TW382628B - Heterobicyclic compounds and the use for the treatment of hypertension and urinary tract troubles - Google Patents

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Description

^T8".~W 年月曰 補充 A6 B6 烴濟部中央標準局R工消贽合作社印¾ 五、發明説明（l〇-) 、 I 的混合物中。在20-25υ攪拌後，將反應混合物傾入到 40 0m 1水中。將形成的沉澱物抽^收集，用水洗滌、風 乾.得到4.6g 8- (2 -羥乙基胺磺醛基）-3 -甲基-4-氣 基-2_苯基- 苯並吼喃從乙酸乙醋中結晶析出後， 其熔點為1 8 6 - 1 8 7 t：。 在.〇〇時將2.U對甲苯磺醛氣分批滴加到3.6g所製得 的上述化合嗍在25b1咐啶中的溶液中。在20-25¾放置 6小時後，將反應混合物慢慢地傾入到含有稍徹過屋：的 鹽酸的碎冰中。所形成的沉锻物绖抽濾並用水洗滌，得· 4. 9g標題化合物。經.從乙酸乙酯中结晶析出後，其熔點 為（163)166-169Ό〇 8-(3-胺基丙基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-411-1-苯並吡喃氫氮化物（中間體乂1111) 將21.6ε 3 -甲塞-4-氣基-2 -苯基- 苯並吡喃- 8- 羰基氯化物在250ml無水四氫呋喃中的溶液在0-10¾時 滴入由17g N-(2-甲基-2-丙氧羰基）-1,3-二胺丙烷（製 備方法見"Saari, W. S. et al.， J. Med. Chem.， 33， 97, 1990)和13ml三乙胺所形'成的棍拌著的溶液中。於 室溫下搜拌2小時後，將反應混合物傾入到水中並過® ，經從乙醇中再結晶析出後，回收得12.3g 8-[3-(2-甲 基-2-丙氧羰基胺基）-丙基胺基甲醯]-3 -甲基-4-氧基- 2-苯基-4H-1 -苯並吡喃，其熔點爲178-180 °C。 於-5T並在攪拌下將4.3ml三氣乙酸在15ml無水二氮 -102- 本紙乐尺度適用中a因家掹準（CNS) τ 4规格（210 X 297公;ί ) 82. 5. 20,000 (請先Mi?背面之注意^項再填寫衣頁) i裝· 訂. A6 B6 五、發明説明（'） 本發明搽關於雜雙環化合物以及含有這些化合物的蕖 學組成物》 黃醜哌酯，其像8- (2-六氫哌啶基乙氣羰基）-3-甲 基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，其具下式： 0
C00CH2CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其具有鈣拮抗活性而具有一種平滑的肌肉鬆弛活性，可 以用來作為治療泌尿条統障礙的藥劑。這種活性可以影 饗勝胱穹隆部（dome)平滑肌，或者可以與中植神經条統 中的排尿中心發生關聯。 以下將敘述本發明的化合物，本質上包括由更複雜的 胺基部分來代替上述化合物中六氫哌啶更進一步的變 化包括：改變用於間隔胺基部分與苯並吡喃環的乙氣羰 基；選擇苯並吡喃環中的2-, 3-, 6-, 7-取代類型•，環 上雜原子用一個硫原子或一痼亞硫醒基、磺醯基或亞胺 基來替代；和/或苯並吡喃環上的2，3-二氫化。這些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 甯施例1 312- (4 -二甲胺苯基）-8- ( 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氣耻哄基] 丙基胺甲醯基）-3 -甲基-4-氧基- 4H-1-苯並吼喃 該標題化合物仿以實施例97化合物所述方法來製備， 但以實施例1 2 4製備之化合物替代實施例9 4的化合物。 反應混合物以水及3 N氫氧化銷水溶液於劇烈振盪下混合 。沈澱固韹經抽據，水洗，乾燥，及藉著矽膠柱急驟層 析法以乙酸乙酯-甲醇（8.5: 15)洗出而純化。將收集之 分離液於真空内蒸發可産生此化合物，其於乙腈中結晶 後熔於 1 4 6 - 1 5 0 ( 1 6 4 ) " C "。 實旆例13- 苯氧基-8- { 3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1 -六氫吡畊基]丙基胺 甲醯基）_4 -氣基-2-苯基- 4H-1-苯並峨喃 該標題化合物傜以述於實施例90所述的方法來製備， 但採用中間物CXI取代8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧基 -2-苯基-4H-1-苯並吡喃。粗産物可以抽濾來回收，以矽 膠柱急驟層析法以氯仿：甲醇（9 5 : 5 )來洗出。收集之 分離於真空蒸發後可形成純標題化合物，其以乙醇°再結 晶兩次，溶點159-161 °C。 啻旃例1 348- {3-〔 2-(8-甲氣基-1,4-苯二_烷基）-甲胺基〕丙基 胺甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-苯基- 4H -卜苯並吡喃 5 . 52g之8-羥基-2-羥甲基-1 , 4-苯二噚烷1如EP 2 1 0 5 8 1 製備），4.2苢水碳酸鉀及2.061111甲基碘於751111水二甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T .--LiluLultu.l 1:. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 88· 2· 2 Α6 Β6 ! 五、發明説明（>.) 结構變化使該新化合物具有一種與不同生物糸统相互作 用的能力，這種能力是由於該新化合物對Cti-習上腺 素受體和5HTlA-血清素（serotoninergic)受體的親合力 而産生的。而黃酮哌酯對這些受體幾乎没有親合力。 本發明的化合物具有下述通式I :
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局B工消费合作社印製 7 I R2 V-Z-8 其中 ----^單鍵或箜鍵·， X 僳氣原子或硫原子，或亞技基或烷基亞胺基； V 係價鍵或菝基、硫代羰基、亞甲基或羥亞甲基； r2 係氫原子或烷基、三氟甲基，苯乙基、烯基、取 代烯基、碩環基、取代碳環基、2-呋喃基、2-_ 吩基、3-毗啶基或芳醛基；上述取代基中的取 代基是一個或多锢鹵累，和/或一掴或多碹烷基 、氣基、羥基、烷氣基、苯基、苯氣基、三氮甲 基、.硝棊、胺基、烷胺基、二院胺基、匿胺基、 烷基磺挺胺基或苯甲挺基； R3 偽氫原子或烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳烷氣基 烷基、苯基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、乙醯氣 基或二乙氣膦醯氣基； R 6 係氫原子或鹵素，或者硝基、陔基、烷胺基、二 烷按基、匿胺基、烷磺醛胺基、氡基、羥基、炫 氣基或烷基； .「'----裝------·玎----·#' 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS) T 4规格（210 X 297公釐） 82. 5. ^>〇 non
第82 103988號「雑雙環化合物」專利案補充實施例136， 164, 169, 170及 172中文本 實施例1 3 6 8-{[2,2-二甲基-3-(4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡畊基）-丙基 ]-胺基甲醯基}3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4H-1-苯並吡喃 在0Ό將0.3克硼氳化鈉攪拌加至1.54克中間體CX IV/17 毫升甲醇之溶液中，在同溫攪拌1小時後，將1N氫氣酸水 液滴至混合物中，直到其pH= 1為止，然後加入1N氫氣化 銷水液鹼化反應混合物，以醋酸乙酯萃取，有機層以水洗 滌，經由硫酸鈉乾燥，在真空蒸發至乾燥，得1.54克2,2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基）-卜六氫吡畊基]-丙醇為油體狀 ,此醇類用於下一步驟而不須進一步純化。 ’H-核磁共振譜在60MHz (CDC13 (S)) 6.85 (4H，s，芳香 CH3 ) 3.80 (3H,s, OCHa ) 3.50 (2H , s , CH2 0) 2 . 5 0 - 3 . 2 0 ( 8 H , m ,六氫吡畊環之 C H 2 ) 2.40 (3H，s，OH及 CH2 N) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.95 (6H，s，（CH3 )2 C) 將1.5克前述醇類及1.2克對-甲苯磺醯氯/12毫升無水毗 > 啶在0°C至室溫攪拌2.5小時，在0¾貯立2天後，反應 混合物倒入0 . 1 N含冰之氫氧化鈉水液中，以醋酸乙酯萃取 ，有機層重複以水洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥，在真空中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88.
Z A6 B6 五、發明説明（士） 、苯基、羥基、烷氣基或芳烷氣基； R 6 偽氫原子或鹵素，或胺硝基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、醛胺基、烷磺醒胺基、氰基、羥基、烷氣基 或烷基； R7 係氫子或烷氧基； Y 偽下列基之一，所述的每値基其左終端與雜雙環柑 連接，而其右终端與基Z相連接： (Y1) -CO-, (Y2) -COO-, (Y3) -CONH-, (Y4) -con(ch3)-, (Y5) -CON(OH)-, (Y6) -CH(OH)-, (Y7) -CH(OAlkyl)-, (Y8) -CH=CH-, (Y9) -CH=CH-COO-f (Y10) -CH=CH-CONH-, (Y11) -CH=NO-/ (Y12) ~ch2~/ (Y13) -ch2coo-, (Y14) -ch2conh-, (Y15) -ch2nh_, (Y16) -ch2n(ch3)-， (Y17) -CH2N(COCH3)-/ (Y18) -ch2nhco-, (Y19) 一ch2n(ch3)co-, (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝------^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210 X 297公發） 82. 5. 20,000 部·2· 2發正I 年月曰 補充 A7 B7 ·>· 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 五、發明説明（） 第82 1 0 3988號「雜雙環化合物」專利案中間體CXIV CXXXIX, CXL 及 CXLII 中文本 2,2-二甲基-3-(4-(2-甲氧苯基）-1-六氫赴哄基）_丙醛二氫 氮化物（中間體CXIV) 將3克1-(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊二氫氣化物，0.4克 三聚甲醛及1毫升異丁醛/4毫升乙醇之混合物攪拌回流 1.5小時，加入0.4克三聚甲醛，混合物再攪拌回流1.5小 時，冷卻至室溫後，加水，所得溶液以二乙醚洗滌二次， 加入1N氫氣化鈉水液鹸化，以二乙醚萃取，有機層以水 洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發至乾燥，粗製 1 品在矽膠上以急驟層析法純化，以醋酸乙酯為洗提液，在 真空中蒸發所收集餾份，得2.1克純標題化合物為鹼性， 將0.5克鹼性化合物溶於二乙醚中，加入3.8N氬氣酸/二 乙醚，抽吸過濾回收標題化合物，熔點為181-183¾。 8-(5-溴戊硫基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃 (中間體CXXX IX) 仿照中間體XXXIV步驟製備標題化合物，使用1,5-二溴戊 烷代替1-溴-3 -氯丙烷，粗製品以急驟層析法純化，以石油 醚：醋酸乙酯（8:2)混合物為洗绲液•殘留物由2 -丙醇晶化 得標題化合物，熔點為68-70¾。 8-(5-溴戊基磺醯基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並nft -1 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再广：釔本頁) 訂 _線| # A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Υ20) -CH2〇-/ (Υ21) -CH2S-f (Υ22) -CH2SO-, ί： (Υ23) -CH2S02-, (Υ24) -ΝΗ-, (Υ25) -N(CH3)-, (Υ26) -N(C0CH3)-, (Υ27) -N(CONH2)-f (Υ28) -NHCO-, (Υ29) -N(CH3)CO-# (Υ30) -NH-CONH-, (Υ31). -NHS〇2、 ! (Υ32)' -S-, (Υ33) -S〇_, (Υ34) -S〇2-, (Υ35) -S02NH-f ;(Υ36) -so2n(ch3)-. ! (Υ37) (Υ38) -CON(COCH3)-> -CSNH-, Γ (Υ39) -CON(0·^ 〇、 (Υ40) -NHCOO- 卜，及 ----------^-- (請先聞讀背面之注意事項再瑣λ本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A6 __B6_五、發明説明（r)Z僳具有1-6傾碩原子及任意具有一值取代羥基的直 鍵或支鏈亞烷基；B偽下列基之一： (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 鹵醯 痼乙:多、 I 或基 之艏羥 基 -、 列傜基 下基氧 係代烷A '取、 而中基， ,其烷基 基，個氣 乙基多羰 亞苯或基 或代個胺 基取一 .基 甲被或甲 亞/或\或 择基和基 Q苯素氧 %1/ 中1 A 其ί (A2) 2-嘧啶基，U3)具有下列通式的基：
ε 其中=的定義如前所逑，而Ε係氣原子或價鍵， (Β2)
i裝. 訂. 烴濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中1^1和12各自獨立為氫原子、苯基、4 -氟苯甲薛 基或2-氣基-1-苯並眯唑啉基，或者具有通式為 ~ 7 - 本紙張Α度適用中囡國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公爱） 82. 5. 20,000 Αβ Β6 五、發明説明（b ) (CH2 >n -Ο-A的基，其中η為0，1或2 ，而A的定義 如前所逑，但Li和L2不能同時為氫原子， (B3)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 ffi. 2- A6 B6 五、發明説明（7 ) 的琛可以通過結構互變作用而形成一種4-羥基if啉的結 構，這種異構化合物亦包括在本發明中。 本發明亦包括通式I的化合物的對映異構體、非對映 異構體、N-氣化物（oxides)以及藥理1可I接受的鹽類。 術語"藥物先驅物”在此意指通式I化合物之衍生物， 其中的反應性基已被掩蔽，這些反應性基如：胺基、亞 胺基或羥基（尤其為W、R2、R3、Re、Z、B1和B2之 一部分或在這些基之中）或酸性亞胺基（例如在Y3、Y10 ,、Υ18、Υ31和Υ35中）。 該衍生物在生物體内可釋 放出該化合物，因而在生物體内具有與該化合物本身相 同的藥效《藥物先驅物之製備是為改變該化合物的藥物 動力學性質，例如為使該化合物可以延遲釋放或持鑲釋 放，或者是為減輕該化合物的代謝作用、吸附作用、分 散作用或改變其原生質半衰期。實施例11 4和實施例12 0 -122所製備的化合物是這種藥物先驅物的例子。 在下文中，下式之基： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I 1 —ill — I I i I I . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I I
將縮寫為FI。FI之較佳值選自以下之取代基： =^二:雙鍵 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210 X 297公釐） 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（S ) X .·氣原子 W :羰基 R 2 :苯基 R 3 :甲基 R 6 :氫原子，以及 R 7 :氫原子。 所有上述較佳基圃中較佳的取代基是3 -甲基-4-氣» -2 -苯基- 4Η-1-苯並他喃-8-基。 較佳的Ζ係選自三亞甲基和四亞甲基β Υ較佳為Ϊ2、 Υ3、Υ34、Υ35或 Υ36 ‘之一基。Β較佳為Β1或Β3之一 ，·特別是1-(2 -甲氣苯基）-六氫吡哄基。 本文中所使用的常用的縮寫式包括：He僳甲基，Et偽 乙基，Ac僳乙醛基，Aik僳烷基，THF偽四氫呋哺，DMF 傜二甲基甲醛胺，DMSO僳二甲基亞硯。 本發明化合物之腎上腺素拮抗活性使其在作為治療身 體組織特別富含or 1 -腎上腺素受體的身體組雜（例如 血管、前列腺和尿道）的藥劑時非常有用。因此，本發 明基於其受體結合形態而發明的醫上腺素拮抗化合物， 在治療諸如高血壓和由輕度泌尿条统障礙性失調而引起 的排尿困難，包括但非限定由良性前列腺肥大而引起的 疾病作為治療藥劑非常有用》
本發明化合物的血管收縮性能使得它們可以作為治療 組織疾病，特別是中樞神經条统疾病的藥劑，而5HT1A —1 0 — 本紙張又度適用中囡國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) 受體是發生作用者。可以認為5ΗΤιΑ受醸在釋放其它神 經調節劑的同時，可在胞突接合前和胞突接合後調整其 行為並釋放血清素β本發明中的化合物在阻止這些受體 和其各種待殊配合基（如血清素）之間的結合方面具有 生物活性。因此，可與5HTlA受體相互作用之本發明化 合物（基於它們的受體結合形態而發明）可以作為神經 不安和抑鬱症等疾病的治療藥物》 令人驚奇的是，本發明化合物（特別是那些既對《 1 -腎上腺素受體也對5ΗΤ -血清素受體表現親合性的化 合物）對哺乳動物輕度泌尿条統障礙方面表現出高的遘 擇性，即，它們在抑制尿道收縮方面確實比在降低血壓 方面更有活性。相反，已知的《 i -桔抗藥例如哌唑嗪 ，即1-(4-胺基-6, 7-二甲氣基-2-睹唑啉）-4-(2-呋 喃甲醯）-六氫毗阱（GB 1156973)，但不能表現這種選擇 性（事實上它會産生最常見的降低血壓的副作用）；而 與黃酮哌酯結構相類似的黃酮衍生物，例如，三黃酮呢 酯，即8-(1，卜二甲基-2-六氫醑啶-乙氣羰基）-3-甲 基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並lift喃氫氣化物（EP 0072620 ),對尿道牧縮沒有療效。當然，本發明中對軽度泌尿 条統疾病没有選擇性的化合物可以做為抗高血壓藥劑， 而由於其毒性很低，既使在抗高血壓方面也通常是很有 用的。 本發明化合物對於由氛化鉀引起的鼠勝胱帶收縮也具 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ••'.v.fj------裝 I ..-----訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210 X 297公楚·） 82. 5. 20,000 m. 2. 2 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（v。） 有很好的拮抗作用。疸種作用歸因於其鈣桔抗活性，使 得該新化合物作為輕度泌尿条統疾病鎮靜劑時很有用（ 例如可用於治療小便失禁、urge綜合症和其它類似疾病 )« 本發明之多數化合物都表現低毒性〇因此其可以使用 較高的劑量，其優點是可以補償某些化合物所具有的柑 對較低的活性。當然，較佳為那些既表現高活性又表現 低毒性的化合物。 本發明進一步提供一種藥學組成物，該藥學組成物包 含由根據本發明而得到的一種化合物或一種藥物先驅b 、對映異構體、非對映異構體、N-氧化物或這種化合物 的藥理可接受的鹽類，其與一種藥理可接受的稀釋劑或 載體混合而形成藥物組成物。 龙gg Bfi化合物会成 依本發明中化合物一般製備如下（當Be基和R2上的 取代基是OH、NHst或胺烷基和Y = Y15或Y24時的情況除外 )： 路徑a : 將化合物F1-Y-Z-L與化合物H-B進行縮合，其中L代 表鹵素或分離基（如甲苯磺醛氣基）。該缩合反應較佳 (但非必要）是在20〜140 °C溫度範圍内，通常在一種 齡如碩酸鉀存在.，及在一種極性溶劑如二甲基甲醛胺或 甲醇中進行。這種縮合反應在下述的實施例1-3, 7-9, -1 2 _ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82. 5. 90 (100 Α6 Β6 秘Λ，2 五、發明説明（U) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11，13-16，21，2 3- 3 1, 38, 46-49 , 54- 5 9 , 6 9 , 73，7 7 , 78和84中描述。也可參閲Gibson的著作：The
Cheaistry of the Aiflino Group, P. 45 et seq., wiley Interscience, New York, 1 9 6 8 〇 製備本發明化合物的另一種方法是將化合物FI-Y-H與 化合物L-Z-B進行縮合（在上段中所述的相同的條件下 為之），其中L如上所定義》這種縮合反應在下述的實 施例5, 6, 66, 79和81中描述。具有Υ=Υ15或Υ24的化合 物也可按照這種路線合成（參見上述Gibson的箸作）。 在{16基或R2之取代基帶有一値NB2基的式（I >化合 物，其製備係使對應化合物（I)進行還原反應而得之， 其中R6基或R 2之取代基為N02，該還原反應能由下列 進行： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 一在由甲醇、乙醇、異丙醇、水和其混合物中選擇出的 一種質子性溶劑中與阮來鎳催化劑反應；或 —任意在氫氛酸存在下，在一種質子性溶剤如甲醇、乙 醇、異丙醇、水、醋酸和其混合物中，或在一種非質 子性溶性如乙酸乙酯中與S n c 1 2 , Η 2 0反應；或 _在一種質子性溶劑如甲醇、乙醇，異丙醇，水和其混 合物中與Fe和氫氣酸水溶液反應β以上反應的反腠溫 度在 20-100 °C 的範圍内進行（J. March, Advanced Organic Cheaistry, ΠΙ Ed., Page 1103, Wiley Interscierce, 1 98 5 )。 -13- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公货） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準屬員工消費合作社印製 A6____B6 _五、發明説明.(丨> ) 在實施例94和124中有這種還原反應的例子β 具有NHAlk基作為R6取代基的式（I)化合物，可為 R6 =NH2的對應母體化合物（I )的箪烷基化反應而製備 。例如，可以先將胺基化合物（I)與過畺的三氟乙酸酐 反釅，然後將所得之三氟乙酵衍生物與一種烷基化試劑 反應β最後將所得之烷基化三氟乙酵衍生物在甲醇中用 磺酸鉀處理，或者在甲醇或二甲基亞硪中用硼氫化.納處 理進行去保護反應。這些反應在實施例32和33中播述， 此偽在Υ基上進行。 當NHAlk或N(Alk) 2基作為一個β6取代基或作為R2中 的苯基上的一個取代基時，式I化合物可由的 對應母體化合物與合適的g烴在一種還原剤如気基硼氫 化鈉存在下進行烷基化反應而得之，這些反應在以下的 實施例9 6和9 7中描述。 0H基作為Re或作為R2中之取代基的化合物，其製備 可由對應母體化合物（I )在該位置上進行烷氧基取代而 為之β此可在〇-40°C在二氣甲烷中將該母體化合物與 ΒΒγ3 反應而實現之（T. W. Greene, Protective Groupsin Organic Synthes i s, Page 87, Wiley Interscience • .，：1981)，或依照同一參考文獻中之其它方法為之。--二:你單鍵的通式I化合物，可由=二僳雙鍵的對應 化合物的選擇性氫化反應而得之；也可由其2，3位置之 間的鍵己飽和的合適的起始物質之轉化而得之，該起始 -14- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙赛:尺度適用中鹵國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐〉 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6___ 五、發明説明（b ) 物質可以按照下面的反應示意圖4, 6至9，11, 12和14 而獲得。後一路線於實施例87中描逑，而且當化合物含 有硝基時此路線為尤佳，因為氫化反應可將硝基轉化成 胺基〇該選擇性氫化反應可任意按下列方式進行： -在20-120 °C及在一質子性溶劑中，在一種金屬或金屬 氣化物催化劑（例如碩上鼦，或二氧化鉑）存在下與 氮反應(E. H. R 〇 d d , Cheaistry of Carbon Compounds ,v o1. IV B, Page 9 0 3 , Elsevier, 1 9 5 9 };或 -在-70-O°C及在一種非質子性溶劑（如四氫呋喃和/或 二氣甲烷）中與氫化二異丁基鋁反應（H. Sarges et a 1 . , J . Med. C h e m . , , 1 8 5 9, 1 9 90 ) 〇 W像羥亞甲基和2, 3位鍵已飽和的化合物，可將W係 羰基和2 , 3位鍵已飽和之對應化合物與硼氫化納進行還 原反應而得之，如以下實施例123者〇 在某些情況下，通式I化合物也可從本發明中的其它 (母體）化合物的轉化而製備之。此轉化包括： 路徑 b: P1-C0-Z-B-*· F1-CH(0H)-Z-B 以下述實施例17-20所描逑的還原反應而得之β 路徑 c: Fl-CH(OH)-Z-B-»Fl-CH(OAUyl)-Z-B 以下逑實施例2 2所描述的醚化反應而得之。 路徑 d : F 1 - ( C Η 2 } n - N Η - Z - BF 1 ( C Η 2 ) n - H ( C Η 3 ) - Z - B 其中Ν = 0或1，以下述實施例35所描逑的Ν-甲基 化反應而得之。 -1 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 部.公《您 五'發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 路徑 e: F1-(CH2 )n -NH-Z-B—
FI- (CH 2 ) η -N(COCH a )-Z-B 其中N = 0或1,以下述實施例36所描述的N-乙醛 化反應而得之》 路徑 f: F1-(CH2 )n -HH-Z-B—
PI - ( CH 2 ) η -N (CONH 2 ) -Z-B 其中N = 0或1,以下述的實施例50所描述的與異 気酸鉀的反應而得之。
路徑 g : F1-CH(0H)-Z-B— F1-C0-Z-B 以下述的實施例5 1所描述的氣化反應而得之》 路徑 h:Fl-Y-Z-B->Fl-Y-Z-B(N-氧化物）
以下述實施例Λ 1 2 2所描逑的氣化反應而得之。 路徑 i: Η 2 N-Fl-Y-Z-B-> CH 3 C 0 N H - F 1 - Y - Z - B (其中H2 N-FimR6是胺基或R2含有一値胺基 的FI基）以下逑實施例3 6和95中所描述的N-醛 化反應方法而得之。
路徑 : FI (R 6 =NH a ) -Y-Z-B-^ FI (R 6 =CH 3 SO 2 NH) - Y
** Z - B 以下逑實施例112所中描逑的醯胺化 (acidification)方法而得之。 經濟部中央標半局員工消費合作社印製 -16- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（d.) 路徑k :
RI Fl-Y-Z-NH-(CH2)n~° R 或
F1-Y-Z-KH-CH2丁 〇J
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 或 F1-Y-Z-NH-CH2
Fl-Y-2-N(Alk)-CH2 ίο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
以下述實施例35和62中描逑的N-烷基化過程而得之、 某些化合物可以加成反應製備之。例如Z含有一個羥 基取代基的化合物可經由環氣基的加成而製備之。 Ο / \ 路徑 1 : FI-Y-CH2-CH-CH2 + H-B — F1-Y-CH2-CH(OH)-CH2-B經由一個雙鍵加成亦為可能，例如： 路徑田：F1-Y-CH = CH2 +H-B— F1-Y-CH2 -CH 2 -B以下述實施例37，63和82描述的方法來而得之。 其它的包括在反應過.程中生成Y、Z或B的合成路線， 例如： 路徑 n:Fl-U)-(Q)-Cl+A-HN-Z-B-+ F1-(X)-(Q)-N(A)--Z-B 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠） 82. 5. 20.000 - ..^1 _ I - - I ! I - -- i 訂| -.)--------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（<b ) (其中 X =價鍵，CH2 或 CH = CH;Q = CO 或 S02 ;A = Η,烷基或〇Pr,其中Pr為保護基）如下述實施例 12(尤佳）和實施例 60， 61, 64， 67， 68, 72, 87，88, 93, 98, 116，12 9 和 130 中所描述者。 該同一化合物也可以用其它路線製備之，包括： ⑴F1-(X)-C00H + A-NH-Z-B在有一種偶合剤（如二 環己基碩化二亞胺，H, fT-羰基-二咪唑或《璘 酸二乙酯）存在，可任意在一種促進劑（如二 甲基胺基吡啶或N -羥基苯並三脞）存在下，在 -10 °C到14 Q°C及在一種非質子性溶劑或一種氣化 溶劑（如二甲基甲醯胺，氮仿）中進行反應 (Albertson, Org. React., 1_2 , 205-218, 19 6 2 ；Doherty e t a 1 . , J. Med. C h e a . , 3_5 , 9, I 9 9 2 ; Staab e t a 1 . , Newer Methods Prep. Org. Chem . , 5., 61, 1 9 6 8 ; I shihara , Chen . P h a r b · B u 11 .，U，3 2 3 6，1 9 9 1);如在實施例 80, 86, 89, 90, 92, 99-111, 113-115, 117- II 9和128中所描述者β ⑵ F1-U)-C00H + A- NH-Z-B,在 150〜220 °C 和沒有 溶劑下進行反應（Mitchell et al., J. An. C h e m _ S o c ·，U, 1 8 7 9， 1 9 3 1),或在一種高沸 點醚溶劑（如二甘醇二甲醚）中進行反應。 ⑶ Fl-(X)-C00-Alk+A-NH-Z-B,可任意在一種偶 -1 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 樹.2,、、慧 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（<7 ) 合劑（如三甲基鋁）存在下，在一種非質子性溶 性和/或一種氣化溶劑（如己烷、二氣甲烷）中 在-1 0°C至8 0°C進行反踡，或在沒有溶劑時在8 0 t -18(TC 進行反應（S.K. Weinred et al·, Tetrahedron, 4 1 7 1 , 1 9 7 7 ); Η - F . L i p t ο n e t a 1. , Org. Synth. 5 9 , 49 , 1 9 7 9 ) 0 ⑷F卜（X)-C00H +氣甲酸烷基酷，在三级胺（如三 乙胺）存在下，於0KTC加人A-NH-Z-B,在加入 胺之前可任意加入一種促進劑（如1-羥基六氫吡 症）進行反應（Albertson, Org. React·, U， 157, 1962), 路徑 P:Fl-C0Cl+H0-Z-B-fFl-Y2 -Z-B 如下列實施例10所描述者。 路徑 q:FlCH0 + H2 N0-Z-B-+ F1-YU-Z-B 如下列實施例70所描述者。 路徑 r:Fl-CH0+A-NH-Z'B— F1-CS-N(A)-Z-B (其中A = H或CH3)該反應在一種非質子性溶劑（ 如DM足或咄啶）·中及在硫存在下於60-120 °C進行 (M. Carmack et a 1. , Org. Reaction. , 83, 1 9 4 7 ； R. Benassi e t a 1. , Org. Hagn. Res., ϋ, 25, 1381),如在下列實施例83中所描述者 Ο -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中S a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000
88. L A6 B6
.五、發明説明（IS ) 路徑 s:F 卜 NH2 +HCO-Z-B-» F1-Y24-Z-B 如在下列實施例34中所描述者β 路徑 t:F卜Y-CH3 +H0- CH 2 -β-f Fl-Y-CH 2 -CH 2 -B 如在下列實施例4中所描述者。 路徑 u: F1-CH=CH-C0NH 2 +HOCH 2 -B-> Fl = Yi〇 -CH2 -B 路徑v : RjqN FI-Y-Z-N3 + HCO-CH2-〇-^_^ .R11 該反應在還原條件下進行 F1-Y-Z-B3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 路徑w: R. FI-Y-Z-NH2 + L-(CH2)n-〇
R 11 F1-Y-Z-B3 如在下列實施例7 4，7 5和7 6中所描述者 F1-Y-Z-NH2 + L-CH2
F1-Y-Z-B4 訂| 如在下列實施例52中所描述者 路徑X : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 F1-Y-Z-NH2 +
F1-Y-Z-B5 如在下列實施例6 5中所描述者 — 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20.000 A6 __；_B6__ 五、發明説明（t9 ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
路徑 y:F卜Y-Z-CHO+HB-» F1-Y-Z-B 如在下列實施例5 3中所描述者。 熟悉該技藝人士將會明白，假使反應中間體不帶有更 多的對同一反應物敏感的基（如CO, tlH2 , NHAllt或Ofl 基），則從上逑路徑b到路徑Y的所有合成路徑都可以 簡化。假如對存在於起始物質中的活性基預先保護，然 後在反應後去除保護（如在實施例71中所描逑者），則 帶有這些活性基的式（I)的化合物可以經由路徑b到路 徑y的合成路線製備之。對各種活性基進行保護和去保 護的幾値例子可以在參考文獻"T.W. Green， Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley Interscience , 1 98 1 ( 1 9 9 1年第二販）”中發現e S —種方法是，對於非活性基（如N〇2),在開始時 的反應過程中可以不轉化，然後在合成路線的最後一步 將其轉化為活性基（如NH2,參見路徑a)。 合成技術較佳為根據希望合成的化合物而定，但是路 徑η通常對於那些可用此路徑來合成的化合物之較佳方' 法。別外的合成方法對於熟悉該技藝人士來説是顯而易 見的。 起始物質 經濟部中央標準局員工消費合作社印繫 用於製備上述的起始物質（Fl-Y-Z-L, Fl-Υ-Η和其它 物質），可以用簡單化合物如F1-C00H, F卜CHO, F卜 C 0 C 1 , F 1 - Ν Η 2和F 1 - 0 Η ,由熟悉該項技藝人士所熟悉的 -21- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 __B6____ 五、發明説明〇〇 ) 轉,化方法製備之。許多此種轉化方法在下文的詳細描述 。許多這些簡單化合物（Fil-COOHrF卜CHO，F卜C0C1， F1-NH2和F1-0H)己商業化，或其合成方法已在文獻中 報導。那些未商業化的化合物可以按照下述反應路線1 到16中的一種或多種方法來合成β 反應路線1生成的化合物中，W傷一掴羰基，而 一個氧原子。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（>丨） 反應路線 A6 B6
•R2 4 5 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t?^〇2C2H5’N〇2，CH，， -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 步驟la : 不分離中間體苯基酯的步驟： _R3 CH2 C0C1 或（R3 CH2 C0)2 〇和一種 Lewis酸（如 A1C13或ZnCl2)，沒有溶劑存在，或者在一種非質 子性溶劑（如硝基苯或氣化溶劑）中，在20-180*C進 行反應。 分離中間體基基酯的步駿β _R3 CH2 C0C1或（R3 CH2 CO)2 0與起始物質一起加熱 ，或者用其它酷化方法如Schotten-Baunan方法。然 後於20-180 °C在一種Lewis酸如A1C13或ZnCl2的存 在下，在硝基苯或B —種非質子性溶劑（如氣化溶劑 )中或沒有任何溶劑的條件下將分離出的酯加熱（A. M. Blatt, 〇rg. React., U 342, 1942)〇 步驟lb : -R3 C0C1 或（R2 C0}2 〇 和 R2 COOHa 於 150-221TC 單獨加 熱或者在一種高沸點非質子性溶劑（如鄰二氛苯）中 加熱；當化合物⑵中A = C00H時，這一反應允許化合物 (2)向化合物（6)的直接轉化。 一 R2 ((^11〇3在1^104存在時於20-4ITC進行反應，或 者在六氫吡碇存在吡啶中於60-8Q°C進行反應。 一在有一種鹼如1, 8-二吖雙環十一烯（1，8- ά i az ab i c y c 1 ound ec ene ) (DBU)存在時，R 2 C0C1或 (R2 co)2 o於- lire至120°C下在一氛化溶劑中反應》 -24- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫衣頁) ^ 裝. 訂. -Q- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _._B6_ 五、發明説明（“） 步驟1 c : -R2 C0C1在吡啶中於20-100 °C下反應，或者在一非質 子性溶劑中於〇-8(TC反應，反應時也可選擇有一種鹼 (如NEt3或4-二甲胺基吡啶）存在。 步驟1 d : —與K2C03在丙酮或甲基乙基酮中於20-80 °C反應； -與NaH在DHS0或THF中於0-40°C反應； —與Κ0Η或第三丁醇鉀在吡啶中於20-100 反應。 步驟1 e : —與Hcl或H2S04在乙酸中回流，或者任一種醇中（如 甲醇，乙醇，異丙醇）於20 °C至回流溫度進行回流反 應； 一與Cl?3 C00H在二氣甲烷中於20-40 °C反應； -與對甲苯磺酸在苯或甲苯中回流； 步驟If': -與R2 {：0 0 1和1(2 C03或1[〇11在水中和一種相轉移催化 劑在苯或甲苯中回流； 一與R2COOAlk和二（三甲基甲矽烷基）醯胺基鋰或二 異丙基醛胺基鋰在THF中於- 7 8°C至0°C反應。 步驟1 g : 當A為C00CH3或C00C2 H5基時： —與NaOH在乙醇水溶液中於0-75°C反應； -與LiOH在含水的DMF、MeOH或THF或其混合物中於ΙΟ- ΐ 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _._ B6_ 五、發明説明（>斗） 1 0 〇 ec反應； -舆H C 1在一種非質子性溶劑如二B等烷中於6 0 - 1 2 0 °C反 應。 當A為N〇2基時： -以阮來鎳催化劑在一種質子性溶劑中（如異丙酵）或 者在質子性溶劑的混合物中於20-100 °C進行還原反應 —以氫和一種催化劑（如阮來鎳或Pd/C>在一種質子性 溶劑（如MeOH, EtOH，異丙醇或其混合物）中於20-1 〇 〇 °C進行還原反應； —以Sncl2在HC1溶液存在下，在一種質子性溶劑（如 AcOH)中於20〜100-C進行還原反應； —在Fe和含HC1水液存在下，在一種質子性溶劑中於20 〜1 0 G °C進行還原反應。 當A為CH = CHCH3基時： -與{JaCr2 07或其它氧化劑如ΚΜη04在丙酮/ H2 S04 中於0 - 1 fl 0 °C進行氣化反慝β 反應路線2生成的化合物中，X傜硫原子或亞硫醯基 或磺醯基，而ίΓ係羰基。其起始物質鄰-魏基苯甲酸酯 ⑴有已商業化，或者可用已知的方法製備之，例如以處 理乙基黃原酸鉀而轉變對應的鄰烷氣羰基重氮苯鹽而得 之 〇 ( M . S . Cohen e t a 1 . , J . Org. C h e m . , 1_8 , 1 394, 1 9 5 3 ) <, -26- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（W) 反應路線2 Αβ Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 乂'::··'、-----裝------訂---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（汕） 步驟2a : -與 R2 COCH(R3 )CN或 R2 COCH(R3 )COOAlk在多磷酸中 於50-120 °C反應； -與112 CsC-COOAlk和Al2 03在一種非質子性溶劑（ 如E t 2 〇)中於〇 - 4 〇 T反應； —與R2 Cs C-C00Alk和一種驗在一種非質子性溶劑（如 THF 或 DMF)中於 2 0 - 1 4 0°C 反應。 其中後兩傾選擇為隨後用多磷酸於50-120 °C處理》 步驟2b : 一與N a 0 Η在含乙醇水液中於4 0 - 7 5 X；反應； —與LiOH在含DMF水液中於40-100°C反腠。 步驟2c : —與化學計量的30%H2 02在AcOH中於25-6(TC反應； —與間-氣過苯甲酸在氣仿中於0-30°C反應。 步驟2 d : . -與 30% H2 02 在 AcOH 中於 50-80 eC 反應。 反應路線3所生成的化合物⑵中，係甲氣基，* 傺羧基而X俗氣原子或硫原子。化合物⑴可以用對應的 酚或硫酚（在2或6位置沒有C00Alk或Ν02取代基）按 照反應路線1和2製備之。 -2 8- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 五、發明説明卜>) 反應路線3
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟3 a : -與HCHO和氣相HC1在含有HC1水溶液（d = l . 18)的AcOH中 於 50-100 °C 反應（P. Da Re et al·, Ann. Chiin., £6 ，904，1956}。當R3非11或CH2 OH時此方法也可以 使用。 如果可能存在的其它反應基（如NH2，0H)預先已按 前面所逑方法進行保護，則簡單的2, 3 -二氫中間體（ 即二代表一値單鍵）可以按照反應路線4製備之。所 得化合物（4)可以按照步驟lg的方法轉化為具有A = C00H或 NH 2的對應衍生物。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（β)反應路線4 〇 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（Μ) 步驟4 a : -與R2 -CHO,含水NaOH在乙醇或另一種質子性溶劑中 反應； —與R2-CH0，NaH或叔丁醇鉀在THF (或0 —種偶極的 非質子性溶劑）中於0 - 1 5 0 °C反應。 步驟4 b : —與無機酸（如HC1或H2S04)在水或另一種質子性溶 劑（如 EtOH、AcOH)中於 0-100°C 反應。 步驟4 c : —舆R2 -CHO, 0.1-1.0N NaOH水溶液或另一種合適的鹼 在一種質子性溶劑中反應； —與R2-CH0,四氫吡咯在一種質子性溶劑（如MeOH) 或一種偶極的非質子性溶劑中於0-100 °C反應（H. J. Kabb e , Synthesis , 1 9 7 8， P . 8 8 6 )〇 步驟4 d : 一與二異丙胺基鋰在THF中於0-20°C反應，然後與氛化 三甲基甲矽烷和一種有機鹼（如HEt3)反應（S.E. Kelly et al., J. Org. Chem., 58, 1325, 1991) 〇 步驟4 e : —與R2-CH0在一種氮化溶劑（如二氣甲烷）中於-78°C 反應，然後與TiCl4或其它Lewis酸反應（S.E. Kelly et al., J. Org., Chem·, , 1 3 2 5 , 1 9 9 1 ) 〇 -31- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. '5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 步驟4f : —與二異丙胺基鋰在THF中於- 78°Q然後與R2 -CHO反應 (A. Banerij et al., Tetrahedron Letter,· 1979, 3 6 8 5 ) 〇 步驟4g : 一與 R2 -CH = CR3C0C1 和一種 Lewis酸（如 A1C13)在-* 種合適的溶劑（如硝基苯）中或者沒有溶劑存在時於 2 0 - 1 8 0 °C 反應。 步驟4h : -與R 2 -CH = CE 3 COOAlk和三乙基苄基氫氣化銨在一種 非質子性溶劑（如苯）中或没有溶劑時於5 0 - 1 5 (TC反 應；然後與含水NaOH在MeOH中於20-50-C反應，或與 LiOfl在含水DMF中反應。（在這種情況下，具有A = C00CH3或C〇〇C2 Hs的化合物也可被水解成具有A = C0 0H的化合物）。 步驟4i : —與濃H2 S04或？2 0S或多磷酸或一種Lewis酸在硝基 苯中或甲苯中或沒有溶劑時於fl-18(TC反應（在這種 情況下也有A = C00Allc到A = C00H的水解反應發生）β Rs=〇H或0βΒ (其中r8為烷基或芳烷基）的簡單起 始物質可以按照反應路線5的方法製備之，其中A的意 義與反應路線1中相同e化合物⑴和⑵（與反應路線4 中的化合物（2)和⑷相同，但R 3 = Η)可以按照反應路線 -3 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ------裝 A6 B6 五、發明説明（々丨）
4的方法用R3 = Η之合適的酚或硫酚為起始物質製備之 。反應路線5中的化合物⑷由已知的方法用對應的水楊 酸酯或硫代水揚酸酯製備之（參見J. March，Advanced Organic Chemistry, 48 6 , John Wiley and Sons, New York, 1 9 8 5 ; L. Rene et a 1., Eur. J. Med. Chem.-Chiia. Ter., i, 383，1977;以及其中所列的參考文獻 )。反應路線5中的化合物⑶和⑹中之取代基A ,以步 驟lg的方法將其轉化為反應路線1中所定義之取代基B (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 --裝， •Tr. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（衫） 步駿5 a : _與含水NaOH在—種醇溶劑（如MeOH或EtOH)中反應， 接著與 3 0 % η 2 〇 2 於-1 〇 到-7 8 °C 反應（N . D . Meyer et al. , j. Med. Chen. , 3 4, 7 3 6 , 1 9 9 1 及其 中所列參考文獻）（非當A為CH = CH-CH3時的倩況； 而當A = C00R時其同時轉化為COOH)。 步駿5b : 當為單鍵時： —在一種催化劑（如37 % HC1)存在下與亞硝酸戊酯或 其它亞硝酸烷酯在沒有溶劑或在一種合適的溶劑（如 EtOH 或苯）中反應（〇rg· React·，1，3 2 7，1 9 5 3 及其 中所列參考文獻）；然後與含水H2S〇4在一種質子 性溶劑（如AcOH)中於l〇-l〇〇°C阪應（Acheson R. Η . , An Introduction to the chemistry of ，
Heterocyclic Compounds, 3 4 7 , John Wiley and Sons, New York, 1 9 7 6 ) 〇 當----為雙鍵時： 一與二異丙基醯胺趣在純THF中於-78°C反匾；然後與 AcOH和 3fl%H2〇2 反應（B. D. M. Cunninghae et a 1. , Anti-Cancer Drug Design, 7 , 3 6 5 , 1 9 9 2 ) 〇 步驟5c : —在一種以催化計量或化學計量的鹾（如尽OH或NaOH) 存在下，與R2-CH = CH-N02 (1-1.5當量）在一種合 -35- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ------裝------訂-----^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44) 適的溶劑（如二異丁醚、DMSO或DMF)中於20-15(TC 反應（參見 L . Rene, Supra, and T. Sakakibara e t. al., Bull. Chen. Soc. Jpn., 5J, 3095, 1978) e 步驟5 d : 一與15%H2 02或另一種鹺（如HEt3)在一種質子性 溶劑如^011中於20：*100°€1反應<3.8.〇6811?&1106“ al., Synthesis, 8 3 5，1 983 )或者進行光解或加鹼水 解反應，或者在含有18-冠-6-_的苯中於20-lfl0eC與 K〇2 反應（Rao_ T. S., Heterocycles， 26， 2117， 1 98 7 )(不包括A為CH = CH-CH 3時的情況；而當A = C00R 時其同時轉化為C00H)。 步驟5 e : -在有或沒有一種相轉移催化劑（如苯基三乙基溴化銨 )存在下，與和一種鹼（如K2C〇3，NaH，K0H, NaOH或LiOH)在一種合適的溶劑（如THF，DMSO，DO ，苯）中於〇-18(TC反應，其中L像一個分離基（如 烷基硫酸酯，鹵素，甲苯磺醯基）β 步驟5 f : 一與步驟lb的方法相同。 反應路線6 (其中A的意義與反應路線1中的意義相 同）生成tf僳一個硫代羰基的化合物β反應路線6中的 化合物⑴和（2)可以按照反應路線1、2、4、5的方法製備 之。反應路線6中化合物⑷之取代基a以步驟lg的過程 -36- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -—裝· 訂· Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 ._ B6 五、發明説明（W) 轉化成為反應路線1中所定義的取代基B 。 反應路線6 0 〇
2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4) 步驟6a : 一與 P2Ss 在毗啶中於 50-100°C 反應（Stavaux et al·， /
Bull. Soc. Chim. Fr., 2082, 1967)〇 步驟6b : —與P2 S2或B2 S3或SiS2或Lawesson試劑在一種氣 化溶劑（如氣彷）或在一種芳香族溶劑（如苯、甲苯 、二甲苯）中'回流（Dean et al., J· Chem. Soc. C. 2 1 9 2 , 1 9 6 3 ; R.K. Razdan e t a 1., J. Med. Chem.， 2 1，6 4 3，1 9 7 8 ; K. Clausen et a 1. , Tetrahedron, 3_7 , 3 6 3 5 , 1 9 9 1 ) 〇 步驟6c : —在沒有溶劑或在一種惰性溶劑（如苯）中與C0C12於 40-90 °C 反應（A. Schonberg et.al.，Chen. Ber·， 10 1，70 1，1 9 6 8 ) „ 步驟6d : —在一種合適的溶劑（如苯〉中與硫代乙酸或硫代苯甲 酸或二乙基黃原酸鉀回流反應（A. Schonberg,如上 所述文獻）β 反應路線7 (其中Α的意義與反應路線1中相同）生 成的化合物中tf係一個亞甲基或羥亞甲基β反應路線7 中的化合物⑴、⑵和⑷可以按照反應路線1、2、5、6的 方法製備之。反應路線7中化合物⑺的取代基Α以步驟 lg的過程轉化成為反應路線1所定義的取代基8» -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' ----------訂—-- 五、發明説明（*>) 反應路線 A6 B6 "^\)η η 1, 2
r3 a
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（砧） 步驟7a : -在一種催化劑（如對-甲苯磺酸或三氟化硼合乙醚） 存在時，在一種非質子性溶劑（如二氣甲烷、苯或甲 苯）中與1，2 -乙二硫醇或1, 3 -丙二硫醇於0-110 eC 反應。 步驟7b : -在一種被HC1氣體所飽和的合適的溶剤混合物（如 EtOAc或二氣甲烷加EtOH或MeOH)中與R2 COCH2 R3 於0-40°C反應；然後在AcOH中舆含HC104水液於20-100°C 反應（L· Jurd, Tetrahedron, , 493, 1972 )。 步驟7c : -與LiAlIU在THF中回流（如果A不是C00R和N〇2); —在一種氯化溶劑（如1, 2-二氣乙烷）中與Znl2和氣 基硼氫化鈉（六當量）在室溫至回流溫度下反應（C. K. L a u e t a 1 . , J. 0 r g . Che®. , 5_1 , 3 0 8 3 , 1 9 δ6)〇 步驟7d : —在一種醇類溶劑（如異丙醇）中用阮來鎳在室溫至回 流溫度下反應（Hilton et al·, J. Ab. Chein. Soc., 9_0 , 688 7 , 1 9 68 ) 〇 步驟7 e : —在一種合適的溶劑（如MeOH、EtOB或DMSO)中與NaBH4 於-10°C至50°C反應（L. Jurd,如上所述文獻）； -40- 本紙張>«•度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----I--I I I --- A6 .___B6_ 五、發明説明（Μ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —與LiAlIU在THF (或另一種合適的溶劑）中在0-50°C 反應（當A不是COOR或NO2基時）（Degani et al.， Ann. Chiffl., 6_1 , 7 9 3, 1 9 7 1; Kurosawa, Bull. C h e in . Soc. J p n . , 5J. , 1175，1 9 7 8 ) 〇 步驟7 f : -在乙腈中與三苯甲基高氯酸酯在室溫下反應（Degani et al.,如上所述文獻）0 步驟7 g : -在80-180 °C的溫度下與P2 〇5 —起熔融（Hortaann et a 1 . , J . Am. C h e m . Soc., ，6 1 1 8 , 1 9 7 4 ) 〇 步驟7h : _在Et OH或另一種合適的溶劑中於0°C至回流溫度範圍 與 HaBH4 反應(K. Anaya, Bull. Chem. Soc. J p η ., 4 0 , 1 8 8 4 , 1 9 6 7 )； —在有一種催化劑（如5%或10% Pd/C,或阮來鎳，或 Pt02)存在下，在乙醇（或另一種合適的溶劑）中 在室溫至80°C與氫（1-10 atn壓力）反應（K.Hanaya， 如上所逑文獻）β當4不是CH = CH-CH3S的時候，當 Α = Ν02基時其同時被還原為NH2基； 一在異丙醇中與三異丙醇鋁在室溫至92 W的溫度反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應路線8顯示簡單起始物質如⑷、⑸、⑹和⑼的製 備過程，其中Α的意義與反應路線1中相同。化合物⑴ 、⑵、⑶、⑺、（8)可以根據反應路線1、2、4、5、7、 -4 1- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 中所 ⑼中 和 1 ⑹線 、路 ⑸應 、反 ⑷為 .物成 合化 化轉 中而 8 程 線過 路的 應 _lg 反驟 00 步BO W之以基 明備 A 代 説製基取 明 1 戈 Έ發 1 ί 3= 、 、取義 五 9 之定 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（Ο) 步驟8 a -在一種合適的溶劑（如苯、甲苯）中與Pb(0Ac)4 一 起回流（G . A . R u s s e 1 e t a 1 .，J · A B · C h e m . S 〇 c .， 1 9 0 6 , 1 9 7 5 ) 〇 步驟8b : —在醇中與NaBlU反應（參見反應路線7，步驟7 a)， 然後用鹾水解（當A = COOR時其可同時轉化成為C00H) 9 一如反應路線7中步驟7 f所描述與異丙醇鋁反應； 一在THF中與乙硼烷在-10 °C至室溫的溫度下反應，然後 在NaOH存在下與含水H2 02反應（不包括A為CH = CH -CH 3時的情況；而當A = C00R時其同時轉化成為C00H )〇 (Kirkiachariun et a 1. , C. R. Hebd. Seances Acad . S c i . Ser. C, 2 8 9, 2 2 7 , 1 9 7 9 ); 一在一種合適的溶劑（如THF)中與LiAlH4和乂1(：13在 〇°C至回流溫度下反應（非A = C00R或Mori的情況） (Bokadia et a 1 - , J. Chem. Soc·，4663 , 1 98 1 ) 〇 步驟8 c : —在乙醇中與氫（lOOatm)，銅路鐵（copperchromite)於 140°C 反應，參見 M.A. Viclsars, Tetrahedr on, 2 0 , 283 1964。當A為N02基時其同時被轉化成為訕2基 Ο 步驟8d : -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ------裝------訂----- A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B6_ 五、發明説明（杉） —在含水NaOH存在時在第三丁醇（或另一種合適的溶劑 )中與+ΚΜη〇4 於- 至 0°C 反應。（K. Hanaya，Bull. Chem. Soc. Jpn.， ϋ， 1884， 1967)。（非當 A 為 CH_ =CH- CH 3的情況）（也可參見A . H . H a i nes， Hethodsfor the Oxidation of Organic Coiapounds , Academic Press Inc, (London) , 1 985, Chapter 3.2.2)〇 一在一種合適的溶劑如（Et2 0)中與四氧化锇在室溫下 反應（參見A. H. Haines，上述文獻3.2.1章） (B a r an t ο n e t a 1. , Bull. Soc· C h i m. Fr. , 4 2 03 , 1968)(非當A為（CH = CH-CH3時的情況）； 一在甲酸或乙酸中與含H2 〇2水液在- 20-C至- 50°C反應 ;然後與 HaOH, Η 2 0在 45°C 反應（Baranton et al .， 如上所述文獻；A.H_ Haines,如上所逑的文獻，3. 2.7章）（非當A gCH = CH-CH3時的情況；而當a = C00R 時其同時被轉化成為COOH); -與乙酸銀和碘在濕的乙酸中於0-20T；反應（K. Hanaya， 如上所述文獻；A· H. Haines,如上所述文獻中3.2· 3，3.2.4，3.2.9章）（非當儿為（：11 =(：括{：11-3時的情 況）。 步驟8 e : -在NaHC03存在下，在苄腈中與3〇3; jj2 〇2於0-110-C 反應，然後在THF中與LiAlH4於0-40Ό反應（非當A -45- 本紙張尺度適用中國國私標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公货） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 訂_ 奉 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（料） · =COOR和 CH=CH-CH3 時的情況）（Clark et al.， Austr. Journ. of Chen . , 2 7 , 8 6 5，1 9 7 4 ) 〇 步驟8f : 一在一種金颶催化劑（如PdCl2)存在下，在一種合適 的溶劑（如EtOH)中在室溫至.7 8。(：與氫U-5flatB〇反 應（當A = N02時其同時被轉化成為NH2) (Bolger et al.，Tetrahedron, U，341，1967)。 步驟8 g : “見步驟8b (Clark et al.,如上所述文獻）。 步驟8h : —與ϋ·1Μ三氣化鈽七水合物之甲醇溶液在一種合適的溶 劑（如甲醇）中反應；然後在〇-?8°C與NaBH4反應（ ¥0 89/06650); —在〇 °C至回流溫度下與NaBH41二甘醇二甲酸中反應 (Θ.Ρ. Thakar, Indian J. Chem., 3J , 74, 1.9 65)( 當A = N02時其同時被轉化成為NH2); -在一種合適的溶劑（如THF或苯）中與NaBIU和A1C13 在trc至回流溫度下反應（非當A = C00R的倩況）（G.P. Thakar ,如上文所逑文獻）。 一在THF中與乙硼烷在室溫下反應（非當A為CH = CH-CH3 時的情況）（Cl. Ρ· Thakar,如上所述文獻）。 具有tf=CH2和在2、3位置為一單鍵的簡單起始物質可 以按照反應路線9製備之，其中A的意義與反應路線1 -46* (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) ·_裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 ___B6_ 五、發明説明（) 中相同。反應路線9中的化合物⑴可以按照反應路線6 製備之。反應路線9中的化合物⑴也可以選擇甩化合物 ⑵轉化為4-甲笨磺酸酷或甲烷磺酸酯或鹵代衍生物而得 之，這些化合物還可以硫醇的親核取代反應轉化為硫醚 衍生物。這些簡單的轉化能以熟悉本技藝人士所熟知的 技術實施之〇反應路線9中的化合物（2)可以按照反應路 線7製備之。反應路線9中的化合物⑶（其中P = 〇C(S)-芳基、oc(s)-雜芳基、0c(s)0_烷基、OC(s)〇_芳基或 〇C(S)S-烷基）可以按照 J· 〇rg. Chen.，924， 1990和Synthesis，362，1991及其中所列參考文獻中所 述方法，將化合物⑵與合適的氣硫化甲酸酯或氣硫代硪 酸酯或1，1’-硫代羰基-二眯唑進行反應而得之。化合 物⑷以化合物⑴或⑶與鹸進行簡單的消去反應而得之。 化合物（5)可以按照反應路線4製備之。反應路線9中化 合物⑹中之取代基A以步驟lg的過程而轉化成為反應路 線1中所定義的取代基B 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（冬 反應路線9
OH
r3
r3 2 \ a (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
R3 c
6 ί 3
4 e
R3 5 -----裝------.玎-----一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R8=烷基，芳基，雜芳基，H或沒有取代基 P =鹵素，0-甲苯磺醯基，0-甲磺醯基，0C(S)芳基， 〇C(S)雜芳基，1-眯唑基，0C(S)0-芳基， 〇 C ( S ) 0 -雜芳基 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（ο) 步驟9 a : _在_^種合適的溶劑（如異丙醇）中於室溫至100-C與 阮來鎳反應。當A為N〇2時其同.時被轉化成為NH2 ; 一在苯或9—種芳香族丨容劑中與3乙基氫化錫於3〇-150 °C反應β當用其它方法時，例如在甲醇中與氣化鎳和 ΜαΒΗ4反應，或者在有A1Cl3存在下在三氟乙酸或二 氣甲烷中與硼院__淀混合物反應。可參見J· Marcil， Advanced Organic Cheaistry, Page 72θ, J. Wiley and Sons, New York, 1992及其中所列的參考文獻（ 非當A為CH==CH-CH3時的情況）。 步驟9 b : 一按照反應路線8中步驟的方法在一種催化劑作用下 與氫反應。當A為N〇2時其同時被轉化為ΝΗ2 β 步驟9e : 當P為0-C衍生物時： 一在氮雜異丁腈存在下，在一種合適的溶劑（如甲苯） 中與三丁基氫化錫或三（三甲基甲矽烷基）矽烷於80 -150eC 反應（M. Drescher, Synthesis, 3 6 2 » 19 9 1; M. Sekine, J. Org. Cheai., 5_5 , 924, 1990)； 一在CF3 C00H或BF3存在下，在一種合適的溶劑（如二 氣甲烷）中與矽烷（如三乙基矽烷或二苯基於 -20eC 至回流溫度反應（F.M. Mauser, J. 〇rg· Chem·， 55 555， 1990); -49 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϊψ——裝------訂——丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _ B6_ 五、發明説明（4 ) —在乙腈中與三乙基氛矽烷及碘化銷反應；然後在乙酸 和乙腈中在室溫至8〇°C與Zn粉反應（T· Morita et al. , Synthesis , 3 2 , 1 98 1 ); 當P為鹵素或〇-s衍生物時： 一與從文獻"J· March, Ad vane . 0 r g . C h e m., J .
Wiley, New York, 1992, 0-76, 0-77章"所列的還 原劑中選擇出的一種還原翎（如溶於六甲基磷三酵胺 中的氟基硼氫化鈉或溶於DMS0中的NaBIU)反應β 步驟9d : 一在一種催化劑（如1〇!!；?€1/(：於50-78汜）存在下在一 種合適的溶劑（如乙醇）中與氫（Ι-SatB)反應 (Sarcevic, Helv. Chin., Acta, , 1457,1973) (當a = no2時其同時被轉化成為NH2) ·， —在乙醚中與Zn和氣體HC1反應，或者在甲苯中於0-80 。0與久(；2〇 反應（Todah, Bull. Chem. Soc. Jpn.，45 ，2 6 4 , 1 9 7 2 )(非當A = N 0 2時的情況）。 步驟9 e : —在一種合適的溶劑（如乙醇）中於0-78 °C與Zn和含 H C 1水液反應； —按照上逑步驟9d的方法進行反應（當Α = Ν02時其同時 被轉化為Ν Η 2 ); 一在乙烷-1, 2-二醇中於200 °C與肼、HaO Η反應
(Chemical Abstracts, 74_, (1971) ί 22699)(非當 A -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂· A6 .__ B6_ 五、發明説明（4¾ ) = COOR和N〇2時的情況）；或者按照上述J. March的 文獻中所列的其它方法製備之（非當A = COOR、N02時 的情況）； —按照步驟7 c的方法進行反鼴（不包括Α = Ν02時的情況 )。 反應路線10描逑化合物的合成路線，其中W像表一個價 鍵而X僳一個氧原子或硫原子： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（π) 反應路線10
ΧΗ
2 c
,R3 •r2 4 9 A6 B6
^R3
X r23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) e
7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
,R3
'R3
5 6 A = COOAIk, N02) CH3 B = COOH, NH2 52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（的） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 步驟10β : —按照步驟la的方法，但使用R3 C0C1或（R3 C0)2 0代 替其中的β3 CH2 C0C1或（R3 CH2 C0)2 0，中間體苯 基酯進行或不進行分離； 一在CF3C00H中與六亞甲基四胺一起回流，接著加入 HC1水液。如果A = CQ0Alk，其在如此強的酸性條件下 將水解為C00H,因此在進行步驟lGc之前需要用合適 的醇進行再酯化（例如用亞硫醯氯在回流溫度下反應 )。 步驟1 Ob : —在有一種合適的鹼如K2 C03 , NEt3或1^11存在下， 在丙酮、甲乙酮、二氣甲烷或氣彷中與 R3 C0CH(R2 )Hal 於 20-80°C 反應。 步驟1 0 c : 一在一種鹼（如K2 co3 )存在下，在一種非質子性溶劑 (如 DMF)中與 R2 CH(Hal)C00Alk 於 70-100 °€：反應； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 接著在一種質子性溶劑（如EtOH)用一種強鹼（如 Κ0Η)回流而對中間體粗産物進行水解；最後用一種 非質子性溶劑 <如二甲苯）和一種酸催化劑（如對甲 苯磺酸）進行回流以逹到脱羧-脱水條件，或者在B奎 啉中於2 4 0 °C簡單加熱； -與R2 CH2 Hal和Κ0Η在乙醇中回流，然後在沸騰的DMF /MeO Η混合物中將分離出的苯硫醚中間體用甲醇鈉進 -53- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（ira ) · 行環化反應。當A為COOAU時，將得到具有A = COOH結 構的中簡體化合物⑷。 步驟10d : 一在已預加熱到90 - 140 Ό的多磷酸中強烈攪拌； 一在氮苯中於70-90 Τ!與Lewis酸（A1C13 )反應。在鄰二 氣苯中於4 5 T!用一種L e w i s酸（如A 1 C 1 3 )或者在乙 酸中於2 0 - 2 5-C用BF 3對具有R 3 =C1的化合物⑶進行 環化，得到具有R 3 = 0 Η的化合物⑷。這已在K . D a ν i e s，J . C h e 垦.S 〇 c . P . Τ .，！，2 6 2 4，1 9 5 7 中報 導過，其中的化合物具有X = S及R2 的結構。 步驟1 Q e : -當A = C00Alk時適於使用對應的醇AlkOH作為反應溶劑 ;用醇鈉（1當量）在相同的醇中於0-90 °C反應； -當R 2 =C00Alk和X = S時，化合物⑷可以用硫酸-乙酸混 合物水解為對應的R2 =C〇〇H的化合物（如果A = C00Alk ，其亦能得A = COOH),而且可以按照"J. Cooper et al·, J. Chem· Soc. (C} 1971， 3405”中的方法在純 B奎啉中用銅於2 1 0 - 2 2 0 eC進行選擇性脱羧化反應而得 R 2 =H之化合物⑷。 步驟10f : 一在乙酵中與R2Clf2XH和1當量的鈉進行回流，或者 在乙醇/水混合物中用HaHC03於60-90°C進行反應。 步驟1 0 g : -5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ— -----------計--I . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _.___B6_ 五、發明説明（Ο) 一當A=C00Alk或NO 2時，可以用步驟lg中所述的方法》 必須注意，用催化加氫將NO 2基還原為HH 2基的同時 ，將足以使2、3位置的雙鍵發生氫化（S.L. Meisel e t a 1. , Heterocyclic Compounds , Ed. Interscience Publ, : "Coaipounds with Condensed Thiophene Rings", Page 34, (1954)和 M. Ahmed, ibidem, Ed. ffiley-Inter science : "Benzof urans ", P. 5 6 , ( 1 9 7 4)中已報導）； 當A = N02及R2 =C0Ar時，在Pd/C催化劑存在下用氫還 原將所得B = NH 2和R 2 =CH 2 Ar的2 , 3-二氫化合物⑸ ，如W0 8 6 /0 70 56中所報導者； 當A = CH 3而1^2、R3、R6不是CH3或者R2不帶有 CH3基時，該化合物將轉化為如下對應的化合物： ⑴使用2，2 偶氮二異丁腈或過氣化苄醯作為催化劑 ，與N -溴丁二醯亞胺在CC14中回流反鼷得A = CH2 Βι· 的化合物； ⑵將上逑化合物與六亞甲基四胺在回流氣仿中反應， 然後將鹽在沸賭的乙酸中水解或者按照"Valenti et al., Arzneiia. Forsch., £0 , 122 (1990)"中的方法 在回流氣仿中將具有A=CH 3的化合物與重鉻酸四丁胺 反應，得A = C Η 0的化合物； ⑶將上述A =CH0化合物按照” H.R. Rodriguez et al.， Tetrahedron U，6587 (1968)中的方法在一質子性 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝------訂------0^}- A6 B6 五、發明説明（知） 含水溶劑混合物（如E t Ο Η - D M F )中於0 - 7 0 °C用氣化銀 進行氧化，或者按照” S. Maruzama et al.， Tetrahedron Letters gj, 4537(1986)” 中的方法 在NaH2 P04水溶液存在下在第三丁醇中於70-75 °C用 KMn〇4氣化，得到A = C00H的化合物。 反應路線1 0中上述具有ϋ 3 = C 6 H s或第三丁基，R 2 =Η及Χ = 0的化合'物，可以按照"Davies et al.，J. CHem. Soc.，1958，822 n中的方法於132°C與多磷酸 反應而轉化為具有R2 =C6 H5或叔丁基而R3 =H的相 應中間體〇 當X傷亞胺基或烷基亞胺基而W的定義如上述但非價 鍵時，該簡單起始物質可以按照如下反應路線11製備之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（β)
反應路線12 a b
A 3
NH R 9-
A6 B6
c 2
.r3 •r2 4 e
5 (請先閲tr背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
6A = COOAIk, N02 R = H,院基 R3
A 57 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（Η ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 步驟11a : 一在沒有溶劑或者一種極性溶劑（如異丙醇）中於80-140Ό 與 EtOC(R2)=C(COOEt)2 反應。 步驟lib : —在一種氯化溶劑（如氮仿或二氮甲烷）或一槿非質子 性溶劑（如苯）中與R 2 C 0 C ( R 3 ) C 0 0 A 1 fc和對甲苯磺 酸或甲烷磺酸在共沸回流下ΐί行反應〇 步驟1 1 c : —按照 Hung. T e1j i e s 6251方法（Chemical Abstracts , U，9 2 0 2 6V，1 973 )，在作為催化劑的對甲苯磺酸、 磷酸或ZnO存在下在Ph 2 0中進行加熱； _在一種高沸點溶劑（如二苯醚Ph20)中加熱，然後 在一種質子性溶劑（如乙酸）中回流將未分離的化合 ⑷（R3=C00Et)用一種強酸（如HC1)進行水解而得 ϋ3 =COOH的化合物⑷。按照”R. Albrecht et a 1，， Ber . 1J_5 , 3118 (1972)"中的方法，上述離析出的酸 可在一種高沸點溶劑（如P h 2 0)中加熱脱羧而得到 ϋ 3 = Η的化合物（4)。 步驟1 1 d : 一在一種高沸點溶劑（如Ph20)中於255 Ό加熱； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -在 R=Alk時，按照"F. Piozzi et al·, Gazz. Chem.. It·，1 0 0 , 6 7 8，1 9 7 0 "中的方法，化合物⑷可用 β3 C0CHU3 )C00Alk在多磷酸中於90-150 °C進行濃縮 -58- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（Ο) 而直接從化合物⑴（不分離化合物⑶）而得之。 步驟11 e —用鋁汞齊在乙醇水溶液中回流，然後用一種強酸（如 HC1)酸化，並按照”《.丸_〇61111丫61&1.，《1.讨6(1·
Chem.，3 2 , 3 9 6，1 9 8 9 ”中的方法用FeCl3回流處理； - —· 一當A=C00Alk時，化合物⑷在進行步驟lie之前必須先 水解成A = C00H的對應化合物； 一當A = N0 2時，將得到A=NH 2的中間體化合物⑸。 步驟1 If : 一按照EP 0206802中的方法在一種強酸介質（如濃 H2 S〇4 }和水於 l〇5-115°C 與 R2 CH = CHCH0 和砷酸反 應β 當A=C00Alk時，化合物⑴應在進行步驟Uf之前先水 解成A=C00H的對應化合物^所有化合物⑴的R = H,而 得化合物⑸的R 3 = Η。 步驟1 lg : -在一種強鹼存在下，在一種質子性溶劑（如水）中於 100-12 5°C 與 R2CH(Hal)-CH(R3 )C00H 反應，然後將 離析出的化合物办-苯胺基丙酸用預先加熱的多磷酸 於120-125 °C環化或者用五氣化二璘在一種高沸點非 質子性溶劑（如二甲苯）中於120-140 "C環化。在某 些情況下從化合物⑴（其中R為甲苯磺醯基或其它合 適的保護基圍）開始合成是有用的；而所得到的R為 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（衫） 甲苯磺醯基的化合物⑹可在一種質子性溶劑（如乙酸 中在回流條件下用一種強酸（如HC1)水解而轉化為 R = H的化合物⑹。 當A = COOAlk時，將得到A = COOH的化合物⑹。 步驟1 1 ii : —按照"K.D. Hesse, Liebigs Ann· Chem. 7 4 1 , 117 (1970)"中的方法在乙酸和HC1中於25-30 °C與R2 CHO 和乙烯反應。若化合物⑴具有R2fl,將涛到R = R3=H 的起始物質⑺； —與表氣醇反應，然後按照"3.0.8<^(16131.，<1· Org. Che b. U，2801 (1965)"中的方法，在有一種 質子受體（如三乙胺）存在時，在回流的Μ, N -二乙 基苯胺或鄰二氣苯中將離析出的苯胺基丙醇衍生物進 行環化。在這種情況下，將得到R = R2 =H和R3 =0H的 化合物⑺。 步驟1 li : —按照"6. M· Coppola, J. Heter. Chem. 1_5 , 645， 1978 "中的方法，在一種催化劑（如氣化鉑）存在下 在一種質子性溶劑（如乙醇）中於20-30 °C和2-4 atm 的壓力下進行加氫處理。 當A = N 0 2時，將得到A = N Η 2的化合物⑺。所得化合物 ⑷、⑹和⑺可以按照反應路線1中步驟1 g的方法轉化 為A = C 0 0 Η或N Η 2的對應化合物。 一 6 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 五、發明説明（巧） 反應路線11中R = H及A = COOH或ΝΗ2簡單化合物⑺的合 成也可用反應路線12所逑之方法來實現： 反應路線1 2
R3 R2 W = CH 2或鍵 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 步驟1 2 a : —在一種極性溶劑（如THF)中與乙二醯氮回流，然後 按照EP 0 4 0 2 8 5 9中的方法在一種非極性溶劑（如CS 2 )中用一種Lewis酸回流將氣乙二醯基酸胺粗産物進 行Friedel-Crafts内酷化反應 步驟1 2b : —在一種極性溶劑（如水）中於20-30 °C與30-35%含水 H2 02和一種強鹼（如NaOH)反應，然後如EP 0 4 0 2 8 5 9中報導者加人一種強酸（如HC1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應路線13和14合成的簡單起始物質，其中X代表一値 亞胺基而W係一個價健在這兩條反應路線中A的意義 與反應路線1中相同。 -61- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（ 反應路線13 A6 B6
2
NH (請先間讀背面之注意事項再塡窝本頁) 2 3 c
r2 d
CH30\ /OCH3 6 .裝. 9
訂_
r2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 ________Ββ _ 五、發明説明（Μ .) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 步驟1 3 a : 一按照"L . P u r d i e，J . C h e m . S 〇 c . ( c ) 1 9 7 0，11 2 6 " 中的方法，在K2 C03存在下於40-80 -c與C1CH2 C(C1> =CH 2反應》 步驟13b : _在有質子受體（如三乙胺）存在下在毗啶或在一種氛 化溶劑（如二氣甲烷）中於20-100 °C與R2 COHal反應 ，或者在K2C03存在下在一種極性溶劑（如丙酮） 中於20-80 Ό與R2 COHal反應β 步驟_ 1 3 c : —在甲醇中於130-155 °C與BF3反應； —在 100-110 °C 加熱 β 由步驟1 3 c得到的化合物⑸總是R 2 = C Η 3。 步驟13ά : -在作為催化劑的碘存在下與R2 C0CH(0Alk)2在一種 非極性溶劑（如甲苯）中共沸回流，然後在作為催化 劑的NaOH存在下將分離（或未分離）出的亞胺基化合 物在一種極性溶剤（如甲醇）中回流並用NaBH4進行 還原〇如果A = COOAlk，它將被水解為C00H。 步驟1 3 e : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一按照"F·. Piozzi et al.，Gazz. Chim· It·, 9 3 , 1382，1963 "中的方法，在一種高沸點溶劑（如N，N -二乙基苯胺）中於220-250 °C與胺基鈉反應； -63- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明U>) —按照EP 0042298中的方法在一種極性溶劑，中於2Q〜 1 0 0 °C與第三丁醇鉀反應β 步驟1 3 f : 一在一種非極性溶劑（如苯）中於5 - 1 0°C與B F 3反應。 步驟1 3g : —在一種酸性介質（如乙酸）和水中於70-10fl°C與Zn或 鐵履反應。如果A = H02 ,它將被還原為ΝΗ2β 步驟13h : -與亞硫醯氣回流反應。將醯氛産物分離，並在一種酸 性介質（如乙酸）中於10-20 °C與昼氮化鈉反應，隨 後於5 0 - 7 0 °C加熱。 步驟1 3 i : —在濃硫酸中用NaH02進行重氮化反應，然後於5-10 °C 滴加含水ZnCl2,並在有一種銅鹽（如CuCl2)存在 下在一種極性溶劑（如丙醇）中將分離出的重氮鹽於 2 5-30 °C 與 CH2 =C(R2 >C00H反應。"A. Allais et a 1 . , Eur . J . Med. Chein . , ]_0 , 187, 1 9 7 5 "中給出 了步驟13g, 13h，13i的一些例子。 步驟1 3 j〆 -在有一種鹼（如正丁胺）和一種催化劑量的酸（如乙 酸）存在下，在一種極性溶劑（如乙醇）中與 β2 CH2 N〇2回流反應。 所得的化合物⑸可以按照反應路線1中步驟1 g的方法 -64- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張八·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（W)轉化為A = COOfl或H02的對應衍生物。關於反應路線14，可以注意到其中兄3 =H的化合物⑷ 與反應路線1 3中的化合物⑸是相對應的β (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（μ.)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R =院基
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、ΤΓ‘ —霉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（k) 步驟1 4 a : —在含水酸性介質（如HC1}中於-5°C到+ 5°C與NaN02 反應； 一在一種極性溶劑（如乙醇）中於5-10 °C與亞硝酸異戊 酯反應。 步驟1 4 b : —按照'’Pfannstiel et al., Ber· 7_5^，1096，1942 ” 中 的方法於〇 - 1 0 °C與S 0 2水溶液反應； —與三苯膦反應，並按照"Horner et al.，Ber. 8 5 , 1073，1953 ”中的方法將分離出的磷鹽在HC1的一種水 -醇溶液中加熱回流》 步驟1 4 c : 一在一種鹼性髙沸點溶劑（如θ，N-二乙基苯胺）中與 R2 C0CH(R3 )Hal在160-180°C反應，或者沒有溶劑而 在1 8 0°C簡單加熱； —在有一種合適的質子受體（如K2CO3)存在下在一 種極性溶劑中與R2 COCHUi )Hal回流反應，然後在 一種質子性溶劑（如乙醇）中將分離出的万-苯胺基 酬中間體用剛熔融的ZnCl 2在回流下進行環化反應； —在有BC13和一種Lewis酸（如TiCl4)存在下在一種 非極性溶劑（如苯）中與R 2 C H ( H a 1) C N進行回流反應 ，然後按照"T. Sagusawa et al.，J. Org. Chein.， ϋ，5 7 8，1 9 7 9 ”中的方法，在一種極性介質（如二噁 -67- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 ___B6__ 五、發明説明（W) 烷一水）中將分離出的2-胺基- 代苯乙圃化合物 用一種合適的還原劑（如NaBH4)在回流下進行環化 反應。由上逑方法，得到R3 =H的化合物⑷； —在一種極性溶劑（如甲醇）中在回流下與 R'2 COCH(R3 }Hal (0.5當量）反應，然後將分離出的 Schiff鹼中間體用一種強酸（如CF3COOH)於20-30 °C進行環化反應； 步驟1 4 d : 一在沒有溶劑下於ΙβΟΌ加熱或者在一種極性溶劑（如 甲醇）中回流而與R2COCH2R3反應，然後將分離出 的腙化合物用多磷酸於100-130 °C進行環化反應，或 者在亞乙基二醇、含水甲酸或乙醇甲酸中以簡單加熱 來進行環化； —環化反應亦可在溶於乙醇的HC1中加熱回流或在一種 乙酸HC1混合物中加熱回流或者在正磷酸中於95-105 °C加熱或者在100〜22fl°C與無水ZnCi2 —起簡單加熱 等過程來進行。當A = CGOAlk時，將得到A = COOH的化合 物⑷〇 步驟1 4 e : -與硼烷-吡啶混合物於fl-30 °C反應，然後加入一種質 子化試劑（如HC1); 一與錫或鋅及含水HC1於50-lQ0°C反應； -在一種Lew is酸（如A1C13)存在時在吡啶中於0-30 -68- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（fe>) 與（iaBH4反應，或者也可選擇在一種鹽如氣化鈷或 氣化鋅存在下進行反應； 一在乙酸中與氰基硼氫化鈉於20-80 W反應； 一在一種催化劑《如Pt)存在下在一種極性溶劑（如乙 醇）中於 20-80eC與氫反應。Houlihan在"Heterocyclic Compounds , Part one, Ed, Wiley-Interscience: "Indoles”，Page 462 (1972)"報導其它的一些普通 製備方法〇，a = no2時，化合物⑷將被還原為A = NH2 的對應化合物⑸。 步驟1 4 f : 一在一種無水極性溶劑（如DMF)中於20-80°C與NaH和 RHal反應； —在1(2003存在下在一種極性溶劑（如丙酮）中在回 流下與RHal反應； 一在一種極性無水溶劑（如THF)中在低溫（-70eC)下與 胺基鈉和RHal反摩β 帶有其它活性基如ΝΗ2或OH基的化合物⑷必須用一種 合適的保護基進行保護，這些保護基在最後可以用去 保護方法選擇性地脱除。 步驟14g : 一在有鹼金屬碩酸鹽（如碩酸鉀）存在下與RHal反應， '如 Houlihan在"Heterocyclic Co田pounds, Part two, Ed. Wiley-Interscience： "Indoles", Page 90 _ 6 9 _ 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（bS ) (1 9 7 2 ) ”及其中所列參考文獻中所報導者； —帶有其它活性基如NH 2或0H基的化合物⑸必須如上面 所述進行保護； 步聚14h : —在一種極性溶劑（如1，2-乙二醇單甲基醚）中在回 流下與四氣-〔1, 4〕-笨_反應； ~ 按照”Kikugawa et al.， J. Heter. Chem.， 16, 1325，1979"中的方法在吡啶中在回流下與CuCl2反 應。 對於其R2和R3不是Η的化合物（6),可以按照"H.C. Printy et al., J. Am. Chem. Soc., 7J , 3 2 0 6 , 1 9 4 9 ”中的方法用氫化鋰鋁還原為對應的起始物質⑺。 反應路線14中R2 =H和R3 =〇H的化合物⑷可以按照"s. D. Boyd et a 1 . , J . 0 r g . Chem . , 3_0 , 2 8 0 1, 1965 ” 中 的方法，將反應路線1 1中R = R 2 = Hft R 3 = 〇 H的化合物⑺ 在含水乙醇中於回流下用一種氧化劑（如高碘酸鈉）和 一種驗進行環縮合反應而得之。 起始物質（4)、⑸、⑹和⑺可以按照反應路線1中步驟 lg的方法轉化為A = C00H或NH2的對應化合物，再由這些 化合物轉化為可選擇的最終産物β當存在有NH基而且它 可以干擾以後的反應時，可以根據T.tf· Green在 "Protective Groups in Organic Syntheses , Wiley Interscience , 1981”中所報導的方法對其進行保護e -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ®------裝------tr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明U?) 非活性基（如N02)在過程的最後步驟可選擇性地轉化 為活性基（如NH 2 )。 W傺價鍵，X係亞胺基而7位取代基是羧甲基的起始 物質可以根據反應路線15得之》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（: 反應路線15
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J r2H 4
cZ R6 R7. N- • R3 'r2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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H -72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
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82. 5. 20,000 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（7〇 步驟1 5 a : 一在45磅作為催化劑的10% Pd/C存在下在含有1當量 NaOfl的水中與氫反應，接著在HC1和氣化亞錫中於〇-5 °C與亞硝酸鈉進行重氮化反應。環化過程在錫鹽與 H2 S進行酸化的遇程中進行並在二甲苯中回流而完成 ，Μ Μ "Η . Ε. Bauagarten et a 1 . , J. An . Chem. Soc., 8^, 3977, I960 ". 步驟1 5b : -在一種酸（如乙酸）存在下在一種極性溶劑（如乙醇 )中與R3CH2C0R2回流反應，這在J. Welstead et al·，J. Med. Chem·，g，1074 (1979)"中對於 R2=CH3和R3=C6HS的情沅已有報導，其中也報導 步驟15c和15 _d。 步驟1 5c : 一在氯化氫氛中與低级醇（如甲醇、乙醇）進行回流。 步驟1 5 d : —與一種強鹼（如Κ0Η)在一種極性溶劑（如水）中回 流〇 R3 =羥烷基和/或其對應的醚的簡單起始物質的製備 ，可以按照反應路線16，用下列化合物中的一種進行 反應來進行，其中A和B的意義與反應路線χ中相同 ，R4代表一痼烷基或芳烷基，I代表一櫥J{或烷基 ;這些化合物為：反應路線1中的化合物⑶，反應路 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公登） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 ---.ΤΓ-----ffPl A6 B6 五、發明説明（？>) 線2中的化合物⑵、⑷或⑸，反應路線6、1 0、1 1和 1 5中的化合物⑷，反應路線1 3中的化合物⑸，以及反 應路線1 4中的具有R 3 = Η和C Η 3的化合物⑷和⑹。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 -74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 反應路線16
A 1 X \
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r5 = H, Aik -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明〇4) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 步驟1 6 a : R a =H , W=CO，CS (且沒有活化的苯環存在）時： —在水，乙醇或乙酸中於50-100 °C與^醛反應； —在50-70 °C與氯代甲基甲基醚和發煙硫酸反應（H.
Nakar uiao e t a 1 . , Bull. C hem . Soc . Jap., 5 7 , 2323, 1984); R a =CH a , W=C0, CS,鍵，且在分子中沒有其它甲基時： —在過氧化苯甲醯或2, 2'-偶氮二異丁腈存在下在CC14 中於50-80 eC與！¢ -溴丁二醯亞胺反應β 步驟1 6b : R a =H , W =價鍵，X = 0, S, NH或N-Alk而且分子中的其它 環上沒有供電子基存在時： —在5Q-14G°C與氯氣化磷和DMF反應，或者與其它 V i 1 s m e y e r - H a a c k 試劑反應（參見 J u t z，A d v 0 r g ·
Chem ., 9, 2 2 5 , 1 9 7 6 ); R3 =CH3，W =鍵，X = 0, S, NH或N-Alk而且分子中沒有 其它CH 3存在時。 —如"Frasca et al·，Tetra.hedron.，2J , 603 , 1973 " 中報導者在一種質子性溶劑（如乙酸）中在20-100 °C 用高壓汞燈照射。 經·濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 6 c : —在非質子性溶劑（如丙酮，DMF)中於40-120 °C與乙 酸鈉或乙酸鉀反應。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（扣） 步驟1 6d : 當化合物⑸中R 5 =H時： —在一種極性溶劑（如甲醇、乙醇或二嚼烷）中於0-80 °C與一種還原性氫化物（如NaBH4)反應； 當化合物⑸中R s =烷基時： —在一種非質子性溶劑（如乙醚、THF)中於0-60°C與 烷基溴化鎂反應； 步驟1 6 e : -在一種質子性溶劑（如醇，水）或它們的混合物中於 2 5 - 5 0 aC與NaOH或LiOH反應（在這種情況下，當A = COOAlk時，它可以同時水解為C00H) ^ 步驟16f : -按照反應路線1中步驟lg所報導的相同方法進行，但 這裡是將化合物⑸中的CH = CHCH3氧化為C00H。 步驟16g : —在一種無水非質子性溶劑（如DMF或THF)中於20-140 七與一種強鹼（如NaH)和一種R 4 -L試劑（其中L是 鹵素或甲基磺醯氣基（tosyloxy)反應。 步驟1 6 h : —在過量的IU0H或在非質子性溶劑（如DMF或THF)中 於20-1 40 °0；與£40 11和一種鹼（如以，以11)反應。 用這種方法得到的在位置3處帶有一锢羥烷基的簡單 化合物（6)可以用已知的試劑和方法在羥甲基位置進行反 • -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 五、發明説明（外） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 應或衍生作用，因此，為了使所說基在進一步的反應步 驟中不受干擾，必須製備那些帶有一種己被保護的羥烷 基如R3的分子式（I )的化合物。 被保護的最終化合物最後應以去保護方法將其轉化為 具有r3為羧烷基的分子式（I)化合物。 藥物先驅物（如前所定義）可以用下逑方法1從對應 的羥基化合物製備之，或者用下述方法2從對應的胺基 化合物製備。 方法1 - 在有或没有一種鹼（例如三乙胺、毗啶、4-二甲胺 基吡啶、NaOH、磺酸鉀、1, 10 -二氮雜二環十一烯或其 它非指定的鹼）存在下，與一種氯甲酸酯，一種異氡酸 酯或硫代異氡酸酯，一種碳醯氣或碩醯溴或一種其它的 活性酸衍生物（如酸酐），在一種合適的溶劑（如氣化 溶劑，0^{?、1'{1?、二噚烷、乙腈、吡啶）中在-20/100 °C進行反應； - 在有一種縮合劑（如N, N·-羰基二咪唑，碩化二亞 胺或其它為熟悉該技藝人士所熟知的縮合劑）存在時與 一種羰酸在與上相同的溶劑中進行反應； - 在與上述相同的條件下與一種二烷基氣磷酸酯、二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 芳基氛磷酸酯或二烷基氡基磷酸酯反應（對那些衍生化 方法的例子可參見後面的實施例1 1 4和文獻” S . 0 .
Thorberg . e t a 1 . , J . Med. Cheai . , £0 , 2 0 0 8, 1 9 8 7 -7 8 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（W) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) )。 方法2 前述"酸性"NH基的藥物先驅物衍生物可以從分子式I 的化合物製備一種N-羥基（取代的）甲基衍生物並在與 上述相同的條件下進行氯化衍生反應合成之^ 中間體N -羥基（取代的）甲基的衍生物可以進行分離 或者直接進行反應而得到所希望的化合物。
Ny-CHUi )0H類型的N-羥基（取代的）甲基衍生物（ 其中Ri =H或CC13 )可以通過用合適的分子式I的化合 物與甲醛或CC13 CH0反應而得到，如在"H. E. Zangg， Organic Reactions, ]Λ , chapter 2, 52, J. Wiley a n d Sons, New York, 1965 "或在"J. P . C h u p p , J .
Org. Che·., a, 2 5 9 2 , 1 9 6 5 "中所描述者 e 在Ri=苯基的情況下，所説的化合物可與苯甲醛和環 醯胺（如嗎啉）在甲醇或在二氣甲烷ί甲醇=1: 1的溶 劑中在0°c至回流溫度下反應，然後將所得中間體用0.1Ν HC1在pH為4.0下進行水解而得之（0. Jacobseen， A η n a 1 e η , 1 5 7 , 24 3 , 1 984 ; Η . Buudgaard e t *a 1 ., I n t . J . P h a r m . , 22., 45，1 9 8 4 ) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所有上述反應路線和步驟都是傾向於作為一種例子而 並不限制本發明的範圍^熟悉該技藝人士將會意識到* 所説的化學轉化是在多官能基質上進行的，所使用的試 劑可以互相干接，也可以與存在於分子中的其它基反應 -79- 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（邛.） , 。例如，催化加氫可以將硝基轉化成所希望的胺基，但 孤立的雙鍵ft可以加氫，而齒素將被脱除；氫化鋰鋁可 以還原共軛酮為所希望的烷烴（如反應路線*7中的步驟 7c)，但也可將““^基還原基或將N〇2基還 原為-N = N-基，等等。那些不希望有的副反應可以選擇 合適的反應條件或使用遘擇性試劑或不同的合成路線來 避免或減少。由於該"選擇性《接近於産生負的結果，那 些不希望的到的中間體必須用熟悉該技藝人士所熟知的 方法轉化為有用的産物。 中間體的詳細製備方法 8-(3-溴代丙氧羰基）-3-甲基-4_氣基-2_苯基-48，卜 苯並吡喃（中間體I ) 30g之1，3 -二溴丙烷於室溫下滴加到由30g之3 -甲基 -4-氣基-2-苯基- 苯並吡喃-8-羧酸鈉在150ml二甲 基甲醯胺和35ml水中所形成的懸浮液中。反應混合物在 室溫下攪拌5天。加入lQOial水並繼續攪拌15分鐘。將 沉澱物抽濾並用水洗漉，然後用矽膠急驟層析法（用氣 仿：乙酸乙酯=9 5 : 5的液體洗湲）進行純化。收集到 的産物在真空中蒸發乾燥，其殘留物再在乙醇中再結晶 析出，得到27.7g的標題化合物，其熔點為114-115。(^ 用於上逑合成過程中的苯並毗喃羧酸鹽的製備方法為 :將l〇4g相應的酸溶解在56〇ffll熱的甲醇中，加入28 0 b1 含有31g碩酸氫鈉的水溶液，將850ml丙酮加人到該溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂----- 經部中央標準局員工消費合作社印製 82. 5. 20,000 經*濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（乃.） 中沉澱出所需要的鹽類，用抽濾收集産物（62g，m.p. > 2 8 0 °C )。而相對應酸的製備可按照"D a R e，P . e t al.， J. Med. Pharai· Chesi.，263, 1960 "中的方法 進行。 c、i 8-羥甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H -卜苯並吡喃（中間 體II ) 將467ml之1.48N硼氫化鈉的無水二甲基甲醯胺溶液於 室溫和攪拌下在30分鐘内加入到由100g之3 -甲基-4-氧 基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃-8-碩醛氣溶於1升無水二甲 基甲醯胺的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2. 5小時 。當反應溫度保持在0-5 °C時加入88ml 2N的鹽酸〇然後 加入102ml之12.7Ν的氫氣化鈉溶液。將該混合物傾入倒 6升水中，攪拌3小時，用布氏漏斗過濾。濾餅先用4Ν 氫氣化鈉洗滌，然後用水洗滌。所得到的為由甲醇中結 晶析出的白色固體，得到5 0 g標題化合物，其熔點為1 4 5 -'14 7X1 〇 E-8- (2 -羧乙烯基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯 並吡喃（中間體ΙΠ ) 將7.92g之8 -甲醒基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 苯 並批喃（製備方法見"Uneyam a，_K. et al.，Bull. Chem· Soc. Jap.，处，2361，1985 ”） ，3.75g 丙二酸 和溶於1 5 ffl 1無水吡啶中的0 . 4 6 m 1哌啶的混合物在1 Q 0 °C 攪拌3小時《待冷卻到2 0 - 2 5 °C後將此反應混令物傾入 一 8 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 _____,__B6_______ 五、發明説明（S»_) 到由90 g碎冰和33nl鹽酸（d= 1.13)所形成的混合物中。 將所得的沉醱物抽濾，並用水洗滌，並在95%乙醇中結 晶兩次，得到5. 5g標題化合物，其熔點為22 6 - 2 2 9 X1。 E-8- (2 -氛化親乙稀基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃（中間體IV ) 將9.2g中間體ΠΙ和7.8g亞硫醯氣在75ml甲苯中的溶液 回流3小時β待於卻至2 D - 2 5-C後將所得到的晶體抽濾 並用丙酮洗滌和真空乾燥，得到6. 8g標題化合物，從甲 苯中再結晶析出後，其熔點為（190)196-198 8-乙醯基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃（中 間體V ) 將 1.17g錢屑（fflagnesium turnings), 7.4ml無水乙醇 和0.2 ml無水四氣化碩放置在一傾氮氣氛下的圓底燒瓶 中。當開始升溫時，加入7.5b1無水氣苯，然後慢慢滴 加（25分鐘内）由5·28β1無水丙二酸二乙酯和3.5ml無 水氯苯溶於16ml無水乙醇中形成的溶液。將反應燒瓶加 熱至7 5 °C並保持2小時，冷卻至2 5 eC，然後在不超過3 5 °C的情況下楱慢地加入由8.8g 3-甲基-4-氣基-2-苯基 -4H-1-苯並吡喃-8-磺醛氣和88b1無水氯苯所形成的溶 液。該反應混合物在3 5°C進一步攪拌2小時然後冷郤至 〇 。加入1 3 in 1水和1 . 9 m 1硫酸（d = 1 · 8 4 ) β所得溶液葎去 非溶性無機物並在真空中解吸》 所得的醯基丙二酸酯（acyllBal〇nate>粗産物用10.4ml -82- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 Y 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ,δ . to Α6 ____ Β6 __ 五、發明説明（S〖） 乙酸，7b1水和1·3β1碇酸（d=1.84}回流6小時。冷卻後 ,將溶液傾入到冰水中，將沉毅物抽濾並用碩酸鈉水溶 液洗雔，從90%乙醇中结晶析出，得到6 · 5克標題化合物 ，其熔點為159-161-C 〇 8 -丨臭乙酵基-3-甲基-卜氣基-2-苯基-4Η-1-苯並批喃 (中間體VI ) 在兩小時内於20-25eC將由11.2g的溴溶於250β1氣仿 中所形成的溶液滴加到由19.5g中茼鼷V溶於700·1氣仿 所形成的溶液中。於2 0- 2 5°C攪拌1小時後，該溶液用 4 0 Ob 1 2 NS氣化納水溶液洗滌，然後再用水洗滌，用無 水硫酸鈉乾烽，並在真空中解吸β粗産物經二乙醚處理 ，抽濾收集並從丙酮中結晶折出後，得到16g標題化合 物，其熔點為1 34- 1 3 5 *C。 \ · 8- (2 -經乙基胺甲酵）-3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃（中間體vn 該標題化合物可按與中間體χχχνι相同的方法製備， 但用2-胺基乙酵代替其中的3-.胺基丙酵，所得到的産物 ..熔點為 206-208"0。 -3-甲基-4-备基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃-8-磺酵氣（中 間醱VB ) 將由4.55 g亞硝酸鈉溶於12ml水中所形成的溶液在攪 拌下於-5 *C時滴加到由15.lg 8-胺基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4JI-1-苯並吡喃（製備方法見Da Re, P. et al., "8 3 - 本紙張尺度適用.中as家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）.. 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再堆寓本頁) —^r
85. 4. 5 經濟部才央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（SX) 工1, Farsaco (Ed. S ci.〉y_, 670，195&)和 I50nl鹽 酸（d=l. 18)所形成的混合物中。在（TC繼缠搜拌30分鐘 。該溶液於-5 °C至(TC在1 0分鐘的時間内傾入到1 2 0 a 1含 有1 · 5 3 g二水合氛化銅和1 3 B 1水的3 (U S 0 2乙酸溶液中 。在0 *C放置1小時和在2 0 - 2 5 *C放置1小時後，將3 0 0 «η 1的冰水加入到該混合物中β將所得到的沉潑物抽濾， 並用水洗滌，並在NaOH保乾器中乾燥至恒重，得到18g 標題化.合物的粗産物，其熔點為165-1 7 fleC,該化合物 不霈進.一步純化便可使用/ 8 - ( 3 -·氣丙氣基’）-3 -甲基-4-氣基-2-苯基/4H-.1-苯 並吡喃·（中間體IX >
* * I 該化舍物可用與製備中間體XI的相同的方法來製備， 但用1-漠-3-氣丙烷代替其中的1-溴-2-氣乙烷，所 得産物經右油_ :乙醚= 7:3的溶液洗滌後，其熔點為 98- 1 0 2-C 〇 8-丙烯醛按基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4 Η -卜苯並吡喃 (中間體X ) 將由1.7 5ml丙烯醯氛和15b 1無水四氫呋喃形成的溶液 在攪拌時於β 1 〇 *〇滴加到由5 g 8-胺棊-3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃及3ml三乙胺在60al無水四氫呋 喃中所形成的混合物中。在〇 eC下攪拌1小時和在室溫 下撗拌1小時後，將該反應混合物傾入到水中並抽濾。 濾餅用水洗滌。乾燥後得到5.5g標題化合物，其熔點為 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（？>:) 229-230 °C 0 8- (2-氣已氧基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-卜苯 並吡喃（中間體X I) 將7.52g之8-羥基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並 吡喃（製備方法見 Da Re，P. et al.，Ann. Chiia.， 1 9 6 2，P. 5 0 6 et seq.) 、6.22g無水碩酸鉀、25.5ml 1-溴-2 -氯乙烷在70ml二甲基甲醯胺中所形成的混合 物在6 0°C下攪拌2 5小時《將該混合物冷卻至2 0 - 2 5 °C後 傾入到600ml水中用二氮甲烷萃取後得到的有機溶液 用氣化鈉水溶液洗滌，並在無水硫酸鈉中乾燥。其中的 溶劑和過量的1-溴-2-氣乙烷在真空中蒸發，得8. 8g 標題化合物，經在氣仿：己烷中再結晶析出後，其熔點 為 1 4 1 - 1 4 2 °C β 8- (2-蜃氮乙氧基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯 並吡喃Γ中間體X 11) 將15.2g中間體XI和6.24g曼氮化鈉在150ml無水二甲 基甲醯胺中的混合物在7 〇 - ? 5 °C攪拌1 2小時。待冷卻至 2 0 - 2 5 -C後，將反應混合物傾.入到1.5升水中並用二氛甲 烷萃取〇得到的有機瑢液用氣化鈉水溶液洗滌並在無水 硫酸鈉中乾燥。在真空中蒸發掉其中的溶劑，將其殘留 物放入水中，抽濾並乾燥後，得到14g標題化合物，其 熔點為 1 1 9 - 1 2 0 °C。 8-〔N-(2-羥乙基> -N-甲基-胺基甲醯基〕-3-甲基-4- -8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------裝-----—訂-----— 85. 4. 5 A6 __B6 _ 五、發明説明（34) (請先閲讀背面之注意事项再填窝衣頁) 氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃（中間體XIII) 將1 . 6nl 2-甲胺基乙酵在10· 1水中形成的溶液在5分 鐘内滴加到.由6 g' 8-.氛羰基-3-甲基-卜氣基-2-苯基-4H -1-苯並吡喃1.52 g碩酸鉀在60b1丙酮中形成的懸浮液中 β於2 0 - 2 5 Ό撗拌2 .5小時後，在真空中除去溶劑，將殘 留物放入150β1丙願中·將該混合物回流15分_，然後 遇濾。蒸發掉濾胼中的溶液•然後將殘留物溶解在20β1 二甲基甲醛胺中，並用14 η 1 1.4%的碩酸鲂溶液處理， 在20-25eC ffi拌30分鐘後加入150·1水稀釋。該混合物用 氣仿萃取，其有，層用〇·5Ν鹽酸洗滌然後用水洗滌》所 得溶液用無水碇酸鈉乾燥並蒸發掉其中的氣彷》所得油 狀物放入2 0 0 η 1乙醚中並在2.0 - 2 5 eC攪拌2小時，將所得 的固裔遇逋收集並從乙酸乙酯中结晶析出，最後得到 4.37 g標題化合物，其熔點128-130*0。 8- (2-氣乙基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H -1-苯並吡喃（中間體XIV) 該樣題化合物可用與製備中間體XXX7 II的相同的方法 來製備，只是用中間體W代替中間驩XXXVI，並且是在 室溫下進行及應。所得産物的熔點為1 8 1 - 1 8 2 °C (乙酸 乙酯> 。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 8-(N-甲基-2-氯-乙基肢基甲醏基）-3-甲基氣基 -2-苯基-4H-1-苯并吡喃（中間體XV) 將由l.lal亞硫醛氣在2b1二氣甲烷中形成的溶液加入 ./ · « · -86- 本紙3^適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82· 5· 20,000 A6 ___B6_ 五、發明説明（δ·Γ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 到由3.37g中間體XIII在20ml二氛甲烷中形成的溶液中 ，該混合物在室溫下攪拌4小時。.除去其中的溶劑後， 將得到的油狀物放入乙醚中，過濾後得到標題化合物的 白色固體，不需進一步純化便可使用，其熔點為（118) 1 2 6 - 1 2 8 °C (乙醚）。 8-(4-溴丁氧基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4!1-1-苯 並毗喃（中間體XVI) 將由5g 8-羥基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃，4.2 g無水碩酸鉀和43.6g 1, 4-二溴丁烷在45ml二 甲基甲醯胺中形成的混合物在75 °C攪拌2小時。該混合 物冷卻至20-25 °C後，傾入到100nl水中並用二氯甲烷進 行萃取。所得到的有機溶液用氣化鈉水溶液洗滌並用無 水硫酸鈉乾燥。其中的瑢劑和過量的1, 4 -二溴丁烷在 真空中蒸發掉。其殘留物用55ail石油醚：乙醚=7: 4的 溶液漂洗並抽濾，得到5 . 6 g標題化合私，其熔點為9卜 9 2°C 〇 8 - ( 5 -溴戊氣基）-3 -甲基-4 -氧基-2 -苯基-4 Η - ：1 -苯 並吡喃（中間體XVII) 該標題化合物可以用上逑製備中間體XVI的方法來製 備，只是用1, 5-二溴戊烷代替1，4-二溴丁烷，並且用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 石夕膠柱層析（用二氣甲烷：乙酸乙酯=9 9 : 1的溶液洗 脱）對粗産物進行純化，用石油醚：乙醚=3 0 : 4的溶 液漂洗後，其熔點為7 5 - ? 6 °C。 -87- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（2b ) 8-(2_氮 Cj氣基甲基）-3 -甲基-4-氧-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃（中間體X V I I I) 將6ml亞硫醯氣溶於18ral氨仿中形成的溶液於fl°C加入 到由2 3 g中間體X X 11和1 1 b 1三乙.胺在1 8 5 m 1氮仿中形成的 攪拌箸的溶液中。將該反應混合物加熱到7G°C並攪拌2 小時β待冷郤至室溫後，將其傾入到水中。將有機層分 離，並用氣化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空 中蒸乾，得到2 4 g標題化合物，樣品從乙醇中結晶析出 後，其熔點為1 0 2 - 1 0 3 °C β 8-氣甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃.（中 間體XIX) 將53.4g中間體Π和38.8ml無水三乙胺溶解在440ml氣 彷中。保持該溶液的溫度為-10 °C到-2 °G,並向其中滴 加由19.8ml亞硫醯氮和SOil無水氮仿形成的溶液。該反 應混合物在室溫下攪拌4小時，然後用40flail水稀釋。 其水相用氣彷萃取，萃取物加入到氛仿相中β該氮彷溶 液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥 ，得到5 6 g標題化合物，該化·合物從乙醇中再結晶析出 後，其熔點為1 1 2 - 1 1 '3 °C。 8-甲胺基甲基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 (中間體XX) · 將15.1g無水.氣化鋅和14.5g氰基P氫化納在400ml無 水甲醇中形成的溶液在0°C和攪拌下加入到由58.8g 8- -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（S?) 甲醯基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃、60.7g 氫氣化甲胺和125ml三乙胺在600 ml無水甲醇中形成的混 合物中，於20-25 °C攪拌5小時後，在真空中將溶劑蒸 發，將殘留物放入2〇αιη1水中，並抽濾。將粗産物溶解 在含水乙酸中，用乙酸乙酯洗滌，通過加入冷的6Ν氫氣 化鈉溶液使其沉澱《得到49g標題化合物，從75%乙醇 結晶析出後，其熔點為9 7 - 9 9 °C。 8-(2-氣已硫基甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4{1-卜苯並吡喃（中間體XXI) 將37g中間體XIX和10.5g硫脲在370ral乙醇中的溶液回 流1小時。將該反應化混合物冷卻至室溫，自然結晶出 42g 8-脒硫基甲基-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃。樣品從乙醇再結晶析出後，其熔點為2 3 3 - 2 3 5°Ce 將48ml 35%氫氣化鈉水溶液加入到強烈攪拌的由35g 上述的化合物和1.0 5 g苯甲基三乙基銨氣化物在440ml 1, 2-二氛乙烷中形成的懸浮液中。將該混合物攪拌2.5 小時後傾入到300ml水中。其水相層用1, 2 -二氣乙烷萃 取，萃取物加入到有機相層並用氛化鈉溶液洗滌，用無 水硫酸鈉乾燥，並在宾空中蒸乾。其殘留物從甲醇中結 晶析出，得到22 g標題化合物，其熔點為82-83 °C。 8- (2-羥基乙氧基甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃（中間體XXI I) 製備一種2.5g中間體XIX在25ml二甲苯和3ml二B琴烷中 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 五、發明説明（Si?) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 形成的溶液，將0.15 g鈉溶解在3. 10無水1，2-亞乙.基二 醇中並將此溶液在室溫下滴加到中間體X I X的溶液中。 回流5. 5小時後，將該反應混合物冷卻至室溫並傾入50 ml水中。將其用二氣甲烷萃取，萃取物用氣化銷溶液洗 滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸乾，將固體殘留物 從乙醇中結晶析出，得到2.1 g標題化合物，其熔點為 1 3 2 - 1 3 3 *C 0 8-三氟乙醯胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃（中間體X X I 11) 將9·5)β1三氟乙酸酐在20ml無水二氯甲烷中的溶液於 -5°C至0°C滴加至由5g 8 -胺基-3-甲基-4-氧基-2-苯基 -4 H-1-苯並毗喃和5〇 ml無水二氣甲烷形成的溶液中將 反_混合物在20-25 °C攪拌2小時，然後將其傾入到碎 冰中β用二氮甲烷萃取所得到的有機溶液，用冷的5 X磺 酸氫鈉水溶液洗滌並用水洗滌後，用無水硫酸納乾燥。 在真空中除去其中的溶劑，將殘留物從乙醇中結晶析出 ，得到5. 2g檫題化合物的熔點為175-176°Ce 8-胺基甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-卜苯並毗喃（ 中間體JiXIV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 lg中間體XXIX和I9g三苯隣在160ml四氫呋喃中的 混合物於室溫下攪拌8小時。薄層色譜表明此時中間體 XXIX已不存在。加入3ml水，並進一步攪拌24小時β在 旋轉式氣化器中將其中的溶劑除去。將殘留物溶於水中 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（科） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，水溶液用乙酸乙酯洗滌，用37%的氳氧化鈉溶液處理 成鹼性，用布氏濾斗過濾。濾餅用水洗滌並乾燥，得到 18S檫題化合物β該氫氯北物從乙醇'中再結晶析出後， 其熔點為256-25 8-C。 8~ ( 2-(氣G基磺酵基甲基）-3-甲基-4-氧基-2-苯 基~4Η-1-苯並吡喃（中間體XXV) 40 °C時，在20分鐘内將41.6ffll 30%過氧化氫水溶液 滴加到由26.2g中間體XXI在300ml冰醋酸中形成的溶液 中》將該混合物加熱到6(TC,在此溫度下攪拌4.5小時 ，然後冷卻至室溫Μ傾入到6 ObI水中。用布氏漏斗過濾 ，濾餅用水洗滌並乾燥，得到29.4 g標題化合物。該樣 品從乙醇中再結晶析出後其熔點為（89>159-161°C。 8- ( 2-氣 G 基亞硫醯基甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯 基-4H-1-苯並毗喃（中間體XXVI) 將36ml 3G%過氧化氬水溶液在1〇 °C時快速滴加到由12g 中間體XXI在84ml冰醋酸中所形成的溶液中。將該反應 混合物在室溫下攪拌4小時，然後傾入220ml水中。抽濾 並用水洗滌、乾燥後，得到1·2 . 4 g標題化合物。其熔點 為.1 4 2 - 1 4 5 °01(甲醇）+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-〔N -甲基- N-(2 -氣乙基）_胺甲基]-3 -甲基-4-氣基 -2-苯基-4H-卜苯並吡喃（中間體XXVII) 將2 2 g中間髏XX , 6 6 B 1卜溴-2 -氣乙烷和1 1 g無水碩 酸鉀在88b1二甲基甲醯胺中形成的混合物在20-25 °C攪 -9 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 x 297公變 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（％) 拌12小時。然後將該反應混合物傾入到60ml水中並用二 氯甲烷萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥， 並用乙醇氮化氫溶液酸化。其中的溶劑和過量的卜溴 -2 -氣乙烷在真空中於70 - 80 °C蒸餾除去，將殘留物溶解 在冷的1N氫氧化鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取，所得有 機溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中於25-3 0 -C蒸乾。所得粗標題産物用矽膠急速層析法（用乙酸乙 酯：石油酿=7 : 3的溶液洗湲）進行純化，得1 8 g標題 化合物，在乙醇中再結晶析出後，其熔點為U8-120°Ce 1-(2 -羥基-2-甲基丙基）-4- (2 -甲氣苯基）六氫吡阱 (中間體X X V I I I) 將7g 1- (2 -甲氣苯基）-六氫吡阱、7.33g無水碩酸 鉀、1.75 g碘化鉀和5.6al卜氣代-2-甲基-2-丙醇的混 合物在7 0 °C下攪拌9 0分鐘，並在9 0Ό進一步攪拌6小時 。然後將該反應混合物傾入到冰水中並用乙酸乙酯萃取 。有機層用氛化銷水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在 真空中蒸乾。得到油狀的標題化合物，為其二氫氣化物 ，從乙酵中結晶析出，其熔為點2 2 5 - 2 2 7 °C。 8-叠氮甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 苯並吡喃（ 中間體X X I X ) 將22 . 8g中間體XIX和6 . 8g蠱氮化鈉在1 10ml二甲基甲 醯胺中的混合物在100 °C攪拌3小時。待冷卻至室溫後 ，將1 3 0 m 1水和8 8 m 1乙醇加人到該反應混合物中β 1小 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（<5< ) 時後用真空抽濾所析出的結晶物後用水洗滌、乾燥，得 2 2 g標題産物。樣品從乙醇中再結晶析出後，其熔點為 1 3 2 - 1 3 4 eC 0 8-〔N-(2-翔乙基）-胺基甲基〕-3-甲基-4-氣基-2-苯 基-4H-1-苯並吡喃（中間體XXX) 將2.38g無水氣化鋅和2.3dg氰基硼氫化鈉在70nl無水 甲醇中的溶液在攪拌下加入由9.24g 8 -甲醒基-3-甲基 -4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃和9. 12g乙醇胺在90nl 無水甲醇中所形成的混合物中。於2 0 - 2 5°C繼續攢拌5小 時，然後在真空中將其中的溶劑除去。將250b1水加入 到殘留物中，將不溶物抽濾並用水洗滌。該粗産物溶於 1N乙酸中，將此溶液用乙酸乙.酯洗滌。該水溶液通過加 入2 N氫氧化鈉溶液使之變為鹸性，將析出的沉澱物抽濾 並用水洗滌，得8. 5g標題化合物，於6(TC乾燥後，其熔 點為 1 1 7 - 1 2 1 °C。 8- ( N-甲基-N-氮乙醯基-胺基甲基）-3-甲基-4-氣基- 2 -苯基- 4H -卜苯並吡喃（中間體XXXI) 於-5°C至0°C將6al 氟乙醛氣在60al 1，2-二氣乙烷 中的溶液滴加到由20g中間體XX、10nl三乙胺和2 0 0 ml 1, 2 -二氯乙烷所形成的溶液中。於20-25 °C攪拌2小時 後，將1 5 D m 1水加入到該反應混合物中並進行相分離。 其有機相用水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在真空中除去 溶劑，其殘留物從乙醇中結晶析出，得到22.5g標題化 -93- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 衣紙張適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 .___B6_ 五、發明説明（5>) 合物，其熔點為1 46- 1 48 ¾。 8-氣 G醯胺基胺甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃（中間體XXXII) -5 t：時，將3 . 2 m 1 氯乙醯氯在3 2 m 1 1 , 2 -二氯乙烷 中的溶液在攙拌時加入到由10g中間體XXIV, 5.5ml三乙 胺和80m 11, 2-二氯乙烷所形成的混合物中。將該反應 混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入150 ml水。相分 離後，其水相用1，2-二氣乙烷萃取，萃取物加人到有 機相中並用冷的磺酸氫鈉飽和溶液洗滌，然後用水洗滌 ，用無水硫酸鈉乾燥.，並在真空中蒸乾。殘留物從乙醇 中結晶析出，得到10.7g標題化合物，其熔點為152-155 "C。 8-〔Κ-乙醯基-Η-(2-氣乙基）-胺基甲基〕-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃（中間體XXXIII) 將8.65g中間體XXX和4.15ml三乙胺溶解在70ml四氫呋 喃中。-10TC時，在40分鐘内向該溶液中加入由2.35ml 乙醯氯在23ml四氫呋喃中所形成的溶液。在0-10¾攪拌 3小時後在2 0 - 2 5 1C攪拌2小時，在真空中蒸去溶舞1。 向此殘留物中加人l〇〇ml水，並用二氣甲烷進行萃取， 收集該萃取物並在真空中除去溶劑。將殘留物溶解在50 ml甲醇中並加入3g磺酸鉀和10ml水。於50t：攪拌20分鐘 後將所形成的N, 0 -二乙醯衍生物水解，在真空中去除 溶劑，將殘留物按上述方法用水和二氣甲烷處理。再將 -9 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---^----裝------訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（”.） 二氣甲烷溶液蒸乾，便得到5. 9g熔點為171-1721的8-〔H-乙醯基-N-(2-羥乙基 > -胺基甲基〕-3-甲基-4-氧 基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃。將3.61〇丨硫醯氣在30ml二氣 甲烷中的溶液在Ot：時滴加到由6.lg該化合物和70ml二 氣甲烷形成的溶液中，於20-25 ¾攪拌90分鐘後，將該 反應混合物用水洗滌並乾燥，在真空中除去溶劑，得到 不需進一步純化便能使用的粗標題産物。 8- (3-氣丙硫基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯 並吡喃（中間體X X X I V ) 在65Ό時在5分鐘内將20.lg二水硫化亞錫在18ml鹽 酸（d = 1 . 1 8 )中的溶液滴加到6 g中間體VI和7 0 m 1乙酸形成 的溶液中。10分鐘後，將該反應混合物冷卻至30-35Ό 並在真空中除去溶劑。其殘留物溶於水中後，將不溶 物用抽濾來收集，用水洗滌並乾燥後，得到3.2g 8-镟丨 基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，從乙醇中； 再結晶析出後，其熔點為U5-118"Ce i 將由此製得的8g該化合物，27nl 1-溴代-3-氛丙烷，I ' I 0.2g四丁基溴化銨和6.2ml 35%氫氣化鈉在80ml苯中的i 混合物在20-25°C劇烈《拌4小時。然後加人lOOBl水和1 40nl二氯甲烷。分離出有機層用水洗條及用無水硫酸鈉： 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 〈'Nyr. i裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（一） 乾燥。在真空中將其中的丨容劑和過量的1_漠代_3_氣丙 院除去。其殘留物用胃#法純化（用石油®^ :乙 酸乙酯=9 : 1的混合物洗丨是），得5,7g標題化合物。從 甲醇中結晶析出後，其溶點為84_86<〇。 8- (3 -氛.丙基横醇基）_3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基- Ο- ΐ-苯 並吡喃 （ 中間體 XXXV) 將7ml 30%過氣化氫於2〇〜25¾加人由3.45g中間體 XXXIV和35ml乙酸形成的溶液中。60¾横拌4小時後，將 該反應混合物冷卻至20〜25<C。加入30ί|丨水。將形成的 沉澱物用抽濾方法進行收集，並經水洗和乾燥，得3.4g 標題化合物。從丙酮中結晶析出後，其溶點為160-163 υ。8 - ( 3 -羥丙基胺基甲酵基）-3 -甲基-4 -氧基-2 -苯 基-4Η-1-苯並吡喃（中間體XXXVI) 在30分鐘内將7.6ml 3-胺基丙醇在50πι1水中的溶液滴 加到由30g 3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃-碩 醯氣，15.2g磺酸鉀在400nl丙酮中所形成的懸浮液中。 將此粘稠的懸浮液於20-25T：攪拌3小時。在真空中除 去溶劑後，將殘留物溶於3〇〇nl水中。攪拌1小時後， 將沉澱物經抽濾收集用水洗滌，將粗産物從95%乙醇中 結晶純化，得23.8g標題化合物，其熔點為191_193t!。 將結晶後的濾液在真空中濃縮後，另外可得4 . 7 g標題化 合物。 8-(3-氯丙基胺基甲醯基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- -9 6 - 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 -----------------^ : -------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)' 丨11----------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明㈠·Τ) 4Η-1-苯並吡喃（中間體XXXVII) 將1 . 1 m 1亞硫醯氯在2 m 1氣仿中的溶液滴加入由3 . 3 7 g 中間體XXXVI和20ral氛仿所形成的沸騰的溶液中，攪拌 回流.90分鐘後，在真空中將溶劑餘去，其殘留物從乙腈 中結晶析出，得3g純標題化合物，其熔點為（188) 193 -194Ό 〇 8-〔卜羥基-4-(4-甲苯磺醯氧基）-丁基〕-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃（中間體XXXVIII) 將1.12gm化鈉在3ml水中的溶液在20-25¾時加入由 3.96g 8-甲醯基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃，2.61g嗎啉和4.48g對甲苯磺酸在20ml四氫呋喃和30 ml 1, 2 -二氣乙烷中所形成的一種攪拌箸的混合物中。 將該反應混合物回流4小時，然後口入l〇ml冷水。將四 氫呋喃在常壓下蒸發，然後加入1，2-二氣乙烷和 lOral氣仿，分離出有機相用氣化鈉水溶液洗滌及用無水 硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸乾。殘留物在乙醚中製成懸 浮液，過濾，並從氮仿/乙醚中結晶析出，得3.55g (嗎啉基-氡甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並 吡喃，其熔點為236 -23δΤ〇。 將3.5ml 30%氫氧化鉀的無水甲醇溶液於室溫和摄伴 下滴加到由22.8g上述製得的化合物在52〇1°丨無水四籮咲 喃中製成的懸浮液中。將6.3ml丙稀腈在20mil四氣咲喃 中的溶液滴加到該懸浮液中，將該反應混合物在室溫下 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ------裝------^tr-----. A6 B6 五、發明説明（％) 攪拌1小時，在真空中將其中的溶劑蒸發掉。殘留物從 甲醇中結晶析出得2 3 . 2 2 g 8 - ( 1 , 3 -二氰基-；1 -嗎啉基 -丙基）-3 -甲基-4-氧基-2 -苯基-4H-1-苯並吡喃。 將.23.2g上述第二步製得的化合物溶解於250ml二愕烷 中，加人250ml 6M鹽酸，將此混合物回流2.5小時。待 冷卻至室溫後，將混合物傾入到7 0 0 m 1氯化鈉水溶液中 ，然後用乙酸乙酯進行萃取。萃取物用氣化鈉水溶液洗 滌，並用700hi1 1M氫氧彳容液處理。其水相用乙酸乙 酯洗滌並用37%鹽酸酸化沉澱物抽濾並從乙醇中結 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-氧丙基）-3-甲基- 4-其熔點為1 9 1 - 19 2 t：。 將2.lml剛蒸餾出的三氟化硼二乙酯在10ml無水二甘 醇二甲醚中的溶液滴加入至19ml 0.66M硼氫化鈉的二甘 醇二甲醚溶液中，製得乙硼烷，在氮氣回流並在〇 t：攪 拌下，將此乙硼烷鼓泡加入一種由2.28g上述第三步製 得的化合物在23ml無水四氫呋喃中形成的懸浮液中，在 Ot：繼續攪拌20分鐘，然後在室溫下進一步攪拌20分鐘 。將甲醇於0¾謹慎地滴加到該混合物中使反應停止。 將其中的溶劑在真空中褰發，其殘留物通過矽膠急驟層 析法純化（用石油醚：乙酸乙酯=3: 7的液體洗提）。 收集到的物質在真空中蒸發，剩下2g 8- ( 1 , 4-二羥基 丁基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，其熔 點為 133-134¾ 。 晶析出，得 l〇.2g 氧基-2 -苯基-4 Η - 1 -苯並 98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱.4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 A6 傾入到5 0 0 m 1冰 甲烷萃取。所得 。在真空中除去 用二氣甲烷：乙
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B6 五、發明説明Ο>) 在0¾和攪伴下將2.8g對甲苯磺醯氣加入到3.17g上述 胃四步製得的化合物在32ml無水吡啶中的溶液中。將該 •混合物於Ot：攪拌6小時。並在不攪拌時於-4¾靜置過 夜。然後將其傾入到200ml氣化鈉水溶液中。用10ml 12N 鹽酸酸化，並抽浦ί。將濾餅溶解在氣仿中，得到的溶液 用氡化鈉水溶液洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在旋轉式氣 化器中蒸發掉溶劑。所得殘留物用矽膠急驟層析法純化 (用石油酿.：乙醇乙酯=1 : 1的溶液洗提），收集到的 産物在真空中蒸乾，得3.04g純標題産物，其熔點為123 -124¾ 〇 4-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫吡胼基〕-丁醛（中間髏 XXXIX) 將5.4g 2- (3-氣丙基）-二氧戊環和15.9g 2- (2-甲 氧基苯基）-六氫吡阱在60ml二甲基甲醛胺中的溶液在 8〇Ί〇攪拌4小時。待冷卻至20-25¾後，將反應混合物 0.5N氫氧化鈉溶液中，然後用二氣 機相用水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥 殘留物用矽膠急驟層析法純化（ :5的溶液洗提·）。得到9.8 s 2 { 3-〔 4- ( 2-甲苯基）-卜六氫吡肼基〕-丙基） 二氧戊環的油狀物，其核磁共振數據如下 核磁共振譜（CDC 1 3， δ ) 1.5-2.0 (4Η，m, CH 2 CH 2 CH) -99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格<210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A6 B6 五、發明説明（分） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2.2-3.2 (10H , m, 5 x CH 2 N) 3,7-4.0 (7H, m, OCH3 和2 x OCH2 ) 4.8 (1H, t, 0CH0) 6 . 7 - 6 . 9 ( 4 H , m ,芳烴質子） 將12.8g上述製得的化合物在200ml四氫呋喃和420ml IN鹽酸中的溶液在20-25¾保持24小時。然後加入5N氫 氧 化 鈉 溶 液 將其變 為 鹼性 並 立 即 用二 氯甲 院 萃 取 所 得有 機 相 用 水 洗 滌並用 frrt m 水硫 酸 鈉 乾 燥。 在真 空 中 將 溶 劑蒸 發 掉 9 殘 留 物通過 矽 膠急 驟 層 析 法純 化（ 用 二 氣 甲 烷： 甲 醇 = 97 3的溶液洗ί是） » 得6 .4g油狀的標題化合物 > 其 核 磁 共 振數據 如 下： 核 磁 共 振 譜 (CDC 1 a l * δ ) - 1 . 5- 2 . 0 (2 H , m CH 2 CH 2 CH 2 ) 2 · 2- 2 . 8 (8H, m » 3 x CH 2 N和CH 2 CH0) 2 · 9- 3 . 2 (4H, m t 2 x CH 2 N A r) 3 . 8 (3H , t 9 OCH 2 .) • 6 . 8 (4H , in 9 芳烴 質 子 ) 9 · 3 (1H, s f CHO) 8 * •( 2 , 3 -環氧丙氧基）- 3- 甲 基 -4-氧基- •2 - .苯 基 -4 Η - 1 -苯並吡喃（中間體XL) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將7ml 2, 3-環氧丙基氯化物於20-25¾並攪拌下滴加 到由5g 8-羥基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 和9.7ml 2N氫氧化鈉在10ml乙醇中形成的混合物中，在 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（99 ) 20 -25 t：攪拌6小時後，將反應混合物傾入到100ml水中 ，形成的沉澱物抽濾收集。乾燥以後通過矽膠急驟層析 法純化（用石油醚：乙酸乙酯= 63: 35的溶液洗逯）, 得到4.45g標題化合物，其熔點為128-1 29 ¾。 8-〔N-甲基-2- (4-甲苯基'横醯氣基）-乙基胺磺醯基〕 -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃（中間體XLI) 將5g中間體VI在60ml二氣甲烷和20ml四氫呋喃中的溶 液在Ot：時滴加到由2.5ml 2 -甲胺基乙醇和2.lml三乙胺 在20ml二氣甲烷中的混合物中。於20-25¾攪拌2小時 後，將l〇〇ml水和l〇〇ml二氯甲烷加入到該反應混合物中 。進行相分離後，將有機相用無水硫酸鈉乾燥。在真空 中除去溶劑，將殘留物用矽膠急驟層析法純化（用石油 醚：乙酸乙酯=3 ·· 7的溶液洗提），得到4 . 5g 8 - ( N -甲基-2-羥乙基胺磺醯基）——3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，從乙醇中結晶析出後，其熔點為146-147 按照下面將要敘及的中間體XLII製備過程中的第二步 的方法，可用對甲苯磺醯化將上述製得的化合物轉化為 標題化合物，該標題化会物不需進一步純化便能使用。 8-〔2-(4-甲苯磺醯氧基）-乙基胺磺醯基〕-3-甲基-4 -氧基-2 -苯基-iH-Ι -苯並吡喃（中間體XLII) 在Ot：時將5g中間體UB在37ml四氫呋喃中的溶液滴加 到由2.5ml乙醇胺、2.5ml三乙胺在25ml四氫呋喃中形成 -101- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 ^T8".~W 年月曰 補充 A6 B6 烴濟部中央標準局R工消贽合作社印¾ 五、發明説明（l〇-) 、 I 的混合物中。在20-25υ攪拌後，將反應混合物傾入到 40 0m 1水中。將形成的沉澱物抽^收集，用水洗滌、風 乾.得到4.6g 8- (2 -羥乙基胺磺醛基）-3 -甲基-4-氣 基-2_苯基- 苯並吼喃從乙酸乙醋中結晶析出後， 其熔點為1 8 6 - 1 8 7 t：。 在.〇〇時將2.U對甲苯磺醛氣分批滴加到3.6g所製得 的上述化合嗍在25b1咐啶中的溶液中。在20-25¾放置 6小時後，將反應混合物慢慢地傾入到含有稍徹過屋：的 鹽酸的碎冰中。所形成的沉锻物绖抽濾並用水洗滌，得· 4. 9g標題化合物。經.從乙酸乙酯中结晶析出後，其熔點 為（163)166-169Ό〇 8-(3-胺基丙基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-411-1-苯並吡喃氫氮化物（中間體乂1111) 將21.6ε 3 -甲塞-4-氣基-2 -苯基- 苯並吡喃- 8- 羰基氯化物在250ml無水四氫呋喃中的溶液在0-10¾時 滴入由17g N-(2-甲基-2-丙氧羰基）-1,3-二胺丙烷（製 備方法見"Saari, W. S. et al.， J. Med. Chem.， 33， 97, 1990)和13ml三乙胺所形'成的棍拌著的溶液中。於 室溫下搜拌2小時後，將反應混合物傾入到水中並過® ，經從乙醇中再結晶析出後，回收得12.3g 8-[3-(2-甲 基-2-丙氧羰基胺基）-丙基胺基甲醯]-3 -甲基-4-氧基- 2-苯基-4H-1 -苯並吡喃，其熔點爲178-180 °C。 於-5T並在攪拌下將4.3ml三氣乙酸在15ml無水二氮 -102- 本紙乐尺度適用中a因家掹準（CNS) τ 4规格（210 X 297公;ί ) 82. 5. 20,000 (請先Mi?背面之注意^項再填寫衣頁) i裝· 訂. 經濟部中央標準局β工消费合作社印1i A6 B6 ，五、發明説明（、°|) 甲烷中的溶液滴加到3.3g上述製得的化合物在35ml無水 二氮甲烷中的溶液中。待加熱至室溫後，將混合物搜拌 8小時。將其中的二氣甲烷和過fi的三氟乙酸用旋轉式 氣化器在20-25*0蒸發掉。將油狀殘留物溶解在二氣甲 烷中並加入1H氫氣化鈉溶液。其有機層用水洗滌。用無 水硫酸鈉乾燥並過濾，將過量的乙醇氣化氫加入到濾液 中，在真空中除去溶劑。殘留物從乙醇中结晶护出，得 1.5s標題化合物，其熔點為253-255T：。 8- (2 -氮乙基脲基）-3 -甲基-4 -氣基-2-苯基- 4H-1-苯 並毗喃（中間體XLIV) 在室溫和在攪拌下將4ml 2 -氯乙基異氡酸酯加入3. 8-胺基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並咄喃在52nl 無水二甲基甲醯胺中的溶液中。在70TC繼锿攪拌5小時 。將水加入到該反應混合物中，然後用乙酸乙酯進行萃 取。所得的有機相在真空中蒸發乾燥。殘留物在攪拌下 懸浮在乙醚中，過濾並在甲醇中再結晶析出，得3.7 4S 標題化合物，其熔點為213-214*0。 (Z , E) - 8- ( 3-〔 2- ( 1 3-二指烷基〕-1-丙烯塞）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4H-1-苯並毗喃（中間體XLV) 將1.6ml 2.5N 丁基鋰己烷溶液在-2〇υ時滴加入由 1 . 53g 2- [ 2- ( 1 . 3 -二枵烷基）〕-溴化乙基三苯锩和 10ml無水四氫呋喃形成的溶液中。該混合物在- 2〇υ下 搜拌20分鐘。將0.8s 8-甲醛基-3-甲基-4-氣基-2-苯基 -103- 本紙張尺度通用中0 0家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事项再場窝本頁) -丨裝. 訂. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 85, 4. 5 a6 _ . _ B6_ 五、發明説明（π” -4H-1-苯並吡喃在11b1無水四氫呋喃中的溶液滴加到該 混合物中，在90分鐘内將其加熱到0C,然後在30分鐘 内加熱到室溫。加人甲醇使反應停止。在真空中蒸發掉 溶劑，將殘留物用矽膠急班層析法純化（用乙酸乙酯： 石油醚=3 : 7的溶液洗提），得到的標題化合物為Ε和 Ζ的非對映異構醱的混合物，其熔點為（93>98-100t!。 用核磁共振譜測得兩種異構屋的比例為E : Z= 65 : 35。 核磁共振譜（CDC1 3 , δ > 8. 1-8.2 (·, 1 Η,苯並丨ft晡琛上5位上的CH) 7.2-7.8 (·, 7H,.苯並毗晡琛和苯琢上的其它芳香族 C Η基） 6.9 (dt, 1Η, Ε 異構腥中的 P1-CH) 6.8 (dt, 1H, Z 異構體中的 F1-CH) 6.4 (dt, 1H, E 異構匾中的 F1-CH = CH) 5.9 (dt, 1H, Z異構體中的F卜CH = CH) 4.6- 4,7 (a, 1H, 0CH0) 3.6- 4.2 (· 4H,二啐烷環中的 OCH2O) 2.4-2.7 (3, 2H, CHCH2 CH) 1.9-2.3 U，5H, CH3和二枵琛烷上5位的CH2 ) 8- {4- [2-(1, 3-二枵烷基〕-1-两基} -3-甲基-4-氣 基-2-苯基-4H-1-苯並咐喃（中間體XLVI) 將由0.2s 10* Pd/C催化劑、lg中間體XLV和24ral甲醇 所形成的混合物裝人一帕爾（Parr)裝置中，在室溫及氫 -104- (諳先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁)
本紙張尺度速《中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 —I ‘0·------裝-------玎·----------------------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明 氣壓力為1.5atm的條件下進行加氫反應。當達到理論氫 氣消耗量以後，將催化劑過濾掉，並在真空中蒸發掉溶 劑，殘餘物從環己烷中結晶析出，得標.題化合物，其熔 點為 1 18-1 19 .5 υ。 8-羧甲基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃（中 間體X L V I I) 在0 - 1 0 Ό攪拌條件下，向由2 . 7 6 s在8 -烯丙基-3 -甲基 -4 -氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃（P. Da Re, US 3350411), 0.17g 季銨 336 化合物、1.12ml 乙酸、56ml 二 氣甲烷、3.2ml硫酸（d = l.84)和60ml水所形成的混合物 中在1.5小時内分批加入4.5g高錳酸鉀。在室溫下繼鑛 攪拌5小時。在15分鐘内於0-5¾分批加入3.4g偏二硫 酸氫鈉。分離出有機相，用水洗滌.，並用60ml 1N氫氣 化鈉水溶液窣取。水相中加入稀鹽酸酸化，並用乙酸乙 酯萃取，所得的有機相用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥 ，將其過濾後在真空中蒸發乾燥。其殘留物用四氣化碩 處理後，其固體物抽濾收集，得lg標題化合物，其熔點 為 191-1921C (乙腈）。 8- ( 4-氣丁醯胺基-3-甲基‘-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並 毗喃（中間體XLVIII) 本標題化合物的製備方法與中間體X的製備方法相同 ,只是用4-氛丁醯氣代替丙烯醯氛。從水中過濾並經乾 燥所得的固體物用熱的二乙醚漂洗，並抽濾收集得到標 -105- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 _.___B6_ 五、發明説明（i从） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} 題化合物，從50%乙醇水溶液中結晶析出，並用乙醚洗 滌樣品，其熔顒為（153) 162-164¾^ 8 -甲胺基-3 -甲基-4 -氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃（中 間體XL IX) 在 -5 υ 和 m 拌條 件下 9 將 0 . 5 g 中間 體XX I 11在 1 .5 ml fnrc Μ 水 二 甲 基 甲 醯 胺中 的溶 液 滴加到 由0 . 045 g 氫化 鈉 ( 8096 礦 物 油 溶 液 ) 形成 的懸 浮 液中。 在室 溫下 攪拌 1 小 時 後 將 〇. 092ml碘甲烷溶於0 .6 m 1 無 水二 甲基 甲醯 胺 中 的 溶 液 滴 加 到 反 應 混合 物中 〇 然後將 反應 混合 物在 50 ΐ： 下 攪 拌 1 小 時 f 冷 卻到 20 t： t 並將其 傾入 到水 中， 抽 濾 並 在 60 V 乾 /vN 3 小 時， 得到 0 . 6 g 8 - (N-甲基三氟乙醯胺基 ) -3 -甲基- 4- 氧基 -2-苯基-4H-1 -苯並吡喃。其核磁共 振 數 據 如 下 ： 核 磁 共 振 譜 (CDC1 3 , δ ) 8 . 15 (dd, 1H , 苯並吡喃環上5位上的CH) 7 . 10 -7 .60 (m , 7H, 其 它的苯 並吡 喃環 和苯 環 上 的 CH) 3 . 30 (s， 3H , CH a -N) 2 . 10 (s , 3H , 苯 並吡喃 3位 上的 CH a ) 將 0 . 44g上述製得的化合物和0 .0 5 g 硼氫 化鈉 在 4ml乙 醇 和 1 ml 二 甲 亞硪 中的 混 合物在 室溫 下攪 拌1 小 時 f 然 後 用 過 量 的 4Ν 鹽酸 中止 反 應。在 真空 中蒸 發除 去 乙 醇 後 f 其 殘 留 物 用 水漂 洗， 再 用3M氫 氧化 鈉漂 洗， 並 用 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 其 有機 相用 水 洗滌， 用炭 水硫 酸鈉 乾 燥 並 在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -106- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明。。工） 真空中蒸乾，所得固體殘留物從乙醇中結晶析出，得 0.22g標題化合物，其熔點為143-146t!。 8- (N-甲基丙烯醯胺基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-卜苯並吡喃（中間體L) 該化合物的製備方法與中間體X的製備方法相同，只 是用中間體XLIX代替其中的8-胺基-3-甲基-4-氧基- 2-苯基-4H-1-苯並吡喃。不用水稀釋，通過真空蒸發除去 四氫呋喃，餘下的粗殘留物溶於乙酸乙酯中並用水洗滌 。所得的有機溶液用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發 乾燥，便得到標題化合物。樣品用矽膠急驟層析法純化 (用4: 6的乙酸乙酯：石油醚溶液洗提），並從環己烷 中結晶析出，其熔點為1 36- 1 3 7Τ。 1 -〔 2 - ( 1 , 3 -二氢-1，3 -二氣基-2 Η -異氮（雜）Ii5 - 2 -基氧）乙基〕-4- (2-甲氧苯基）-六氫吡阱（中間體LI ) 將6.73g 羥苯鄰二甲醯亞胺、3.73g乙酸鈉、10g 1-(2 -氣乙基）-4- (2 -甲氧苯基）-六氫吡阱在100ml 無水二甲亞硪中的混合物在1001C下攢拌4小時。然後 將反應混合物冷卻到室貓，將其傾入到水中並用乙酸乙 酯萃取。收集到的有機相用1N氫氣化鈉溶液洗滌後，用 無水硫酸鈉乾燥，然後在真空中蒸發乾燥，得7.58g標 題化合物。樣品從環己烷中結晶析出後，其熔點為（76) 80 -83 ¾ 〇 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 . 經濟部中央標準局S工消費合作社印》 A6 B6 . 五、發驛説明（、讣） 卜（2-胺基氧乙基>-4- ( 2-甲氣苯基）-六氫吡哄氫氣化 物（中間體L· 11) 將6.59g中間體LI和l.lOal 85%的水令阱在130al 95 %乙醇中的溶液回流4小·時。在真空中蒸去乙醇，其殘 萤物用水漯洗，然後用過置的37%鹽酸漂洗並過濾。該 酸性水溶液用5X氫氣化銷調成驗性，然後用氣仿進行萃 取。所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發 乾燥.得到4.3g油狀的標題化合物。此化合物可通過舆 乙酵氣化氫的二第甲烷溶液發生成Η作用使其轉化為氣 氛化物，在真空中蒸.發除去溶劑•粗殘餘物從乙酵中結 晶析出，得標題化合物，其溶黠為208-209 t!。 8- (4-氣丁基硫）-3-甲基-4-氣基-2τ苯基-4H-1-苯並 毗喃（中間體L 111) 該化合物的製備方法舆中間體XXX IV的製備方法相同 ,只是用卜溴代-4-氛丁烷代替卜溴代-3-氣丙烷，其熔 點為81-84Ϊ：(乙醇） 8- (4-氡丁基亞输睡基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-卜苯並吡喃（中間體LIV) · 該化合物的製備方法舆中間體XXVI的製備方法相同, 但用中間體LIII代替中間體XXI,在琛己烷：苯= 0.5: 1的混合液中结晶析出的樣品，其熔點為124-12510。 8-羧基-4-氧基-3-苯基-4Η-1-苯並吡喃（中間體LV) 在20-251D和掻拌條件下，將38.22g硝酸銀在75β1水 -1 〇 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 «釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ______B6__ 五、發明説明（w>) 中的溶液滴加到由22.5g 8-甲醯基-4-氧基-3-苯基-4H -1-苯並吡喃（製備方法見G. Atassi et al.，Eur，J. Med. Chem.-Chira. Ter.· 20， 393 (1985))在 150ml 85%乙醇和450ml二甲基甲醯胺中所形成的溶液中。然 後在15-20Ό和攪拌條件下向其中滴加由32.67g 85%氫 氧化鉀在195ml水中所形成的溶液。在室溫下在繼續攪 拌後，將反應混合物抽貉，濾出的母液用37%的鹽酸酸 化，並用1 . 2升的水稀釋。抽濾並用水洗滌至中性，得 . .. . 1 此標題化合物的粗産物將此粗産物懸浮在150ml乙酸乙 酯中，並舆444ml 0.3M NaHC〇3水溶液一起攪拌直至清 晰的兩相層出現。水相層用75 ml的乙酸乙酯洗滌然後用 37¾的鹽酸酸化、過濾，並在60-65*0乾燥，得到19.12g 標題化合物，其熔點為（215)218ΐ!。樣品從乙醇中結晶 析出後其熔點不變。 8 -氣羰基-4 -氧基-3 -苯基-4Η-1-苯並吡喃（中間體LVI) 將15.9 7g中間體LV, 15.6ml亞硫醯氯和75ml無水甲苯 所形成的混合物在80- 8 5¾攪拌4小時。在真空中除去 溶劑後，其殘留物用20ral甲苯漂洗兩次，真空中蒸發乾 燥，得1 6 g乾燥後的標題化合物，其熔點為（1 2 6 V 1 3 8-14〇υ,該化合物不需進一步純化便可使用。其熔點為 (130)138- 140¾ (甲苯）。 8- (N-乙醯基胺基甲醯基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H -1-苯並毗喃（中間體LVII) -109- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ry. —裝· 訂. is. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6_ 五、發明説明（^) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 將3.5g 8-胺基甲醯基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1 -苯並吡喃（見JP 61-238783) ，4.8ml乙酸酥和0.25ml 硫酸（d = l.098)所形成的混合物在140 Ό攪拌3分鐘。將 反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並抽濾，在用水洗滌 和乾燥後，得3. 88 g標題化合物。其核磁共振數據如下 核磁共振譜（CDC1 3 , δ ) 10.50 (bs , 1Η ,亞胺中的 ΝΗ) 8.35-8.70 (m, 2H,苯並吡喃環上5位和7位的CH) 7.45-8.00 (m, 6H,其它的芳基 CH) 2.60 (s, 3H, CH a C0) 2.20 (s, 3H,苯並吡喃環上3位的CH3) 2- (2 -甲硫基苯氧基）-乙醛二乙縮醛（acetaldehyde diethyl acetal)(中間體 LVIII) 將15.2ml 97¾的2-溴乙醛二乙縮醛、14g 2-(甲硫基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )-苯酚、13.7g無水碩酸鉀、3.13g氣化三辛基甲基銨 和140ml無水二甲基甲醯胺所形成的混合物在95t!攪拌 38小時，在攪拌的最後階段將反應混合物冷卻至室溫， 將其傾入到1升水中並用乙醚萃取。所得到的有機相用 水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥。將得 到的油狀殘留物用矽膠柱層析法純化（用石油醚：乙酸 乙酯= 99:1的混合液洗提），收集到的組分在真空中 蒸發，得1 2 . 9 g純的標題化合物，樣品從正己烷中結晶 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ,.,4.^ A6 ’ B6 五、發明説明（‘。9) 析出後，其熔點為50-52¾。 2-(2-甲硫基苯氧基）-乙醛（中間體115() 將10.5g中間體LVIII, 140ml 2H鹽酸在85ml無水四氫 呋喃中所形成的混合物在50亡下攪拌2小時。然後在真 空中蒸發掉有機溶劑，將含水殘留物用乙酸乙酯萃取。 所得有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸 發乾燥，得9. 5g固體的標題化合物，該固體物不需進一 步純化便可使用。樣品從環己烷中結晶析出，得到純的 標題化合物，其熔點為102- 1 0 4t!。 8- (4 -氣丁基磺醯基.）-3 -甲基-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃（中間體L X ) 該標題化合物的製備方法與中間體XXV的製備方法相 同，只是用中間體LIII代替中間體XXI。其從二異丙醚 中結晶析出後熔點為1 1 2 - 1 1 5 υ。 8 -乙氧羰基-4-氣基- 4Η-1-苯並吡喃（中間體LXI) 將3-乙醛基-2-羥基苯甲酸，其製備方法見R.E. Ford J· Med. Chera., 29, 538 (1 9 86)]在6«乙醇氣化氫中， 回流1.5小時，在真空中蒸發至乾燥，其粗産物用矽膠 柱層析法純化（用乙酸乙酯：石油醚=8 :2的混合液進
行洗復），得3 -乙醯基-2 -羥基苯甲酸乙酯，熔點為47 °C (己烷）。 將4.35g鈉金屬碎Η加入9.85g 3 -乙醯基- 2-羥基苯甲醆乙酯/ 98 ml甲酸乙酯溶液中，將反 應混合物自發回流20分鐘，然後在室溫下搜拌4 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 82. 5. 20,000 -----^-----------x1'------裝------.玎------祕 - - 4} . (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（VI。） 小時，在真空中蒸發乾燥除去甲酸乙酯。所得的粗固體 用120ml乙醇和67ml 5.6M乙醇氣化氫進行漂洗。該混合 物回流攪拌30分鐘，然後將其冷卻至室溫並在真空中蒸 發至乾燥。其殘留物用矽膠柱層析法純化（用乙酸乙酯 :石油醚=3 : 7至6 : 4的混合液進行洗提），得8.31 g 標題化合物。從環己烷中結晶析出後得到的樣品，其熔 點為 88 -89 Ό。 8-羧基-4-氧基-4H-1-苯並吡喃（中間體LXII) 將30ml 6H鹽酸加人到4.0g中間體LXI在3 0ml二噚烷中 的溶液中，所得混合.物攪拌回流5小時。將反應混合物 冷卻至室溫，然後傾入到200ml水中，於0-5¾放置12小 時後，抽濾出的標題化合物用水和二乙醚洗滌，並進行 乾燥後得到2.8g標題化合物，該化合物不需進一步純化 便可使用。經過用沸騰的乙腈：甲醇= 25: 1的混合液 洗滌，過濾，並從乙酸中結晶析出後所得到的樣品，其 熔點為253 -254 ¾。 8 -羧基-6-羥基-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 (中間體L X 11 I) 將由1.5g 8 -羧基-6-甲氧基-3-甲基-4 -氧基-2-苯基 -4H-1-苯並吡喃（製備方法見JP 6卜15880) , 28ml 57 %的鹽酸在4 7 ral乙酸中所形成的混合物攪拌回流18小時 。將該反應混合物冷卻至室溫並傾入到水中；加入1N氫 氧化鈉至pH = 4〜5。加入2g硫代硫酸鈉並繼缠攪拌15分 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^------裝------訂-----------
姪濟部t央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（iu) 鐘。然後將所生成的粗標題化合物抽濂並溶解在0.5Μ氫 氣化納溶液中，該鹾性溶液用乙酸乙酯洗滌，然後加入 37%的鹽酸將其酸化至ρΗ = 1。抽濾並乾燥收集，得ί.12s 檩題化合物，該化合物不箱進一步純化便能使用，從50 %的乙醇中結晶析出後的熔點為279-2811。 2·羥基-5-硝基-3-丙酵基-苯甲酸（中間體L XIV) 將97.lg 2-羥基-3-丙酵基·苯甲酸（裂備方法 見 Brit 1, 343· 119,1974),在 5分鐘内加入到 500nl 碕酸（d = 1.84)中，在-25t!提拌。将40·1 65%硝酸和 100«丨硫酸（d = 1.84)的混合物在40分鐘内加人到反應混 合物中並保持其溫度為-20t：至-131C。將該反應混合物 在-18t：男外摄拌30分鐘。然後将其謹憤地傾入到由2.0 kg碎冰和500b1水所形成的韹合物中，攪拌10分鐘後過 據，經水洗滌並在50 t：乾燥6小時後得到標題化合物。 將此固體從50%乙醇中结晶析出後得到91.5g標題化合 物•其熔黠為186-189t：·該化合物不箱進一步纯化便 可使用。從50%乙醇中再结晶析出後所得到的樣品，其 熔點為1 8 9 - 1 9 11。 2--羥基-5-硝基—3-丙醛_ -苯甲酸乙酯（中間體LXV) 將9 3.3g中間體LXIV和25b1硫酸（d = 1.84)在49 0al乙醇 中所形成的溶液回流17小時。待冷卻至室溫後，分批加 入47.7g磺酸鈉，將乙醇在真空中蒸發掉。殘留物用1.2 升水漂洗，加入37%的氫氧化納使其呈鹼性並搜拌15分 -113- (請先閲讀背面之注意事項再填窝衣頁) ilr--¾ -裝. 訂. C·· 本紙張A度通用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐） 82. 5. 20,000 A6 __B6_ 五、發明説明（l〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐘。然後將3 7 %的鹽酸加入到此懸浮液中使其ρ Η = 6。過 濾後得到8 5 . 4 g標題化合物，該化合物不需進一步純化 便可使用（熔點為75〜77 1C )。經從乙醇中結晶析出兩 次的樣品，其熔點為7 6 - 7 7 C。 8-乙氧羰基-3-甲基-6-硝基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並 毗喃（中間體LXVI) 將48.1g中間體LXV, 63ral苯甲醯氯和85.6g苯甲酸鈉 所形成的混合物在180¾ (油浴溫度）攪拌8小時。將 該糊狀混合物冷卻至60-70C,加人700ml 50%的乙醇 ,所得混合物在50 1C再攪拌30分鐘。在510加入60ml 35 %的氫氧化鈉，保持其溫渡不超過15C。抽濾，然後用 50%乙醇和水洗滌，得到粗産物，將其用雙通道矽膠柱 層析法純化，開始用二氣甲烷：石油醚=8: 2至9: 1的 混合液洗逯，然後用二氣甲烷洗提，最後用二氣甲烷： 乙酸乙酯= 95: 5的混合液洗提。將收集到的組分在真 空中蒸發，並用140ml乙醇洗滌，得到43g標題化合物， 其熔點為1 3 2 - 1 3 3 t：(乙醇）。 8 -羧基-3-甲基-6-硝基-4-氣基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃 (中間體X L V 11) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由15.9g中間體LXVI,_ 48ml 1N氫氧化鈉在320ml乙醇 中所形成的混合物在攪拌下回流30分鐘。在真空中蒸發 除去有機溶劑後所得的懸浮液用2 0 0 m 1.水稀釋，並用3 7 %的鹽酸將其調為酸性。過濾並用乙酸洗滌，得到11.Is -114- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ A' A6 __；_ B6 _ 五、發明説明（4〉 熔黏為（258) 286 -292 t：的標題钯合物，該化合物不需進 一步純化便可使用。從二甲基甲醛胺：水=6: 4的混合 液中結晶析出後的標題化合0的熔點不變。 8-氛醛基-3-甲基-6-磁基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃（中間體UVIII) 由6.28中間體1^711，5.21>丨亞硫睡氣、0.1181無水二 .甲基甲酵胺在60b1甲苯中所形成的混合物在90t：下攪拌 2小時^在真空中蒸發乾燥並經脱水，得6. 5g標題化合 物，其熔點為161-1621D,該化合物不箱進一步純化便 可使用。從甲苯中结晶析出後的樣品矣熔點不變》 ....( 8-羧基^7-甲氣基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡 : . 喃（中間體LXIX) 在75 t：擬拌條件下將216 m〗0.3Μ的高錳酸鉀水溶液40 分鐘内滴加到申7.94g 8-甲醛基-7-甲氧基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃（製備方法見Da Re et al.， J. Ors, Chem., 25, 1097, 1960) . 54ml 5% 的 磷酸二氫鈉溶液和162al叔丁醇所形成的混合物中。在 該溫度下進一步攪拌2.5小時後，将反應混合物冷卻至 室溫並向其中橿慢滴加81b1 1 Μ的連二亞碕酸鈉溶液〇 將該混合物用乙酸乙酯萃取所得有機相用16〇ial 0.5Η 的氫氣化鈉溶液洗滕四次；所收集到的齡性水相用乙醚 洗滌後再用37%鹽酸將其調為酸性，標題化合物沉澱析 出。經過濾並用水洗滌，乾燥後得3. 3g標題化合物•該 -115** (猜先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)， i裝· 訂· Φ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格<210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 _;___B6_ 五、發明説明（、·4.) 化合物不需進一步純化便可使用。從95%乙醇中結晶析 出後，其熔點為180-181¾。 3-丙醯基-2-(4-三氟甲基苯醯氧基）-苯甲酸乙酯（中 間體LXX) 將6.7g 4 -三氟甲基苯醯氣（用對應的苯甲酸與亞硫 醯氣在苯中回流來製備，不用純化）在50ml氣仿中的溶 液滴加入由7.13g 2 -羥基-3-丙醯基苯甲酸乙酯、4.9ml 三乙胺在5 0 ml氣仿中所形成的溶液中。將該混合物在室 溫下攪拌2小時，然後在真空中蒸發掉溶劑，其殘留物 用矽膠柱層析法純化（用石油醚：乙酸乙酯= 85: 15的 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混 合 液 洗 )〇 在真 空中蒸發乾 燥，收集的組分為7.4g 油 狀 的 標 題 化合 物， 其核磁共振 數據如下： 60MH Z 核 磁 共振 譜（CDC 1 3 , 5 ) 7 . 6- 8 . 5 (m 6Η , 芳烴CH) 7 . 5 (t , 1Η , 酚環5位上 的CH) 4 . 2 (q . 2Η , C00CH 2 ) 2 . 9 (q , 2Η , C0CH 2 ) 1 - 1 . 3 (2t , 6Η , 2 X CH 3 ) 8 - 乙 氧 羰 基 -3-甲基- 4-氧基-2- (4-三氟甲 基 苯基）-4H -1 -苯並吡喃（中間體L X X I) 由6J )6 8 中 間體 LXX , 2 . 5 8 g 叔丁 醇鉀和3 5 m 1 Btt旋中所形 成 的 混 合 物 在1 0 0 t：攪拌2小時， 然後將反 應 混合物冷 卻 至 室 iM im 9 將其 傾入 到5 0 m 1乙酸 在600m 1水 中 的溶液中 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 %· A6 B6 ! 五、發明説明（ .用乙酸乙酯萃取。所得有機相用10%的鹽酸洗滌，再 水洗滌，並用無水硫酸納乾，在真空中蒸發掉溶劑，得 6,9g 1- (2-羥基？ 3-乙氣羰基-苯基）-2-甲基-3- (4-三氬甲 基苯基）-1,3-丙烷二酮。由該化合物和2.2al 37%的鹽 酸在35 Hi丨冰醋酸中形成的溶液在lpot：抿拌1.5小時。待 冷郤至室溫後，將該混合物傾入到630«il 1Ν氫氧化鈉溶 液中並用乙酸乙酯萃取。所得有機相用水洗滌，用無水 硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發乾燥，其粗産物用砂膠柱 層析法純化（用石油醚：乙酸乙酯= 85: 15的混合液洗 提）。在真空中蒸發.乾燥後，得2.9 5 g檫題化合物，從 環己烷中结晶析出後，其熔點為lll-113t：。 8 -袋基-.3 -甲基-4-氣基-.2- (4 -三氣甲基苯基）-4H-1-苯並吡喃（中間體LXXII). 由2.9 5g中間體LXXI, 0.43g —水氫氧化娌在12.5ml甲 醇、及含有8m 1水的12.5b 1四氫呋喃等所形成的混合物 在室溫下攪拌1.5小時。將該混合物傾入到由30nl 1M鹽 酸和30al水所形成的溶液中，抽濾，得2.47s標題化合 物，該化合物不需進一步純化便可使用。從60%乙醇中 结晶析出後的樣品，其焓點為253-254Ϊ：。 8-乙氣羰基-2- ( 4-苯甲醛苯基）-3-甲基-4-氣基-4H--卜苯並吡喃（中間體LXXIII) 該標題化合物可用中間體LXX和LXXI.的製備過程順序 來合成，但用4-苯甲醛基苯甲醛氣（而不是用4-三氟甲 -117- 本纸張A·度通用中SS家樣竿（CNS)平4规格（210 X 297公釐） C待先閲請背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 經濟部中央樣準局K工消費合作社印1Ϊ 82. 5. 20,000 A6 ___B6__ 五、發明説明（u〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基苯甲醯氯）在有4-二甲胺基吡聢（而不是三乙胺）存 在下在1, 2 -二氣乙烷（而不是氣仿）中進行反應。按 一般過程逐步進行以後，所得殘留物用矽膠柱層析法純 化（用二氯甲烷：乙酸乙酯=9 : 1的混合液洗堤）。在 真空中蒸乾，收集得標題化合物，該化合物不需進一步 純化便可使用。從環己烷中結晶析出後的樣品，其熔點 為 1 2 5 - 1 3 6 t：(分解）。 8-羧基-2- (4-苯甲醯苯基）-3-甲基-4-氡基-4H-1-苯 並吡喃（中間體LXXIV) 該標題化合物的製備方法與中間體LXXII的製備方法 相同，但其起始物質用中間體LXXIII代替中間體LXXI。 純化方法是將粗産物溶解在0.5M氫氣化鈉中，用乙酸乙 酯洗滌水相，加入37%的鹽酸沉澱出純的標題化合物。 樣品從乙酸中結晶析出，其熔點為260-262 ¾。 2-(4-苯氣基苯甲醯氧基）-3-丙醯基-苯甲酸乙酯（中 間體L X X V ) 該標題化合物可用在中間體LXX的製備中所描述的過 程來製備，只是起始物質用4-苯氧苯甲醯氣代替4-三氟 甲基苯甲醯氣。蒸發掉溶劑後得到純的標題化合物。 200MHz核磁共振譜（CDC 1 3 , δ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8.17 (dd, 3Η,與羧酸酯基鄰位的苯基上的CH) 7.92 (dd, 1H,與C0基鄰位的苯基上的CH) 7.38-7.48 (m, 3H,與羧酸酯基間位的苯基上的） -118- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（"？) 7.25 (d, 1Η， 苯氧 環上4位的C Η ) 7 . 05 ； 7 . 10 (2d ,4Η ，苯氧環上其它的CH) 4.25 (q , 2Η , CH a 0) 2.90 (q， 2Η , CH 2 CO) 1.05-1.20 (ΪΠ , 6Η , 2 x CH a ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧基-2- (4-苯氧苯基）-4H-1-苯並吡喃（中間體L X X V I) 該標題化合物可按與中間體LXXI的相同的方法製備， 只是起始原料用中間體LXXV代替中間體LXX。同矽膠柱 層析法純化（用石油醚：乙酸乙酯=6 : 4的混合液洗提 )。真空蒸發以後得到純的標題化合物，其熔點為98 - ιοου 〇 8-羧基-3-甲基-4-氣基-2- (4-苯氣.苯基）-4Η-1-苯並 吡喃（中間體LXXVII) 該化合物的製備方法與中間體LXX II的製備方法相同 ，只是起始物質内中間體L X X V I代替中間體L X X I ,其熔 點為216〜218C。 8 -羧基-2-第三丁基-3-甲基-4 -氧基- 4Η-1-苯並吡喃（ 中間體L X X V 11 I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將6ml新戊醯氣在攪拌下滴加入至8.9 g 2-羥基-3-丙 醯基-苯甲酸乙酯在20ml無水毗啶中的溶液中。將反應 混合物在80¾下攪拌6小時後冷卻至室溫，然而將其傾 入到由200g碎冰和30ml 10N鹽酸組成的混合物中。用乙 -119- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（·，？） (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 酸乙酯萃取以後，所得有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸 鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥，得11. 4, 2-新戊醯氧基-3-丙醯基苯甲酸乙酯的粗産物。 將2. 4g第一步製得的上述化合物溶於4ml無水毗啶中 ，加入Is無水第三丁醇鉀。將所得混合物在lOOC下加熱 15分鐘，冷卻至室溫，並將其傾入到含有8ml 10N鹽酸 的50g冰水中。用乙醚萃取以後，有機相用鹽水洗滌， 用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥，得到2.lg 2 -羥基-3-(2-新戊醯基丙醯基）-篆甲酸乙酯的粗産物 ，該産物不需純化便.可在下一步驟中使用。將2g該化合 物在含有15ml乙酸和1.5ml 37%的鹽酸的混合物中溶解 後在100¾下加熱15分鐘。待冷卻至室溫以後，將該混 合物傾入到lOOral水中並用乙醚萃取。所得有機相用5% 碩酸氫鈉水溶液洗滌然後用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥 並在真空中蒸發，得1.6g 8-乙氧羰基-2-第三Γ基-3-甲 基-4-氧基- -苯並吡喃的粗産物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1.5g上述酯溶解於20ml甲醇中，然後慢慢加入3ml 10N氫氧化鈉溶液，，保持其溫度在25¾至35t：之間。室 溫下放置1 . 5小時後，將反應混合物用lOOml水稀釋，然 後用乙酸乙酯萃取。所得有機相用3N鹽酸酸化。析出的 沉澱物抽濾收集，用水洗滌並從乙醇中結晶析出，得 〇.88標題化合物，其熔點為225-2 28"〇。. 8 -羧基-2 -環己基-3 -甲基-4 -氣基- 4H-1-苯並吡喃（中 -120- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（“9.) 間體LXXIX) 該化合物可以按照中間體LXXV III中描述的反應順序 和方法來製備，只是起始原料用環己基羧酸氛代替新戊 醯氯，還有其它一些小的差別。特別是在吡啶中在室溫 下攪拌8小時後得到2 -環己基羰氧基-3-丙醯肌-苯甲酸 乙酯，而當其與第三丁醇錚在lOOt：加熱2.5小時後又轉變 為2-羥基-3-(2-環己基羰基-丙醯基）-苯甲酸乙酯。 在乙酸和鹽酸的混合物中於1 ο ο υ加熱1 . 5小時後將環化 産生8-乙氧羰基-2-環己基-3-甲基-4-氧基-4Η-1-苯並 毗喃，而在室溫下經過20分鐘又將水解為標題化合物。 從40%乙醇中結晶析出後，該標題化合物的熔點為224 to 8-乙氧羰基-2- (2-呋喃基）-3-甲基-4-氧基苯 • * 並吡喃（中間體LXXX) 將含有3.2g中間體XC、1.3g無水第Ξ丁醇鉀在8ml無水 毗啶中的混合物在60T攪拌15分鐘，冷卻至室溫後將其 傾入到含有15ral 10Η鹽酸的60ml冰水中。用乙酸乙酯萃 取後，其有機相用5¾的磺酸氫納水溶液和水洗滌， 無水硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發後，得2.5g3- (2 -咲 喃基-丙醛基）-2-羥基-苯甲酸乙醯的粗産物。 將2 . 5 g所得到的化合物與1 〇 m 1乙酸和0 . 7 m 1 3 7 %的鹽 酸一起在lOOt：攪拌30分鐘。待冷卻至室溫後，將·混合 物傾入到.180®1水中。沉澱物抽濾，用水洗滌，並從異 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.5.20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 五、發明説明（iw) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丙醇中結晶析出後，得到1 . 5g標題化合物，其熔點為 1 37 -1 39 1C 〇 8 -羧基-2- (2 -呋喃基）-3 -甲基-4-氣基-4H-；l -苯並吡 喃（中間體LXXXI) 將含有3.5g中間體LXXX, 6ml 10N氳氧化鈉和40ml甲 醇的混合物在室溫下攪拌1小時後傾入到500ml水中。 用乙酸乙酯萃取後，該所得的水相用3N鹽酸酸化。沉澱 出的標題化合物抽濾收集，用水洗滌，並從甲醇：氣仿 =7 : 3的混合液中結晶析出，得2.55g標題化合物，其 熔點為272-277υ。 8-乙氣羰基-3-甲基-4-氧基-2- (2-瞎吩基）-4Η-卜苯 並咄喃（中間體LXXX I I) 該化合物可以按照中間體LXXX中報導的方法分兩步製 備，但使用中間體XC I代替中間體XC。所得標題化合物 從異丙醇中結晶析出後，其熔點為11 6-118¾。 8 -羧基-3 -甲基-4-氧基-2- (2-B富吩基）-4H-：! -苯並吡 喃（中間體LXXX III) 該化合物可以按照中間體LXXXI中描述的方法製備。 只是用中間體LXXXII代簪中間體LXXX。從甲醇：氣仿= 7 : 3的混合液中結晶析出後所得標題化合物的熔點為 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 287 -29 4 1 〇 . 8 -羧基-4-氧基-2 -苯基-4H-1-苯並喀喃（中間體LXXXIV) 將含有lg 8 -甲氧羰基-4 -氧基-2-苯基-4H-1-苯並樓 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20 000
經濟部中央標準扃Rx消费合作社印製 A6 ______B6_ 五、發明説明（卜·） 喃（中間體XCII) , 2.2ml 12.5N的氫氧化鈉，15ml甲 醇和5ιπ1二愕烷的混合物在室溫下攪拌2.5小時。在真空 中蒸發以後.加入直至完全溶解，所得溶液用氣仿萃取 。分離出的水相用稀鹽酸酸化直至粗産物完金沉澱出來 ,然後遇濾並從乙酸中结晶析出純化，得〇.62g標題化 合物，其熔黏為302t!〇 (E)-8-乙氣羰基-3-甲基-4-氣基-2- ( 2-苯乙烯基）-4H -1-苯並吡喃（中間體LXXXV) 該化合物可以按照在中間體XC (第一步）和中間體 LXXX (第二和第三步.）中所描述的方法分三步製備◊在 第一步中用（E)-肉桂酸氣代替.2-呋喃甲醛氛，所得到的 2-羥基-3- (2-苯乙烯基-丙酵基）-苯甲酸（E)乙酯不需 純化便可用於第二步。所得擦題化合物從異丙醇中結晶 析出後，其熔點為129-130X3。 (E)-8-羧基-3-甲基-4-氣基-2-苯乙稀基-4H-1-苯並吡 喃（中苘體LXXXVI) 該化合物可按照中間醱LXXXI中所描述的方法製備， 只是起始原料用中間體LXXXV代替中間體LXXX,並保持 在室溫下反驛W)小時。所得镲題化合物從乙醇中结晶析 出後，其熔點為284-286 ¾。 8 -羧基-3 -甲基-2- (4 -甲苯基）-4 -氣基-4H-1-苯並吡 喃（中間體LXXXVII) 將含有1.9s 2-羥基-3-丙醯基-苯甲酸（製備方法見 -123- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
i裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（β”
Brit. 1，343, 1 1 9, 1 974) ，5.2g無水 4-甲基苯甲酸 鈉和3.9ml 4 -甲基苯甲醯氛的混合物在185-195¾下攪 拌8. 5小時。待冷卻至室溫後，所得到的固體物質與100 ml氣仿一起靜置過夜。然後將此混合物與5%碩酸鈉水 溶液一起搖振，加入碳酸鈉的量應使水相的P Η達到8 . 9 。然後將有機相用3¾碩酸鈉再次萃取，將水相合並在一 起，用乙醚反覆萃取，並用10H鹽酸酸化，所得沉澱物 用矽膠柱層析法純化（用氣仿：甲醇=1 0 〇 : 2到1 0 0 : 20的混合液洗提）。將含有標題化合物的組分在真空中 蒸發便得到標題化合物，該化合物從乙醇中結晶析出後 ，其熔點為2 4 9 - 2 5 1 t：。 8-乙氧羰基-2- (4-氟苯基）-3 -甲基-4-氧基- 4H-1-苯 並吡喃（中間體L X X X V 111) 該化合物苟以按照中間體XC (第一步）和中間體LXXX (第二和第三步）中描述的方法分三步製備。在第一步 中，用4-氟笨甲醯氣代替2-呋喃甲醯氯，反應在室溫 下進行2 0小時，得到2 - ( 4 -氟笨甲醯氣基）-3 -丙醯 基-苯甲酸乙酯，該化合物不需純化便可用於第二步反 應。所得標題化合物經用乙醚漂洗並從乙醇中結晶析出 後，其熔點為128-13〇υ。 8-羧基-2-(4-氟笨基）-3-甲基-4-氧基-411-1-苯並 毗喃（中間體LXXXIX) 將含有3.3中間體1^\¥分111,0.68氫氧化鋰水合物， -124- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----裝------訂----. A6 B6 五、發明説明（W)50ml四氫呋喃，100ml甲醇及10ml水的溶液在室溫下保 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 持 5 小 時 9 然 後將 其傾入到3 0 0 in 1 1Η鹽 酸 中。 將 形 成 的 沉 澱 抽 濾 9 用 水洗 滌並乾燥， 得到2 . 3 g 標 題化 合 物 t 該 化 合 物 從 95¾ 乙醇 中結晶析出 後， 其熔 點 為 249 - 250 t： 〇 2- ( 2- 呋 喃 甲 醯氧 基）-3-丙醯基 苯甲酸乙酯 (中間體 XC) 在 10 -2510和攪拌條件下，將4. 35ml 2- 呋喃 甲 醯 氯 滴 加 到 含 有 8 . 9g 2 -翔基_3**丙醒 基- 苯甲酸乙酯， 5 .4 g 4- 二 甲 胺 基 吡 啶 在25 mj二氣甲烷 中的混合 物 中。 在 室 溫 下 Jt 拌 2 小 時 後 ，加 入200ml水中止 反應。 有機相用5 % 的 碩 酸 氫 鈉 溶 液 洗滌 ，用無水硫 酸翁 与乾燥 並 在真 空 中 蒸 發 乾 燥 〇 殘 留 物 用矽 膠柱層析法 純化（用 石 油醚 • • 乙 酸 乙 酯 = 4 ： 1 的 混 合液 洗提）。得 到9 .“低 熔 點的 固 體 標 題 化 合 物 * 該 化 合物 不需進一步 純化便可 用 於下 一 步 驟 中 〇 60 MHz 核磁共.振譜（C D C 1 3 , δ ) 8 . 2 (1H， d d ,苯環上4 位的C Η ) 8 . 0 (1H , 1H ,苯環上6 位的C Η ) 7 . 7- 7 . 8 (1H , ¢3 d ,呋喃環上 5位的C Η ) 7 . 43 (1H , t ,苯環5 位的C Η ) 7 . 45 (1H , s ,呋喃環 上3 位的 CH ) 6 . 6- 6 . 8 (1H , m,呋喃環 上4 位的 CH ) -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -----裝------訂--. 1: A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明。“） 4.3 (2H, q, COOCH 2 CH 3 ) 2.9 (2H, q, COCH a CH a ) 0 . 95- 1 .35 (6H, m, 2 X CH 3 ) 3-丙醯基-2- (2-喀盼羧基）-苯甲酸乙酯（中間體XC I) 該化合物可用中間體XC中描述的方法製備，只是用2 -»塞盼羧酸氯代替2 -呋喃甲醯氯。 60 MHz核磁共振譜（CDC1 3 , 5 ) 7 . 1 -8.35 (6Η, m,芳烴 CH) 4.25 (2H，q, COOCH 2 CH 3 ) 2.9 (2H, q, COCH 2 CH 3 ) 0.95-1.3 (6H, m, 2 x CH 3 ) 8 -甲氣基羰基-4 -氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並喀喃（中間體 XC 11) 將含有16.8 ml硫代水楊酸甲酯，25.6ml苯甲醯基乙酸 乙酯和360g多磔酸的混合物在90t：攪拌3小時。冷卻至 室溫後，將該混合物傾入到碎冰中，將粗産物過濾，水 洗並從乙醇中結晶析出純化，得熔點為1 7 0 - 1 7 11：的標 題化合物〇 . 對C17H12〇3S的元素分柘結果： 計算值（％):C 68.90; Η 4.08； S 10.82. 測量值（％ ) : C 6 8 . 5 9 ; Η 4.13； S 10.69. 200MHz核磁共振譜（CDC13, δ) 8.83-8.95 (dd, 1H,苯並瞎喃 5 位的 CH) -126- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（，^) 8.45- 8.53 (dd, 1H,苯並瞎喃 7 位的 CH) 7.68-7.80 (m, 2H, 2 -苯基上 2 位和 6 位的 CH) 7.5 5-7.65 (t, 1H,苯並瞎喃 6 位的 CH) 7.45- 7.55 (m, 3H, 2-苯基上 3, 4, 5位的 CH) 4.00 (s , 3H, C00CH a ) 8 -乙氧羰基-3-溴甲基-4 -氧基-2-苯基- 4H-；l-苯並毗喃 (中間體XC 111) 將含有9.2g 8-乙氧羰基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H -1-苯並吡喃（製備方法見Da. Re, P.. et al·, J. Med. Pharm. Chem.，2，263, 1960) ,6.4g N -溴琥珀醯亞胺 ,0.04g過氣化苯甲醯在80ml無水四氮化碩中的混合物 攪拌回流1.5小時。待冷卻至室溫後，將生成的琥珀醯 亞胺抽濾並用冷的四氯化磺洗滌。過濾後的母液在真空 中蒸發至乾燥，其殘留物用乙醚漂洗並抽濾，得到9.2g 標題化合物，該化合物從丙酮正己烷中結晶析出後，其 熔點為133-134¾ 。 8 -乙氧羰基-3-乙醯氧基甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯 並吡喃（中間體X C I V ) 將含有1 0 . 2 g三水醋酸鈉和3 0 m I水的溶液於室溫下滴 加到含有29g中間體XCIII在300ml二甲基甲醯胺中的溶 液中。在5 0 υ攪拌1 . 5小時後，將反應混合物傾入到2 升水中，將沉澱出的標題化合物抽濾並從丙酮中結晶析 出，得到2〇g産物（兩次收集量），其熔點為151-152¾。 -127- (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（、d) 8- 羧基-3 -羥甲基-4- 氣基 -2-苯基-4H-1-苯 並吡喃 ( 中 間 體 XCV) 將 116ml 1N的氫 氧化 鈉在 1 0分鐘内滴加到- •'攪拌 的 由 14 .8 g中間體XCIV在300 ml 95¾乙醇中所形成的懸浮 液 中 〇 然 後將反 陣 混合 物在 60-65t：加熱15分鐘， 得到一 '澄 清 的 溶液， 將 其在 室溫 下保 持1小時。在真空中蒸 發 乾 燥 後 ,將殘 留 物溶 解於 200m 1水中，通過慢慢 加入10m 1 鹽 酸 (d = l .18) 將此 溶液 酸化 。在室溫下攪拌1 小時 後 9 抽 濾 ,用水 洗 滌， 並在 異再 醇中結晶析出，得到9 . 3 g 標 題 化 合物， 其 熔點. 為（225)237-240υ 〇 2- ( 4-硝基 苯 甲醯 氧基 )-3 -丙醯基-苯甲酸乙酯（ 中 間 體 XCV I) 該 標題化 合 物可 以按 照中 間體XC所描述的過程來 製 備 9 只 是用4- 硝 基苯 甲醯 氯代 替2-呋喃甲醯氣。 所得 産 物 為 低 熔點的 固 體， 其熔 點為 (40) 78 -80 t： 〇 60 Μ Η z的核 磁 共振 譜（CDC 1 Ξ ),δ ) 7 . 85-8.50 (m , 6Η , 芳烴 CH) 7 . 50 (t , 1Η, 苯酚 環5位上的C Η ) 4 . 25 (q , 2Η , CH 2 0) 3 . 95 (q , 2Η , CH 2 ) 0 . 95-1.30 (m , 6Η , CH 3 ) 8 ~ .乙 氣羰基 -3 :-甲基-2- • ( 4- 硝基苯基）-4 -氣 基_ 2 - 苯 基 -4H-1-苯並吼喃（中間體XCVII) *12 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20 000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 _ 五、發明説明（l〇) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將29.7g中間體XCVI，10,18s無水第三丁醇鉀在89m 1無 水吡啶中的混合物在lOOt：攪拌13小時。將反應混合物 冷卻至室溫後，傾入到40ml 4N的鹽酸中，並用二氣甲 烷萃取。所得有機相用水反覆洗滌，然後用2 . 5 3；的硝酸 氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥 ,粗産物用矽膠柱層析法純化（用己烷：乙酸乙酯=7 :3的混合液洗提），在真空中蒸發乾燥後收集組分， 得到7g標題化合物，其熔點為（130) 145- 1 48 t：。 8-羧基-3-甲基-2- (4-硝基苯基）-4-氧基-4H-1-苯並 吡喃（中間體XCVi II) 將0.388中間體父(：¥11,4.7 51111二11|烷和4.751111甲醇的 懸浮液在50t：下攪拌。加入1.29ml 1N氫氣化鈉並在同 一溫度下繼缠攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫， 加入3N鹽酸至pH = 1。將該懸浮液抽濾得到〇. 13g標題化 合物，該標題化合物從二鸣烷中結晶析出後，其溶點為 320-321 1： 〇 8-乙氣羰基-3-甲基-4-氧基-2-三氟甲基- 4H-1-苯並毗 喃（中間體XCIX) 在 0¾ 將 3.16ml 1, 8 -二氮雜環〔5.4.0〕十--7 -烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用注射器滴加到一攪拌的含有3g 2 -羥基-3-丙醒基-苯 甲酸乙酯和5.53ml三氟乙酸酐的混合物中。將該反應混 合物在60Ό下攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，並用 乙酸乙酯和水稀釋。將有機相用1N氫氧化鈉和水洗條， -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82· 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（t>〇 用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥。殘留物用矽膠 柱層析法純化（用石油醚：乙酸乙酯=9 5 : 5的混合液 洗提），得〇.8g標題化合物。 200MHz核磁共振譜（CDC13, δ) 8.14； 8.37 (2dd; 2Η,苯並吡喃環上5位和7位的CH) 7.51 (t, 1H,苯並吡喃環上6位的CH) 4. 46 (ς, 2H, C00CH 2 ) 2.22-2.27 (m, 3H, JH-F = 2.16 Hz,苯並吡喃環上 3 位的C Η 3 ) 1.39 (t, 3Η, CH 2 CH 3 ) 8-羧基-3-甲基-4-氧基-2-三氟甲基-4H-1-苯並吡喃（ 中間體C ) 該標題化合物的製備方法與中間體LXI I的製備方法相 同，只是用中間體XC IX代替中間體LXI,在用水稀釋後 ，用乙酸乙酯萃取代替過濾。在用無水硫酸鈉乾燥並在 真空中將有機相蒸發乾燥後，得到熔點為175-178t!的 固體標題化合物。 3-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫毗阱基〕-N -甲基丙基胺 (中間體C I) 將42ml 35¾甲胺水溶液加入到含有8.2g 3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基氣化物和48ml二甲基 甲醯胺的溶液中。將該混合物在一密閉容器中於60t!下 加熱5小時，然後冷卻至3 ο υ。在真空中蒸發掉溶劑， -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20 000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（Ιβ) 將殘餘物與100ml乙醚一起攪拌30分鐘。抽濾收集的固 體物溶於200ml 10: 3的氣仿和5N胺的甲醇溶液中。在 室溫下攪拌30分鐘後，用管柱層析吸附該溶液，洗提液 為100: 5至100: 15的氯仿和5N胺的甲醇溶液。含有標 題 化 合 物 的 餾 分沉 澱 下 來， 並在 真 空 中 蒸 發 9 得 3 g 呈 粘 稠 油 狀 的 中 間 體CI 〇 60 MHz 的 核 磁 共振 譜 (DMS0- d 6 ， δ ) 6 . 8 (s , 4H t 芳烴 CH) 3 . 75 (s , 3H » 0CH ξ ,) 3 . 20 -2 .75 (m ,. 4H f 六氮 吡阱 3， 5位 的 CH 2 ) 2 . 75 -2 .10 (m , 8H t 六氫 吡阱2, 6位 的 CH 2 和 CH 2 CH 2 CH 2 ) 2. 4 (s， 1H NH) 2 . 30 (s， 3H * NCH ξ ,) 1 . 80 -1 .40 (m , 2H t CH 2 CH 2 CH 2 ) 2- 苯 甲 醯 基 -3 _乙基- 苯 並[b]呋喃- 7- 羧 基 乙 酯 ( 中 間 體 C I I) 將 11 .1 g的2 _羥基- 3 - _丙醯 基苯 甲 酸 乙 酯 t 9 . 9g 的 苯 甲 醯 甲 基 溴 9 6 . 9g的 -fmr 水 碩酸 鉀和 200m 1的丙酮的混合物 在 回 流 溫 度 下 攪拌 7 小 時。 冷卻 至 室 溫 後 * iia 過 濾 分 離 出 -fnr m 機 鹽 9 將 溶 液在 真 空 下蒸 發。 殘 餘 物 用 苯 洗 用 矽 膠 柱 層 析 法 純 化。 真 空 下蒸 發沉 澱 餾 分 得 到 的 標 題 化 合 物 9 在 90¾ 的 乙醇 中 結 晶析 出。 産 量 為 9 , 8 g f 熔 點 為 64 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -----裝------'可---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（θβ) -66¾ 〇 7 -羧基-2 -苯甲醯基-3-乙基-苯並[b]呋喃（中間體CIII) 將7g的中間體CII, 275ml 0.95N的氫氧化鈉溶液和 400m 1的二鸣烷的混合物，在回流溫度下攪拌4小時。 冷卻至室溫後，在真空下蒸發掉二_烷，向混合物中補 充與二卩i烷相同體積的水，用活性炭過濾後，用稀鹽酸 化溶液，濾出沉澱物並用結晶方法在丙酮中純化。産量 為 4.94g,熔點為 193-195T。 8 -甲氧羰基-3-甲基-2- (4 -甲基苯基）-4-氣基-4H-1-苯並吡喃（中間體.C I V ) 該化合物分三步製得，製備方法參照中間體XC的製備 (第一步）和中間體LXXX的製備（第二和第三步）。在 第一步中，用4 -甲基苯甲醯基氯替代2 -呋喃甲醯氯，用 2-羥基-3-丙醯基-苯甲酸甲酯替代2-羥基-3-丙醯基-苯 甲酸乙酯。在室溫下，反應4小時，得到2 - ( 4 -甲基苯 甲酸基）-3 -丙醯基-苯甲酸甲酯。該化合物無需純化就 可應用於第二反應步驟，該反應在1〇〇υ下持續1.5小時 。在第三步中，用濃度96%的硫酸取代濃度37%的鹽酸 。從乙醇中結晶析出的標題化合物的熔點為174- 175 ¾ 〇 8-乙氧羰基-2- (4-聯苯基）-3-甲基-4-氧基-4H-1-苯 並吡喃（中間體C V ) 該化合物分三步製備，製備方法參照中間體XC的製備 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 經部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（K) (第一步）和中間體C IV的製備（第二步和第三步）。 在第一步中，用4 -苯基苯甲醯基氣替代2 -呋喃甲醯氯， 在室溫下反應20小時，並在回流下反應13小時，用矽膠 柱層析法純化，製得2- (4 -聯苯基）-3 -丙醯基-苯甲酸 乙酯，所用洗提液為石油醚和乙酸乙酯混合液，其比例 巷100: 5至100: 10。用95%的乙醇漂洗後的標題化合 物熔點為1 6 5 t： - 16 7 t：。 8-羧基-2- (4-聯苯基）-3-甲基-4-氧基-4H-1-苯並吡 喃（中間體CVI) 將4,3g的中間體CV和35ml濃度35%的鹽酸在50ml 1, 4 -二_烷和1 5 m 1水中的混合物在回流下攪拌1 6小時。冷 卻後，將混合物傾入到200ral水中，並用乙酸乙酯萃取 。分離出有機層，並用20%的碩酸鈉水溶液萃取，用稀 鹽酸酸化水層，形成沉澱，抽濾後，水洗滌和乾燥，得 2.5g的標題化合物，其熔點為242.5 -244 ¾ 8 -羧基-2- (4 -羥苯基）-3 -甲基-4-氣基- 4H-1-苯並吡 喃（中間體C V I I) 將3g的8-乙酯基-2-(4-甲苯基）-3-甲基-4-氧基--4H-1-苯並吡喃（製擔方法參照JP58-225083)和60ml ，濃度48%的氫溴酸在80ml的乙酸中的混合物，在回流 下攪拌8小時。冷卻後，將混合物傾入到5 0 0 m 1水中， 抽濾後得到沉澱物，並用水洗滌。得到的粗産物用急驟 層析法純化，得到Is的標題化合物，其熔點為300 ¾ , -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背.面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（A>) 所用洗提液為比例介於9: 1至7: 3的氯仿和異丙醇混合 液。 4-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-N -甲基-丁胺 (中間體C V 111) 將3.8ml三氣乙醯酐在25ml無水二氯甲烷中的溶液， 在0 t：及攪拌下，滴加到2 . 5 3 g 4 -〔 4 - ( 2 -甲氧苯基） -1-六氫吡阱基〕-丁胺於25ml無水二氣甲烷中的溶液中 。在室溫下攪拌兩小時後，用二氣甲烷稀釋反應混合物 ，並用水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空蒸發 ,製得3.38純的〔.4-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱 基〕-N-三氟乙醯基-丁胺。 60 MHz核磁共振譜（CDC 1 3 , 5 ) 7.70-8.00 (bs, 1H, NH) 6.80-7.20 U, 4H芳烴 CH) 3.85 (s, 3H, CH a 0) 2.90-3.80 (m, 12H,六氫吡阱 CH2 ,CH2 N和 CH 2 HHCO) 1.50-2.05 (Μ, 4H, C-CH2CH2-C) 在OTC並攪拌下，將+0.88g 50¾的氫化鈉分批添加到 3 . 3g上述中間體在46m 1無水二甲基甲醯胺的溶液中。室 溫下攪拌1小時後，向其中加入0 . 57 m 1的甲基碘。將反 應混合物在〇υ下再攪拌1.5小時，然後將其傾入到水中 ，並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，並用無水硫酸 -134- (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 訂 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 ___B6_ 五、發明説明（…” (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 鈉乾燥，在真空下蒸發乾燥，得1.13g的粗4-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-Ν -三氟乙醯基甲基-丁 胺，該物質在隨後的步驟中使用時無需提純。將〇. 18g 的硼氫化鈉加入到1 . 1 3 g的該中間體在3 0 m 1乙醇中的溶 液中，所得混合物在6 0 C下攪拌1小時。冷卻到室溫後 ，將反應混合物傾入到水中，並用二氣甲烷萃取。用水 洗滌有機層並用無水硫酸鈉乾燥，然後在真空下蒸發乾_ 燥，得0. 82g的純標題化合物。 60MHz的核磁共振譜（CDC13, S) 6.80-7.20 (π, 4H，芳烴 CH) 3.85 (m, 3H，CH 3 0) 2.90-3.20 (in, 4H,六氫吡阱3位、5位上的CH2) 2.30-2.80 (m, 8 Η,六氫吡阱 3 位、6 位的 CH2 ; 2 CH 2 N) 2.50 (s, 3H, CH a N) 1.80 (s , 1H, NH) 1,40-1,80 (m, 4H, C-CH2CH2-C) 1-(3-胺基.-2, 2-二甲基丙基）-4- (.2-甲氧苯基）-六 氫吡阱 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物可以按下述步驟製得：在90-150¾，用異 丁醛，37%的甲醛的水和乙酸溶液或用上述物質的乙醇 氣化氫溶液（曼尼期反應）處理1-(2 -甲氧苯基）-六 氫吡阱，得到1- ( 2 -甲醯基-2-甲基丙基.）3 -4- ( 2 -甲 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（A4) 氧苯基）-六氫吡阱，然後將該物質用過量的胺在還原 條件下處理，所述的還原劑可以是氫和介於室溫與8〇υ 之間的催化劑與溶劑的混合物（催化劑如鼦-炭、阮來 鎳或二氧化鉑，溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷 、氛仿或二甲基甲醯胺），還可以是在酸存在下的金屬 氫化物與溶劑的混合物（金屬氫化物如：硼氫化鈉、氣 基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀或三乙酸基硼氫化鈉，溶劑 為甲醇、乙醇、氣仿、苯或1, 2-二氣乙烷，例如，酸 為氯化氫氣體或乙酸）。得到的物質可按本文中實施例 12描述的方法，與8-氣羰基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η -1 -苯並吡喃反應，得到8 - ( 2 , 2 -二甲基-3 -〔 4 - ( 2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基甲醯基-3-甲基 -4-氣基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃。 8-三氟乙醯胺基甲基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯 並吡喃 該化合物可以按照製備中間體XXIII的方法製備，所 不同的是用中間體XX IV替代8-胺基-3-甲基-4-氧基- 2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃。在實施例32描述的反應中，可以 用該物質替代中間體XXIII,製得8- ( 2-〔 4- ( 2-甲氧 苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙胺基甲基} -3 -甲基-4 -氧基 -2 -苯基- 4Η-1-苯並吡喃。 8- (2-氛乙基脲基甲基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1 -苯並吡喃 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（Μ) 該中間體可以按照製備中間體XL IV的方法製備，所不 同的是用中間體XXIV替代8 -胺基-3-甲基-4 -氧基-2 -苯 基- 苯並吡喃。該物質可以與分子式為H-B的化合 物按路徑（a)發生.反應，生成所需的最終化合物。 8-乙烯基磺醯基胺甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 根據 A.A. Goldberg,的方法（J. Chem. 』Soc.， 464， 1945),在0-40¾並有三乙基胺存在時，在鹵化溶劑中 如二氣甲烷中，將中間體XXIV與2 -氯乙基磺醯基氣化物 反應，可製得該化.合物。該物質可以按路徑（m)與適當 的化合物H-B反應，生成相應的最終化合物。 按上述操作方法，但起始物改為8-胺基-3-甲基-4-氧 基-2-苯基- 笨並吡喃，得到的最終産物為Fr -Y36 -(C Η 2 )2 - B 〇 8-氯基磺醯基甲基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4Η-1-苯並 吡喃 根據 T.B. Johnsonet al.的方法，（J. Chem. Soc., 61, 2548, 1939),在-1010 至 10¾，將 8 -脒硫代甲基 (amidinothiomethyl)-3-甲基-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯 並吡喃（其合成方法在中間體XI中論及）與氯氣在水中 反應可製得該化合物。該物質可以按路徑（η )與適當的 化合物Α-ΝΗ-Ζ-Β反應，可生成所需的最終化合物。 實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明 實施例1 8- {2-〔4- (2-甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-1-氣基乙 基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯化物 將11. 5g 1- (2-甲氣苯基）-六氫吡哄在30ml甲醇中的 溶液在20-25 t：並攪拌下，滴加到由21 . 4g中間體VI和 4.1g碩酸鉀在120nl甲醇中形成的溶液中。在上述溫度 下攪拌4小時後，反應混合物在真空中分離。殘餘物用 氣仿萃取，有機溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉/氣化鈣 乾燥，過濾並在真空中分離。將得到的粗産物溶於丙酮 中，加入稍過量的氯化氫乙醇溶液。抽濾後收集的産品 在95%的乙醇中再結晶，得16. 3g的標題化合物，其熔 點（189)為 19 5 -199¾。 實施例2 8- {2-〔4- (2-甲苯基）-卜六氫吡阱基〕-1-氧基乙基 } -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯化物 該化合物製備方法同實施例1 ,不同的是用1-(2 -甲 苯基）-六氫吡阱替代1-(2 -甲氧苯基）-六氫吡阱，並 且反應是在二甲基甲醯胺中進行1小時，而不是在甲醇 中進行4小時。熔點（1 9 4 )為2 0 3 - 2 0 6 Ό (異丙醇）。 實施例3 8- {2-〔4- (2-乙氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-1-氣基乙 基 ）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃氫氯化物 該化合物的製備方法同實施例1 ,所不同的是用1-( -1 3 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 . A6 __'__B6_ 五、發明説明（A7) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2 -乙氧苯基）-六氫吡阱替代1- (2 -甲氧苯基）-六氫吡 阱，並且，反應是在二甲基甲醯胺中進行2小時，而不 是在甲醇中進行4個小時。熔點為208-210t：(異丙醇 )〇 實施例4 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫毗阱基〕-1-氧基丙 基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氛化物 在Οΐ：下，3分鐘内，將lOral濃度為37%的甲醛在15 ml甲醇中形成的溶液滴加到5.7g 1- (2 -甲氣苯基）六 氫吡阱在l〇ml甲醇中形成的溶液中。0¾下經過12小時 後，將混合物在真空中分離，並將其再次溶解到15ml的 甲醇中。在〇υ下，向其中加入20ml 3.6N的氯化氫二乙 酸溶液。在真空中分離後，將殘餘物置於15ml的1 , 4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二鸣烷中形成懸浮液。在20-25t：並攪拌下，將8.3g中 間體V在1 0 0 m 1 1 , 4 -二烷中形成的溶液加入到上述 懸浮液中。回流下攪拌8小時後，將反應混合物冷卻至 30-401C。向其中加入50ral的甲醇，並再將混合物回流 2小時。待溶液冷卻至2 0 - 2 5 T後，用3 0 0 ra 1的二乙醚稀 釋。在g溫度下，將溶液連鑛擾拌3小時。吸濾後收集 到的標題化合物在乙醇中再結晶。産量為4g ,熔點為 209 -21 0 10 〇 實施例5 8-{3-〔4-(2_甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙氧羰基 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000
五、發明説明（，砧） } -3-甲基-4-氣基-2-苯基苯並吡喃二氫氛化物 在下，將4.24s 8-羧基-3-甲基-4-氣基-2-苯基 -4H-1-苯並吡喃和6.3g無水碩酸鉀在60ml二甲基甲醛胺 中的混合物搜拌30分鐘。然後，向其中加入5.23g的1-(3-氣丙基）-4-(2-甲氧苯基）-六氫吡阱，並在8(^弋 下，豳鑲抿拌3.5小時。反應混合物冷卻至室溫，向其 中傾入冰水，並用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用氣化納 水溶液洗滌，然後用無水硫酸銷乾燥，並在真空中蒸發 乾燥》將殘餘物溶於乙酵中，並其中加人過’量的氣化氬 乙醇溶液。檫題化合物的産置為8. 16g ,熔點為198-203 tl 〇 S施例6 8- {2-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氳批哄基〕-乙氣羰基 } -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-：L-苯並吡喃二氫氣化物 操作方法如實施例5,但使用1-(2-氣乙基）-4-( 2-甲氣苯基）-六氫吡畊替代1-(3-氣丙基> -4- (2-甲 氣苯基）-六氫吡阱，得到標題化合物，其熔點為200-203t：(乙酵）。 · 實施例7 ^ ， · 8- { 3-〔 4- ( 2-氯苯_).-卜六氫毗阱基〕-丙氣基羰基 } -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4HM-苯並吡喃二氫氣化物 在室溫下，將2.8g 1-(2-氣苯基）-六氫毗哄氫氯化 物和4.2g無水碩酸鉀與25ml二甲基甲醛胺混合，並槙拌 -140- 本紙張Λ度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熳濟部中央標準局具工消費合作社印製 -丨丨-----裝------訂丨.----^響---------- 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明。的） 15分鐘。向其中加入4.81g的中間體I ,繼缅攪拌2天 。將反應混合物傾入到200ml冷水中，然後用二乙醚和 乙酸乙酯萃取。有機萃取物依次用氣化鈉水溶液，0.1N 乙酸，氯化鈉水溶液，4¾磺酸鈉水溶液和水洗滌，然後 ，用無水硫酸鈉乾燥。真空下蒸發乾燥後，將殘餘物溶 於160ml的乙腈中，並向其中加入過量的氛化氫二乙醚 溶液。不溶性的標題化合物從乙腈中再結晶析出。産量 為 3 . 6 g ,熔點為 1 3 8 - 1 4 3 t：。 實施例8 8-〔 3-(4-苯基六氫吡阱基〕-丙氧羰基〕-3-甲基 -4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃二氫氣化物. 標題化合物的製備方法同實施例7,但使用1-苯基_ 六氫吡哄替代1- (2 -氣苯基）-六氳吡阱氫氯化物。産 物從甲醇中再結晶析出；熔點為229-231T：。 實施例9 8- ί3-〔 4- (2-甲氧苯基）-卜六氫吡畊基〕-丙氧羰基 } -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 苯並吡喃二氫氯化物 按實施例7的操作方法製備標題化合物，但使用1 -( 2 -甲氧苯基）-六氫批阱氫氯化物替代1- (2 -氛苯基）-六氫吡哄氫氯化物。該方法為實施例5産物的另一種製 備方法。 實施例1 〇 8- (3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫毗阱基]-2 -甲基- -141 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（α。） 2 -丙氣羰基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並毗喃 二氫氣化物 在 60t!下，將 5.29g中間體 XXVIII 在 25ml 1, 2 -二氣 乙烷中的混合液滴加到6g 8 -氯羰基-3-甲基-4-氣基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃於22ml 1, 2 -二氯乙烷中，反應 混合物回流16小時，然後冷卻至室溫，並傾入到冷的 0 . 5 N的氫氧化鈉溶液中。向溶液中加入水和二氣甲烷。 分離出有機相，用氣化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉 乾燥。蒸發掉溶劑，油狀殘餘物用矽膠急驟層析法純化 ，洗提液為石油醚.和乙酸乙酯混合物，其比例為8 5 : 1 5 。將收集的餾份在真空下蒸發乾燥，並將殘餘物溶於乙 醇中。向其中加入過量的氣化氫乙醇溶液，得到6 . 7 U 標題化合物，其熔點為203-204Ό。 實施例11 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃二氫 氣化物半水合物 將6.28g的1- (2-甲氧苯基）六氫吡哄和5.34g的中 間體X X X V 11混合物加熱到1 8 Ο ΐ：並保持5小時。冷卻後 ，黑色物質用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為二氣 甲烷和甲醇混合物，其比例為1 0 0 : 3。含有標題化合物 的餾份沉澱出來。在真空下除去溶劑，將殘餘物溶於沸 騰的乙醇中。將溶液過濾，用氯化氫乙醇溶液酸化，並 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（、十〖） 在20-25 t：下靜置過夜。過濾後得到的粗産物在乙醇中 再結晶，得到5g標題化合物，其熔點為（ 1 77) 1 82- 1 86 ¾ 〇 實施例1 2 8- {3-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃二氫 氯化物半水合物 在室溫下，將4.48g 8-氣羰基-3-甲基-4-氧基-2-苯 基- 4H-1-苯並吡喃在40ml氣仿中的溶液於10分鐘内滴加 到3.74g 3-〔 4-(. 2 -甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-丙胺 (製備方法見GB2161807)和1.97g三乙胺於50ml氣仿的 溶液中。攪拌2小時後，將溶液先用0 . 5N鹽酸洗滌，其 次用飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌，最後用水洗滌。用無水 硫酸鈉乾燥氣仿溶液，然後在真空下蒸發掉溶劑。殘餘 物用與實施例11相同的方法進行處理，得到6 . 6 7 g的標 題化合物，其熔點（177)為182-186Ό。該方法為實施例 11産物的另一種製備方法。 還製備出了下述各種鹽： 氫氯化物水合物，熔點為151-154^,單甲基磺酸鹽 ,熔點為1 6 2 - 1 6 4 υ ,以及（士）半蘋果酸水合物，熔 點為 110-112¾。 該實施例描述了胺與碩醯氛的縮合，例如3 -甲基- 4-氣基-2-苯基- -苯並吡喃基-8-磺醯氯與3-〔4- (2 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) ..irrFLiJJluuur ---ir---- % A6 B6 經濟部中央標竿局R工消費合作社印1Ϊ 五、發明説明（IW) -甲氧苯基）-卜六氫吡阱基]-丙胺的縮合。值得注意 的是，在有溶劑存在或沒有溶劑存時時，通過加熱等莫 耳置的胺和相應的游離酸或等莫耳量的胺和相應的乙酯 ，可以使胺缩合。如果使用溶劑·則宜選用高沸點的親 水的或疏水的溶劑。當溶剤，如二氮甲烷•氣仿，四氫 咲喃或二甲基甲酵胺中存在Η· Η，-二琛己基碩t亞胺和 4-二甲胺基％啶時，在室溫下，等莫耳量的相應游離酸 就可以使胺縮合。 贲施例13 8- {2-〔4- (2 -甲·氣苯基）-1-六氳吡阱基〕-乙基胺基甲醛 基}r3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃單氫氣化物半 水合物 標題化合物按簧施例16描述的；法製備，不同的是用 中間體XIV替代中間體XV .並加熱到55-60X3並保待32小 時，另外，處每方法也有如下的變化：過雒後收集的龄 用矽膠急驟層析法純化，洗堤液為氣仿和甲醇混合物， 其比例首先是100: 0.5,然後變為100: 1。含有標題化 合物的餾份沉澱下來•並在真空下除去溶劑。殘餘物從 乙醇中結晶析出。過运後，將固體物溶於沸水中，並向 溶液中加入足钩的稀鹽酸。冷卻時，分離出結晶，並用 抽雒法牧集。熔點為U9-123t^ 實施例14 8- {3- [2- (2 -甲氣苯氣基）-乙胺〕-丙基胺基甲醒基 -144- 本紙張尺及通用t國a家標準（CNS)甲4规格（210 x 297么、龙） 82. 5. 20,000 (請先閲請背面之注意事項再填鸾木頁) -裝· 訂· A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（tu^.) } -3-甲基-4-氧基-2_苯基-4H-1-苯並吡喃氫氣化物 標題化合物可以按實施例11描述的方法製備，不同時 是用2-(2-甲氣苯氣基）-乙胺（製備方法參照41^316!!1 ，J. et al， j. Med* chen, 8, 356, 1965)替代 1-( 2 -甲氧苯基）-六氫吡阱，加熱2個小時而不是加熱5個 小時，並使用二氯甲烷和甲醇比例為1 〇 〇 : 5的混合液做: 為洗提·液。標題化合物的熔點為200-202C (乙醇）。 實施例1 5 8-〔 3- ( 4-苯基-卜六氫批哄基）-丙基胺基甲醯基〕_ 3-甲基-4-氣基-苯基- 4H-：l-苯並吡喃-氫氣化物半水合 物 標題化合物可以按實施例11描述的方法製備·不同的 是用卜苯基六氫吡阱替代1- ( 2-甲氧苯基）_六氫毗阱 ，加熱2小時而不是加熱5小時，並用比例為1 〇 〇 : 4的 二氣甲烷和甲醇混合液做為洗提液。標題化合物熔點 (251)為255-258 ¾，熔融時發生分解（87；«乙醇）。 實施例1 6 8- {H -甲基-2-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙基胺基甲醯基）-3 -甲基-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並 m喃-氫氯化物 在lOOt：下，將3.56g中間體XV，2.35g 1-(2 -甲氧苯 基）-六氫吡阱，2.76g無水磺酸鉀和1.66g碘化鉀在25 ml二甲基甲醯胺中的混合物攪拌6小時。冷郤後，在真 -145- (諳先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) € 丨裝， 訂. 奢 .ru—.-.-:. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（|W) 空下除去溶劑，將殘餘物溶於50ml水中，在室溫下攪拌 1小時，用過濾法收集，並用水洗滌，在少量活性炭（ 去色用）存在下，該物質從95%乙醇中結晶析出。該鹼 溶於105ml沸騰的0.086N鹽酸中。冷卻後，用過濾法收 集結晶鹽，得到4.3g標題化合物（熔點為20 1 -2031^) 實施例1 7 8- {1-羥基-2-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕乙 基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-：! -苯並吡喃氫氱化物 在0-5t：下，將1.36g硼氫化鈉分批加入到15.5g實施 例1製備的化合物於1500ml甲醇的溶液中。在0-5¾攪 拌90分鐘，向反應混合物中加入3N鹽酸以使其稍具有酸 性，該混合物然後在真空中分離。向殘餘物中加入2K氫 氧化鈉水溶液並搖動，然後用氣仿萃取。有機層用無水 硫酸鈉/氣化鈣乾燥，然後過濾，隨後用氣化氫乙醇溶 液酸化並在真空中分離。用二乙酿洗滌後，粗産物從乙 醇中結晶析出，得到9. 5g的標題化合物，其熔點為248 -2 49 t：。 實施例1 8 8- {1-羥基-2-〔4- (2 -甲苯基）-1-六氫吡畊基〕乙基 } -3 -甲基-4-氣基-2 -苯基-4H-1-苯並吡喃氫氣化物 該化合物製備方法同實施例1 7 ,但使用實施例2的化 合物替代實施例1的化合物作為初始物，該化合物熔點 為 257-258¾ (乙醇） -146- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（ι«κΓ) 實施例1Θ 8- {1-羥基-2-〔4- (2-乙氧苯基）-1-六氩吡哄基〕乙 基} -3-甲基-4-氧基-2-4Η-1-笨並毗喃氫氣化物 該化合物製備方法同實施例17,但使用實施例3的化 合物作為初始物，而不是用實施例1中的化合物作為初 始物，該化合物的熔點為241 -242 t!(甲醇）。 實施例20 8- {1-羥基-3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫毗阱基〕丙 基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃氫氛化物 該化合物製備方法同實施例17 ,但使用實施例4的化 合物作為初始物，而不是用實施例1的化合物作為初始 物。粗驗用急驟層析法純化（矽曆·，洗提液是比值為4 :1.的乙酸乙酯和氯仿混合液）。含有純鹼的餾份沉滕 下來，用氯化氫乙醇溶液酸化並在真空下分離，殘餘物 從乙醇中結晶析出。該化合物（126)熔點為156-160¾。 實施例21 8-{1-羥基-4-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗阱基〕丁 基} -3 -甲基-4 -氧基-2 -苯基-4H-1-苯並吡喃氫氯化物 -水合物' 在室溫下，將3.4g中間體X5(XVIIΓ和2.45gl-(2-甲 氣苯基）-六氫吡阱在2 lml無水二甲基甲醯胺的溶液中 攪拌5小時。向溶液中再加入1.22g 1- ( 2-甲氣苯基） -六氫吡阱，將混合物攪拌14小時，然後傾入到300ml水 -147- (請先間讀背面之注意事項再填窝本頁)
• n n H I I 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ιΑ) 中，並用乙酸乙酯萃取。合並的有機萃取物用硪酸氩鈉 水溶液洗滌，然後用氣化舒1水溶液洗滕*隨後在真空中 蒸發乾燥。殘餘物用砂_急駿層析法純化’洗.提·液為95 :5的乙酸乙酷和甲醇混合液。收集的锻份在旋轉蒸發 器上分離，將殘餘物溶於〇. 8111的氣化氣乙醇溶液中， 並再次在·真空中分離。固體殘餘物從9: 1的水和乙.醇混 合液中結晶析出後，得2.43的標題化合物，其溶點為 ., ... ... - . . . 144-146 t。... ' · ‘ .. . 實施例22 8- {1-乙氧基- 2- ,〔4-.(2-.甲氧苯基）-1-六氣吼哄基〕 乙基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並咐喃氫氯化 物 在氮氣氛中，將6π>1無水二甲基硫代氣化物加入到 6.5 5g的氫化鈉中（50¾礦物油溶液•用正己烷反覆衝洗 )在20-25Ό下，將3g實施例17製備的化合物在50ml無 水二甲基硫代氣化物中的溶液加入到混合物中。在20¾ 下攪拌1小時後，將〇 . 66g的溴乙烷加人到混合物中。 在上述溫度下，將混合物再攪拌20分鐘，然後將混合物 傾入到冰水中。吸濾後得到粗産物用急驟層析法（矽膠 ，洙提液為8:2的氛仿和乙酸乙酯混合液）。含有純標 題化合物的餾份沉澱下來，用氯化氫乙醇溶液酸化，然 後在真空中分離。殘餘物從氣仿和二乙醚混合液中結晶 析出，將其在真空中於140 "C下乾燥，得到1.6g的標題 -14 8" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公登） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（π〇) (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 化合物，熔點（155)為2091C。 實施例2 3 8- {H -甲基-2-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-乙胺基甲基）-3 -甲基-4 -氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃 二氫氣化物半水合物 在70t：,將5.2g的中間體XXVII，3.lg的1-(2 -甲氧 苯基）-六氫吡阱和2.2g的無水磺酸鉀在50ml二甲基甲 醯胺中的混合物攪拌7小時。冷卻至20-25 ΐ：後，將反 應混合物傾入到500ml水中，並用二氣甲烷萃取。用水 洗滌有機相，然後用無水硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶 劑。殘餘物用矽膠急驟層析法純化，洗滌液為9 8 : 2的 乙酸乙酯和石油醚混液。用氣化氫乙醇溶液的成鹽作用 得到標題化合物。熔點為2 1 7 - 2 1 9 t：。 實施例2 4 8- {N -乙醛基-2-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕 -乙胺基甲基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基- 苯並吡喃 氫氣化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在95¾下，將5g中間體XXX III和5.3g 1-(2 -甲氧苯 基）-六氫吡阱在75ml二甲基甲醯胺中的混合物攪拌2小 時。冷卻至20-25¾後，將反應混合物傾入到200ml水中 ，向混合物中加入磺酸鉀，使混合物呈鹼性，然後用乙 酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，並用無水硫酸鈉乾燥。 在真空下除去溶劑。殘餘物用矽膠急驟層析法純化，洗 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（》4 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 堤液為100: 0.2的二氯甲烷和甲醇混合液。用氯化氫乙 醇溶液使純鹼成鹽，並在甲醇中再結晶析出，得到4 . 4 g 標題化合物，其熔點（200)為227-22810,該化合物含有 1當量的甲醇。 實施例2 5 8-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基乙醯胺基甲基〕 -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯化物 在 0 υ 下，將 3 . 4 2 g 中間體 5( X X I I , 2.74g 1-(2-甲氧 苯基）-六氫吡阱和〇.71g無水磺酸鉀在34ml無水二甲基 甲醯胺中的混合物攪拌2小時。將反應混合物傾入到水 中，並抽濾，得到的固體物用矽膠急驟靥析法純化，洗 提液為6 : 4的乙酸乙酯和石油醚混合液。將收集的餾份 在真空中蒸發乾燥，殘餘物從乙基甲基酮中結晶析出。 將得到的鹼溶於乙醇中，用1莫耳當量的2.25 N鹽酸處 理，得到標題化合物，熔點為1 6 8 - 1 7 0 1C。 實施例2 6 8-{Ν -甲基- Ν-〔4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙醯胺基甲基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並吡 喃氫氣化物水合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在20-25¾下，將5g中間體XXXI，2.9g 1-(2 -甲氧苯 基）-六氫吡阱和2g無水碳酸鉀在50ml二甲基甲醯胺中 的混合物攪拌3小時。然後將反應_合物傾入到5 0 0 m 1 水中，並用二氣甲烷萃取。用水洗滁有機相，然後用無 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210.X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（<4”） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 水硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。將殘餘物用矽膠急 驟層析法純化，洗丨是液為6 : 4的乙酸乙酯和石油醚混合 液，然後從丙酮中結晶析出，得到3 . 6g的標題化合物鹼 ,熔點為144-1451C，將該鹼溶於乙醇中，並向其中加 入8N的鹽酸和水，在真空中於ιοου下乾燥，得標題化 合物，其熔點為218-220t：。 實施例2 7 8- {2-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫毗阱基〕-乙氧甲基 } -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基-4H-：l -苯並吡喃二氫氣化物 在90t：下，將切中間體XVIII, 2.49g 1-(2 -甲氧苯 基）-六氫吡肼，1.96g碘化鉀和1.65g無水碩酸鉀在40ml 無水二甲基甲醯胺中的混合物攪拌7小時。冷卻至室溫 後，將混合物傾入到水中，然後用二氛甲烷萃取，合併 的萃取物用氛化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然 後在真空中蒸發乾燥。殘餘物從乙酸乙酯中結晶析出， 將結晶體溶於乙醇中，然後用過量的氣化氫乙醇溶液處 理，得5.21g標題化合物，其熔點為199-201t：。 實施例2 8 8- {2-〔2- (2 -乙氧笨氣基）-乙胺基〕-乙氧甲基}-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並Pit喃氫氣化物 經·濟部中央標準局員工消費合作社印製 按實施例27的操作方法，製備4. 28g標題化合物，但 使用2- (2-乙氧苯氧基）-乙胺替代1-(2 -甲氣苯基） -六氫吡阱，在用矽膠急驟層析法純化步驟中，所用洗 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經！^部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6__ 五、發明説明（、奸） ?是液為97 : 3的乙酸乙酯和甲醇混合液。標題化合物熔 點為 191-193¾。 實施例2 9 8- {2-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-乙魏基甲 基} -3 -甲基-4-氣基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氣化物 將2.5g碩酸鉀，2.13g碘化鉀和3.15g 1-(2-甲氧苯 基）-六氫吡阱加人到5g中間體XXI在50ml二甲基甲醯胺 的溶液中，並在90 t：下，將混合物攪拌4. 5小時。冷卻 到室溫後，將反應混合物傾入到4 5 0 m 1水中，然後用乙 酸乙酯萃取。用水洗滌有機萃取物，用無水硫酸鈉乾燥 ，並在真空中蒸發乾燥。將殘餘物溶於丙酮中，並用1 莫耳當量的3. 8N氣化氫二乙醚溶液處理，過濾，並從乙 醇中再結晶析出，得6.15g的標題化合物，熔點（218)為 223 -224 t： 〇 實施例30 8-{2-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氳吡阱基〕-乙基亞硫 醯基甲基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃二 氫氯化物半水合物 按實施例29所述方法製備標題化合物，不同的是用中 間體X X V I替代中間體X X I ,並攪拌2 . 5小時，而不是攪拌 4 · 5小時。按常規方法處理後，將殘餘物用矽膠急驟層 析法純化，洗堤液為9 7 : 3的乙酸乙醋和甲醇混合液。 收集的餾份用過量氯化氫乙醇溶液酸化，然後在真空下 -152- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_五、發明説明（、·ΓΙ ) 蒸發乾燥。殘餘物從乙醇中結晶析出，得到2. 5g標題化 合物，其熔點為170-172¾。該化合物含有1當量乙醇 〇 實施例3 1 8- {2-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]-乙基磺基 甲基）-3 -甲基-4 -氧基-2 -苯基-4H-：l -苯並吡喃氫氣化 物 在室溫下，將4.5g中間體XXV, 2.36g 1-(2 -甲氧苯 基）-六氫吡阱和0.84碩酸鉀在45 ml無水二甲基甲醯胺 中的混合物攪拌2, 5小時。將反應混合物傾入到300ml水 中，然後抽濾，用水洗滌。固體鹼從乙醇中結晶析出， 其熔點為143-146t：。將結晶溶於1, 2 -二氯乙烷中，並 用氣化氫乙醇溶液酸化。將其於1 : 3 . 5的甲醇和水混合 液中再結晶析出，得4. 4g標題化合物，其熔點為229 -2 3 3 t 〇 實施例32 8-(2-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙基胺} -3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃二氫氯化物 在0T下，將3.7g中間體XXIII在10ml二甲基甲醯胺中 的溶液滴加到〇 . 9 g氫化鈉（5 0 %的礦物油溶液）在9 in 1 二甲基甲醯胺中的懸浮液中。去掉冷卻槽，經30分鐘後 ，在 20-25t：下，將 4.1g 1- (2-氯乙基）-4- (2-甲氧 苯基）-六氫吡阱在1 0 m 1二甲基甲醯胺中的溶液加入到 -1 5 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（<β). 上述混合物中。將該混合物在9〇υ攪拌5小時，然後冷 卻至20-25υ。向混合物中再加入〇.25g的氫化鈉（50% 的礦物油溶液），隨後再向其中加入1 . 36g 1- ( 2-氛乙 基）-4- (2 -甲氧苯基）-六氫吡阱在5ml二甲基甲醯胺 中的溶液。在90 t：下，將上述混合物攪拌8小時，然後 再冷卻到2 0 - 2 5 t：。向混合物中小心加入2 0 0 in 1水，然後 用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌有機相，並用無水 硫酸鈉乾燥。在真空下除去溶劑，殘餘物用矽膠急驟層 析法純化，洗隄液為3 : 2的正己烷和乙酸乙酯混合液。 得標題化合物鹼和相應的N-三氟乙醯基化合物的混合物 〇 將3.8g的該混合物溶於35ml乙醇和35ml二甲基硫代氧 化物中。在2 0 - 2 5 1C下，向上述溶液中分批加人0 . 5 5 g的 硼氫化鈉。在上述溫度下，將混合物攪拌3小時，然後 將其傾，入到200ml水中，並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌 有機萃取物後，用無水硫酸鈉乾燥，並在真空下蒸發乾 燥。將殘餘物溶於二氣甲烷中。向其中加入2當量的氣 化氣乙醇溶液，得到標題化合物，該化合物從乙醇中再 結晶析出。産量為3.熔點為231-234¾。 實施例3 3 8- {3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]-丙胺基} -3 -甲基-4-氧基-2 -苯基-.4 H-1-苯並吡喃氫氣化物2.75 水合物 -154- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ----------. I 訂-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經^5部中央標準扃員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（>θ) 用1-(3-氯丙基）-4-(2-甲氧苯基）-六氫灿阱替代 卜（2 -氮乙基）-4- (2 -甲氧苯基）-六氫吡阱，按實施 例32描述的方法，製備出標題化合物，其熔點為206 -208 t ( 10%乙醇） 實施例34 8- {4-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丁胺基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯化物半水 合物 在 20-25¾ 下，將 4.5g中間體 XXXIX, 3.9g 8 -胺基-3 ^ -甲基-4 -氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃，8.3g三乙酸基 硼氫化鈉和3.4ml乙酸在40ml 1, 2 -二氯乙烷中的混合 物攪拌6小時。然後，向混合物中加入15ml. 15%的磺 酸氫鈉水溶液，並攪拌10分鐘。向混合物中加入0.5N 的氫氧化鈉水溶液，使其呈鹼性，然後用二氯甲烷萃取 。用水洗滌有機萃取物，然後用無水硫酸鈉乾燥。在真 空中蒸發掉溶劑，將殘餘物用矽膠急驟層析法純化，洗 沒液為9 : 1的乙酸乙酯和石油醚混合液。將得到的鹼溶 於二氯甲院中，並向其中加入1當量的氯化氫乙醇溶液 。在真空中除去溶劑接，殘餘物於50%乙醇中結晶析出 ，得到1 . 6 g標題化合物，其熔點為（1 4 0 )為1 5 1 - 1 5 3它。 實施例3 5 8- {H -甲基-3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙胺基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氮 -155- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（d) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 化物半水合物 在20-25 °C下，將4g實施例33製備的化合物（以其鹼 的形式），4.35ml的37%甲醛水溶液和1.15g氡基硼氫 化鈉在2 5 m 1乙腈中混合物，並攪拌，在反應期間，通過 加入乙酸，保持反應混合物的pH在5-6範圍内。反應4小 時後，在真空中將溶劑蒸發掉。向殘餘物中加入80 ml乙 酸乙酯和2 0 0 m 1用冰冷卻的1 N氳氧化鈉溶液。用水洗滌 有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發乾燥。殘 餘物用矽膠急驟層析法純化，所用洗涅液為3: 1乙酸乙 酯和石油醚混合液。將得到的純鹼溶於二乙醚.中。向該 溶液中加入1當量的氯化氫乙醇溶液，並在真空下除去 溶劑。將殘餘物從水中結晶析出，得2g標題化合物，其 熔點為1 86 - 1 87 ¾。 實施例Μ 8- {Ν -乙醯基-3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕 -丙胺基} -3 -甲基-4-氣基-2 -苯基-4Η-1-苯並吡喃氫 氯化物水合物 經'濟部中央標準局員工消費合作社印製 在80t!下，將4.8g實施例33製備的化合物 (以其鹼的形式），2.8ml乙酸酐和33ml吡啶混合物攪 拌4小時。冷卻至2 0 - 2 5 υ後，將反應混合物傾人到2 0 0 g 的冰水中，用10N的鹽酸酸化，並用二氣甲烷萃取。用 水洗滌有機萃取物，用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸 發乾燥。殘餘物用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___Ββ_五、發明説明（，订） 9 5 : 5的乙酸乙酯和甲醇混合液。將得到的純鹼溶於二 氛甲烷中。向該溶液中加入1當量的氛化氫乙醇溶液， 在真空中除去溶劑。將發餘物從乙腈中結晶析出，得3g 含有0.33當量的乙腈的標題化合物，其熔點為208.5-210, 51C 〇 實施例3 7 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫咄阱基〕-丙醯胺基 } -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氳氯化物 在60¾下，將3.9g中間體X和3.07g l-(2 -甲氧苯基 )-六氫吡阱在40ml二甲基甲醯胺中的混合物攪拌6小 時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，並傾入到水中。 隨後用二氮甲烷萃取，用水洗滌有機相，並用無水硫酸 鈉乾燥。在真空中除去溶劑。將粗殘餘物從乙醇中結晶 析出，得標題化合物鹼，隨後將其溶於熱乙醇中。並向 溶液中加入1莫耳當量的0 . 8 1 m氣化氫乙醇溶液。得4g 標題化合物，其熔點為255-257¾。 實施例3 8 8- {2-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氬吡阱基〕-乙基脲基 } -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃甲基磺酸鹽 (methanesu Iphonate) 在100¾下，將3.34g中間體XLIV和7.22g 1-(2 -甲氧 苯基）-六氫Pit阱混合物攪拌5小時。在1 0 0 t下，再將 1.8g 1-(2 -甲氣苯基）-六氫吡阱加入到上述混合物中 -157- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（in) ，並繼缠攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾 入到水中，並用乙酸乙酯萃取。用氳氣化鈉水溶液洗滌 有機相，然後用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發乾燥 。用矽膠急驟層析法純化粗殘餘物，洗提液為98 : 2的 乙酸乙酯和甲醇混合液，將收集的餾份在真空中蒸發乾 燥，並將其從4 : 6的水和乙醇混合液中結晶析出。將結 晶體再次溶於二氯甲烷中，並用1莫茸當量的甲基磺酸 處理。在真空中蒸發得到的甲基磺酸鹽粗産物從1: 1的 乙酸乙酯和乙醇的混合液中結晶析出，得2 . 35g的標題 化合物，其熔點為191〜19310。 實施例3 9 8- {2-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡畊基〕-乙氧基） -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氣化物水合 物 在80¾下，將6.61g中間體XI, 8.34g 1- (2 -甲氧苯 基）-六氫吡阱和1.26g碘化鈉在70ml二甲基甲醯胺中的 混合物攪拌17小時。冷卻至20-25 ¾後，將反應混合物 傾入到6 0 0 m 1水中，用5 %碩酸氫鈉水溶液調節使該混合 物呈鹼性，並用二氛甲烷萃取。用氣化鈉水溶液洗滌有 機萃取物，然後用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發乾 燥。用矽膠急驟層析法純化殘餘物，洗提液先為9 9 : 1 的二氯甲烷和甲醇混合液，然後為98 : 2的二氯甲烷和^ 甲醇混合液。含有標題化合物鹼的餾份沉澱下來，然後在 -158- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20 000 A6 B6 五、發明説明（π >) 真空中除去溶劑。將殘餘物溶於乙醇中，並向其中加入 氯化氫乙醇溶液。用吸濾方法收集結晶析出的標題化合 物，並將其於95%乙醇中再結晶析出。産量為6. 5g,熔 點為 224-225 t：。 元素分析： C H N Cl H 2 〇 實測％ : 6 6 .38 6 . 34 5.35 6.76 3 . 35 計算％ : 6 6 .34 6 . 14 5.33 6.75 3.43 60 MHz核磁 共振 譜（CDC1 3 -CD a 0D) 7.8-7.1 (ffl , 8H , 苯並毗喃環上的芳烴質子） 7.1-6.6 (m， 4H , 2-甲氧苯 基上的 芳烴質子） 4.8-4.4 (m， 2H , 0CH 2 ) 4.4-4.1 (m , 3H， Η 2 0和N + H) 3 . 9 - 3 . 0 (m， 10H ，5 X CH 2 H) 3.8 (s , 3H , OCH 3 ) 2.1 (s， 3H , CH a 丨） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例40 8- {3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙氧基） -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃氫氣化物 該化合物的製備方法同實施例39描述的方法，但使用 中間體IX替代中間體X I。該實施過程中無需用急驟層析 法純化。該化合物熔點為226-227¾。 實施例4 1 -15 9* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（，邙） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 8- {4-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫吡阱基]-丁氧基} -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氣化物 75它下，將7.75g中間體XVI, 4.7g 1-(2 -甲氣苯基 )-六氫吡阱，3.3g碘化鉀和2.8g無水磺酸鉀在78ml二 甲基甲醯胺中的混合物攪拌2小時。冷卻至2 0-25¾後 ,將反應混合物傾入到600ml水中，並用二氣甲烷奉取 。用水洗滌有機萃取物，然後，用無水硫酸鈉乾燥，並 於真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物用矽膠急驟層析法純 化，洗潢液為乙酸乙酯。得到的純標題化合物的鹼用氣 化氫乙醇溶液處理後，變為該化合物的二氫氣化物，將 其從乙醇中結晶析出後，得6. 5g標題化合物，熔點217 -219Ό 〇 實施例42 8- (5-〔4- (2-甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-戊氣基} -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基- 4H-：! -苯並吡喃氫氯化物 該化合物的製備方法同實施例41描述的方法，但使用 中間體XVII替代中間體XVI。該化合物熔點為173C (在 乙醇中）。其相應的鹼熔點為117-118¾ (在乙醇中）。 實施例43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-氧基-1-六氫毗阱基〕-丙氣基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃1.75 水合物 在-15 °C下，將2.93g單過氧鄰苯二甲酸鎂在10ml水中 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明〇9) 的溶液滴加到4 . 34g實施例40中製備的化合物和〇 . lg苄 基（三乙基）氯化銨在20ml二氣甲烷和20ml甲醇的溶液 中，在0 1C下，將混合物攪拌2小時，然後將混合物加 熱到室溫。將該混合物傾入到水中，並向其中加入氫氧 化鈉水溶液，使該混合物呈鹼性。用二氯甲烷萃取上述 混合物，·經過通常的混合沉澱後，得到固體物，將該物 用急驟層析法純化，所用洗？是液為9 : 1的二氣甲烷和甲 醇混合液。將含有純化合物的餾份在真空中蒸發乾燥， 得到的殘餘物從乙腈中結晶析出；得到〇 . 5g標題化合物 ，其熔點為89 -92 ¾。 實施例44 8- { 2- [ 2- ( 2 , 6-二甲氧苯氧基）-乙胺基〕-乙氧基 } -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯化物 在2 0 - 2 5 °C下，將4 . 5 g中間體X 11 , 3 . 7 g三苯基膦和 2.85g 2, 6 -二甲氧基苯氧基乙醛（製備方法見Nelson, tf . L . e t a 1 . , J . M e d . C h e m . , 2 2 , 1 1 2 5 , 1 9 7 9 )在 4 5 ml苯中的混合物攪拌18小時，並回流攪拌5小時。在真 空蒸發除去溶劑，並將殘餘物溶於80ml無水甲醇中。向 該溶液中加入3 A分子篩。然後，在0 t：下，向該溶液加 入0 . 6 1 g硼氫化鈉，將上述混合物在0 °C下靜置1小時， 在20-251下靜置1小時。然後將其傾倒入冰水中，並 用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然後用無水硫 酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑，將殘餘物用矽膠急驟層 -161- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
A6 B6_ 五、發明説明（、W) 析法純化，所用洗ί是液為49 : 1的二氯甲烷和甲醇混合 物。所得鹼用氯化氫乙醇溶液處理後，從乙醇中結晶析 出，得標題化合物，産率為40%,熔點為200 - 202t!。 實施例4 5 8- {2 -羥基-3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙氣基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯 化物 在8〇·〇下，將3.7g中間體XL和4.64g 1-(2 -甲氣苯基 )-六氫吡阱在40ml二甲基甲醯胺中的溶液攪拌3小時 。冷卻至20-25¾後，將反應混合物傾倒人400ml水中， 並用二氣甲烷萃取。向水相中加入1H的氫氧化鈉溶液使 其呈鹼性，並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所收集的有機 萃取物，然後用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發除去 溶劑。殘餘物用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為乙 酸乙酯。含有標題化合物（為其鹼的形式）的餾份沉澱 出來，並在真空中分離。將殘餘物溶於二氣甲烷中，並 加入1當量的氣化氫乙醇溶液。在真空中除去溶劑，並 將殘餘物從乙醇中結晶析出。得5g含有莫耳1當量乙醇 的標題化合物。其熔點（122)為126-128T0分解。 實施例46 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙硫基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃 在100¾下，將4.4g的中間體XXXIV，2.5g的1-(2-甲 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _____B6_ 五、發明説明（、W ) 氧苯基）-六氫吡阱，lg的碘化鉀和1.8s的無水磺酸鉀 在40ral的二甲基甲醯胺中的混合液攪半3小時。冷卻至 20〜25 °C後，將反應混合物傾倒入350ml的水中，並用 二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然後用無水硫酸 鈉乾燥，並在真空中蒸發除去溶劑。殘餘物用矽膠柱層 析法純化，所用洗提液為3 2的乙酸乙酯和石油醚，該 化合物從乙醇中結晶析出，得標題化合物，産量為3.9g ,熔點為（7 0 ) 9 6〜9 9 t。 實施例47 8- {3-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基磺醯 基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氣化物 在60¾下，將3.8g的中間體XXXV和4g的1- (2 -甲氧苯 基）-六氫吡阱在40m 1的二甲基甲醯胺中的溶液加熱7小 時。冷卻至2 0〜2 5 t：後，將反應混合物傾人到5 0 0 m 1的 水中，並用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然後 用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發除去溶劑。殘餘物 用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為1 : 1的乙酸乙酯 和石油醚，可得到鹼性標題化合物，將其溶於乙醇中， 並加人1當量的氯化'氫乙醇溶液，得標題化合物，其産 量為4.5g熔點為（215)226〜228t：。 實施例48 8- {2-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙基胺磺 醯基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃氫氯化 -1 6 3 ~ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝， 訂· 霉. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 ___·_B6_ 五、發明説明GW) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 物 將4.5g中間體XLII和3.8g 1- (2 -甲氧苯基）-六氫吡 哄在40ml二甲基甲醯胺中的溶液加熱到70¾歷7小時。 冷卻至20-25 °C後，將反應混合物傾倒入150ml水中，然 後用二氣甲烷萃取。用水洗滌有機溶液，然後用無水硫 酸鈉乾燥，並在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物用矽膠 急驟層析法純化，洗提液為3 : 7的乙酸乙酯和石油醚混 合液，用氣化氫乙醇溶液酸化後得標題化合物，産量為 2 . 9g ,熔點為 236 -238 υ。 實施例4Θ 8- {Ν-甲基-2-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]-乙基胺磺醛基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並毗 喃氫氯化物 標題化合物的製備方法同實施例48描述的方法，但使 用中間體X L I替代中間體X L I I ,該化合物熔點為1 9 4 - 1 9 8 t：(乙醇）。 實施例50 8- {N -胺基甲醯基-3-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫毗阱 基〕-丙胺基} -3 -甲塞-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃 甲基磺酸鹽半水合物 * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在50¾下，將4.06g實施例33中製備的化合物和1.5g 氡酸鉀在42ml的冰醋酸中的混合物攪拌4小時。將該反 應混合物傾倒入冰水中，並調製成鹼性。用抽濾法收集 -164- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 __B6_ 五、發明説明（、W) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 沉澱物，並將沉澱物乾燥，然後用矽膠急驟層析法純化 ,所用洗堤液為9 8 : 2的乙酸乙酯和甲醇的混合液。將 含有標題化合物（為其鹼的形式）的餾份在真空中蒸發 乾燥，其殘餘物溶於30ml二氯甲烷中，並加入1當量的 甲基磺酸。在真空中，將±述溶液中的溶劑蒸發掉，其 殘餘物從乙醇中結晶析出得3 . 1 g的標題化合物（熔點為 1 57 - 160 t!,分解）。該化合物含有1莫耳當量的乙醇 Ο 實施例5 1 8- {4-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-卜氣基丁 基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基磺酸 鹽 經.濟部中央標準局員工消費合作社印製 在-70t：下，將1.33ml無水二甲基亞硪在9ml的二氣甲 烷中的溶液加入到〇 . 7 4 m 1的在6 m 1的二氣甲烷中的溶液 中。在-70¾下攪拌15分鐘，向上述溶液中加入2.8g：實 施例21中製備的化合物（為其鹼的形式）在14ml二氯甲 烷中的溶液。在上述溫度下經15分鐘後，將4.7ml無水 三乙基胺加入到溶液中，並在3 0分鐘内將溫度升至-3 0 "C。在-301C下，將±述溶液再繼缠攪拌30分鐘。當溫 度升至0¾時，將混合物用120ml水稀釋，並用二氯甲院 萃取。其中的有機相用水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥， 並在真空下蒸發乾燥。殘餘物用矽膠急驟層析法純化， 洗提液為9: 1的乙酸乙酯和二氣甲烷混合液。將含有標 -165- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 ___B6_ 五、發明説明（44·) (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 題化合物（為其鹼的形式）的餾份在真空中蒸發乾燥， 將其殘餘物溶於3 0 m 1二氯甲烷中，然後向該溶液中加入 1當量的甲基磺酸。在真空中將上述溶液中的溶劑蒸發 掉，殘餘物從乙醇中結晶析出，得2.9g的標題化合物， 其熔點為194-1 95 ¾。 實施例52 8-{3-〔2-(1, 4-苯並二B等烷基）甲胺基〕丙基胺基 甲醯基} -3-甲苯-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃 在HOP下，將5.56g鹼性中間體XLIII, 4.58g 2-( 對-甲苯磺醯基氧.甲基-1, 4 -苯並二_烷和1.9g無水碩 酸鉀在80ml無水二甲基甲醯胺中的混合物攪拌5小時， 將該反應混合物冷卻至室溫後，將其傾入到水中，並用 二氛甲烷萃取。得到的有機相依次用水洗滌，用無水硫 鈉乾燥，抽濾並在真空中蒸發乾燥。殘餘物用矽膠急驟 層析法純化，所用洗堤液為95 : 5的乙酸乙酯和甲醇的 混合液。將含有標題化合物（為其鹼的形式）的餾份在 真空中蒸發乾燥，將得到的殘餘物溶於乙醇中，並向其 中加入1當量溶於乙酸乙酯中的甲基磺酸。所得結晶産 物經過濾後，將其從乙醇中再結晶析出，得2. 4g標題化 合物，其熔點為172-174¾。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例53 8- {4-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丁基} - 3 -甲基-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基磺酸鹽 -166- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 _：_B6_ 五、發明説明（、wr) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2.8g中間體XLVI和0.13g對-甲苯磺酸在150ral甲醇 中的溶液回流5小時。當將該溶液冷卻至20 -25 t：時， 加入0.8g的無水碩酸鉀，並攪拌3小時。過濾後，將該 反應混合物在真空中蒸發乾燥，得2.5g 8- (4, 4 -二甲 氣丁基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃。 核磁共振譜（CDC 1 3 , δ ) 1.6-1.9 (4H , m, CHCH 2 CH 2 Η) 2.2 (3Η，s，黃酮 CH 3 ) 2.9 (2H, t，Fl-CH 2 ) 3.3 (6H, s,.2 x OCHa ) 4.4 (1H, t，CH(OCH 3 ) 2 ) 7.3 (1H, dd,黃酮6位上的CH) 7.5-7.8 (6H，m，黃酮7位上的，和5 x苯基CH) 8.1 (lH,dd,黃酮5位上的CH) 將2.5g上述製備的化合物在10ml水和30 ml乙酸中的溶 液加熱到5 0 Ό ,並恆溫2 . 5小時。將該反應混合物依次 冷卻至室溫，用冰水稀釋，用磺酸鈉水溶液鹼化，並用 氯仿萃取。將莘取後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾 並在真空中蒸發乾燥。得到的殘餘物用矽膠急驟層析法 純化，所用洗提液為3 : 1的石油醚和乙酸乙酯混合物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得2.1g的8- (4-氣基丁基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H -1-苯並吡喃（産率>75%),並且在下一步驟中可無需 純化，直接使用。 -167- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明〇卟） 核磁共振譜（CDC 1 3 , δ ) 1.9-2.1 (2H, dd, CH2 CH2 CH2 CHO) 2.2 (3H, s,黃酮 CH 3 ) 2.5 (2H, t, CH2CHO) 2.9 (2H, t, F 1 -CH 2 ) 7.3 (1H, dd,黃_6 位上的 CH) 7.5-7.7 (6H, m,黃酮7位上的CH,和5 x苯基CH) 8.1 (1H, dd,黃酮5位上的CH) 9.7 (1H, s, CHO) 將2.3ml 6N的氯氫酸乙醇溶液，2.lg上述製備的化合 物在40m 1乙醇中的溶液和0 . 45g氰基硼氫化鈉隨後加入 8g 1- (2 -甲氧苯基）-六氫吡阱在30ml甲醇中的溶液中 。在室溫下，將該混合物攬拌24小時後，將其傾倒入 500ml冰水中，並用二氯甲烷萃取。所得有機相依次用 水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發乾燥。得到 的殘餘物用矽膠急驟層_法純化，所用洗逯液為9: 1的 乙酸乙酯和石油醚混合液。將含有標題化.合物（為其鹼 的形式）的餾份在真空中蒸發乾燥，得到的殘餘物溶於 30ml的二氯甲烷中，將該溶液加入1當量的甲基磺酸。 在真空中蒸發除去溶劑後的殘餘物，從丙酮中結晶析出 ，得2.35 g的標題化合物（熔點為141-143¾)。 實施例54 8- {3-〔4-苯基-1-六氫吡啶基〕-丙基胺基甲醛基}- ~ 1 6 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). T. 裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）· 82. 5. 20,000 A6 ___B6 _ 五、發明説明（<b7) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3 -甲基-4 -氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基磺酸鹽 該化合物製備方法同實施例11中所述方法，但使用4 -苯基六氫吡啶替代1-(2-甲氧苯基）-六氫吡阱，反應 進行1小時而不是5小時。用矽膠急驟層析法純化化合 物，所用洗堤液為100: 5的二氯甲烷和甲醇混合液。該 化合物熔點為157-159=0 (乙酸乙酯中）。其對應的鹼 的熔點為（127)147-149¾ (乙醇中）。 實施例55 8-〔3- (4, 4 -二苯基-1-六氫吡啶基〕-丙基胺基甲醯 基〕-3 -甲基-4-氣基-2 -苯基-4H-1-苯並吡喃甲基磺酸 鹽 . 該化合物製備方法同實施例11中所述方法，但使用4 ,4 -二苯基六氫吡啶替代1- (2 -甲氣苯基）-六氫吡阱 ,反應進行2小時而不是5小時。該化合物熔點為221 -22 31(乙酸乙酯）。 實施例5 6 8- {3-〔4- (4 -氟苯基甲醛基）-1-六氫吡啶基〕}_丙 基-胺基甲醯基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該化合物製備方法同實施例11中所述方法，但使用4 -(4 -氟苯甲醯基）-六氫吡啶替代1 - ( 2 -甲氧苯.基）-六氫吡阱，反應進行時間為3 0分鐘，.而不是5小時。該 化合物是用砂膠急驟層析法純化，所用洗提液為二氯甲 -169- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 垸和5N的胺的甲醇溶液的混合液，該混合液從1〇〇 : 1逐 步蒸發濃縮至100: 20。該化合物熔點為181-183¾ (乙 醇）〇 實施例5 7 8- {3-〔4- (2 -氧基-1-苯並眯唑基）-1-六氫批啶基〕 -丙基-胺基甲醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯 並毗喃 該化合物的製備方法同實施例11中所述方法；但使用 4- (2 -氧基-1-苯並咪唑基）-六氫吡啶替代1- (2 -甲氣 苯基）-六氫吡阱。用矽膠急驟層析法純化該化合物， 所用洗提液為1 0 0 : 3的氯仿和5 N胺的甲醇溶液的混合液 。該化合物熔點為238-2411 (乙醇）。 實施例5 8 8- {3-〔4- (2 -嘧啶基）-卜六氫吡阱基〕-丙基胺基甲 醯基} -3 -甲基-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基磺 酸鹽 經部中央標準局員工消費合作社印製 該標題化合物的製備方法同實施例11中所述方法，但 使用1- (2 -嘧啶基）-六氫吡阱替代1- (2 -甲氧苯基） -六氫吡阱，反應進行2小時。得到的産物用矽膠急驟 層析法純化，所用洗提液為10 0 : 3的氛仿和甲醇混合 液。將所需餾份溶於二氯甲烷中，並向該溶液加入1當 量的甲基磺酸。在真空中將溶劑蒸發後，將殘餘物在乙 酸乙酯中煮沸1小時，然後過濾收集。其熔點為209- -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（'的） 210t：,該産物中含有0.2當量的乙酸乙酯和0.1當量的 水。其對應的鹼的熔點為178 - 1 80 ¾ (乙醇） 實施例59 8- {3-〔4- (2 -羥基苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-2 -苯基- 4H-1-苯並吡喃 該化合物製備方法同實施例11所述方法，但使用1 -( 2 -羥基苯基）-六氫吡阱替代1-(2 -甲氧苯基）-六氫吡 阱，加熱時間為1 . 5小時，而不是5小時，管柱層析所 用洗提液為二氯甲烷和甲醇混合液，其比例從100: 3至 100: 10。該化合物熔點為118-120。〇 (95%乙醇）。 實施例60 8- {4-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丁基胺基 甲醯基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基 磺酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該化合物製備方法同實施例12所述方法，但使用4-〔 4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫毗阱基〕-丁胺替代3-〔4-( 2-甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-丙胺。在室溫下，將該 反應混合物攪拌22小時後，用水稀釋，抽濾及用水洗滌 不溶固體物。將粗殘餘物乾燥，並用矽膠柱層析法純化 ,所用洗提液為9 : 1的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集含 有純化合物（為其鹼的形式）的餾份，將其在真空中蒸 發乾燥，殘餘物溶於二氯甲烷中。向該溶液中加入甲基 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（Ο。） 磺酸，當加入2體積的乙酸乙酯後。鹽沉澱出來，將其 過濾後並以乙醇中再結晶析出，得標題化合物，其熔點 為230t：-232t。該産物中含有0.3莫耳當量的乙醇。 實施例6 1 8- {3-〔4_ (2 -甲氣苯基）-1-六氣批哄基〕丙基胺磋 醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4Η-；! -苯並吡喃甲基磺 酸鹽 該化合物製備方法同實施例1 2所述方法，但使用中間 體VIII替代8-氛羰基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯 並吡喃，並且攪拌24小時，而不是攪拌2.5小時。粗産 物用矽膠柱層析法純化，所用洗提液為98.5: 1.5的乙 酸乙酯和甲醇混合液。收集到的含有純化合物（為其鹸 )的餾份在真空中蒸發乾燥，殘餘物溶於二氯甲烷中。 向該溶液中加入甲基磺酸，然後在真空中蒸發除去溶劑 。所得粗鹽從乙醇中結晶析出，得標題化合物，其熔點 為（196) 198-2001 〇 實施例62 8- {3-〔Ν-甲基-2- (2-甲氧苯氧基）-乙胺基〕-丙基 胺基甲醯基} -3 -甲塞-4 -氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃 氫氮化物 將10ml , 40%的甲醛水溶液加入到6. 66g實施例14製 備的化合物在5 5 in 1乙腈和2 0 m 1水中的懸浮液中。在室溫 下攪拌1 5分鐘後，向該紅色溶液中加入2 . 7 0 g純度為9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（iV) %的氟基硼氫化鈉，經15分鐘後，再向其中加入1.38ml 的乙酸。攪拌 3小時後，在真空中除去其中的溶劑， 得到的殘餘物用2 5 0 m 1水和2 5 0 ra 1氮仿洗滌。向其中加入 3 N氫氧化鈉溶液後，分離出有機相，其水相甩氯仿萃取 兩次。經氣仿萃取後的有機相在真空中蒸發除去溶劑， 殘餘物用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為氣仿和 5.2N胺的甲醇溶液，其比例從100: 0.5至100: 2。含有 純標題化合物（為其鹼的形式）的餾份在真空中蒸發乾 燥，得到的殘餘物溶於熱乙醇中。將該溶液用氣化氫乙 醇溶液酸化後，在真空中蒸發除去溶劑，得到的殘餘物 用二乙醚漂洗，並在室溫下攪拌該溶液。將過濾後得到 的粗産物從乙腈中結晶析出，得3.lg的標題化合物，其 熔點為1 4 6 - 1 4 8 C。 實施例δ 3 8- {H-甲基-3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氳吡畊基〕-丙醯胺基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃甲 基磺酸鹽 按實施例37所述方法，製備出標題化合物鹸粗産物， 但使用中間韹L替代中間體X ,並將混合物在9 0 t：下攪 拌4小時，而不是在6 0 υ下攪拌6小時。用砂膠柱層析 法純化，所用的洗提液為95 : 5的乙酸乙酯和甲醇，按 實施例61描述的方法製得的甲基磺酸鹽粗産物從丙酮中 結晶析出，得標題化合物，其熔點為2 0 0 - 2 2 0 t。 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝—.. 訂. A6 B6 五、發明説明（(，>) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 實施例6 4 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -3 -苯基-4-氧基- 4H-1-苯並吡喃二甲基磺酸鹽 該化合物按實施例12所述方法製備的，但使用中間體 LVI替代8-氣羰基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吼 喃，將混合物攪拌2 4小時，而不是攪拌1 . 5小時。所得 粗産物用管柱層析法純化，所用洗提液為92: 8的乙酸 乙酯和甲醇混合液，將收集的餾份在真空中蒸發掉溶劑 後的純鹼，溶於二氣甲烷中。向該溶液加入2當量的甲 基磺酸。將其溶劑蒸發後，得二甲基磺酸鹽粗産物，從 丙酮中再結晶析出，該化合物熔點為1 5 3 - 1 5 6 °C ( 2 0 0 ) 〇 實施例6 5 8- { 3- [ (3, 4 -二氫-1-氧基- 2H -萘基）-甲胺基〕-丙 基胺基甲醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡 喃甲基磺酸鹽 在室溫下，將6g中間體XL III, 2. 4g 2-亞甲基-ct-四 氫萘_(製備方法參見Org. Synth., 60, 88, 1981) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 和3.14ml的三乙基胺S48ml無水二甲基甲醯胺中的混合 物攪拌6小時，然後升溫到5 01C並攪拌1小時。將反應 混合物用水稀釋，並用二氯甲烷萃取。得到的有機相用 水洗滌，及用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發乾燥。 粗殘餘物用管柱層析法純化兩次，第一次所用洗提液為 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20 000 A6 __B6_ 五、發明説明（*W) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 95 : 5二氯甲烷和甲醇混合液，第二次所用洗提液為98 :2 : 0 . 2的二氯甲烷、甲醇和5 . 8 N的胺水甲醇溶液的混 合液.，得到1 . 74g標題化合物鹼。用實施例61所述方法 將該鹼轉化為其甲基磺酸鹽。該鹽先從丙酮中再結晶析 出，然後從乙腈中再結晶析出，得標題化合物，其熔點 (69)為 1 57 - 1 59 ¾ 〇 實施例6 6 8- {2-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙氧羰基 甲基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃二氫氣 化物 標題化合物製備方法同實施例5所述方法，但使用中 間體XLVII替代8 -羧基-3-甲基-4 -氧基-2 -苯基- 4H-1-苯 並吡喃和用1-(2 -氯乙基）-4- (2 -甲氧苯基）-六氫吡 阱替代1- (3-氛丙基）-4- (2-甲氣苯基）-六氫吡阱。 該化合物溶點為1 9 3 - 1 9 6 υ。 實施例6 7 8- {4-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丁基胺磺 醯基} -3 -甲基-4-氧基-2 -苯基- 4Η-1-苯並吡喃二甲基 磺酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物製備方法同實施例61所述方法，但使用4 -〔4- (2-甲氧苯基）-卜六氫吡阱基〕-丁胺替代3-〔 4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱〕-丙胺，粗二甲基磺酸 鹽先從乙腈中結晶析出，然後從乙醇中結晶析出。其熔 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（》) 點為 1 72 - 1 74 TC 實施例68 8- {N- (2 -四氫吡喃氧基）-3-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱〕-丙基胺基甲醯基} -3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基 -4H-1-苯並吡喃甲基磺酸鹽半水合物 在0¾並攪拌下，將3.6g 1-(3 -氯丙基）-4- (2 -甲 氧苯基）-六氫吡阱在30ml無水二甲基甲醯胺中的溶液 滴加到3.92g 0- (2 -四氫吡喃基）-羥胺（製備方法參 見R . N . Vatrener e t a 1., Angewandte C h e in . In t · Ed ., 5 , 511, 19$6)混合物 中。在Ot下 將上述 混 合物 攪拌2小時，然後在1 1 0 C下攪拌1 2小時。將反應混合 物冷卻至室溫，並在真空中蒸餾除去二甲基甲醯胺。將 殘餘物用水漂洗，並用乙酸乙醋萃取。用水洗滌有機萃 取相，並用無水硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發除去殘餘物 中的溶劑，得4.39g 1-〔3-(2 -四氫吡喃氧胺基）-丙 基〕-4- (2 -甲氣苯基）-六氫吡阱。 核磁共振譜（CDC13, δ) 6 · 50 -6 . 75 (m , 4Η ,芳烴質子） 5.20 (bs, 1H, NH) 4.60 (m, 1H, 0-CH-0) 經部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.30-4.00 (m, 5H, 0CH3 和四氫吡喃 CH2〇) 2.80-3.2 0 (m, 6H,六氫吡阱2 x CH2 ,烷基鏈 CH a N ) -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 2 . 20 -2 .80 (m 9 6H ， _L- 氫 吡 哄 2 X CH 2 » 院 基 鏈 2 H) 1 . 30 -2 .00 (m t 8H 9 四 氫 吡 喃 3 X CH 2 > 烷 基 鏈 C -CH 2 ( — C) 在 室 溫 下 t 將 2 . 79 g 8 " 氛 羰 基 -3 -甲基-4- 氧 基 -2 -苯 基 -4 Η - 1 " 苯 並 吡 喃 在 47 ml 氣 仿 中 的 溶液 滴加 到 3 . 26 g上 述 製 備 的 化 合 物 和 1 . 42 s磺酸鉀在47ml氯仿中的混合物 中 〇 將 反 库 混 合 物 攪 拌 3 小 時 然 後用 75ml 氯 仿 稀 釋， 並 用 1M的 氫 氧 化 鈉 洗 滌 三 次 〇 其 有 機相 用水 洗 滌 然後 用 Arc m 水 硫 酸 鈉 乾 燥 並 在 真 空 中 蒸 發 乾燥 〇用 矽 膠 柱 層析 法 純 化 ika 柑 殘 餘 物 > · 洗 沒 液 為 98 2的乙酸乙酯和甲醇混 合 液 〇 在 真 空 中 將 收 集 的 餾 份 蒸 發 乾燥 得到 2 . 99 g純標 題 化 合 物 驗 〇 將 該· 鹼 溶 於 二 氯 甲 院 中， 並向 該 溶 液 加入 甲 基 磺 酸 〇 在 真 空 中 蒸 發 除 去 上 述 溶液 中的 溶 劑 t 並將 所 得 粗 鹽 從 乙 酸 乙 酯 中 結 晶 析 出 9 得標 題化 合 物 i 其熔 點 為 159- 160¾ 〇 實 施 例 69 8- { 4- C 4- ( 2- 甲 氧 苯 基 ) -1 -六氫吡阱基〕 - 丁 醯 胺基 } -3 -甲基- 4- 氧 基 -2 -苯基- 4Η-1 -苯並吡喃甲基磺酸鹽 半 水 合 物 該 標 題 化 合 物 的 製 備 方 法 同 實 施 例38 中所 述 的 方 法， 但 使 用 中 間 體 XLV I II 替 代 中 間 gar 歴 XL IV , 將反 應 混 合 物在 70 t： 下 m 拌 1 小 時 9 在 13〇υ下攪拌.2小時， 而非在1 0 0 r 下 攪 拌 7 小 時 〇 經 常 規 方 法 處 理 後， 用矽 膠 柱 層 析法 -177- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 ___B6_ 五、發明説明（》”） 純化粗殘餘物，所用洗堤液為95 : 5的乙酸乙酯和甲醇 混合液。收集含標題化合物純鹸的餾份並在真空中蒸發 乾燥。將殘餘物溶於二氯甲烷中，並向溶液中加入1當 量的甲基磺酸。將上述溶液在真空中蒸發除去溶劑並乾 燥後，所得粗鹽從丙酮中結晶析出，其熔點為1 7 5 t -176¾ 〇 實施例70 已-8-{2-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氳吡阱基〕-乙氧亞 胺基-甲基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 將5.4g 8-甲轆-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃和5 . 1 3 g中間體L I I在1 0 m 1氯仿中的溶液，回流並搜拌 6小時，溶液中含有3 A的分子篩。過濾除去分子篩， 並將溶液在真空中蒸發乾燥。用矽膠柱層析法純化得到 的粗産物，所用洗湲液為7: 3的乙酸乙酯和石油醚混合 液。收集兩組餾份，並在真空中蒸發乾燥。用核磁共振 方法測定後發現，第一組流出物（弱極性）幾乎全部為 純標題化合物；第二組流出物（強極性）為1 : 1的E和 Z非對映體。 Μ-核磁共振譜，（CDC13, 5) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 -----.玎----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .75 (dd, 0.5H ，苯並毗喃7位 上的CH) .65 (s, 0.5H， 亞胺CH , Z) .30 (d d， 1H， 苯並吡喃！ 5 _位上 的 CH , E + Z) .15 (d d， 0 . 5H ，苯並吡喃7位 上的CH , E) -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（Ο?) 8 . 00 (S , 〇.5H,亞胺 CH , Z) 7.60-7.76 (ΙΒ · 2H ,苯基2 ’和6 ’位 上的 CH，E + Z) 7.50-7.60 (m , 3 Η .苯基 3 ·、4 ’、 5 ’位上的C Η， Ε + 7.45 (dd· 0.5Η,苯並吡喃6 位上的C Η , Ζ) 7.41 (dd, 0.5H,苯並吡喃6 位上的C Η , Ε) 6.70-7.10 (m , 4H ,苯基質子，E + Ζ) 4.41 3.86 (t, (s , 2H, CH、 0. E+Z) 3H, CH3〇. E.Z) 3.05-3.20 (n · 4H,六氫毗哄2 X CH a , Ε + Ζ) 2.70-2.90 (m, . 6H,六氫吡阱2 x E*Z) C Η 2 和 C Η 2 Μ, 2.20 (s , 1 . 5H,苯並吡喃3. 位上的C Η 3 , Ζ) 2.18 (s, 1.5H，苯並咐喃3 位上的CH 3 , Ε) 將Ε非對映體從2: 1的乙醇和水混合液中結晶析出， 得2.5g純標題化合物，其熔點為107-109Ϊ；。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印髮 實施例71 8- {N -羥基-3-〔4- (2 -甲氣苯基）六氫吡阱基〕-丙基胺基甲醒基丨} -3 -甲基·-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯 並吡喃甲基摩酸鹽0.会5水合物 在室溫下•將2.04g實施例68製備的化合物鹺在104ral 1.6N氣化氫乙醇溶液攪拌12小時乂將該溶液蒸發除去乙 醇，殘餘物用1H氫氣化鈉和二氣甲烷漂洗。其有機相用 水洗滌，及用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥。將 -179- 本紙適用中S國家標準（CNS)甲4規格（2U) X 297公釐） 82. 5. 20,000 % A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（<%) 殘餘物溶於二氣甲烷中，並向溶液加入1莫耳當量的甲 基磺酸。除去上述混合物中的溶劑，粗甲基磺酸銷從丙 .酮中結晶析出，得l\02s的標題化合物.其培點為‘211_ 2 1 3 t：。該産物中含〇 . 2 5其耳的水。 實施例72 E-8- (2- { 2-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-乙 基胺基甲趦基）-乙烯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯碁-Ο-ΐ -苯並毗 喃甲基 磺酸鹽 1.2水合物 標題化合物的製備方法同實施例61所述方法，但使用 中間體IV替代中間體VI,用2-〔4- (2-甲氣苯基）_卜 六氫吡阱基〕-乙辱替代3-〔4- (2-甲氣苯基）_卜六g 吡阱基〕-丙胺·所用的溶劑為1, 1· 2, 2-四氣乙雜。 反寧完畢後•將反醮混合物用水和氣仿稀釋.然後先用 1N的氫氧化筘水溶液洗滌•再用水洗滌。所得有機相用 無水硫酸鈉乾燥後，向其中加入甲基磺酸，並在真空中 將溶劑蒸發掉。所得粗産物從異丙醇中進行兩次结晶析 出，得含有1.2莫耳當量水的標題化合物，其溶點為ι24 -127C 〇 -實施例7 3 8- {4-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氧吡阱基〕-丁基亞硫 醛基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吼喃甲基辑 酸鹽 標題化合物的製備方法同實施例38中所述方法，但使 *18 0- (珠先閲請背面之注意事項再填窝4頁) i裝l· 訂----- 本铢張又度通用t國Θ家標準（CNS)甲4规格（210 X 297么、釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（、>幻 用中間體L I V代替中間體X L IV ,向溶液加入催化量（〇 . 〇 1 當量）的碘化鉀後，將溶液在7 Ο υ下攪拌3小時，然後 在9 0 〇下再攪拌3小時。用矽膠柱層析法純化，所用洗 Μ液為9 : 1的乙酸乙酯和甲醇混合液。提純後得到標題 化合物鹼。將該粗鹼溶於二氯甲烷中，並向該溶液中加 入1莫耳當量的甲基磺酸。在真空中蒸發除去溶劑後， 所得鹽從丙酮中結晶析出，得標題化合物，其熔點為 183-184¾ 〇 實施例7 4 8- {3-〔3- (2 -甲氧苯氣基）丙胺基〕-丙基胺基甲醯 基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基磺酸 鹽半水合物 標題化合物的製備方法同實施例76所述的方法，但使 用3-(2-甲氧苯氧基）-丙基氯（製備方法參見B. Willhalm, Tetrahedr on, 20, 1185，1964)代.替 2-( 2，6-二甲氣苯氧基）-乙基溴。從二氣甲烷萃取液中得 到的殘餘物用矽膠柱層析法純化，所用洗提液為9 : 1 : 0.3的二氣甲烷、甲醇和5N的胺水甲醇溶液的混合液； 將得到的純鹼轉化為甲基磺酸鹽，該鹽從9: 1的乙酸乙 酯和乙腈混合液中兩次結晶析出，得標題化合物，熔點 (6 0 )為 8 7 - 9 0 TC。 實施例75 8- {3-〔2- (2 -甲硫苯氣基）乙胺基〕-丙基胺基甲醯 -181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝L------訂-- A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（W-) 基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃甲基磺酸 鹽 在01C下，將1.85g純度為95%的硼氫化鈉加至7g中間 體LIX在70ml甲醇中的溶液中，並進行攪拌。在0¾下攪 拌1小時後，將該溶液在真空中蒸發除去溶劑。所得殘 餘物用水和2N鹽酸稀釋後，用乙酸乙酯萃取。將其有機 相用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發乾燥， 得到6.6g油狀純2- (2 -甲硫苯氧基）-乙醇。在0P下， 將8.57g對-甲苯磺醯基氯分枇加入上述化合物在35ml吡 啶中的溶液中，同時進行攪拌。在室溫下攪拌14小時以 後，將反應混合物傾入到冷的2N鹽酸中，並用二氛甲烷 溶取。所得有機相用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉乾燥， 並在真空中蒸發乾燥，得到7.8g 3: 1的2- (2-甲硫苯 氧基）乙基對-甲苯擴醯鹽和2- (2-甲硫苯氧基）-乙基 氣（用NMR測4)的混合物，該混合物為低熔點固體， 在以下步驟中無需提純。 將3.3g均勻混合的上述混合物和8g中間體XLIII置於 一油浴中，在1 4 0 υ下保持2 0分鐘。然後將熔融的物質 冷卻至室溫並固化。蔣上述固體殘餘物用二氯甲烷和4Ν 氫氧化鈉溶液漂洗。其有機相用水洗漉，用無水硫酸鈉 乾燥並在真空中蒸發乾燥。 將粗産物用矽膠柱層析法純化，所用洗沒液為9 : 1的 二氮甲烷和甲醇混合液，得2 . 07 g標題化合物驗。用普 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尺：····, .1 裝 L_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___：_B6_ 五、發明説明（、N) 通方法將該鹼轉化為粗甲基磺酸鹽，該鹽的精製是先從 丙_中結晶析出，然後從乙腈中結晶析出。産物熔點為 1 43 - 1 46 ¾。 實施例76 8- {3-〔2- (2, 6-二甲氧基苯氣基）-乙胺基〕-丙基 胺基甲醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 氫氛化物 將均勻混合的3.3g 2- (2, 6 -二甲氧苯氧基）-乙基 溴（製備方法參見 J. Augstein et al.， J. Med. Chem. 8, 356, 1965)和 8.4g中間體 XLIII 混合物，在 油浴中加熱到1 5 0 ，並保持1 0分鐘。將熔融物冷卻至 室溫並固化。將固體殘餘物用乙酸乙酯和2Ν的氫氧化鈉 漂洙。得到的有機相用水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥 ,並在真空中蒸發乾燥。將油狀的殘餘物用矽膠柱層析 法純化兩次，第一次所用洗提液為9 7 : 3 : 0 . 3的乙酸乙 酯、甲醇和5Ν的胺的甲醇溶液的·混合液，第二次所用洗 提液為9 0 : 1 0 : 0 . 3的二氯甲烷、甲醇和三乙基胺混合 液。經上述純化後，得純標齄化合鹼。按常規方法，將 上述鹼轉化為粗氫氛化物，該氫氯化物先從丙_中結晶 析出，然後從乙腈中結晶析出。産物熔點為179-18.110 〇 實施例77 8- (3-〔4_ (_5 -氣_2 -甲氧苯基）-1-六氫吼哄基〕-丙 -183- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 'ΤΓ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _'_：_ B6_ 五、發明説明。S>) 基胺基甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃 該化合物的製備方法同實施例11所述的方法，不但使 用1- (5 -氣基-2 -甲氧苯基）-六氫毗哄代替1- (2 -甲氣 苯基）-六氫吡哄，反應進行6小時，而不是5小時。 産物用矽膠急驟層析法純化，所用洗繞液為1 〇 〇 : 1的氯 仿和5H胺的甲醇溶液。經從95%乙醇中結晶析出後得標 題化合物的熔點為163-166TC。 實施例78 (£)-8-{4-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-1-丁 烯基} -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 將33.4ml 1莫耳濃度的雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰 在無水四氫呋喃中的溶液，在1 5分鐘内滴加到-1 5 C的 6.4g 3-羥基丙基三苯基溴化物在60ml無水四氫呋喃中 的懸浮液中。然後上述混合液中滴入4g 8-甲醯-3-甲基 -4 -氣基-2-苯基-4 H-卜苯並吡喃在40ml四氫呋喃中的溶 液。將該反應混合物在0¾下攪拌30分鐘，然後在室溫 下再攪拌1 . 5小時。 將上述反應混合物用甲醇急冷，然後在真空中蒸發乾 燥，得到的殘餘物用矽膠柱層析法純化，所用洗堤液為 6: 4的乙酸乙酯和石油醚混合液。將收集的餾份在真空 中蒸發，得4;17g 8-(4-羥基-1-丁稀基）-3-甲基- 4-氣基-2 -苯基-4 Η - 1 -苯並吡喃化合物，用核磁共振法測 -1 84- 本紙張Α度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝l· — i訂| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6_ 五.、發明説明（D) 定後發現，該化合物的非對應異構體成份净3.5: 1的E -Z混合物。 核磁共振譜，200 MHz (CDC13, δ) 8.10-8.20 (d，1Η,苯並批喃 5 位上的 CH, Ε + Ζ) 7.30-7.8 (m, 7Η，其它芳族，Ε + Ζ) 6.80-7.00 (2d, 1Η,芳基-CH=, Ε+Ζ) 6.41 (dt, 0.78Η, CH-CH2 , Ε) 5.90 (dt, 0.22Η , CH 2 -CH 2 , Ζ) 3.60-3.80 (m, 2Η, CH2 0, Ε+Ζ) 2.45 -2.60 (m , . 2Η , CH-CH 2 , Ε+Ζ) (s，3 Η ,苯並吡喃3位上的C Η 3 , Ε + Ζ ) 1.60 - 1 . 90 (sa，1Η，ΟΗ, Ε + Ζ) 在ΟΡ下，將1.65g的對-甲苯磺醯氯化物加入到2.2g 上述製備的混合物在2 4 m 1無水吡啶中的溶液中，並進行 攪拌。在〇υ下，連缠攪拌48小時後，將上述反應混合 物傾入到冷的1 H鹽酸中並吸濾。用水洗滌得到的粘性固 體物，並將其用二氛甲烷漂洗。將該溶液用無水硫酸鈉 乾燥，然後在真空中蒸發乾燥，得2 . 3 g ( Ε , Ζ ) - 4 - { 8 -〔3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃基} -3-丁對 -甲基磺酸鹽，該鹽的非對映異物體成份同上述中間體 Ο 在室溫下，將2. 85g上述對-甲苯磺醯酸酯和2.98g 1 -(2 -甲氧苯基）-六氫吡阱在無水二甲基甲醯胺中的溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局员工消費合作社5:¾ 勝 L w Α6 . ____Β6_ 五、發明説明（1料） 液搜拌48小時。然後，將反應混合物傾入到2 5 0 m 1水中 .並用乙酸乙酯萃取。所得有機相用水洗滌，及用無水 硫酸納乾燥，及在真空中蒸發乾燥，所得殘餘物用矽膠 柱層析法純化，所用洗提液為6: 4的乙酸乙酯和石油醚 混合液。收集的腺份在真空中蒸發乾燥，將得到的粗産 物從70%乙醇中結晶析出，得1.48s標題化合物，其熔 點為 119-1211：。 1 核磁共振譜 200 MHz (CDC1 3 , S ) 8.14 (dd, 1H,苯並吡喃5位上的CH) 7.85 (dd, 1H,苯並吡喃7位上的CH) 7.41-7.70 (π, 5H,苯基 CH) 7.34 (dd , 1H ,苯並吡喃6位上的CH) 6 . 70 -7 .10 (m , 5H , 芳基-CH =和 甲 氣 苯基CH) 6 . 30 -6 .50 (d t ,1H ,«I反=16 .5Hz t CH -CH 2 ) 3. 86 (s , 3H . CH a 0) 3 . 00 -3 .15 (η , 4H , 2六氫咄 阱CH 2 ) 2. 50 -2 .80 (B , 8H . 2六氫吡 阱CH 2 CHCH 2 CH 2 H) 2. 18 (s , 3H , 苯並m 喃3 位 上 的 CH 3 ) 實施 例 7 9 (E) - 8 * {2 -{ 2 -c 4-( 2-甲氣苯 基） -1 -六氫吡阱基〕 - 乙氣 羰 基 }-乙: 睹基）-3 - 甲基-4-氧基- 2- .苯 基-4H-1-苯 並 毗喃 甲 基 磺酸 鹽 -186- 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) —— ^ * 裝—-----#^ i 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 ______B6____ 五、發明説明（dJr) 檫題化合物的製備方法同實施例6所述，但使用中間 體III代替8 -羧基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗 喃。經通常方法處理後，將殘餘物從乙醇中結晶兩次； 其固體物質用矽膠柱層析法純法得純鹼；所用的洗丨是液 為2的氣仿和乙酸乙酯混合液，將該驗溶於1: 1的氣 仿和乙醇混合液中。上述溶液中加入甲基磺酸，然後在 真空中蒸發除去溶劑。所得粗鹽從異丙醇中結晶析出， 生成熔點為193-195 Ό的標題化合物。該化合物中含有 〇·33當量的異丙醇和0.2 5當量的水。 實施例80 8- {2-〔 4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡哄基〕-乙基胺基 甲醯基甲基} -4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃甲基磺酸 鹽水合物 在0-5°C，將2.8g中間體XLW和1.28g 1-羥基苯並三 唑在2flml無水二甲基甲酵胺中的混合物攙拌15分鐘。然 後，將1.96g二環己基碩二亞胺在20η 1無水二甲基甲酵 胺中的溶液在40分鐘内滴加至上述混合物中。在室溫下 ，將該混合物提拌8小時後，加入2.24g 1-(2 -胺基乙 基）-4-(2 -甲氧苯基六氩吡畊在15ml無水二甲基甲酵 胺中的溶液。將該混合物攪拌5小時，並保持上述溫度 靜置一夜。遇濾後除去不溶物質，將濾液傾入300B1水 中，加入1N氫氣化鈉溶液使其呈鹸性。用二氛甲烷萃 取該混合物，分離出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，在真 -1 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁)
苯基-4H-1-苯並 五、發明説明（eb) 空中蒸發。所得粗産物用矽膳柱留 明析法純化，所用洗提 液為95: 5的氣仿和甲醇混合液 。將該粗産物鹾溶於乙 醇中，在溶液中加入1莫耳當童 3865甲基磺酸。再加入乙 醚，直到該鹽結晶析出β過濂後 物 將該鹽從1: 2的乙醇 和乙醚混合液中再結晶析出，得岛丨， 侍到1.1 5g熔點為 1 6 0 - 1 6 2 eC的標題化合物。 實施例81 8- { N-乙醯基-3_〔 4-(2-申氧笨 *本基）-1-六氫批阱基〕 -丙基胺基甲醛基} -3-甲基-4-氧基-吡喃 在90。〇，將2.86g中間體LV5和5 〇4§ ι_(3氣丙基）_4 (2-甲氣苯基）-六氮咐拼和2.58g無水碩酸鉀在5〇〇|1二 甲基甲醒胺中的溶液擬伴7小時❶待其冷郤至室溫後， 將該反應混合物傾入500ml水中然後用二氛甲烷萃取。 所得有機相用水洗雜，及用無水硫酸銷乾燥及真空中蒸 發乾燥。殘餘物用矽膠柱層析法純化後，得l.89g,熔 點為（55) 62-63 °C的標題化合物，柱層析法所用洗提液 為7: 3的乙酸乙酯和石油_混合液β 實施例8 2 8- {2-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫毗阱基〕-乙基磺酵 基胺基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃甲基 磺酸鹽 在0°C，將1.05ml 2-氣乙烷磺醯滴加至5g 8-胺基-3- -188 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^------裝| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明 甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃在1·4β1三乙基胺 中的溶液中，並進行攪拌。將該反應混合物在室溫下攪 拌2天。經過濾除去沈澱的固體物，將濾液在真空中蒸 發乾燥，所得無需進一步純化的含有8-(乙基磺醛基胺 基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃的粗殘餘物 。在室溫下，將7.54g上逑殘餘物，5.8g 1-(2 -甲氣苯 基）-六氫吡阱和4.15g碳酸鉀在100ml二甲基甲醛胺中 的混合物攪拌4小時，然後，將該混合物傾入6Q0b 1水 中，並用乙酸乙酯萃取。將所得有機相在真空中蒸發乾 燥，其殘餘物用矽膠柱層析法純化，所用洗提液為8: 2 的石油醚和丙酮混合液《將收集餾份在真空中蒸發乾燥 ，殘餘物從70%乙醇中結晶析出，得0.75標題化合物鹼 。將該固體齡溶於二氣甲烷中，該溶液中加入1當量的 甲基磺酸、將在真空中蒸發上述溶液後得到的粗甲基磺 酸鹽從丙酮中結晶品析出，得〇.6g熔點為202-203°C的 標題化合物。 實施例8 3 8- { 3-〔 4 - (2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基硫代 胺基甲醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H -卜苯並吡喃 甲基磺酸鹽 將0 8g 8-甲酵基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-卜苯並 吡喃，0.75 1-(3 -胺基丙基）-4-(2 -甲氧苯基）-六氫吡 畊和0.14g硫在5nl吡啶中的混合物攪拌回流6小時。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20 000 -------!---------r Α0------裝------#-----. (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（(8S) (請先S讀背面之注意事項再填窝本頁) 在真空中将溶剤蒸發後，所得的殘餘物用矽膠急驟層析 法純化，洗提液為氛仿β將所得樣題化合物（鹺 >溶於二 氣甲烷中，該溶液中加入1當量的甲基磺酸。在宾空中 蒸發上述溶液後，將所得樣題化合物殘餘物從乙腈中结 晶析出·産量為0 . 7 g ,熔點為18 9 9 - 1 3 0 *0 · 實施例84 8- (2- [4-(2-甲氣苯基）-1-六Sift阱基〕-丁基磺睡 基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃甲基磺酸 邇0.2 5水合物· 樣題化合物的裂備方法同實施例73所述的方法，但使 . .* 用中間暖LX代替中間LIV/e標題化合物的提純是.用砂睡 柱層析法純化，其洗摱液為7: 3的乙酸乙酯和石油醚辱 合物•將得到的粗齡溶於二氣甲烷中，並向溶液中加入 1莫耳當量的甲基磺酸。在真空中蒸發除去溶剤後，所 得鹽從丙酮中結晶析出，得熔點為212-214eC的標題化 合物。 實施例85 8- { 3-〔 4-(2-甲氣苯基）-卜六氳吡阱基〕-丙基胺基 甲睡基} -j-羥甲基-4-氣基-2=苯基-4 卜苯並吡喃0.4 乙酵 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 在0-5^,將3.6g中間體XCV和1.65g卜羥基苯並三 唑在35b1無水二甲基甲醯胺中的混合物抿拌15分鐘β然 後，將2.5g二環己基硝二亞胺在35β1無水二甲基甲酵 -190- 本紙張尺度適用中酉國家樣準（CNS>甲4規•格（210 X 297公釐）._ 82. 5. 20,000 A6 B6_ 五、發明説明（1四） (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) 胺中的溶液滴加到上述混合物中β在上述溫度下攪拌1 小時後，再該混合物中加入1- (3-胺丙基）-4- (2-甲氣苯 基）-六氫吡哄，並携拌2小時·在室溫下，將上述反應 混合物靜置一夜，然後在真空中蒸發乾燥。所得殘餘物 用急驟層析法純化，所用洗提液為100: 3的二氛甲烷和 甲酵混合液*纯化後的殘留物從乙酵中结晶柝出，得2.5 g熔點為152-154*0的標題化合物。 實施例8β 8- {3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙g胺基 甲酵基} -4-氧基-2-苯基-4H-卜苯並吡喃甲基磺酸級 0 . 2 5水合物 在0-5*0 ,將3· 6nl二乙基《基磷酸酯滴加到的8-羧基丨-4-毎:基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃（製備方法參見Da 1^618 1.,8 811.,99, 1962，1966)和3.75茗的1-(3-胺丙 基）-4-(2-甲氣苯基）-六g吡阱在35b1無水二甲基甲睡 胺中的溶液中，並同時進行攪拌。此後，在同一租度下 ，立即滴入2.5·1三乙基胺。上述混合物在0-5 *C攆拌30 分鐘，在室粗下再提拌1小時後，傾入350*12.5%的 碩酸納水资掖。在室溫下，將上述混合物摄拌1小時， 經濟部中央標準屬貝工消費合作社印製 用抽濾方法收集生成的沈澱物，並將該沈澱物從乙酵中 结晶析出。如此所得樣題化合物齡溶於二氣甲烷中，然 後該溶液中加入1當量的甲基磺酸β將其在真空中蒸發 後，得粘性固體物，該固體物碾碎後在丙酮中回流一小 -19 1- 本紙張尽度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297«釐） ’82. 5.20,000 娌濟部中央標準局®:工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（_9〇) 時，得5g熔點為191-194·(3的樣題化合物β 實施例8 7 8- { 3-〔 4-(. 2 -甲氣苯基）-1-六运Ift哄基〕·丙基肢基 甲酵基} -2,3-二氬-4-氧基-4眇1-苯並毗喃甲基磺酸鹽 將室i下，將〇.84·1亞硫酵氛在17·1無水二氣甲烷 中的溶液滴人2.0g 8-羧基- 2,3-二筮-4-毎:基- 4Η-1-苯 並批喃（製備方法參見Lichtenberger et al·，Bull· che·· Soc. Fr., 275, 1983)和1.75屋1三乙華胺在17屋1 二氛甲烷中的溶液中，同時進行攪拌。在室溫下•連缅 攪拌1.5小時後，反臛混合物在典空中蒸發.乾燥，得粗 •. % 8 -羧基-2 , 3-二氫-4-氣基-4H-1-苯並吡喃•用該化合物 I . 。用該化合物代替實施例10中的8-氛羰基-3-甲基-4-氣 基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃，裂備出禳題化合物龄，該 齡用柱層析法純化，所用洗法液為85 : 15的乙酸乙酯和 甲酵混合液•得到1.31g的純截。將該齡溶於二氣甲烷 中，用甲基磺酸酸化•然後在真空中蒸發乾燥，所得粗 鹽從乙腈中结晶析出•生成1 . 5 7 g ·熔點為1 7 5 - 1 7 7 *C的 標題化合物、 實施例88〜 8-{3-〔4r(2-甲氣苯基>-1-六氫吡阱基]-丙基胺基 甲醛基} -4-氣基- 4B-1-苯並毗喃甲基磺酸鹽 1.25 H2 0 該標題化合物的製備方法與實施例87所述的方法相同 ，但使用中間體LXII代替8-羧基- 2,3-二氫-4H-1-苯並 -192- n n 1 n n m n n I n I I n 1 - n n I n K n n n n n n n n n n . (锖先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準居貝工消費合作社印製 ,& A6 _____B6__. 五、發明説明（l9l·) 吡喃。所得粗甲基磺酸鹽用二乙醚漂洗，然後遇濾，從 乙腈中反復结晶析出β産物熔點為1 55- 1 5 7Ό。 實施例89 8- { 3-〔 4-(2-甲氣苯基 >-卜六氬毗阱基〕-丙基胺基 甲醛基} -β-溴_3·甲基 -4-氧基-2_苯基-4Η-1-苯並毗 _ 該化合物裂備方法同實施例86所述的方法，但使用8- 羧基-6-溴-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4Β-1-苯並毗喃（製 • . 備方法參見ΕΡ 107804)代替8-羧基-4-氧基-2-苯基·4Η -1-苯並吡喃〇接題化合物鹺用矽謬急斑層析法純化， 所用洗掁液為100: 3的二«甲烷和甲酵混合液，然後從 35%乙酵中结晶析出，産物熔黏為（ 1 50 ) 1 54- 159·Ο · 實施例30 8- { 3“ [4-(2-甲氣苯基）-1-六氬吡畊基〕-丙基胺基 甲醛基} -6,甲氣基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-Γ-苯並 吡喃甲基磺酸鹽 在0X1下，將1.01·1«基磷酸二乙酯和〇.85b1三乙基 胺加到1.7 g 8-羧基-6-甲氣基-3-甲基-4-氣基-2-苯基 -48-1-苯霉吡喃（製.備方法參見<^ 61-15880}和1.51§ 1-(2-甲氣苯基）-4-(3-氨基丙基）-六氬毗畊在2Ub1無水 二甲基甲睡胺中的溶液中，同時進行携拌。在〇*^至室 溫，攪拌1小時後，將反應混合物傾入1〇〇·1水和1〇Bl IN氳氣化鈉混合液中β標題化合物鹾則沈澱來*將其 -193- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ή i裝· .Φ. 本紙張逋用中國國家標準（CNS)甲4*Κ·<210Χ 297 «^) 82 . 5 . 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___：_ B6_ 五、發明説明（IP) 過濾，並用水洗滌》殘餘物乾燥後，用普通方法將其轉 化為甲基磺酸鹽，該鹽從乙腈中結晶析出，得到1 · 7g, 熔點為185-186 eC的標題化合物。 實施例9 1 8- {3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-卜六氫毗阱基]-丙基胺基 甲醛基} -6-羥基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃甲基磺酸鹽 在室溫下，將fl.8g實施例H4製備的化合物和5.8b1 IN的氫氧化鈉溶液在1〇«1甲醇中的混合物攛拌4小時。 該混合靜置一夜後，加室溫下將該混合物攪拌1小時。 在真空中蒸發除去甲醇，並向殘餘物中加入水。將所得 懸浮液抽濾後，得〇.48g標題化合物的鹼。用普通方法 將該鹼轉化為其甲基磺酸鹽，該鹽從乙腈中結晶析出·， 其熔點為2 G 0 - 2 0 2 °C。 實施例92 8- { 3-〔.4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -3,6-二甲基-4-氣基-2-苯基-41!-1-苯並吡喃 甲基磺酸鹽 該標題化合物的製備方法同實施例90所述，但使用8-羧基-3,6-二甲基-4-氣基-2-苯基-4H…1-苯並吡喃（製備 方法參見 i D a R e e t a 1 ·，A r c h · P h a r m ·，2 9 6，7 1 4，1 9 6 3 ) 代替8 -羧基- ft -甲氣基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯 並吡喃β所得粗甲基磺酸鹽從乙腈中結晶析出，其熔點 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .......-—. !二-ΕΙΕ.Γ. - - i.: 裝------.ΤΓ,1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _：_B6_ 五、發明説明（19。 為 1 9 6 - 1 9 7 Ό 0 實施例9 3 8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊基]-丙基胺基 甲醯基）-3 -甲基-6-硝基-4-氣基-2-苯基- 4H -卜苯並吡 喃 該化合物的製備方法同實施例12所逑，但使用中間體 LXV8I代替8-氣羰基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並 吡喃，用1，1，2-三氣乙烷代替氣仿。經通常的混合沈澱 後，得到的粗産物管柱層析法純化，所用洗提液為98: 2的二氯甲烷和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發 乾燥，殘餘物從乙醇中結晶析出，得熔點為159.5-Ιβ1°0 的標題化合物。 實施例94 8- { 3」〔4-(2 -甲氣苯基）-1-六氫批哄基〕-丙基胺基 甲醯基）-6 -胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡 喃 在Parr裝置内，對33 g實施例93製備的化合物，109ml IN的鹽酸，105ml的水和8.7 8g阮來鎳在9 5 0 ml乙醇中 的混合物進行加氫反應，反應溫度為40 °C,氩氣壓力為 2大氣壓，同時攪拌12小時，然後，濾去催化劑，並用 80%乙醇洗滌。將母液在真空中蒸發至其體積為80b1 , 然後過濾。粗産物用水洗滌，並在水中形成懸浮液；該 懸浮液中加入37 %鹽酸至其pH=l。抽濾除去不溶物質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) ------裝--------- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（丨9么） ’ 力卩人35%氫氣化納使其呈鹼性，其中的標題化 会物過濾後牧集到的標題化合物用水洗滌。 乾燥後得26g熔點為（1〇8)215_217.5Ό的産物，該産物 用於實施例95#無需進一步提純。為表證鑒定起見，將 4.7g該産物先從乙醇中結晶析出，然後從85%乙醇中 結晶析出，得3 g標題化合物，其熔點為218-219 °Ce 實施例9 5 8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-卜六氫吡畊基〕-丙基胺基 甲醯基} -6 -乙酸胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H -卜苯 並吡喃 標題化合物的製備方法同實施例36所述，不同的是用 實施例94製備的化合物代替實施例33製備的化合物。將 反應混合物用水稀釋和過濾，然後用水洗滌固體物，在 8 0 °C下乾燥後，用矽膠柱層析法純化該固醱物，所用洗 提液為95: 5的氯仿和甲醇混合液。將收集的餾份在真 空中蒸發，其殘餘物以9 5 %乙醇中結晶析出，得標題化 合物，其熔點U50)為218-220 TI。 實施例9δ 8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-卜六氫吡畊基〕-丙基胺基 甲酵基} -6 -乙胺基-3-甲基-4-氧基-2-苯基·_4Η-1-苯並 吡喃 在室溫下，將8_42g實施例94製備的化合物，0.45nl 乙醛，0.5 9g 85%氰基硼氩化納和3.3ml 4.85Ν氛化氫 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _____B6__ 五、發明説明（195) 乙醇溶液在73ml甲醇中的混合攪拌5天，然後將反應混 合物傾入冷的1 · 5 N氫氧化納溶液中·；得到的懸浮液用 水、稀釋，然後過濾並乾燥後，將殘餘物用矽膠柱層析法 純化，所用洗逯液為100: 3的氛彷和甲醇混合液》收集 的餾份在真空中蒸發，得6g實施例94製備的化合物和 2.67g標題化合物，該標題化合物從乙醇中再結晶析出 後，其熔點為1 9 8 °C - 2 0 1 °C。 實施例9 7 8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙基胺基 甲醯基）-6-二甲基胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 該標題化合物的製備方法同實施例35所述的方法，但 使用實施例94製備的化合物代替實施例33製備的化合物 ，參加反應的40%的甲醛為10莫耳當量而不是7莫耳當 量，參加反應的氣基硼氫化鈉為3莫耳，而不是2莫耳 ，反應物在室溫下攪拌18小時，而不是4.5小時。經通 常的混合沈澱和矽膠柱層析法純化，所用洗逯液為97: 3的氣仿和甲醇混合液，將收集餾份在真空中蒸發，殘 餘物從乙醇中結晶析出，得熔點為183-186 eC的槔題化 合物。 實施例9 8 8- (3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡哄基〕-丙基胺基 甲醯基} -7-甲氣基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-卜苯並 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（I外） 批喃 該標題化合物的製備方法同實施例87所述的方法，不 同的是用中問體LXIX代替8-羧基-2,3-二氫-4-氧基-48 -1-苯並毗喃。經通常的混合沈澱後，其固體殘餘物用 矽膠柱層析法純化，所用洗提液為8 : 2的乙酸乙酯和甲 醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發乾燥，得到的殘餘 物從乙腈中結晶析出，得熔點為151-152 °C的標題化合 物。 實施例9 9 8- (3-〔 4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕··丙基胺基 甲醯基} -3-甲基-4-氣基- 2-{4-三氟甲基苯基）-4Η-1- 苯並毗喃甲基磺酸鹽 1.5水合物 標題化合物的製備方法同實施例90所逑的方法，但起 始物質用中間L X X II代替8 -菝基-6 -甲氧基-3 -甲基-4 -氧 基-2-苯基-4H-卜苯並吡喃。該甲基磺酸鹽從乙腈中結 晶析出後的熔點為（ 8 5 ) 9 0 - 1 2 0 °C (分解）β 實施例1 〇 fl 8- {3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -2-(4-苯甲醯苯基）-3-甲基-4-氣基- 4H-1-苯 並吡喃甲基磺酸鹽半水合物 標題化合物的製備方法同實施例90所述的方法，但起 始物質用中間體LXXIV代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基- 4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃。粗甲基磺酸鹽從乙睛中 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)，
% A6 _____B6__ 五、發明説明（丨97) (請先閲讀背面之注意事項再填寫*頁) 结晶析出，其熔點為208- 2 1 OeC β 實施例101 8 - f 3 -〔 4 - (2 -甲氣苯基）-1-六氩吡哄基〕-丙基胺基 甲醛基）-3-甲基-4-氣基- 2-(4-苯氣苯基）·4Η-1-苯並 吡喃甲基磺酸鹽 0.25 Η 2 0 標題化合物的製镛方法同實施例90所述的方法，但起 始物質用中間體LXX VI代替8-羧基-6-甲毎基-3-甲基- 4-氣基-2-苯基-4Η-1-笨並吡喃。粗甲基磺酸鹽從乙腈中 结晶析出，其熔點為2 0 0- 2 02Ό。 實施例102 8- {3- [4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡哄基〕-丙基胺基 甲挺基}-2,3-二甲基-4-氣基-4H-1-苯並毗喃 | 標題化合物的製備方法同實施例86所述的方法，但使 用8-羧基-2,3-二甲基-4-氣基-411-1-苯並吡埔（裂備方 法參見 D a B e , Farmaco E d · S c i . , 1 1 , 6 7 8 , 1 9 5 6 )代替 8-羧基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，在室溫下，反 應進行5小時·粗産物用矽睡急班層析法純化，所用洗 提液為98 : 2的氛仿和甲酵混合掖，該化合物從丙酮結 晶析出•基熔點為1S5-158.5O· 實施例103 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 8- {3-[ 4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲酵基} -2-(第三丁基>-3-甲基-4-氣基- 4Η-Γ-苯並吡 喃二氫氣代物二水合物 -199- _ ' .. .. . . _- ' : 本紙張又度逋《中88家標準<CNS)甲4规格(210 X 297公釐) ~~ 82. 5. 20,000 A6 ____B6_ 五、發明説明（丨98) {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 該化合物的製備方法同實施例86所述的方法，但使用 中間LXXVB代替8-羧基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃 。得到的齡用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為49: 1的氣仿和甲醇混合液，在甲醇和二乙醚混合液中將該 躱轉化為二氫氣化物β上逑二氣氛化合物從1 : 1的甲醇 和二乙醚混合液中再結晶析出，其熔點為226-229.5 °Ce 實施例1 (Μ 8- {3- [4-(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙基胺基 甲醯基} -2-環己基-3-甲基-4-氧基-4H-1-苯並毗喃 該化合物的製備方法同實施例86所述的方法，但使用 中間體LXXIX代替8-羧基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡 喃，在室溫下反應進行5小時β粗産物用矽膠急驟層析 法純化，所用洗提液為49: 1的氣仿和甲醇混合液，該 化合物從乙腈結晶析出，其熔點為155-157X5。 實施例1 〇 δ 8- {3-〔 4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]-丙基胺基 甲醯基} -2-(2-呋喃基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1- .苯並吡喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該化合物製備方法同實施例所述的方法，但使用中 間體LXXXI代替8-羧基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 ，在室溫下反應進行5小時。反應物急冷後，用氣仿萃 取，分離出標題化合物。該化合物用矽膠急驟層析法純 化，所用洗沒液為49 : 1的氣仿和甲醇混合液，然後將 -2 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公爱） 82. 5. 20,000 A6 B6 ，五、發明説明〇99.) 、 基從乙腈中结晶析出，該化合物熔點為1.5 1-153 Ό。 實施例1 0 6 8- {3-〔 4-(2-甲氣苯基>-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲匿基）-3-甲基-4-氣基-2-(2-噻盼基）-4[1-1-苯並毗喃 該化合物的製備方法同實施例86所述的方法，不同的 是用中間體LXXXffl代替8-羧基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯 並吡喃•將産物置於水中搔拌（完全除去二甲基甲挺胺） ,然後用矽匾急駭層析法純化所用洗泫液為43: 1的氣 仿和甲酵混合液。將該化合物從乙腈中结晶析出，其熔 點為 174-175¾ · 贲施例107 8- { 3- [ 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫批..哄基〕-丙基胺基 甲挺基】氣基-2-苯基- 4H-1-笨並唾喃 •在室S下·將2.8g中間體LXXXW和3.4g 1,1、羰基二 _唑在60b1無水二甲基甲醛胺中的混合物置於氮氣中， 並抿拌1.5小時β然後向上述混合物中加入2.7g 1-(3-按丙基甲氣苯基）-六氫吡畊<»在室溫下•逛绩 抿拌2小時後•將反睡混合物傾入3 0 0 * 1水中•然後用. 經濟部中央標竿局貝工消費合作社印¾ _氯彷萃取所得有機相用無水硫酸鈉乾燥•宾空中蒸發 。將殘餘物用矽膠急琛層析法純化，所用洗沒液為43: 1 的氣仿和甲醇混合液，然後用水洗雔，並從乙腈中结晶 析出，得2g的熔點為1 44 - 1 4 6*C的標題化合物。
• 實施例1M -20 1- 82. 5. 20,000 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)· 衣紙張ΛΑ通用中as家標準（CNS)甲.4規格（210 X 297錄） A6 B6 五、發明説明（>π) (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (E)-8- { 3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基 胺基甲醯基}-3-甲基-4-氣基-2-<2-苯乙烯基）-411-卜 苯並吡喃 該化合物的製備方法同實施例86所逑的方法，但使用 中間體L X X X VI代替8 -羧基-4 -氧基-2 -苯基-4 Η - 1 -苯並毗 喃。粗産物從乙腈中結晶析出，得熔點為191-194 °C的 標題化合物》 實施例i 〇 9 8- {3- [4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -3-甲基- 2-(4-甲基苯基）-4-氧基- 4H-卜苯並 吡喃 該化合物的製備方法同實施例86所述的方法，但使用 中間體LXXXW代替8-羧基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並毗 喃，反應在室溫下進行4小時反應物急冷後，用乙酸 乙酯萃取，分離出的標題化合物用無水硫酸鈉乾燥並在 真空中蒸發，然後用二乙醚漂洗並從乙腈中結晶析出， 該化合物熔點為1 6 1 - 1 6 3 °C^ 實施例110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8- (3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基）-2-<4-甲氣苯基）-3-甲基-4-氣基- 4H-1-苯並 批喃 該化合物的製備方法同實施例86所述的方法，不同的 是8-羧基- 2-(4-甲氧苯基）-3-甲基-4-氣基- 4H-1-苯並 - 2 0 2 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 _ _B6__ 五、發明説明（^丨.） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡喃（製備方法參見EP 108986)代替8 -羧基-4-氣基- 2-苯基-4H-1-苯並吡喃，反應在室溫下進行3.5小時。粗 産物用矽膠急驟層析法純化，所用洗逯液為49: 1的氣 彷和甲醇混合液，然後，該化合物從乙腈中結晶析出， 其熔點為158-161 °Ce 實施例1 1 1 8-{3-〔4-(2-甲氣苯基卜1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基）-2-(4 -氟代苯基）-3 -甲基-4-氧基- 4H-1-苯並 批喃 該化合物的製備方法同實施例86所述的方法，不同的 是用中間體LXXXIX代替8-羧基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯 並吡喃《粗産物用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為 100: 2至1Q0: 6的氣彷和甲醇混合液，該化合物從95% 乙醇中結晶析出，其熔點為166-168°Ce 實施例1 1 2
8- { 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-卜六氫吡畊基]-丙基胺基 甲醯基} -6-甲基磺醯胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H -1-苯並吡喃氫氣化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在-2 0。0 ,將0 . 0 3 2 m 1甲基磺醯氣在1 m 1二甲基甲醯胺 中的溶液，10分鐘内滴加到〇.21g實施例94製備的化合 物和0.062ml三乙基胺在4al二甲基甲醯胺中的溶液中， 同時進行攪拌。在上述溫度下，連鑛攪拌3.5小時》然 後，將反應混合物傾入水中，得到的懸浮液油濂後得0·1 - 2 0 3 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（>。>) g標題化合物，該化合物從80%乙醇中再結晶析出，其 熔點為 2 7 2 - 2 7 5 °C 實施例113 8- {3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]-丙基胺基 甲醯基）-3-甲基-2-(4-硝基苯基）-4-氣基-4H-1-苯並 吡喃 該化合物的製備方法同實施例90所逑的方法，但起始 物質用中間體XCVH代替8-羧基-6-甲氣基-3-甲基-4-氣 基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃。在室溫下，攪拌1小時後 ，將反應混合物傾入冷的2 %碩酸鈉溶液中，用抽濾方 法收集沈澱固體物。該固體物經乾燥並從乙醇中結晶析 出，得熔點為（6 0 ) 1 8 5 - 1 8 7 °C的標題化合物。 實施例1 1 4 8- { 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基）-6-二乙氧基膦醯氣基-3-甲基-4-氣基-2-苯基 -4H-1-苯並吡喃 標題化合物的製備方法同實施例90所述的方法，但使 用中間體LXffl代替8-羧基-6-甲氣基-3-甲基-4-氣基- 2-苯基-4H-1-苯並毗喃，氡基碟酸二乙酯的用量為2當量 ，而不是1.1當量。從水溶液中過濾後，得熔點為4 8- 5 0 °C 的標題化合物《可以把該標題化合物看作8- {3-〔 4-(2-甲氣苯基）-卜六氫吡阱基〕-丙基胺基甲醛基} -6 -羥基 -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃的藥物先驅物。 、 - 2 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公潑） 82. 5. 20 000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
换· Α6 Β6 經濟邾中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明… 實施例115 8- {3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醒基} -3 -甲基-4-氣基-2-三鑣甲基- 4H-1-苯並吡喃 甲基磺酸鹽 按實施例90所述方法，起始物質用中間體C代替8-羧 基-β-甲氧基-3_甲基_4-氣基_2_苯基-0-1-苹並吼喃， 製備出粗瘭題化合物龄《用乙酸乙酯萃取並進行通常的 混合沈觳後，其殘餘物用矽膠柱層析法純化，所用洗沒 液為為9: 1的乙酸乙酯和甲酵混合疲β經一般步驟，將 該磨轉化為其甲基磺酸鹽，並從乙酸乙酯中重结晶析出 ，其熔點為14 5 -1 48*C。 實施例11 6 8- {N-甲基-3-〔4-(2-甲氣苯基卜卜六氩毗阱基〕-丙 基胺基甲酵基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-卜苯並吡 喃g氛化物 該化合物製備方法同實施例12所述的方法，不同的是 用中間饅CI代替3- [ 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡哄基-丙 胺β得到的粗驗用矽膠急驟層析法純化，所用洗堤掖為 10 0 : 1的每^仿和5Μ胺甲酵溶液的混合液，然後用通常方 法將該鹺轉化的其氫氣化物。上述氫氣化物從丙酮中结 晶析出，其熔點為195-198 eCe 實施例11Ϊ 7- {3-〔 4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 - 2 0 5 - <請先閲讀背面之注意W*項再填窝本買) ... CIPE1:. 裝-I--------：------------- 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ·κ釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>叫） 甲醯基} -2-苯甲醯基-3-乙基-苯並[b〕呋喃 該化合物的製備方法同實施例86所逑的方法，但使用 中間體Cffl代替8 -羧基-4-氧基-2 -苯基-4H -卜苯並吡喃 基-5 -羧酸，在室溫下，反應進行4小時。得到的粗産 物從乙醇中結晶析出，其熔點為1 6 5 - 1 6 6 °C。 實施例1 1 8 8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-卜六氫吡畊基〕-丙基胺基 甲醯基）-2-(4 -聯苯基）-3 -甲基-4-氣基- 4H-1-苯並吡喃 標題化合物的製備方法同實施例86所逑的方法，所不 同的是用中間體CVI代替8 -羧基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃。在室溫下反應進行20小時。所得鹼從乙醇中 結晶析出得到純化。該化合物熔點為1 6 4 - 1 6 6T)。 實施例1 1 9 8- { 3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫毗阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -3 -甲基-4-氣基- 2- (3 -吡啶基）-4H -卜苯並毗喃 在氮氣中，將6.2g 3-丙醯基-水楊酸甲酯和5.8g菸 鹼醯氣氩氣化物在18ml無水吡啶中的混合物進行攪拌， 並將該混合物加熱到1G0°C保持2小時。然後向上述混 合物中加入16ral三乙胺，並繼續加熱保持上逑溫度1小 時。將反應混合物冷卻至室溫，並傾入600ml水中。抽 濾後收集到的沈澱物用水洗滌，得到5」g 2-羥基- 3-( 2-菸鹸醯丙醯基）-苯甲酸甲酯，該化合物在下一步驟應 用中無需純化。將3.4g上述製備的化合物溶於15ffil乙酸. - 2 0 6 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明卜。欠） (請先閲讀背面之注意事項再填窝衣頁) 和lBl 37%鹽酸的混合物中，並將該溶液加熱到100*c 保持1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入150·1 水中，然後用乙酸乙酯萃取。所得有機相先用5%硪酸 筮鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥 並在真空中蒸發，得1.3g铒8-甲氣羰基-3-甲基-4-氣基 -2-(3-吡啶基>-48-1-苯並毗喃。 I裝· 将lg該酯溶於9 Bl甲酵和15·1 1,4-二垮烷中，並慢 侵加入1.7·1 10Η的氪氣化納溶液，保持其溫度在20-25*C 之商反應混合物在50*0保持1小時後，將其傾入150·1 水中，然後用乙g乙酯萃取·用IN的鹽酸酸化得到水 相。抽濾後收集沈澱物，得〇.6g 8-羧基-3-甲基-4-氣 基-2-(3-毗啶基>-4Η-1-苯並毗喃，該化合物在下步睡 用中無箱純化β 樣題化合物的製備方法同實施例86所述的方法，但使 用上述製備的酸代替8-羧基-4-氣基-2-苯基- 4Η-1-苯並 吡喃，反匾在室溫下進行2小時。得到的鹼用矽膠急驟 層析法純化，所用洗提掖為9: 8: 2的氛仿和甲醇混合 液，然後將其從丙酮中结晶析出，得〇.15g熔黏為134.5 -137eC的禺題化合物。 簧施例120 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 8- {3-〔 4-(2-乙醯氧基^基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺 ! . 基甲獐基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 將lg實施例59製備的化合物和〇.32g 4-二甲基胺基吡 - 2 0 7 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) f 4 %格（210. X 297 K釐） ί ί w A6 B6 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 啶溶於10nl二氛甲焼中β上逑溶液中慢慢加入0.l5al的 乙酵氣，溶液溫度保持在e-lUX：之間。在室溫下保持2 小時後，將反應混合物傾入70i«l水中，並用二氛甲烷萃 取^所得有機相依次用596碩酸氣納溶液和水洗藤，用 無水硫酸銷乾燥並在宾空中蒸發乾燥》得到的粗鹺用矽 匾急班層析法純化，所用洗提液為9 : 1的乙酸乙醋和甲 酵混合液，然後從乙酵中結晶析出。樣題化合物産蛋為 〇 . 74g,熔 ffi 為 1 2 0 - 1 2 3eC 〇 實施例121 8- ( 3- [ 4-(2-甲基丨胶基羰氣苯基>-1-六氳吡畊基〕-丙基胺基甲酵基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並 吡喃 將38實施例59製備的化合物和1.8«11異《.酸甲酯溶於 30 Bl無水二甲基甲酵胺中，在室溫下提拌24小時·用水 稀釋該混合物，並攪拌2小時，然後將其遇逋。所得^ 驗用矽膠急驟層析法純化，所用洗法液為1G0 : 3的氣仿 和5N胺的甲醇溶液的混合液。樣題化合物從乙酵中结 晶析出，其溶點為1 32-1 35W。 實施例12¾ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 8- { 3-〔 4-(2-甲氣苯基 >-卜六氫吡畊基〕··丙基胺基 甲醛基} -6-乙醛氧^-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並 吡喃 在0eC, 0.17b1乙醛氣在5分鐘内滴加到lg實施例91 ~ 2 0 8 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（>°7) 中製備的化合物和〇.32ml三乙基胺在36b1氯彷中的溶液 中。在上述溫度下攪拌2小時後，反應混合物用二氣甲 烷和水稀釋，分離出的有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉 乾燥，並在真空中蒸發乾燥。殘餘物從乙腈中結晶析出 得産量為〇.8g,熔點為148-149 °C的標題化合物。 實施例123 (R, S>-8- { 3- [ 4 - (2-甲氧苯基）-1-六氫毗阱基〕-丙 基胺基甲醯基）-2,3 -二氫-4-氣基- 4H -卜苯並吡喃甲基 磺酸鹽 ' 標題化合物的物質製備方法同實施例17所逑的方法， 但起始物質用實施例87製備的化合物代替實施例1製備 的化合物〇用水稀釋反應混合物並攪拌15分鐘；然後用 乙酸乙酯萃取。經通常的混合沈澱後，得粗産物，將該 粗産物用矽膠急驟層析法純化，所用洗提液為9 5 : 5的 二氯甲烷和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發得純 化鹼，將該鹸轉化為其甲基磺酸鹽，並從乙腈中結晶析 出，其熔點為1 7 2 - 1 7 5 °C。 實施例1 2 4 8- {3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基）-2-(4-胺基苯基）-3-甲基-4-氧基- 4H-1-苯並 批喃 在室溫下，將2.22 g實施例113製備的化合物和0.5 6g 阮來鎳在96ml乙醇和4. β ml乙酸中的混合物在Parr裝置 - 2 0 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、 發明説明 (叫 内 進 行 加 氫 (氫氣壓力為1 a t a) 〇 搖動6小時後， 滴去 ^-N 請 1 催 化 劑 〇 濾 液 中 加 入 3 ! ί氫氣化鈉使其呈鹼f 生， 並用水 先 閲 讀 1 1 稀 釋 〇 靜 置 2 小 時 後 抽 濾 收 集 沈 澱出 的標 題 化 合 物 9 脊 面 1 I 1 將 該 化 合 物 用 水 洗 滌 > 乾 燥 9 然 後 先從 乙酸 乙 酯 中 結 晶 注 意 1 事 Jg— 1 -J- 析 出 » 再 從 乙 m 中 結 晶 析 出 9 得 熔 點為 19 2- -1 9 4 °C的檫 再 塡 I 1 r 題 化 合 物 9 其 産 量 為 1 5 g 〇 本 * ： | 1 ，頁 1 1 I ! 實 施 例 12 5 1 1 ί V ; 8- { 3- ( 4- (2 -甲氣苯基）.-1 -六氫吡阱基： 丙 基 胺 基 j'. \ 甲 m 基 } - 2 -( 4- 乙 醯 胺 基 苯 基 )- 3- 甲基 -4H- -1-苯 並 m 喃 1 1 標 題 化 合 物 的 製 備 方 法 間 實 施 例 3 6所 述的 方 法 * 但 使 1 1 1 用 實 施 例 12 4中製備的化合物代替實施例33中製備的化 裝 1 合 物 〇 該 化 合 物 從 95 % 乙 醇 中 結 晶 析出 ,其 熔 點 為 2 0 7 1 1 1 -2 0 9°C 〇 1 實 施 例 12 6 訂 1 8- { 3- C 4 - (2 -甲氣苯基）-1 -六氫吡阱基〕- 丙 基 胺 基 1 甲 酸 基 } -2 -( 4 - 羥 基 苯 基 )- 3- 甲 基 -4H- 小苯 並 吡 喃 二 氫 氯 化 物 一 水 合 物 變:· 1 標 題 化 合 物 的 製 備 方 法 同 .實 施 例 8 6所 述的 方 法 9 但 使 1 1 1 用 中 間 體 CW代替8 _狻基- 4- 氧 基 -2 -苯基-4H- 1 -苯並吡 1 1 喃 9 反 應 在 室 溫 下 進 行 14 小 時 J 同 時用 六甲 基 磷 醯 胺 作 1 | 經 為 共 溶 劑 〇 分 離 出 的 標 題 化 合 物 二 乙基 膦酸 酯 用 鹼 處 理 濟 1 | 部 水 解 9 妖 後 加 入 稀 鹽 酸 中 和 〇 所 得 粗鹼 用氣 彷 萃 取 〇 有 1 央 1 標 準 機 相 用 水 洗 滌 9 並 在 真 空 中 蒸 發 〇 殘餘 物鹼 溶 於 丙 酮 中 1 局 1 | 消 1 費 -2 1 0- 1 合 I 作 社 1 印 1 製 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準.(CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 __B6_ 五、發明説明卜呤） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，然後向其中加入氛化氫乙醇溶液生成鹽，該鹽經蒸發 乾燥並在丙酮中漂洗，其熔點為193-2Q5°C。 實施例1 2 7 8-(3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺基 甲醯基} -2 -苯基- 4,¾1 ，N4 -三氧代- 4H-1-苯並瞎喃一 水合物 .將0.32ml 30%過氧化氫加入到0.8g實施例107中製 備的化合物在15al乙酸中的溶液中。在5Q°C，將該反應 混合物攪拌3小時《將0.48ml 30 %過氧化氫分三次， 每次隔2小時加入到上述混合物中。冷卻後，將該混合 物傾入240ml水中，並用5%的碩酸氫鈉水溶液中和（pH = 7),然後用氛仿萃取。有機相用水洗滌，用無水硫酸 鈉乾燥，然後在真空中蒸發，得到O.lg標題化合物， 該化合物從乙腈中結晶析出〇熔點為1 7 2 - 1 7 5 °C。 實施例1 2 8 7-{3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗阱基〕-丙基胺基 甲醯基）-2-苯基-苯並〔b〕呋喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物的製備方法同賓施例86所逑的方法，但使 用7 -羧基-2-苯基-苯並（b)呋喃（製備方法參見ΕΡ 03 0 6226} 代替8-羧基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，在室溫下 ，反應進行1 . 5小畤。産物從四氣化磺中結晶析出得到 純化，其熔點為1 3 2 - 1 3 6 °C。 實施例1 2 9 -2 1 1 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Κ.Λ … A6 ___B6_ 五、發明説明（>叫 8- (N-甲基-3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基〕-丙基胺磺1醒基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-卜苯並 咄喃甲基磺酸鹽 ’ 在0 -C ,將2 . 2 9 g中間體VI8分次加人到1 . 5 g中間體C I 和0.95g三乙基胺在30b1氣彷中的溶液中，並進行攪拌 β在室溫下掻拌2小時後，反睡混合物用二氣甲烷、水 和0.5Ν氫氣化鈀祐釋。有機相用水洗滌，用無水硫酸 納乾燥並在真空中蒸發乾燥《殘餘物用砂膠急思層析法 純化，所用洗法液為96 : 4的乙酸乙酯和甲酵混合液β · 收集的餾份在真空中蒸發得到樣題化合物純鹺β用通常 方法將該驗轉化為其鹽，並從乙酸乙酯中结晶析出，得 2.75g熔點為135-141Ό (分解）的樣題化合物。 實施例130 8- {N-甲基-4-〔 4-(2-甲氣苯基>-1-六氫吡畊基〕-丁基胺基横酵基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H -卜苯並 吡喃甲基磺酸鹽 榇題化合物的製備方法同實施例129所述的方法，但 使用中間體CVB代替中間餵CIe該化合物從乙腈中结晶 析出，其焕點為17 3=1 7 5Ό。 娌濟部中央標準居貝工消費合作社印製 藥理學數據 方法 取雄性 Sprague Dawley鼠類只[Crl:CD'B.R〕，體重 200-300g,雌性瑞士小白鼠數隻（Crl:CD-l(ICR)BR〕體 -212- 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS>甲4規格<210 X 297公釐） 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 A6 _____B6_ 五、發明説明（>") 重20-30g，雄性小獵犬數隻（體重10-12kg),上述三種 動物可分別從査爾斯河，義大利和N 〇 s s an ( C 〇 r I· e z z a n a ，米蘭、義大利）獲得。，實驗動物置於2 2 - 2 4 °C的室内， 自由進食進水，並保持明暗交替的環境，直到實驗當天 為止〇 急性毒性實驗 合成化合物的急性毒性作用是通過給瑞士小白鼠腹腔 給藥或口服給藥來測定的《把4^1對數劑量的新藥溶解或 懸浮於0.5%的Methocel中，然後按每公斤體重10ml的 劑量分別給4隻小鼠一組的各組動物施藥。7天後記錄 死亡數.。數據分析：根據W e i 1方法（B i ο B e t r i c s，2 4 9 1 9 5 2 )求出半數致死劑量（L C so )和基準極限值（f i d u c i a 1 / limits) 〇 受體結合實驗： 1〔311〕哌唑嗪結合（《1受體> 將原濕重的鼠大腦皮質在體積為其50倍的，pH為7.4 的50mM冰冷的緩血酸胺-鹽酸（Tris-HCl)緩衝液中均質 ，然後離心10分鐘、轉數為4 8 0 0 0 Xg,將顆粒（pellets) 再懸浮於同樣體積的冰冷的緩衝液中，離心和再懸浮兩 次。最終得到的顆粒再一次懸浮於同樣體積的緩衝液中 ，然後t據下表中給出的條件進行培養。 上述受體結合實驗以及下面用狗進行的實驗數據都證 明本發明的化合物是a ^受體阻斷劑，屬於可廣泛地應 -213- (請先閲讀背面之•注意事項再塡寫本頁) —裝- 訂. __-ii.I.-il l;iFll-'·—卜，Γ1!Ι 本紙張Α度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（>叫 用於抗高血壓，抗前列腺増生的一類藥物。（參考 Frishnan.W.H.et a 1 . , Medical Clinics of N.Aaierica 7 2 , 4 2 7 , 1 988 ) 1 〔3 H〕8-OH-DPAT 結合（5HTlA 受體）試驗 將原濕重的鼠腦海馬部分在體積為其5 G倍的，冰冷的 50fflM pH為7.4的缓血酸胺-鹽酸（Tris-HCl)緩衝瘅中製 成均漿〇離心1G分鐘，轉數480 Q0Xg,將顆粒再懸浮於 同樣體積冰冷的緩衝液中，於37T：恒溫箱中保溫10分鐘 。然後再離心，再懸浮2次。將最後得到的顆粒再一次 懸浮於同樣體積的缓衝沖中，然後根據下表中給出的條 件進行培養》 上述受體結合實驗有助於證實本發明的化合物是5-ΗΤιΑ 受體的配體《正如以前所報導的，作為5 Η T l Α配體的化 合物對人和動物具有抗抑W和抗焦慮作用（Haiaon M. et a 1 .，Ann. N.Y. Acad· Sci. 600,114,1990; Traber: J. et al., T.I.P.S.,8, 437,1987) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明 (叫） 受體/配觼 實驗條件 〔nM]酝體 製劑（c . m . p) 培養緩衝液* 結合審驗 a 1 窗上腺素能的 〔3 H〕哌唑嗪 (Prazosin) A6 B6
5-HT lA serotonergic [3 H3 8-Ofl-DPAT 非特異性結合 培養條件 0.35 1 ml 10 fflg/m 1 Tr is 丑Cl 5 0 m M P ii 7.4 哌唑嗪 2 a M ' 2 5°C 30分鐘 1 ml 10 m g/m 1 Tris HC1 5 0 ibM PH 7.4 5-HT 10 >u M 2 5°C 30分鐘
c•班·Ρ=天然膜製劑 —含有1%維生素C和10# >1的優降寧（pargyline) 在適當時間（見表）終止培養，迅速用Whatman GF/B (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· 訂 # 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 。的性 置中異 裝器特 獲濾度 捕過濃 胞 C 高 細次入 1 2 加 de器過 an濾通 ΒΓ過。 有洗定 裝沖測 器S)器 過 {計 種液爍 這衝閃 ，緩體 濾冷液 遇放由 器nil量 濾15射 過用放 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 _：_B6_ 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 置換劑（見表）來測定出非特異性結合量（一般佔1 〇 - 3 0 °c ) 。最初實驗時所有化合物的濃度為IX ίο6 Μ，顯示出顯 著置換活性，形成了 一條完整的競爭曲線（濃度下降到 1 X 1 0 Μ ) ό上述試樣均進行三次試驗。 競爭曲線總是根據De Lean et al(Am. J. physiol, 2 3 5 , E97，1978}報告的方法，用對數方程來擬合非線 性曲線（即求ICS0值）。這種方法利用了為IBM PC所编的 ALLFIT程序（Publically available from the National Institutes of Health (N.I.H.)Bethesda,Maryland, USA) 〇 K+誘發鼠通尿肌收縮： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將離體的鼠勝胱立即置入3 7°C的Krebs溶液中，並將 通尿肌從膀胱穹隆部切斷並分成條狀（長20-3Gtnm，寬1-2mm)。每個肌條都置入lQml的器官盂中，恆定重量lg的 負荷物。然後與等張測量儀（DY-1 Basile，Comerio， Varese,Italy)連接起來。肌條收縮波由Basile 7 0 7 G 多種波動描記器記錄。經過6 0分鐘均衡期後將肌條置入 80ιπΜ的KC1涪液中（最終濃度）。肌條立即收縮並逐漸呈 強直狀態。當強直收縮穩定後，沖洗肌條30分鐘後誘導 肌條再次收縮，記錄到兩値或更多的可重復的收縮波後 ，向盂中加入一定濃度的試驗用藥，30分鐘後誘導肌條 重新收縮。實驗至少要有兩種不同的動物的標本組成， 以供每一濃度的藥物進行試驗。用線性回歸法求出主縮 -2 16- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>π) 肌誘發收縮的抑制值IC5〇 (半抑制濃度值）。 對狗的尿道收縮和血壓的影響： 該實驗按照大量修改後的1 18 3 g & W a e t & 1 ( J · P h & Γ 10 C 〇 1 Methods，U，103-111，1989)的方法進行。實驗過程如 下：成年雌性小獵犬，重8-lQkg,用戊巴比妥納麻醉（ 3〇Bg/fcg,靜注：2Bg/kg/h靜注）後氣管插管。於室 内自然呼趿。為糸統地監測血壓（BP)變化，可通過右頸 總動脈插一條PE導管至主動脈弓。 同時右股靜脈插管以注入麻酔藥，右股靜脈插管以注 入試驗用藥。為便於深部位（intrarterial)(i.a·)注入 去甲醫上腺素（NA),可在腹主動脈低處分支的右骼處動 脈插PE管。通過這項措施，去甲腎上腺素（NA)可被選擇 性地送入低位尿道》施腹正中切口剖腹術，暴露勝胱及 附近尿道、兩側輸尿管插管將尿液引出以防止勝晄充盈 。為了記錄尿道前列腺段的壓力，把一條微頂的導管（ Mikro-tip catheter)(6F)經勝胱向遠端尿道插入，把 壓力傳感器置於前列腺段尿道。在膀胱頸與尿道之間結 紮以隔離來自後者的收縮感應並避免與勝胱的任何相互 作用。另一結紮線繞在外面尿道口處的徹頂導管上並固 定好導管。上逑外科操作後穩定3 0分鐘。在這期間連續 觀測動脈和尿道前列腺段的壓力β得出一個基礎數值β 然後每隔1G分鐘深位注入去甲督上腺素UA)—次。選擇 的Ν Α劑量是使尿道前列腺段的壓力至少iflo%地升高。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝 訂. .#1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4 _规格（210 X 297公發） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（^) 此時以累加方式間隔15〜20分鐘靜脈注入試驗用藥。每 » 次試驗用藥起作用後約5分鐘，重復深位注入去甲醫上 腺素（ΝΑ)〇 計算尿道壓力增高（ΝΑ的作用）被抑制的百分數以及血 朦下降（試驗藥物作用）的百分數，以得出藥劑作用曲線 。舒張期血壓的EDzs值（使血壓下降25%的藥量}和ID so 值（ΝΑ引起的尿道壓力上升減少50%時的藥劑量）是用線 性回歸法計算出來的》 結果： 根據上述報導的方法用本發明實施例製得的化合物進 行了實驗·»得出下表中的結果，同時有對比結果作參考 標準。具有受體親合性的化合物ICso值低於500ηΜ時， 通常被議為具有良好的親和性。化合物的1C 50值少於 ΙΟΟηΜ—般為較佳。 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
Α6Β6 五、發明説明（~9) 表Π 對狗的展道收缩性和血壓的影响 化合物 實施食赋 ED50 (Mg/kg) DBP ed25 (Mg/kg) ratio 5 37.0 1074 29,0 11 1.4 390 278.6 13 16.0 215 . 13.4 17 10.0 6· 2 0.6* 21 6.6 127 19.2 27 3.2 9. 8 3.1* 40 11.0 152 13.8 41 57.0 745 13 ·1 42 31.0 ' 404 13.0 45 16.4 186 11-3 47 35-0 530 15,1 :哌唑嗪 Terflavoxate 3.6 >10000 6. 6060 6 1.8* (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .-裝. 訂, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
—I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（iiQ) 尿道：使去甲腎上腺素引起的尿道收縮減少50%的有效 劑量 DBP:使舒血壓降低25%的作用劑量 DBP/尿道：兩者作用劑量之比。（選擇性指標） *非選擇性：對D B P和尿道均有切實的作用〇 效應總計 下面列出口服給藥、非腸道給藥或靜脈給藥有效的指 標。劑量箪位用每天每公斤體重的毫克數（Bg/ day) 表示： (a)低位尿道解痙作用： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般劑量 0.001-2 較佳劑量 0.05 - 1 最佳劑量 0 . 3 (b)抗高血壓作用： —般劑量 0.01-2 較佳劑量 0.1 -5 最佳劑量. 1 (C)抗焦慮、抗抑鬱： —般劑量 0.01 - 2 較佳劑量 0.05 - 5 最佳劑量 0.5 - 2 2 2 -
本紙張K度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ----------------α------裝------訂------------ A6 B6 五、發明説明〇l ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (d>勝胱解痙作用： 一般劑量 0.01-20 較佳劑量 0.02-10 最佳劑量 2 w "最佳劑量是指口服時的劑量，若靜脈給藥，應減少 10-100倍。需要此新藥及其製劑治療的病人也包括有一 種或多種抑鬱症狀的人（如Harrison's Principles，of Internal Medicine, XII Ed., McGraw-Hill, Inc.p. 2124所定義的）或那些有慮症狀的人（Harrison's supra, PP.213卜2134)0 選擇性用量也就是對低位尿道有效而對血壓無明顯作 用的劑量。這摘劑量根據特定的給藥量，通常是EDS0的 4倍。而這個劑量對血壓無明顯影礬。更精確完善的用 量來自於常規實驗。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明的有效化合物可以口服給藥，比如用無藥理作 用的稀釋劑沖淡或加入可食用的載體物。當然也包括藥 用膠囊、或壓成藥Η。為送到口服給藥治療的目的。有 效化合物可加上賦形劑以片劑、錠劑、膠囊、錠劑、懸 浮被、糖漿、糯米紙囊劑、口膠及其類似劑型使用。這 些製劑中至少應含有0.5%有效化合物。有效成分應根 據型的不同，在單位重量的5 % -70 %内掌握。盡管期望 的劑量可以通過施用不同劑型的藥來實現，但組合物中 有效化合物的量應使使用者獲得合適的用藥量〇根據本 - 2 2 3 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 發明較佳的組合物及其製劑的製備要求每單位口服製劑 中應含有l.fl-30flag的有效化合物。 Μ劑、丸劑、膠囊、錠劑及類似製劑也可包含下列.配 料：如結合劑如微晶纖維素、樹膠、黃蓍膠或食用膠； 賦形劑如殿粉或乳糖；分散劑如藻酸、原基（priB〇gel) 、玉米粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸；滑動劑如二 氣化矽膠體；甜味劑如蔗糖、糖精或其他調味素如薄荷 、甲基水楊酸.鹽或橙味品。當劑型是膠囊時，除加入上 逑配料外，還可加入液態的組分如脂肪油。其他劑型則 可加上其他不同的材料以形成藥劑的物理形態如包衣。 於是，片劑或九劑可被包上糖衣、片膠或其他腸溶衣物 質。糖漿中除含有該活性化合物和作為甜味劑的蔗糖以 外，當然還可有防腐劑，用於箸色的染料顔料和調味劑。 用於製備這些不同的組合物的材料須經反復使用要絶對 符合藥理並且無毒β為送到非腸道給藥治療的目的，可 將本發明的有效化合物溶於溶液中或混入懸浮液中。這 些製劑中至少應含有0.1%的有效化合物，但其量可為 製劑原重量0.5-30%。計算一下製劑中新藥的含量，便 可獲得合適的服用劑量。製備根據本發明的較佳組合物 和製劑使得非腸道藥劑毎單位劑量含0.2-lflGmg的有效 化合物溶液或懸浮液也可包含下列化合物：便於注射用 的無菌稀釋液如水β鹽溶液、固定油、聚乙烯乙二醇、 甘油，丙烯乙二醇或其他合成溶劑。抗_劑如苯甲醇尼 - 2 2 4 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) :ρ. 裝_ 訂· Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ;釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明 A6 Ββ 如 ·，藥 劑鹽用 合酸道 螯磷腸 ;或非 鈉鹽的 氫酸樣 酸橼各 流枸式 亞，各 ，鹽。 C酸糖 素乙萄 生如葡 e 維液旋作 如衝右製 劑緩或料 氣.，鈉塑 抗酸化或 ;乙氯璃 酯四如玻 甲胺劑用 金二合可 泊乙調瓶 ----------------J------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)'' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 甯施例1 312- (4 -二甲胺苯基）-8- ( 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氣耻哄基] 丙基胺甲醯基）-3 -甲基-4-氧基- 4H-1-苯並吼喃 該標題化合物仿以實施例97化合物所述方法來製備， 但以實施例1 2 4製備之化合物替代實施例9 4的化合物。 反應混合物以水及3 N氫氧化銷水溶液於劇烈振盪下混合 。沈澱固韹經抽據，水洗，乾燥，及藉著矽膠柱急驟層 析法以乙酸乙酯-甲醇（8.5: 15)洗出而純化。將收集之 分離液於真空内蒸發可産生此化合物，其於乙腈中結晶 後熔於 1 4 6 - 1 5 0 ( 1 6 4 ) " C "。 實旆例13- 苯氧基-8- { 3-〔 4-(2-甲氣苯基）-1 -六氫吡畊基]丙基胺 甲醯基）_4 -氣基-2-苯基- 4H-1-苯並峨喃 該標題化合物傜以述於實施例90所述的方法來製備， 但採用中間物CXI取代8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧基 -2-苯基-4H-1-苯並吡喃。粗産物可以抽濾來回收，以矽 膠柱急驟層析法以氯仿：甲醇（9 5 : 5 )來洗出。收集之 分離於真空蒸發後可形成純標題化合物，其以乙醇°再結 晶兩次，溶點159-161 °C。 啻旃例1 348- {3-〔 2-(8-甲氣基-1,4-苯二_烷基）-甲胺基〕丙基 胺甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-苯基- 4H -卜苯並吡喃 5 . 52g之8-羥基-2-羥甲基-1 , 4-苯二噚烷1如EP 2 1 0 5 8 1 製備），4.2苢水碳酸鉀及2.061111甲基碘於751111水二甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T .--LiluLultu.l 1:. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 甲醯胺的混合物於45°C下攪拌8小時。將甲基碘（lffll)加 入混合物且於相同溫度下持續攪拌。8小時後，將lml 甲基碘及2.1 g磺酸鉀加入，且反應混合物於4 5°C下攪拌 6小時，進而將混合物冷卻至室溫，倒入水中且以乙酸 乙酯萃取。有機層以6N氫氧化鈉溶液與水清洗，於硫酸 鈉上乾燥。將有機層於真空中蒸發乾燥，産生5.3 5g 2-羥基-甲基-8-甲氧基-1,4-苯二嚀院，其可不經進一步純 化而用於下階段。 1 Η核磁共振光譜2 0 0 MHz(CDC13 , ) 6 . 78 (lH，t,苯二嚀烷環6位上的CH) 6.55, 6.48(2H,2dd,苯二噚烷環5及7位上的CHs) 4 . 2 0 - 4 . 3 5 ( 2 H，m,苯並吡喃環2位的CH及3位的CHeq) 4.11 ( 1 Η，q，苯並吡喃環3位的C H ax) 3 . 8 0 - 3 . 9 5 ( 2 H,m , CH 2 〇) 3.85 (3 Η，s，C Η 3 0 ) 3.00 (1H，bs，OH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.35克上述中間物及5.2g對位-甲苯磺醯氣於55ml無 水毗啶，在0 °C下攪拌3小時^將反應混合物倒人含7 5 ra 1 之37%氫氯酸的水中，且以乙酸乙酯萃取。有機層以水 清洗，於硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發乾燥。將殘留物以 環己烷-苯結晶而産生5.2g 8 -甲氧基-2-對位-甲基磺醯 氧甲基-1,4-苯二_烷。 核磁共振光譜60 MHz(CDC13 , 5) 7.55， 7.25(4H,2dd,甲苯環的 CHs) -2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 __B7_^^_ 五、發明説明（） 6.30-6.80 (3H，m，苯並吡喃環的 CHs) 4.00-4.50 (4H,b，CH2 〇S,苯並吡喃 2 位的 CH及 3 位的 CHeq) 3.80 (4H, bs，CH 3 0及苯並吡喃環3位的CHax) 2.40 (3H，s ,甲苯磺醯基的CH 3 ) 該標題化合物以述於範例2的製程製備，但使用1.2 莫耳當量之中間物XLIII及1莫耳當量之上述8 -甲氧基 -2 -(對位-甲苯磺醯氧甲基）-1 , 4 -苯二嗜烷取代2 -(對位 -甲苯磺醯氧甲基）-1 , 4-苯二嘻院。粗産物以急驟層析 ，藉乙酸乙酯-甲醇梯度（9:1至8: 2)洗滌純化。收集 之分離液於真空内蒸發，産生標題化合物，熔點63-108 °C (具分解現象） 啻倫仞 8- {3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1 -六氫吡畊基]丙基胺甲醯基} -2 -甲基-4-硫氣基- 4H-1-苯並吡喃甲烷硫酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該標題化合物係以實施例8 7的方法獲得但始於中間物 03111以取代2,3-二氫基-4-氧基-411-1-苯並吡喃-8-羧酸 。對應之硕醯氯像於室溫下攪拌3小時，且回流0.5 小時以取代原於室溫下加熱1 .5小時。粗産物傷藉矽膠 柱急驟層析以乙酸乙醋-甲醇（98: 2)純化，産生鹼型態 的純標題産物，通常轉變為甲烷硫酸鹽且由乙腈再結晶 ，熔點 1 9 6 - 1 9 8 °C。 啻掄例1 3 7 8- ( 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡哄基]丙基胺甲醯基} -3 -甲基-4-氧基- 2- (2-苯乙基）-4Η-1-苯並吡喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_______ 五、發明説明（） 該標題化合物係據範例86製備，但以中間物CXVI取代 4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃-8-羧酸。粗産物可由乙醇 中結晶，熔點1 4 2 - 1 4 6 °C。 管掄例1 4 2 8 - { 3 -〔 4 - ( 2 -甲氣苯基）-卜六氫吡畊基]丙基胺甲醯基} -2 -苯基- 4(1H)-B奎諾嗣（quinolone) 將0.78 g N,Ν'-二環己羰二亞胺於8ml無水二甲基甲醯 襌胺於4°C下，5分鐘内逐滴加入一攪拌的混合物，其具 lg 8-羧基-2-苯基- 4(1H)-Pf諾酮製備逑於W.A.Denny等， J . M e d . C h e m · , 3 2 , 2 9 6，1 9 8 9 )及 0 . 4 3 g N -羥基丁 二醯亞 胺於12ml無水二甲基甲醯胺於氮氣中攪拌。於室溫下經 1小時，不可溶的Ν , Ν'-二環己脲以抽濾來過濾且將1 -(3-胺丙基）-4-(2-甲氧苯基）-六氫吡哄於6ml無水二甲基醯 胺之溶液於5分鐘由逐滴加至反應溶液β置於室溫一 4 小時，將反應物傾倒水中，以乙酸乙酯萃取且有機層蒸 發後獲致之粗産物經矽膠柱急驟層析。以氯仿-甲醇（100 :5)洗滌純化。得Q.8g標題化合物於丙_内結晶，熔點 1 3 5 - 1 4 0。。。 審施例1 4 3 2-(4 -氰苯基）-8- { 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]丙 基胺甲醯基} -3-甲基-4-氧基-4H-1-苯並吡喃 標題化合物以述於實施例142之方法製備，但採用中間 體CXX取代8-羧基-2-苯基4(1Η)-_諾粗産物經矽膠柱 急驟層析法，以氣彷一甲醇（100: 1)洗滌來純化。標題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） ------：---------W衣^-------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 化合物經由乙醇結晶後，具熔點167〜170-C。 啻掄例1 4 4 6 -氡基-8- { 3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-ι _六氫吡明:基]丙基胺甲 醯基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃 標題化合物以述於範例142之方法製備_，但.以中間體 CXXII取代8-羧基-2-苯基- 4(1H) - BS諾酮。粗産物以矽膠 柱急驟層析，以二氣甲烷-甲醇（1〇〇: 2)洗滌來純化。 標題化合物經乙腈結晶獲得，熔點165.5-167 窗掄例1 4 8 3 -甲氧基-8- ( 3-〔 4 -(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊基]丙基胺 甲酸基）-4 -氧基-2-苯基- 4H-1-苯並咐喃 標題化合物以實施例90製程製備，但以中間體CXXIV . > 取代8 -羧基-6-甲氧基-4-氧基-2-苯基- 4H -卜苯並毗喃 »粗産物由乙醇結晶，形成標題化合物，熔點145-146 °Ce 管掄例1 4 9 3-羥基- 8-( 3-〔 4-(2-甲氧苯基）-卜六氫吡哄基]丙基-胺 甲醯基} -4 -氧基-2-苯基- 4B-1-苯並吼喃 標題化合物仿實施例142製備，以中間體CXXXIII取代 8 -羧基-2-苯基- 4(1H) - Hf諾_。粗産物（於真空）過濾回收 ，經矽膠柱急驟層析，以二氯甲烷/甲醇（95: 5)作為洗 滌液純化。於蒸發乾燥後，殘留物以熱丙酮清洗。標題 化合物由乙腈結晶，熔點196-199 °C。 啻渝例1 R 0 2 -環己基-3 ,4 -二氫基-8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-1 -六氫吡哄 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 袈· 訂 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 基〕丙基胺甲醯基} -2H-卜苯並批喃 標題化合物以實施例90所述方法獲得，始於^^中 間體CXXXVI取代8-羧基-6-甲氧基-3-甲基氣基2苯 基- 4H-1-苯並吡喃，粗産物經急驟層析*以2酸乙醋/ 甲醇（98: 2)混合物洗滌純化。將收集分離液之溶液（於 真空）蒸發，斷而由環己烷中結晶，産生1 . 56的標題化 合物，熔點7 9 - 8 3 °C。
•甯掄Μ 1 fU 8- {3-〔 4-〔 5-(1,4 -苯並二_烷基〕-1 -六寥批哄基]丙基 胺甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-笨並批喃 0.62g 1-〔 5-(1,4-苯並二嚀烷基）>*六蠤帐哄（如EP 1 38280 製備）及〇.89g中間體XXXVII及0.35 g無水硝酸押的均句 混合物於180 °C下加熱15分鐘。冷卻至室溫後’反應混 合物凝固且以氣仿萃取。以水清洗後，有機層於硫酸納 乾燥且於真空蒸發乾燥。粗産物以急驟層析（洗條液為 氣仿/甲醇97: 3)。由乙酸乙酯/ 2-丙醇（3: 1)中結晶 産生標題化合物熔於111-117 °C ,於矽膠柱上以乙酸乙 酯：甲醇9 : 1洗滌。 窗掄例1 R 5 3 -乙氧甲基-8- {3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1_六氫吡畊基]丙基 -胺甲醯基} -4 -氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 化合物據實施例142製備，用中間髏CXLI取代8-錢基 -2 -苯基- 4(1H) -睦諾酮。反應進行3小時》粗産物經矽膠 急驟層析，以二氣甲烷/乙腈（1〇〇: 2)洗滌純化。由乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
r1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） · 腈結晶産生標題化合物，np 129-133 °C。 奮施例1 5 6 8 - {〔 3 -〔 4 - ( 2 -甲氣苯基）-；l -六氫吡畊基]丙胺基〕甲基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃· 3氣化氫· 2.5水將0.53芭8-甲醯基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-411-1-苯並吼喃，〇.55g 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫耻畊基]-丙 胺，70ml二氯乙烷及O.llBl乙酸混合物加入0.64g三 丙酮氣硼氫化鈉。混合物於室溫下攪拌4. 5小時，將反 應混合物傾於10 Oal水上且以37%氫氯酸酸化。繼而加 入冷6N氫氧化納水溶液使溶液呈驗性。混合液以乙酸乙 酯萃取。有機層以水清洗且於無水硫酸鈉乾燥。溶劑（ 於真空）蒸發後，留物經矽膠柱急驟層析，以氯仿：甲 醇（1Q0: 5)洗滌後純化。包含純鹼的分離液被化合且溶 劑蒸發至乾。以鹼型式獲得之標題化合物通常轉變成三 氫氯酸鹽且於乙醇中結晶，熔點170-176 °C (分解態） 啻施例1 6 0 8- { 3-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1 -六氫吡哄基]丙基胺甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並批喃 β 化合物以述於實施例154之方法製備，採4- (2-甲氣苯 氧基 h六氫吡旋(如 Baswell R.F. Jr.等，J.Med.Chem.，17， 1 0 0 0 - 1 0 0 8，1 9 7 4 >所述製備）取代 1 -〔 5 - ( 1 , 4 -苯二 _ 烷 基）〕-六氫吡哄。反應進行30分鐘粗産物於矽膠柱急驟進行 ，以氯仿：5N甲酸銨（100: 2到100: 3)梯度洗滌。由95% 乙醇結晶産生標題化合物，熔點154-156 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------r把衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 窗掄例1 (Π 8- { 3-〔 4-(2,3-二氫苯基[b]呋喃-7-基）-卜哌嗪基〕 -丙基-胺甲酷基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並 吡喃 0 . 7 5水 化合物據實施例1 5 4製備，以1 - ( 2，3 -二氫苯基[b ]呋 喃-7-基）-1-哌嗪（同於1-〔 5-(ί,4-基二噁烷基）〕-脈 嗪製備，（反應時間3 0分鐘）。粗産物以矽膠柱色驟層析 ，以氣仿/ 5N甲醯銨（100: 3)洗滌純化》純標題化合物 與水及二乙醚1: 1的混合液攪拌且加熱至35-45 °C，直 到乙醚蒸餾出。産物過濾得之，熔點94-95 °C 奮掄例1 fi 3 8- {3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-卜六氫啦哄基]丙基胺甲醯基} -3 -甲基- 2- (1-萘基）-4 -氣基- 4H-1-苯並吡喃 化合物以述於實施例86之方法製得，採中間體CXLIII 取代-8-羥基-4-氧基-2-苯基- 苹並吡喃。粗産物 經矽膠柱急聚層析，以氯仿/ 5N甲酸銨（100: 3)洗滌純 化，由異丙醇結晶産生標題化合物，熔點1 3 4 - 1 3 8 °C。 啻掄例1 ft β 8- { 2-〔 4-(2 -甲氧苯基）-1-六氳吡畊基]乙氧羰胺基} - 3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃甲烷硫酸鹽 2.8克8 -羧基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 ,2 . 2 m 1二苯磷蠱氮，1 · 4 m 1三乙胺及2 . 6 g 2 -〔 4 - ( 2 -甲 氧苯基）-1-六氫吡拼-乙醇於30ml二嚀烷的混合物回流攪拌 6小時。反應冷卻至室溫且抽濾。濾液以水稀釋（150ml) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I - J n - T I I _ -° 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（） 且以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗，於硫酸鈉乾燥且 蒸發至全乾（於真空）。殘留物經急驟層析，以乙酸乙酯 酯/石油醮混合物（85: 15)洗滌純化。純標題化物，産 量2 g ,以一般製程轉成其甲院硫醆鹽，熔點1 7 7 - 1 8 1 °C (乙酸乙酯）〇 實掄例1 fi 8 8- {3-〔4 -(2-甲氣苯基）-卜（1,4-二氮雜箄基）〕丙基 胺甲醯基} -3 -甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃 標題化合物傜據實施例15 4之製程製備，以1-(2-甲氣 苯基）-1,4-二氮雜箄（製備如述於W.ten Hoeve等，《1.0· 0-58,510卜5106，1993)取代卜〔5-(1,4-苯二噂烷基）〕 -六氫吡畊。殘留物以急驟層析純化（洗滌混合液為氣仿/ 4.8Ν甲酸銨96: 4)。其産生為鹺之純標題化合物，熔點 123-128 °C (乙酸乙酯）。 奮掄例1 71 2-(1-金剛烷基）-8- { 3-〔 4-(2-甲氧苯基）-1 -六氫眼阱基] 丙基胺甲酵基）-3-甲基-4-氣基-4H-1-苯並吡喃
標題化合物據述於實施例90方法製備，始於中間體 CXXXVIII取代8 -羧基-6-甲氣基-3-甲基-4-氧基-2-苯基 -4H-1-苯並吡喃p粗産物傺經急驟層析，以乙酸乙酯/ 甲醇混合物（9: 1)洗滌純化。由乙酸乙酯/二異丙継（ 1: 2)再結晶後得標題化合物，熔點141-143 °Ce 啻旆Μ 1 7 A 2 -環丙基-8- { 3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-卜六氫吡阱基]丙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29.7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（） 甲醯基} -3 -甲基-4-氧基-4 H -卜苯並吡喃 化合物偽由述於實施例173之法製備，以環丙烷 碳醯氯取代氯化 3 , 4 , 5 -三碘苯甲醯氯。於添加1,8-二吖基-二 環〔5.4.0〕十一基-7-烯，反應混合物於回流溫度加熱2 小時。標題化合物以非晶型分離，熔於1 3 9 - 1 4 1 °C。 元素分析 ：C2sH33N304 計算值（％): C, 70.71; Η, 6.99; Ν, 8·83. 測量值（％ ) : C，7 0 . 3 6 ; Η，6 . 9 9 ; Ν , 8 . 6 9 . 奮施例1 8 4 8-〔3-〔 4-(2 -甲氣苯基）-1 -六氫吡哄基]丙基胺甲醯基） -卜甲基-2-苯基-1，2,3,4 -四氬Ϊ奎啉 此化合物以實施例8 6所述方法製備，以中間體C L X I I I 取代8-羧基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃，標題化合 物呈稠油。 1 Η核磁共振光譜200 HHz(CDC13 ,占 1.75 (租，2H)CONHCH 2 CH 2 CH 2 1.95-2.30 (m,2H)四氫B奎啉環3位的CH2 2.50 (a , 2H)CONHCH 2 CH 2 CH 2 2.55-2.70 (m，4H)六氫吡 _ 環基 2,6位的 CH2 β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i. 111— ........ 1:1 SI—· . I- - — -I JI - — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -#1 2.72 (s,3Η)NCH a 2.75-2.90 (m,2H)四氫B奎啉環4位的CH2 2 . 9 5 - 3 · 1 0 ( m , 4H )六氫吡畊 3 , 5 位的 C Η 2 3 . 3 5 - 3 . 5 5 (m , 2Η)CONHCH 2 CH 2 CH 2 3.85 (s,3Η)0 CH a -1 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 4.15 (dd，lH)四氫B奎啉環2位的CH 6 · 8 0 - 6 . 9 5 ( m，4 Η )甲氧苯璟的 C Η 7.05 (dd，lH)四氫Β奎啉環6位的CH 7.25-7.40 (m，6H)四氫卩奎啉環2位的苯基CH及 四氫陛啉環5位的C Η 7.6 5 (dd,lH)四氫陛啉環5位的CH 8.10 (m , 1H) C0NH 啻旆例1 878- {3-〔 4-(7 -苯呋喃基-1 -六氫吡哄基]丙基胺甲醒基} - 3 -甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並咐喃 標題化合物依述於實施例154之法製備，以1-(7 -苯呋 喃基）-六氫啦哄(製備如述於I.van Wijngaarden等，J.Med'. Chem·，3 1，1 9 3 4 - 1 9 4 0 , 1 9 88 )。粗産物以急驟層析純化（ 洗液為氯仿：甲醇97:3)。揮發乾燥化合之分離液産生 主題化合物，熔點120-121 °C(乙酸乙酯-二異丙醚1: 1) 1 Η核磁共振光譜200 MHz(CDC13 , d): 8.32-8.42 (m,2H)苯並吡喃上 5,7位 CH 7.64-7.78 (m，3H)NHC0及苯環上 2,6位 CH 7.50-7.62 (111,(1〇苯環3,4,5-位{：1!及苯並呋喃上2位{；11 7.47 (dd，lH)苯並吡喃上6位CH 7.10-7.25 (ffl，2H)苯並 Dft 喃上 4,5位 CH 6.75 (d , 1H)苯並呋喃上3位CH 6.63 (dd，lH)苯並呋喃上6位CH 3 . 5 0 - 3 . 6 3 ( in , 2H) CH 2 N H C 0 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
、1T I®. 、Lru-L-la.h.;·: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7_^_'_ 五、發明説明（）
3.13-3.28 (m,斗Η )六氫吡哄之C Η 2 S
2.51-2.63 (ffl，4Η)六氫阳:嘛之 c Η 2 S 2.46 (t,2Η)CH 2 N
2.19 (s,3H)CH a C
1.6 8 - 1 . 8 8 (m,2H)C-CH 2 C (£,叾）-3-羥基-4-氣基-2-苯基-8-(1-丙烯基）-4^-1-苯 並吡喃 屯―mix. 將60ml 50% (w/v)氫氧化銷於30分鐘内逐滴加到17.6g 2'-羥基-3'-(l-丙烯基）-乙基苯基酮之7: 3 E-Z混合物 (製備如述於 R . E . F 〇 r d .等，J . M e d · C h e m，2 9 , 5 3 8，（ 1 9 8 6 )) 及10.82 8苯甲醛於731111,於0°0：攪拌。置於室溫隔夜後， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁0 拌 入攪 加下. 入 加 滴 逐 而 繼 水 TA 姐 ο 5 °c o 於 酸 氯 氫 % 7 3 之 濾 抽 經 體 固 澱 沈 生. 産 燥 乾 及 洗 水 基 烯 丙 I 2 I 基 3 J— - 階 ) 下 基於 苯用 )-而 基化 烯純 丙經 1-不 -(可 3 - 質 基物 羥此 - 2 0 t酬 回滴 溫逐 加且 經速 液快 浮下 懸 P ο 0 5 醇於 乙且 ml.浴 70油 4 於去 f移 浮 幻後 鼠而 間。 中 述容 上 之全 C完 .4到 6 2 直 流 鈉 化 氧 氯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 溫 室 到 逹 物 合 /V混 (W應 %反 10當 ΤΑ ο ffl 6氮 36化 加氧 添過 入 加 而 繼 拌 攪 再 %而 5 3 ο 1 時 0 、 5 d °c 洗 清 入水 加以 且體 釋固 稀得 水獲 以所 液 ， 溶濾 後抽 液 浮 懸 將 0 化 酸 酸 氯 氫 % 化 純 滌 洗 烷 甲 氯 二 9 以 6 析生 層産 驟 ， 急發 柱蒸 膠空 矽真 以於 物液 産離 粗分 之 收 物 合 化 題 標 點 熔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（） -1 6 8 °C ,為有如起始化合物相同之E , Z非鏡像組成物β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (E ，Z )- 3- 苯 氣基 -4 -氧基- 2- 苯 基 -8 -( 1- 丙 烯 基 )- 4 Η -1- 苯 並吡 喃 中 間體 CX 2.22 g中間體c IX ，〇 · 2 g氣化 苯 二 乙 銨 9 1 . 13 m 1 9 5 % 溴 化苯 及 11 in 1 5 0 % 丨（w/ V) 氫 氧 化 鈉 於 2 2 ml 甲 苯 的 混 合液 於 80°C 下 撩 拌1 小 時。 反 應 混 合 液 冷 卻 至 室 溫 且 以 乙酸 乙 酯萃 取 〇 有機 層 經水 洗 9 硫 酸 鈉 乾 燥 且 於 真 空 内 蒸發 全 乾。 粗 産 物以 石 油醚 沖 洗 9 抽 濾 > 産 生 以 3 ： :1 Ε -Ζ混 合 之標 題 化 合物 9 如1 Η- 核 磁 共 振 光 譜 於 2 0 0 MH ζ所示。 熔 於90- 9 8 0C 0 核 磁共 振 光 譜20 丨0 MHz ( CD Cl 彐 t δ ) 8 . 2 2 (0.2 15H ,dd , 苯 吡 喃 環 5 位 之 CH ； Z 異 構 物） 8 . 18 (0.7 '5H ,dd , 苯 吡 喃 環 5 位 之 CH ； E 異 構 物） 7 . 95-8 .1 0 (2H， 诅， CHs 2 - 苯 環 2 , 6- 位 之 CH Z + Η異構物） 7 . 77 (0.1 r 5H ,dd , 苯 吡 喃 環 7 位 之 CH ； E 異 構 物） 7 . 60 (0.2 ! 5H ,dd, 苯 吡 喃 環 7 位 之 CH ； Z 異 構 物） 7 . 43-7 .55 (3H , 扭， 2 -苯 環 3， 4 , 5 位 之 CH E + Z異構物） 7 . 20-7 • 4 0 (6H , ,m , 苯吡 喃 環 6 位 之 CH及 苯 環 之 CH E + Ζ異構物） 6 . 9 1 (0 . 7 5H ,dd , a r yi -CH = ,Ε 異構物） 6 . 75 (0 . 2 5H ,dd , a r yl-CH= ,Ζ 異構物） 6 · 4 2 (0 . 7 5H ,dq , CH ：-CH 3 ， Ε 異 構 物 ) 6 . 0 5 (0 . 2 5H .dq , CB :-CH 3 ， Ζ 異 構 物 ) -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------------- 衣--- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 5.13 (1H,s,CH 2，E + Z E 異構物） 1.98 (2.25H，dd,CH3 ，E 異構物） 1.87 (0.75H,dd,CH3 ，Z 異構物 > 由甲醇結晶後，獲得純E非鏡像異構物，熔於98-ΐΜΌβ 3-苯氧基-8-羧基-4-氧基-2-苯基- 4Η-1-苯並吡喃 由間韹Π X Τ 將4 . 1 in 1 7 0 %硫酸水溶液於〇 / 5 °C逐滴加至1 . 6 2 g中 間體CX及3.3al 70%二鉻酸銷水溶液於44nl丙酮之攪拌 混合液。添加後將溫度提升至室溫且持續攪拌5.5小峙 »添加50ml冷水，繼而加入10%亞硫酸氫納以破壞過多 之氧化劑。混合物以乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯層以 0.2N氫氧化鈉水溶液萃取且齡性水溶液經分離，以二2 醚清洗及以37 %氫氣酸酸化（ΡΗ:?)。^得懸浮液於乾 燥後過濾，得〇.62g之標題化合物，熔點171-173幻由乙 腈中結晶後，化合物熔於1 7 5 - 1 7 6 °C。
8-乙氧羰基-2-苯基-4-硫氣基- 4B-1-苯並吡喃 中間韹Π X T T 將4.0g 8 -乙氧羰基-2-苯基-4-氣基- 4H-1-苯並吡喃溶液 (製備如述於 Da Re等，Ber . 1 9 6 2 , 9 9 ( 1 9 6 6 ))及3. 55g ， 2,4_雙_(4_甲氧苯基)4,3-二硫_2,4_二弗斯菲頓（diph〇sphetane)(路易森試劑 Uwesson’s reagent)於68ml甲苯回流搜拌2小時，反應混合物冷 卻至室溫且於真空内蒸發至乾。粗殘留物以石油醚沖洗 且過濾得固體。産物於矽膠柱急驟靥析法以石油醚-乙 酸乙酯梯度19:1至9: 3)洗滌純化。將所等收集分離液 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本萸) -----------------'丨·^------ir---：---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ._____ 五、發明説明（） 於真空蒸發得3.99g純化合物，由環己烷再結晶，熔於 1 6 1 - 1 6 3。0 〇
8 -羧基-2-杂基-4-硫氣基- 4H -卜苯並吡喃-8-羧酸 中間鵲Γ： X T T T 標題化合物據述於中間體LXXII之製程獲致，但始於 中間你C X I I以取代中間體L XX I及以攪拌5小時取代1 . 5 小時，將反應混合物傾於含過量1 N氫氧化納水溶液的 水中》水溶液以乙酸乙酯清洗且以37% HC1於0°C下酸 化。抽濾産生標題化合物。 iH 核磁共振光譜 60 MHz(DMSO-d6 , df) 12.00-13.00(br,lH,COOH) 7.60 -8.20 (m，4H,苯吡喃環5,7位之CH,及苯環2 ,6位 之CH) 7.55 (s,lH,苯吡喃環3位之CH) 7 . 2 0 - 7.5 5 ( m，3 Η，其他苯 C Η ) 6.90 (t , 1 Η ,苯吡喃環6位 C Η )。 8-甲氧羰基-3-甲基-4-氧基- 2-(2-苯乙基）-4Η-1-苯並 批喃 中間鵲πχν 此化合物係以述於中間體XC (第一階段）及中間體CXXX (第二及第三階段）的方法之三階段所製備。於第一階段 ，採用3 -苯丙醯氯取代-2-呋喃碩醯氯及使用甲基 2 -羥 -3 -丙醒苯甲酸鹽（2-hydroxy-3-propionylbenzoate)取代乙 基同季物，産生甲基2-(3-苯丙醯氣基）-3 -丙醯苯甲酸鹽。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------衣------訂-- .#1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 此化合物可無需純化而用於第二階段。標題化合物於乙 醇内結晶後熔於1 0 7 . 5 - 1 0 9 °C。 8-羥基-3-甲基-4-氧基- 2- (2-苯乙基）-4Η-1-苯並吡喃 中間鵲D X V T · 此化合物據述於中間體LXXXI方法製備，但以中間體 CXV取代中間體LXXX。標題化合物經抽濾於乙腈結晶後 ，熔於 1 8 Ί - 1 8 3 °C 〇 8-乙氣羰基- 2- (4-氰苯基）-3 -甲基-4-氣基- 4H -卜苯並 吡喃 中間體ΠΧ TX 將5. 2g乙基 2-羥基-3-丙醯苯甲酸鹽於30ml無水吡啶溶 液於20分鐘内室溫下逐滴加入4g 4 -氰苯氣於30ml無水 吡啶的攪拌溶液内。溶液於相同溫度下攪拌1小時，而 後將2 . 6 m 1之1 , 8 -重氮雙環〔5 . 4 . 0〕十一基-7 -烯加入且 溶液於1 G Q °C下加熱2小時。於冷卻至室溫後，溶劑於 真空内揮發且殘留物以100ml水包含40ml 6N氫氣酸水溶 液驟冷。混合液以lQOml等量二氯甲烷萃取二次，將有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i HI n^ -... 燥 乾烷 上己 齡 η 酸以 硫 。 於析 , 層 洗驟 水色 ，柱 離.膠 4 1 分矽 ：18基體 層經60點羧間 機物至熔8-中 留 殘 〇 發 蒸 空 真 ITI—I----.el 化 -純 基 滌 Ρ 苯 洗83氰 5 物 (9合 度化 梯題 酯標 乙 3 酸得 乙後 -晶 結 醇 乙 於 基 氣 - 4 I 基 甲 喃 批 並 苯 體 間 中 據 物 合 化 題 標 體 間 中 以 但 備 製 程 製 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（） CXIX取代中間體XCVII。反應持缠45分且粗産物由甲醇 結晶純化，熔點2 8 6 - 2 8 9 °C。 6-氡基-8-甲氣羰基-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並 批喃
中間體C X X T
3 . 7 3g 之6- 溴 基 -8 -甲氧竣基- 3-甲基-4-氧基- 2-苯基 -4H- 1-苯 並吡 喃 (製備如述於EP 1 0 7 8 0 4 ) , 2 .69g 氡化 銅 及 30ml 無水N ,N -二甲基甲醯胺於175 °C下 ,氮 氣中加 熱 攪 拌4 小時 〇 冷 卻至 室 溫後， 將混合液傾 至2 0 0ml 7 % 氫 氣 化銨 水溶 液 且以 氯 仿萃取 «有機層以 水洗 ，無水 硫 酸 鈉乾 燥且 於 真 空蒸 發 至全乾 。粗産物以砂_ 柱急驟 層 析 法， 以二 氯 甲 院- 乙 醇梯産 (100 : 0至 1 0 0: 20)洗 滌 純 化， 獲得 1 . 9g 標題 化 合物， 於甲醇結晶 後， 熔於 2 2 5- 2 2 7。。〇 8 - 羧 基-6 -氰基- 4- 氧基 -2 -苯基- 4 Η - ：1 -苯並吡喃 中 間 mil... 標 題化 合物 係 據 述於 中 間體X C V I I I製程製 備， 但以中 間 體 CXXI 取代 中 間 體XC ：VI I。標題化合物經乙腈結晶後 獲 致 ,熔 點28 1- 2 8 i3°C 〇 (E ：)- -3-甲 氧基 -4 _氧基- 2 - 苯基-8- ( 1-丙烯基 )-4 Η -1-苯 並 吡 喃 間 體 CXX T T T
2. 6 8 g中間CIX, 1.2 ml甲基碘，0.25 g氯化苄三乙基銨 及40ml 25% (w/v)氫氣化鈉於80ml甲苯之混合物於70°C -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------I -----界-------訂 .·1 A7 B7 五、發明説明（） 下攪拌13小時。經此階段，反應混合物冷卻至室溫且以 水及乙酸乙酯稀釋。將有機分離且水層以乙酸乙酯萃取 二次。化合己萃物以水洗，於硫酸鈉乾燥且於真空蒸發 至全乾，産生2.55g標題化合物之Z/E混合物，如中間體 CIX於組成，其可不經進一步純化而用於下一階段^以 甲醇清洗後，由相同溶劑結晶産生標題化合物，熔點 12 1-1 2 3°C 〇
8 -羧基-3-甲基基-4-氧基-2-苯基- 4H-：l -苯並吡喃 中間體C X X T V
標題化合物如中間體CXI同法製備，以中間體CXXIII 取代中間體C X ,熔點2 1 6 - 2 0 0 °C 甲基2-( 1-萘甲醯氧基）-3-丙醯苯甲酸鹽 中間體。X X X T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
將5. 5g甲基 2-羥基-3-丙醯苯甲酸鹽於15ml無水吡啶溶 液於室溫下加至6 . 0 3 g 1 -萘甲醯基氯中。混合液於6 0°C 下攪拌3.5小時。於冷卻至室溫後，將混合液傾至lGOml 水中，以氫氯酸酸化，且以乙酸乙酯萃取。有機層以稀 釋之氫氣酸，水及5%碳酸氫鈉溶液清洗，於無水硫酸 鈉乾燥且（於真空）蒸發至全乾。粗産物以矽膠柱急驟層 析，以石油醚/乙酸乙酯（4·· 1)洗滌純化。由乙醇中結 晶産生7 . 6 g標題化合物，熔點6 7 - 7 0 °C。 8-羧基-3-羥基-4-氣基-2-苯基- 苯並吡喃
中間體C X X X T T T 1 . 1 2 g中間體C X I及1 4 m 1 3 7 %氫氛酸（w / w )於2 8 in 1冰 -18** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（） 醋酸混合液於60°C,攪拌2小時，而後將反應混合液冷 卻至室溫，於60B1水中稀釋且攪拌1小時。將沈澱固體 過濾且以水洗至中性。乾燥産生0 . 7 7 g標題化合物，熔 點 293-294。。；（EtOHI 95% )〇
2-環己基-3 ,4-二氫-8-乙氧羰基- 2H -卜苯並吡喃 中間體[XXXV 4.38g之8 -乙氧羰基-4 -氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃 溶液製備如Da Re等，Ber.,99 ,196 2 (1966)所述，於100 ml甲醇及50ml氯仿中，置於D.88g 70%二氧化鉑存在下於20 psi (帕而裝置）之氫氣壓力下氫化。經攪拌3小時且置 放隔夜，將反應混合物除氣，且過濾觸媒。將溶劑於真 空蒸發且粗産物於急驟層析純化，（洗滌劑為石油劑/乙 酸乙酯 98: 2),産量2.4g的標題化合物為低熔固體。 "Η核磁共振光譜200 MHz(CDCl3，<i)
7.59 (lH,dd,苯吡喃環7 (5)位之CH 7.14 ( 1 H , d d ,苯吡喃環5 ( 7 )位之C Η
6.80 (lH，dd,苯吡喃環6位之CH 4.34 (2H,q)CH 2 〇 3 . 7 0 - 3 . 9 0 ( 1 H , ffl)CH0 2.70-2.85 (2H，m)苯吡喃環 4 位 CH2 1.10-2.20 (13H，m)環己環CH及CH2 S,苯吡喃環3位CH2 1.37 ( 3H , t) CH a CH 2
8 -羧基-2-環己基- 3,4 -二氳- 2H-1-苯並吡喃 中間體Γ： X X X V T -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------------:衣-------ΐτ— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 2 · 2 9 g中間體C X X X V , 0 . 4 8 g氫氧化鋰單一水化物及6 m 1 水於38ml四氫呋喃/甲醇（1: 1)於室溫下攪拌12小時。 而後，將反應混合物傾於21ml 1N氫氣化鈉内。鹼性水 層以乙酸乙酯清洗，以1N氫氡酸酸化且以乙酸乙酯萃取 。蒸發（於真空）産生1.89g標題化合物，熔點78-88°C。 2-(1-金剛基）-8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧基- 4H -卜苯並 吡喃
中間體Π X X X V T T 4. 35g 1-金剛基氣及3.3 lg乙基 2-羥基-3-丙醯苯甲酸蝰 於48ml無水吡啶溶液加入4.6g 1，8-簦氮雙環〔5.4.0〕 十一基-7-烯。反應混合物於室溫攪拌2小時及6 0 - 7 0 °C攪拌 4小時。冷卻後，將反應混合液傾至6 N氫氯酸且以乙酸 乙酯萃取。有機層以水清洗，於硫酸鈉乾燥且（於真空） 蒸發至全乾。將l〇〇ml冰醋酸及10ml 37%氫氯酸加至 殘留物中，將混合物回流加熱3小時。將反應混合物冷 卻，傾至〇 . 1 N氫氧化鈉且抽濾。所獲得的彈性固體溶 於氯仿，於硫酸鈉乾燥且（於真空）揮發至全乾。粗産物 以急驟層析，以石油醚/乙酸乙酯（9 : 1 )洗滌純化，産 生1.64g標題化合物，為低熔固體。 1 Η 核磁共振光譜 200 MHz(CDC13 ， <5):
8.37 (lH,dd)苯吡喃環 5(7)位 CH
8.16 (lH，dd)苯吡喃環 7(5)位 CH
7.39 (lH，dd)苯吡喃環6位CH 4.46 (2H,q)CH a CH 2 〇 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --^ϋ - - .....—1 - I — n -- — '衣.....1—I - - - 1----- - --i-T-SJIn m n _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 2.30 ( 3H,s)CH 3 C 2 . 2 0 - 2 . 2 6 及 1.90- 1.94 (15H，m)金剛烷 CHs及 CH2 s 1.43 ( 3H , t)CH a CH 2 2-(卜金剛基）-8-羧基-3-甲基-4-氧基- 苯並吡喃
中間體C X X V T T T
標題化合物據述於中間體LXXXIX製程製備，始於中間 體CXXXVII取代中間體LXXXVIII 1 Η核磁共振光譜200 MHz(CDC13，（J)
9.50-12.00 (lH,bb)C00H
8.4 7 (lH，dd)苯吡喃環 7(5)位 CH
8.32 (lH，dd)苯吡喃環 5(7)位 CH
7.41 (lH，dd)苯吡喃環6位CH 2.31 (3H,s)CH a 2 . 2 0 - 2 . 3 0 及 1.90- 2.00 (15H,m)金剛烷 CHs及 CH2s
8-羧基-3-乙氧甲基-2-苯基-4-氧基- 4H-1-苯並毗喃 中間體C X丨.T 將0.23 g鈉於2Qml乙醇在氮氣下溶解製備之乙氧基鈉 攪拌溶液加入1 . 9 4 g中間體X C I I I。混合液回流加熱4小 時，冷卻至室溫後，將反應混合液以50ml水稀釋且乙醇 (於真空）蒸發。水溶液以二乙醚萃取。萃取物以37 %氫 氣酸酸化。形成.之沈澱物經抽濾、水洗及乙腈結晶收集 ，産生1.15g標題化合物，熔點1 9 4 - 1 9 8 °C。 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1'衣------1T--------Θ1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）
8 -羧基-3-甲基- 2- (1-萘基）-4 -氧基- 4H-1-苯並吡喃 中間體C X L T T T
標題化合物據中間體LXVII製程製備，始於中間體CXXXI 以取代中間體L XV I且於3 0°C下進行反應，由乙醇内結晶 後，標題化合物熔於2 5 4 - 2 5 6 8-氣磺基-2-苯基- 4(1H)-陛諾酮 中間體CLX 7 g 8 -羧基-2 -苯基4 ( 1 Η )-哇諾酮（製備如W . A . D e II n y等 ,J.Med. Chem.32 ,396,1989 所述）及 60ml 氣氣化磷於回 流溫度下攪拌40分鐘冷卻至室溫後，將混合液傾於5 0 0 g 冰水上，以12N氫氣化鈉溶液中和且以氯仿萃取。有機 層以水洗，於無水硫酸鈉乾燥且（於真空）揮發至全乾， 形成粗産物。産物於矽膠柱急驟層析，以石油醚/乙酸 乙酯（9: 1)洗滌純化，由乙醇結晶形成3.6 g標題化合物 ，熔點 9 8 - 1 0 1 °C。
8 -甲氧羰基-2-苯基-1,2,3,4 -四氫B奎啉 中間體C丨,X T 中間體CLX(3.63g)於帕而.裝置内氫氣壓力45psi下， 還原於1.21g無水乙酸鈉，30ml甲醇，0.73g雷化鎳及 91ml乙酸乙酯内。理論上經氳氣吸附後，不溶物質經抽 濾分離，過濾液（於真空）濃縮為少量，以水稀釋且以乙 酸乙酯萃取。有機層經分離，以飽和磺酸鈉水溶液及水 清洗。粗産物經溶劑蒸發，且由乙酸結晶而獲得，提供 2 . lg標題化合物。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ----------:於--------IT----------Φ1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 1 Η核磁共振光譜2 0 0 MHz(CDC13 , <y ) 1.85-2.25 (m，2H)四氫 ί奎啉環 3 位 CH2 2.65-2.95 (m，2H)四氫 ϋ 奎啉環 4 位 CH2 3.82 ( s , 3H)CH a 4.62 ( m , 1 H )四氫暗啉環2位C H 2 6 · 5 0 (dd，lH)四氫H奎啉環6位CH2 7.10 (dd，lH)四氫陛啉璟5位CH2 7 · 2 0 - 7 . 4 0 ( m，5 Η )苯環上 C H s 7.75 (dd，lH)四氫喹啉環7位CH2
8.08 ( s , 1H)NH
N -甲基-8-甲氣羰基-2-苯基-1,2, 3,4-四氫睦啉 中間體[丨，X T T 〇.2 1g中間體CLXI, 0.23g三聚甲醛，0.15g硼氫化 納及7.8ml四氫呋喃於室溫下攪拌及保存將三氟醋酸3.8 ml逐滴加入溶液。混合液於室溫下攪拌26小時，而後傾 於1 0 G m 1冷水且加入7 m 1 1 2 N氫氧化鈉溶液鹼化。經氯化 鈉飽和後，混合物以二乙醚萃取，有機層經分離，於無 水硫酸鈉乾燥且蒸發至全乾，産生〇.28g標題化合物為 油狀殘留物。 1 Η核磁共振光譜200 MHz(CDC13， ) 1.80-2.00 (ηι,ΙΗ)四氫 B 奎啉環 3 位 CH 2.20-2.40 (m,lH)四氫 B 奎啉環 3 位 CH 2.60-2.95 (m,2H)四氫 B奎啉環 4 位 CH2 2.71 ( s , 3 Η ) N C Η 3 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------)衣----11,11--I---Θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 3.86 (s,3H)OCH 3
4.25-4.40 (m，lH)四氫 B 奎啉環 2 位 CH
6.65 (dd，lH)四氫ϋ奎啉環6位CH
7.05 (dd，lH)四氫暗啉環5位CH 7.20-7.45 U,5H)苯環上 CHs
7.50 (dd,H)四氫II奎啉環7位CH
N -甲基-8-矮基-2-苯基-1,2 ,3, 4-四氫睦啉 中間體C丨，X T T T 此化合物據中間體LXVII製程製備，始於中間體CLXII 以取代中間體LX VI且以氫氣化鉀取代氫氣化鈉。反應於 9 0 °C下持缠1 2小時，以乙醇/ 1，4 -二噚烷（5. : 3 )混合液 取代乙醇。標題化合物經核磁共振恃性如下。 1 Η核磁共振光譜2 0 0 Μ H z ( C D C 1 3 , ) 2.30- 2.45 (m，2H)四氫喹啉環3位之CH2 2.60 (s,3H)CH a 2.95-3.05 (m，2H)四氫 IS 啉環 4 位之 CH2
4.30- 4.40 (m，lH)四氫B奎啉環2位之CH
7.25 (dd，lH)四氫卩奎啉環6位之CH
7.30- 7.45 (m，6H)四氫P奎啉環5位之CH及苯環上CHS
8.05 (dd，lH)四氫B奎啉環7位CH 1 4 . 9 0 - 1 5 . 5 0 (bs, 1H)COOH -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) '蒗
、1T
第82 103988號「雑雙環化合物」專利案補充實施例136， 164, 169, 170及 172中文本 實施例1 3 6 8-{[2,2-二甲基-3-(4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡畊基）-丙基 ]-胺基甲醯基}3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4H-1-苯並吡喃 在0Ό將0.3克硼氳化鈉攪拌加至1.54克中間體CX IV/17 毫升甲醇之溶液中，在同溫攪拌1小時後，將1N氫氣酸水 液滴至混合物中，直到其pH= 1為止，然後加入1N氫氣化 銷水液鹼化反應混合物，以醋酸乙酯萃取，有機層以水洗 滌，經由硫酸鈉乾燥，在真空蒸發至乾燥，得1.54克2,2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基）-卜六氫吡畊基]-丙醇為油體狀 ,此醇類用於下一步驟而不須進一步純化。 ’H-核磁共振譜在60MHz (CDC13 (S)) 6.85 (4H，s，芳香 CH3 ) 3.80 (3H,s, OCHa ) 3.50 (2H , s , CH2 0) 2 . 5 0 - 3 . 2 0 ( 8 H , m ,六氫吡畊環之 C H 2 ) 2.40 (3H，s，OH及 CH2 N) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.95 (6H，s，（CH3 )2 C) 將1.5克前述醇類及1.2克對-甲苯磺醯氯/12毫升無水毗 > 啶在0°C至室溫攪拌2.5小時，在0¾貯立2天後，反應 混合物倒入0 . 1 N含冰之氫氧化鈉水液中，以醋酸乙酯萃取 ，有機層重複以水洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥，在真空中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
五、發明説明（） 蒸發至乾燥，得2.16克粗製品，前述所得粗製品，2,2-二 甲基-3-(4-(2-甲氣苯基）_卜六氫吡畊基）-丙基-對-甲苯磺 酸酯，及1.1克酞醯亞胺鉀/15毫升無水二甲基甲醯胺在 110¾攪拌2小時，冷卻後之反應混合物倒入水中， 以醋酸乙酯萃取，通常得0，75克1-[2,2-二甲基-3-(1-酞 醯亞胺基）-丙基]-4-(2-甲氧苯基）-六氫吡哄粗製品，用於 下—步驟而不須進一步純化。將0.2毫升]00%肼水合物加 至0.75克前述中間髏/10毫升95%乙醇水液之溶液中，然 後回流2小時，反應混合物冷卻至室溫，以1N氫氣酸及 水稀釋，然後再抽吸過濾，濾液以1N氫氣化鈉水液鹸化 ，以二氯甲烷萃取，有機層以水洗滌，經由硫酸鈉.乾燥， 在真空中蒸發至乾燥，得0.4 5克2,2-二甲基-3-(4-(2-甲 氣苯基）-1-六氫吡哄基）-丙胺，該化合物不須進一步純化。 ’H-核磁共振譜在60MHz (CDCU (5)) 7.00 (4Η，s，苯基 CHs) 3.90 (3H，s， OCH3 ) 2 . 5 0 - 3 . 2 0 (10 H，m，六氫毗畊 C H 2 s，C H 3 N ) 2.30 (2H,s, CHa HHa ) 1.20-1.50 (2H,bs, NH3 ) 0.90 (6H,s, (CH3 ) a C) 將0.43克3-甲基-8-氯羰基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並 喃/ 8毫升二氯甲烷之溶液，在0¾攪拌滴至0.4克前 述中間體及0.2毫升三乙胺/ 4毫升二氣甲烷之溶液中， -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .1. 一 ----------__裝— (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 88. 2, 2 A7 B7 五、發明説明（） 在室溫30分鐘後，反應混合物以水稀釋，分離有機層，經 由無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發至乾燥，所得粗製品在 矽膠上以急驟層析法純化，以石油醚-醋酸乙酯之梯度（ 5:5至3:7)為洗提液，在真空中蒸發及收集餾物，得0.32 克標題化合物，熔點為6 2 - 7.3 °C。 實施例1 6 4 3-苄氧甲基-8-{3-[4-(2 -甲氧苯基）-1-六氫吡哄基）-丙基 胺基甲醯基-4 -氧基-2 -苯基-4H-：L -苯並毗喃 仿照實施例86製備此化合物，以中間體CXLII代替8-羧 基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，標題化合物為驗性並 溶於沸騰乙醇中，以3 N乙醇化氫氯酸液酸化，抽吸過濾 收集固體，再由乙醇晶化，熔點為187-1 92T。 實施例1 6 9 2-環己基-3,4-二氫-4-羥基-8-{3-[4-(2-甲氧苯基）-1-六 氫毗畊基]-丙基胺基甲醯基}-211-1-苯並毗喃，及 實施例1 7 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,4-二氫-4-羥基-8-{3-[4-(2-甲氧苯基）-：1-六氫吡畊基） -丙基胺基甲醯基}-2 -苯基-2H-1-苯並吡喃 由實施例86製備之7克8-{3-[4-(2_甲氧苯基）-1-六氫毗 畊基）-丙基胺基甲醯基]-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃/ 350毫升甲醇之溶液在巴爾（Parr*)裝置中及在2.3克70% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（） 二氧化鉛及氫壓40 psi下進行氫化，搖動4小時，貯立過 夜，濾除晶體，在真空中蒸發溶劑，油體殘留物以急驟層 析法純化，以醋酸乙酯：甲醇之梯度99:1至90:1為洗绲液 ，實施例169之化合物先溶離（A餾份）隨後實施例170 之化合物亦溶離（B餾份）。 在真空中蒸發A餾份之溶劑，由醋酸乙酯晶化粗製品， 得1 . 0 7克實施例1 6 9化合物，熔點為1 2 8 - 1 3 2 °C。 在真空中蒸發B餾份至乾燥之殘留物，以急驟層析法純 化，以醋酸乙酯：甲醇98 : 2為洗提液，得實施例170純化 合物為鹼性，溶於醋酸乙酯及加入1當量之0.92M乙醇化 氫氯酸液，晶化此對應之氫氯化物，以抽吸過濾回收，由 2-丙醇再晶化得0.35克實施例170化合物，熔點為220-222 C ,産品含0.5莫耳當量2-丙醇。 實施例1 7 2 8-{5-[4-(2 -甲氧苯基）-卜六氫吡哄基）-戊基磺醯基）-3 -甲 基-4 -氧基-2 -苯基-4H -苯並吡喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿照實施例38之步驟得標題化合物，使用中間體CXL代替 中間體CXL代替中間體XL IV為起始物質，在50 TC攪拌4小 時，粗製殘留物由95%乙醇晶化，熔點為120-123¾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 部·2· 2發正I 年月曰 補充 A7 B7 ·>· 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 五、發明説明（） 第82 1 0 3988號「雜雙環化合物」專利案中間體CXIV CXXXIX, CXL 及 CXLII 中文本 2,2-二甲基-3-(4-(2-甲氧苯基）-1-六氫赴哄基）_丙醛二氫 氮化物（中間體CXIV) 將3克1-(2 -甲氣苯基）-1-六氫吡畊二氫氣化物，0.4克 三聚甲醛及1毫升異丁醛/4毫升乙醇之混合物攪拌回流 1.5小時，加入0.4克三聚甲醛，混合物再攪拌回流1.5小 時，冷卻至室溫後，加水，所得溶液以二乙醚洗滌二次， 加入1N氫氣化鈉水液鹸化，以二乙醚萃取，有機層以水 洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發至乾燥，粗製 1 品在矽膠上以急驟層析法純化，以醋酸乙酯為洗提液，在 真空中蒸發所收集餾份，得2.1克純標題化合物為鹼性， 將0.5克鹼性化合物溶於二乙醚中，加入3.8N氬氣酸/二 乙醚，抽吸過濾回收標題化合物，熔點為181-183¾。 8-(5-溴戊硫基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃 (中間體CXXX IX) 仿照中間體XXXIV步驟製備標題化合物，使用1,5-二溴戊 烷代替1-溴-3 -氯丙烷，粗製品以急驟層析法純化，以石油 醚：醋酸乙酯（8:2)混合物為洗绲液•殘留物由2 -丙醇晶化 得標題化合物，熔點為68-70¾。 8-(5-溴戊基磺醯基）-3 -甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並nft -1 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再广：釔本頁) 訂 _線| # 〇q η - 9 〇〇· ‘· «w A7 B7 五、發明説明（ 喃（中間體CXL) 仿照中間體XXXV步驟之方法製備標題化合物，使用中間 體cxxxIX代替中間體XXXIV ,産品由乙醇晶化，熔點為 94-96 ¾ 〇 8-羧基-3-苄氣甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃（中間 體 CXL 11) 將3.15毫升苄醇，1.25克50%氫化鈉/礦物油及12 0毫升 四氫呋喃之混合物，在氮氣下攪拌及回流的溫度，5小時 後，加入5. 03克中間體XC III及0. 35克溴化四丁銨，在回 流溫度繼續攪拌回流，冷卻至室溫，混合物倒入200毫升 水，小心加入37 %氳氯酸，直到反應混合物酸化為止，混 合物以醋酸乙酯萃取，有機層以水洗滌，經由無水硫酸鈉 乾燥，在真空中蒸發至乾燥，粗製品由乙醇晶化，得 2.55克標題化合物，熔點為218-220¾。 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再V,»,本頁)
—uunEBBMM 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 本紙張尺度逋用中_國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (4)

  1. 第82l〇3988號”雜雙環化合物”專利案表[中文增列本 -1 - .表I . 化合物 實施例號 IC5〇 (ΠΜ) C1
  2. 5-HTla 小孔的急性 毒性實验 ld50 (^g/kg) 腹Λέ'/主药 σ服 武肋祝通尿肌 的尺+興奮 IC5〇 (jUM) 過性收飨强直性收始 9 77 89 90 .91 92 95 96 3Ί LOO 101 103 105 106 108 109 111 112 113 115 116 117 118 .119 120 12S 123 124 125 126 128 129 130 131 132 134 135 137 142 143 144 148 149 150 761417 690761996 2 0576113143 2 1 _ 18 127 50 18 60 28 170 155 37 1 35 10 θ 88 16 10 . 39 47 148 51 5 138 588 60 72 11 74 59 IB 96 43 80 101 72 39 71 24 20 17 5 5 3 1 22 2-1312548650176297760123 7'3 4 9 7 3 3315313 9 3 2 3 94 1 33 40 4 3 3 3 2 2 7 2 1 2 7.35 1 620 >500 388 >500 223 >500 >500 >500 500 91 121 >500 >500 >500 >500 299 >500 >500 >3000 >2000 43 646 1434 1541 >2000 206 252 500 化合物 IT抱例號 23456789012345890134567834 8924 70 66666666777777778888888899 9900-01 11 11
    受體結合 Ic50 (ΠΗ) α1
  3. 5-HTla 小孔的急性毒性f驗 lD5〇 (mg/kg) 腹Λέ>主药 C7服 鼠狀胱通尿舭的興奮 IC5〇 (μΜ) 過性收缩强直性收缩 252 194 40 113 57 4 29 16 S3 108 145 6 178 147 18 77 28 13 30 5 16 48 119 216 47 39 278 .99 11 26 56 4 13 87 85 69 111 89 482 15 116 141 162 81 5 2 14 20 107 11 38 66 128 344 309 479 231 404 601 508 1868 344 >500 1868 479 >2000 202 462 4 4 6 9 3 4 5 7.6 3-2 12 5 8 516 5 1 x-1 1 >500· >2000 411 451 349 >500 1138 101 451 237 >500 375 2000 >500 >500 >2000 310 2000 0 2 7 0 6 2 5 2 3 > Flavoxate >>1000 >>1000 385 808 13 13 年 ί Tel •lit] yCii
    々、申請專利範圍 第8 2 1 0 3 9 8 8號「雜雙環化合物及其治瘵高血壓、排尿闲難 之用途」專利案 (8 8年1〇月修正） 巧申請專利範圍 1 .—種通式I化合物： w V""
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 二二偽 X 偽 基 W 傜 R 2 偽 C2 取 基 取 或 院 基 單鍵或雙鍵； 氣原子或硫原子，或亞胺基或c 烷基亞胺 價鍵或羰基、硫代羰基、亞甲基或羥亞甲基； 氳原子或Ct - β烷基、三铽甲基、苯乙某、 -4烯基、取代C 2 - 4烯棊、C 3 - , β碳環基、 代C.3 -,。碳環基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶 或芳醯基，其中芳基偽具6至10個碩原子者；上述 代基中的取代基是一個或多個_素，和/或一個 多俩Ci - 6烷基、铽基、羥基、C! - 6烷氧基 苯基、苯氣基、三氟甲基、硝基、胺基、Ci - 3 胺基、二-C! ~ 6烷胺基、醯胺基、Ci - β烷 磺醯胺基或苯甲醯基； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΊ現格（210Χ297公釐） %-10. 年月β 第 82IG3988 號
    化合物”專利案表I中文修正本
    化合物 實施例號 .受鳢結合 IC5〇 (aM) α1 5-HTla 456 7 8134567890124678923456786 7 89012345678901 111111112222222233333334444555555555566 550 20 10 7 86 66 29 68 61 8 220 59 270 165 169 17 117 690 270 23 120 86 119 17 30 15 18 32 20 •86 36 104 152 39 22 89 7 35 291 25 69 之 1000 5 25 36 55 • 19 1000 155 111 229 6 131 1050 910 >1000 340 85 33 48 212 >1000 '124 96 45 46 38 34 8 54 77 344 23 23 5 9 300 84 2 41 143 >1000 748 >1000 126 9 45 11 .小凡的急性！ 毒性實验 LD5〇 (mg/kg) 腹Λέ注药 C7服 孔於就通尿肌 的尺+興奮 Ic50 (μΜ) 過性收垃任直性收袖 346 1732 >10 >10 621 >3000 >10 >10 233 >10 . >10 384 1915 >500 1915 24 7 29 7 2.9 >1000 >3000 10.0 10.0 140 559 <10 <10 306 496 345 778 1.6 2.2 299 608 8.8 3,8 457 3000 >1000 >3000 297 594 2,7 2.5 297 566 1-7 1.7 >500 >2000 >1000 >3000 <10 <10 >5.00 >2.000 <10 <10 399 >3000 1.0 0.8 203 1127 <10 <10 730 .>3000 10.0 10.0 301 >2000 10.0 >10 399 >2000 10.0 10.0 >5 00 2,.8 3.6 329 959. 10.0 1Ό · 0 . >500 >2000 >500 >2000 >500 >2000 <10 <10 330 1047 2.7 5.2 500 1914 <10 <10 432 >2000 <10 <10 211 299 >10 <10 >500 >2000 127 224 <10 <10 127 1020 106 421 128 ^2000 <10 <10 >500 500 >2000 258 508 >500 278 203 329 315 592
    第82l〇3988號”雜雙環化合物”專利案表[中文增列本 -1 - .表I . 化合物 實施例號 IC5〇 (ΠΜ) C1
  4. 5-HTla 小孔的急性 毒性實验 ld50 (^g/kg) 腹Λέ'/主药 σ服 武肋祝通尿肌 的尺+興奮 IC5〇 (jUM) 過性收飨强直性收始 9 77 89 90 .91 92 95 96 3Ί LOO 101 103 105 106 108 109 111 112 113 115 116 117 118 .119 120 12S 123 124 125 126 128 129 130 131 132 134 135 137 142 143 144 148 149 150 761417 690761996 2 0576113143 2 1 _ 18 127 50 18 60 28 170 155 37 1 35 10 θ 88 16 10 . 39 47 148 51 5 138 588 60 72 11 74 59 IB 96 43 80 101 72 39 71 24 20 17 5 5 3 1 22 2-1312548650176297760123 7'3 4 9 7 3 3315313 9 3 2 3 94 1 33 40 4 3 3 3 2 2 7 2 1 2 7.35 1 620 >500 388 >500 223 >500 >500 >500 500 91 121 >500 >500 >500 >500 299 >500 >500 >3000 >2000 43 646 1434 1541 >2000 206 252 500 β^,ΐδ. ^ -2- 表ι(績) 化合物 言抱例號 受體結合 IC5〇 (nH) α1 5_HTla. 小鼠的急性 毒性f验 LDs〇 (tng/kg) 腹Λέ注药 σ服 鼠欣脱通尿肌 的κ+興奮 IC50 (岡 過性收站强直性收缩 155 30 17 >500 683 156 140 44 160 352 542 161 8 10 168 138 186 169 5 26 >5 00 Flavoxate >>1000 >>1000 385 808 13 13 年 ί Tel •lit] yCii
    々、申請專利範圍 第8 2 1 0 3 9 8 8號「雜雙環化合物及其治瘵高血壓、排尿闲難 之用途」專利案 (8 8年1〇月修正） 巧申請專利範圍 1 .—種通式I化合物： w V""
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 二二偽 X 偽 基 W 傜 R 2 偽 C2 取 基 取 或 院 基 單鍵或雙鍵； 氣原子或硫原子，或亞胺基或c 烷基亞胺 價鍵或羰基、硫代羰基、亞甲基或羥亞甲基； 氳原子或Ct - β烷基、三铽甲基、苯乙某、 -4烯基、取代C 2 - 4烯棊、C 3 - , β碳環基、 代C.3 -,。碳環基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶 或芳醯基，其中芳基偽具6至10個碩原子者；上述 代基中的取代基是一個或多個_素，和/或一個 多俩Ci - 6烷基、铽基、羥基、C! - 6烷氧基 苯基、苯氣基、三氟甲基、硝基、胺基、Ci - 3 胺基、二-C! ~ 6烷胺基、醯胺基、Ci - β烷 磺醯胺基或苯甲醯基； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΊ現格（210Χ297公釐） ABCD 六、申請專利範圍 R 3 偽氣I原子或Cl - 6院基、經- Cl - 6院游、Cl - 6 烷氣-C! - β烷基、芳烷氣基烷基，其中烷氧莪及烷 基分別具1至6個碩原子者、苯基、羥基、C i - 6 烷氧基、芳烷氣基，其中烷氧某具1至6俩碳原子者、 乙醱氧基或二乙氧隣醯氣％; Re 傺氫原子或鹵素，或者硝基、胺基、Cj-6烷胺基 、二-Cl - 6烷胺基、醯胺基、Ct - 6烷磺醯胺基 、氰基、羥基、C! - β烷氧基或Cj - β烷基； R ? 偽氫原子或Cl - 6院氣基； V 偽下列基之一，所述的每個基其左終端與雜雙環 相連接，而其右終端與基Z相連接： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Y1) -CO-, (Y2) . -COO-， (Y3) -CONH - (Y4) -con(ch3)、 (Y5) -CON(OH) (Y6) -CH(OH)-， (Y7) -CH(OAlkyl) (YS) -CH=CH〜 (Y9) -CH=CH-COO«f (Y10) -CH=CH-CONH-/ (YH) -CH=NO_, (Y12) (Y13) '-CH2COO-, (Y14) -ch2conh~, (Y15) -CH2NH、 (Y16) _CH2N(CH3)-， (Y17) -CH2N(COCH3) (Y18) -CH2NHCO-, (Y19) -ch2n(ch3)co-, -2 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (Y20) (Y21) (Y22) (Y23) (Y24) (Y25) (Y26) (Y27) (Y28) (Y29) (Y30) (Y31) (Y32) (Y33) (Y34) (Y35) (Y36) (Y37) (Y38) (Y39) (Y40) 一CH2〇—f -CH2S-, -ch2so-, -CH2S02-, -ΝΗ-, -n(ch3)-, -N(COCH3)-, -N(CONH2)-/ -NHCO-, -N(ch3)co-, -NH-CONH-, -NHS〇2_,-S-,-so-, -S02-, -so2nh_, -S02n(ch3)-, -CON(COCH3)-i-CSNH-,
    ---------------"訂----^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫心頁) 本紙張尺度逋用中國國家樣皁（CNS ) A4現格（210X297公嫠） ABCD 六、申請專利範圍 Z像具有1-6個碩原子及任意具有一値取代羥某的直 鏈或支鍵亞烷基； B傺下列基之一： (B 1 ) N N A Q (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Q俗亞甲基或亞乙基，而A偽下列基之一種： (A1)苯基或被取代苯基，其中取代基傺一値或多個 鹵素和/或一値或多俩Ci - β烷基、Ci - s 烷氣基、羥基、乙醯氣基或甲基胺基羰氧基， (A2) 2-嘧啶基， (A3)具有F列通式的基：
    其中二二的定義如前所述，而E偽氣原子或 價鍵， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 、τ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (B2) N 其中U和L 2各肖獨立為氫原子、苯基、4 -氟苯 甲醯基或2 -氧基-卜苯並眯唑啉棊，或者具有通式 (CH3 )π -Ο-A的一種基，其中η為0, 1或2 ,而A 的定義本申請專利範圍所定義，但 同時為氩原子， (B3) 和L2不能 R 10、 -N-(CH2)n-G R 12 R 11 其中R 10和Ku各自獨立為氫原子或c 或Ct - β烷硫基，Ru傺氫原子或C 為2或3 , (B4) 烷氧基 院基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _N-CH2^ 0 R12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ABCD 々、申請專利範圍 其中Ru的定義如本申請專利範圍所定義，而Rib偽 氫原子或（^-6烷氣基， (B5)
    經濟部中央標準局負工消費合作社印裳 其中的定義如本申請專利範圍所定義， 或者此類化合物的對映異構_、非對映異構體、卜氧 化物，或其藥理可接受的鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 …一'偽雙鍵’ X 傺氣原子 V 俗羰基 r2 偽苯基 R3 係甲基 . Re 偽氫原子以及 R7 傜箄原子。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Y係下述 基之一 ：（Y2)、 （Y3)、 （Y34)或（Y35)。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物*其中z係三亞甲基 或四亞甲基。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -^ 11^ Θ 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) ( 210X297公釐） A8 B8 C8 D8 、申请專利範圍 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中B.偽（Bi )或 (B3 )中的任一種基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中B偽4- (2 -甲 氧苯基）”1-六氫吡畊基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物•其中Y、Z和B共同 俗3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙基胺基 甲醛基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係8- { 3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基胺基甲 醇基}-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基..- 4Η-1-苯並喃；或者 此類化合物的對映異構體，非對映異構體或氣化物 ;或者此類化合物之二氫氯化物半水合物，一氣氯化 物水合物，一甲磺酸鹽或（土）_蘋果酸半水合物，或 (請先Ε该背面之注意事項再填务|本頁) -訂 述 下 傜 物 合 化 中 其 物 合 化 之 項 1 〇 第 鹽圍 的範 受利 接專 可請 理申 藥如 合 } 化(1 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 氣 2 Γ\ 12-基 之 {乙 物8-基 基 乙 基 乙 基 氣 - 喃 -14 3 並 基苯 畊1-啦H-® T六基 1-苯 - I 2 VI/ 两 基基 苯氣 氧 4 I ^ * 2甲 基 氣 -1-M 3 毗 基並 畊苯 «tt-l- 氫H-4 六 -1-基 -苯 I 2 - 基 氣 1 4 * 基 甲 基 苯 甲 基基 苯氣 氧 4 -Z,基 2甲 - 喃 -1毗 3 並 基苯 哄1-4H-氫T 六基 1-苯 # 本紙張尺度逍用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 六、申請專利範圍 . · ..... ' (4) 8- (3-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫毗哄基〕_卜氣 基乙基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4H-1-苯並啦麻， (5) 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙氣 碩基）-3 -甲基-4-氣基-2 -苯基-4H-1-苯並啦喃， (6) 8- (2-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕，乙氧； 羰基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (7) 8- {3-〔4- (2 -氯苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙氧 羰基Γ-3 -甲基-4-氧基-2 -苯基-4H-1-苯並毗喃， (8) δ- [3-〔 （4 -苯基-1-六氫毗畊基〕·丙氣羰基_3_ 甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (9) 8-(3-〔4-(2-甲氣苯基）-卜六氫毗哄基〕-丙氣 / ^ 羰基]-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (10) 8- {3-〔4- (2二甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-2-甲 基-2-丙氣羰基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4Η-1-苯並 毗喃， (11) 8-{3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗哄基〕_丙碁 胺基甲酸基} -3 -甲基-4-氣基-2 -苯基-4Η-1-苯一並毗 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫ϋες ) 喃， (12) 8- (3-〔2- (2 -甲氣苯氧基）-乙瞭基〕•丙基胺基 甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (13) 8-〔 3-(4-苯基-1-六氫毗畊基〕-丙義胺基甲酸基 〕-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4H-1-苯並毗喃， -8 _ 本紙張尺度逍用中國囷家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公嫠） ABCD 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 六'申請專利範圍 (14) 8- {N -甲基-2-〔4- (2 -甲氣苯基）-’1-六氫毗畊基 〕-乙基胺基甲醛基} -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃， (15) 8- {卜羥基-2-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基 «· 〕-乙基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃， (16) 8- { 1-羥基-2-〔4- (2-甲苯基）-1-六氫吡哄基〕 -乙基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃； (17) 8- { 1-羥基-2-〔 4- (2-乙氧苯基）-1-六氫毗畊基 〕-乙基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃， (18) 8- ( 1-經基-3-〔 4- ( 2 -甲氣苯基）-1-六氮啦哄基 〕-丙基）-3-甲基-4-氣基-2-笨基-4H-1-苯並毗喃， (19) 8-{1-羥基-4-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基 〕-丁基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， 〔20)8- {卜乙氣基-2-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊 基〕-乙基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (21) 8- { N-甲基-2-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊碁 〕-乙睽基甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-華並 毗喃， (22) 8- {N-乙醛基-2-〔4- (2-甲氧苯基）-卜六氫4畊 基〕-乙胺基甲基）-3 -甲基-4 -氣基-2-苯碁- 4H-1-苯 並吡喃， (23) 8-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫吡阱基乙醯胺基甲 本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標率局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基〕-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4 Η - 1 -苯並毗喃‘， (24) 8- (Ν-甲基-Ν -〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗哄基 〕-乙醯胺.基甲基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯 並砒喃 (25) 8- {2-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-乙氧 甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃， (26) 8-{2-〔2-(2-乙氣苯氧基）-乙胺基〕-乙氧甲基 )-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4Η-1-苯並毗喃氫氣化物， (27) 8- { 2-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-乙硫. 基甲基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃， (28) 8- { 2-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-乙基 亞硫醇基甲基）3 -甲..碁_ 4 -氣-基-2-笨基-4Η_1-苯並 毗喃， (29) 8-{2-〔4-(2-甲氧苯基）-1_六氫毗畊基〕-乙基 横琴基甲基）_3 -甲基_4 -氣基_2 -苯基_4Η-1-苯並啦 喃， (30) 8- {2-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-乙胺 基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (31) 8- (3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙胺 基} .-3 -甲基-4 -氣基-2-苯基-4H-1-苯並啦喃， (32) 8- { 4-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丁胺 基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， -10- 本紙張Λ度逍用中國國家標率（CNS ) A4#見格（210X297公蝥） (請先閏讀背面之注意事項再填寫才K ) --*‘·' 、ve ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 (33) 8- (N-甲基-3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基 〕-丙胺基）’-3 -甲基-4 -氣基-2 -苹基- 苯並喃， (34) 8- (N-乙醯基-3-〔4- (2-甲氧苯基）-卜六氫毗畊 丙胺基）-·3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基- 4H-1-苯並 吡喃， ， (35) 8-{3-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙醯 胺基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (36) 8- { 2-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-乙基 脲基·）-3-申基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (37) 8-{3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙基 硫.基）-3*•甲基-4-氣基-2 -笨.基.-4 Η - 1 -苯並《it喃， (38) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫啦畊基〕-丙基 磺醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (39) 8- { 2-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕乙胺 横轉基} -3 -甲基-4 -氧基-2-苯基-4H-1-苯並啦喃， (40) 8- {N-甲基-2-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫啦畊基 〕-乙胺磺醛基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-袭並 •毗喃， (41) 8- {H-胺基甲醯基-3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫 毗畊基〕-丙胺基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯 並吡喃， (42) 8-{4-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-氣基 -11- 本紙張尺度逋用中國國家摞準（cns ) A4規格（210X297公疫） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------.itT 六、申請專利範圍 丁基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4 Η - ；1 -苯並毗喃. (43) 8- (3-〔2- (1，4 -苯並二Λ、烷基）-甲胺基〕-丙 基胺基甲醛基）-3 -甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並 吡喃， (44) 8- { 4-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-卜六氫毗畊基〕-丁基’ )-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (45) 8-3- (4-苯基-1-六氫吡畊基）-丙基胺基甲醯基〕 -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (46) 8-〔3- (4，4 -二苯基-1-六氫啦晚基〕-丙基胺基 甲醛基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃， (47) 8- {3-〔4- (4-氩基苯甲醯基）-1-六氫毗啶基〕 -丙基-胺基甲醯基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4 Η -1-苯並呋喃， (48) 8- {3-〔4- (2-氣基-1-苯並眯唑基）-1-六氫毗啶 基〕-丙基-胺基甲醯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η -1 -苯並毗喃， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫彳Κ ) (49) 8-(3-〔4-(2-嘧啶基）-1-六氫毗畊基〕^基胺 基甲應基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並k喃， (50) 8-{3-〔4-(2-羥基苯基）-1-六氫吡哄基〕-丙基 胺基甲醛基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗 喃， (51) δ-{4-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡畊基〕-丁基 -12- 本紙浪尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胺基甲醯基} - 3 -甲基-4 -氧基-2 -苯基·： 4 Η - 1 -苯並毗 喃， (52)8-(3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基磺醯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並吡 喃， (&3.)8-(3-〔{(-'甲基-2-(2-甲氧苯基）-乙胺基〕-丙 基胺基甲醯基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-卜苯並 毗喃， (54) 8- {Η-甲塞-3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊.基 〕-丙醯胺基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗 喃， (55) 8-(3-〔4- (2 -甲·氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 睽基甲醇基）-3-苯基-4-氣基-4H-1-苯並毗喃， (56) 8-{3-〔 （3, 4 -二氫-1-氣基-211-萘基）"：甲胺基 ]-丙胺基甲醯基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯 並毗喃， • (57)8- {2-〔 4- (2 -甲氣苯基）_1_六氫啦哄基〕._乙氣 羰基甲基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4 H-1-苯並毗喃， (58) 8-[4-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丁基 胺基磺醯基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-卜苯並吡 喃， (59) 8- (N-〔2-四氫吡喃氧基）-3-〔 4- (2-甲氣苯基 -13- 本紙張尺度適用中國囷家標率（CNS )八4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 六、申請專利範圍 )-1-六氫毗畊基〕-丙基胺基甲醛基]-3 -甲基-4 -氣 基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (60) 8- { 4-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫4畊基〕-丁醇 胺基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4H-1-苯並啦喃， ! ' (61) ‘[-8-(2-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗哄基〕-乙 氣亞胺基-甲基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並 毗喃， (62) 8- {H-羥基-3-〔4- (2-甲氣苯基）-卜六氫毗畊基_ 〕-丙基胺基甲醯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並啦喃， (63) E-8-{2- {2-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗哄基〕 -乙基胺基甲醛基）-乙烯基}-3-甲基-4-氣基-2-苯碁 -4H-1-苹並 喃， (64) 8- { 4-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕·丁基 t 亞硫醯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並毗喃， (65) 8-(3-〔3-(2-甲氧苯氣基）-丙胺基〕-丙基胺基 甲醯基} -3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， (66) 8- {3-〔2- (2-甲硫苯氣基乙胺基〕-丙基胺基 甲酸基} -3 -甲基-4 -氣基-2*苯基-4H-1-苯並啦喃， (67) 8- {3- C 2- ( 2 , 6-二甲氣苯氧基）-乙胺基〕·丙 基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並 毗喃， -1 4 - 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填Γλ頁) 、ve 六、申請專利範圍 (6δ)8- {3-〔 4- ( 5-氮-2-甲氣苯基）-卜六氫毗哄基〕 -丙基胺基甲醯基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基-4 Η - 1 -苯 並地喃， (69) (Ε)-8- (4-〔 4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕 -丁烯基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (70) (Ε)-δ-{2- {2-〔 4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫吡哄基 〕-乙氧羰基}-乙烯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4Η-1 -苯_並ntfc喃， (71) 8- {2-〔4- (2-甲氣苯基）-I1·六氫毗畊基〕-乙基 j 胺基甲醯基；> -4-氣基-2-苯基-4Η-Ί-苯並毗喃.， (72) 8- { 乙醛基-3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-卜六氫吡哄 基〕-丙基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1 -笨並啦喃， (73) 8-{2-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫吡哄基〕-乙基 磺酷基胺基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並吡 喃. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本'頁) (74) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 硫代胺基甲醛基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯 並毗喃， (75) 8- {4-〔4- (2-.甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丁基 磺醯基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4 H-1-苯並吡喃， (76) 8-(3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 -15- 本紙張A度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 六、申請專利範圍 - 胺基甲醛基）-3-羥基甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯 並啦喃Λ (77)8-{3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 • 〆 胺基甲.酿基）-4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並吡喃， ' (7&) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -2, 3-二氫-4-氧基-4Η-1-苯並毗喃， (79) 8- ( 3-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫.啦哄基’〕-丙基 胺基甲醛基）-4-氣基-411-1-苯並:批喃.， (80) 8- [3-〔4- (2-甲氣苯基六氫毗阱基'〕-丙基 胺_甲醯基} -6-漠代-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1- 苯並毗喃， (81) 8-(3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基）-6-甲氣碁-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-卜苯並毗喃， (82) 8- ( 3-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醯基）-6-羥基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1- 苯並毗喃， 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再\ +頁) # (8 3)8- (3-〔4- (2 -甲氧苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙基 , ^ 胺基甲醯基）-3, 6-二甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯 並毗喃， (84)8- {3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醯基）-3-甲基-6-硝基-4-氣基-2-苯基-4H-1- -16- 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 六、申請專利範圍 · 苯並吡喃， - / (85) 8- {3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醛基）-6-胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1- "'V 苯並啦喃， (86) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-卜六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基）-6-乙醛胺基-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-：L-苯並毗喃， (87) 8-(3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -6-乙胺基-3-甲基、-4-氧基-2-苯基-4H- 1 -苯並喃， (88) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-卜六氣毗哄基〕-丙碁 胺基甲醯基）-6-二甲基胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基 -4H-1-苯並毗喃， (89) 8- {3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫吡畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -7-甲氣基-3-甲基二4-氣基-2-苯基-4H- 1-苯並毗喃， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印笨 (請先間讀背面之注意事項再栌，羊頁) (90) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-p基 胺基曱醯基）-3-甲基-4-氣基-2-(4-三氟甲基苯基 )-4H-1-苯並吡喃， (91) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醯基} -2-(4-苯甲醯苯斧）-3-甲基_4_氣基_ 4H-1-苯並吡喃， -17- 本紙張A度適用中固國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ABCD S82628 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再. '本頁) (92) δ- {3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基）-3-甲基-4-氧基-2- (1-苯氣基苯基） -4Η-1-苯並啦喃， (93) 8- (3-〔4- (2-甲氣苯基）-1_六氫毗畊基;〕-丙基 陔基甲醯基）-2,3-二甲基-4-氧基-4Η-1-苯並毗喃， (94$ δ- ( 3-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -2-(第三丁基）-3 -甲基-4 -氧基-4Η- 1-苯並毗喃， (95) 8- {3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲酵基）-2-環己基-3 -甲基-4-氣基-4H-1-苯並 毗喃， (96) 8-{3-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -2- (2-呋喃基）-3-甲基-4-氣基-βΗ- ΐ-苯並 毗喃， (97) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氧苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基电醯基）-3-甲基-4-氣基-2-嗟盼基-4Η-1-苯並 毗喃， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (98) 8-{3-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -4-氣基-2-苯基-4Η-1-苯並毗喃， (99) (Ε)-8-(3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡哄基〕- 丙基胺基甲醛基：> -3-甲基-4-氣基-2-(2-苯乙烯基 )-4Η-1-苯並吡喃， "18*· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CMS ) A4« ( 21〇X297公嫠） ABCD S8S628 申請專利範圍 (100) δ-{3-〔4-(2-甲氣苯基）-卜六氫吡哄基〕-丙基 胺基甲醛基）-3-甲基-2-(4-甲基苯基）-4-氣基-4Η · - ：1 -苯並吡喃， (101) 8- {3-〔4- (2 -甲氧苯基）-卜六氫吡畊基〕-丙基 劈基甲醯基）-2-(4-甲氣苯基）-3-甲基-4-氣基-411 -1 -苯並吡喃， (102) 8-(3-〔4-(2-甲氧苯基）-卜六氫毗畊基〕-丙基 睽基甲醯基）-2- (4-氟代苯基）-3-甲基-4-氣基-4H -1-苯並喃， (103 )8-(3-〔4- (2-甲氣苯基）-卜六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基）-6-甲基磺醯基胺基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並咐喃， (104) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醯基} -3-甲基-2-(4-硝基苯基）-4-氣基-4H -1 -苯並啦喃， (105) 8-{3-〔4-(2 -甲氣苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醛基）-6-二乙氧基礎醯氧基-3-甲基-4-氣基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃， I (106) 8- {3-〔4- (2-甲氣苯基）-卜六氫吡哄基〕-丙基 胺基甲醯基} -3-甲基-4,氧基-2-三氟甲碁- 4H-1-苯 並毗喃， (10 7)8-{N -甲基-3-〔4- (2 -甲氣苯基）-卜六氫毗哄基 19 本紙張尺度逍用中國國家禚準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公嫠） 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 頁 Φ 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 ABCD 六、申請專利範圍 '. 〕、-丙基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基-2-苯基- 4H-1-苯並吡喃， (108) 7-[3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡哄基〕-丙基 胺基甲醯基〕-2-苯甲醛基-3-乙基-苯並[b]吡喃， (109) 8-(3-〔4-(2-甲氣苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醯基）-2-(4-聯苯基）-3-甲基-4丄氣基-411-卜苯並毗喃， (110) 8- { 3-〔 4- ( 2-甲氣苯基）-卜六氫毗畊基〕-丙基 胺基甲醛基）-3-甲基-4-氣基，2-(3-毗啶基）4}1-1-苯並啦喃， (111) 8-{3-〔4-(2-乙酸基苯基）-1-六氫毗畊基〕-丙 基胺基甲醛基）-3 -甲基-4 -氣基-2 -苯基- 4H-1-苯並 吡喃， (112) 8- ( 3-〔 4- ( 2-甲基胺基羰氣基苯基）-1-六氫吡 畊碁〕-丙基胺基甲醯基} -3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並毗喃.， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再..，本頁) (113) 8- {3-〔4- (2-甲氧苯基）-1-六氫毗所基〕-丙基 胺基甲醯基）-6 -乙氣基-3 -甲基-4-氧基-2 -苯基-4H -1 -苯並啦喃， (114) (R, S)-8-{3-〔4-(2-甲氣苯基）-卜六氣、吡_基 〕-丙基胺基甲醯基} -2, 3-二氫-4-羥基-4H-1-苯並 吡喃， _ 2 0 _ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 繼628 六、申請專利範圍 (請先閏禎背面之注意事項再填容本頁) (115) 8- {3-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 肢基甲醯基）-2- (4-胺基苯基）-3-甲基-4-.氧基-4H -1 -苯並' 喃， (116) 8-.(3-〔4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗哄__〕-丙基 胺基甲醛基）-2-(4-乙醯胺基苯基）-3-甲基-4{1-1-苯並喃， (117) 8- {3-〔4_ (2 -甲氣苯基）-1-六氯啦哄基〕-丙基 胺基甲醛基）-2-(4-羥苯基）-3-甲基-4H-1-苯並吡 喃， (118) 8-{3-〔4-(2-甲氧苯基）-1-六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醯基）-2-苯基-4，N1 , N4 -三氣基-4H-1-苯 並噻喃， (119) 7-(3-〔4-(2-甲氣苯基）-卜六氫毗哄基〕-丙基 胺基甲醛基）-2-苯基-苯並（b)陕喃， (120) 8- (N-甲基-4-〔 4- (2-甲氣苯基）-1-六氫毗畊基 〕-丙基胺基甲醛基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基-4H-1-苯並吡喃，和 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (121) 8- (N -甲基-4-〔4- (2 -甲氣苯基）-1-哌嗉基〕-丁基-胺磺醯基）-3-甲基-4-氧基-2-苯基苯並 毗喃， 或者此類化合物的對映異構體，非對映異構體，N-氣化 物、或者是其藥理可接受的鹽。 _ 21 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) A4既格（210X297公釐） A8 382628 ?8 D8 六、申請專利範圍 1 0 . —種用於治療高血壓及由輕度泌尿条統障礙性失調而引 起的排尿困難之藥物組成物，含前述申請專利範圍第1 項之化合物，或這些化合物的對映異構體、非對映異構 體、N -氧化物或藥理可接受的鹽，以及與其混合的藥理 可接受的稀釋劑或載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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