8-etoSsykίabonylo-2--4-hydro0sylenylo))3-meeylo-4-okso-4H-1-bznsopiran (wytworzonego w sposób opisany w JP 58-225083) i 60 ml 48% kwasu bromowodorowego w 80 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 8 godzin. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do 500 ml wody, po czym wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent mieszaninę chloroform:lzopropaaol z gradientem od 9:1 do 7:3, a następnie metanol; uzyskano 1 g ty^^^t^owego związku o temperaturze topnienia 300°C.
4-[4-(2-mztoSsyfznylo)-1 -pipzrazyaylo]-N-mztylobutyloamlna (półprodukt CVIII)
Roztwór 3,8 ml bezwodnika triIluorooctowzgo w 25 ml bezwodnego dichlorometanu wSroplono do mieszanego w 0°C roztworu 4- [4-(2-mztoksyfenylo)-1-piperazynylo]butyloamlny w 25 ml bezwodnego dichlorometanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,3 g czystej 4-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-Ntrifuoroacetylnbutyloamlny.
Widmo NMR przy 60 MHz (CDCĘ, δ)
7,70-8,00 (bs, 1H, NH)
6,80-7,20 (m, 4H, aromatyczne CH)
3,85 (s, 3H, CH3O)
2,90-3,80 (m, 12H, CH2 piperazyny, CH2N i CH2NHCO)
1,50-2,05 (m, 4H, C-CH2CH2-C)
0,88 g 50% wodorku sodowego dodano porcjami do mieszanego w 0°C roztworu 3,3 g powyższego półproduktu w 46 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze dodano 0,57 ml jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, po czym wylano ją do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,13 g surowej 4-[4-(2-metoSsyfeaylo)-1-piperasyaylo]-N-trifluoroacetylo-N-metyloamiay, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania. 0,18 g borowodorku sodowego dodano do roztworu 1,13 g tego półproduktu w 30 ml etanolu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem
175 556 sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,82 g czystego tytułowego zniązku.
Widmo NMR przy 60 MHz (CDCb, δ)
6,80-7,20 (m, 4h, aromatyczne CH)
3,85 (s, 3H, CH3O)
2,90-3,20 (m, 4H, piperazynone CH2 w pozycjach 3 i 5)
2,30-2,80 (m, 8H, plperazynowe CH2 n pozycjach 2 i 6; 2 CH2N)
2,50 (s, 3H, CH3N)
1,80 (s, 1H, NH)
1,40-1,80 (m, 4H, OCH2CH2-C)
1[(3-ammO[2,2-dimetyCopropylo)[4-(2[meyoksyfenylo)piperazyna
Tytułowy związek wytworzyć można działając na 1-(2-meyoksyfenyCo)piperazynę aldehydem iznmasłowym, 37% formaldehydem w wodzie i kwasem octowym w 90-150°C lub chlorowodorem n etanolu (reakcja Mannicha) uzyskując T(2formylo-2-meyylopropylo)-4-(2metnksyfenylo)plperazynę, którą aminuje się następnie działając nadmiarem amoniaku n warunkach redukujących. W tym przypadku zastosować można wodór i katalizator (np. pallad na nęglu, nikiel Raney’a lub ditlenek platyny) w rozpuszczalniku (np. w etanolu, metanolu, izopropanolu, dichlorometanie, chloroformie lub dimetyloformamidzie) w temperaturze od temperatury otoczenia do 80°C, albo wodorek metalu (np. borowodorek sodowy, cyjanobnrnnodorek sodowy lub potasowy albo triacetoksyborowodorek sodony) w rozpuszczalniku (np. n metanolu, etanolu, chloroformie, benzenie lub 1^-dichloroetanie) n obecności kwasu (np. gazowego chlorowodoru lub kwasu octowego).
Można go poddać reakcji z 8-ahlorokίa-baoylo-3-metyWo-4-okso-2-fenylo-4H-1-aenzopl[ ranem n sposób opisany poniżej n przykładzie· 12 uzyskując 8-(2,2-dimetylo)-3[[4-(2[meyoksyfenylo)-1 -piperazy nyl olpropy lokaiT aa^mil 0-3lo-4-ok s o-2-fenylo-4H-1 -benzopiran.
8-trifluoroacetaamdometylo-3-metyWo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzoplaan
Związek ten wytworzyć można sposobem opisanym n odniesieniu do półproduktu XXIII, ale stosując półprodukt XXIV zamiast 8-amino-3-mety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1-aenzop iranu. Można go zastosować jako materiał wyjściowy zamiast półproduktu XXIII w reakcji opisanej w przykładzie 32, uzyskując 8-{2-[4[metoksyfenylo)-1-pipeaazynylo]etyloaminometylol-3metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran.
8-(2[ahlor(cetyloureidometylo-)3-meeylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-aenzopiran
Półprodukt ten wytworzyć można sposobem opisanym w odniesieniu do wytwarzania półproduktu XLIV, ale stosując półprodukt XXIV zamiast 8-amino-3-metylo-4-oksO[2-fenylO[ 4H-1-benz^p^anu. Można go poddać reakcji ze związkiem o wzorze H-B zgodnie ze sposobem (a) uzyskując pożądane związki finalne.
8-etenylosuCfonyloamlnometylo-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1[benzoplaan
Związek ten wytworzyć można w reakcji półproduktu XXIV z chlorkiem 2[ahCoroeyylosulfonylu n chlorowcowanym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w obecności trietyloamlny n 0-40°C, sposobem według A. A. Go^erga, J. Chem. Soc, 464, 1945. Można go poddać reakcji ze związkiem o wzorze H-B zgodnie ze sposobem (m) uzyskując pożądane związki finalne.
Postępując n sposób opisany powyżej, ale wychodząc z 8-amino-3-metylo-4[Okso-2-fe[ nyln-4H[1[benzopiranu, uzyskać można zniązki finalne ^1-^36-(0-12)2-3.
8[ahlorosulfonγlometylo-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-aenzopiran
Półprodukt ten nytworzyć można n reakcji 8[ami8ynotiometylo-3-metylo-4[OksO[2-fenykc-4H-1[aenzopiranu (którego syntezę opisano przy wytwarzaniu półproduktu XXI) z gazonym chlorem w wodzie w temperaturze od -10 do +10°C, według T. B. Johnsona i innych, J. Chem. Soc, 61, 2548, 1939. Poddając ten związek z odpowiednimi związkami A-NH-Z-B sposobem (n) uzyskać można pożądane zniązki finalne.
175 556
Przykłady
Przykład 1. Chlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazyny lo]-1-oksoetylo } -3-metyło-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzoprranu
Roztwór 11,5 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w 30 ml metanolu wkroplono w 20-25°C do mieszanej mieszaniny zawierającej 21,4 g półproduktu VI i 4,1 g węglanu potasowego w 120 ml metanolu. Po 4 godzinach mieszania w -ej samej temperaturze mieszaninę reakcyjną odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano chloroformem i roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym/chlorkiem wapnia, przesączono i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt rozpuszczono w acetonie i dodano niewielki nadmiar chlorowodoru w etanolu. Po odsączeniu na filtrze próżniowym i rekrystalizacji z 95% etanolu uzyskano 16,3 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (189) 195-199°C.
Przykład 2. Chlorowodorek 8-{2-[4-(2-metylofenylo)-1-piperazynylo]-1-oksoetylo }3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1 -benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 stosując 1-(2-metylofenylo)piperazynę i prowadząc reakcję w dimetyloformamidzie przez 1 godzinę, a nie w metanolu przez 4 godziny. Temperatura topnienia (194) 203-206°C (izopropanol).
Przykład 3. Chlorowodorek 8-{2-[4-(2-etoksyfenylo)-1-piperazynylo]-1-oksoetylo}3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 stosując 1-(2-metoksyfenylo)piperazynę i prowadząc reakcję w dimetyloformamidzie przez 2 godziny, a nie w metanolu przez 4 godziny. Temperatura topnienia 208-210°C (izopropanol).
Przykład 4. Chlorowodorek 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-1-oksopropylo}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu
Roztwór 10 ml 37% formaldehydu w 15 ml metanolu wkroplono w ciągu 3 minut w 0°C do roztworu 5,75 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w 10 ml metanolu. Po 12 godzinach w 0°C mieszaninę odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i ponownie rozpuszczono w 15 ml metanolu. W 0°C dodano 20 ml 3,6N chlorowodoru w eterze dietylowym. Po odpędzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zawieszono w 15 ml 1,4-dioksanu. Z mieszaniem dodano w 20-25°C roztwór 8,3 g półproduktu V w 100 ml 1,4-dioksanu. Po mieszaniu przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną schłodzono do 30-40°C. Do mieszaniny dodano 50 ml metanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C uzyskany roztwór rozcieńczono 300 ml eteru etylowego. Mieszanie w tej samej temperaturze kontynuowano przez 3 godziny. Tytułowy związek odsączono na filtrze próżniowym i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność 4 g; temperatura topnienia 209-210°C.
Przykład 5. Dichlorowodorek 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-1-propoksykarbonylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4,24 g 8-karboksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu i 6,3 g bezwodnego węglanu potasowego w 60 ml dimetyloformamidu mieszano w 80°C przez 30 minut. Dodano 5,23 g 1-(3-chloropropy]o)-4-(2-metoksy-enylo)piperaz.yny i mieszanie w 80°C kontynuowano przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, wylano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i do roztworu dodano nadmiar chlorowodoru w etanolu. Wydajność 8,16 g tytułowego związku; temperatura topnienia 198-203°C.
Przykład 6. Dichlorowodorek 8-{2-[4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]- 1-etoksykarbony lo }-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Postępując jak w przykładzie 5, ale stosując ]-(2-chloroe-yk))-4-(2-metoksyfenylo)piperazynę zamiast l-(3-chloropropylo)-4-(2-metoksyfenylo)piperazyny uzyskano tytułowy związek; temperatura topnienia 200-203°C (z etanolu).
175 556
Przykład 7. Dichlorowodorek 8-{3-[4-(2-chloro^^i^)^^o)-1-piper^j^i^n^)^]^1-propoksykarbonylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 2,8 g chlorowodorku 1-(2-chloro-enylo)piperazyny i 4,2 g bezwodnego węglanu potasowego w 25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze otoczenia przez. 15 minut. Dodano 4,81 g półproduktu I i mieszanie kontynuowano przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml zimnej wody i wyekstrahowano eterem dietylowym i octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodnym roztworem chlorku sodowego, 0,1N kwasem octowym, wodnym roztworem chlorku sodowego, 4% wodnym roztworem węglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w 160 ml acetonitrylu i dodano nadmiar chlorowodoru w eterze dietylowym, Nierozpuszczalny tytułowy związek rekrystAizowano z acetonitrylu. Wydajność 3,6 g; temperatura topnienia 138-143°C.
Przykład 8. Dichlorowodorek 8-[3-(4-fenylo-1-piperazynyro)-1-propoSsykarbonylo]-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu
Tytułowy związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 7, ale stosując 1-f'enylopiperazynę zamiast 1-(2-chlorowodorkuchlorofenylo)piperazyny. Rekrystalizacja z metanolu; temperatura topnienia 229-231°C.
Przykład 9. Dichlorowodorek 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-1-propoksykarbony )o} -3 -metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Postępując w sposób opisany w przykładzie 7, ale stosując 1 -(2-metoksyfenylo)piperazynę zamiast 1-(2-chlorofenylo)piperazyny uzyskano tytułowy związek. Stanowi to wariantowy sposób wytwarzania produktu z przykładu 5.
P r z y k ł a d 10. Dichlorowodorek 8-{3-[4-(2-metoksy-enylo)-1-piperazynylot-2-metylo-2-propoksykarbonylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu , 5,29 g półproduktu XXVIII w 25 ml 1,2-dichloroetanu wkroplono w 60°C do roztworu 6 g
8-chloroSarbonylo-3-mety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu w 22 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym schłodzono do temperatury otoczenia i wylano do zimnego 0,5N roztworu wodorotlenku sodowego. Dodano wodę i dichlorometan. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki odparowano, a oleistą pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę eter naftowy:octan etylu 85:15. Zebrane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w etanolu. Dodano nadmiar chlorowodoru w etanolu uzyskując 6,71 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 203-204°C.
Przykład 11. Hemihydrat dichlorowodorku 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazyny^propylokarbamoilo ] -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 6,28 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i 5,34 g półproduktu XXXVII ogrzewano w 180°C przez 5 godzin. Po schłodzeniu ciemną masę oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosuj ąc jako eluent mieszaninę dichlorometan:metanol 100:3. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono we wrzącym etanolu. Roztwór przesączono, zakwaszono chlorowodorem w etanolu i odstawiono na noc w 20-25°C. Surowy produkt odsączono na filtrze próżniowym i krystalizowano z etanolu otrzymując 5 g tytułowego związku o temperaturz.e topnienia (177) 182-186°C.
Przykład 12. Hemihydrat dichlorowodorku 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu
Roztwór 4,48 g 8-chlorokarbonylo-3-metylo-4-okso-2--enylo--lH-1-benzopiranu w 40 ml chloroformu wkroplono w ciągu l0 minut w temperaturze otoczenia do roztworu 3,74 g 3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propyloaminy, wytworzonej w sposób opisany w patencie brytyjskim 2161807 i 1,97 g trietyloaminy w 50 ml chloroformu. Po mieszaniu przez 2 godziny roztwór przemyto najpierw 0,5N kwasem solnym, następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i na koniec wodą. Roztwór chloroformowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym
C75 556 ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie 11 uzyskując 6,67 g tytułowego zmiąonu o temperaturze topnienia (177) 182-186°C. Jest to wariantowy sposób wytwarzania produktu z przykładu 11.
Wytworzono również następujące swle:
Hydrat monofhlorowodorku w temperaturze topnienia 151-154°C.
Monoetanosulfonian o temperaturze topnienia 162-164°C i hydrat (±) hemimaleninianu o temperaturze topnienia C10-112°C.
W przykładzie tym opisano kwndensację aminy, 3-[4-(2-metoksyfenylo)-C-piperazynylojpropyloaminy z chlorkiem karbonylu, chlorkiem 3-mety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzwpirano-h-narbonylu. Należy zwrócić uwagę, że aminę mwżna noneensować z odpowiednim wolnym kwasem lub z odpowiednim estrem etylowym ogrzewając ich «^'^w^tcmt^iowe ilości z dodatkiem lub bez roopusoczalnina. GOy stosuje się oozpyszfoalnin, odpowiednim jest Oydncfildmy lub hydrofobowy roopusocoalnik o wysokiej temperaturze wrzenia. Aminę można także kwnOensw wać w temperaturze otoczenia z równomolomą ilością odpowiedniego wolnego kwasu w obecności N,N/-difl'nlehensylonarboeπmlOy i 4-dimetyloaminoprridyny w oozpuszfzalninu takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid.
Przykład 13. Hemk-Orat 0ic0leoemo0eonu 8-{2-[4-(2-metonsyfenylo)-1-plpeoazynylo]etylonarbamoilo } -3-metyle-4-ekse-2-fenylo-4H-C -benoopioanu
Tytułowy związek wytmoooono sposobem opisanym w przykładzie 16 stosując półprodukt XIV zamiast półproduktu XV i prowadząc ogrzewanie w 55-60°C przez 32 goOoiny. Inna była również obróbka. Po odsączeniu wolnej zasady przeprowadzono ocoyszfzanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę f0lcroform:metanol 100:0,5, a następnie 1100:1. Frakcje zawierające tytułowy zwiąoen połąfoono, pw czym rczpuszfoalnikl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowane z etanolu. Po odsączeniu składniki stałe wymieszano z wrzącą wodą i dodane taką ilość ooocieńczenege kwasu solnego, aby uzyskać roztwór. Krystaliczną sól wydzieloną w czasie chłodzenia odsączone na filtrze próżniowym. Temperatura topnienia 119-l23°C.
Przykład 14. Chlorowodorek 8-{3-[2-(2-meteksyfenonsy)etyloamino]propylokίobameilo} -3-metyle-4-okse-2-fenylo-4H- 1 -benzopiranu
Postępując w sposób opisany w przykładzie 11, ale stosując 2-(2-metoksyfeneksy-etyleaminę (wytworzoną sposobem J. Augsteina i innych, J. Med. Chem, 8, 356, C965) zamiast 1-(2-metoksyfenylo-pipeoaoyny, ogrzewając przez 2 geOolny, a nie przez 5 godzin oraz stosując jako eluent mieszaninę OicOleremetan:metanel 100:5, uzyskano tytułowy owiąoek. Temperatura topnienia 200-202°C (etanol).
Przykład 15. Hemihydrat menec0llerewodorku 8-[3-(4-fenylo-1-pipeoaoynylo)prepylonaI'bamoilo'] -3-metyle-4-ekso-2-fenylo-4H-1 -benoepiranu
Postępując w sposób opisany w przykładzie 11, ale stosując 1-fenylepiperazynę zamiast 1 -(2-metensyfeny}o)piperaoynyi ogrzewając przez 2 godziny, a nie przez 5 godzinoraz stosując jako eluent mieszaninę OichloiOmetan:metanwl 100:4, uzyskano tytułowy owiąoen. Temperatura topnienia (251) 255-258°C z rozkładem (87% etanol).
Przykład 16. Menof0lorewederek 8-{N-metyle-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-plpeoazynylo^etylonaobamoiio'} -3-mety]e-4-onse-2-fenylo-4H-i-benze>pioany
Mieszaninę 3,56 g półproduktu XV, 2,35 g C-(2-meteksyfenylo)piperaoyny i 1,66 g jwdku potasowego w 25 ml dimetyloformamidu mieszane w 100°C przez 6 goOzin. Po schłodzeniu rozpysoczalnin usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość IΌzpusofzono w 50 ml wwdy, wymieszane przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, przesączone, przemyto wodą i krystiaizowanw z 95% etanolu w obecności niewielkiej ilości węgla aktywnego (w celu odbarwienia). Zasadę rozpuszczono w 105 ml wrzącego 0,086N kwasu solnego. Pw schłodzeniu krystaliczną sól odsącoono uzyskując 4,3 g tytułowego zmląoku o temperaturze topnienia 201-203°C.
Przykład 17. Chlorowodorek 8-{ 1-Oyeroksy-2-[4-(2-metoksyfeny1o)-1-pipeoa/ynylojetylo} -3 -metylo-4-ekso-2-fenyle-4H-1 -ben/.opirany
1,36 g borowodorku sodowego dodane porcjami w 0-5°C de roztwOru 15,5 g owiąoku wytworzonego w przykładzie 1 w 1500 ml metanolu. Po mieszaniu w 0-5°C przez 90 minut
175 556 dodano 3N kwas solny c celu nieznacznego zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej, którą następnie odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wytrząsano z 2N wodnym roztworem coUoontleako sodowego i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad OezcoUzym siarczanem sodowym/chlorkiem wapnia, przesączono, zakwaszono chlorowoUkrem c etanolu i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przemyciu eterem dietylowym surocy produkt krystalizowano z etanolu uzyskując 9,5 g tytułowego związku o temperaturze tkpaleaij 248-249°C.
Przykład 18. Chlorowodorek 8-{1 -hydroksy-2-[4-(2-mejylofenylo)-1-piperαzynyląjetylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1 -0ezzoploaao
Związek ten cytworzono sposobem opisanym c przykładzie 17 wychodząc ze związku wytworzonego c przykładzie 2, a nie c przykładzie 1. Temperatura topnienia 257-258°C.
Przykład 19. Chlorowodorek 8-{1-hydroksy-2-[4-(2-etoksyfeaylo)-1-piperjzyay(-]οΙυ lo} -3-met;ylo-4-okso-2-fe^^lo-‘4H^ 1 -benznploazo
Związek ten wytcorzono sposobem opisanym w przykładzie 17 wychodząc ze związku cytc-rzcnego c przykładzie 3, a nie w przykładzie 1. Temperatura topnienia 2W1-242°C.
Przykład 20. Chlorowodorek 8-{ 9-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-pipeoαzyaylo]propylo} -3-%etylo-4-okso-2-feay lo-4H-1 -beazoploaau
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 17 wychodząc ze związku cytwoozkaego w przykładzie 4, a nie w przykładzie 1. Surową zasadę oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylmchloroform 4:1. Frakcje zacierające czystą zasadę połączono, zakwaszono chlorowodorem c etanolu i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z etanolu. Temperatura topnienia (126) 156-160°C.
Przykład 21. Monohydrat chlorowodorku 8-{ 1-hydroksy-4-[4-(2-metoksyfenylo)-9piperjiynylo]butylθ} -3-%etylo-4-okso-2-feaylo-4H-1 -beazopirano
Roztwór 3,04 g półproduktu XXXVIII i 2,45 g 9-(2-metoksyfenylo)pipeoαzyay w 21 ml bezwkUaego dimetyloformamidu mieszano przez 5 godzin c temperaturze otoczenia. Dodano jeszcze 1,22 g 1 -(2-metoksyfenylo)piperazyny, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, wylane do 300 ml cody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodooowęglaau sodocego, a następnie wodnym roztworem chlorku sodocego i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krze%ioakocy% stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metaaol 95:5. Zebrane frakcje odpędzono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w 0,81M chiorowc)0oree w 0^1^00 i ponowme pod zmmószkayym ciśnieniem. Stałą pozostałość krystalizowano z mieszaniny cwda:etanol 9:1 uzyskując 2,43 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 14W-146°C.
Przykład 22. Chlorowodorek 8-{ 1-etoksy-4-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperαzyaylo]etylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1 -benzopiranu ml bezcoUnego dimetylosulfotlenku dodano do 6,55 g wodorku soUowego (50% w oleju mineralnym, przemytego szereg razy heksanem) c atmosferze azotu. Do mieszaniny dodano c 20-25°C roztwór 3 g związku wytcorzonego c przykładzie 17 w 50 ml bezcoUnego Uimetylosulfotlenku. Po mieszaniu c 20°C przez 1 godzinę dodano 0,66 g bromku etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut c tej samej temperaturze, po czym wylano Uo wody z lodem. Surowy produkt odsączono na filtrze próżniowym, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako ιΙιιοζΟ mieszaninę οΗ1οοοΓοο%:ο^ιζ etylu 8 ·2. Frakcje zacierające czysty tytułowy związek połączono, zakwaszone chlorowodorem c etanolu i odpędzono poU zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość kr;^7;t;^di^owano z mieszaniny chlorofoo%:eter i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 140°C uzyskując 1,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (155) 209°C.
Przykład 23. Hemihydrat UichlorocoUorku 8-{N-metylo-2-[4-(2-%etoksyfenylo)-1pip^^^^n^ ίο-]^^t! 1ι^^ι%ιζοι%:^1}ι 1o}-3-metylo-4-kkso-2-feaylo-4H-1 -Oenzopiojau
Mieszaninę 5,2 g półproduktu XXVII, 3,1 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i 2,2 g bezwodnego węglanu potasowego c 50 ml dimetyloformamidu mieszano w 70°C przez 7 godzin. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano Uo 500 ml cody i wyekstrahowano
175 556 dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 98:2. Tytułowy związek uzyskano dodając chlorowodór w etanolu. Temperatura topnienia 217-219°C.
Przykład 24. Chlorowodorek 8-{N-acetylo-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo-etyloaminometylo} -3 -metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 5 g półproduktu ΧΧΧΙΠ i 5,3 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w 75 ml dimetyloformamidu mieszano w 95°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml wody, zalkalizowano węglanem potasowym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan:metanol 100:0,2. Po przekształceniu w sól chlorowodorem w etanolu i rekrystalizacji z metanolu otrzymano 4,4 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (200) 227-228°C, zawierającego 1 równoważnik metanolu.
Przykład 25. Chlorowodorek 8-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynyloacetaimdometylo]-3-metylo~4-olkso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu
Mieszaninę 3,42 g półproduktu XXXII, 2,74 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i 0,71 g bezwodnego węglanu potasowego w 34 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i odsączono na filtrze próżniowym. Uzyskaną substancję stałą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 6:4. Zebrane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z etylometyloketonu. Do uzyskanej zasady dodano roztwór etanolowy molowego równoważnika 2,25N kwasu solnego, uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 168-170°C.
Przykład 26. Hydrat chlorowodorku 8-{N-metylo-N-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo-acetamidometylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu
Mieszaninę 5 g półproduktu XXXI, 2,9 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i 2 g bezwodnego węglanu potasowego w 50 ml dimetyloformamidu mieszano w 20-25°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 6:4 i krystalizowano z acetonu otrzymując 3,6 g zasady tytułowego związku o temperaturze topnienia 144- 145°C. Zasadę rozpuszczono w etanolu i dodano 8N kwas solny i wodę otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia 218-220°C po suszeniu w 100°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład 27. Dichlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo-etoksymetylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4 g półproduktu XVIII, 2,4 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny, 1,96 g jodku potasowego i 1,65 g bezwodnego węglanu potasowego w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w 90°C przez 7 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, zebrane kryształy rozpuszczono w etanolu i dodano nadmiar chlorowodoru w etanolu uzyskując 5,21 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 199-201°C.
Przykład 28. Chlorowodorek 8-{2-[(2-etoksyfenoksy)etyloamino-etoksymetylo}-3metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Postępując w sposób opisany w przykładzie 27, ale stosując 2-(2-etoksyfenoksy)etyloaminę zamiast 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i wprowadzając etap oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metanol 97:3, uzyskano 4,25 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 191-193°C.
175 556
Przykład 29. Chlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]e-ylo-iometylo} -3-met.ylo-4-okso-2--eny lo-4H-1 -benzopiranu
2,5 g węglanu potasowego, 2,13 g jodku potasowego i 3,15 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny dodano do roztworu 5 g półproduktu XXI w 50 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano do 450 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w acetonie dodano równomolową ilość 3,8N chlorowodoru z eterem dietylowym, przesączono i rekrystalizowano z etanolu otrzymując 6,15 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (218) 223-224°C.
Przykład 30. Hemihydrat dichlorowodorku 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylojetylosulfinylometylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 29 stosując półprodukt XXVI zamiast półproduktu XXI oraz mieszanie przez 2,5 godziny, a nie przez 4,5 godziny. Po zwykłej obróbce pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metanol 97:3. Zebrane frakcje zakwaszono nadmiarem chlorowodoru w etanolu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystahzowano z etanolu uzyskując 5,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 170-172°C. Związek ten zawiera 1 równoważnik etanolu.
Przykład 31. Chlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]etylosulfonylometylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4,5 g półproduktu XXV, 2,36 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i 0,84 g węglanu potasowego w 45 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 300 ml wody, odsączono na filtrze próżniowym i przemyto wodą. Stałą zasadę krystalizowano z etanolu otrzymując produkt o temperaturze topnienia 143-146°C. Kryształy rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie i zakwaszono chlorowodorem w etanolu. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanohwoda 1:3,5 uzyskano 4,4 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 229-233°C.
Przykład 32. Dichlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]etyloamino} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Roztwór 3,7 g półproduktu XXIII w 10 ml dimetyloformamidu wkroplono w 0°C do zawiesiny 0,9 g wodorku sodowego (50% w oleju mineralnym) w 9 ml dimetyloformamidu. Łaźnię chłodzącą usunięto i po 30 minutach w 20-25°C dodano roztwór 4,1 g 1 -(2-chloroetylo)4-(2-metoksy-enylo)piperazyny w 10 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C przez 5 godzin, po czym schłodzono do 20-25°C. Dodano jeszcze 0,25 g wodorku sodowego (50% w oleju mineralnym), a następnie 1,36 g 1-(2-chloroetylo)-4-(2-metoksyfenylo)piperazyny w 5 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C przez 8 godzin i ponownie schłodzono do 20-25°C. Ostrożnie dodano 200 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę n-heksan:octan etylu 3:2. Uzyskano mieszaninę tytułowego związku i odpowiedniego związku N-trifluoroacetylowego.
3,8 g tej mieszaniny rozpuszczono w 35 ml etanolu i 35 ml dimetylosulfotlenku. Do roztworu tego dodano porcjami w 20-25°C 0,55 g borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w tej temperaturze, wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano 2 równoważniki chlorowodoru w etanolu uzyskując tytułowy związek, który rekrystalizowano z etanolu. Wydajność 3,8 g; temperatura topnienia 231-234-°C.
175 556
Przykład 33. 2,75-hydrat chlorowodorku 8-{3-|4-(2-metoksy-enylo)-1-piperazynyMpropyloamino} -3-metyle-4-okso-2-fenyle-4H-1 -benzopiranu
Stosując l-(3-chlorepropylo)-4-(2-meteksyfenylo)piperazynę zamiast 1-(2-chloroetylo)4-(2-metoksyfenylo)piperazyny i postępując w sposób opisany w przykładzie 32 uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia 206-208°C (10% etanol).
Przykład 34. Hemihydrat chlorowodorku 8-{4-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylotbutyloamino} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4,5 g półproduktu XXXIX, 3,9 g 8-amino-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1benzopiranu, 8,3 g triacetoksyborowodc^rku sodowego i 3,4 ml kwasu octowego w 40 ml
1,2-dichloroetanu mieszano przez 6 godzin w 20-25°C. Dodano 15 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Mieszaninę zalkalizowano dodając 0,5N roztwór wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 9:1. Uzyskaną zasadę rozpuszczono w dichlorometanie i dodano 1 równoważnik chlorowodoru w etanolu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość krystallzowano z 50% etanolu otrzymując 1,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (140) 151-153°C.
Przykład 35. Hemihydrat chlcrowcdorku 8-{N-metyle-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1piperAzynylotpropy)o!amno} -3-metykc-4-ekso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4 g związku wytworzonego w przykładzie 33 w postaci wolnej zasady, 4,35 ml 37% formaldehydu w wodzie i 1,15 g cyjanoborowodorku sodowego w 25 ml acetonitrylu mieszane w 20-25°C utrzymując pH w zakresie 5-6 poprzez dodawanie kwasu octowego w czasie reakcji. Po 4 godzinach rozpuszczalnik odpitrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 80 ml octanu etylu i 200 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego schłodzonego w lodzie. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszone nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 3:1. Uzyskaną czystą zasadę rozpuszczono w eterze dietylowym. Dodano 1 równoważnik chlorowodoru w etanolu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z wody otrzymując 2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 186-2187°C.
Przykład 36. Hemihydrat chlorowedorku 8-{N-acetylc-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1piperazynylo]propy)oiAmno}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu
Mieszaninę 4,8 g związku wytworzonego w przykładzie 33 w postaci wolnej zasady, 2,8 ml bezwodnika octowego i 33 ml pirydyny mieszano w 80°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml wody z lodem, zakwaszono 10N kwasem solnym i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i edpaircwane do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metanol 95:5. Uzyskaną czystą zasadę rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano 1 równoważnik chlorowodoru w etanolu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z acetenitrylu uzyskując 3 g tytułowego związku zawierającego 0,33 równoważnika acetonitrylu, o temperaturze topnienia 208,5-210,5°C.
Przykład 37. Chlorowodorek 8-{3--4((2-metoksyfenyle)-1-pipeIazynyio]propionamido} -3-mety lo-4-okso-2--enyło-4H-1 -benzepiranu
Mieszaninę 3,97 g półproduktu X i 3,07 g 1-(2-metoksyfenyle)piperazyny w 40 ml dimetyloformamidu mieszane w 60°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono de temperatury otoczenia i wylano do wody. Pe ekstrakcji dichlorometanem fazę organiczną przemyte wedą i wysuszone nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość krystallzowano z etanolu uzyskując tytułowy związek w postaci zasady, którą następnie, rozpuszczono w gorącym etanolu. De roztworu
175 556 do-nno 1 równounZzi= P,81M chlorowodoru w etnzolu. Uzyskano 4 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 255-257°—.
Przykład 38. Metnnosulfoninz 8-{2)[4-(2-Detoksyfenylo)-1)pipernzyzylo]etyloureido} )8)DZtylOl4-ekso-2-fenylo-4H·l1 -benzopiranu .
Mieszaninę 8,6d g półproduktu XLIV i 7,22 g -)(2)Deto=syfezylo)piezrnoyne mieszano w 100°- przez 5 go-oiz. Dodano jesouze 1,8 g -)(2)mzto=syfezylo)piez7nzyny i mieszanie kontynuowano przez C godziny w 100°—. Po schło-zenlu do temperatury otoczeniu Diesznninę reakcyjną wylnno do wody i uye=strnUownno octanem etylu. Pazę O7gnziuzną przeDyto wodnym roztworzm wodorotlenku zodowego, wysuszono zad bezwodnym siarczanem sodowym i odpn7eunno do sucha pod zmziejszozyD ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano metodą cU7omntegrnfii rzutowej nn żelu krzeDion-owym stosując jako eluent D-eszazinę octan etcIwDetnzol 98:C. Zebrane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i krystnlizownze z mieszaniny wodn:etnzol 4:6. Kryształy rozpuszczono w diuUlorometnzie i dodnno 1 rówzounżnik molowy kwnzu melnnosulfozowego. Surowy Detnnosulfozinn uzyskany w wyniku odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem krystalizowano z mieszaniny octnn etylu:etnzol 1:1 otrzymując 2,35 g tytułowego zuiąo=u o temperaturze topzienin 19-)-96°C.
Przykład 39. Η-ηΟ-Ηπΐ chlorowodorku8){C-[4)(C)meto=syfenylo)-1)piperazyzy) lojeto-sy} )3)2-1^1^-1^-^(^ 1 lbenzopirnzu
Mizszazinę 6,61 g półproduktu XI, 8,34 g --(2-m-to=syf-nylo-p1pe7noyzy i 1,26 g jo-=u sodowego w 70 ml diDZtyloforDamidu mieszano w 80°— przez 17 godzin. Po scUłodzenlu do 20-25°— mizszazinę reakcyjną wylnno do 600 ml uody, znlkalizowano 5% wodnym roztworem wodo7euęglnnu zodowzgo 1 wyekslrUUownzo dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem chlorku sedouzgo, wysuszono zad bezwodnym siarczanem sodowym 1 odpn7ounzo do sucha pod zmnlzjszozcD uiśzizni-m. Pozostałość ouzyzzcznzo metodą chromatografii rzutowej nn żzlu =7zeDionkouyD stosując jnko eluent ml-zznzizę dichlorometan : metanol 99:1, n następnie 98:2. Prakcje znwlzrnjącz tytułowy zw1ąo-= w poz9nu1 zazndy połączono 1 rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśzlzzizm. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i dodano uhlorouo-ór w etanolu. Tytułowy zw1ąo-k przektystailzowano i odsączono zn filtrze próżniowym, n następnie i'e=rystallzownzo z etanolu. Wydajność 6,5 g; 9-Dez7ntzrn topni-nia 224)225°—.
Analiza elementarna:
Stu1zrdzono: C 66,38 a Η7,33; N 5,35a Ci 6,^7^; H2O 3,35.
Wyl1uzone: — 66,34a H6,14; N 533a Ci 6,75; H2O 3,43
Widmo NMR przy MHZ (CDCh)—W3OW) e,8-e,1 (m, 0H, protony aromatyczne pizrści-zin b-zzopirnnue,--6,6 (m, 4H, protony aromatyczne grupy C-D-to=syf-zylou-0)
4.8- 4,4 (m, CH, OCHc)
4,4)4,1 (m, 3H, HcO 1 N+H)
6.9- 8,0 (m, UH, 5 x CHdN)
3,8 (z, 3H, O—H3)
2,1 (s, 3H, —Η)
Przykład 40. Wichlo7owodorek 8-{8-[4)(2-Deto=syfenylo)---piperazyzylo]preeoksy} )6-Detylo-4-okso~2-feIly io-4H-1 -benzopiranu
Puiąozk tzn uytwo7zoze sposobem opisanym w przykładzie 39, ale stosując półprodukt IX zamiast półproduktu XI. Oczyszczanie mzto-ą chromatografii rzutowej pominięto jnko ni-petro-bn- w tym przepadku. Temperatura topnienia 226-227°—.
Przykład 41. WiuUlorowodo7e= 0 i{4)[4)(2-metoksyfenylo)-1)p1perazynylo]butoksy }3 -met.ylo-4-o=so-2-feny io-4H-1 )bezzoe1ranu
Mieszaninę 7,75 g półproduktu XVI, 4,7 g l-(2-Ide9okzyfezylo)pipernoyza, 8,8 g jodku potasowego i C,8 g bezwodnego węglnzu potc-ow-uo w 78 ml dimetyloformamidu mieszano w 75°— przez 2 uodziny. Po schłodzeniu do 20-25°— niezzanlnę reakcyjną wylnne do 600 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nnbezwe-zym siarczanem zodewym, po czym 7ozpuszco.almk odparowano pod oDziejzoonaD ciśnieziem. Pozostałość ouzyzzuonno metodą chromatografii kolumnowej nn żelu krzeDiozko175 556 nym stosując do eluonania octan etylu. Czysty tytułowy związek uzyskany n postaci zasady przekształcono n dichlorowo8oaek dodając chloaonodóa w etanolu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 6,5 g tytułowego zniązku o temperaturze topnienia 217-219°C.
Przykład 42. Chlorowodorek 8[{5-[4-(2[metoksyfenylo)-1[piperazynylolpentyloksy} [3-metylo-4-okso-23'enylo-4H-1 [aenzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym n przykładzie 41, ale stosując półprodukt XVn zamiast półproduktu XVI. Temperatura topnienia 173°C (etanol). Temperatura topnienia odpowiedniej zasady: 117-118°C (etanol).
Przykład 43. 1)75[hydrat 8-{3[[4-(2-metoksyfenylo)-1-okso-1[piperazynylo]propoksy} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu . 2,93 g monoperoksyftalanu magnezowego w 10 ml wody wkroplono w -15°C do roztworu 4,34 g związku wytworzonego w przykładzie 40 i 0,1 g chlorku benzyCotaieyyloamonioHego w 20 ml dichlorometanu i 20 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w 0°C, po czym ogrzano do temperatury otoczenia. Wylano ją do nody i zalkalizowano dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego. W wyniku ekstrakcji dichlorometanem po zwykłej obróbce uzyskano substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 8lahCornmetan:meyanol 9:1. Zebrane frakcje zawierające czysty związek odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystallzowano z acetonitrylu otrzymując 0,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 89-92°C.
Przykład 44. Chlorowodorek 8-{2-[2[(2,6-dlmetoksyfenoksy)eyyCoamrno]etoksy }-3metylo-4-okso-2-feny!o-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4,5 g półproduktu XII, 3,7 g trofenylofosfiny i 2,85 g 2,6[dlmeyoksyfenoksyacetaldehydu (otrzymanego sposobem W. L. Nelsona i innych, J. Med.. Chem., 22, 1125, 1979) w 45 ml benzenu mieszano w 20-25^ przez 18 godzin i ogrzewano w temperaturze nrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono n 80 ml bezwodnego metanolu. Dodano sita molekularne 3A. Następnie dodano 0,61 g borowodorku sodowego n 0°C. Mieszaninę reakcyjną odstawiono na 1 godzinę n 0°C i na 1 godzinę n 20-25°C, po czym nylano ją do wody z lodem i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan:metanol 99:1. Do uzyskanej zasady dodano chlorowodór n etanolu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano tytułowy związek. Wydajność 40%; temperatura topnienia 200-202°C.
Przykład 45. Chlorowodorek 8[{2-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1[plpeaazynylojpn^]^<^^^^} [3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Roztwór 3,7 g półproduktu XL i 4,64 g 1-(2-metoksyfenylo)plperazyny w 40 ml dimetyloformamidu mieszano w 80°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu do 20-25^ mieszaninę reakcyjną wylano do 400 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę nodną zalkalizonano 1N roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu. Frakcje zawierające tytułowy związek w postaci zasady połączono i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i dodano 1 równoważnik chlorowodoru w etanolu. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z etanolu. Uzyskano 5 g tytułowego zniązku zawierającego 1 równoważnik molony etanolu. Temperatura topnienia (122) 126-128°C z rozkładem.
Przykład 46. 8-{3-[4-(2-meyoksyfenyło)-1-plpeaazynylo]propylotto}-3-meyylo-4[ nkso-2-fenylO[4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4,4 g półproduktu XXXIV, 2,5 g 1[(2[metoksyfenylo)plperazyny, 1 g jodku potasowego i 1,8 g bezwodnego węglanu potasonegn n 40 ml dimetyloformamidu mieszano n 100°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 350 ml
175 556 wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:eter naftowy 3:2 i krystalizowano z etanolu otrzymując 3,9 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (70) 96-99°C.
Przykład 47. Chlorowodorek 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylojpropylosulfonylo} -3-1^1.710-4^80-2-1011710-411-1 -benzopiranu
Roztwór 3,8 g półproduktu XXXV i 4 g 1-(2-metoSsyfzaylo)piperazyay w 40 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 60°C przez 7 godzin. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 1:1. Uzyskano tytułowy związek w postaci zasady, którą rozpuszczono w etanolu i dodano 1 równoważnik chlorowodoru w etanolu, otrzymując 4,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia (215) 226-228°C.
Przykład 48. Chlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoSsyIenylo)-1.-pizerαzłnylo]etylosulΓamoilo} -3 -metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1 -benzopiranu
Roztwór 4,5 g półproduktu XLII i 3,8 g ł-(2-metoksyfeaylo)piperazyny w 40 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 70°C przez 7 godzin. Po schłodzeniu do 20-25°C mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór organiczny przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 3:7, tytułowy związek otrzymano w wyniku przekształcenia w sól chlorowodorem w etanolu. Wydajność 2,9 g; temperatura topnienia 236-238°C.
Przykład 49. Chlorowodorek 8-{N-metylo-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazyaylo]ztylnsulfamoilo} -3-metylo-4-okso-2-feay!o-4H-1 -benzopiranu
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 48, ale stosując półprodukt XLI zamiast półproduktu XLII. Temperatura topnienia 194-198°C (etanol).
Przykład 50. Hemidydrat metanosulfonianu 8-{N-karbamo)io--3-[4-(2-metoksyfeaylo)-1 -piperazynylojpropyloarmno} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 4,06 g związku z przykładu 33 i 1,5 g cyjanku potasowego w 42 ml lodowatego kwasu octowego mieszano w 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i zalkalizowano. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, wysuszono i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metanol 98:2. Frakcje zawierające tytułowy związek produkt w postaci zasady odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i 0o0aao 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego do pozostałości po rozpuszczeniu w 30 ml dichlorometanu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość Srystalizowano z etanolu otrzymując 3,1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 157-160°C z rozkładem. Związek ten zawiera 1 równoważnik molowy etanolu.
Przykład 51. Metanosulfonian 9-{4-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperiatynylo]-1-oksobutylo} -3-metylo-4-oSso-2-feayln-4H-1 -bzazozlraau
Roztwór 1,33 ml bezwodnego dimetylosulIotleaSu w 9 ml dichlorometanu 0o0aao w -70°C do roztworu 0,74 ml chlorku oksalilu w 6 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w -70°C przez 15 minut dodano roztwór 2,8 g związku z przykładu 21 (w postaci zasady) w 14 ml dichlorometanu. Po 15 minutach w tej samej temperaturze dodano 4,7 ml bezwodnej tniet^loaminy i temperaturę podwyższono do -30°C w ciągu 30 minut. Mieszanie kontynuowano w -30°C przez 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C, rozcieńczono ją 120 ml wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan
175 556 etylu: dichlorometan 9:1. Frakcje zawierające tytułowy związek w postaci zasady odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości rozpuszczonej w 30 ml dichlorometanu dodano 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując 2,9 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 194 - 195°C.
Przykład 52. Metanosulfonian 8-{3-[2-(1,4-benzodioksanylo)metylc^2minc^]propylokarbamoilo}-3-metylo-4-okso-2-fgnylo-4H-1-bgnzopiranu
Mieszaninę 5,56 g półproduktu XLIII w postaci zasady, 4,58 g 2-(p-toluenosulfonyloksymetylo)-1,4-benzodioksanu i 1,9 g bezwodnego węglanu potasowego w 80 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w 110°C przez 5 godzin. .Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, wylano do wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metanol 95:5. Frakcje zawierające tytułowy związek w postaci zasady odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i dodano 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego rozpuszczonego w octanie etylu. Krystaliczny produkt odsączono i rekrystabzowano z etanolu otrzymując 2,4 g ty^l^ł^’wego związku o temperaturze topnienia 172 - 174°C.
Przykład 53. Metanosulfonian 8-{4-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylo}3-rne-ylo-4-okso-2-fenyio-4H- 1-benzopiranu
Roztwór 2,8 g półproduktu XLVI i 0,13 g kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po schłodzeniu do 20 - 25°C dodano 0,8 g bezwodnego węglanu potasowego i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Po odsączeniu mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,5 g 8-(4,4-dimetoksypropylo)-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-bgnzopiranu.
NMR CDCl. (δ)
1.6 -1,9 (4H, m, CHCH2CH2CH)
2.2 (3H, s, flawonowe CH3)
2.9 (2H, t, Fl-CH2)
3.3 (6H, s, 2 x OCH.)
4.4 (1H, t, CH(OCH3)2)
7,3 (1H, dd, flawonowe CH w pozycji 6)
7.5 - 7,8 (6H, m, flawonowe CH w pozycji 7 - 5 x fenylowe CH)
8.1 (1H, dd, flawonowe CH w pozycji 5)
Roztwór 2,5 g związku uzyskanego powyżej w -0 ml wodd - 30 ml kwaasu odowego ogrzewano w 50°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono wodą z lodem, zalkalizowano wodnym roztworem węglanu sodowego i wyekstrahowano chloroformem, fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako ϊΕιϊω- mieszaninę eter naftowy: octan etylu 3:1. Uzyskano 2,1 g 8-(4-oksdpropylo)-3-metylo-4-oksd-2-fgnylo-4H1 -benzopiranu (>75% wydajności), który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
NMR CDCl. (δ)
1.9 - 2,1 (2H, dd, CH2CH2CH2CHO)
2.2 (3H, s, flawonowe CH3)
2.5 (2H, t, CH2CHO)
2.9 (2H, t, Fl-CHz)
7.3 (1H, dd, flawonowe CH w pozycji 6)
7.5 - 7,7 (6H, m, flawondwg CH w pozycji 7 i 5 x fenylowe CH)
8,1 (1H, dd, flawonowe CH w pozycji 5)
9.7 (1H, s, CHO)
2.3 ml 6N kwasu solnego w etanolu, roztwór 2,1 g związku otrzymanego powyżej w 40 ml metanolu i 0,45 g cyjanoborowodorku sodowego dodano kolejno do roztworu 8 g l-ty-meto72
C75 556 ksyfenyld-piperaoyny w 30 ml metanolu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia przez 24 godziny wylane ją do 500 ml wody z lodem i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono naO bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano de sucha poO zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ecoysofzano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:eter naftowy 9:1. Frakcje zawierające tytułowy związek m postaci zasady odparowane Oo sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczone w 30 ml dichlorometanu i dodano C równoważnik kwasu metanosulfonowego. Rdopusocoalnin odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z acetonu otrzymując 2,35 g tytułowego zmiązku o temperaturze topnienia 141 - 143°C.
Przykład 54. Metanosulfonian h-[3-(4-fenyle-C-piperydynyle-prepylonarbamoilo]3-metylo-4-onsd-2-fenylo-4H-1-benzoploany
Związek ten wytworzono sposobem opisanym m przykładzie 11 stosując 4-fenylepipeoyOynę zamiast 1-(2-metonsyfenyle)piperaoyny i prowadząc reakcję przez 1 goezinę, a nie przez 5 godzin. Produkt ofoyszcoano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę Oichldoometan·.metanol 100:5. Temperatura topnienia 157 - 159°C (octan etylu). Temperatura topnienia odpowiedniej zasady: (127) 147 - 149°C (etanol).
Przykład 55. Metanosulforniat h-{3-[4,4~Oifenylo-1-plperydynyle-propylonarbiamoilo]-3-mety lo-4-okso-2-feny lo-4H-1 -benoepiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 11 stosując 4,4-difenylopipeoydynę zamiast 1-(2-metensyfenyle-piperaoyny i prowadząc reakcję przez 2 godoiny, a nie przez 5 godzin. Temperatura topnienia 221 - 223°C (octan etylu).
Przykład 56. 8-{3-[4-(4-fluooobenzoile)-C-pipeoydynylo]propylokarbamoiło}-3-metylo-4-onso-2-fenyld-4H- C -benoepirany
Związek ten wytworzone sposobem opisanym w przykładzie 11 stosując 4-(4-flueoebenzeile)piperydynę zamiast i-(2-meteksyfenylo-plpeoazyny i prowadząc reakcję przez 30 minut, a nie przez 5 gedoin. Produkt eczyszcoano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemienkewym stosując jako eluent mieszaninę dichleoometan:5N amoniak w metanolu z gradientem ed 100:1 do 100:20. Temperatura topnienia 181 - 183°C (etanol).
Przykład 57. 8-{3-[4-(2-onse-1-benzimida/o}iny1o)-1-plpeoydynylo]prepylekaobameile}-3-metyle-4-ekso-2-fenylo-4H-1-benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 11 stosując 4-(2-0^0-1benolmlea/olinyle-pipeoyOynę zamiast 1-(2-metonsyfenylo)piperaoyny. Produkt efzyszfo.ane metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform^N amoniak w metanolu 100:3. Temperatura topnienia 238 - 241°C (etanol).
Przykład 58. Metanosulfonian 8-{3-[4-(2-plrymlOyny1o)-1-pipeoazyny<o]poopy<enarbamoiio} -3-metyle-4-ekso-2-fenyle-4H-1 -benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 11 stosując 1-(2-pioymidynylo)piperazynę zamiast 1-(2-meteksyfenylo)piperaoyny i prowadząc reakcję przez 2 goOziny. Produkt ecoyszczane metodą chromatografii rzutowej na żelu nrzemiennewym stosując jako eluent mieszaninę fhloroferm:metanol 100:3. Pożądane frakcje rozpuszczone w dichlorometanie i Oo roztworu OeOane C równoważnik kwasu metanosulfonowego. Po odparowaniu r<copyszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość ogrzewane we wrzeniu w octanie etylu i przesączone. Temperatura topnienia 209 - 2i0°C. Produkt zamiera 0,2 równoważnika octanu etylu I 0,1 równoważnika weOy. Temperatura topnienia oOpowiedniej zasady: 178 - 180°C (etanol).
Przykład 59. 8-{3-[4-(2-OyOoonsyfenylo)-1-piperazynyle]propylokarbamo}lo}-3-metyle-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benoepioan
Postępując w sposób opisany m przykładzie 1C, ale stosując 1-(2-hydroksyfenylo)pipeoazynę zamiast 1-(2-meton.syfenyle)piperazyny, prowadząc ogrzewanie przez 1,5 godziny, a nie przez 5 gedoin i stosując mieszaninę dic0leoometan:metanol ed 100:3 Oo 100:10 jako eluent m chromatografii kolumnowej uzyskano tytułowy owiąoek. Temperatura topnienia 118 - 120°C (95% etanol).
175 556
Przykład 60. Metanosulfonian 8-{4-[4-(2-metwksyfezylo)-1-plperazyaylo]-butylwkαoOamoiio} -3-metylo-W-okso-2-feaylo-WH-1 -benzopiraao
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 12, ale stosując 4-[4-(2-metwksyfenylo)- 1 -piperazynylo]butyloammę zamiast 3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -plperazyaylw]propyl-aminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, rozcieńczono codą, odsączono na filtrze próżniowym i przemyto nierozpuszczalne składniki stałe codą. Surową pozostałość wysuszono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylmmetanol 9:1. Frakcje zacierające czysty produkt w postaci zasady połączone, odparowano Uo sucha poU zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczono c dichlorometanie. Dodano kwas metanosulfonowy do ooztcΌoo i sól wytrącono dodając 2 objętości octanu etylu, po czym odsączono ją i rekrystaiizwwaaw z etanolu uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 230 - 232°C. Produkt ten zawierał 0,3 równoważnika molowego etanolu.
Przykład 61. Metanosulfonian 8-{3-[4-(2-%etoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylosulfamoilo} -3-metylw-4-wksw-2-fenylo-4H- 1 -beazopioaao
Związek ten wytworzono sposobem opisanym c przykładzie 12 stosując półprodukt VIII zamiast 8-chlwrokarbonylo-3-metylo-4-wksw-2-fenylo-4H- 1-benzopioanu i mieszając przez 24 godziny, a nie przez 2,5 godziny. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kklomaocej na żelu krzemionkowym stosując Uo eluocania mieszaninę octan etylurnetanol 98,5:1,5. Połączone frakcje zawierające czysty produkt c postaci zasady odparowano Uo sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono c dichlorometanie. Dodano kcas metanosulfonwcy de roztworu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surocą sól krystalizowano z etanolu otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia (196) 198 - 200°C.
Przykład 62. Chlorowodorek 8-{3-[N-metylw-2-(2-metwksyfezoksy)etylna%lao]propy'okarbamoiio} -3-metylo-4-ekse-2-fenylo-4H-1 -benzoplrano
Roztwór 10,5 ml 40% formaldehydu c codzie doUano do zawiesiny 6,66 g związku cytcorzonego c przykładzie 14 c 55 ml acetoaitrylu i 20 ml wody. Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze pokojowej de czerwonego roztworu dodano 2,70 g 95% cyjaneOerocederku sodowego, a po kolejnych 15 minutach c tych samych warunkach 1,38 ml kwasu ectecege. Po mieszaniu przez 3 godziny rozpuszczalniki usunięto poU zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto 250 ml wody i 250 ml chloroformu. Po dodaniu 3N woUorotleako sodowego fazę organiczną oddzielone, a fazę wodną wyekstrahowane dca razy chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto z połączonych faz organicznych pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform^^N amoniak c metanolu od 100:0,5 de 100:2. Połączone frakcje zacierające czysty produkt w postaci zasady odparowano Uo sucha poU zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczone c gorącym etanolu. Roztwór zakwaszono chlnrocoUnrem w etanolu i po eUparnwaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przemyte eterem dietylowym i mieszane w temperaturze pekojocei. Surowy produkt odsączono i krystalizowane z acetnaitrylu otrzymując 3,1 g tytułowego związku n temperaturze topnienia 146 - 1W8°C.
Przykład 63. Metaaesulfnaija 8-{N-metylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynyMpropionamido} r3-metylw-4-okso-2-fenylw-WH- 1 -beaznpioanu
Postępując W sposób opisany c przykładzie 37, ale stosując półprodukt L zamiast półproduktu X oraz mieszając w 90°C przez 4 godziny, a nie w 60°C przez 6 godzin, uzyskano tytułowy związek w postaci surowej zasady. Produkt oczyszczane metodą chromatografii kolumnowej na żelu kr.^^i^mii-nkt-wym stosując Uo elu-wania mieszaninę octan etylu : metanol 95 : 5, surowy metan-sulfonian otrzymano w sposób opisany w przykładzie 61 i krystalizowano z acetonu otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia 200 - 202°C.
Przykład 6W. Dimetanesulfnnija 8-{3-[4-(2-meti^^:^^{fei^;^]^o)^1-pipera^;yn^ln]prnpy(eSαrbaϊnoilo}-3-feayln~4-eksn-4H-1-bezzo>plI·azo
Związek ten wytworzone sposobem wpisanym w przykładzie 12, ale stosując półprodukt LVI zamiast 8-chlwrwkαrbonylo-3-mejylo-4-okso-2-fenylw-WH-1-0enzwpiranu oraz prowadząc mieszanie przez 24 godziny, a nie przez 2,5 godziny. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluocania mieszaninę
175 556 octan etylu: metanol 98 :2, pe czym czystą zasadę uzyskaną pe odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem połączonych frakcji rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano 2 równoważniki kwasu meta^sulfonowego. Surowy dimetanosulfonian uzyskany pe odparowaniu rozpuszczalnika rekIystalizowAne z acetonu; temperatura topnienia 153 - 156 (200)°C.
Przykład 65. Metanesulfonian 8-{3-[(3,4-dihydro-1-ekse-2H-nAftylo)metyleamirictpropyloSarbamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Mieszanine 6 g półproduktu XLIII, 2,4 g 2-metylene-a-tetralonu (otrzymanego w sposób opisany w Org. Synth, 60„ 88, 1981) i 3,14 ml trietyloaminy w 48 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszane w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie w 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczone wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszone nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano dc sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczane dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania najpierw mieszaninę dichieremeta^nImetanel 95:5, a następnie dichlerometammetanokS^N amoniak w metanolu 98:2:0,2, uzyskując 1,74 g tytułowego związku w postaci zasady. Zasadę przekształcone w metanosulfenian sposobem opisanym w przykładzie 61. Sól rekrystalizewane najpierw z acetonu, a następnie z acetenitrylu, uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia (69) 157 - 159°C.
Przykład 66. Dichlorowodorek 8-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynyle]eteksykarbony lo mety lo} -3 -metylo-4~okso-2-feny lo-4H-1 -benzepiranu
Związek ten wytworzone sposobem opisanym w przykładzie 5, ale stosując półprodukt XLVII zamiast 8-karboksy-3-metyro-4-okse-2-fenyio-4H-1-benzopranll i 1-(2-chloreetyle)-4(2-metcksyfenyle)piperazynę zamiast l-(3-chioropropyle)-4-(2-metoksyfenyio)piperaz,yny. Temperatura topnienia 193 - 196°C (z mieszaniny etanel:eter dietylowy).
Przykład 67. Dimetanosulfonian 8-{4-[4-(2-meteSsy-enylo)-1-pipeIAzynylet-butylosulfamoilo}-3-metyle-4-okso-2-fenyle-4H-1-benzepn-anu
Związek ten wytworzone sposobem opisanym w przykładzie- 61, ale stosując 4-[4-(2-metcksyfenylo)-1 -piperazynyle]butyloaminę zamiast 3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynyletpropyleaminy. Surowy dimetanosulfonian krystaliz.owane najpierw z acetonitrylu, a następnie z etanolu. Temperatura topnienia 172 - 174°C.
Przykład 68. Hemihydrat metanosulfenianu 8-{N-(2-tetrahydrepirany)oksy)-3-[4-(2metoksy-enylo)-1-pipeIazynylo]propyrokarbamoiloi-3-mety)o-4-okso-2--enylo-4H- 1 -benzopiranu
Roztwór 3,6 g 1-(3-chloropropylo)-4-(2-metoksyfenyle)piperazyny w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu wkroplono de mieszanej w 0°C mieszaniny 3,92 g C--(i--ettr^ih^y^c^ic^piranyle)hydroksylcaminy (otrzymanej w sposób opisany przez R. N. Watrenera i innych, Angewandte Chem. Int. Ed., 5,511, 1966). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 2 godziny, a następnie w 110°C przez. 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto wodą i wyekstrahowane octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i wysuszone nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,39 g 1-[3-(2-tetrahydropiraAyroksyaminoCp)rpproi----2-metoesy)enyrϋ)-1-piperazyny.
lH NMR CDCl3 (δ)
6,50 - 6,75 (m, 4H, protony aromatyczne)
5.20 (bs, 1H, NH)
4,60 (m, 1H, O-CH-O)
3.30 - 4,00 (m, 5H, OCH3 i CH2 O tetrahydropiranu)
2,80 - 3,20 (m, 6H, 2 x CH2 piperazyny, CH2N łańcucha alkilowego)
2.20 - 2,80 (m, 6H, 2 x CH2 piperazyny, CH2N łańcucha alkilowego)
1.30 - 2,00 (m, 8 H, 3 x CH2 tetrahydropiranu, C-CH2-C w łańcuchu alkilowym)
Roztwór 2,79 g 8-chlerokarbony)o-3-mety)o-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu w 47 ml chloroformu wkroplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny 3,26 g związku wytworzonego powyżej i 1,42 g węglanu potasowego w 47 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszane
175 556 przez 3 godziny, po czym rozcieńczono 75 ml chloroformu i przemyto 3 razy 1M wodorotlenkiem sodowym. Warstwę organiczną przemyto nodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i ndparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do elucnania mieszaninę octan etyCu:metanoC 98:2. Połączone frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,99 g czystego tytułowego związku w postaci zasady. Zasadę rozpuszczono n dichlorometanie i do roztworu dodano kwas metanosulfonowy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową sól krystaHzowano z octanu etylu otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia 159 - 160°C.
Przykład 69. Hemihydrat metanosulfonlanu 8- {4[[4-(2[metoksyfenylo)-1[pipeaazynylo]autyroamido} -3[meyyCo-4[OksO[2[fenylo-4H-1 -benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 38, ale stosując półprodukt XLVIII zamiast półproduktu XLIV oraz prowadząc mieszanie przez 1 godzinę n 70°C i przez 2 godziny n 130°C, a nie przez 7 godzin n 100°C. Po zwykłej obróbce surową pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etyhumetanol 95:5. Frakcje zawierające czysty tytułowy związek w postaci zasady połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i do rozyHoau dodano 1 równoważnik knasu metanosui fenowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surową sól, którą krystahzonano z acetonu. Temperatura topnienia 175 - 176°C.
Przykład 70. E-8[{2-[4-(2--metoksyfenylo)-1-plperazynylo]etoksyiminometylo}[3metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran
Roztwór 5,4 g 8[fi)rmylo-3-metyk-[4-okso-2-fenylo~4H-1-benzopiranu i 5,13 g półproduktu LII w 10 ml chloroformu, zawierający sita molekularne 3A, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 6 godzin. Sita molekularne odsączono, a roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowanla mieszaninę octan etylu:eter naftowy 7:3. Dwie grupy frakcji zebrano i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pierwsza eluonana grupa frakcji (mniej polarna) zawierała prawie czysty tytułowy związek; druga grupa (bardziej polarna) zawierała mieszaninę 1:1 diaste^^oizomerón E i Z, co ustalono na podstawie NMR.
'ki. NMR CDCls (δ)
8,75 (dd, 0,5H, CH benzopiranu n pozycji 7, Z)
8,65 (s, 0,5H, imlnowe CH, E)
8,30 (dd, 1H, CH benzopiranu w pozycji 5, E + Z)
8,15 (dd, 0,5H, CH benzopiranu w pozycji 7, E)
8,00 (s, 0,5H, imlnowe cH, Z)
7,60 -7,75 (m, 2H, fenylowe Ch w pozycjach 2' i 6', E + Z)
7,50 - 7,60 (m, 3H, fenylowe CH w pozycjach 3', 4' i 5', E + Z)
7,45 (dd, 0,5H, CH benzopiranu n pozycji 6, Z)
7.41 (dd, 0,5H, CH benzopiranu n pozycji 6, E)'
6.70 - 7,10 (m, 4H, protony fenylowe, E + Z)
4.41 (t, 2H, CH2O, E + Z)
3,86 (s, 3H, CHsO, E + Z)
3,05 - 3,20 (m, 4H, 2 x CH2 piperazyny, E + Z)
2.70 - 2,90 (m, 6H, 2 x CH2 piperazyny i CH2N, E + Z)
2,20 (s, 1,5H, CH3 benzopiranu n pozycji 3, Z)
2,18 (s, 1,5H, CH3 benzop^anu n pozycji 3, E)
Dlastereoizomer E krystalizowano z mieszaniny etanol: woda 2:1 uzyskując 2,5 g czystego tytułowego zniązku o temperaturze topnienia 107 - 109°C.
Przykład 71. 0,25 H2O metanosulfnnian 8-{N-hydroksy-3-['4-(2-metoksyfenylo)-1piperazynylojpropy lokarbamoiio} -3 -metylo-4[Oksn-2-fenylo-4 H-1 -benzopiranu
Roztwór 2,04 g zniązku z przykładu 68 w postaci zasady n 104 ml 1,6N etanolowego chlorowodoru mieszano przez 12 godzin n temperaturze otoczenia. Etanol odparowano pod
175 556 zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto 1N woOnrotleaSlem sodowym i dichlorometanem. Warstwę organiczną połączono, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w dichlorometanie dodano 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego, Rozpuszczalnik usunięto, a surowy metanosulfonian krystalizowano z acetonu otrzymując 1,02 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 211 - 213°C. Produkt zawiera 0,25 mola wody.
Przykład 72. 1,2 H2O metanosulfonian (E)-8-<2-{2-[4-(2-metoSsyfeaylo)-ł-plpzrasynylo]ztylokarbame)io}etenyło>-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-beazopiraau
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 61, ale stosując półprodukt IV zamiast półproduktu VIII oraz 2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-plperasynylo]etyloamiaę zamiast odpowiedniej propyloammy, w 1,1,2,2-tetrachloroetyleaie jako rozpuszczalniku. Pod koniec mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i chloroformem, przemyto 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie wodą. Do warstwy organicznej po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym dodano kwas metaaosulIoaowy i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt krystallzowano dwukrotnie z izopropanolu uzyskując tytułowy związek zawierający 1 ^-równoważnika molowego wody. Temperatura topnienia 124 - 127°C.
Przykład 73. Metanosulfonian 8-{4-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]butylosulfinylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 38, ale stosując półprodukt LIV zamiast półproduktu XLIV oraz mieszając w 70°C przez 3 godziny i ponownie w 90°C przez 3 godziny po dodaniu katalitycznej ilości (0,01 równoważnika) jodku potasowego. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:metanol 9:1, uzyskując tytułowy związek w postaci zasady. Do surowej zasady rozpuszczonej w dichlorometanie dodano 1 równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskaną sól krystalizowano z acetonu otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia 183 - 184°C.
Przykład 74. Hemihydrat metanosulfonianu 8-{3-[3-(2-metoksyίeaoSsy)propyk)amino]propylokarbίano)io} -3-metylo-4-oSso-2-feaylo-4H-1 -benzopiranu , ·
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 76, ale stosując chlorek 3-(2-metoksyfenoksy)propylu (otrzymany sposobem opisanym przez B. Willhalma, Tetrahedron, 20,1185,1964) zamiast bromku 2-(2,6-dimetoksyfenoksy)etylu. Pozostałość po ekstrakcji dichlorometanem oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę dichlorometan:metanol:5N amoniak w metanolu 9:1:0,3; czystą zasadę przekształcono w metanosulfonian, który krystalizowano dwukrotnie z mieszaniny octan etylu:acetonitryl 9:1, otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia (60) 87-90°C.
Przykład 75. Metanosulfonian 8-{3-2-{2-metylot)ofenoksy)eły)oammoZpropyloSarbamoilo}-3-rnetylo-4-okso-2-feaylo-4H-ł-beazopiraau
1,85 g 95% borowodorku sodowego dodano do roztworu 7 g półproduktu LIX w 70 ml metanolu, mieszanego w 0°C. Po mieszaniu w tej samej temperaturze rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i 2N kwasem solnym, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,6 g czystego 2-(2-metylotiofenoksy)etanolu w postaci oleju. Do roztworu tego związku w 35 ml pirydyny, mieszanego w 0°C, dodano porcjami 8,57 g chlorku p-tolueaosulfonylu. Po mieszaniu przez 14 godzin w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego 2N kwasu solnego i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7,8 g mieszaniny 3:1 op-tolueaosulfomaar 2-(2-mztylotioIeaoksy)etylu i chlorku 2-(2-metylotiofenoksy)etylu (ocenionej na podstawie NMR) w postaci substancji stałej o niskiej temperaturze topnienia, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Jednorodną mieszaninę powyższej mieszaniny i 8 g półproduktu XLIII utrzymywano w łaźni olejowej w 140°C przez 20 minut, po czym schłodzono ją do temperatury otoczenia
175 556 uzyskując zestnlozą nnzę. Muzę 9ą przemyto diuUlo7ODe9nnzm 1 4N wodoro-lenkien zodowcm. Warstwę organiczną prcemcto wodą, wczuzzoze nnd bezwodnym siarczanem sodouym i odpcrounno do zucha pod zmniejszozyn ciśnieniem.
Surowe erodu=9 oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej nn żzlu krzemionkowym stosując do eluowanin mieszaninę HicUlerome9nn:metunol 9:1, uzyz=ująu 2,07 g tytułowego związku w postaci zazndy. Znzndę przekształcono w zwykły sposób w surowy Delnzosulfoninn, który krystalizowano znjpl— z ncz9onU] n następnie z nuetonitrylu. T-nperatura topziezin 148-1d60C.
Przykład 76. CUlorowo-orek8){8-[2-(2,6-dimeto=syfezoksy)etyecn^mo-p7opylok·α7hnmoiio} -8)2Ίetylo-4-okso-2-fezylO)4H-1 -benzepirnnu
Je-norodną niesznzlnę 3,3 g bronku C-(C,6)dlDetokscfenokzc)etylu (otrzymanego w zpozrb opisany przzz J. Aug-lzlna - -znyuU, J. Mod. Ciom., 8, 65n, —65) 1 8,4 g półproduktu XLIII ogrzewano w łaźni olej'owzj w 150°— przez 10 minut. Stopioną nnzę zcUłodoono do temperatury otoczezin uzyskując zestalony e7odu=t. Stuły produkt p7zemy9e eutuneD etylu 1 2N wodnym roztworem wedo7otlenkz sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nnd bezuodzyD siarczanem zedowyD i oden7ounzo do suchn pod ZDnieOzoozcD ciśnieniem. Oleiztą pozostałość ouzcszuznno dwukrotnie metodą uU7omnΐogrnfii =eluDnowej zn żelu krzem1oz=ouym ztozując do -Ι—η-Ιη najpierw niezznzizę octnn etylu:Detnnol:5N amoniak w metanolu 9e.·8:P,6, n następnie diuhloroDetun:Dztnzol:triety1onDizn 90:-P:P,6. Uzczknno 8,8 g czystego tytułowego związku w postncl znzady. Surowy cUlo7Owodere= otrzymany w zwykłe seozóh -ryztnlizownzo z κι,—, a naztępniz z nuetoz1trylu. Temperatura topnieniu 179 -181°C.
Przykład 77. 8-{6)[4)(5-chlorO)C)DZtoksyfenyio)-1)pipernzynylo]p7opylokarbnmoile} -6-Detylo-4-okso-2-f’ezylo-4H-1 -bezzopiraz
Związek tez wy9worooze zpozobem eeisuzam w przykładzie Π, ule ztosując 1)(5)chloro) C)metoksafezyle)eiperazynę zaDiazt -)(C-Deto=syfenalo-piperaoyny i prowadząc reakcję przez 5 godzin, n nie przez 4 godo-zy. Produkt ocoyszuzuzo metodą uh7ODn9ograf1i rzutowej zn żelu =rzemiozkouyD ztosując jn=e eluent miezznnizę chlerofe7m:5N aDozlCk w metanolu 100:1. Po kry-tnlizncji z 95% etnzolu otrzymano tytułowy zuiązek o 9zmezratzrze 9oen-en1n 163 - 166°C.
Przekład 78. (E)-8-{d-[4-(2-metoksyfenylo)--)pipe7cyny1o]--)butenylo})8)mztclO) d)O=so-C)fenylo-4H-1 )benzoeiran
33,4 Dl 1M roztwora 01z(triDetylos1l1lo)nDldku litu w bezwodzcm tetrahydrofuraniz uk7oelozo w ciągu 15 minut do zawiesiny 6,4 g bromku 6-hydro=zypropyletrifenyiofost'oziouzgo w 60 ml hezwodzego tetrahydrofuranu, schłodzonej do -15°C. Nc-tępnle w-roplono roztwór 4 g 8-forDylO)6)metylo-4-okso-2-fezyło-4H- 1-henzopirazu w 40 nl 9etrnUydrofUrnnu. Miezzazizę reakcyjną D-esznze w 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze e9ouzez1n przez 1,5 godziny.
Po przerwaniu reakcji meranolem, a następnie odpurowaziu do sucha pod zmniejszonym uiśniezieD uzyskano pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej nn żelu krzeniozkowym z9ezująu do elzownz1n mle-zazinę octan etylu:eter naftowy 6:4. Połączone frakcje o-eniΌwnzo pod zmniejszonym uiśn-ez1zm otrzymując 4,17 g 8l(d)Uydroksy-1)Οu9ezyl lo--8-Detylo-d)Okso-2-fezylo-4H1l-benzopiranu w po-tad Dleszazlny dinztereo1zome7óu E-Z w stozuzku 3,5:1 (ustalonym zn podstawie NMR).
1H-NMR przy C00 MHZ (CWCl-, δ)
8,10 - 8,20 (d, 1H, CH benzopiranu w pozycji 5, E-Z)
7,30 - 7,80 (m, 7H, inne ητοη^^—, E-Z)
6,80; 7,00 (Cd, 1H, crylo-CHN, E-Z)
6,41 (dt, 0,78H, CH-CHc, E)
5,90 (dt, 0,2CH, —H-CHc, Z)
3,60 - 3,80 (m, CH, CHdO, E-Z)
C,45 - 2,60 (m, 2H, CH-CHd, E-Z)
C,18 (s, —, CH3 benoopirczu w pozycji 3, E-Z)
1,60- 1,90 (zc 1H, OH, E-Z)
1,65 g chlorku pitoluenozulfonylu dod2ne do 7-ztweru 2,2 g pewcżsozj mieszaniny w C4 ml bezwo-nej pirydyny, miezznzege w 0°C. Miezzuzle kontynuowano przez 48 godzin w tej samej
175 556 temperaturze, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego 1N kwasu solnego i odsączono na filtrze próżniowym. Gumowatą substancję stałą przemyto wodą i przepłukano dichlorometanem. Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,30 g p-toluenosulfonu (E, Z)-4- {8-[3-mety]o-4-okso2-fgnyld-4H-1-benzopiranylo]-3-butenylu} o takim samym składzie diastereoizomerów jak w powyższym półprodukcie.
Roztwór 2,85 g powyższego estru kwasu p-toluenosulfonowggo i 2,98 g 1-(2-metoksyfeny^piperazyny w bezwodnym dimetyloformamidzie mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Następnie mieszaninę wylano do 250 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:eter naftowy 6:4. Połączone frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt krystalizowano z 70% etanolu otrzymując 1,48 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 119 - 121°C.
1 H-NMR przy 200 MHz (CDCh, δ)
8,14 (dd, 1H, CH benzopiranu w pozycji 5)
7.85 (dd, 1H, CH benzopiranu w pozycji 7)
7,41 - 7,70 (m, 5H, CH fenylowe)
7,34 (dd, 1H, CH benzopiranu w pozycji 6)
6,70 - 7,10 (m, 5H, arylo-CH= i CH metoksyfenylowg)
6,30 - 6,50 (dt, 1H, U = 16,5 Hz, CHCH2)
3.86 (s, 3H, CH.O)
3,100-3,15 (m, 4H, 2 CH2 piperazyny)
2,50 - 2,80 (m, 8 H, 2 CH2 piperazyny, CHCH2CH2N)
2,18 (s, 3H, CH3 benzopiranu w pozycji 3)
Przykład 79. Metanosulfonian (E)-8-<2-[4-(2-mgtoksyfenylo)-1-plperazynylo]etoksykarbonylo} g-enylo>-3 -metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 6, ale stosując półprodukt III zamiast 8-karboksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-bgnzopiranu. Po zwykłej obróbce pozostałość krystahzowano dwukrotnie z etanolu; uzyskaną substancję stałą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę chloroform:octan etylu 8:2, uzyskując czystą zasadę, którą rozpuszczono w mieszaninie chloroform:gtanol 1:1. Do roztworu dodano kwas metanosulfonowy i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową sól krystahzowano z izopropanolu otrzymując tytułowy związek o temperaturze topnienia 193 - 195°C. Związek ten zawierał 0,33 równoważnika izopropanolu i 0,25 równoważnika wody.
Przykład 80. Hydrat mg-andsulfonianu 8-{2-[4-(2-mgtoksyfenylo)-1-plperazyny]o]etyldkarbamoiiometylo}-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu
Mieszaninę 2,8 g półproduktu XLVII i 1,28 g 1-hydroksybenzotriazolu w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w 0 - 5°C przez 15 minut. Do mieszaniny wkroplono w ciągu około 40 minut roztwór 1,96 g dicykloheksylokarbodiimidu w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 8 godzin w temperaturze otoczenia dodano roztwór 2,24 g 1 -(2-aminog-y]o)-4-(2-metoksygenyio)piperaz.yny w 15 ml bezwodnego d^:^^<^^o-orm^(^mk^u - Po mieszaniu przez 5 godzin i odstawieniu na noc w tej samej temperaturze nierozpuszczalne składniki odsączono, a przesącz wylano do około 300 ml wody i zalkalizowano dodając 1N wodord-lengk sodowy. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, po czym fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako ϊΙ^π- mieszaninę chldrofdrm:mg-andl 95:5. Do roztworu surowej zasady w etanolu dodano 1 równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego. Dodano eter dietylowy aż do wykrystalizowania soli. Sól odsączono i rekrystałizowano z mieszaniny etanoheter dietylowy 1:2 uzyskując 1,15 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 160 -162°C.
C75 556
Przykład 81. h-{N-acetyle-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperaoynylo]propylenaobamoilo } -3-metyle-4-okso-2-fenylo-4H- 1 -benoepoan
Roztwór 2,86 g półproduktu LVII, 5,04 g 1-(3-fhleropropy1o)-4-(2-metonsyfenylo)pipeoazyny i 2,58 g bezwoOnego węglanu potasowego m 50 ml dimetyloformamidu mieszano w 90°C przez 7 godzin. Po schłodzeniu de temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną mylane do 500 ml wody i wyekstrahowane Oichloremetanem. Warstwę organiczną przemyto modą, wysuszone nad bezwodnym siarczanem sodowym i oOparowano Oo sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ecoyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkom-m stosując de eluewania mieszaninę octan etylu: eter naftowy 7:3, uzyskując 1,89 g tytułowego zmiąony o temperaturze topnienia (55) 62 - 63°C.
Przykład 82. Metanosulfonian 8-{2-[4-(2-meteksyfenylo)-1-pipeoazynylo]etylesu]fenyloamino}-3-metylo-4-onse-2-fenyle-4H-C-benzepioany
1,05 ml chlorku 2-chleooetanesulfonylu dkrepleno de roztworu 5 g 8-amine-3-metyle-4ekso-2-fenylo-4H- 1 -benoopioanu i 1,4 ml trietyloaminy, mieszanego m 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 Oni. Po odsączeniu wytrąconych składników stałych roztwór odparowano de sucha poO zmniejszonym ciśnieniem uzyskując suromą pozostałość zawierającą 8-(etenylesulfonyloamino)-3-metyle-4-onso-2-fenylo-4H-l-benzoprran, który zastosowano bez dalszego oczyso,czania. Mieszaninę 7,54 g tej pozostałości, 5,8 g l-(2-metonsyfenl’l}}-pipeoaoyny i 4,15 g węglanu potasowego w 100 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, wylano Oo 600 ml mody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oOparowano Oo sucha peO omniejsoonym ciśnieniem, a pozostałość eczysoczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując de eluowania mieszaninę eter naftowy -.aceton 8:2. Zebrane frakcje odparowano Oo sucha pod omniejszenym ciśnieniem i krystalizowane z 70% etanolu otrzymując 0,75 g tytułowego zwiąoku w postaci zasady. Produkt ten πcopu.s/.coeno w dichlorometanie i do rootmoou Oodano 1 równoważnik kwasu metanosulfenemego. Surowy metanosulfonian uzyskany m wyniku odparowano pod zmniejsoenym ciśnieniem nrysta1lzowano z acetonu otrzymując 0,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 202 - 203°C.
Przykład 83. Metan osuifonian 8- {3-[4-(2-metoksyfeny lo)-1 -piperazynylejpoopyletiekar bamoiio} - 3-metylo-4-enso-2-fenyle-4H-1 -benzopiranu
Mieszaninę 0,8 g h-formylo-3-metylo-4-okse-2-fenylo-4H-1-benoopioany, 0,75 g C-(3aminopIΌpy1o)-4-(2-met.onsyfenyko)piperaoyny i 0,14 g siarki w 5 ml pirydyny ogrzewane w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 6 goOzin. Uzyskany tytułowy związek (w postaci zasady) rozpuszczono w dichlorometanie i OoOano 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego. Tytułowy związek uzyskane d wyniku odparowania pod omniejszenym ciśnieniem i krystalizacji pozostałości z acetonitrylu. Wydajność 0,7 g; Temperatura topnienia 189- 190°C.
Przykład 84. 1/4 H2O metanosulfonian h-{4-[4-(2-metonsyfeIly1o)-1-piperazynylojbuty losulfonylo} -3-metylo-4-onso-2-fenylo-4H-1 -benoopiranu
Związek ten wytworzone sposobem opisanym w przykładzie 73, ale stosując półprodukt LX zamiast półproduktu LIV. Produkt efzysofoano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:eter naftomy 7:3. De roztworu surowej zasady w dichlorometanie dodane 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego. Po usunięciu rezpuszfoalnina poO omniejsoenym ciśnieniem uzyskaną sól krystalizowano z acetonu otrzymując tytułowy zwiąoen o temperaturze topnienia 212 - 214°C.
Przykład 85. 8-{3-[4-(2-metensyfenylo)-1-plper&/ynylo]propylekarbamo}io}-3-0ydroksymetyle-4-ekso-2-fenylo-4H-l-benzopiran. 0,4 etanol
Mieszaninę 3,6 g półproduktu XCV i 1,65 g 1-0yeroksybenzetriazolu w 35 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszane w 0 - 5°C przez 15 minut. Wtopiono roztwór 2,5 g Ο^-ΜοOeksylekarbedlimidu w 35 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 1 geeoinę w tej samej temperaturze dodane roztwór 1-(3-aminepropy1o}-4-(2-metonsyfenylo)pipeoazyny. Po mieszaniu przez 2 godziny w tej samej temperaturze i odstawieniu na noc w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejsoonym ciśnieniem. Pozostałość efoyszfzano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent
175 556 mieszaninę dlchlorometaa:metazwl 100:3, a następnie krysta]lizowaaw z etanolu. Uzyskano 2,5 g tytułowego związku w temperaturze topnienia 152 - 15W°C.
Przykład 86. Metanosulfonian 8- {3-[4-(2-%etoksyfeny 1o)-1 -piperazynylo^iOpylwkarOamoilo } -4-okso-2-fenylo-4H-1-bezzopiranu. 1/4 H2O
3,6 ml cyjan ofyójnoiknuZlαay)u wta-uplcm w z · g °C do mieszaaegojnetw orw tg 8-karboksy-4-okso-2-fenylo-4H-1 -bezzopirazu (otrzymanego sposobem npisazym przez Da Re i izzych, Ber., 99, 1962, 1966) i 3,75 g 1-(3-a%lnopI·opylo)-4-(2-metnksyf’eaylo)plperazyzy w 35 ml Oezwedzegn dimetyloformamidu. Bezpośrednie petem ckr^iplnnn 2,5 ml trietylnamizy w tej samej temperaturze. Po mieszaniu przez 30 minut w 0 - 5°C i przez 1 godzinę w temperaturze wtoczenia mieszaninę reakcyjną wylano de 350 ml 2,5% wodnego roztc-m węglanu seUnwege. Wytrącony osad mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, odsączono na filtrze próżniowym i krystalizowano z etazwlu. Uzyskany tytułowy związek w postaci zasady rozpuszczone w dichlorometanie i dodane 1 równoważnik kwasu metanosulfozocego. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskane szklistą substancję stałą, którą pokrus/nzo i ogrzewane w temperaturze wrzenia poU chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w acetonie, otrzymując 5 g tytułowego związku w temperaturze topnienia 191 - 194°C.
Przykład 87. Metazosulfonian8-{3-[4-(2-%eteksyfenylo)-1-pipeoazynyle]prepylekao0αmoilo}-2,3-UlhyUro-4-okso-4H-1-benzopoαao
Roztwór 0,84 ml chlorku tionylu w 17 ml bezwodnego dichlorometanu wkoeplwne Uo roztworu 2,0 g 8-karboksy-2,3-dihydro-4-okso-4H-1-bezzoploazo (otrzymanego sposobem opisanym przez Lichtenbergera i innych, Buli. Chem. Soc. Fr., 275, 1963) i 1,75 ml trietylwamiay w 17 ml Uichlerwmetano, mieszanego w temperaturze wtoczenia. Mieszanie kontynuowane przez
1,5 godziny w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę γ<»1^(^^]:ζο odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy 8-chlwookarbonylo-2,3-dihydro-4-okso-4H-1-benzepiraz. Związek tez zastosowano w reakcji wpisanej w przykładzie 10 zamiast 8-chlorokar0ezyle-3-metyle-4-eksw-2-fezylo-WH-1-benzopiranu uzyskując tytułowy związek w postaci zasady, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej za żelu koze%loakocy% stosuj ąc Uo eluecazia mieszaninę wctaa etylu:metazel 85:15. Uzyskazw 1,91 g czystej zasady. Po oezposzczezio w dichlorometanie, zakwaszeniu kwasem metanosulfozowym i odparowaniu dc sucha poU zmniejszwzym ciśzieziem uzyskane surową sól, którą krystalizowano z acetwzitrylu otrzymując 1,57 g tytułowego związku w temperaturze topnienia 175 - 177°C.
Przykład 88. Metazosulfonian 8-{3-[4-(2-%etoksyfenylo)-1-piweojzyzylo]propylokaI0amoilk}-4-ekse-4H-1-benzopirazu. 1,25 H2O
Związek ten wytwnrzwzw sposobem opisanym w przykładzie 87, ale stosując półprodukt LXII zamiast 8-karboksy-2,3-dihydro-4-eksw-4H- 1-benzewiranu. Surowy metanesulfoziaz przemyte eterem Uietylwwym, przesączono i krystalizowano szereg razy z acetonitrylu. Temperatura topnienia 155 - 157°C.
Przykład 89. 8-{3-[4-(2-metwksyfeaylo)-1-pipera.yaylw]prwpylekaobamoilo}-6-0oeme-3-metyio-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran
Związek tez wytwnrzene sposobem wpisanym w przykładzie 86, ale stosując 8-karboksy6-0ro%o-3-%etylo-4-okso-2-fenylo-4H-l-benznpioaz (wytwwrzwzy w sposób opisany w EP 107804) zamiast 8-kaboksy-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzwpirazu. Produkt w postaci zasady wczyszczazw metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dlchlwowmetan:%etazwl 100:3 i krystalizowano z 95% etanolu. Temperatura topnienia (150) 154- 159°C.
P r z y k ł a U 90. Metannsulfoniaz 8- { 3-[4-(2-%ι0ι^]^:^^1^ι^ι^;^Ιο)- 1 -plperazynyle]poepylekjoOamoilo} -6-%etoksy-3-%etylo-4~okso-2-fenylo-4H-1-0ezzeplrazu
1,01 g cyjanofójaonlanudia)yld i 0,85 mltriatytoaminy dodano do cou-wo-u lor g 8-kaboksy-6-mejoksy-3-raetylo-4-oksn-2-fenylo-4H-1-benzopiranu (otrzymanego w sposób opisany w JP 61-15880) i 1,51 g l-(2-meΐoksyfenylo)-4(33-ammϋpI·opylo)piperazyzy w 20 ml Oezcodzegn dimetyloformamidu mieszanego w 0°C. Pn mieszaniu przez 1 goUzizę w temperaturze oU 0°C Uo temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano Uo mieszaniny 100 ml wody i 10 ml 1N wodorotlenku sodowego. Wytrąciła się zasada tytułowego związku· oUsączono ją i
175 556 przemyto wodą. Pe wysuszeniu zasadę przekształcone w zwykły sposób w metanosulfenian, który kiystalizowano z acetenitrylu. Wydajność 1,7 g; temperatura topnienia 185 - 186°C.
Przykład91. Metanesulfonian 8- {3-[4-(2-metcksyfenylo)-1-piperazynylo]propylekarbameilo } -6-hyclroksy-3-metyki-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzepiranu
0,8 g związku wytworzonego w przykładzie 114 i 5,8 ml 1N wodorotlenku sodowego w 10 ml metanolu mieszane w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Pe odstawieniu na noc dodane 15 ml 1N wodorotlenku sodowego i 15 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszane w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a de pozostałości dodane wodę. Zawiesinę odsączone na filtrze próżniowym uzyskując 0,48 g tytułowego związku w postaci zasady. Zasadę przekształcone w zwykły sposób w metanosulfonian, który rektystlizewano z acetonitrylu. Temperatura topnienia 200 - 202°C.
Przykład 92. Metanosidfonian 8- {3-[4-(2-meteksyfenylo)-1 -piperazynylo]propylekarbamcilo } -3,6-dimety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzepiranu
Związek ten wytworzone sposobem opisanym w przykładzie 90, ale stosując 8-karbeksy3,6-dimetyio-4-iiSso-2-fenylo-4H-1-benzopiran (wytworzony w sposób opisany przez Da Re i innych, Arch. Pharm., 296,714,1963) zamiast 8-karboksy-6-metoksy-3-mety)o-4-ekse-2-fenyle-4H-1-benzopiranu. Surowy metanosulfenian krystalizowane z acetonitrylu; temperatura topnienia 196 - 197°C.
Przykład 93. 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piper£azynylo]propylokarbiAnoiIo}-3-metylo-6-nitro-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 12, ale stosując półprodukt LXVIII zamiast 8-chloroS.arbonyro-3-metyle-4-okse-2--enyki-4H- 1-benzopiranu i 1,1,2-trichlereetan zamiast chloroformu. Po zwykłej cbróbce surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę dichlorometan :metanel 98:2. Pe odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji i krystalizacji z etanolu uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia 159,5 - 161°C.
Przykład 94. 8-{3-[4-(2-meteksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamoiio}-6-amine---metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran
Mieszaninę 33 g związku wytworzonego w przykładzie 93, 109 ml 1N kwasu solnego, 105 ml wody i 8,78 g niklu Raney’a w 950 ml etanolu uwodorniano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w 40°C przez 12 godzin. Następnie katalizator odsączone i przemyte 80% etanolem. Ługi macierzyste odparowane pod zmniejszonym ciśnieniem de objętości 80 ml i przesączone. Surowy produkt przemyte wodą i zawieszono w wodzie; dodane 37% kwas solny de uzyskania pH 1. Składniki nierozpuszczalne odsączono na filtrze próżniowym, a przesącz zalkalizowano dodając 35% wodorotlenek sodowy. Wytrącił się tytułowy związek. Odsączone go i przemyto wedą. Pe wysuszeniu uzyskane 26 g produktu o temperaturze topnienia (108) 215 - 217,5°C, który zastosowane bez dalszego oczyszczania w przykładzie 95. W celu scharakteryzowania 4,7 g produktu krystalizowano najpierw z etanolu, a następnie z 85% etanolu otrzymując 3 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 218 - 219°C.
Przykład 95. 8-{3-[4-(2-meteksyfenylo)-1-piperaiynylo]propylokarbamoiio}-6-acetam mdo-3 - me ty lo-4-okο^<^ο^^^-^π2) 1o-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzone sposobem opisanym w przykładzie 36, ale stosując związek wytworzony w przykładzie 36 zamiast związku z przykładu 33. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczone wedą i odsączono na filtrze próżniowym, po czym przemyto wodą. Po wysuszeniu w 80°C substancję stałą oczyszczane metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę chloreformimetanol 95:5. Pe odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji i krystalizacji pozostałości z 95% etanolu otrzymane tytułowy związek o temperaturze topnienia (150) 218 - 220°C.
Przykład 96. 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamoile }-6-etyleamino-3-metylo-4-okse-2-fenylo-4H-1 -benzopiran
Mieszaninę 8,42 g związku z przykładu 94, 0,45 ml aldehydu octowego, 0,59 g 85% cyjaneberowederku sodowego i 3,3 ml 4,85N chlorowodoru w etanolu, w 73 ml metanolu, mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 dni. Następnie mieszaninę reakcyjną wylane do zimnego 1,5N wodorotlenku sodowego; zawiesinę rozcieńczono wodą i odsączono na filtrze
175 556 próżniowym. Po wysuszeniu pozostałość oczyszczano metodą chaomayografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluonania mieszaninę chloroform:metanol 100:3. Zebrane frakcje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6 g zniązku z przykładu 94 i 2,67 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 198 - 201°C po reklystalizacji z etanolu.
Przykład 97. 8[{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1[piperazynylo]propylokarbamoilo]-6-8imetyloamino-S-metylo^-okso^-fenylo^H-l-benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym n przykładzie 35, ale stosując zniązku nytnnrzonego w przykładzie 94 zamiast związku wytworzonego w przykładzie 33, dodając 10 rónnonażnlkón molowych 40% formaldehydu zamiast 7-aónnoHażnrków molowych i 3 mole cyjannanroHodoaku sodowego zamiast 2 moli oraz prowadząc mieszanie w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, a nie przez 4,5 godziny. Po zwykłej obróbce, oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując dn eluowanla mieszaninę chlorofOTm:metanol 97:3, odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji i krystalizacji pozostałości z etanolu otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 183 - 186°C.
Przykład 98. 8-{3[[4-(2-metoksyfenylo)-1[piperazynylo]propylokarbamoilo p-metoksy-3-metylO[4-okso-2[fenylO[4H[ 1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym n przykładzie 87 stosując półprodukt LXEX zamiast 8-karboksy-2,3-dihydro-4-okso-4H-1-benzopiranu. Po zwykłej obróbce stałą pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do elucnanla mieszaninę octan etylu:metanol 8:2. Zebrane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystahzowano z acetonit^lu uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 151 - 152°C.
Przykład 99. Seskwihydrat metanosulfonianu 8-{3[[4[(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamoilo} -3-metyCo-4-oSso-2-(4-tef0uoromeyylofenyCo)-4H[1 [benz.opiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym n przykładzie 90, ale stosując półprodukt LXXII zamiast 8[karboksy-6-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-aenzopiranu. Po krystalizacji z acetonitrylu uzyskano metanosulfonian o temperaturze topnienia (85) 90 - 120°C (rozkład).
Przykład 100. Hemihydrat metanosulfonianu 8- {3-[4[(2-metoksyfenylo)-1[piperazy[ nylolpIΌpylokafaamenoi-2-[4-benzzilofenyloC-3-metylo-4-okso-4H-1-benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym n przykładzie 90, ale wychodząc z półproduktu LXXIV, a nie z 8[karboksy-6-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu. Po krystalizacji z acetonitrylu uzyskano metanosulfonian o temperaturze topnienia 208 - 210°C.
Przykład l0l. Metanosulfonian 8-{3[[4-(2[metoksyfenylo)-1[piperazynylo]propy[ lokarbamoilo } -3-metylo-4-okso-2-(4[fenyloksyfenylo)-4H-1 -benzopiranu. 0,25 H2O
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 90, ale wychodząc z półproduktu LXXVII, anie z 8-karboksy-6-metoksy-3-meetWo-4-okso-2-fenylo-4H-1[benzoplranu. Po krystalizacji z acetonitrylu uzyskano metanosulfonian o temperaturze topnienia 200 - 202°C.
Przykład 102. 8-{3[[4[(2[metoksyfenylo)-1-piperazynyCo]propyCokarbamoilo} -2,3dimetylo-4-ok so-4H -1 -benzopiran
Związek ten nytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując 8[kaaboksy2,3[8lmetylo-4-oksO[4H- 1-benznpiran (wytworzony sposobem opisanym przez Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678,1956) zamiast 8-karboksy-4-okso-2-fenylo-4H-Tbenzopiranu i prowadząc reakcję n temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutonej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform: metanol 98:2, a następnie krystalizowano z, acetonu. Temperatura topnienia 155 - 158,5°C.
Przykład 103. Dihydrat chlorowodorku ,8-{3[[4-(2-metoksyfenylo)-1-pipeaazynylo]plΌpylokaraamoiloC-2-(terltbalylo--3-metylo-4-okso-4H3l-benzopiranu
Związek ten nytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXVIII zamiast 8-karboksy-4-oksO[2[fenylo-4H-1-benzopiranu. Zasadę metodą chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chlorofOTm:metannl 49:1, po czym przekształcono ją n 8iahCorowo8orek w mieszaninie metanol:eter dietylnny. Temperatura topnienia 226 - 229,5°C po reklystalizacji z mieszaniny metanoleter dietylony 1:1.
175 556
Przykład 104. 8-{3-[4-(2-metoksyfeaylo)-1-piperazynylo]zropylokarbamo)io}-2-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-4H-1 -beasoplraa
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXIX zamiast 8-kaboksy-4-okso-2-fenylo-4H- 1-bznzoplraau oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform:metanol 49:1, po czym krystalizowaao z acetonitrylu; temperatura topnienia 155 - 157°C.
Przykład 105. 8-{3-[4-(2-mztoksyfeaylo)-1-piperazynylo]propylokabίamnio}-2-(2furylo)-3-metylo-4-okso-4H-1-benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXXI zamiast 8-karboksy-4-okso-2-feaylo-4H-l-bzazopiranu oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Po przerwaniu reakcji tytułowy związek wydzielono przeprowadzając ekstrakcję chloroformem i oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chlnroform:metaaol 49:1, a następnie krystallzowano z acetonitrylu. Temperatura topnienia 151 - 153°C.
Przykład 106. 8-{3-[4-(2-metoksyfeaylo)-ł-piperazynylo]zropylokarbamoilo }-3-metylo-4-oksn-2-(2-tieaylo)-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXXIII zamiast 8-Sarboksy-4-oSso-2-feayln-4H-1-benzopiraar. Produkt oczyszczano mieszając go w wodzie (w celu całkowitego usunięcia dimetyloformamidu), a następnie oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę chlornform:metaaol 49:1 i krystalizację z acetonitrylu. Temperatura topnienia 174 - 175°C.
Przykład 107. 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynyln]propylokarbamoilo} -4okso^-fenylo-dl H1 -benzotiopiran
Mieszaninę 2,8 g półproduktu LXXIV i 3,4 g 1, l-kabonylodiimidazolu w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Dodano 2,7 g 1-(3-aminozropylo)-4-(2-mztoksyfenylo)plperazyay. Po kolejnych 2 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano do 300 ml wody i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform:metanol 49:1, przemyto wodą i Srystalizoo'ano z acetonitrylu uzyskując 2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 144 - 146°C.
Przykład 108. (E)-8-{3-[4-(2-metoSsyfeaylo)-ł-piperazynylo]zrozyłoSarbamo)io}3-metylo-4-oSso-2-(2-styry lo)-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXXVI zamiast 8-karboksy-4-okso-2-fenylo-4H-ł -benzopiranu. Produkt oczyszczano na OroOzz krystalizacji z acetonitrylu. Temperatura topnienia 191 - 194°C.
Przykład 109. 8-{3-[4-(2-metoksyfeaylo)-ł-pipzrazynylo]propylokarbamo)io}-3-metylo-2-(4-metylofeaylo)-4-okso-4H-1 -benzopi^ran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXXVII zamiast 8-Sarboksy-4-oSso-2-feaylo--H- 1-benzopiraau oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Po przerwaniu reakcji tytułowy związek wydzielono przeprowadzając ekstrakcję octanem etylu, suszenie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przemywanie eterem dietylowym i krystalizację z acetonitrylu. Temperatura topnienia 161 - 163°C.
Przykład 110. 8-{3-[4-(2-mztoSsyfznylo)-1-plzera:ynylo]propyloSarbame)io}-2-(4metoksyfeny lo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -beazoziraa
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując 8-karboSsy2-(4-metoSsyfenylo)-3-mztylo-4-okso-2-4H-1-beasnziraa (wytworzony w sposób opisany w EP 108986) zamiast 8-Sarboksy-4-oSso-2-Ieaylo-4H-1-benzopiranu oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroformmetanol 49:1, a następnie krystalizowaao z acetonitrylu. Temperatura topnienia 158 - 161°C.
175 556
Przykład 111. 8-{3-[4-(2-metoksyfgnylo)-1-pipgrazynylo]propylokabίunoiio}-2-(4fluorofenylo)-3-metylo~4-okso-2H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt LXXX1X zamiast 8-karboksy-4-ok.so-2-feny]o-4H-1-benzopiranu. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroformcmetanol od 100:2 do 100:6, a następnie krystalizowano z 95% etanolu. Temperatura topnienia 166 - 168°C.
Przykład 112. Chlorowodorek 8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynyld]propylokarbamoilo} -6-mgtanosulfony]oamino-3-metylo-4-okso-2--enylo-4H-1 -benzopiranu
0,032 ml chlorku metanosulfonylu w 1 ml dimetyloformamidu wkroplono w ciągu 10 minut do roztworu 0,21 g związku z przykładu 94 i 0,062 ml trieLyloaminy w 4 ml dimetyloformamidu, mieszanego w -20°C. Mieszanie kontynuowano w tej samej temperaturze przez 3,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i zawiesinę odsączono na filtrze próżniowym uzyskując 0,1 g tytułowego związku, który krystalizowano z 80% etanolu. Temperatura topnienia 2'2 - 275°C.
Przykład 113. 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarb;nnoiio}-3-mgtylo-2-(4-nitrofeny lo)-4-okso-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 90, ale wychodząc z półproduktu XCVIII zamiast 8~karboksy-6-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fgπylo-4H-1-benzopiranu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego 2% roztworu węglanu sodowego i wytrąconą substancję stałą odsączono na filtrze próżniowym. Po wysuszeniu i krystalizacji z etanolu uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia (60) 185- 187°C.
Przykład 114. 8-{3-[4-(2-metΌksyfenylo)-l-piperazynylo]propylokarbamoiio}-6dietoksy-os-ony loksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 90, ale wychodząc z półproduktu LXIII zamiast z 8-karboksy-6-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiranu oraz stosując 2 równoważniki cyjanofosfonianu dietylu zamiast 1,1 równoważnika. Po odsączeniu z wody uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia 48 - 50°C. Tytułowy związek można uważać jako prole-k 8-{3-[4-(2-mgtoksyfenylo)-l-piperazynylo]propylokarbaanoiio}-6hydroksy-3-rnetylo-4-okso-2-fgnylo-4H-1-benzopiranu.
Przykład 115. Mgtanosulfonlan 8-{3-[4-(2-mgtoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamoilo } -3-metylo-4-okso-2-t.riί1uorometylo-4H-l -benzopiranu
Postępując w sposób opisany w przykładzie 90, ale wychodząc z półproduktu C zamiast z 8-karboksy-6-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fgnylo-4H-1-benzopiranu uzyskano surową zasadę tytułowego związku. Po zwykłej obróbce na drodze ekstrakcji octanem etylu pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:mgtanol 9:1. Zasadę przekształcono w metanosulfdnian w zwykły sposób, a następnie rekrystahzowano z octanu etylu. Temperatura topnienia 145 - 148°C.
Przykład 116. Chlorowodorek 8-{N-mgtylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylojpropylokarbamoilo } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 12, ale stosując półprodukt Cl zamiast 3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-pipgrazynylo]propyloaminy. Surową zasadę oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform: 5N amoniak w metanolu 100:1, a następnie przekształcono w chlorowodorek w zwykły sposób. Temperatura topnienia 195 - 198°C po krystalizacji z acetonu.
Przykład 117.7- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoho} -2-benzoilo-3-etylobenzo[b]fiiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt CIII zamiast 8-karboksy-4-okso-2-fgnylo-4H- 1 -benzopiranu oraz prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Produkt krystalizowano z gtandlu. Temperatura topnienia 165 - 166°C.
175 556
Przykład 118. 8-{8-[4)(C)Detoksyfenylo)-1-p1pe7Czynylo]p7opylo=nrbamot-o}-C-(4bifenylilo)-8)Detylo-4-okso-4H-1 )benoopl7nn
Puiązek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ule stosując półprodukt —VI onDι-ns9 8l=nrboksy-dlO=zOlC-fzzylo-4H-l-benzop7nnz. Reakcję prowadZono przez C0 godzin w temperaturze pokojowej. Zasadę euzyzzuznne nn dro-ze krystalizacji z etanolu (temperatura topnienia 164 - 166°C).
Przykład 119. 8-{3-[4-(2-De9o—zefenylo)---eiperazynylo]propylo=nrb;cdotio}-8lmetalo-dlO=zo-C-(8-pi7ydylo)-dH---benzopiran
Mieszaninę 6,C g 8)propiozylesnliuylnnu metylu i 5,8 g cUlorouoeor-u chlorku nikotyzoilu w 18 ml hezwodnej pirydyny Dleszano i ogrzewano w 100°C przez C godziny w ntDozf-rzz nzotu. Dodano 16 ml trietalouniny i ogrzewanie kontynuowano przez. 1 godzinę w tej samej teDpzrnturze. Mizszazinę reakcyjną suUłodzozo do temperatury pokojowej 1 wylano do 600 nl wo-y. Wytrącony oznd odząuzono nn filtrze próżniowym 1 przemęto wodą uzyskując 5,4 g C-ha-roksy-8-(2-zi=o9ynoiloprop1onclo-bznzoeznnu metylu, który znztosownno bez dalszego oczyszczania w znstępnyD e9ne1e. 3,4 j tego związku eu7oewnzo w 100°— przez 3,5 godziny po rozpuszczeniu w mie-zanizle zawierającej 15 nl kwnzu octowego 1 1 ml 37% kwusu solnzgo. Po zuUłodzeniu do temperaturę pokojowej mieszaninę wylano do 150 ml wody i wyekstrahowazo octanem etylu. Pizę organiczną e7zzmyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu zo-ouego, a następnie wodą, wysuszono nnd bezwodnym ziarczazen sodowym 1 odpurowazo pod omnizjszonym ciśnieniem uzyskując 1,3 g surowego 8-De9oksy=nrbonyio-3-metylo-4)Okzo-C(6)pitydy1o)y|H-1 -benzopiranu.
g tego estru rozpuszczono w 9 ml metanolu i 15 nl 1,4)d1oksnnu, po czym powoli dodano
1,7 dI 10N wodorotlenku sedewego utrzymując teDperature w zakresie 20 - C5°C. Po 1 go-zizie w 50°— mieszaninę renkcajzą wylnno do 150 ml wody 1 wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodzą zCkwnzzono 1N -wazem solnyn. Wytrącony osad odsączozo nn filtrze próżniowym uzyskując 0,6 g 8-=nrboksy-3-mety1oó-okso-2-(3-piiydy1o)-4H-1ibezzopirazu, który onstozownzo bez dalszego oczyszczania w następnym -tupie.
Tytułowy związzk wytworzono sposobzm oeisnnym w przykładzie 86, ale stosując uzyz-nny kwas zamiast 8--n7boksy-4-o-so-C-fezalo-4H)1)bezzoeii'nzu oraz prowadząc reakcję w teDperaturze pokojowej przez C godziny. Zasadę oczyszczano metodą chromatografii rzutowej nn żelu =rzeDioz=ewym stosując jnko zluzzt Dlzzznzinę uUle7ofo7D :netnzol 98:C, a znstępnie krystalizowano z acetonu. Wydajność 0,15 g; temperatura topnienia
134,5 - 137°—.
Przykład 120. 8-(3)[d-(C)nuztoksyfenylo)--leiper^tynylo]propyloknrbίCDe-o})6-metylo-4-o—so-2-fenylo-4H-1 ibenzopiran g zuiąoku z przykładu 59 1 0,32 g 4ldimetylenD-nepirydyny i'ozpzszuo(-zo w 10 ml dichlorometanu. Powoli dodnno 0,15 ml uUlo7-u acetylu utrzymując temperaturę od 8 do 10°C. Po C godziznuU w temperaturze otoczenia mizsznnlzę reakcyjną wylnno do 70 ml wody i wyekztrahownzo dicUlo7ome9nzeD. Warstwę organiczną przemyto 5% woHnyD roztworzD uodo7ouęglnnu sodowego, a następnie wo-ą, uasuszono nnd bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do suchn pod zmniejszonym ciśniezien. Surową znzndę oczyszczano metodą chromatografii rzutowej zn żelu krzemionkowym ztozując jUko eluent mieszuzizę octan etylu:metnnol 9:1, a następnie -rystalizowuzo z etnzolu. Wydajność 0,74 g tytułow-uo związku; tZDpzratzra topnienia 1C0 - 123°—.
Przykład 121. 8l{8-[4-(2·-metylonD-nokc·bony1oksyfeny1o)--lp1perazynylo]propylo—nT^;^un;oii^)} l8-metylOldlO=sOl2lfezylOl4Hl --benzoe1ran g związku z przykładu 59 1 1,8 ml metylo-zouajnz-nzu rozpuszczono w 30 ml suchego dimetyloformnDldu i m-ezzazo w teDperaturoe po—ojowej praez 24 godziny. Miezzanlnę 7ozuizńczoze wodą, Dlesznze przez C godziny i odzączozo nn filtrze próżniowym. Surową zasadę ouzyszuznze Dz9eHą uUreDn9ografli rzutowej nn żelu —rzemioz—owym ztosując jU—o eluezt niesznninę chloroform:5N aDozlCk w metanolu 100:3. Temperatura topzienin tytułowego zuiązku 132 - 135Ο— po krystalizacji z etanolu.
175 556
Przykład 122. 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-pIperazynylo]propylokAfranoiIo}-6-acetoksy-3-metylo-4-okso-2~fenylo-4H- 1 -benzopiran
0,17 g chlorku acetylu wkroplono w ciągu 5 minut do mieszanego w 0°C roztworu 1 g związku z przykładu 91 i 0,32 trietyloaminy w 36 ml chloroformu. Pe 2 godzinach mieszania w tej samej temperaturze mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku krystalizacji pozostałości z acetenitrylu uzyskane 0,8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 148 - 149°C.
Przykład 123. Metanosulfonian (R, S)-8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propy]okarbamoilo } -2,3-kihydro-4-hydroksy-4H-1 -benzopiranu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 17, ale wychodząc ze związku z przykładu 87, a nie ze związku z przykładu 1. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wedą i wymieszane przez 15 minut, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. W wyniku zwykłej obróbki uzyskano surowy produkt, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometAn:metanol 95:5. Pe odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem zebranych frakcji uzyskane czystą zasadę, którą przekształcono w metanesulfonian i krystalizowano z acetonitrylu. Temperatura topnienia 172 - 175°C.
Przykład 124. 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbιanoilo}-2-(4ami n oi'e ny )o)-3 -mety)o-4-okso-4H-1 -benzopiran
2,22 g związku z przykładu 113 i 0,56 g niklu Raney’a w 96 ml etanolu i 4,8 ml kwasu octowego uwodorniano w aparacie Parra w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 1 atm. Pe wytrząsaniu przez 6 godzin katalizator odsączone. Przesącz zalkalizowano 3N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i rozcieńczono wodą. Po odstawieniu na 2 dni wytrącony tytułowy związek odsączono na filtrze próżniowym, przemyto wodą, wysuszone i rekrystallzowano najpierw z octanu etylu, a następnie z etanolu. Wydajność 1,5 g; temperatura topnienia 192 - 194°C.
Przykład 125. 8-{3-[4-(2-meteksyfenyIo)-1-pIperazynyle]pIopylekArbianoiio}-2-(4acetyloaminofen y loi-- mety l^c^^^-^^.s<^^^-4H^1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 36, ale stosując związek wytworzony w przykładzie 124 zamiast związku z przykładu 33. Produkt oczyszczano na drodze krystalizacji z 95% etanolu. Temperatura topnienia 207 - 209°C.
Przykład 126. Monohydrat chlorowodorku 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylojpropylokarbamoilo } -2-(4-hykroksy-enylo)-3-metyro-4H-1 -benzopiran
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 86, ale stosując półprodukt CVII zamiast 8-kAboksy-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiranu, prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia przez 14 godzin i stosując heksAmetyiofos-oramid jako współrozpuszczalnik. Wydzielony dietylofosfonylowy ester tytułowego związku hykrolizowano stosując obróbkę alkaliczną a następnie zobojętnianie rozcieńczonym kwasem solnym. Surową zasadę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Sól wytworzono dodając chlorowodór w etanolu do roztworu zasady w acetonie, odparowując mieszaninę do sucha i płucząc pozostałość acetonem. Temperatura topnienia 193 - 205°C. '
Przykład 127. Chlorowodorek 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokAbamoilo} -2-fenylo-4,N, ,^440^0-414-1 -benzotiopranu
0,32 ml 30% nadtlenku wodoru dodano do 0,8 g związku z przykładu 107 w 15 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 50°C. Do mieszaniny dodano w 3 równych porcjach 0,48 ml 30% nadtlenku wodoru w odstępach 2-godzinnych. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do 240 ml wody, zobojętniono (pH 7) 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszonO nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,18 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 172 - 175°C po krystalizacji z acetonitrylu.
C75 556
Przykład 128. 7-{3-[4-(2-metensyfenylo)-1-pipeoa/ynylo]propylonarbamo}lo}-2-feny<ebenoe[b]furan
Związek ten wytworzone sposobem opisanym d przykładzie 86, ale stosując 7-kaobeksy2-fenylebenzo[b]furan (wytworzony m sposób opisany w EP 0306226) zamiast 8430^45--4ense-2-fenylo-4H-1-benzopiranu oraz prowadząc reakcję przez 1,5 godoiny m temperaturze otoczenia. Produkt oczyszczano na drodze npystali/.acjl z tetoac0looku męgla. Temperatura topnienia 132 - 136°C.
Przykład 129. Metanosulfonian 8-{N-metllo-3-[4-(2-metoksyfeny1o)-1-plperaolnylejpropylekarbamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzepioanu
2,29 g półproduktu VIII OoOano porcjami do mieszanego w 0°C ooolwoou 1,5 g półproduktu CI i 0,95 g trietyloaminy w 30 ml chloroformu. Po mieszaniu przez 2 goeoiny w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną ooocieńfoono dichlorometanem, wodą i 0,5N wodnym roztworem weOooetlenku soOemege. Warstwę organiczną przemyte wodą, mysusoono naO bezwodnym siarczanem soOomym i odparowano Oo sucha pod omniejsoenym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu nI'zerniennedym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu:metanel 96:4. Po odparowaniu peO zmniejsoenym ciśnieniem zebranych frakcji uzyskane tytułowy związek w postaci zasady. Zasadę przekształcono w owlnły sposób w metanosulfonian, który krystalizowano z octanu etylu uzyskując 2,75 g produktu o temperaturze topnienia 135 - 141°C (reonład-.
Przykład 130. Metanosulfonian 8-{N-metllo-4-[4-(2-meto]lnsyfeny-o)-1-plperazlnylojbutylosulfamoiio} -3-metyle-4-okso-2-fenyle-4H- 1 -benzopiranu
Związek ten mytwerzone sposobem opisanym w przykładzie 126, ale stosując półprodukt CVIII zamiast półproduktu Cl. Produkt krystalizowano z acetonitrylu. Temperatura topnienia 173 - 175°C.
Dane farmakologiczne Metodologia
Samce szcouoóm Spoague Dawley [Crl: CD’ BR] o wadze ciała 200 - 300 g, samice myszy Albino Swiss [Crl: Cd-1 (ICR) BR] o wadze ciała 20 - 30 g i samce psów Beagle.(e wadze ciała 0-12 kg) uzyskano odpowiednio z Charles Riveo, Włochy i Nossan (Ceroezzana, Mediolan, Włochy). Zwierzęta trzymane z wolnym dostępem de jedzenia i mody i utrzymywano w wymuszenym cyklu światłe-ciemność w 22 - 24°C aż de dnia, w którym wykonywane doświadczenia.
Toksyczność ostra
Oceniano toksyczność ostrą osyntetyoewanyfO zwiąokóW w stosunku do samic białych myszy Swiss po podaniu dootrzewnowym i doustnym. Cztery Oawki związków w skali logarytmicznej rozpuszczano lub zawieszane w 0,5% środku Methecel i podawano w dawce 10 ml/kg grupom 4 myszy/damkę. Śmiertelność oceniane w 7 Oni po podaniu. Analiza danych: wielkości LD50 i ich granice odniesienia wyliczane metodą Weila (Biometrics, 8, 249, 1952).
Badanie wiązania receptorów Wiązanie [3H] prazosyny (receptorów aj
Rdzenie mózgowe szczurów ohemegenloowane w 50 ebjętościach w stosunku de wyjściowej wagi na mokoo schłodzonego w lodzie 50 mM buforu Tris-HCl o pH 7,4. Hemegenloaty eOmiromane przy 48 000 x g przez 10 minut, po czym pastylki penemnie zawieszane w takiej samej objętości schłodzonego w lodzie buforu, odwirowywane i zamieszano jeszcze dwa oazy. Na koniec pastylki ponownie w takiej samej objętości buforu i ίη^ΧοΝαηο w warunkach podanych poniżej m tabeli.
Poniższe badania wiązania receptorów, a także Oane doświadczeń promadzonyf0 na psach, zestawione poniżej, potwierdziły, że związki według wynalazku są αl-bleneoami czyli należą de grupy substancji powszechnie stosowanych jako śooOki przeciw nadciśnieniu i środki pozeciw-BPH. Patrz np. W.H. Frishmann i inni, Medical Clinics ofN. Amercia, 72, 427, 1988 oraz cytowane tam pozycje literaturowe.
Wiązanie [3H]8-OH-DPAT (receptorów 5HTia)
Hipokampy sofzurów ohomegenioowane m 50 objętoś^ach w stosunku do wyjściowej wagi na mokro scOłoOoenege w lodzie 50 mM buforu Tris-HCl o pH 7,4. Hemegenizaty
175 556 odwirowano przy 48 000 x g przez 10 minut, po czym pastylki ponownie zawieszano n takiej samej objętości schłodzonego w lodzie buforu, inkubowano przez 10 minut n 37°C, odwironynano i zawieszano jeszcze dwa razy. Na koniec pastylki ponownie zawieszano w takiej samej objętości buforu i inkubonano w warunkach podawania poniżej w tabeli.
Takie badania niązania receptorów służą do zidentyfikowania związków według wynalazku jako ligandów receptora 5HT iz. Jak to podano uprzednio, związki będące ligandami 5ΗΓ iz wywierają działanie uspakajające i przecindepresyjne w odniesieniu do zwierząt i ludzi (M. Hamon i inni, Ann. N.Y. Acad. Sci, 600, 114, 1990; J. Traber i inni, T.I.P.S., 8,437, 1987).
Badanie wiązania receptorów
Receptor/ligand Warunki αι adrenergiczne [3H] prazosyna 5-HTia serotonergiczne [3H] 8-OH-DPAT
[nM] ligandu 0,35 1,0
preparat (c.m.p) 1 ml 10 mg/ml 1 ml 10 mg/ml
bufor w inkubacji* Tris HCl 50 mM pH 7,4 TrisHCl 50 mM pH 7,4
wiązanie niespecyficzne prazosyna 2 pM 5-HT 10 pM
Inkubacja 25°C 30 minut 25°C 30 minut
cm p = surowy preparat membranowy * = zawiera 1% kwasu askorbinowego 110 pM pargylme
Inkubacje kończono po upłynie odpowiedniego czasu (patrz tabela) przeprowadzając szybką filtrację przez filtry Whatman GF/B, stosując zbieracz komórek Brandel. Filtry przemywano dwukrotnie 15 ml buforu schłodzonego n lodzie (patrz tabela). Radioaktywność zachowaną na filtrach określano za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wiązanie niespecyficzne (które zazwyczaj wynosi 10 - 30%) oceniano dodając n dużych stężeniach specyficzne środki podstawiające (patrz tabela). Wszystkie związki badano na wstępie przy stężeniu 1 x 10‘6 M i przy znacznej, aktywności podstawiającej wyznaczano pełną krzywą konkurencyjności (aż do stężenia 10’n M). Wszystkie próbki oceniano trzykrotnie.
Krzywe konkurencyjności zawsze analizowano (w celu ustalenia wielkości (IC50) w oparciu n nieliniowe dopasonynanie krzywej logistycznego równania, zgodnie z metodą opracowaną przez De Lean'a i innych (Am. J. Physiol, 235, E97, 1978), z wykorzystaniem programu ALLFIT (dostępnego powszechnie z National Institutes of Health (N.I.H.), Bethesda, Maryland, USA), napisanego na IBM PC.
Indukowane przez K* skurcze pasków pęcherza szczura
Szczurowi usuwano cały pęcherz i natychmiast wkładano go do roztworu Krebsa ogrzanego do 37°C. Z kopuły pęcherza nyclnano paski wypleracza (o długości 20 - 30 mm, szerokości 1 - 2 mm). Każdy z pasków umieszczano n 10 ml kąpieli organu i łączono przy stałym obciążeniu 1G z izometrycznym miernikiem naprężenia (DY-l Basile, Comerio, Yerese, Włochy). Skurcze rejestrowano za pomocą poligrafu Basile 7070. Po 60 minutach doprowadzania do stanu rónnonagi paski wystawiano na działanie 80 mM KCl (stężenie końcowe). Powodowało to szybkie skurcze fazowe, po których następowało powolne późniejsze i przedłużone skurcze toniczne. Gdy skurcz toniczny był ustabilizowany, paski przemywano i po 30 minutach indukowano nowy skurcz. Po zarejestrowaniu dwóch lub więcej powtarzalnych reakcji do kąpieli dodawano lek o określonym stężeniu i po 30 minutach indukowano nowy skurcz. Seria doświadczeń obejmowała co najmniej dwa preparaty pobrane z różnych zwierząt dla każdego stężenia badanego leku. Wielkość IC50 inhiaiynwania skurczu sponodonanego przez agonistę określano metodą regresji liniowej.
175 556
Wpływ na skurcze cewki moczowej i ciśnienie krwi u psów
Przeprowadzono -oświadczenia zgodnie z metodą Imagawy i innych (J. Pharmacol. Methods, 22,103 -111,1989), z następującymi znacznymi modyfikacjami: Dorosłe samce psów rasy beagle o wadze 8 - 10 kg znieczulano za pomocą pentobarbitalu sodowego (30 mg/kg dożylnie i 2 mg/kg/godz. -ożylnie), intubowano i spontanicznie dostarczano -o płuc powietrze. W celu śledzenia układowego ciśnienie krwi (BP) cewnik PE wprowadzano do łuku aorty przez prawą tętnicę szyjną wspólną.
Do naczynia obocznego lewej żyły udowej wstawiano kaniulę -oprowadzającą środek znieczulający, a -o prawej żyły u-owej wprowadzano kaniulę do podawania leków. W celu dotętniczego (i.a.) wstrzykiwania noradrenaliny (NA) cewnik PE wprowadzano -o -olnej części aorty brzusznej przez prawą tętnicę biodrową zewnętrzną. W ten sposób NA doprowadzano selektywnie do -olnego przewodu moczowego. W wyniku wykonania laparotomii pośredniej odsłonięto pęcherz moczowy i sąsiadującą z nim cewkę moczową. Aby zapobiec wypełnianiu się pęcherza, w dwa moczowo-y wstawiono kaniule i mocz odprowadzano na zewnątrz. W celu rejestrowania sterczowego ciśnienia w cewce moczowej cewnik Mikro-tip (6 F) wprowadzono do pęcherza przez ujście cewki moczowej, wyciągając go, g-y przetwornik ciśnienia ustawiono w sterczowej części cewki moczowej. Podwiązkę mocowano między szyjką pęcherza i cewką moczową, aby odizolować reakcję cewki i wyeliminować jakiekolwiek jej o-Oziaływanie na pęcherz. Inną podwiązkę umieszczano wokół cewnika Mikro-tip wokół ujścia cewki moczowej, tak aby umocować sam cewnik. Po okresie stabilizacji, po wykonaniu czynności chirurgicznych (30 minut), g-y ciśnienie tętnicze i w sterczowej części cewki moczowej rejestrowano w sposób ciągły jako wielkości podstawowe, rozpoczęto podawanie i.a. NA w o-stępach 10-minutowych. Dawkę NA dobierano tak, aby uzyskać wzrost ciśnienia w cewce moczowej o co najmniej 100%. Badane związki podawano -ożylnie (i.v.) w sposób skumulowany w odstępach 15-20 minutowych. Wstrzykiwanie i.a. NA powtarzano po około 5 minutach po każdym podaniu badanego związku.
Krzywe reakcji na -awkę wyznaczano wyliczając procentowe hamowanie wzrostu ciśnienia w cewce moczowej (wywołanego przez NA) i procentowy spa-ek ciśnienia krwi wywołany przez badany związek. ED25 dla rozkurczowego ciśnienia krwi (dawka wywołująca spadek o 25%) i ID50 (dawka powo-ująca 50% zahamowanie wzrostu ciśnienia w cewce moczowej spowodowanego przez NA) wyliczano jako wielkości średnie z regresji liniowej.
Wyniki
Związki wytworzone w przykładach zbadano opisanymi wyżej metodami; wyniki podano poniżej w tabelach wraz z porównawczymi wynikami dla stosowanych wzorców. Uważa się, że związki wykazujące powinowactwo wzglę-em receptora (wielkości IC50) poniżej około 500 nM charakteryzują się -obrym powinowactwem. Związki z IC50 poniżej 100 nM są z reguły korzystne.
Tabela I
Związek przykład nr Wiązanie receptora IC50 (nM) Toksyczność ostra u myszy LD50 (mg/kg) Stymulowanie pęcherza szczura przez K+ IC50 (μΜ) Skurcz
1 2 3 4 5 6 7
α1 5-HT1a i.p. p.o. fazowe toniczne
4 550 55 346 1732
5 20 19 621 >3000
6 107 1000 233
7 86 155 384 1915
8 66 111 >500 1915
11 29 9 247 297 2,9 3,0
13 68 229 >1000 >3000 10,0 10,0
14 61 6 140 559
175 556
cd tabeli I
1 2 3 4 5 6 7
15 8 131 306 496
16 220 1050 345 778 1,6 2,2
17 59 910 299 608 8,8 3,8
18 270 >1000 457 3000
19 165 340 >1000 >3000
20 169 85 297 594 2,7 2,5
21 17 33 297 566
22 117 48 >500 >2000
24 690 212 >1000 >3000
26 270 >1000 >500 >2000
27 23 124 399 >3000 1,0 0,8
28 120 96 203 1127
29 86 45 730 >3000 10,0 100
32 119 46 301 >2000 10,0 >10
33 17 38 399 >2000 10,0 10,0
34 30 34 >500 2,8 3,6
35 15 8 329 959
36 18 54 >500 >2000
37 32 77 >500 >2000
38 20 344 >500 >2000
39 90 170 >1000 >3000
40 75 83 140 349 0,5 0,9
41 43 53 399 2241 0,7 1,4
42 111 39 459 2163 10,0 10,0
43 166 >1000
44 685 201 84 399 0,6 0,5
45 15 106 329 1727
46 86 23
47 36 23 330 1047 2,7 5,2
48 104 5 500 1914
49 152 9 432 >2000
50 39 300 211 299
51 22 84 >500 >2000
52 89 2 127 224
53 7 41 127 1020
54 35 143 106 421
55 291 >1000 128 >2000
56 25 748 >500
57 69 >1000 500 >2000
58 >1000 126 258 508
59 5 9 >500 278
60 25 45 203 329
175 556
cd. tabeli I
1 2 3 4 5 6 7
61 36 11 315 593
62 252 278 128 344
63 194 99 309 479
64 40 11
65 113 26
66 57 56 601
67 4 4 508 1868
68 29 13
69 16 87 344
70 53 85 >500 1868
71 108 69
72 145 111 479 >2000
73 6 89 202 462
74 178 482
75 147 15
78 18 116
79 77 141 >500 >2000
80 28 162
81 13 81
83 30 5
84 5 2
85 16 14
86 48 20
87 119 107 237 >500
88 216 11
93 47 38
94 39 66
98 103 12
99 44 5
102 56 18
104 9 15
107 37 16
110 26 15
Flawoksan »1(00 »K00) 385 808 13 13
Tabela II
Wpływ na skurcz cewki moczowej i ciśnienie krwi u psów
Związek przykład nr Cewka moczowa ED50 (ąg/kg) DBP ED25 (ąg/kg) Stosunek DBP/cewka
1 2 4 4
5 37,0 1074 29,0
11 1,4 390 278,6
13 16,0 215 13,4
175 556
cd tabeli II
1 2 3 4
17 10,0 6,2 0,6*
21 6,6 127 19,2
27 3,2 9,8 3,1*
40 11,0 152 13,8
41 57,0 745 13,1
42 31,0 404 13,0
45 16,4 186 11,3
47 35,0 530 15,1
Prazosyna 3,6 6,6 1,8*
Terflawoksan >1000 6060 -
Cewka moczowa:
aktywna dawka inhibitująca o 50 μ skurcz cewki wywołany przez noradrenalinę DBP· aktywna dawka zmniejszająca rozkurczowe ciśnienie krwi o 25%
DBM/cewka stosunek dawek aktywnych (wskaźnik selektywności * nie selektywne: znaczny wpływ zarówno na cewkę jak i na DBP
Skuteczne ilości
Poniżej podano wskazówki odnośnie skutecznych doustnych, pozajelitowych lub dożylnych zakresów dawek, podanych w mg/kg wagi ciała na dzień, prrzy następujących zastosowaniach:
(a) Przy zaburzeniach czopujących dolny przewód moczowy:
Ogólne: 0,01 - 20
Korzystne 0,05 - 1
Najkorzystniej ** Ο-
Jako środki przeciw nadciśnieniu:
Ogólnie Ο,01 - 20
Korzystnie 0,1-5
Najkorzystniej 1
(c) Jako środki uspakajające - przeclwkepresyjne
Ogólnie 0,01 - 20
Korzystnie 0,05 - Najkorzystniej 0,5 (d) jako środki znoszące skurcz pęcherza:
Ogólnie 0,01 120
Korzystnie 0,02 - W
Najkorzystniej 2 ** Najkorzystniejsze wielkości odnoszą się do dawek doustnych. Dawki dożylne powinny być 10 - 100 razy mniejsze.
Do pacjentów wymagających leczenia związkami według wynalazku należą również ludzie, u których występuje jeden lub więcej objawów depresji (określonych np. w Harrisonós Principles of Internal Medicine, XII Ed., McGraw-Hill, Inc., str. 2124) lub ludzie z objawami lęków (Harrisohs, supra., str. 2131 - 2134).
Selektywne stosowane dawki, to znaczy dawki działające na dolny przewód moczowy bez zasadniczego wpływu na ciśnienie krwi, zależą od konkretnego stosowanego związku, z tym że zazwyczaj podawać można wybrany związek w dawce do 4 razy większej od ED50 bez zdecydowanego wpływu na ciśnienie krwi. Dokonać można kokładnietszego ustalenia i zoptymalizowania dawek na podstawie rutynowych doświadczeń.
C75 556
Aktywne związki według wynalazku można podawać doustnie, np. m obojętnym rozcieńczalniku lub w jadalnym nośniku, albo też można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub spoasowywać w postaci tabletek. W przypadku podawania doustnego owiąoni aktywne według wynalazku można wprowadzać wraz z wypełniaczami i stosować w postaci tabletek, kołaczykód, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syrepóm, płatków, gum de żucia itp. Preparaty takie powinny zawierać co najmniej 0,5% owiąoków aktywnych, z tym że ilość składnika aktywnego może zmieniać się w zależności ed konkretnej postaci i może stanowić dogodnie eO 5 de 70% wag. jednostki. Ilość składnika aktywnego w takich środkach powinna być taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę, choć pożądaną dawkę można również osiągnąć podając szereg jednostek. Korzystne środki i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, aby doustna postać dawki jednostkowej zamierała C,0 - 300 mg zmląonu aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą również zawierać np. następujące składniki: spoiwo takie jak celuloza mikrokrystaliczna, toagakant lub żelatyna; wypełniacz taki jak skrobia lub laktoza; środek ułatwiający oozpaO taki jak kwas alginowy, Primegel, skrobia nynyoldziana itp.; środek smarujący taki jak stearynian magnezowy lub Steretex; środek zwiększający poślizg taki jak koloidalny Oitlenek krzemu; oraz środek słodzący taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek smakowo-zapachowy taki jak mięta pleprzema, salicylan metylu lub zapach pomarańczowy. Gdy postać dawki jednostkowej stanowi kapsułka, może ona zawierać oprócz materiałów powyższego typu ciekły nośnik taki jak olej tłuszfoomy. Inne formy dawek jednostkemych mogą zamierać różne materiały, które modyfikują postać dawki jednostkowej, np. powłoki. I tak tabletki lub pigułki można pemlekać cukrem, szelakiem lub innymi środkami pemłokowyml rozpadającymi się w jelitach. Syrop może zawierać oprócz związków aktywnych sacharozę jako środek słodzący oraz pewne środki konserwujące, barwniki, farby i składniki zapachowe. Materiały stosowane do wytwarzania takich różnych środków powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
W przypadku podawania pozajelitomego owiąokl aktymne według wynalazku można stosować w postaci oootweru lub zawiesiny. Preparaty takie peminny zamierać co najmniej 0,1% związku aktywnego, ale zaowyfzaj eO 0,5 Oo około 30% wag. Związek aktywny stosuje się w tych środkach w takich ilościach, aby uzyskać eOpowiednią damkę. Korzystne środki i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, aby dawka jednostkowa Oo podawania pozajelitowego zawierała ed 0,2 do 100 mg związku aktywnego. Roztwory lub zawiesiny, mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rcocieńczalnln taki jak woda Oo iniekcji, fizjologiczny roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne roopyszczaInini; środki pr/eciwbanteoyjne takie jak alkohol benzylowy lub metylepaoabeny; anty utleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wederoslarczyn sodomy; środki chelatujące takie jak kwas etylenediaminotetraoctedi; bufory takie jak octany, cytryniany lub fosforany oraz środki Oo nastawiania teniconeści takie jak chlorek sodomy lub deks^cza. Fiolki na wielokrotne dawki pozajelitowe mogą być wykonane ze szkła lub tmoozyma sztucznego.
175 556
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu o ogólnym wzorze 1
    Y-Z-B w którym
    -----oznacza wizaanie li^b podwójee; X oznacza atom llenu li^b siaik<i; W oznacza wiązanie walencyjne lub grupę karbonylową, metylenową albo hydroksymetyleaowąi R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, trifluorometylową, alkenylową, podstawioną alkenylową, karbocykliczną, podstawioną karbocykliczną, 2-furylową, 2-tieaylową, 3-pirydylową lub aroilowąe przy czym podstawniki w wyżej wymienionych podstawionych grupach stanowią jeden lub więcej atomów chlorowca i/lub jedna lub więcej grup alkilowych, hydroksylowych, alkoksylowych, fenylowych, fenoksylowych, trifluoro-metylowych, nitrowych, aminowych, acyloammowych lub benzoilowyche R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, hydroksyalkilową, fenylową, hydroksylową, alkoksylową albo aryloalkoksylową· Rc oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę nitrową, aminową, alkiloamiaową, dialkiloaminową, acyloaminową, alkilosulfonyloammową, hydroksylową, alkoksylową, alkilową, dietoksyfosfonyloksy lub acetoksy· R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową· Y oznacza jedną z następujących grup, z których każda jest przedstawiona w taki sposób, że jej lewy koniec stanowi koniec, który połączony jest z pierścieniem heterocyklicznym, a prawy koniec stanowi koniec, który połączo-
    ny jest z grupą Z: (Y1) (Y2) (Y3) -CO- -COO- -CONH- (Y4) -CON(CHs)- (Y5) -CON(OH)- (Y6) -CH(OH)- (Y7) -CH(O-alkil)- (Y8) -CH=CH- (Y9) -CH=CH-COO- (Y10) -CH=CH-CONH- (Y11) -CH=NO- (Y12) -CH2- (Y13) -CH2COO- (Y14) =ch2conh- (Y15) -CH2NH- (Y16) -CH2N(CH3)- (Y17) -CH2N(COCH3)- (Y18) -CH2N(CONH2)- (Y19) -CH2NHCO-
    175 556 (Y20) -CH2N(CH3)CO(Y21) -CH2N-CONH(Y22) -CH2NHSO2(Y23) -CH2O(Y24) -CH2S(Y25) -CH2SO(Y26) -CH2SO2(Y27) -CH2SO2NH(Y28) -CH2SO2N(CH3)(Y29) -NH(Y30) -N(CH3)(Y31) -N(COCH3)(Y32) -N(CONH2)(Y33) -NHCO(Y34) -N(CH3)CO(Y35) -NH-CONH(Y36) -NHSO2(Y37) -O(Y38) -S(Y39) -SO(Y40) -SO2(Y41) -SO2NH(Y42) -SO2N(CH3)(Y43) -CON(COCH3)(Y44) -CSNH(Y45) -CSN(CH3)(Y46) (Y47) -NHCOO- oraz (Y48) -COS-;
    Z oznacza grupę alkilenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla i ewentualnie jeden podstawnik hydroksylowy; a
    B oznacza jedną z następujących grup (B1) gdzie Q oznacza grupę metylenową lub etylenową, a A oznacza jedną z następujących grup: (Al) grupę fenylową podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub jedną albo kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, hydroksylowymi, acetoksy lub metyloaminokarbonyłoksy (A2) grupę 2-pirymidynylową i (A3) grupę o wzorze ogólnym
    175 556 w którym — ma znaczenie podane wyżej, a E oznacza atom tlenu lub wiązanie walencyjne, (B2) gdzie każdy z L|i L2 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę fenylową, 4-fluorobenzoilową lub 2-okso-1-benzimidazolinylową, albo grupę o wzorze ogólnym (CH2)n-O-A, w którym n równe jest 0,1 lub 2, a A ma znaczenie podane w tym zastrzeżeniu, z tym że L1 i L2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, (B 3) w której każdy z Rioi R11 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową albo alkilotio, R12 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a n wynosi 2 lub 3, w której R12 ma znaczenie podane w tym zastrzeżeniu, a R13 oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową oraz w której R12 ma znaczenie podane w tym zastrzeżeniu, albo enancjomer, diastereoizomer, N-tlenek lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że -— oznacza wiązanie podwójne,
    X oznacza atom tlenu W oznacza grupę karbonylową,
    R2 oznacza grupę fenylową,
    R3oznacza grupę metylową,
    Ró oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że Y oznacza grupę Y2, Y3, Y37, Y40 lub Y41.
    175 556
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza grupę trimetylenową lub tetrametylenową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że B oznacza grupę B1 lub B3.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że Bi oznacza grupę 4-(2-metoksyfenylo)1 -piperazynylową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y, Z i B oznaczają razem grupę
    3-[4-(2-metoksyfeny1o)-1-piperazynylo]propylckarbamoilową.
  8. 8. 8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]propylokrabomoiio} -3-metylo-4-okso-2feni4o-4H-1-benzopiran względnie jego enancjomer, diastereoizomer lub N-tlenek albo hemihydratjego dichlorowodorku, hydratjego monochlorowodorku, jego metanosulfonian lub hydrat jego (±)-hemimaleinianu lub inna jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Dowolny z następujących związków:
    8- {2- [4-(2-metoksy feny 1o)- 1 -piperazy ny -o] -1 -cksoetylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2-[4-(2-metylofenylo)-1 -piperazynylo]-1 -oksoetylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2-[4-(2-etoksy feny lo)-1 -piperazyny lo] -1 -oksoetylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksy fenyy°)-1 -piperazynylo] -1 -cksopropylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)---piprr:z-yny}o]-prcpoksykarbony-o}-3-metylo-4-okso-2-fenyl}>
    4H-1-benzopiran,
    8- {2-[4-(2-met.oksy feny lo)- 1 -piperazynylo]-etoksykarbonylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3-[4-(2-chlorofeny 1o)- 1 -piperazynyloj-propcksykarbonylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8-[3-(4-fenylo-1-piperazynylc)propoksykίabbon-o}-3-mety-o-4-okso-2-feny-o-4H-1-benzopiran,
    8 - {3 - [4-(2-metoks y fe ny lo) -1 -piperazynylojpropoksykarbony 1o } -3 -metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]-2-metylc-2-propoksykarbonylo }-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2-[4-(2-metoksy feny lo)-1 -piperazynylojetylokarbanKoio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8-{3-[2-(2-metoksyfenylo)etyloamino]propylokarbamo}lo}-3-mety-o-4-σkso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8-[3-(4-fenylo-1-piperazynylo)propy1okίaramoiklC-3-mety1o-4-okso-2-feny-o-4H-1-benzopiran,
    8- {N-metylo-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazyny lo]ety lθkarbamoikc} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8 - {1 -hydrok:sy-2-|4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperaa.y nn koety Iio } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopran,
    8- {1 -hydroksy-2- [4-(2-metyl ofenylo)-1 -piperazyny Ιο^γ-ο } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8{k-hydroksy-2-[4-( 2-etoksyfeny lo)-1-piper£a':ynnloCety 1o }-3-meey lo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{1-hydroksy-3-[4(2-'metoksyfenylo)-1-piperaz.ynnlcOprrroylθ }_3-ΠΛetyllc-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {1 -hydrokky -4-[4-(2-metoksy feny-o)- 1 -piperazyny-o} buty 1o } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {1 -etoksy-4-[4-(2-metoksy fenylo)-1 -^0^7^10^^10} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- (N-metylo-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazyny1o}ety1oamino-mety lo} -3-metylo-4-okso-2-feny lo-4H-1 -benzopiran,
    175 556
    8- {N-acetylo-2- [4-(2-metoksyfenylo) -1 -piperi^z^ lo] lo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- [4-(2-metoksy feny lo)-1 -piperazynyloacetamidometylot-3 -metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {N-metylo-N-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo] acetamidometyro}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2- [4-('2-metoksy feny 1o)-1 -piperazy nylo]etoksymetyro} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran, chlorowodorek 8-[2-(2-etoksyfenoksy)etyloamino]et^4^i^;^i^i^t^;^yo}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiranu,
    8- {2- [4-(2-metoksyfenylo)- 1 -piperazy nylojetylofiometylo} -3-metylo-4-okso-2-feny lo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2- [4-(2-metoksyfenyro)-1 -piperazynylo]etylosulfinylomety Io } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2- ^-^-metoksyfenyyoj-l -piperazy nylo]ety rosu]fonylomety Io } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2-[4-(2-metoksyfenyk))-1 -piperazy nylo]etyloamino}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenyro)-1 -pipe^^;^i^^lo]pr(^]^^y]^^aimi^o} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {4- [4-(2-metoksyfenyr.o)-1 -pipera:^;ynylo]but^loa^^^} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8-{N-metylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propyroarmno} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {N-acetylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-prperαŁynylo]propyroarmno} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenyro)-1-piperazyny]otpropίonamido}-3-metyro-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {2- [4-(2-metolssyfenyro)-1 -piperazynylo]etyloureido} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2- l4-(2-metoksy feny 1o)-1 -piperazynylojetoksy} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperaz.ynylo]propoksy}-3-mety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {4-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]butoksy} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {5-[4-(2-metoksyfenyro)-1-prperazynylo]pentyloksy} -3-mety lo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)- 1 -okso-piperazynylo]propoksy }-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {2- [2-(2,6-dimetoksyfenoksy)etyloamino]etoksy} -3-mety lo-4-okso-2-feny]o-4H-1 -benzopiran,
    8- {2-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfeny 1o)-1 -piperazynylo]propoksy} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-prperaŁynylo]propprotio}-3-metyro-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperuίynylo]propyrosulfonyro} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2-[4-(2-metoksyfenyl.o)-1 -piper&zynylo]etylosulfamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {N-metylo-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazy nyro‘]etyrosulfamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8 - {N-karbamoilo- 3 - [4-(2-metoksy feny lo)-1 -piperazy πρ^^Γοργ lamino} -3-metylo-4-okso-2 -fenylo-4H-1 -benzopiran,
    175 556
    8- {4-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazyny lo]-1 -nksobutylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3-[2-( 1,4-benzodioksanylo)metyloammo)propylokarbamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {4-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]butylo} -3-mety !o-4-okso-2-fen ylo-4H-1 -benzopiran,
    8-[3-(4-fenyl.o-1-piperydynylo)propylokarbbmoiicO-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8-[3-(4,4-diίenyki-1-pipeI·ydynylo)pIΌpylokiu·bamoiioi-3-metylo-4-oksco2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3-[4-(4-fluoi'obenz oilo)-1 -piperazynylolpropylokarbamoólo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-okso-1 -benzimidazoiiny lo)-1 -pipery dyn y lojpropy lokarbamo Ho } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- { 3-[4-(2-plrymidyny lo) -1 -piperazynylolpropylokarbamono} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {3-[4-(2-hydroksyfenylo)-1-plperazynylo]propylokabamoilo} -3-metylo-4-okso-2-fenylc4H-1-benzoplran,
    8- {4-[4-(2-metoksyfeny lo)-1 -piperazynylo]butylokarbamoiio} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksy feny i o) -1 -piperazynylojpropy yosulfamoćlo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-|N-metylo-2-(2-meCoksyfenoksy)etyioammo]pIΌpykckarbamoilo}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{N-metylo-3-[4-(2-metoksyfcnylo)-1.-piperία,ynyloiprooionamidoi-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H- 1-benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -pipera/.ynylo]propylo-karbamoiio} -3-fenylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[(3,4-dihydro-1-okso-2H-na.ftylo-metyloamino]propylokarbί«noClo}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {2- [4-(2-metoksy feny 1o)- 1 -piperazyn y loletoksykaibon n lornety 1o } -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {4-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazyny lo]buty l°sulfamoii°} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {N-(2-tetrahydropirannloksy-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -plperazynylo]propylokarbamoilo]-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {4- [4-(2-metoksyfenylo)-1 [piperazynylo]butyroamido} W-metyloM-oksoT-fenyloMH-1-benzoplran,
    E-8- {2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 [piperίn^z^I^2^lo]^t^<^C^ί^y^il^in<CI^^tt/lo} NmetyloM-oksoT-fenyln-4H-1 [benzopiran,
    8-{N-hydroksy-3-[4-(2[metoksyfenylo)-1[plper&ζynylo]propylokίn·bamoiio}-3-metylo-4^50-2-(011)40-4^ 1 -benzopiran,
    E-8-<2- {d-^-^-metoksyfeny lo)-1 [plpeaazynylo]etylokarb^anoClo} etenyloT-metyloM-oksol-fenylo-^H-l -benzopiran,
    8- {4- [4-(2-metoksy feny lo) -1 -piperazyny! ojbulylosu lfinylo} -3[metylo-4-oksn-2[fenylO[
    -4H-1 -benzopiran,
    8[{3-[3-(2[metokyyfenoksy)prΌpylonmmn]prnpyloknbamoiloC-3-metylo-4-nkso-2-fenyln[ -4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[2-(2-metyloto)fenoksy)etyioamino]prnpyloSarbamoiloC-3-metylo-4-nks0[2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)etyCoaπuno]propylokarbamoiloC-3-metylo-4-okyo-2-fenyloMH-l-benznpiran,
    8- {3- [4-(5-chloro-2-metoksy fenylo)-1 -pipera^y nylo]propylokarbamoiio} -3[metylo[4-oksn[2[ -fenylo-4H-1 -benzopiran,
    175 556 (E)-8- {4-[4-(2-metoksy-enylo)-1 -piperazynylo] 1 -butenylo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran, (E)-8-<2- {2-[4-(2-metoksy fenylo)-1 -piperazynylojetoksykarbonylo} etenylo >3-metylo4-okso-2--enylo-4H-1 -benzopiran,
    8 - {2- [4-(2-metoksyfeny lo)-1 -piperazynylo]etylokarb<omoiiomety 1o } -4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{N-acetylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokiarbamoiio}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1-benzopiran,
    8- {2- [4-(2-metoksy-eny lo)-1 -piperazynylojetylosulfonyloamino} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksy-eny lo)-1 -piperazynylo]propylotiokarb amoHo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {4-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazy nylo]buty losulfony lo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]]propylokarbamono-3-hydroksymetylo-4-okso-2--enylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksy feny l°)-1 -piperazyny k-]propylokaΓramniio-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzo piran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]propy o-2,3-dih ydro-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8 - {3- [4-(2-metoksy fenylo)-1 -pipeI'azynylo]propylokarbamoiio} -4-okso-4H-1 -benzopiran, 8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokiαramoilo--6-bromo-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyt'enyk-)-l-piperazynylo]propylokarramoiio-6-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamono-6-hydroksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamc)ilo-3,6-dimetylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]propylokarbamono}-3-metylo-6-nitro-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamono} -6-amino-3-metylo-4-okso-2--enylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -plpe^^:zyln^ylo]pr<-pylokalr^e^r^<^ill-} -6-acetamido3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]propylokarbamoilo }-6-etyloamino-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksy-enylo)-1 -piperazynylo^jpropylokarbamoóio} -6-dimetyloamino-3-metylo -4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metolcsyfenylo)-1 -piperazynylo]propylokarbamoiio} -7-metoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynyk^propylokarbamono} -3-metylo-4-okso-2-(4-trifluoroi ndy 'o-en y 'o)-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]propylokarbamoilo} -2-(4-benzoilofenylo)-3-me· tvlo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksy-eny lo)-1 -piperazynyloj-propylokarbamoiio} -3-metylo-4-okso-2-(4-fenoksy-eny lo)-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylolpropylokarbamono} -2,3-dimetylo-4-okso-4H-benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksy-eny lo)-1 -piperazynylolpropylokarbamono} -2-(tert-butylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]propylokarbamoilo-2-cykloheksylo-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    175 556
    8- {3-[4-(2-metoksyfeny]o)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-(2-furylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -3-metylo-4-okso-2-tienylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3 - [4-(2-metoksyfeny lo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -4-okso-2-fenyło-4H-1 -benzotiopiran, (E)-8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -3-metylo-4-okso-2-(2-styrylo)-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksyfeny lo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoil o} -3-metylo-2-(4-mety lofenylo)-4-okso-4E[-1 -benzopiran,
    8- {3-(4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-(4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -6-metanosulfonyloamino-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-(4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -3-metylo-4-okso-2-(4-nitrofenylo)-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-(4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -6-dietoksyfosfonyloksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-(4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -3-metylo-4-okso-2-trifluoromety lo-4H-1 -benzopiran,
    8- {N-metylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    7- {3- [4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-benzoilo-3-etylobenzo[bjfuran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-(4-bifenylilo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylojpropylokarbamoilo}-3-metylo-4-okso-2-(3-pirydy lo)-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-acetoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metyloaminokarbonyloksyfenylo)-l-piperazynylojpropylokarbamoilo}-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -6-acetoksy-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-1 -benzopiran, (R,S)-8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]propylokarbamoilo}-2,3-dihydro-4-hydroksy-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo j -2-(4-aminofenylo)-3-metylo-4-okso-4H-1 -benzopiran,
    8- {3- [4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-(4-acetyloaminofenylo)-3-metylo-4H-1 -benzopiran,
    8-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylojpropylokarbamoilo}-2-(4-hydroksyfeny]o)-3-metylo-4H-1 -benzopiran,
    8- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylokarbamoilo} -2-fenylo-4,N1, N4-triokso-4H 1-benzotiopiran,
    7- {3-[4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]propylokarbamoilo}-2-fenylobenzo[b]furan,
    8- {N-metylo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylojpropylosulfamoilo} -3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-l-benzopiran i
    8-{N-metylo-4-[4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]butyłosulfamoiloj-3-metylo-4-okso-2-fenylo-4H-l-benzopiran; albo enancjomer, diasteroizomer, N-tlenek lub farmaceutycznie do puszczalną sól takiego związku.
    175 556
  10. 10. Sposób wytwarzania związku heterocyklicznego o wzorze F1-Y-Z-B, w którym Y, Z i B mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, a F1 oznacza grupę o ogólnym wzorze w którym------, X, W, R2, R3, R6 i R7 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że przeprowadza się kondensację związku o ogólnym wzorze F1-Y-Z-L, w którym L oznacza atom chlorowca lub grupę ulegająca odszczepieniu, ze związkiem o ogólnym wzorze H-B.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku w obecności zasady w temperaturze od 20 do 140°C.
  12. 12. Sposób wytwarzania związku heterocyklicznego o wzorze F1-Y-Z-B, w którym Y, Z i B mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, a F1 oznacza grupę o ogólnym wzorze w którym------. X, W, R2, R3, iR i R7 mają znaczenia podane w zastreeżeniu 1, znamienny tym, że przeprowadza się kondensację związku o wzorze F1-Y-H ze związkiem o wzorze L-Z-B, w którym L oznacza atom chlorowca lub grupę ulegającą odszczepieniu.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku w obecności zasady w temperaturze od 20 do 140°C.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się węglan potasowy lub trietyloaminę.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dimetyloformamid, chloroform, dichlorometan lub metanol.
  16. 16. Sposób wytwarzania związku heterocyklicznego wzorze F1-Y-Z-B, w którym Y, Z i B mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, a F1 oznacza grupę o ogólnym wzorze w którym-----, X, W, R2, R3. Ró i R7 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze F1-Xt-COOH, F1-Xt-CHO, F1-Xt-COCl, F1-X1-NH2 lub F1-X1OH, w którym X1 oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylenową lub grupę winylową poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o ogólnym wzorze H-Z-B, L-Z-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2NO-Z-B, A-NH-Z-B lub HCO-Z-B, gdzie L oznacza atom chlorowca lub grupę ulegającą odszczepieniu, a A oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę OPr, w której Pr oznacza grupę chroniącą.
    175 556
PL93304889A 1992-02-25 1993-02-23 Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania PL175556B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920408A IT1254469B (it) 1992-02-25 1992-02-25 Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US07/888,775 US5403842A (en) 1992-02-25 1992-05-26 Benzopyran and benzothiopyran derivatives
PCT/EP1993/000420 WO1993017007A1 (en) 1992-02-25 1993-02-23 Heterobicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL175556B1 true PL175556B1 (pl) 1999-01-29

Family

ID=26330842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304889A PL175556B1 (pl) 1992-02-25 1993-02-23 Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0558245A1 (pl)
JP (1) JPH069606A (pl)
AU (2) AU3629693A (pl)
BG (1) BG61946B1 (pl)
CA (1) CA2090156A1 (pl)
CZ (1) CZ205994A3 (pl)
DZ (1) DZ1666A1 (pl)
EE (1) EE03177B1 (pl)
EG (1) EG20333A (pl)
FI (1) FI943876A0 (pl)
HR (1) HRP930210A2 (pl)
HU (1) HUT72448A (pl)
IL (1) IL104824A (pl)
LT (1) LT3038B (pl)
LV (1) LV10099B (pl)
MX (1) MX9300977A (pl)
NO (1) NO943140L (pl)
NZ (1) NZ245995A (pl)
PL (1) PL175556B1 (pl)
SG (1) SG65570A1 (pl)
SI (1) SI9300094A (pl)
SK (1) SK280143B6 (pl)
TW (1) TW382628B (pl)
WO (1) WO1993017007A1 (pl)
ZA (1) ZA931278B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
KR100327270B1 (ko) * 1994-01-14 2002-08-01 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
ES2101620B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
AU681021B2 (en) * 1994-03-30 1997-08-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative and medicine containing the same
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
GB9417135D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Medinnova S F Method
US5723475A (en) * 1995-02-28 1998-03-03 Suntory Limited Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and medicament containing the same
GB9507288D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
DE69612698T2 (de) * 1995-06-09 2001-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
JPH0967367A (ja) 1995-06-23 1997-03-11 Suntory Ltd チオピラン誘導体
WO1997014419A1 (en) * 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0888324A1 (fr) * 1996-03-08 1999-01-07 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
HUP9903913A3 (en) * 1996-08-22 2000-11-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Troponyl piperazines as selective dopamine d4 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
ES2206928T3 (es) * 1997-05-12 2004-05-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperacinas sustituidas con arilo utiles en el tratamiento de la hiperplasia benigna de prostata.
AU2002300904B2 (en) * 1997-05-12 2004-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU7455798A (en) 1997-06-04 1998-12-21 Nippon Shoji Kaisha, Ltd. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof
AU8130298A (en) * 1997-07-15 1999-02-10 Sankyo Company Limited Piperazine derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
DE19941657A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-08 Schwabe Willmar Gmbh & Co Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
JP2002113006A (ja) 2000-10-10 2002-04-16 Toshiba Medical System Co Ltd 診断機器設定方法および診断装置
CN1150176C (zh) * 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
JP2006511500A (ja) * 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
AU2006214233A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
CN102227420B (zh) * 2008-09-29 2015-06-24 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的喹唑啉酮、喹诺酮和相关的类似物
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
AU2017218889A1 (en) 2016-02-09 2018-08-30 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
TW202031644A (zh) * 2018-11-06 2020-09-01 日商第一三共股份有限公司 苯并咪唑衍生物
WO2021097475A1 (en) * 2019-11-11 2021-05-20 Southwest Research Institute Recrystallized hi-6 dimethylsulfate
DK4069691T3 (da) 2019-12-06 2024-10-28 Vertex Pharma Substituerede tetrahydrofuraner som modulatorer af natriumkanaler
MA64853B1 (fr) 2021-06-04 2025-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hétéro)aryl) tétrahydrofuran carboxamides utilisés en tant que modulateurs de canaux sodiques
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
JP2025513455A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物
CN115160279B (zh) * 2022-07-27 2023-11-24 中国药科大学 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
GB1156973A (en) 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ200981A (en) 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
IL87451A0 (en) * 1987-09-04 1989-01-31 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO943140D0 (no) 1994-08-25
HU9402443D0 (en) 1994-10-28
EE03177B1 (et) 1999-04-15
AU3377393A (en) 1993-08-26
BG61946B1 (bg) 1998-10-30
JPH069606A (ja) 1994-01-18
LTIP354A (lt) 1994-04-25
WO1993017007A1 (en) 1993-09-02
IL104824A (en) 1999-12-22
FI943876A7 (fi) 1994-08-23
MX9300977A (es) 1993-12-01
AU3629693A (en) 1993-09-13
SK100794A3 (en) 1995-04-12
LT3038B (en) 1994-09-25
BG98990A (bg) 1995-05-31
DZ1666A1 (fr) 2002-02-17
FI943876A0 (fi) 1994-08-23
IL104824A0 (en) 1993-06-10
AU660067B2 (en) 1995-06-08
CZ205994A3 (en) 1995-02-15
ZA931278B (en) 1993-11-18
SK280143B6 (sk) 1999-09-10
TW382628B (en) 2000-02-21
LV10099B (en) 1995-02-20
EG20333A (en) 1998-10-31
HRP930210A2 (en) 1995-06-30
EP0558245A1 (en) 1993-09-01
CA2090156A1 (en) 1993-08-26
NZ245995A (en) 1994-09-27
HUT72448A (en) 1996-04-29
SI9300094A (en) 1993-09-30
SG65570A1 (en) 1999-06-22
LV10099A (lv) 1994-05-10
NO943140L (no) 1994-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5482967A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0354994B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CA1241000A (en) 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
CA2023829A1 (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2008544952A (ja) ジベンゾシクロヘプタン化合物およびこれら化合物を含んでいる薬剤
EP0514546B1 (en) Chromene derivatives, their production and use
FI71733C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner.
GB2140414A (en) Condensed benzopyrone derivatives
COMe crt
JPS61233688A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
PL171528B1 (pl) Nowe pochodne piperazynylo- lub piperydynylocykloheksanolu