WO2020095912A1 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

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鈴木　亮輔
勝史 片山
新也 上野
杉本　雄一
秀昭 渡邉
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第一三共株式会社
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    • C07D471/06—Peri-condensed systems
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a serotonin 5A receptor (hereinafter sometimes referred to as 5-HT5A receptor) modulating action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating diseases such as sleep disorders, cognitive dysfunctions, and schizophrenia using the above compounds.
  • Non-Patent Document 1 a new serotonin (5-HT) receptor subfamily, 5-HT5
  • 5-HT5A and 5-HT5B have been reported in this 5-HT receptor subfamily.
  • the 5-HT5B receptor gene is not produced in humans because the 5-HT5B receptor gene is interrupted by a stop codon that produces a functionally inactive protein (Non-Patent Document 2, 3).
  • the 5-HT5A receptor has been reported to be localized in the nervous system components in the brain by studies using radioactive and immunolabeling substances (Non-patent Documents 4 and 5). In humans, the report that 5-HT5A receptors are coupled to multiple signal transduction pathways suggests that delicate cell regulation of brain function is mediated by 5-HT5A receptors. .. However, many parts of the 5-HT5A receptor have not yet been elucidated, and a number of antagonists have been reported since SB-699551 was reported as a selective antagonist in 2005 (Non-Patent Document 6). 7, 8), research is progressing.
  • Non-patent document 9 Analysis of the human 5-HT5A receptor gene for gene mutations in healthy volunteers reveals that the human 5-HT5A receptor gene has numerous single nucleotide polymorphisms (SNPs) in both coding and noncoding regions (Non-patent document 9).
  • SNPs single nucleotide polymorphisms
  • Non-patent documents 1, 14, 15 As for the role of the 5-HT5A receptor, early research suggests that in addition to cooperative movement, learning, memory, emotional behavior, etc. (Non-patent documents 1, 14, 15). Furthermore, by identifying the expression site by histochemical examination, it is suggested that the 5-HT5A receptor plays multiple roles in the forebrain such as emotional state, cognition, anxiety, sensory perception, and regulation of neuroendocrine function ( Non-Patent Document 16).
  • 5-HT is known to regulate sleep-wake cycles and circadian rhythms mainly in the human brain through G-protein coupled receptors (hereinafter sometimes referred to as GPCRs) (non- Patent documents 17, 18).
  • GPCRs G-protein coupled receptors
  • the 5-HT5A receptor is presumed to be a Gi-coupled GPCR from the structural characteristics (Non-patent Documents 19 and 20), and 5-HT (5-hydroxytryptamine) and 5-CT (5-carboxamide tryptamine) are used.
  • 5-HT 5-HT
  • 5-CT 5-carboxamide tryptamine
  • 5-HT5A-like immunoreactivity was shown in the rat suprachiasmatic nucleus (known as the nerve nucleus that emits circadian rhythms), indicating that 5-HT5A receptors in the control of circadian rhythms A potential role was confirmed (Non-Patent Document 16).
  • 5-HT5A receptors were identified in four brain regions (supranchiasmatic nucleus, intergeniculate lobules, medial raphe nucleus, dorsal raphe nucleus) that are thought to be important for circadian rhythm formation in Syrian hamsters. The presence of dense immunoreactivity has also been found.
  • 5-HT agonists are known to cause non-photosynchronous circadian rhythm phase changes, and in hamsters, serotonin agonists such as (R)-(+)-8-OH-DPAT cause phase changes. Requires cAMP-dependent kinase activation by cAMP in the dorsal raphe nucleus (Non-patent Document 23).
  • 5-HT5A receptor is associated with cognitive dysfunction, sleep disorder, schizophrenia, etc.
  • a compound that regulates 5-HT5A receptor is a new drug for treating those diseases. Is expected.
  • Patent Document 1 has a report on a 4H-3,1-benzoxazin-2-amine derivative having a selective antagonist activity for the 5-HT5A receptor.
  • Patent Document 2 has a report on an isoquinoline-7-carboxamide derivative having a selective antagonist activity for the 5-HT5A receptor.
  • Patent Document 3 has a report on a guanidine derivative having a selective antagonist activity for the 5-HT5A receptor.
  • Patent Document 4 discloses a biaryl derivative having a selective antagonist activity for the 5-HT5A receptor.
  • Patent Document 5 has a report on a quinazoline derivative having a selective antagonist activity for the 5-HT5A receptor.
  • Depression and insomnia questions of cause and effect. Sleep Med. Rev. , 2000, 4, 253-262. Noda, M .; et al. Multiple signal transmission pathways mediated by 5-HT receptors. Mol Neurobiol. , 2004, 29, 31-39. Francken, B.A. J. et al. The human 5-ht5A receptor couples to Gi / Go proteins and inhibits adenylate cycle in HEK 293 cells. Eur. J. Pharmacol. 1998, 361, 299-309. Carson, M.A. J. et al. The 5HT5A serotonin receptor is expressed predominantly by astrocytees in whichit inhibits cAMP accumulation replenishment: a mechanism for neurological. Glia. 1996, 17, 317-326.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a 5-HT5A receptor regulatory action.
  • it has a 5-HT5A receptor regulatory action, and sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, time difference disorder, and unspecified It is intended to provide a compound for preventing or treating diurnal sleep disorder, mood disorder, cognitive dysfunction, insomnia, and schizophrenia.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a 5-HT5A receptor modulating action (preferably 5-HT5A receptor selection).
  • the present invention has been completed and found that it can provide a method for preventing or treating the above-mentioned diseases via the 5-HT5A receptor.
  • the present invention relates to [1] to [26] described below.
  • A is C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , Phenylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , 5- or 6-membered heteroarylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , A C3-C6 cycloalkylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , Or C2-C6 alkynylene; L is 3 to 6 membered heterocyclyl or 5 or 6 membered heteroaryl containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom being directly bonded to the carbon atom to which R 6 and R 7 are bonded, wherein L is a group of substituents optionally substituted with one or more groups independently selected from ⁇ ; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are Each independently, a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C1-
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, haloC1-C6 alkoxy, Phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , Or a 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ ;
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C1-C6 alkyl, or C1-C6 alkoxy;
  • R 5 is a hydrogen atom or C1-C6 alkyl;
  • Substituent group ⁇ is a group consist
  • A is phenylene which may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , Or 5- or 6-membered heteroarylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ ;
  • L is heterocyclyl or heteroaryl selected from the following L1 group, L1:
  • the ring selected from the L1 group may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ ;
  • Substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom and C1-C6 alkyl The compound according to [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a serotonin 5A receptor agonist comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, time difference disorder, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder, cognitive function The pharmaceutical composition according to [13], which is used for prevention or treatment of a disease selected from the group consisting of disorders, insomnia, and schizophrenia.
  • [15] The method according to [13] for the prevention or treatment of a disease selected from the group consisting of sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep-wake rhythm disorder, shift work disorder, and jet lag disorder.
  • Pharmaceutical composition [16] The pharmaceutical composition according to [13], which is used for preventing or treating a disease that can be prevented or treated by activating the serotonin 5A receptor.
  • the disease is sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, time difference disorder, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder, Use according to [17], which is cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • non-24-hour sleep-wake rhythm disorder shift work disorder, or jet lag disorder.
  • jet lag disorder The compound according to any one of [1] to [11], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in preventing or treating a disease.
  • Diseases include sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder,
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • the compound according to [20] which is cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to [20], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease is sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, or jet lag disorder.
  • the diseases are sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder,
  • the method according to [23] which is cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia.
  • the method according to [23] wherein the disease is sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, or jet lag disorder.
  • A is C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , Phenylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , 5- or 6-membered heteroarylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , A C3-C6 cycloalkylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , Or C2-C6 alkynylene; L is 3 to 6 membered heterocyclyl or 5 or 6 membered heteroaryl containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom being directly bonded to the carbon atom to which R 6 and R 7 are bonded, wherein L is a group of substituents optionally substituted with one or more groups independently selected from ⁇ ; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are Each
  • [1-2] A Phenylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , Alternatively, the compound according to [1-1], which is a 5- or 6-membered heteroarylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ..
  • L is a heterocyclyl or heteroaryl selected from the following L1 group, The heterocyclyl or heteroaryl is the compound according to any one of [1-1] to [1-4], which may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ . Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, haloC1-C6 alkoxy, Phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , Or a 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ ; R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, haloC1-C6 alkoxy, Phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , 5- or 6-membere
  • a serotonin 5A receptor agonist comprising the compound according to any one of [1-1] to [1-15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1-1] to [1-15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • DSPS Sleep / wake phase retardation disorder
  • irregular sleep / wake pattern non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, time difference disorder, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder
  • the pharmaceutical composition according to [1-17] for preventing or treating a disease selected from the group consisting of cognitive impairment, insomnia, and schizophrenia.
  • [1-19] For prevention or treatment of a disease selected from the group consisting of sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep-wake rhythm disorder, shift work disorder, and jet lag disorder.
  • a disease selected from the group consisting of sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep-wake rhythm disorder, shift work disorder, and jet lag disorder.
  • [1-20] The pharmaceutical composition according to [1-17], for preventing or treating a disease which can be prevented or treated by activating the serotonin 5A receptor.
  • [1-21] The compound according to any one of [1-1] to [1-15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a medicament for preventing or treating a disease. Use of.
  • [1-22] Diseases are sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood Use according to [1-21], which is a disorder, cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • [1-25] Diseases are sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • the compound according to [1-24] which is a disorder, cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • non-24-hour sleep / wake rhythm disorder shift work disorder, or jet lag
  • salt a pharmaceutically acceptable compound thereof.
  • [1-27] By administering a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of [1-1] to [1-15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal A method for preventing or treating a disease.
  • Diseases are sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood
  • the method according to [1-27] which is a disorder, cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia.
  • the method according to [1-27], wherein the disease is sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, or jet lag.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • the warm-blooded animal is a human.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a remarkable 5-HT5A receptor modulating action.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has 5-HT5A receptor selective agonist activity, and therefore sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24 hours It is useful for treating or preventing sleep-wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder, cognitive dysfunction, insomnia, or schizophrenia.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is soluble, cell membrane permeable, oral absorbability, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability.
  • 5-HT5A receptor modulating action inhibition of 5-HT5A receptor activation by the compound antagonizing an endogenous ligand at the 5-HT5A receptor, or the compound binding to the 5-HT5A receptor Indicates the action of activating the receptor. Preferably, it is an action that activates the 5-HT5A receptor.
  • C1-C6 alkylene a linear or branched divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methylene, ethylene [— (CH 2 ) 2 —], trimethylene [- (CH 2) 3 - ], tetramethylene [- (CH 2) 4 - ], pentamethylene [- (CH 2) 5 - ], hexamethylene [- (CH 2) 6 - ], methylmethylene [ -CH (CH 3 )-], methylethylene [-CH (CH 3 ) CH 2 -or -CH 2 CH (CH 3 )-], 1,2-dimethylethylene [-CH (CH 3 ) CH (CH 3 )-] And 1,1,2,2-tetramethylethylene [-C (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2- ].
  • “5- or 6-membered heteroaryl” a monovalent group consisting of a 5- or 6-membered aromatic ring composed of 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon. Examples thereof include furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, or triazinyl.
  • 5- or 6-membered heteroarylene a divalent group obtained by removing any one hydrogen atom from the above heteroaryl, and examples thereof include flangyl, pyrrolediyl, thiophendiyl, oxazolediyl, isoxazolediyl, thiazolediyl, iso.
  • Examples thereof include thiazolediyl, imidazoldiyl, pyrazolediyl, oxadiazolediyl, thiadiazolediyl, triazolediyl, tetrazolediyl, pyridinediyl, pyrazinediyl, pyrimidinediyl, pyridazinediyl, or triazinediyl.
  • C3-C6 cycloalkane a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms, specifically, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, or cyclohexane.
  • C3-C6 cycloalkyl a monovalent group obtained by removing any one hydrogen from the C3-C6 cycloalkane, and specifically, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • C3-C6 cycloalkylene a divalent group obtained by removing any one hydrogen atom from the C3-C6 cycloalkyl, and specific examples thereof include cyclopropylene (cyclopropanediyl) and cyclobutylene (cyclobutanediyl). ), Cyclopentylene (cyclopentanediyl), and cyclohexylene (cyclohexanediyl).
  • C2-C6 alkynylene a linear or branched divalent group having 2 to 6 carbon atoms having at least one carbon-carbon triple bond, and specifically, for example, ethynylene [—C ⁇ C -], Propynylene [-C ⁇ C-CH 2 -or -CH 2 -C ⁇ C-], butynylene, 1,3-butadiynylene [-C ⁇ C-C ⁇ C-], 3-methylpropynylene [- C ⁇ C—CH (CH 3 ) —], pentynylene, or hexynylene.
  • 3- to 6-membered heterocyclyl a 3- to 6-membered non-aromatic group composed of 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur in addition to carbon, and saturated or It may be unsaturated or may be crosslinked with an alkylene group.
  • 3- to 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl containing at least one nitrogen atom containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and further independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur other than carbon Is a 3- to 6-membered heterocyclyl optionally containing 1 to 3 heteroatoms, or 5- or 6-membered heteroaryl, which is a monovalent group bonded on the nitrogen atom.
  • Halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C1-C6 alkyl a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2 -Dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, or 1,2-dimethylbutyl.
  • C1-C6 alkoxy a group in which the C1-C6 alkyl is bonded to an oxygen atom, and specific examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert. -Butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, or isohexyloxy.
  • Halo C1-C6 alkyl a group in which 1 to 7 halogen atoms are substituted on the above C1-C6 alkyl, and specifically, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2, It is 2-difluoroethyl or 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Halo C1-C6 alkoxy a group in which the C1-C6 alkoxy is substituted with 1 to 7 of the above halogen atoms, and specifically, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoro.
  • C6-C10 aryl A monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring having 6 to 10 carbon atoms, which may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring or a cycloalkane.
  • Preferred is phenyl or naphthyl.
  • 6- or 7-membered non-aromatic heterocycle a 6- or 7-membered non-aromatic ring composed of 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur in addition to carbon
  • the group may be saturated or unsaturated.
  • 5- to 7-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon a non-aromatic cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms, which may be saturated or unsaturated.
  • cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, or cycloheptene a non-aromatic cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms, which may be saturated or unsaturated.
  • cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, or cycloheptene cycloheptene.
  • “5- to 7-membered non-aromatic heterocycle” a 5- to 7-membered non-aromatic ring composed of 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon And may be saturated or unsaturated.
  • C1-C3 alkyl a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • a in the present invention is C1-C6 alkylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇
  • Optionally substituted phenylene, 5- or 6-membered heteroarylene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , one or more independently selected from the substituent group ⁇ C3-C6 cycloalkylene optionally substituted with a group, or C2-C6 alkynylene.
  • A is phenylene (preferably 1,4-phenylene) optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , or independently selected from the substituent group ⁇ .
  • Phenylene optionally substituted with the above groups preferably 1,4-phenylene
  • pyridinediyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ preferably pyridine- 1,4-diyl
  • pyrimidinediyl optionally substituted with one or more groups independently selected from substituent group ⁇ preferably pyrimidine-1,4-diyl
  • A is phenylene (preferably 1,4-phenylene) optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ , independently selected from the substituent group ⁇ Pyridinediyl optionally substituted with one or more groups (preferably pyridine-1,4-diyl), and thiophene optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ .
  • Diyl preferably thiophene-2,5-diyl
  • thiazolediyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ (preferably thiazole-2,4-diyl or thiazole) -2,5-diyl)
  • A is phenylene (preferably 1,4-phenylene) which may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ .
  • pyridinediyl be substituted with groups independently selected from Substituent group ⁇ (preferably pyridine-1,4-diyl).
  • the substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom, cyano, C1-C6 alkyl, and C1-C6 alkoxy, and preferably a group consisting of a halogen atom, a methyl group and a methoxy group.
  • L in the present invention is 3- to 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom being directly bonded to the carbon atom to which R 6 and R 7 are bonded, And L may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ .
  • an oxo group is independently selected from the substituent group ⁇
  • the 3- to 6-membered heterocyclyl, and the 5- or 6-membered heteroaryl are oxoazetidinyl, oxopyrrolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazo.
  • L in the present invention is a 3 to 6 membered heterocyclyl or a 5 or 6 membered heteroaryl selected from the following L1 group,
  • the ring selected from the L1 group here may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ is preferably a group consisting of a halogen atom, oxo and C1-C6 alkyl, more preferably a group consisting of a bromine atom, oxo, methyl and ethyl.
  • L is a heterocyclyl selected from the L1 group or a heteroaryl
  • the substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom, oxo and C1-C6, preferably a halogen atom and a group consisting of C1-C6.
  • a group consisting of bromine atom, methyl and ethyl Even more preferably, it is methyl.
  • L and the substituent ⁇ is preferably a 3- to 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl selected from the following L2 group, and the carbon atom on the ring of the L2 group is further a substituent ⁇ . It may be replaced.
  • N-methylimidazolidin-2-one represented by the following formula is particularly preferable, and the carbon atom on the ring of N-methylimidazolidin-2-one is further substituted with the substituent ⁇ . May be replaced with.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkoxy, substituent C6-C10 aryl optionally substituted with one or more substituents independently selected from group ⁇ , optionally substituted with one or more substituents independently selected from group ⁇ 5 Or 6-membered heteroaryl, C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from substituent group ⁇ , or one or more independently selected from substituent group ⁇ be by 3 may be ⁇ 6 membered heterocyclyl substituted with a substituent; is preferably R 1, a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, location Phenyl optionally substitute
  • R 1 is hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, haloC1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle Kuryl, phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇ , or optionally substituted with one or more substituents independently selected from the substituent group ⁇
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, cyano, C1-C6 alkyl, or C1-C6 alkoxy.
  • Substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom, C1-C6 alkyl, and C1-C6 alkoxy, preferably a group consisting of a halogen atom and C1-C6 alkyl, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, And C1-C3 alkyl.
  • R 5 is a hydrogen atom, C1-C6 alkyl or halo C1-C6 alkyl, preferably a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, preferably a hydrogen atom or methyl.
  • R 4 and R 5 together with the atom to which they are attached form a 6 or 7 membered non-aromatic heterocycle which is fused with a portion of the structure of formula (I). Good.
  • the compound of the present invention containing the 6- or 7-membered non-aromatic heterocycle preferably has the structure shown below.
  • R 1 to R 3 , R 6 , R 7 , A, and L have the same meanings as described above;
  • R 8 is a hydrogen atom, C1-C3 alkyl, or halogen atom; and
  • X is —CH 2 — or — Indicates O-]
  • R 6 is a 5 to 7 membered non-aromatic cyclic carbonized ring which, together with A and the atom to which they are attached, is fused to A Hydrogen or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle may be formed.
  • the structure containing the 5- to 7-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon or the 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle is preferably the structure shown below.
  • R 6 and R 7 may be taken together with the atoms to which they are attached to form a C3-C6 cycloalkane.
  • the structure containing the C3-C6 cycloalkane is the structure shown below.
  • R 1 to R 5 , A and L have the same meanings as described above; n represents 1 to 4]
  • the compound having the general formula (I) is preferably the compound described in the examples, and more preferably the following compounds.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” of a compound when it has an acidic group or a basic group, is converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid.
  • the salt is shown here.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” also includes hydrates and the like.
  • the "salt with a base” of the compound is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; N-methylmorpholine salt, Organic base salts such as triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt, or glycine salt, lysine salt, arginine salt, It is an amino acid salt such as ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • N-methylmorpholine salt Organic base salts such as triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt
  • the "acid addition salt" of the compound is preferably hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, Inorganic acid salts such as sulfates and phosphates; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate and maleate; and glycine salt, lysine Amino acid salts such as salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate and aspartate salts.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be left in the air or recrystallized to absorb water, adsorb water, or become a hydrate. , And various such hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the kind of the substituent.
  • the compound of the present invention may be described in only one isomer form, but the present invention also includes other isomers, and the isomers are separated or a mixture thereof. Also includes.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers, or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention also includes a labeled form, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • a labeled form that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxy group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of the group that forms a prodrug include Prog. The groups described in Med, 5, 2157-2161 (1985) can be mentioned.
  • the amino group is acylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonyl).
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonyl.
  • the compound has a hydroxyl group
  • the compound whose hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated) , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.) and the like.
  • the compound in which the carboxy group is esterified or amidated for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, And compounds such as valoyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, amidated or methylamidated compounds).
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be synthesized according to the methods described below. Further, it can also be produced by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic structure or the kind of the substituent.
  • an appropriate protecting group a group that can be easily converted into the functional group
  • Examples of such protecting groups are described in PGM Wuts and TW Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999). Examples thereof include a protecting group, and these reaction conditions may be appropriately selected and used.
  • the desired compound can be obtained by introducing the protecting group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group if necessary.
  • the prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage from the starting material to the intermediate or by further reacting with the obtained compound, similarly to the above protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a usual method such as esterification, amidation, dehydration and the like.
  • the intermediate used when synthesizing the compound of the present invention can be synthesized by a known method or its modification.
  • solvent used in the reaction of each step of the following method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and partially dissolves the starting material, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane, petroleum ether and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride (methylene chloride), chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone; acetic acid Esters
  • the acid used in the reaction of each step of the following method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is selected from the following acid group.
  • Acid groups include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and methane. It is composed of an organic sulfonic acid such as sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium diisopropylamide Such lithium alkylamides; silylamides such as lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide; alkyl lithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium; methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, iodide Alkyl magnesium halides such as methyl magnesium, ethyl magnesium chloride, ethyl magnesium
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents, etc.
  • reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, etc.
  • the target compound of each step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound for example, (i) insoluble matter such as a catalyst is filtered off if necessary, and (ii) water and a solvent immiscible with water (eg, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, etc.) are added to the reaction mixture.
  • a solvent immiscible with water eg, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, etc.
  • the target compound is extracted, the organic layer (iii) is washed with water, dried with a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and the solvent (iv) is distilled off.
  • the obtained target compound is further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, distillation, or column chromatography using silica gel or alumina (including normal phase and reverse phase). can do. Further, the target compound in each step can be used as it is in the next reaction without purification.
  • the optical isomers are separated and purified by fractional recrystallization using an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine, or separation using an optically active column.
  • the general method for producing the compound of the present invention is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
  • Method A is a method for producing the compound A3 of the present invention in which R 6 and R 7 in the general formula (I) are hydrogen atoms from the compounds A1 and A2.
  • R 1 to R 5 , A, and L have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, and R represents hydrogen or any alkyl]
  • Step A-1 Coupling Reaction Step A-1 is a condition in which the compound A1 is used in the presence of a palladium catalyst and a base with an equal or excess amount of a boronic acid or a boronic acid ester derivative A2 (Suzuki-Miyaura coupling ) Is the step of obtaining the compound A3 of the invention.
  • organic bases such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, and sodium phosphate.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, benzene, toluene, And aromatic hydrocarbons such as xylene, water, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 2 days.
  • Method A' is a method for producing the compound A'2 of the present invention in which R 6 and R 7 are hydrogen atoms in the general formula (I) from the compound A'1.
  • R 1 to R 5 , A, and L have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom, alkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy]
  • Step A′-1 Coupling Reaction Step A′-1 is the same as compound B′1 in the presence of a palladium catalyst and a base, with an equal or excess amount of a boronic acid or a boronic acid ester derivative (R 1 -B ( OH) 2 or R 1 -B (OR) 2 , R represents an arbitrary alkyl group) is a step of obtaining the compound A′2 of the present invention under the conditions (Suzuki-Miyaura coupling). This step can be performed in the same manner as step A-1.
  • Method B is a method for producing compound B3 of the present invention in which R 6 and R 7 in the general formula (I) are hydrogen atoms from compounds B1 and B2.
  • R 1 to R 5 , A, and L have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom, alkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy]
  • Step B-1 Alkylation Reaction Step B-1 is a step of using the compound B1 to alkylate the nitrogen atom of the compound B2 in the presence of a base to obtain the compound B3 of the invention.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkyllithium such as n-butyllithium and sec-butyllithium, and alkali metal amides such as lithium diisopropylamide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2- Examples thereof include amides such as pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 2 days.
  • Method C is a method for producing the compound C3 of the present invention, in which L is an imidazolidin-2-one derivative in the general formula (I), from compounds C1 and C2.
  • R 1 to R 7 , A, and ⁇ have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, R represents hydrogen or any alkyl, and imidazolidine-2- The on moiety may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent ⁇ ]
  • Step C-1 Coupling Reaction Step C-1 is a condition in which an equal or excess amount of boronic acid or boronic acid ester derivative C2 is used for compound C1 in the presence of a palladium catalyst and a base (Suzuki-Miyaura coupling ) Is the step of obtaining the compound C3 of the present invention. This step can be performed in the same manner as step A-1.
  • Method D is a method for producing compound D4 of the present invention from compound D1 in which R 6 and R 7 are hydrogen atoms and L is an imidazolidin-2-one derivative in the general formula (I).
  • R 1 to R 5 , A, and ⁇ have the same meanings as described above, and the —NHCH 2 CH 2 NH— moiety in compound D3 and the imidazolidin-2-one moiety in compound D4 are independent of the substituent ⁇ .
  • Step D-1 is a step of obtaining the compound D2 by reacting the compound D1 with an equal amount or a small excess amount of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent a combination of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide (Swern oxidation), or 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Dess- Martin oxidation) or the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane are preferable.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the oxidizing agent used, but is preferably about -78 to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step D-2 is a step of performing reductive amination by reacting the compound D2 and the ethylenediamine derivative with a reducing agent to obtain the compound D3.
  • the reducing agent include sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction may proceed smoothly when an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid is added to the reaction system.
  • the reaction solvent is preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 2 days.
  • Step D-3 Removal of Protecting Group and Cyclization Reaction
  • an excessive amount of acid is allowed to act on compound D3 to remove a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, and then carbonyl is added in the presence of a base.
  • cyclization reaction is performed using diimidazole to obtain compound D4.
  • the acid used to remove the Boc group is preferably a 4 mol / L hydrogen chloride solution in ethyl acetate or 1,4-dioxane, or trifluoroacetic acid.
  • the reaction can be carried out by directly adding the solution of hydrogen chloride to compound D3, or by using a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane as a solvent and adding trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is generally 0 to 60 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 12 hours.
  • the reaction conditions described in PG Wuts and Greene TW Greene
  • Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999) may be appropriately used. You can After the removal of the Boc group is completed, the solvent and the acid can be distilled off under reduced pressure to be used in the next reaction.
  • the base used in the cyclization reaction is preferably an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, and the solvent for the cyclization reaction is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but it may be dichloromethane, 1,2-dichloroethane or the like. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, tetrahydrofuran, ethers such as 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 24 hours.
  • Method E is a method for producing compound A1 of method A and compound E8 corresponding to compound C1 of method C.
  • R 1 to R 5 have the same meanings as above, and X represents a halogen atom.
  • Steps E-1 and E-4 are the same or excess amount of the substituent X on the benzene ring of the compound E1 or E3 in the presence of a palladium catalyst.
  • Boronic acid or boronic acid ester R 1 -B (OH) 2 or R 1 -B (OR) 2 ; R represents any alkyl group) (Suzuki-Miyaura coupling);
  • Organotin reagent R 1- SnR 3
  • X is a halogen atom
  • a base can be added if necessary.
  • the palladium catalyst tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1), chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ′) 4'6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate (II) ), Acetylacetone palladium (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride and the like.
  • organic base such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, or sodium phosphate.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the desired reaction proceeds, but methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, water, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, Examples thereof include benzene, toluene, xylene, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 2 days.
  • Steps E-2 and E-3 are the same or excess amount of the corresponding amine compound (R 5 —NH 2 ) is a step of reacting to obtain compound E3 or E4.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the desired reaction proceeds, but an alcohol solvent such as methanol or ethanol can be used.
  • the reaction temperature is usually about 20-80 ° C.
  • the reaction time is usually about 6 hours to 2 days.
  • Step E-5 is a step of treating Compound E4 with a metal catalyst in a hydrogen atmosphere to reduce the nitro group to obtain Compound E5.
  • a metal catalyst palladium carbon, palladium black, palladium catalyst such as palladium hydroxide, platinum plate, platinum catalyst such as platinum oxide, nickel catalyst such as reduced nickel and Raney nickel, rhodium catalyst such as tristriphenylphosphine chlororhodium, reduction Examples include iron catalysts such as iron.
  • reaction solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, water, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a mixture thereof. Can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C, and the reaction time is about 1 hour to 5 days.
  • Step E-6 is a step of reacting compound E5 with carbonyldiimidazole to obtain compound E6.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 20-60 ° C.
  • the reaction time is usually about 12 hours to 3 days.
  • Step E-7 is a step of reacting compound E5 with trimethyl orthoformate in the presence of an acid to obtain compound E7.
  • an acid p-toluenesulfonic acid monohydrate or the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran are preferred.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 80 ° C. When tetrahydrofuran is used, it is preferable to carry out the reaction under heating and refluxing conditions.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 2 days.
  • Step E-8 is a step of reacting the solvent amount of phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide with the compound E6 to obtain the target compound E5.
  • the reaction can also be carried out by using an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene as a solvent and using an excess amount of phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide.
  • the reaction temperature is usually about 60 to 190 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 24 hours.
  • Step E-9 is a step of reacting compound E7 with lithium diisopropylamide and then reacting it with a halogenating agent to obtain compound E8.
  • a halogenating agent ethane hexachloride, carbon tetrabromide, iodine and the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran are preferred.
  • the reaction temperature is usually -78 ° C when lithium diisopropylamide is added to compound E7, and is about -78 to 30 ° C after the halogenating agent is added.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 6 hours after adding the halogenating agent.
  • Method E' is a method for producing compound E1 corresponding to method A compound A1 and method C compound C1.
  • R 1 to R 5 have the same meanings as above, and X represents a halogen atom.
  • Step E′-1 Ipso Substitution Reaction
  • step E′-1 compound E′1 is reacted with an equivalent or excess amount of the corresponding amine compound (R 5 —NH 2 ) in the presence of a base. It is a process to obtain '2. This step can be performed in the same manner as step E-2.
  • Step E′-2 is a step of reducing the nitro group by acting a metal catalyst on the compound E′2 in a hydrogen atmosphere to obtain the compound E′3. This step can be performed in the same manner as step E-5.
  • Step E′-3 is a step in which compound E′3 is reacted with carbonyldiimidazole to obtain compound E′4. This step can be performed in the same manner as step E-6.
  • Step E′-4 Coupling Reaction Step E′-4 is the same as or excess amount of boronic acid or boronic acid ester (R 1 -B (OH) 2 or R 1 -B (OR) 2 , R represents an arbitrary alkyl group) (Suzuki-Miyaura coupling); organic tin reagent (R 1 -SnR 3 ) (Still coupling); or organic
  • R 1 is introduced under conditions (Negishi coupling) using a zinc reagent (R 1 -ZnX; X represents a halogen atom) to obtain the compound E′5.
  • This step can be performed in the same manner as step E-1.
  • Step E′-5 is a step of reacting the compound E′5 with phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide to obtain the target compound E′6. This step can be performed in the same manner as step E-8.
  • R 1 to R 5 have the same meanings as above, and X represents a halogen atom.
  • Step F-1 Alkylation Reaction
  • compound F1 is treated with alkyl halide (R 5 —X) or alkyl sulfonate (R 5 —OSO 2 R; R is any alkyl or Aryl) is used to obtain a compound F2.
  • the base is preferably an alkali metal hydride such as sodium hydride.
  • alkyl halide alkyl iodide (R 5 —I), alkyl bromide (R 5 —Br) and the like can be used, and as the alkyl sulfonate ester, alkyl methanesulfonate (R 5 —OSO 2 CH 3 ).
  • Alkyl p-toluenesulfonate (R 5 —OSO 2 —C 6 H 4 CH 3 ) and the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidone and the like, or a mixture thereof are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 24 hours.
  • Method G is a method for producing compound G5 corresponding to compound A2 of method A.
  • a and L have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, or alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, and R represents hydrogen or any alkyl.
  • Step G-1 is a step of reacting compound G1 with a halogenating agent or a sulfonylating agent in the presence of a base to obtain compound G3.
  • a halogenating agent include acetic acid hydrobromide solution and thionyl chloride.
  • the base include triethylamine and pyridine.
  • the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but in the halogenation reaction, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform are preferable. In the sulfonylation reaction, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is about 30 to 6 hours.
  • Step G-2 is a step of obtaining a compound G3 by reacting the compound G2 with a halogenating agent and a radical reaction initiator.
  • a halogenating agent N-bromosuccinimide and the like are preferable.
  • a radical reaction initiator 2,2′-azobisisobutyronitrile or the like is preferable.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the desired reaction proceeds, but carbon tetrachloride and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 40 to 80 ° C. When carbon tetrachloride is used, the reaction is usually carried out under heating under reflux.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 24 hours.
  • Step G-3 is a step of substituting the nitrogen atom of L for the X part of compound G3 in the presence of a base to obtain compound G4.
  • the base is preferably an alkali metal hydride such as sodium hydride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2- Examples thereof include amides such as pyrrolidone and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 2 days.
  • Step G-4 is a step of obtaining compound G5 by reacting vinylboronic acid ester with compound G4 using a palladium catalyst in the presence of a base.
  • the base used is preferably an organic base such as triethylamine.
  • the palladium catalyst bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) and the like are preferable.
  • the vinylboronic acid ester 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane is preferable.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but aromatic hydrocarbons such as toluene are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 60 to 150 ° C.
  • the reaction time is about 1 hour to 1 day.
  • Method H is a method for producing compound H5 corresponding to compound B1 of method B and compound H4 corresponding to compound D1 of method D.
  • R 1 to R 5 , A, and L have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, and R represents hydrogen or an arbitrary alkyl group.
  • Step H-1 is a step of obtaining a compound H2 by introducing a vinylboronic acid or a vinylboronic acid ester moiety into the compound H1 by a Heck reaction using a palladium catalyst. This step can be performed in the same manner as Step G-4.
  • Step H-2 Coupling Reaction
  • step H-2 an equivalent or excess amount of compound H2 is reacted with a corresponding halide, alkyl sulfonate, or aryl sulfonate in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • step H3 This is a step of obtaining compound H3 under the conditions (Suzuki-Miyaura coupling). This step can be performed in the same manner as step A-1.
  • Step H-3 is a step of reducing the ester moiety of compound H3 using a reducing agent to obtain alcohol H4.
  • a reducing agent lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the desired reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 24 hours.
  • Step H-4 is a step of obtaining a compound H5 by reacting the alcohol H4 with a halogenating agent or a sulfonylating agent. This step can be carried out in the same manner as in step G-1.
  • Method I is a method for producing compound I4 in which R 7 is hydrogen in compound C2 of method C.
  • R 1 to R 6 , A, and ⁇ have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, and the —NHCH 2 CH 2 NH— moiety and the compound
  • the imidazolidin-2-one moieties in I3 and I4 may be substituted with one or more groups independently selected from the substituent ⁇ ]
  • Step I-1 Reductive Amination Reaction Step I-1 is a step of performing reductive amination by reacting an ethylenediamine derivative corresponding to compound I1 with a reducing agent to obtain compound I2. This step can be performed in the same manner as Step D-2.
  • Step I-2 Removal of Protecting Group and Cyclization Reaction
  • an excess amount of acid is allowed to act on compound I2 to remove a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, and then carbonyl is added in the presence of a base.
  • a cyclization reaction is performed using diimidazole to obtain compound I3. This step can be performed in the same manner as Step D-3.
  • Step I-3 is a step of obtaining a compound I4 by introducing a vinylboronic acid or a vinylboronic acid ester moiety into the compound I3 by a Heck reaction using a palladium catalyst. This step can be performed in the same manner as Step G-4.
  • Method J is a method for producing compound J5 corresponding to compound C2 of method C.
  • R 6 , R 7 , A, and ⁇ have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, and R represents hydrogen or an arbitrary alkyl group.
  • OHCCH 2 NH-moiety, the -NHCH 2 CH 2 NH-moiety in compound J3 and the imidazolidin-2-one moiety in compounds J4 and J5 are substituted with one or more groups independently selected from the substituent ⁇ . Is also good.
  • Step J-1 Reductive Amination Reaction Step J-1 is a step in which compound J1 and compound J2 are subjected to reductive amination by acting a reducing agent to obtain compound J3. This step can be performed in the same manner as Step D-2.
  • Step J-2 Removal of Protecting Group and Cyclization Reaction
  • step J-2 an excessive amount of acid is allowed to act on compound J3 to remove the tert-butoxycarbonyl (Boc) group, and then carbonyl is added in the presence of a base.
  • cyclization reaction is carried out using diimidazole to obtain compound J4. This step can be performed in the same manner as Step D-3.
  • Step J-3 is a step of obtaining a compound J5 by introducing a vinylboronic acid or a vinylboronic acid ester moiety into the compound J4 by a Heck reaction using a palladium catalyst. This step can be performed in the same manner as Step G-4.
  • Method K is a method for producing compound K4 corresponding to compound A'1 of method A '.
  • R 1 to R 5 , A, and L have the same meanings as described above, X represents a halogen atom, or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group, and R represents hydrogen or an arbitrary alkyl group.
  • Step K-1 is a step of reacting compound K1 with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole to obtain compound K2.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the intended reaction proceeds, but pyridines such as pyridine are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 12 hours to 3 days.
  • Step K-2 is a step of reacting compound K2 with methyl iodide in the presence of a base to obtain compound K3.
  • a base organic bases such as diisopropylethylamine and triethylamine are preferable.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the desired reaction proceeds, but alcohols such as 2-propanol are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 20-60 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 12 hours.
  • Step K-3 is a step of obtaining a compound K4 by performing a coupling reaction using a palladium catalyst and a copper catalyst on vinylboronic acid or a vinylboronic acid ester corresponding to the compound K3.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and palladium acetate.
  • a phosphorus ligand such as tri-2-furanylphosphine, trimethyl phosphite, and triethyl phosphite may be added.
  • Examples of the copper catalyst include copper (I) thiophene-2-carboxylate and copper (I) iodide. Further addition of zinc acetate may give good results.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 3 days.
  • the 5-HT5A receptor agonistic action and phase advance action of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be confirmed by the method of Test Example 1-3 described later.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an agonistic activity against the 5-HT5A receptor, it can be used as a main component of a medicament for preventing or treating a disease involving the 5-HT5A receptor.
  • diseases associated with 5-HT5A include sleep disorders, cognitive impairment, and schizophrenia.
  • the disease is preferably sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24-hour sleep / wake rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood Disorder, cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia, more preferably sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), non-24-hour sleep-wake rhythm disorder, shift work disorder, and jet lag disorder.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • Administration is oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid agent, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • one or more active ingredients comprises at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , And / or magnesium aluminometasilicate or the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. .. If necessary, the tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and generally used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizers, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweeteners, flavors, aromatics and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80.
  • Such a composition may further contain a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. In addition, these can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. It contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.
  • ointment or lotion base polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients and, in addition, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • Administration can use the device for proper inhalation or insufflation.
  • the compounds are administered alone or as powders of a formulated mixture, or as solutions or suspensions in combination with pharmaceutically acceptable carriers, using known tevices or nebulizers such as metered dose inhalers. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and dry powder or powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in a form such as a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001-100 mg / kg of body weight, preferably 0.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg. This is administered once or divided into two or more doses.
  • the daily dose is appropriately about 0.0001-10 mg / kg of body weight, and the daily dose may be administered once or in several divided doses.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg / kg of body weight is administered once a day or in divided doses. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases for which the compound is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately and continuously, or at desired time intervals.
  • the preparation for co-administration may be a combination drug or separately formulated.
  • Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
  • Preparation Example 2 Granules 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed, and then 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain a granule.
  • Tablet A tablet is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender and then tableting with a tableting machine.
  • MS Mass spectrometry
  • Methyl (E) -4- (2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) vinyl) benzoate Methyl 4-bromobenzoate (4.60 g) In a toluene (30 mL) solution, 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane (3.60 g) and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (0. 10 g) and triethylamine (5.9 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr using a microwave reactor.
  • Process 6 4-[(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) methyl] benzoic acid 4-[(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) obtained in Step 5 above at room temperature Lithium hydroxide monohydrate (1.27 g) was added to a solution of methyl] methyl benzoate (3.75 g) in methanol (75 mL) / water (30 mL), and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the residue under ice cooling to acidify it, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N-Ethyl-2-nitro-3-vinylaniline 3-Bromo-N-ethyl-2-nitroaniline (1.59 g) obtained in Step 1 of Reference Example 3 in 1,4-dioxane (32 mL) and water. (13 mL) at room temperature, 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane (1.11 mL), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0. 46 g) and sodium carbonate (0.83 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 21 hr. After allowing to cool, the reaction solution was filtered through Celite.
  • Process 1 4- (Cyclohexen-1-yl) -1-ethyl-1H-benzo [d] imidazol-2-one 4-bromo-1-ethyl-1H-benzo [d] imidazole obtained in Step 3 of Reference Example 3
  • a solution of 2--2-one (0.37 g) in 1,4-dioxane (7.5 mL) and water (3.0 mL) was treated with 2- (cyclohexen-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl.
  • Example 10 using 2-chlorophenylboronic acid in place of 1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole The same operation was performed to obtain the title compound (0.11 g).
  • Ferrocene] palladium (II) dichloride / dichloromethane adduct (0.07 g) and potassium carbonate (0.69 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 72 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (0.40 g).
  • Process 1 1- (Difluoromethoxy) -3-fluoro-2-nitrobenzene To a solution of 3-fluoro-2-nitrophenol in N, N-dimethylacetamide (10 mL) was added potassium carbonate (0.63 g), and then at room temperature, chlorobenzene was added. Methyl difluoroacetate (0.49 mL) was slowly added dropwise. After stirring at 90 ° C. for 1 hour and allowing to cool, water was added to the reaction solution, and ethyl acetate was added for extraction. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • Step 1 of Reference Example 14 Using this compound in place of N 2 -ethyl-3-fluorobenzene-1,2-diamine used in Step 1 of Reference Example 14, the same operation as in Step 1 to Step 2 of Reference Example 14 was carried out. , 7-Diethyl-2-iodo-1H-benzo [d] imidazole was obtained. Using the present compound in place of 2-bromo-1-ethyl-1H-benzo [d] imidazole obtained in Step 1 of Reference Example 2, the same procedure as in Step 1 of Example 1 was repeated to give the title compound (0 .18 g) was obtained.
  • Tetrahydrofuran (11.0 mL), triethylamine (0.35 mL) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.22 g) were added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.29 g).
  • Process 2 1- (5-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -3-methylimidazolidin-2-one
  • the tert-butyl (2-((5-bromo- 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl) amino) ethyl) (methyl) carbamate (0.81 g) in methanol (8 mL) in hydrogen chloride (4 mol / L, 1,4-dioxane solution, 4 mL) was added and stirred for 2 hours.
  • Step 2 of Example 42 instead of 1- (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -3-methylimidazolidin-2-one obtained in Step 2 of Example 42, Step 2 of Reference Example 10 Using 1- [1- (4-Bromophenyl) ethyl] -3-methylimidazolidin-2-one obtained in 1 above, the same operation as in Step 3 of Example 42 was performed to give the title compound (0.46 g ) Got.
  • Step 2 of Example 42 instead of the 1- (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -3-methylimidazolidin-2-one obtained in Step 2 of Example 42, Step 2 of Reference Example 11 Using 1- [1- (4-bromophenyl) cyclopropyl] -3-methylimidazolidin-2-one obtained in Step 1, the procedure of Example 42, step 3, was repeated to give the title compound (0. 53 g) was obtained.
  • Example 45 The same operation as in Example 45 was carried out using 3-methylpyrrolidin-2-one instead of 1-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-2-one to obtain the title compound (49 mg).
  • Example 45 The same operation as in Example 45 was conducted using 2-hydroxypyridine instead of 1-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-2-one to obtain the title compound (0.29 g).
  • Example 45 The same operation as in Example 45 was carried out using 4-bromopyrazole instead of 1-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-2-one to obtain the title compound (0.34 g).
  • Process 2 1- (4-bromobenzyl) -4-methylpiperazine-2,3-dione 4-bromobenzyl chloride (2.41 g) in N, N-dimethylformamide (20 mL) solution obtained in Step 1 above Methylpiperazine-2,3-dione (1.50 g) and sodium hydride (0.47 g, 60% oily) were added, and the mixture was stirred for 22 hours. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate.
  • Example 65 (E) -1-((5- (2- (4- (1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -1-ethyl-1H-benzo [d] imidazol-2- Iyl) vinyl) pyridin-2-yl) methyl) -3-methylimidazolidin-2-one
  • Example 12 4- (2-chloro-1-ethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl obtained in the course of the synthesis of Example 12 instead of 2-bromo-1-ethyl-1H-benzo [d] imidazole ) -3,5-Dimethylisoxazole was used and the same procedure as in Example 59 was carried out to obtain the title compound (66 mg).
  • Example 70 (E) -1-((5- (2- (1-Ethyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) vinyl) pyridine -2-yl) methyl) -3-methylimidazolidin-2-one
  • Example 72 (E) -1-((5- (2- (4- (difluoromethoxy) -1-ethyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) vinyl) pyridin-2-yl) methyl ) -3-Methylimidazolidin-2-one
  • Example 80 (E) -1-((5- (2- (3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-2-yl) vinyl) pyridin-2-yl) Methyl) -3-methylimidazolidin-2-one
  • Example 30 instead of 2-bromo-1-ethyl-1H-benzo [d] imidazole, 2-iodo-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthyl obtained during the synthesis of Example 30 was used. Using ren, the same operation as in Example 59 was carried out to obtain the title compound (0.37 g).
  • Example 59 Using 2-bromo-1-methyl-1H-benzo [d] imidazole obtained in Step 1 of Example 32 in place of 2-bromo-1-ethyl-1H-benzo [d] imidazole, Example 59 The same operation was performed to obtain the title compound (0.17 g).
  • Example 84 (E) -1-((5- (2- (4- (2-chlorothiophen-3-yl) -1-ethyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) vinyl) pyridine -2-yl) methyl) -3-methylimidazolidin-2-one
  • Tetrahydrofuran (20 mL), triethylamine (1.77 mL) and 1,1′-carbonyldiimidazole (1.24 g) were added to the residue, and the mixture was stirred for 48 hours.
  • the extract was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (1.40 g).
  • Process 1 (6-Bromo-3-pyridyl) methyl methanesulfonate Under cooling with ice, a solution of 2-bromo-5- (hydroxymethyl) pyridine (10.0 g) and triethylamine (11.1 mL) in chloroform (100 mL) was added to methanesulfonyl chloride ( 4.6 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. A saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (13.6 g).
  • Process 3 1-Methyl-3-((6- (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) methyl) imidazolidin-2-one 1-((6-bromopyridin-3-yl) methyl obtained in Step 2 above ) -3-Methylimidazolidin-2-one (7.15 g) and trimethylsilylacetylene (5.57 mL) in tetrahydrofuran (100 mL) solution were added to copper iodide (1.00 g) and bis (triphenylphosphine) palladium (II). After adding dichloride (1.86 g), triethylamine (11.1 mL) was gradually added and stirred for 4 hours.
  • Process 4 1-((6-ethynylpyridin-3-yl) methyl) -3-methylimidazolidin-2-one 1-methyl-3-((6- (trimethylsilyl) ethynyl) pyridine-3 obtained in Step 3 above Tetra-N-butylammonium fluoride (1 moL / L tetrahydrofuran solution, 26.0 mL) was added dropwise to a solution of -yl) methyl) imidazolidin-2-one (7.50 g) in tetrahydrofuran (100 mL), and the mixture was stirred for 1 hour. .. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and then washed with water and saturated saline.
  • Test Example 1 Detection of cAMP production inhibitory action of test compound (cAMP Assay) 1) Treatment of test compound into cells CHO-K1 cells stably expressing the human 5-HT5A receptor (cAMP Hunter (registered trademark) CHO-K1 HTR5A Gi Cell Line, DiscoverX, 95-0160C2) were assay completed cell plating 21. Using Reagent (DiscoverX, 93-0563R21), 96 well plates were inoculated with 1 ⁇ 10 4 cells / well and cultured overnight.
  • cAMP Hunter registered trademark
  • CHO-K1 HTR5A Gi Cell Line DiscoverX, 95-0160C2
  • the activity after the measurement was calculated according to the following method. That is, the maximum inhibition rate exhibited by the compound synthesized in Reference Example 16 placed in each plate was defined as Efficacy, and the concentration of 2 points of each test compound sandwiching 50% thereof was applied to the following calculation formula to determine the IC50.
  • the compound synthesized in Reference Example 16 is a compound showing the same degree of inhibitory effect on cAMP production as 5-carboxamide tryptamine (hereinafter sometimes referred to as 5-CT) which is a positive control compound.
  • 5-CT 5-carboxamide tryptamine
  • the cAMP production amount was reduced by about 60-70% at maximum compared to the control.
  • the cells were disrupted using an ultrasonic homogenizer.
  • the disrupted cell suspension was centrifuged at 1300 rpm for 5 minutes to obtain a supernatant. After further centrifugation at 100,000 g for 60 minutes, the supernatant was discarded and cell precipitation was obtained.
  • the cell pellet was suspended in a membrane fraction preparation buffer to obtain a membrane fraction.
  • [3H] 5-carboxamide tryptamine (prepared in a buffer solution for receptor binding test (50 mM Tris, 10 mM magnesium sulfate, 0.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4) was prepared in a 96-well assay plate ( (7.5 nM) solution was added in an amount of 20 ⁇ L / well, 30 ⁇ L / well of a membrane fraction prepared so as to have a concentration of 7 ⁇ g / well, and 50 ⁇ L / well of a test compound solution prepared in dimethyl sulfoxide were added and mixed. Incubated at 37 ° C for 60 minutes.
  • a buffer solution for receptor binding test 50 mM Tris, 10 mM magnesium sulfate, 0.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4
  • the reaction solution was suction-filtered on UniFilter-96 GF / B plate (Perkin Elmer Co.) pretreated with 0.01% polyethyleneimine, and a washing solution (50 mM Tris, 10 mM magnesium sulfate, 0.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, pH 7.4). The reaction was terminated by washing 3 times with).
  • Microscint 0 PerkinElmer
  • Topseal A PerkinElmer
  • TopCount NXT Radioactivity was measured by Perkin Elmer. The radioactivity of each well was calculated by subtracting the radioactivity (nonspecific binding) when 50 ⁇ M of 5-hydroxytryptamine was added.
  • The% binding of [3H] 5-carboxamidotryptamine was calculated according to the following formula.
  • the 50% inhibitory concentration IC50 was calculated by plotting the binding rate% against the test compound concentration using the analysis software GraphPad Prism and approximating by nonlinear regression.
  • test compound 100 mg / kg was orally administered in a volume of 10 mL / kg for 4 days.
  • the test compound was dissolved or suspended in 0.053 mol / L hydrochloric acid.
  • 0.053 mol / L hydrochloric acid was orally administered at a volume of 10 mL / kg.
  • the number of cases in each group was 6-9. At least 2 days after the end of administration, the animals were euthanized and the body temperature logger was taken out.
  • the recorded body temperature data was imported to a computer, the measured values were subjected to simple moving average processing, and the first body temperature peak time that appeared after the body temperature began to rise was taken as the reference phase of the body temperature rhythm.
  • the phase advance time on each day from the first day to the fourth day after the change to the jet lag environment was calculated with respect to the reference phase before the change to the jet lag environment.
  • the compound of the present invention has an agonistic activity for 5-HT5A receptor, sleep / wake phase retardation disorder (DSPS), irregular sleep / wake pattern, non-24 hours sleep / wakefulness It can be used to prevent or treat rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder, cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia.
  • DSPS sleep / wake phase retardation disorder
  • irregular sleep / wake pattern non-24 hours sleep / wakefulness It can be used to prevent or treat rhythm disorder, shift work disorder, jet lag, unspecified circadian rhythm sleep disorder, mood disorder, cognitive impairment, insomnia, or schizophrenia.

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Abstract

５－ＨＴ５Ａ受容体調節作用を有する新規な化合物を提供すること。 一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 ［式中、Ｒ１～Ｒ７、Ａ、及びＬの定義に関しては明細書中の記載に従う］

Description

ベンズイミダゾール誘導体
　本発明は、セロトニン５Ａ受容体（以下、５－ＨＴ５Ａ受容体と記載することがある）調節作用を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は前記化合物を用いた睡眠障害、認知機能障害、及び統合失調症等の疾患を予防又は治療する方法に関する。
　１９９０年代初頭に、新しいセロトニン（５－ＨＴ）受容体サブファミリーである５－ＨＴ５が相同性スクリーニングの結果として報告された（非特許文献１）。この５－ＨＴ受容体サブファミリーには、５－ＨＴ５Ａ、および５－ＨＴ５Ｂと命名された２つのサブタイプが報告されている。しかしながら、ヒトにおいては、５－ＨＴ５Ｂ受容体遺伝子は機能的に不活性なタンパク質を生じる停止コドンによって中断されるため、５－ＨＴ５Ｂ受容体は産生されないことが報告されている（非特許文献２，３）。
　５－ＨＴ５Ａ受容体は、放射性および免疫標識体を用いた研究によって脳においては神経系の成分に限局していることが報告されている（非特許文献４，５）。ヒトにおいては５－ＨＴ５Ａ受容体は複数のシグナル伝達経路に共役しているとの報告から、５－ＨＴ５Ａ受容体を介して脳機能の精巧な細胞調節が行われていることが示唆されている。しかしながら、５－ＨＴ５Ａ受容体は未解明の部分が多く、選択的な拮抗薬としてＳＢ－６９９５５１が２００５年に報告（非特許文献６）されて以来、複数の拮抗薬が報告され（非特許文献７，８）、研究が進んでいる。
　健常ボランティアの遺伝子変異に関するヒト５－ＨＴ５Ａ受容体遺伝子の解析により、ヒト５－ＨＴ５Ａ受容体遺伝子にはコード領域と非コード領域の両方で多数の一塩基多型（ＳＮＰ）があることが明らかになっている（非特許文献９）。その結果、５－ＨＴ５Ａ受容体遺伝子の配列変化の病態生理学的役割が研究され、５－ＨＴ５Ａとアルコール依存症（非特許文献１０）、双極性障害および大うつ病（非特許文献１１，１２）、ならびに統合失調症（非特許文献１３）との関連が報告されている。
　５－ＨＴ５Ａ受容体の役割としては初期の研究から協調運動に加えて、学習、記憶、情動行動など（非特許文献１，１４，１５）が示唆されている。さらに組織化学的な検討による発現部位の特定により、５－ＨＴ５Ａ受容体は前脳において感情状態、認知、不安、感覚知覚および神経内分泌機能の調節等複数の役割を担うことが示唆されている（非特許文献１６）。
　５－ＨＴはヒトの脳において、主にＧ－タンパク共役型受容体（以下、ＧＰＣＲと記載することがある）を介して睡眠覚醒サイクルと概日リズムを調整することが知られている（非特許文献１７，１８）。５－ＨＴ５Ａ受容体は構造的特徴などからＧｉ共役型ＧＰＣＲであると推測され（非特許文献１９、２０）、５－ＨＴ（５－ヒドロキシトリプタミン）や５－ＣＴ（５－カルボキサミドトリプタミン）を用いたｃＡＭＰ抑制活性の報告例がある（非特許文献２１，２２）。
　ラットの視交叉上核（概日リズムを発信する神経核として知られる）において５－ＨＴ５Ａ様の免疫反応性が高濃度に示されたことから、概日リズムの制御における５－ＨＴ５Ａ受容体の潜在的な役割が確認された（非特許文献１６）。さらに、シリアンハムスターにおいて概日リズム形成に重要であると考えられる４つの脳部位（視交叉上核、膝状体間小葉、内側縫線核、背側縫線核）において５－ＨＴ５Ａ受容体の高密度な免疫反応性の存在も見出されている。５－ＨＴアゴニストは、非光同調性の概日リズム位相変化を生じさせることが知られており、ハムスターにおいてセロトニン作動薬、例えば（Ｒ）－（＋）－８－ＯＨ－ＤＰＡＴによる位相変化には背側縫線核においてｃＡＭＰによるｃＡＭＰ依存性キナーゼの活性化が必要である（非特許文献２３）。
　以上のように５－ＨＴ５Ａ受容体は認知機能障害、睡眠障害、及び統合失調症等に関連していることから、５－ＨＴ５Ａ受容体を調整する化合物はそれらの疾患を治療する新たな薬剤として期待されている。
　これまでに５－ＨＴ５Ａ受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有する化合物に関して以下の報告がある。
　特許文献１には５－ＨＴ５Ａ受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有する４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－アミン誘導体に関する報告がある。
　特許文献２には５－ＨＴ５Ａ受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有するイソキノリン－７－カルボキサミド誘導体に関する報告がある。
　特許文献３には５－ＨＴ５Ａ受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有するグアニジン誘導体に関する報告がある。
　特許文献４には５－ＨＴ５Ａ受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有するビアリール誘導体に関する報告がある。
　特許文献５には５－ＨＴ５Ａ受容体に対する選択的なアンタゴニスト活性を有するキナゾリン誘導体に関する報告がある。
　上記のように、これまでに５－ＨＴ５Ａ受容体に対するアンタゴニストに関する報告はあるが、本発明に開示されるようなベンズイミダゾール骨格を有する５－ＨＴ５Ａ受容体に対するアゴニストに関する報告はない。
米国特許出願公開第２０１０／００６３０４２号明細書 国際公開第２０１２／１０８４９０号 米国特許出願公開第２０１０／０１８４７８７号明細書 国際公開第２００４／０９６７７１号 特開２０１５－１２４２１１号公報
Ｐｌａｓｓａｔ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ５ＨＴ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ５ＨＴ１Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ． ＥＭＢＯ　Ｊ．，１９９２，１１，４７７９－４７８６． Ｒｅｅｓ，Ｓ．ｅｔ　ａｌ．　Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　５－ＨＴ５Ａ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ．　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５５，２４２－２４６． Ｇｒａｉｌｈｅ，Ｒ．ｅｔ　ａｌ．　Ｈｕｍａｎ　５－ＨＴ５　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：　ｔｈｅ　５－ＨＴ５Ａ　ｉｓ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｂｕｔ　ｔｈｅ　５－ＨＴ５Ｂ　ｗａｓ　ｌｏｓｔ　ｄｕｒｉｎｇ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，４１８，１５７－１６７． Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｙ．ｅｔ　ａｌ．　５－ＨＴ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃａｒｏｔｉｄ　ｂｏｄｙ　ｃｈｅｍｏｒｅｃｅｐｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｆ　ｒａｔ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２７８，９－１２． Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．　５－ＨＴ５　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．　Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇ．ＣＮＳ　Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００４，３，５３－５８． Ｈｅｉｇｈｔｍａｎ，Ｔ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　５－ｈｔ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｂｙ　ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．　Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１５，４０１４－４０１８． Ｇａｒｃｉａ－Ｌａｄｏｎａ，Ｆ．ｅｔ　ａｌ．　Ｆｉｒｓｔ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｈｉｇｈｌｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　５－ＨＴ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ．　Ｐｒｏｇｒａｍ　Ｎｏ　３３１．Ｂ７３　２００６　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｅｔｉｎｇ． Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ＡＳＰ５７３６，　ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　５－ＨＴ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｗｉｔｈ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｕｔｉｌｉｔｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．　Ｅｕｒ．　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，２４，１６９８－１７０８． Ｓｈｉｍｒｏｎ－Ａｂａｒｂａｎｅｌｌ，Ｄ．ｅｔ　ａｌ．　Ｈｕｍａｎ　５－ＨＴ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ：　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｆｏｒ　ＤＮＡ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｉｎｋａｇｅ　ｍａｐｐｉｎｇ　ｏｎ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　７ｑ３４－ｑ３６　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｎ　ｔｈｅ　５´　ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ　ｒｅｇｉｏｎ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２３３，６－９． Ｉｗａｔａ，Ｎ．ｅｔ　ａｌ．　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎａｔｕｒａｌｌｙ　ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ　Ｐｒｏ１５－Ｓｅｒ１５　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓ　ａｎｄ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．　Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，１９９８，５８，２１７－２２０． Ｂｉｒｋｅｔｔ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ　ａｌ．　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５－ＨＴ５Ａ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，　ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ．　Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２０００，１１，２０１７－２０２０． Ａｒｉａｓ，Ｂ．ｅｔ　ａｌ．　Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　５－ＨＴ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｉｐｏｌａｒ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ａｎｄ　ｍａｊｏｒ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３０３，１１１－１１４． Ｄｕｂｅｒｔｒｅｔ，Ｃ．ｅｔ　ａｌ．　Ｆａｍｉｌｙ－ｂａｓｅｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　５－ＨＴ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．　Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．，２００４，３８，３７１－３７６． Ｅｒｌａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ　ａｌ．　Ｔｗｏ　ｍｅｍｂｅｒｓ　ｏｆ　ａ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｓｕｂｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ．　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０，３４５２－３４５６． Ｐａｓｑｕａｌｅｔｔｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．　Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　５－ＨＴ５Ａ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍＲＮＡ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ．　Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，１９９８，５６，１－８． Ｏｌｉｖｅｒ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ　ａｌ．　Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　５－ｈｔ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ　ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，２０００，８６７，１３１－１４２． Ｊｏｕｖｅｔ，Ｍ．　Ｓｌｅｅｐ　ａｎｄ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ：　ａｎ　ｕｎｆｉｎｉｓｈｅｄ　ｓｔｏｒｙ．　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，２１，２４Ｓ－２７Ｓ． Ｌｕｓｔｂｅｒｇ，Ｌ．ｅｔ　ａｌ．　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｓｏｍｎｉａ：　ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃａｕｓｅ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔ．　Ｓｌｅｅｐ　Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．，２０００，４，２５３－２６２． Ｎｏｄａ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　５－ＨＴ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．　Ｍｏｌ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００４，２９，３１－３９． Ｆｒａｎｃｋｅｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　５－ｈｔ５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏｕｐｌｅｓ　ｔｏ　Ｇｉ／Ｇｏ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ａｄｅｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃｌａｓｅ　ｉｎ　ＨＥＫ　２９３　ｃｅｌｌｓ．　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１９９８，３６１，２９９－３０９． Ｃａｒｓｏｎ，　Ｍ．Ｊ．ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　５ＨＴ５Ａ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ　ｂｙ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｉｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｃＡＭＰ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ：　ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ．　Ｇｌｉａ．　１９９６，１７，３１７－３２６． Ｎｏｄａ，　Ｍ．ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　５Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｓｔａｂｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　Ｃ６　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｃｏｕｐｌｅ　ｔｏ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙｓ．　Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２００３，８４，２２２－２３２． Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ　ａｌ．　Ｃｙｃｌｉｃ　ＡＭＰ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｃｉｒｃａｄｉａｎ　ｐｈａｓｅ　ｓｈｉｆｔｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈａｍｓｔｅｒ　ｄｏｒｓａｌ　ｒａｐｈｅ　ｎｕｃｌｅｕｓ．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，２００５，１０５８，１０－１６．
　本発明の課題は、５－ＨＴ５Ａ受容体調節作用を有する新規な化合物を提供することである。また、５－ＨＴ５Ａ受容体調節作用を有し、睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、及び統合失調症を予防又は治療する化合物を提供することである。
　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩が５－ＨＴ５Ａ受容体調節作用（好ましくは５－ＨＴ５Ａ受容体選択的なアゴニスト作用）を有し、５－ＨＴ５Ａ受容体を介して前記疾患を予防又は治療する方法を提供しうることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下に説明する[１]～[２６]に関する。
[１]　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
［式中、
　Ａは、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキレン、
又はＣ２－Ｃ６アルキニレンであり；
　Ｌは、
少なくとも１つの窒素原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又は５又は６員ヘテロアリールであり（前記窒素原子はＲ６及びＲ７が結合する炭素原子に直接結合する）、ここでＬは置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ４とＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、式（Ｉ）の構造の一部と縮合する６又は７員の非芳香族へテロ環を形成してもよく；
　Ａがフェニレン、又は５又は６員ヘテロアリーレンである場合、Ｒ６はＡ及びそれらが結合している原子と一緒になってＡに縮合する５～７員の非芳香族環状炭化水素又は５～７員の非芳香族ヘテロ環を形成してもよく；
　Ｒ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルカンを形成してもよく；
　置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群であり；
　置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群であり；
　置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群である］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[２]　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり；
　Ｒ５が、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
　置換基群γが、ハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群である
[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[３]　Ａが、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレンであり；
　Ｌが、以下のＬ１群より選択されるヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
Ｌ１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
　ここでＬ１群より選択される環は、置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
　置換基群βが、ハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群である
[１]又は[２]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[４]　Ａが、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリミジンジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリダジンジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジンジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェンジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾールジイル、
又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいオキサゾールジイル
である[１]～[３]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[５]　Ａが、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェンジイル、
又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾールジイル
である[１]～[３]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[６]　以下に記載の化合物群より選択されるいずれか１の化合物である[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
[７]（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[８]（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[９]（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１０]（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１１]（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１２]　[１]～[１１]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン５Ａ受容体作動薬。
[１３]　[１]～[１１]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[１４]　睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、及び統合失調症からなる群より選択される疾患の予防、又は治療のための[１３]に記載の医薬組成物。
[１５]　睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、及び時差障害からなる群より選択される疾患の予防、又は治療のための[１３]に記載の医薬組成物。
[１６]　セロトニン５Ａ受容体を活性化することにより予防又は治療され得る疾患を予防、又は治療するための[１３]に記載の医薬組成物。
[１７]　疾患の予防、又は治療のための医薬を製造するための[１]～[１１]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
[１８]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である[１７]に記載の使用。
[１９]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である[１７]に記載の使用。
[２０]　疾患の予防、又は治療における使用のための[１]～[１１]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[２１]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である[２０]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[２２]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である[２０]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[２３]　[１]～[１１]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の予防、又は治療のための方法。
[２４]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である[２３]に記載の方法。
[２５]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である[２３]に記載の方法。
[２６]　温血動物がヒトである[２３]～[２５]のいずれか１項に記載の方法。
また、本発明は別の態様において以下に説明する[１－１]～[１－３０]に関する。
[１－１]　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
［式中、
　Ａは、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキレン、
又はＣ２－Ｃ６アルキニレンであり；
　Ｌは、
少なくとも１つの窒素原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又は５又は６員ヘテロアリールであり（前記窒素原子はＲ６及びＲ７が結合する炭素原子に直接結合する）、ここでＬは置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ４とＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、式（Ｉ）の構造の一部と縮合する６又は７員の非芳香族へテロ環を形成してもよく；
　Ａがフェニレン、又は５又は６員ヘテロアリーレンである場合、Ｒ６はＡ及びそれらが結合している原子と一緒になってＡに縮合する５～７員の非芳香族環状炭化水素又は５～７員の非芳香族ヘテロ環を形成してもよく；
　Ｒ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルカンを形成してもよく；
　置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群であり；
　置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群であり；
　置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群である］
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－２] Ａが、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレン
である[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－３] Ａが、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい１，４－フェニレン、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジン－１,４－ジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェン－２，５－ジイル、
置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾール－２，４－ジイル、
又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾール－２，５－ジイル
である[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－４]　 置換基群αがハロゲン原子、メチル、及びメトキシからなる群である[１－１]～[１－３]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－５]　Ｌが、以下のＬ１群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリールであって、
前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい[１－１]～[１－４]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｌ１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [１－６]　置換基群βがハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６からなる群である[１－１]～[１－５]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－７]　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、
置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである
[１－１]～[１－６]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－８]　置換基群γが、ハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群である[１－１]～[１－７]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－９]　Ｒ５が、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルである[１－１]～[１－８]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－１０]　以下に記載の化合物群より選択されるいずれか１の化合物である[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
[１－１１]（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－１２]（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－１３]（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－１４]（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－１５]（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである[１－１]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－１６]　[１－１]～[１－１５]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン５Ａ受容体作動薬。
[１－１７]　[１－１]～[１－１５]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[１－１８]　睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、及び統合失調症からなる群より選択される疾患の予防、又は治療のための[１－１７]に記載の医薬組成物。
[１－１９]　睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、及び時差障害からなる群より選択される疾患の予防、又は治療のための[１－１７]に記載の医薬組成物。
[１－２０]　セロトニン５Ａ受容体を活性化することにより予防又は治療され得る疾患を予防、又は治療するための[１－１７]に記載の医薬組成物。
[１－２１]　疾患の予防、又は治療のための医薬を製造するための[１－１]～[１―１５]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
[１－２２]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である[１－２１]に記載の使用。
[１―２３]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である[１－２１]に記載の使用。
[１－２４]　疾患の予防、又は治療における使用のための[１－１]～[１―１５]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－２５]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である[１－２４]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－２６]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である[１－２４]に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[１－２７]　[１－１]～[１―１５]のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の予防、又は治療のための方法。
[１－２８]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である[１－２７]に記載の方法。
[１－２９]　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である[１－２７]に記載の方法。
[１－３０]　温血動物がヒトである[１－２７]～[１－２９]のいずれか１項に記載の方法。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は顕著な５－ＨＴ５Ａ受容体調節作用を有する。特に本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は５－ＨＴ５Ａ受容体選択的なアゴニスト活性を有するため、睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症の治療又は予防に有用である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性等の点で優れた性質を有し、上記疾患を治療又は予防するための医薬として有用である。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書中では以下に説明する用語を使用する。
　「５－ＨＴ５Ａ受容体調節作用」：化合物が内在性リガンドと５－ＨＴ５Ａ受容体において拮抗することによって５－ＨＴ５Ａ受容体の活性化を阻害する、又は化合物が５－ＨＴ５Ａ受容体に結合することによって前記受容体を活性化する作用のことを示す。好ましくは、５－ＨＴ５Ａ受容体を活性化する作用である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」：炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖状の２価の炭化水素基であり、具体的には例えば、メチレン、エチレン［－（ＣＨ２）２－］、トリメチレン［－（ＣＨ２）３－］、テトラメチレン［－（ＣＨ２）４－］、ペンタメチレン［－（ＣＨ２）５－］、ヘキサメチレン［－（ＣＨ２）６－］、メチルメチレン［－ＣＨ（ＣＨ３）－］、メチルエチレン［－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－］、１，２－ジメチルエチレン［－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－］、１，１，２，２－テトラメチルエチレン［－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－］である。
　「５又は６員ヘテロアリール」：炭素以外に窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子によって構成される５又は６員の芳香族環からなる１価の基であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルが挙げられる。
　「５又は６員ヘテロアリーレン」：前記へテロアリールから任意の１つの水素原子を取り除いた２価の基であり、例えば、フランジイル、ピロールジイル、チオフェンジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チアジアゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、又はトリアジンジイルが挙げられる。
　「Ｃ３－Ｃ６シクロアルカン」：炭素数３～６の環状アルカンであって、具体的には例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである。
　「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」：前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルカンから任意の１つの水素を取り除いた１価の基であり、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
　「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン」：前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから任意の１つの水素原子を取り除いた２価の基であり、具体的には例えば、シクロプロピレン（シクロプロパンジイル）、シクロブチレン（シクロブタンジイル）、シクロペンチレン（シクロペンタンジイル）、シクロヘキシレン（シクロヘキサンジイル）である。
　「Ｃ２－Ｃ６アルキニレン」：少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭素数２～６の２価の基であり、具体的には例えば、エチニレン［－Ｃ≡Ｃ－］、プロピニレン［－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－］、ブチニレン、１，３－ブタジイニレン［－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－］、３－メチルプロピニレン［－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－］、ペンチニレン、又はヘキシニレンである。
　「３～６員ヘテロシクリル」：炭素以外に窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子によって構成される３～６員環の非芳香族の基であって、飽和又は不飽和であってもよく、アルキレン基によって架橋されていても良い。具体的には例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、又はテトラヒドロピラジルが挙げられる。
　「少なくとも１つの窒素原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又は５又は６員へテロアリール」：少なくとも１つの窒素原子を環の構成原子として含み、さらに炭素以外に窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１～３のヘテロ原子を含んでいても良い３～６員ヘテロシクリル、又は５又は６員へテロアリールであって、前記窒素原子上で結合する１価の基である。具体的には例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルである。
　「ハロゲン原子」：例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキル」：炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基であり、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、又は１，２－ジメチルブチルである。
　「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」：酸素原子に前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが結合した基であり、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシである。
　「ハロＣ１－Ｃ６アルキル」：前記Ｃ１－Ｃ６アルキルに１～７個のハロゲン原子が置換した基であり、具体的には例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、または２，２，２－トリフルオロエチルである。
　「ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ」：前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシが１～７個の前記ハロゲン原子で置換された基であり、具体的には例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２－ブロモエトキシ、２－クロロエトキシ、２－ヨードエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３－クロロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、５－フルオロペンチルオキシ、または６－フルオロヘキシルオキシである。
　「Ｃ６－Ｃ１０アリール」：炭素数６～１０の単環または二環性の芳香族炭素環であって非芳香族ヘテロ環もしくはシクロアルカンと縮合していてもよい。具体的には例えば、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、クロマニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルである。好適にはフェニル、又はナフチルである。
　「６又は７員の非芳香族へテロ環」：炭素以外に窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子によって構成される６又は７員環の非芳香族の環状基であって、飽和又は不飽和であってもよい。具体的には例えば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ジヒドロオキサジン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、オキサゼパン、又はテトラヒドロオキサゼピンである。
　「５～７員の非芳香族環状炭化水素」：炭素数５～７の非芳香族のシクロアルカンであって、飽和又は不飽和であってもよい。具体的には例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、又はシクロヘプテンである。
　「５～７員の非芳香族ヘテロ環」：炭素以外に窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子によって構成される５～７員の非芳香族の環であって、飽和又は不飽和であってもよい。具体的には例えば、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキセパン、又はテトラヒドロオキセピンである。
　「オキソ」：二重結合を有する酸素原子（＝Ｏ）を示す。
　「Ｃ１－Ｃ３アルキル」：炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基であり、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
　本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様について以下に説明する。
　本発明におけるＡは、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレン、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキレン、又はＣ２－Ｃ６アルキニレンである。
　好ましくは、Ａは、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン（好ましくは１,４－フェニレン）、又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレン（好ましくは１,４－ヘテロアリーレン）であり、より好ましくは、Ａは、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン（好ましくは１,４－フェニレン）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル（好ましくはピリジン－１，４－ジイル）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリミジンジイル（好ましくはピリミジン－１，４－ジイル）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリダジンジイル（好ましくはピリダジン－１，４－ジイル）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジンジイル（好ましくはピラジン－１，４－ジイル）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェンジイル（好ましくはチオフェン－２，５－ジイル）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾールジイル（好ましくはチアゾール－２,４－ジイル若しくはチアゾール－２,５－ジイル）、又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいオキサゾールジイル（好ましくはオキサゾール－２,４－ジイル若しくはオキサゾール－２,５－ジイル）である。さらにより好ましくは、Ａは、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン（好ましくは１,４－フェニレン）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル（好ましくはピリジン－１，４－ジイル）、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェンジイル（好ましくはチオフェン－２，５－ジイル）、又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾールジイル（好ましくはチアゾール－２,４－ジイル若しくはチアゾール－２,５－ジイル）であり、特に好ましくは、Ａは、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレ（好ましくは１,４－フェニレン）ン、又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル（好ましくはピリジン－１，４－ジイル）である。
　置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群であり、好ましくは、ハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基からなる群である。
　本発明におけるＬは、少なくとも１つの窒素原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又は５又は６員へテロアリールであり（前記窒素原子はＲ６及びＲ７が結合する炭素原子に直接結合する）、ここでＬは置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換基群βよりオキソ基が独立して選択された場合、前記３～６員ヘテロシクリル、及び前記５又は６員へテロアリールはオキソアゼチジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、オキソチアゾリジニル、オキソピラゾリジニル、オキソイソオキサゾリジニル、オキソイソチアゾリジニル、オキソトリアゾリジニル、オキソオキサジアゾリジニル、オキソチアジアゾリジニル、オキソピペリジニル、ジオキソピペリジニル、オキソピペラジニル、オキソモルホリニル、ジオキソモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソピラゾリル、オキソイミダゾリル、オキソトリアゾリル、又はオキソピリジルである。好ましくは、本発明におけるＬは、以下のＬ１群より選択される３～６員のヘテロシクリル又は５又は６員へテロアリールであり、
　Ｌ１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
　ここでＬ１群より選択される環は、置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　置換基群βは、好ましくはハロゲン原子、オキソ、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群であり、より好ましくは臭素原子、オキソ、メチルおよびエチルからなる群である。ＬがＬ１群より選択されるヘテロシクリル、又はヘテロアリールである場合、置換基群βはハロゲン原子、オキソ、及びＣ１－Ｃ６からなる群であり、好ましくはハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６からなる群であり、より好ましくは臭素原子、メチルおよびエチルからなる群である。さらにより好ましくは、メチルである。
　Ｌ及び置換基βの組み合わせとしては、好ましくは以下のＬ２群より選択される３～６員のヘテロシクリル又は５又は６員へテロアリールであり、Ｌ２群の環上の炭素原子はさらに置換基βで置換されていても良い。
　Ｌ２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　Ｌ及び置換基βの組み合わせとしては以下の式で表されるＮ－メチルイミダゾリジン－２－オンが特に好ましく、前記Ｎ－メチルイミダゾリジン－２－オンの環上の炭素原子はさらに置換基βで置換されていても良い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール 、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員 ヘテロアリール、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリル であり；好ましくはＲ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員 ヘテロアリール、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり；より好ましくは、Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
　置換基群γはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群であり、好ましくは、ハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、及びＣ１－Ｃ３アルキルからなる群である。
　Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、より好ましくはメチル、又はエチルである。
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素原子、又はメチルである。
　ある態様においてＲ４とＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、式（Ｉ）の構造の一部と縮合する６又は７員の非芳香族へテロ環を形成してもよい。前記６又は７員の非芳香族ヘテロ環を含む本発明の化合物は、好ましくは以下に示す構造である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、及びＬは上記と同義を；Ｒ８は水素原子、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はハロゲン原子を；Ｘは－ＣＨ２－または－Ｏ－を示す］
　ある態様において、Ａがフェニレン、又は５又は６員ヘテロアリーレンである場合、Ｒ６はＡ及びそれらが結合している原子と一緒になってＡに縮合する５～７員の非芳香族環状炭化水素又は５～７員の非芳香族ヘテロ環を形成してもよい。前記５～７員の非芳香族環状炭化水素又は５～７員の非芳香族ヘテロ環を含む構造は、好ましくは以下に示す構造である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、及びＬは上記と同義を；ｎは１～３を示す］
　ある態様において、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルカンを形成してもよい。前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルカンを含む構造は、以下に示す構造である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びＬは上記と同義を示し；ｎは１～４を示す］
　一般式（Ｉ）を有する化合物として、好ましくは、実施例に記載の化合物であり、より好ましくは、以下の化合物である。
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　なお、その構造は以下の式に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（薬学的に許容される塩）
　「その薬学的に許容される塩」とは化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、「塩基との塩」または「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。また、「その薬学的に許容される塩」とは、その水和物等も包含する。
　化合物の「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩、またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
　化合物の「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
（水和物等）
　本発明の化合物またはその塩は、大気中に放置したりまたは再結晶したりすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物および結晶多形の化合物も包含する。
（異性体）
　本発明の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　本発明の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
（同位体）
　本発明の化合物には、ラベル体、すなわち、化合物の１または２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
（プロドラッグ）
　本発明には、本発明の化合物の薬学上許容されるプロドラッグも包含される。薬学上許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ，５，２１５７－２１６１（１９８５）に記載の基が挙げられる。
　当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等である）等を挙げることができる。
　化合物に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。
　化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化またはメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
　本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下に記載する方法に従って合成することができる。また、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することもできる。本発明の化合物を合成する際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）およびグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件を適宜選択して用いればよい。
　このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
　本発明の化合物を合成する際に用いる中間体は公知の方法またはその変法によって合成することができる。
　下記の方法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセ卜ニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、１－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ卜アミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
　下記の方法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
　下記の方法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド； ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２，６－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１, ４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１, ８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
　下記の方法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記の方法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物をろ去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記の方法の各工程において、（Ｒ）または（Ｓ）－フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
　以下に本発明の化合物の一般的な製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
［Ａ法］Ａ法は化合物Ａ１及びＡ２から一般式（Ｉ）においてＲ６とＲ７が水素原子である本発明の化合物Ａ３を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びＬは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを、Ｒは水素、又は任意のアルキルを示す］
（工程Ａ－１）カップリング反応
　工程Ａ－１は化合物Ａ１に対し、パラジウム触媒及び塩基の存在下、等量もしくは過剰量のボロン酸もしくはボロン酸エステル誘導体Ａ２を用いる条件（鈴木・宮浦カップリング）により、本発明の化合物Ａ３を得る工程である。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´４´６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル）［２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、又は１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、またはリン酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、メタノール及びエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、及びキシレンなどの芳香族炭化水素類、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物等を挙げることができる。反応温度は通常２０～１５０℃程度である。反応時間は通常１時間～２日程度である。
［Ａ’法］Ａ’法は化合物Ａ’１から一般式（Ｉ）においてＲ６及びＲ７が水素原子である本発明の化合物Ａ’２を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びＬは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを示す］
（工程Ａ’－１）カップリング反応
　工程Ａ’－１は化合物Ａ’１に対し、パラジウム触媒及び塩基の存在下、等量もしくは過剰量のボロン酸もしくはボロン酸エステル誘導体（Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１－Ｂ（ＯＲ）２、Ｒは任意のアルキル基を示す）を用いる条件（鈴木・宮浦カップリング）により、本発明の化合物Ａ’２を得る工程である。本工程は工程Ａ－１と同様にして行うことができる。
［Ｂ法］Ｂ法は化合物Ｂ１及びＢ２から一般式（Ｉ）においてＲ６とＲ７が水素原子である本発明の化合物Ｂ３を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びＬは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを示す］
（工程Ｂ－１）アルキル化反応
　工程Ｂ－１は化合物Ｂ１を用い、塩基存在下、化合物Ｂ２の窒素原子上のアルキル化を行って本発明の化合物Ｂ３を得る工程である。塩基としては水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド類などが挙げられる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ卜アミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、又はこれらの混合物等が挙げられる。反応温度は通常２０～１５０℃程度である。反応時間は通常１時間～２日程度である。
［Ｃ法］Ｃ法は化合物Ｃ１及びＣ２から一般式（Ｉ）においてＬがイミダゾリジン－２－オン誘導体である本発明の化合物Ｃ３を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ１～Ｒ７、Ａ、及びβは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを、Ｒは水素、又は任意のアルキルを示し、イミダゾリジン－２－オン部分は置換基βから独立して選択される１以上の基で置換されていても良い］
（工程Ｃ－１）カップリング反応
　工程Ｃ－１は化合物Ｃ１に対し、パラジウム触媒及び塩基の存在下、等量もしくは過剰量のボロン酸もしくはボロン酸エステル誘導体Ｃ２を用いる条件（鈴木・宮浦カップリング）により、本発明の化合物Ｃ３を得る工程である。本工程は工程Ａ－１と同様にして行うことができる。
［Ｄ法］Ｄ法は化合物Ｄ１から一般式（Ｉ）においてＲ６とＲ７が水素原子であり、Ｌがイミダゾリジン－２－オン誘導体である本発明の化合物Ｄ４を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びβは上記と同義を示し、化合物Ｄ３における－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－部分及び化合物Ｄ４におけるイミダゾリジン－２－オン部分は置換基βから独立して選択される１以上の基で置換されていても良い］
（工程Ｄ－１）酸化反応
　工程Ｄ－１は化合物Ｄ１に対して等量又は小過剰量の酸化剤を作用させることによって化合物Ｄ２を得る工程である。酸化剤としては塩化オキザリルとジメチルスルホキシドの組み合わせ（Ｓｗｅｒｎ酸化）、又は１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化）などを用いることができる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。反応温度は使用する酸化剤に合わせて適宜選択するが、－７８～２０℃程度が好ましい。反応時間は通常３０分～２４時間である。
（工程Ｄ－２）還元的アミノ化反応
　工程Ｄ－２は化合物Ｄ２とエチレンジアミン誘導体に対して還元剤を作用させることによって還元的アミノ化を行い、化合物Ｄ３を得る工程である。還元剤としてはシアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応系中に酢酸やトリフルオロ酢酸などの酸を加えると反応が円滑に進行することがある。反応溶媒としてはジクロロメタンや１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。反応温度は通常、０～８０℃程度である。反応時間は通常、３０分～２日程度である。
（工程Ｄ－３）保護基の除去と環化反応
　工程Ｄ－３は化合物Ｄ３に対して過剰量の酸を作用させ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去した後、塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて環化反応を行って化合物Ｄ４を得る工程である。Ｂｏｃ基の除去に使用する酸としては４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の酢酸エチル溶液や１,４－ジオキサン溶液、又はトリフルオロ酢酸が好ましい。反応は前記塩化水素の溶液を直接化合物Ｄ３に加えることによって行う、若しくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素を溶媒として用い、トリフルオロ酢酸を加えることによって行うことができる。反応温度は通常０～６０℃、好ましくは０～４０℃程度である。反応時間は通常、３０分～１２時間程度である。この他にウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）およびグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）に記載の反応条件を適宜使用することができる。Ｂｏｃ基の除去が終了した後は減圧下で溶媒と酸を留去することによって次の反応に使用することができる。環化反応に使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が好ましく、環化反応の溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル類、又はこれらの混合物等などが挙げられる。反応温度は通常、０～８０℃程度である。反応時間は通常、３０分～２４時間程度である。
　本発明の化合物を製造するための方法Ａ～Ｄで使用される原料に関して、その一般的な製法を以下のＥ法～Ｋ法に例示する。
［Ｅ法］Ｅ法はＡ法の化合物Ａ１及びＣ法の化合物Ｃ１に相当する化合物Ｅ８を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５は上記と同義を、Ｘはハロゲン原子を示す。］
（工程Ｅ－１、及びＥ－４）カップリング反応
　工程Ｅ－１、及びＥ－４は化合物Ｅ１又はＥ３のベンゼン環上の置換基Ｘに対し、パラジウム触媒存在下、等量もしくは過剰量のボロン酸もしくはボロン酸エステル（Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１－Ｂ（ＯＲ）２；Ｒは任意のアルキル基を示す）を用いる条件（鈴木・宮浦カップリング）；有機スズ試薬（Ｒ１－ＳｎＲ３）を用いる条件（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）；または有機亜鉛試薬（Ｒ１－ＺｎＸ；Ｘはハロゲン原子を示す）を用いる条件（根岸カップリング）等により、置換基Ｒ１の導入を行って化合物Ｅ２又はＥ４を得る工程である。上記反応では必要により、塩基を加えることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´４´６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル）［２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、またはリン酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物等を挙げることができる。反応温度は通常２０～１５０℃程度である。反応時間は通常１時間～２日程度である。
（工程Ｅ－２、及びＥ－３）イプソ置換反応
　工程Ｅ－２、及びＥ－３は化合物Ｅ１又はＥ２に対して塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するアミン化合物（Ｒ５－ＮＨ２）を反応させて化合物Ｅ３又はＥ４を得る工程である。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒などを用いることができる。反応温度は通常、２０～８０℃程度である。反応時間は通常、６時間～２日間程度である。
（工程Ｅ－５）還元反応
　工程Ｅ－５は化合物Ｅ４を水素雰囲気下、金属触媒で処理してニトロ基を還元し、化合物Ｅ５を得る工程である。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、トリストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が挙げられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物等が挙げられる。反応温度は通常20～150℃程度、反応時間は1時間～5日程度である。
（工程Ｅ－６）環化反応
　工程Ｅ－６は化合物Ｅ５にカルボニルジイミダゾールを作用させて化合物Ｅ６を得る工程である。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル類などが好ましい。反応温度は通常、２０～６０℃程度である。反応時間は通常、１２時間～３日間程度である。
（工程Ｅ－７）環化反応
　工程Ｅ－７は化合物Ｅ５に対して酸存在下、オルトギ酸トリメチルを作用させて化合物Ｅ７を得る工程である。酸としてはｐ－トルエンスルホン酸一水和物などを用いることができる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応温度は通常、２０～８０℃程度であり、テトラヒドロフランを用いる際は加熱還流条件で反応を行うのが好ましい。反応時間は通常、１時間～２日間程度である。
（工程Ｅ－８）ハロゲン化反応
　工程Ｅ－８は化合物Ｅ６に対して溶媒量のオキシ塩化リン、若しくはオキシ臭化リンを作用させて目的とする化合物Ｅ５を得る工程である。ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を溶媒とし、過剰量のオキシ塩化リン、若しくはオキシ臭化リンを用いて反応を行うこともできる。反応温度は通常６０～１９０℃程度である。反応時間は通常、３０分～２４時間程度である。
（工程Ｅ－９）ハロゲン化反応
　工程Ｅ－９は化合物Ｅ７に対してリチウムジイソプロピルアミドを作用させた後、ハロゲン化剤を作用させることによって化合物Ｅ８を得る工程である。ハロゲン化剤としては六塩化エタン、四臭化炭素、ヨウ素などを用いることができる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応温度は通常、リチウムジイソプロピルアミドを化合物Ｅ７に加える際は－７８℃であり、その後にハロゲン化剤を加えた後は－７８～３０℃程度である。反応時間は通常、ハロゲン化剤を加えた後、３０分間～６時間程度である。
［Ｅ’法］Ｅ’法はＡ法の化合物Ａ１及びＣ法の化合物Ｃ１に相当する化合物Ｅ’６を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５は上記と同義を、Ｘはハロゲン原子を示す。］
（工程Ｅ’－１）イプソ置換反応
　工程Ｅ’－１は化合物Ｅ’１に対して塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するアミン化合物（Ｒ５－ＮＨ２）を反応させて化合物Ｅ’２を得る工程である。本工程は工程Ｅ－２と同様にして行うことができる。
（工程Ｅ’－２）還元反応
　工程Ｅ’－２は化合物Ｅ’２に対して水素雰囲気下、金属触媒を作用させてニトロ基を還元し、化合物Ｅ’３を得る工程である。本工程は工程Ｅ－５と同様にして行うことができる。
（工程Ｅ’－３）環化反応
　工程Ｅ’－３は化合物Ｅ’３にカルボニルジイミダゾールを作用させて化合物Ｅ’４を得る工程である。本工程は工程Ｅ－６と同様にして行うことができる。
（工程Ｅ’－４）カップリング反応
　工程Ｅ’－４は化合物Ｅ’４に対し、パラジウム触媒存在下、等量もしくは過剰量のボロン酸もしくはボロン酸エステル（Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１－Ｂ（ＯＲ）２、Ｒは任意のアルキル基を示す）を用いる条件（鈴木・宮浦カップリング）；有機スズ試薬（Ｒ１－ＳｎＲ３）を用いる条件（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）；または有機亜鉛試薬（Ｒ１－ＺｎＸ；Ｘはハロゲン原子を示す）を用いる条件（根岸カップリング）等により、置換基Ｒ１の導入を行って化合物Ｅ’５を得る工程である。本工程は工程Ｅ－１と同様にして行うことができる。
（工程Ｅ’－５）ハロゲン化反応
　工程Ｅ’－５は化合物Ｅ’５に対してオキシ塩化リン、若しくはオキシ臭化リンを作用させて目的とする化合物Ｅ’６を得る工程である。本工程は工程Ｅ－８と同様にして行うことができる。
［Ｆ法］Ｆ法はＡ法の化合物Ａ１及びＣ法の化合物Ｃ１においてＲ１＝Ｒ４、Ｒ２＝Ｒ３である化合物Ｆ２を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５は上記と同義を、Ｘはハロゲン原子を示す。］
（工程Ｆ－１）アルキル化反応
　工程Ｆ－１は化合物Ｆ１を塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（Ｒ５－Ｘ）もしくはアルキルスルホン酸エステル（Ｒ５－ＯＳＯ２Ｒ；Ｒは任意のアルキル又はアリール）を用いてアルキル化し、化合物Ｆ２を得る工程である。塩基としては水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が好ましい。ハロゲン化アルキルとしてはヨウ化アルキル（Ｒ５－Ｉ）、臭化アルキル（Ｒ５－Ｂｒ）などを用いることができ、アルキルスルホン酸エステルとしてはメタンスルホン酸アルキル（Ｒ５－ＯＳＯ２ＣＨ３）、ｐ－トルエンスルホン酸アルキル（Ｒ５－ＯＳＯ２－Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）などを用いることができる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ卜アミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのようなアミド類、又はこれらの混合物等が好ましい。反応温度は通常、０～１００℃程度である。反応時間は通常、３０分～２４時間程度である。
［Ｇ法］Ｇ法はＡ法の化合物Ａ２に相当する化合物Ｇ５を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ａ及びＬは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシを、Ｒは水素又は任意のアルキルを示す］
（工程Ｇ－１）ハロゲン化反応、又はスルホニル化反応
　工程Ｇ－１は化合物Ｇ１にハロゲン化剤、又は塩基存在下でスルホニル化剤を作用させて化合物Ｇ３を得る工程である。ハロゲン化剤としては臭化水素酢酸溶液、塩化チオニルなどが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。スルホニル化剤としてはメタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、ハロゲン化反応においてはジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。また、スルホニル化反応においてはジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。反応温度は通常、０～６０℃程度である。反応時間は３０～６時間程度である。
（工程Ｇ－２）ハロゲン化反応
　工程Ｇ－２は化合物Ｇ２にハロゲン化剤とラジカル反応開始剤を作用させて化合物Ｇ３を得る工程である。ハロゲン化剤としてはＮ－ブロモスクシンイミドなどが好ましい。ラジカル反応開始剤としては２，２´－アゾビスイソブチロニトリルなどが好ましい。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、四塩化炭素などが好ましい。反応温度は通常、４０～８０℃程度であり、四塩化炭素を用いる場合は通常、加熱還流下で反応を行う。反応時間は通常、３０分間～２４時間程度である。
（工程Ｇ－３）置換反応
　工程Ｇ－３は塩基存在下、化合物Ｇ３のＸ部分をＬの窒素原子で置換し、化合物Ｇ４を得る工程である。塩基としては水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が好ましい。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ卜アミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのようなアミド類、又はこれらの混合物等が挙げられる。反応温度は通常、０～４０℃程度である。反応時間は通常、１時間～２日間程度である。
（工程Ｇ－４）Ｈｅｃｋ反応
　工程Ｇ－４は塩基存在下、パラジウム触媒を用いて化合物Ｇ４に対してビニルボロン酸エステルを反応させることによって化合物Ｇ５を得る工程である。使用する塩基としてはトリエチルアミンなどの有機塩基が好ましい。パラジウム触媒としてはビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）などが好ましい。ビニルボロン酸エステルとしては４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランが好ましい。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定されないが、トルエンなどの芳香族炭化水素類が好ましい。反応温度は通常、６０～１５０℃程度である。反応時間は１時間～１日間程度である。
［Ｈ法］Ｈ法はＢ法の化合物Ｂ１に相当する化合物Ｈ５、及びＤ法の化合物Ｄ１に相当する化合物Ｈ４を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びＬは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を、Ｒは水素又は任意のアルキル基を示す。］
（工程Ｈ－１）Ｈｅｃｋ反応
　工程Ｈ－１はパラジウム触媒を用いたＨｅｃｋ反応により、化合物Ｈ１に対してビニルボロン酸、又はビニルボロン酸エステル部位を導入することによって化合物Ｈ２を得る工程である。本工程は工程Ｇ－４と同様にして行うことができる。
（工程Ｈ－２）カップリング反応
　工程Ｈ－２は等量もしくは過剰量の化合物Ｈ２に対し、パラジウム触媒及び塩基の存在下、対応するハロゲン化物、アルキルスルホン酸エステル、又はアリールスルホン酸エステルを反応させる条件（鈴木・宮浦カップリング）により、化合物Ｈ３を得る工程である。本工程は工程Ａ－１と同様にして行うことができる。
（工程Ｈ－３）還元反応
　工程Ｈ－３は化合物Ｈ３のエステル部分を還元剤を用いて還元し、アルコールＨ４を得る工程である。還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができる。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類が好ましい。反応温度は通常、－７８～８０℃程度である。反応時間は通常、３０分間～２４時間程度である。
（工程Ｈ－４）ハロゲン化、又はスルホニル化
　工程Ｈ－４はアルコールＨ４にハロゲン化剤、又はスルホニル化剤を作用させることによって化合物Ｈ５を得る工程である。本工程は工程Ｇ－１と同様の方法で行うことができる。
［Ｉ法］Ｉ法はＣ法の化合物Ｃ２においてＲ７が水素である化合物Ｉ４を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、Ｒ１～Ｒ６、Ａ、及びβは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を示し、化合物Ｉ２における－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－部分及び化合物Ｉ３及びＩ４におけるイミダゾリジン－２－オン部分は置換基βから独立して選択される１以上の基で置換されていても良い］
（工程Ｉ－１）還元的アミノ化反応
　工程Ｉ－１は化合物Ｉ１と対応するエチレンジアミン誘導体に対して還元剤を作用させることによって還元的アミノ化を行い、化合物Ｉ２を得る工程である。本工程は工程Ｄ－２と同様にして行うことができる。
（工程Ｉ－２）保護基の除去と環化反応
　工程Ｉ－２は化合物Ｉ２に対して過剰量の酸を作用させ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去した後、塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて環化反応を行って化合物Ｉ３を得る工程である。本工程は工程Ｄ－３と同様にして行うことができる。
（工程Ｉ－３）Ｈｅｃｋ反応
　工程Ｉ－３はパラジウム触媒を用いたＨｅｃｋ反応により、化合物Ｉ３に対してビニルボロン酸、又はビニルボロン酸エステル部位を導入することによって化合物Ｉ４を得る工程である。本工程は工程Ｇ－４と同様にして行うことができる。
［Ｊ法］Ｊ法はＣ法の化合物Ｃ２に相当する化合物Ｊ５を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、及びβは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を、Ｒは水素又は任意のアルキル基を示し、化合物Ｊ２におけるＯＨＣＣＨ２ＮＨ－部分、化合物Ｊ３における－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－部分及び化合物Ｊ４及びＪ５におけるイミダゾリジン－２－オン部分は置換基βから独立して選択される１以上の基で置換されていても良い。］
（工程Ｊ－１）還元的アミノ化反応
　工程Ｊ－１は化合物Ｊ１と化合物Ｊ２に対して還元剤を作用させることによって還元的アミノ化を行い、化合物Ｊ３を得る工程である。本工程は工程Ｄ－２と同様にして行うことができる。
（工程Ｊ－２）保護基の除去と環化反応
　工程Ｊ－２は化合物Ｊ３に対して過剰量の酸を作用させ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去した後、塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて環化反応を行って化合物Ｊ４を得る工程である。本工程は工程Ｄ－３と同様にして行うことができる。
（工程Ｊ－３）Ｈｅｃｋ反応
　工程Ｊ－３はパラジウム触媒を用いたＨｅｃｋ反応により、化合物Ｊ４に対してビニルボロン酸、又はビニルボロン酸エステル部位を導入することによって化合物Ｊ５を得る工程である。本工程は工程Ｇ－４と同様にして行うことができる。
［Ｋ法］Ｋ法はＡ’法の化合物Ａ’１に相当する化合物Ｋ４を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａ、及びＬは上記と同義を、Ｘはハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を、Ｒは水素又は任意のアルキル基を示す。］
（工程Ｋ－１）環化反応
　工程Ｋ－１は化合物Ｋ１に１，１´－チオカルボニルジイミダゾールを作用させて化合物Ｋ２を得る工程である。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定はされないが、ピリジンなどのピリジン類などが好ましい。反応温度は通常、２０～１００℃程度である。反応時間は通常、１２時間～３日間程度である。
（工程Ｋ－２）メチル化反応
　工程Ｋ－２は塩基の存在下、化合物Ｋ２にヨウ化メチルを作用させて化合物Ｋ３を得る工程である。塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基が好ましい。反応溶媒としては目的とする反応が進行する限り特に限定されないが、２－プロパノールなどのアルコール類が好ましい。反応温度は通常、２０～６０℃程度である。反応時間は通常、３０分～１２時間程度である。
（工程Ｋ－３）カップリング反応
　工程Ｋ－３は化合物Ｋ３と対応するビニルボロン酸またはビニルボロン酸エステルに対してパラジウム触媒及び銅触媒を用いたカップリング反応を行うことにより、化合物Ｋ４を得る工程である。パラジウム触媒としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなどを挙げることができる。パラジウム触媒に加えてさらにトリ－２－フラニルホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチルなどのリン配位子を加えることがある。銅触媒としてはチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などを挙げることができる。さらに酢酸亜鉛を加えると良い結果を与えることがある。反応溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサンなどのエーテル類が好ましい。反応温度は通常、２０～１３０℃程度である。反応時間は通常、３０分間～３日間程度である。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の５－ＨＴ５Ａ受容体アゴニスト作用及び位相前進作用は、後述の試験例１－３の方法により確認することができる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、５－ＨＴ５Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有することから５－ＨＴ５Ａ受容体が関与する疾患の予防又は治療のための医薬の主成分として用いることができる。５－ＨＴ５Ａが関与する疾患としては、睡眠障害、認知機能障害、及び統合失調症等を挙げることができる。当該疾患は、好ましくは、睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症であり、より好ましくは睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、及び時差障害である。
（投与形態）
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分は、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
（投与量）
　通常、経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１－１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１－３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１－１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回で、あるいは２回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１－１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１－１００ｍｇ／ｋｇを１日１回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
（併用）
　本発明の化合物は、その化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
（製剤例１）　散剤
　本発明の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２）　顆粒剤
　本発明の化合物５ｇ、乳糖８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３）　錠剤
　本発明の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
　以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ（２００－３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ－α２もしくはＰｕｒｉｆ－ｅｓｐｏｉｒ２など）又はバイオタージ社のフラッシュ自動精製システム（Ｉｓｏｌｅｒａなど）を適宜使用した。その際には各社より販売されているフラッシュクロマトグラフィ用カートリッジカラムなどを適宜使用した。溶出溶媒はＴＬＣ観察を基に決定した。
　なお、以下の参考例、実施例および試験例で用いる略号は、次のような意義を有する。ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，μＬ：マイクロリットル，ｍＬ：ミリリットル，Ｌ：リットル，ｍｍｏｌ：ミリモル，μｍｏｌ：マイクロモル，ｎｍｏｌ：ナノモル，Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ，ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ，μＭ：μｍｏｌ／Ｌ，ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ，μｍ：マイクロメートル，ｍｍ：ミリメートル，ＭＨｚ：メガヘルツ
　以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、五重線をｑｕｉｎ、六重線をｓｅｘｔ、七重線をｓｅｐ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析（以下、ＭＳ）は、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法、ＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法、もしくはＦＡＢ（Ｆａｓｔ　Ａｔｏｍ　Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）法で行った。
参考例１：（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
工程１
（４－ヨードフェニル）メチル　メタンスルホネート
　氷冷下、（４－ヨードフェニル）メタノール （４０．０ｇ）およびトリエチルアミン （３１ｍＬ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１４．７ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、同温度にて３０分間攪拌後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、攪拌した。クロロホルムにて抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（５３．４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5 Hz).
工程２
１－（４－ヨードベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　氷冷下、上記工程１で得られた（４－ヨードフェニル）メチル　メタンスルホネート（５３．４ｇ）と１－メチルイミダゾリジン－２－オン（２０．６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１１．４ｇ，５５％油性）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液をセライトろ過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物 （３９．０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.12-3.19 (2H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 4.30 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz).
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+ .
工程３ 
（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン
　上記工程２で得られた１－（４－ヨードベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（５６．０ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン （７４．１ｍＬ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３３．３ｍＬ）およびビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６．３４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて１８時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物を吸引ろ過により除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物 （３７．９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 2.83 (3H, s), 3.13-3.20 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz).
参考例２：２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
工程１
２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　氷冷下、２－ブロモベンズイミダゾール（５０．０ｇ）およびヨウ化エチル（２６．５ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１１．０ｇ，６０％油性）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（５６．０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m).
MS (ESI) m/z 225 (M+H)+.
参考例３：４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
工程１
３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン
　１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン（３４．６ｇ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に７０％エチルアミン水溶液（４５ｍＬ）を加えた。５０℃にて、１８時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去した。生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２７．３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.23 (2H, qd, J=7.2, 5.1 Hz), 5.60 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J=7.8, 1.1 Hz), 7.09-7.17 (1H, m).
MS (ESI) m/z 245 (M+H)+.
工程２
３－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン
　室温下、上記工程１で得られた３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（５６．７ｇ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に５％白金（硫化）炭素（１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、４８時間攪拌した。５％白金（硫化）炭素（１５ｇ）をさらに加え、さらに水素雰囲気下、２４時間攪拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（５１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.21-4.04 (3H, br s), 6.59 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.67 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z 215 (M+H)+.
工程３
４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
　上記工程２で得られた３－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（５６．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に１，１´－カルボニルジイミダゾール（４６．４ｇ）を加え、７２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（５１．７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.93 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.98 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 8.60 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 241 (M+H)+.
参考例５：４－ブロモ－２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  
工程１
４－ブロモ－２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　参考例３の工程３で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５．００ｇ）をオキシ塩化リン（３８．８ｍＬ）に加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下オキシ塩化リンを留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物（５．２０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=7.7, 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.
参考例６：Ｎ－エチルベンゼン－１，２－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  
工程１
Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン
　１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに２－フルオロニトロベンゼンを用い、参考例３の工程１と同様に操作し、標記化合物（１．１７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.36 (2H, qd, J=7.2, 5.0 Hz), 6.63 (1H, ddd, J=8.5, 7.0, 1.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.7, 1.1 Hz), 7.43 (1H, dddd, J=8.6, 6.9, 1.6, 0.6 Hz), 7.97 (1H, br s), 8.17 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 167 (M+H)+.
工程２
Ｎ－エチルベンゼン－１，２－ジアミン
　上記工程１で得られたＮ－エチル－２－ニトロアニリン（１．１７ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．９４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30 (1H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.20-3.36 (3H, m), 6.64-6.75 (3H, m), 6.78-6.87 (1H, m).
MS (ESI) m/z 137 (M+H)+.
参考例７：（Ｅ）－２－（４－（クロロメチル）スチリル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
工程１
（Ｅ）－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）安息香酸メチル
　４－ブロモ安息香酸メチル（４．６０ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６０ｇ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（５．９ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて８０℃で２時間攪拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（５．８０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.32 (12H, s), 3.91 (3H, s), 6.27 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz).
工程２
（Ｅ）－４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）安息香酸メチル
　上記工程１で得られた（Ｅ）－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）安息香酸メチル（５．８０ｇ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）混合溶液に２－クロロ－１－エチルベンズイミダゾール（３．３０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５０ｇ）および炭酸セシウム（１２．０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．８０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.76-7.81 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.07 (2H, d, J=8.3 Hz).
工程３
（Ｅ）－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）フェニル）メタノール
　上記工程２で得られた（Ｅ）－４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）安息香酸メチル（３．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、－６０℃にて水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ）を加え、攪拌しながら徐々に室温まで温度を上げた。室温に戻してから２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．１０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.82 (1H, br s), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.74 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=15.8 Hz).
工程４
（Ｅ）－２－（４－（クロロメチル）スチリル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　氷冷下、上記工程３で得られた（Ｅ）－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）フェニル）メタノール（１．１０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．３５ｍＬ）を加え、室温に温度を上げて１時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.60 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.74-7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
参考例８：（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
工程１
（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル　メタンスルホネート
　氷冷下、５－ブロモ－２－ピリジンメタノール（７８．６ｇ）およびトリエチルアミン（８７ｍＬ）のクロロホルム（３３０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（３４．６ｍＬ）をゆっくり加えた。１時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１０５ｇ）を粗体として得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
工程２
１－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　氷冷下、水素化ナトリウム（２０．１ｇ，６０％油性）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液に１－メチルイミダゾリジン－２－オン（５０．２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。次に上記工程１で得られた（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル　メタンスルホネート（１０５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に温度を上げて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４６．２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.32 (4H, s), 4.45 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.59 (1H, dd, J=2.5, 0.7 Hz).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程３
（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン
　上記工程２で得られた１－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４６．２ｇ）のトルエン（２３５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７１．５ｍＬ）およびビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４０℃にて３時間加熱した。放冷後、不溶物を吸引ろ過により除去し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物 （４０．０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.32 (12H, s), 2.83 (3H, s), 3.32 (4H, s), 4.50 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=18.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.60 (1H, d, J=2.1 Hz).
参考例９：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
工程１
４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－チオール
　参考例３の工程２で得られた３－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．６３ｇ）のピリジン（７６ｍＬ）溶液に、１，１´－チオカルボニルジイミダゾール（１．８９ｇ）を加え、１５時間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=7.0, 1.9 Hz), 9.37 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 257 (M+H)+.
工程２
４－ブロモ－１－エチル－２－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　上記工程１で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－チオール（０．２０ｇ）の２－プロパノール（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ）およびヨウ化メチル（０．１５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.86 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.0, 7.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
工程３
（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　アルゴン雰囲気下、工程２で得られた４－ブロモ－１－エチル－２－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．４６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０ｇ）、トリ（２－フリル）ホスフィン（０．１１ｇ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．６９ｇ）および酢酸亜鉛（０．６６ｇ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。さらに参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．０９ｇ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．１４ｇ）および酢酸亜鉛（０．１４ｇ）を加え２４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を１０％アンモニア水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.33-3.38 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.1, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
参考例１０：１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［１－（４－ブロモフェニル）エチルアミノ］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
　実施例４２の工程１において５－ブロモ－１－インダノンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメートを用い、またｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバメートの代わりに１－（４－ブロモフェニル）エタンアミンを用いて同様の操作を行い、標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.51-2.67 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.12-3.28 (1H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 3.72-3.81 (1H, m), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz).
MS (ESI) m/z357, 359 (M+H)+.
工程２
１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［１－（４－ブロモフェニル）エチルアミノ］エチル］－Ｎ－メチルカルバメートを実施例４２の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートの代わりに用い、実施例４２の工程２と同様の操作を行い、標記化合物（９０２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.79 (3H, s), 2.84-2.94 (1H, m), 3.16-3.30 (3H, m), 5.22 (1H, q, J=7.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz).
MS (ESI) m/z 283, 285 (M+H)+.
参考例１１：１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
　５－ブロモ－１－インダノンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメートを用い、またｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバメートの代わりに１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミンを用いて実施例４２の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（１．９１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 0.93-1.00 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.66 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.79 (3H, s), 3.16-3.31 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz).
MS (ESI) m/z369, 371 (M+H)+.
工程２
１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ］エチル］－Ｎ－メチルカルバメートを実施例４２の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートの代わりに用い、実施例４２の工程２と同様の操作を行い、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.87-0.91 (2H, m), 0.93-0.97 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.01 (3H, s), 3.44 (2H, t, J=6.3 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz).
MS (ESI) m/z295, 297 (M+H)+.
参考例１２：２－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
工程１
２－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　１－エチル－４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（Ｒｅｆ．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，Ｖｏｌ．５２，５７０３－５７１１）（１．１４ｇ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に加え、１２５℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下オキシ塩化リンを留去した後に残渣にクロロホルムを加え、氷冷下飽和重曹水を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン）にて精製し、標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m).
MS (ESI) m/z 199 (M+H)+.
参考例１３：２－クロロ－１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
工程１
２－クロロ－１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　１－エチル－５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（Ｒｅｆ．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２，５７０３－５７１１）（３９．４ｇ）をオキシ塩化リン（２０７ｍＬ）に加え、１２５℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下オキシ塩化リンを留去した後に残渣にクロロホルムを加え、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／クロロホルム）にて精製し、標記化合物（２６．４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m).
MS (ESI) m/z 199 (M+H)+.
参考例１４：１－エチル－７－フルオロ－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
工程１
１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　Ｎ２－エチル－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（Ｒｅｆ．ＷＯ２００８／５６１５０）（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ ）溶液にオルトぎ酸トリメチル（１．１ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３０ｇ）を加え１時間加熱還流した。放冷後、反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（１．２３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, s).
MS (ESI) m/z 165 (M+H)+.
工程２
１－エチル－７－フルオロ－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　上記工程１で得られた１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（７．９ｍＬ，１．１３　ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサンおよびテトラヒドロフラン溶液）を滴下し１時間攪拌した。ヨウ素（２．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え３０分攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J=11.5, 8.0 Hz), 7.13 (1H, td, J=8.0, 4.9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z 291 (M+H)+.
参考例１５：１－エチル－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
工程１
２－（エチルアミノ）－３－ニトロベンズニトリル
　１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに２－フルオロ－３－ニトロベンズニトリルを用いて参考例３の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（５．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.86-3.95 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J=8.4, 7.7 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 8.32-8.43 (2H, m).
工程２
３－アミノ－２－（エチルアミノ）ベンゾニトリル
　上記工程１で得られた２－（エチルアミノ）－３－ニトロベンズニトリル（２．００ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に鉄粉（２．９２ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、９５℃にて２時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24 (4H, t, J=7.2 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=7.3, 2.0 Hz).
工程３
１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
　Ｎ２－エチル－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに上記工程２で得られた３－アミノ－２－（エチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて参考例１４の工程１と同様に操作を行い、標記化合物（１．４８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.62 (7H, t, J=7.3 Hz), 4.57 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.2, 7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=8.2, 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z 172 (M+H)+.
工程４
１－エチル－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
　参考例１４の工程１で得られた１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程３で得られた１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリルを用い、参考例１４の工程２と同様に操作を行い、標記化合物（２．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.2, 7.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.2, 1.0 Hz). 
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
参考例１６：Ｎ－［１－エチル－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］－４－［（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
工程１
１－フルオロ－２－ニトロ－３－（プロパン－２－イル）ベンゼン
　１－フルオロ－２－ニトロ－３－（プロペン－２－イル）ベンゼン（ＵＳ２０１３／２０３５９３に記載の化合物）（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ－ブタノール（１／１）（１４ｍＬ）溶液にＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒（１７９ｍｇ）を加え水素雰囲気下、１０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４７７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J=7.0 Hz) , 2.96-3.07 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, td, J=8.2, 5.4 Hz).
工程２
Ｎ－エチル－２－ニトロ－３－（プロパン－２－イル）アニリン
　参考例３の工程１で用いた１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに上記工程１で得られた１－フルオロ－２－ニトロ－３－（プロパン－２－イル）ベンゼン（４７０ｍｇ）を用いて、参考例３の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（４３９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.05-3.26 (3H, m), 5.22 (1H, br s), 6.61 (1H, dd, J=8.5, 0.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 7.27 (4H, td, J=7.7, 0.8 Hz).
工程３
Ｎ１－エチル－３－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
　参考例６の工程１で得られたＮ－エチル－２－ニトロアニリンの代わりに上記工程２で得られたＮ－エチル－２－ニトロ－３－（プロパン－２－イル）アニリン（４３５ｍｇ）を用いて、参考例６の工程２と同様の操作を行い、標記化合物（３６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.54 (1H, br s), 2.90-3.03 (1H, m), 3.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.47 (2H, br s), 6.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.82 (1H, t, J=7.8 Hz).
工程４
１－エチル－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン
　上記工程３で得られたＮ１－エチル－３－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３６５ｍｇ）をエタノール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、ブロモシアン（８５０ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出物をろ取、乾燥させることにより、標記化合物（３５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.53-3.64 (1H, m), 3.97 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.87 (2H, br s), 6.96 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.01-7.08 (2H, m).
工程５
４－［（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］安息香酸メチル
　参考例１の工程１で得られた（４－ヨードフェニル）メチル　メタンスルホネートの代わりに４－（ブロモメチル）安息香酸メチルを用い、参考例１の工程２と同様の操作を行い、標記化合物（３．７５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5 Hz).
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+.
工程６
４－［（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］安息香酸
　室温下、上記工程５で得られた４－［（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］安息香酸メチル（３．７５ｇ）のメタノール（７５ｍＬ）／水（３０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム・１水和物（１．２７ｇ）を加え４時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、氷冷下残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジエチルエーテル／ｎ－ヘキサンにてスラリー後、ろ取、乾燥し、標記化合物（３．３５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 4.45 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3 Hz).
工程７
Ｎ－［１－エチル－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］－４－［（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド
　上記工程４で得られた１－エチル－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１０２ｍｇ）および工程６で得られた４－［（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］安息香酸（１１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、氷冷後、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１９１ｍｇ）を加えた。室温にて２４時間攪拌後、反応混合液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。 
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.14-3.23 (2H, m), 3.23-3.32 (3H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.44 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 12.52 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例１：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程１
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例１の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン（６６ｇ）と参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３．４ｇ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１８９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１４５℃にて７２時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去した。減圧下、ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４２．５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 361 (M+H)+.
実施例２：（Ｅ）－１－（４－（２－（１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
工程１
Ｎ－エチル－２－ニトロ－３－ビニルアニリン
　参考例３の工程１で得られた３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（１．５９ｇ）の１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）および水（１３ｍＬ）溶液に室温下、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１１ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４６ｇ）および炭酸ナトリウム（０．８３ｇ）を加え、９０℃で２１時間攪拌した。放冷後、反応液をセライトろ過した。ろ液に酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.22-3.31 (2H, m), 5.33 (1H, dd, J=10.8, 1.3 Hz), 5.62 (1H, dd, J=17.1, 1.3 Hz), 6.58 (1H, br s), 6.70-6.82 (2H, m), 6.89-7.01 (1H, m), 7.31 (1H, t, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z 193 (M+H)+ .
工程２
Ｎ１，３－ジエチルベンゼン－１，２－ジアミン
　上記工程１で得られたＮ－エチル－２－ニトロ－３－ビニルアニリン（１．２５ｇ）のエタノール（４７ｍＬ）溶液に室温下、５％パラジウム炭素（０．３７ｇ）を加えて水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下、ろ液の溶媒を留去し、標記化合物（１．１０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 6.72-6.84 (3H, m).
MS (ESI) m/z 165 (M+H)+ .
工程３
１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
　上記工程２で得られたＮ１，３－ジエチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に室温下、１，１－カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ）を加えて７２時間攪拌した。減圧下反応溶媒を留去し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をリン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 8.07 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 191 (M+H)+.
工程４
２－ブロモ－１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　室温下、上記工程３で得られた１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．７８ｇ）のトルエン（５６ｍＬ）溶液にオキシ臭化リン（２．８２ｇ）を加えて１９時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.06 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.15-7.24 (2H, m).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+.
工程５
（Ｅ）－１－（４－（２－（１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　室温下、上記工程４で得られた２－ブロモ－１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６６ｇ）および参考例１の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン（０．９８ｇ）の１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ）および炭酸セシウム（２．５５ｇ）を加え、１３０℃で１３時間攪拌した。さらに参考例１の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン（０．３６ｇ）を加え１３０℃で２時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.49 (6H, m), 2.85 (3H, s), 3.11-3.25 (4H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.04-7.13 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例３：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１
Ｎ－エチル－２－ニトロ－３－（プロペン－２－イル）アニリン
　室温下、参考例３の工程１で得られた３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（１．７５ｇ）の１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）溶液に２－（１－メチルエテニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３４ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５０ｇ）および炭酸ナトリウム（０．９１ｇ）を加えて９０℃で２１時間攪拌した。放冷後、反応液をセライトろ過した。ろ液に酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.26 (2H, qd, J=7.2, 5.1 Hz), 4.84-4.92 (1H, m), 4.88 (1H, dd, J=1.6, 0.8 Hz), 5.04 (1H, t, J=1.5 Hz), 6.42 (1H, br s), 6.51 (1H, dd, J=7.3, 1.3 Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.5, 1.0 Hz), 7.24-7.30 (1H, m).
MS (ESI) m/z 207 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　実施例２の工程１で得られたＮ－エチル－２－ニトロ－３－ビニルアニリンの代わりに上記工程１で得られたＮ－エチル－２－ニトロ－３－（プロペン－２－イル）アニリンを用いて実施例２の工程２から工程５と同様の操作を行い、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.87 (1H, spt, J=6.9 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.12-7.25 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J=15.9 Hz).
MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例４：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例３の工程１で用いた１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼンを用いて、参考例３の工程１から工程３と同様の操作を行った。得られた化合物を、参考例５の工程１で用いた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに用いて、参考例５の工程１と同様の操作を行い、４－フルオロ－２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。さらに本化合物を参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.15-3.23 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 6.97 (1H, ddd, J=10.5, 7.7, 1.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=7.7, 4.5 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例５：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例２の工程４で得られた１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに参考例３の工程３で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを用いて、実施例２の工程４と同様の操作を行い２，４－ジブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールへと変換した後、本化合物を参考例２で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（３．１１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.17-3.23 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.40 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J=7.7, 0.9 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J=15.9 Hz).
MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例６：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに参考例１３の工程１で得られた２－クロロ－１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=9.5, 2.3 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例７：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
工程１
４－（シクロヘキセン－１－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
　参考例３の工程３で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．３７ｇ）の１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）溶液に、２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３７ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１１ｇ）および炭酸ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67-1.75 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.22 (2H, td, J=6.2, 3.7 Hz), 2.33-2.40 (2H, m), 3.92 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.95 (1H, tt, J=3.8, 1.7 Hz), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J=7.9, 1.0 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.79 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+.
工程２
４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
　上記工程１で得られた４－（シクロヘキセン－１－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．３０ｇ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（０．６０ｇ）を加え、水素雰囲気下、１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.27-1.40 (4H, m), 1.43-1.54 (4H, m), 1.80 (1H, d, J=12.8 Hz), 1.84-1.99 (4H, m), 2.52-2.70 (1H, m), 3.93 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 8.58 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 245 (M+H)+.
工程３
２－ブロモ－４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　実施例２の工程３で得られた１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに上記工程２で得られた４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを用いて、実施例２の工程４と同様の操作を行い、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.35 (2H, m), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.60 (4H, m), 1.74-1.89 (3H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=7.7 Hz).
MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.
工程４
（Ｅ）－１－（４－（２－（４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程３で得られた２－ブロモ－４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．３３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.41 (1H, m), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.55-1.66 (5H, m), 1.76-1.91 (3H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例８：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例７の工程１で用いた２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて実施例７の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を４－（シクロヘキセン－１－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに用いて、実施例７の工程２と同様の操作を行い、１－エチル－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを得た。参考例３の工程３で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに本化合物を用いて、参考例５の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.26 (1H, dq, J=12.1, 7.8 Hz), 2.46-2.57 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 4.17 (1H, td, J=8.2, 4.7 Hz), 4.28-4.38 (4H, m), 4.40 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例９：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例７の工程１で用いた２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて実施例７の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を４－（シクロヘキセン－１－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに用いて実施例７の工程２と同様の操作を行い、３－エチル－７－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを得た。参考例３の工程３で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに本化合物を用いて、参考例５の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．３６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.94-2.10 (4H, m), 2.85 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.68-3.81 (3H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.0, 1.1 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
実施例１０：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例７の工程１で用いた２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて実施例７の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに用いて参考例５の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．８７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.14-3.23 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.31-4.43 (4H, m), 6.55 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.05 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.28-7.34 (4H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
実施例１１：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.08 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.32-4.41 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 455 (M+H)+.
実施例１２：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.22 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J=7.1, 1.2 Hz), 7.28-7.39 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１３：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、2-メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.15-3.21 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 4.31-4.39 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=6.9, 1.5 Hz), 7.26-7.37 (7H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
実施例１４：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（２－クロロフェニル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.15-3.21 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.32-4.40 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.27-7.40 (7H, m), 7.50-7.57 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 471 (M+H)+.
実施例１５：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 4.34-4.39 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J=7.2, 1.1 Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.49 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.64 (1H, s).
MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例１６：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.56 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 4.31-4.40 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=7.2, 1.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.6, 5.1 Hz), 7.27-7.39 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=7.7, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.9, 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例１７：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（３－クロロピリジン－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例１０と同様の操作を行い、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.14-3.22 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.71 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33-4.40 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.21-7.44 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.58 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.74 (1H, s).
MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
実施例１８：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程１
１－エチル－４－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
　参考例３の工程３で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．４０ｇ）の１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（５．６ｍＬ）溶液に室温下、フェニルボロン酸（０．２４ｇ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（０．０７ｇ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）を加え、８０℃で７２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.46-7.54 (4H, m), 7.69-7.85 (1H, m), 7.77 (1H, br. s).
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン　
実施例２の工程３で得られた１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに上記工程１で得られた１－エチル－４－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを用いて、実施例２の工程４から工程５と同様の操作を行い、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.17-3.22 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.32-4.40 (4H, m), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.37 (1H, tt, J=7.3, 1.3 Hz), 7.43-7.53 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.11 (2H, dd, J=8.3, 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
実施例１９：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
工程１
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例５の工程１で得られた４－ブロモ－２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２５ｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に３－メチル－４－ピリジンボロン酸（０．１４ｇ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて８５℃で２時間攪拌した後、９０℃で２時間攪拌した。さらに３－メチル－４－ピリジンボロン酸（０．０７ｇ）を加え９５℃で１時間攪拌した。さらに１００℃で３０分攪拌した。放冷後、反応液に参考例１の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン（０．４０ｇ）と炭酸セシウム（０．９５ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１５０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.32 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.33-4.40 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=7.3, 1.1 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.52 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.57 (1H, s).
MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例２０：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
工程１
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　実施例５で得られた（Ｅ）－１－（４－（２－（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．０８ｇ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－２－チエニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．０７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.22 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.06 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.27-7.36 (6H, m), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 457 (M+H)+.
実施例２１：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（２－クロロチオフェン－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例２０の工程１で用いた４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－２－チエニル）－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－クロロ－３－チオフェンボロン酸を用いて実施例２０の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (2H, s), 3.17-3.22 (1H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.39 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
実施例２２：（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程１
１－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
　３－フルオロ－２－ニトロフェノールのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、次いで、室温下、クロロジフルオロ酢酸メチル（０．４９ｍＬ）を徐々に滴下した。９０℃で１時間攪拌し、放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.59 (1H, t, J=72.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.51 (1H, td, J=8.6, 5.9 Hz).
工程２
（Ｅ）－１－（４－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例３の工程１で用いた１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに上記工程１で得られた１－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンを用いて、参考例３の工程１から工程３と同様の操作を行った。４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに得られた化合物を用いて、参考例５の工程１と同様の操作を行い、２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。次いで本化合物を参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 6.99-7.08 (2H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.48 (1H, t, J=75.0 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=15.7 Hz).
MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
実施例２３：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
工程１
Ｎ－エチル－２－メチル－６－ニトロアニリン
　参考例３の工程１で用いた１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに２－フルオロ－１－メチル－３－ニトロベンゼンを用いて、参考例３の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（１３．０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 3.29 (2H, q, J=6.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.4, 7.4 Hz), 6.81 (1H, br s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=8.5, 1.6 Hz).
工程２
１－エチル－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　上記工程１で得られたＮ－エチル－２－メチル－６－ニトロアニリンを３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリンの代わりに用いて、参考例３の工程２と同様の操作を行い、Ｎ１－エチル－６－メチルベンゼン－１，２－ジアミンを得た。次いで、本化合物（９．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にオルトぎ酸トリメチル（９．０ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．２９ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８．７４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z 161 (M+H)+.
工程３
２－クロロ－１－エチル－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　窒素雰囲気下、－７８℃において上記工程２で得られた１－エチル－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、５４．６ｍＬ）を滴下し５０分間攪拌した。次にヘキサクロロエタン（１５、５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温まで温度を上げ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１０．８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.01 (1H, dt, J=7.3, 1.0 Hz), 7.14 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.53 (1H, dt, J=8.3, 0.7 Hz).
MS (ESI) m/z 195 (M+H)+.
工程４
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程３で得られた２－クロロ－１－エチル－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.73 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.14-3.22 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例２４：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１
１，４－ジメチル－２，３－ジニトロベンゼン
　氷冷下、ｐ－キシレン（３．０ｍＬ）に濃硫酸（１３ｍＬ）および硝酸（５ｍＬ）を加え１００℃で１時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１０．８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.43 (6H, s), 7.38 (2H, s).
工程２
１－エチル－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　実施例２３の工程１で得られたＮ－エチル－２－メチル－６－ニトロアニリンの代わりに上記工程１で得られた１，４－ジメチル－２，３－ジニトロベンゼンを用いて、実施例２３の工程２と同様の操作を行い、標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.87-7.00 (2H, m), 7.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z 175 (M+H)+.
工程３
１－エチル－２－ヨード－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　上記工程２で得られた１－エチル－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に－７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（１．１３　ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサンおよびテトラヒドロフラン溶液）を滴下し１時間攪拌した。次いでヨウ素（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え３０分攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.59 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.83-6.92 (2H, m).
工程４
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程３で得られた１－エチル－２－ヨード－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 6.91-6.98 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例２５：（Ｅ）－１－（４－（２－（１，７－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼンを用いて参考例３の工程１と同様の操作を行った。３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリンの代わりに得られた化合物を用いて実施例２の工程１と同様の操作を行い、Ｎ－エチル－２－ニトロ－６－ビニルアニリンを得た。本化合物に対して５％パラジウム炭素の代わりに水酸化パラジウムを用いて実施例２の工程２と同様の操作を行い、Ｎ１，６－ジエチルベンゼン－１，２－ジアミンを得た。本化合物を参考例１４の工程１で用いたＮ２－エチル－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに用いて、参考例１４の工程１から工程２と同様の操作を行い、１，７－ジエチル－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。本化合物を参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いて実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (3H, s), 3.05 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例２６：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例１の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン（０．３５ｇ）と参考例１４の工程２で得られた１－エチル－７－フルオロ－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６０ｇ）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．８３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１４０℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチルで精製後、再度クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (3H, s), 3.15-3.23 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J=11.7, 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=15.7 Hz).
MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例２７： （Ｅ）－１－エチル－２－（４－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）スチリル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに参考例１５の工程４で得られた１－エチル－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリルを用い、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.57 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.85 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.67 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.07 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.29-7.37 (3H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.2, 1.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
実施例２８：（Ｅ）－１－（４－（２－（５、６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
工程１
１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミン
　８－ニトロキノリン（２．００ｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に酢酸（２．０ｍＬ）および酸化白金（０．２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で２４時間攪拌した。放冷後、セライトを用いて触媒をろ去し、減圧下ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.87-1.95 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.15-3.40 (5H, m), 6.53-6.60 (3H, m).
MS (ESI) m/z 149 (M+H)+.
工程２
５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン
　参考例１４の工程１で用いたＮ２－エチル－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに上記工程１で得られた１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミン（１．３５ｇ）を用いて参考例１４の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.13 (2H, quin, J=5.9 Hz), 2.94 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.21-4.31 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.15 (1H, s).
MS (ESI) m/z 159 (M+H)+.
工程３
２－ヨード－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン
　実施例２４の工程２で得られた１－エチル－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程２で得られた５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン（１．００ｇ）を用いて同様の操作を行い、標記化合物（１．０４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.28 (2H, quin, J=5.9 Hz), 2.98 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.98 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.2, 0.6 Hz).
MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
工程４
（Ｅ）－１－（４－（２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程３で得られた２－ヨード－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリンを用い、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.27-2.35 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.30 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.39 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (3H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=16.1 Hz).
MS (ESI) m/z 373 (M+H)+.
実施例２９：（Ｅ）－１－メチル－（４－（２－（９－メチル－５、６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　８－ニトロキノリンの代わりに８－アミノ－７－メチルキノリンを用いて、実施例２８の工程１から工程４と同様の操作を行い、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.27 (2H, quin, J=5.9 Hz), 2.67 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.26-4.31 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=16.2 Hz).
MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
実施例３０：（Ｅ）－１－（４－（２－（３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例３の工程１で得られた３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリンの代わりに５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｒｅｆ．ＷＯ２０１０／１２５１０３， １０５頁）を用いて、参考例３の工程２と同様の操作を行った。得られた化合物を実施例２８の工程１で得られた１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミンの代わりに用いて実施例２８の工程２から４と同様の操作を行い、標記化合物（０．５９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.17-3.23 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.42-4.47 (2H, m), 4.52-4.57 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.14 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.33 (3H, s), 7.53-7.58 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=16.1 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例３１：（Ｅ）－１－（４－（２－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
工程１
６－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
　氷冷下、２－アミノ－３－ニトロフェノール（１．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．８５ｇ，５５％油性）を加え、さらに１，３－ジブロモプロパン（１．０ｍＬ）を加えた後、室温にて１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.14-2.22 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.7, 7.7 Hz), 7.05 (1H, ddd, J=7.6, 1.6, 0.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 7.96 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 195 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－１－（４－（２－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程１で得られた６－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを参考例３の工程１で得られた３－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリンの代わりに用いて、参考例３の工程２と同様の操作を行った。得られた化合物を実施例２８の工程１で得られた１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミンの代わりに用いて、実施例２８の工程２から４と同様の操作を行い、標記化合物（０．３１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.46-2.52 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 4.35-4.43 (6H, m), 6.83 (1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.0, 0.9 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例３２：（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程１
２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　２－ブロモベンズイミダゾール（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（０．７０ｍＬ）および水素化ナトリウム（０．４７ｇ，６０％油性）を加えて室温にて１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２．１０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 7.23-7.34 (3H, m), 7.71 (1H, dt, J=7.7, 1.1 Hz).
MS (ESI) m/z 211 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程１で得られた２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６０ｇ）を用い、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.17-3.22 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.9 Hz).
MS (ESI) m/z 347 (M+H)+.
実施例３３：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
工程１
１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　氷冷下、４－ブロモ－２－メチルベンジル　ブロミド（１．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に１－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．４２ｇ）と水素化ナトリウム（０．１７ｇ，６０％油性）を加え、室温にて１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.11-3.15 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 4.31 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27-7.33 (2H, m).
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－１－メチル－３－（２－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン
　参考例１の工程２で得られた１－（４－ヨードベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンの代わりに上記工程１で得られた１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（１．０５ｇ）を用いて参考例１の工程３と同様の操作を行い、標記化合物（１．１１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 2.33 (3H, m), 2.83 (3H, s), 3.11-3.16 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=18.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=18.4 Hz).
MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
工程３
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例１の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オンの代わりに上記工程２で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（２－メチル－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）イミダゾリジン－２－オン（１．１１ｇ）を用いて実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.14-3.21 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.22-7.29 (3H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例３４：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－３－メチルベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例３３の工程１で用いた４－ブロモ－２－メチルベンジル　ブロミドの代わりに４－ブロモ－３－メチルベンジル　ブロミドを用い、実施例３３の工程１から工程３と同様の操作を行い、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.50 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.29-4.37 (4H, m), 6.98 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=15.7 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例３５：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程１
１－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　氷冷下、４－ブロモ－２－フルオロベンジル　ブロミド（５０．７ｇ）および１－メチルイミダゾリジン－２－オン（２０．８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（９．９０ｇ，５５％油性）を徐々に加えた。１時間攪拌後、反応混合液を氷水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物　（５３．１　ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.81 (3H, s), 3.19-3.32 (4H, m), 4.38 (2H, d, J=1.3 Hz), 7.21-7.27 (4H, m).
工程２
１－（｛２－フルオロ－４－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボラン－２－イル）ビニル］フェニル｝メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程１で得られた１－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（５３．１ｇ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン （７７．０ｍＬ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４．８ｍＬ）を加え、脱気後ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．００ｇ）を加え、窒素置換し、２０時間加熱還流した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物 （６１．７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 2.81 (3H, s), 3.19-3.33 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=18.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=11.0, 1.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.3 Hz).
工程３
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６．２５ｇ）と上記工程２で得られた１－（｛２－フルオロ－４－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボラン－２－イル）ビニル］フェニル｝メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（１０．０ｇ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６０ｇ）を加え、窒素雰囲気下２１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、次いでアミノシリカゲル：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物 （４．５６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.83 (3H, s), 3.23-3.33 (4H, m), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.46 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例３６：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－３－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例３３の工程１で用いた４－ブロモ－２－メチルベンジル　ブロミドの代わりに４－ブロモ－３－フルオロベンジル　ブロミドを用い、実施例３３の工程１から工程３と同様の操作を行い、標記化合物（０．４３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.37 (2H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=15.9 Hz).
MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例３７：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２，６－ジフルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
工程１
５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン
　室温下、３０％臭化水素酢酸溶液（１０．１ｍＬ）に４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジルアルコール（５．００ｇ）を少しずつ加えて２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えた後に飽和重曹水を加え、３０分間攪拌した。ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４．２５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.46 (2H, s), 7.08-7.15 (2H, m).
工程２
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２，６－ジフルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　実施例３３の工程１で用いた４－ブロモ－２－メチルベンジル　ブロミドの代わりに上記工程１で得られた５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼンを用い、実施例３３の工程１から工程３と同様の操作を行い、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.81 (3H, s), 3.26 (4H, s), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.51 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
実施例３８：（Ｅ）－５－（２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－（（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程１
　５－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（２．００ｇ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシイミド（１．８０ｇ）および２，２－アゾビス（イソブチルニトリル）（０．０８ｇ）を加え、６時間加熱還流した。放冷後、反応液をセライトろ過し、減圧下、ろ液の溶媒を留去し、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを得た。実施例３３の工程１で用いた４－ブロモ－２－メチルベンジル　ブロミドの代わりに上記で得られた５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例３３の工程１から工程３と同様の操作を行い、標記化合物（０．９１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.34 (4H, s), 4.35 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.61 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
実施例３９：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－メトキシベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例３３の工程１で用いた４－ブロモ－２－メチルベンジル　ブロミドの代わりに４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼンを用い、実施例３３の工程１から工程３と同様の操作を行い、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.82 (3H, s), 3.23-3.29 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.43 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.26-7.38 (4H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.7 Hz).
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例４０：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
工程１
（Ｅ）－５－（３－（（２－（エチルアミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソプロペン－１－イル）チオフェン－２－カルボン酸メチル
　氷冷下、参考例６の工程２で得られたＮ－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．２８ｇ）および（Ｅ）－３－（５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－イル）アクリル酸（Ｒｅｆ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２，８，２２６５－２２７９）（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾールー１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（４．３０ｇ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２．８０ｇ）を粗体として得た。
MS (ESI) m/z 331 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－カルボン酸メチル
　室温下、上記工程１で得られた（Ｅ）－５－（３－（（２－（エチルアミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソプロペン－１－イル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（２．８０ｇ）に酢酸（２０ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。放冷後、減圧下、反応溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.00 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=15.6 Hz).
工程３
（Ｅ）－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メタノール
　－７８℃にて上記工程２で得られた（Ｅ）－５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（ｎ－ヘキサン溶液、１．５ ｍｏｌ／Ｌ，６．１５ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液にメタノールおよび飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、１時間攪拌した。さらに水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．７２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.84 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.81 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.94 (1H, br s), 7.10 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.27-7.28 (1H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=15.6 Hz).
MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
工程４
（Ｅ）－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）カルバルデヒド
　室温下、上記工程３で得られた（Ｅ）－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メタノール（０．４２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（０．７５ｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.09 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.27-7.32 (3H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=15.6 Hz), 9.91 (1H, s).
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+.
工程５
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
　上記工程４で得られた（Ｅ）－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）カルバルデヒド（０．４０ｇ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液にＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－１，２－エチレンジアミン（０．４９ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．９０ｇ）を加え、１８時間攪拌した。減圧下反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．５４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.51 (12H, m), 2.81-2.94 (7H, m), 4.01 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=15.6 Hz).
MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
工程６
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程５で得られた（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．５２ｇ）へ塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、酢酸エチル溶液，１０ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。室温下、残渣にテトラヒドロフラン（１１．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）および１，１－カルボニルジイミダゾール（０．２２ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.26-3.33 (4H, m), 4.28 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.25-7.26 (2H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=15.4 Hz).
MS (ESI) m/z 367 (M+H)+.
実施例４１：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程１
５－（ブロモメチル）チアゾール－２－カルボン酸メチル
　５－メチルチアゾール－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシイミド（３．４０ｇ）および２，２´－アゾビスイソブチロニトリル（０．１１ｇ）を加え、８０℃で１時間加熱した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=0.8 Hz), 7.94 (1H, s).
MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
工程２
５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－カルボン酸メチル
　室温下、上記工程１で得られた５－（ブロモメチル）チアゾール－２－カルボン酸メチル（０．９０ｇ）の１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．２７ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃にて３０分間反応させた。放冷後、水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.18 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.96 (2H, dd, J=6.0, 0.8 Hz), 7.88 (1H, s).
MS (ESI) m/z 174 (M+H)+.
工程３
５－ホルミルチアゾール－２－カルボン酸メチル
　上記工程２で得られた５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－カルボン酸メチル（０．３２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（０．９４ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.06 (3H, s), 8.56 (1H, s), 10.13 (1H, s).
MS (ESI) m/z 172 (M+H)+.
工程４
５－［（Ｅ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソプロペン－１－イル］チアゾール－２－カルボン酸メチル
　上記工程３で得られた５－ホルミルチアゾール－２－カルボン酸メチル（０．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（０．７４ｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。放冷後、減圧下反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 4.02 (3H, s), 6.32 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.04 (1H, s).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程５
（Ｅ）－３－（２－メトキシカルボニルチアゾール－５－イル）－２－アクリル酸
　上記工程４で得られた５－［（Ｅ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソプロペン－１－イル］チアゾール－２－カルボン酸メチル（０．３８ｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.93 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z 214 (M+H)+.
工程６
５－［（Ｅ）－２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル］チアゾール－２－カルボン酸メチル
　実施例４０の工程１において（Ｅ）－３－（５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－イル）アクリル酸の代わりに上記工程５で得られた（Ｅ）－３－（２－メトキシカルボニルチアゾール－５－イル）－２－アクリル酸を用いて、実施例４０の工程１と同様の操作を行った。得られた化合物を（Ｅ）－５－（３－（（２－（エチルアミノ）フェニル）アミノ）－３－オキソプロペン－１－イル）チオフェン－２－カルボン酸メチルの代わりに用いて、実施例４０の工程２と同様な操作を行い、標記化合物（０．３１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=15.6 Hz).
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+.
工程７
［５－［（Ｅ）－２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル］チアゾール－２－イル］メタノール
　上記工程６で得られた５－［（Ｅ）－２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル］チアゾール－２－カルボン酸メチル（０．３１ｇ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.93 (1H, br s), 4.30 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.95 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.27-7.31 (14H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=15.6 Hz).
MS (ESI) m/z 286 (M+H)+.
工程８
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　実施例４０の工程３において得られた（Ｅ）－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）チオフェン－２－イル）メタノールの代わりに上記工程７で得られた［５－［（Ｅ）－２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル］チアゾール－２－イル］メタノールを用いて、実施例４０の工程４から工程６と同様の操作を行い、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.87 (3H, s), 3.34-3.44 (4H, m), 4.29 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=15.1 Hz).
MS (ESI) m/z 368 (M+H)+.
実施例４２：（Ｅ）－１－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
　５－ブロモ－１－インダノン（１．５０ｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバメート（１．３０ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．８１ｇ）を加え、２６時間攪拌した。水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．８１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+.
工程２
１－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．８１ｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４－ジオキサン溶液、４ｍＬ）を加え２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ）を加え、さらに１、１´－カルボニルジイミダゾール（０．４３ｇ）を加え、２０時間攪拌した。飽和重曹水および水を加えた後にジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.96 (1H, ddt, J=13.2, 8.9, 7.7 Hz), 2.30-2.42 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.85-2.98 (3H, m), 3.14 (1H, td, J=8.8, 6.5 Hz), 3.24-3.32 (2H, m), 5.54 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.31 (1H, dt, J=8.0, 0.9 Hz), 7.37 (1H, s).
MS (ESI) m/z 295 (M+H)+.
工程３
（Ｅ）－１－（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程２で得られた１－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．４８ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５７ｍＬ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３１ｍＬ）およびビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣に１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５５ｍＬ）を加え、参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３４ｇ）、炭酸セシウム（０．４９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ）を加え、１３０℃で５時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.94-2.03 (1H, m), 2.41 (1H, dtd, J=12.8, 8.4, 8.4, 4.1 Hz), 2.85 (3H, s), 2.87-3.07 (3H, m), 3.17 (1H, td, J=8.7, 6.7 Hz), 3.23-3.33 (2H, m), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.62 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
実施例４３：（Ｅ）－１－（１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）フェニル）エチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例４２の工程２で得られた１－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンの代わりに参考例１０の工程２で得られた１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オンを用いて、実施例４２の工程３と同様の操作を行い、標記化合物（０．４６ｇ）を得た
。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.79-2.82 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.87-2.98 (1H, m), 3.18-3.31 (3H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.29 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例４４：（Ｅ）－１－（１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）フェニル）シクロプロピル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例４２の工程２で得られた１－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンの代わりに参考例１１の工程２で得られた１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－３－メチルイミダゾリジン－２－オンを用いて、実施例４２の工程３と同様の操作を行い、標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.24 (2H, m), 1.34-1.39 (2H, m), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.78 (3H, s), 3.23-3.38 (4H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
実施例４５：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例７の工程４で得られた（Ｅ）－２－（４－（クロロメチル）スチリル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－（０．２５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－オン（０．１２ｇ）および水素化ナトリウム（０．０８ｇ，６０％油性）を加え、３時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後に飽和重曹水を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.28 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.80 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.17 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.32-7.35 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.79 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
実施例４６：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例４５において１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－オンの代わりに２－ピロリジンを用いて同様の反応を行い、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.96-2.04 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.28 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.47 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.25-7.29 (4H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 346 (M+H)+.
実施例４７：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例４５において１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－オンの代わりに３－メチルピロリジン－２－オンを用いて同様の操作を行い、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.67 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.38-4.54 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.24-7.29 (4H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74-7.82 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 360 (M+H)+.
実施例４８：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例４５において１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－オンの代わりに２－ヒドロキシピリジンを用いて同様の操作を行い、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.17 (1H, td, J=6.7, 1.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.37 (7H, m), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.79 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+.
実施例４９：（Ｅ）－２－（４－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）スチリル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例４５において１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－オンの代わりに４－ブロモピラゾールを用いて同様の操作を行い、標記化合物（０．３４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 4.30-4.38 (4H, m), 4.46 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例５０：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例４５において１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－オンの代わりに３－メチルピリジン－２－オールを用いて同様の操作を行い、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.18 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.10 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.34 (3H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例５１：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－４－メチルピペラジン－２、３－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
工程１
１－メチルピペラジン－２，３－ジオン
　氷冷下、Ｎ－メチルエチレンジアミン（５．０ｍＬ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液にシュウ酸ジエチル（７．８ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をエタノールにて再結晶し、標記化合物（３．８９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.12 (3H, s), 3.58 (4H, s), 7.47 (1H, br s).
工程２
１－（４－ブロモベンジル）－４－メチルピペラジン－２，３－ジオン
　４－ブロモベンジル　クロリド（２．４１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に上記工程１で得られた１－メチルピペラジン－２，３－ジオン（１．５０ｇ）および水素化ナトリウム（０．４７ｇ，６０％油性）を加え、２２時間攪拌した。水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（２．３３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.08 (3H, s), 3.38-3.51 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz).
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
工程３
（Ｅ）－１－メチル－４－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）ピペラジン－２，３－ジオン
　１－（４－ヨードベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンの代わりに上記工程２で得られた１－（４－ブロモベンジル）－４－メチルピペラジン－２，３－ジオンを用いて参考例１の工程３と同様の操作を行い、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 3.08 (3H, s), 3.40-3.49 (4H, m), 4.67 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.25 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=18.4 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.3 Hz).
MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
工程４
（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－４－メチルピペラジン－２、３－ジオン
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－４－（４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンジル）ピペラジン－２，３－ジオンを用い、実施例１の工程１と同様の操作を行い、標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.43-3.52 (4H, m), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.28 (2H, td, J=3.1, 1.7 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例５２：（Ｅ）－３－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－１－メチルイミダゾリジン－２、４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　１－メチルピペラジン－２，３－ジオンの代わりに１－メチルヒダントインを用いて実施例５１の工程２から４と同様の操作を行い、標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.00 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.68 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.9, 1.9 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例５３：（Ｅ）－４－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－１－メチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例５１の工程１で得られた１－メチルピペラジン－２，３－ジオンの代わりに１－メチルピペラジン－２－オンを用い、実施例５１の工程２から４と同様の操作を行い、標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.00-0.20 (1H, m), 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.66-2.71 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.29-3.34 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.34 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例５４：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例５１の工程１で得られた１－メチルピペラジン－２，３－ジオンの代わりに４－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オンを用い、実施例５１の工程２から４と同様の操作を行い、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.32 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
実施例５５：（Ｅ）－４－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例５１の工程１で得られた１－メチルピペラジン－２，３－ジオンの代わりに１－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オンを用いて実施例５１の工程２から４と同様の操作を行い、標記化合物（０．６４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.50 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.82 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=4.3 Hz), 7.31-7.37 (4H, m), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
実施例５６：（Ｅ）－１－エチル－４－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）ピペラジン－２，３－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　Ｎ－メチルエチレンジアミンの変わりにＮ－エチルエチレンジアミンを用い、実施例５１の工程１から工程４と同様の操作を行い、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.41-3.50 (4H, m), 3.54 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz).
MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例５７：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－４－メチルピペラジン－２，３－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　４－ブロモベンジル　クロリドの代わりに４－ブロモ－２－フルオロベンジル　ブロミドを用いて実施例５１の工程２から工程４と同様の操作を行い、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.49-3.60 (4H, m), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.75 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.27-7.32 (3H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=15.7 Hz).
MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例５８：（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－３－フルオロベンジル）－４－メチルピペラジン－２，３－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　４－ブロモベンジル　クロリドの代わりに４－ブロモ－３－フルオロベンジル　ブロミドを用いて実施例５１の工程２から工程４と同様の操作を行い、標記化合物（０．４４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.46-3.54 (4H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.68 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=15.9 Hz).
MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例５９：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例２の工程１で得られた２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３０ｇ）と参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．４６ｇ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１３０℃にて１９時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去した。減圧下、ろ液の溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.31-3.38 (4H, m), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.31 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.74-7.81 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
実施例６０：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１、４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２の工程４で得られた２－ブロモ－１，４－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．７４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, q, J=7.8 Hz), 3.35 (4H, quin, J=2.6 Hz), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
実施例６１：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例３の工程２の合成途中で得られた２－ブロモ－１－エチル－４－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.28-3.47 (4H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, s), 7.11-7.20 (3H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.88-7.94 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 404 (M+H)+.
実施例６２：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例９の合成途中で得られた２－クロロ－１－エチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．４３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.92-2.11 (4H, m), 2.85 (3H, s), 3.31-3.39 (4H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.13 (2H, dd, J=10.5, 3.6 Hz), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88-7.97 (2H, m), 8.77 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
実施例６３：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例８の合成途中で得られた２－クロロ－１－エチル－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．５１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.26 (1H, dq, J=12.2, 7.9 Hz), 2.51 (1H, dtd, J=12.1, 7.6, 7.6, 4.8 Hz), 2.85 (3H, s), 3.31-3.40 (4H, m), 3.95 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.02 (1H, q, J=7.6 Hz), 4.17 (1H, td, J=8.2, 4.7 Hz), 4.26-4.37 (4H, m), 4.54 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18-7.25 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86-7.96 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
実施例６４：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１０の合成途中で得られた２－クロロ－１－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.82-2.87 (3H, m), 3.31-3.38 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27-7.44 (4H, m), 7.61 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例６５：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－（１、４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１１の合成途中で得られた２－クロロ－４－（１、４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.07 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.31-3.38 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.2, 1.1 Hz), 7.32-7.47 (4H, m), 7.87 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例６６：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１２の合成途中で得られた４－（２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，５－ジメチルイソオキサゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.35 (4H, quin, J=2.5 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 7.07-7.15 (2H, m), 7.30-7.41 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=15.9 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 457 (M+H)+.
実施例６７：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１３の合成途中で得られた２－クロロ－１－エチル－４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.00-0.00 (1H, m), 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.30 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.31-3.36 (4H, m), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J=6.7, 1.7 Hz), 7.28-7.38 (6H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.81-7.91 (2H, m), 8.71 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例６８：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－（２－クロロフェニル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１４の合成途中で得られた２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（３．０４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.32-3.35 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.33-7.41 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.82-7.90 (2H, m), 8.71 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
実施例６９：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１６の合成途中で得られた２－クロロ－１－エチル－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.55 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.31-3.36 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.6, 5.0 Hz), 7.31-7.42 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.7 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
実施例７０：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１５の合成途中で得られた２－クロロ－１－エチル－４－（４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.32-3.36 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.27 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.64 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
実施例７１：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－（３－クロロピリジン－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例１７の合成途中で得られた２－クロロ－４－（３－クロロピリジン－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.31-3.37 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.84-7.91 (2H, m), 8.59 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.74 (1H, s).
MS (ESI) m/z 473 (M+H)+.
実施例７２：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２２の工程２の合成途中で得られた２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．３３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.32-3.38 (4H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J=7.0, 1.1 Hz), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=75.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
実施例７３：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　参考例１２の工程１で得られた２－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２．１ｇ）と参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（２４．１ｇ）の１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２９．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１３５℃にて２４時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去した。減圧下、ろ液の溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（２９．４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.30-3.40 (4H, m), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 6.93-7.03 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS (ESI) m/z 380 (M+H)+.
実施例７４：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例１３の工程１で得られた２－クロロ－１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５．０ｇ）と参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（３２．８ｇ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３６．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１３０℃にて１７時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去した。減圧下、ろ液の溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１６．５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.30-3.38 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 6.99-7.12 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J=9.4, 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 380 (M+H)+.
実施例７５：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２４の工程３で得られた１－エチル－２－ヨード－４，７－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.33-3.37 (4H, m), 4.47-4.53 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
実施例７６：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１，７－ジエチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２５の合成途中で得られた１，７－ジエチル－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.85 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m), 3.29-3.40 (4H, m), 4.38-4.68 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.85-7.91 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.75 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
実施例７７：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに参考例１４の工程２で得られた１－エチル－７－フルオロ－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.85 (3H, s), 3.35 (4H, quin, J=2.8 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J=11.5, 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17 (1H, td, J=8.1, 5.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 380 (M+H)+.
実施例７８：（Ｅ）－１－（（５－（２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２８の工程３で得られた２－ヨード－５，６－ジヒドロ－４－イミダゾ［４、５、１－ｉｊ］キノリンを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．４３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.31 (2H, quin, J=5.8 Hz), 3.01 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.28-3.38 (4H, m), 4.30 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.53 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.83-7.92 (2H, m), 8.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
実施例７９：（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（９－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２９の合成途中で得られた２－ヨード－９－メチル－５，６－ジヒドロ－４－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリンを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．４９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.29 (2H, quin, J=6.0 Hz), 2.67 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.35 (4H, quin, J=2.5 Hz), 4.27-4.33 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.89-6.93 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
実施例８０：（Ｅ）－１－（（５－（２－（３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例３０の合成途中で得られた２－ヨード－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレンを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.34 (4H, s), 4.41-4.47 (2H, m), 4.49-4.59 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.15 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.79-7.89 (2H, m), 8.71 (1H, d, J=1.5 Hz).
MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
実施例８１：（Ｅ）－１－（（５－（２－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－２，９ａ－ジアザベンゾ[ｃｄ]アズレン－１－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例３１の工程２の合成途中で得られた１－ヨード－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレンを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.46-2.56 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.30-3.39 (4H, m), 4.35-4.45 (4H, m), 4.53 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=7.9, 0.9 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
実施例８２：（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例３２の工程１で得られた２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.85 (3H, s), 3.35 (4H, quin, J=2.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J=8.1, 2.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 348 (M+H)+.
実施例８３：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　参考例９の工程３で得られた（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．１２ｇ）と３－メチルチオフェン－２－ボロン酸ピナコールエステル（０．０７ｇ）の１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（０．０４ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ）および水（０．３６ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．０９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.52 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.34 (4H, s), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 6.98-7.03 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.88 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.74 (1H, s).
MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
実施例８４：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－（２－クロロチオフェン－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　参考例９の工程３で得られた（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．０９ｇ）と２－クロロ－３－チオフェンチオフェン－２－ボロン酸（０．０５ｇ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（０．０４ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１ｇ）および水（０．２０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下抽出液の溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．０３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.32-3.37 (4H, m), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=5.5, 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.9 Hz).
MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
実施例８５：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　参考例５の工程１で得られた４－ブロモ－２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１２ｇ）とフェニルボロン酸（０．０７ｇ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ）および水（１．０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用いて９０℃で２時間攪拌した。放冷後、参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．２０ｇ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃で１時間攪拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3.34 (4H, quin, J=2.5 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.32-7.39 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=6.4, 2.1 Hz), 7.51 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.09 (2H, dd, J=8.3, 1.3 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
実施例８６：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－（３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例５の工程１で得られた４－ブロモ－２－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２５ｇ）と３－メチル－４－ピリジンボロン酸（０．１９ｇ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ）および水（２．０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用い、９０℃で３時間、１００℃で３０分攪拌した。放冷後、参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．４０ｇ）、炭酸セシウム（０．９５ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃で１時間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.54 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.32-3.37 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J=7.2, 1.2 Hz), 7.33-7.44 (4H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.58 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
実施例８７：（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程１
２－クロロ－４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　実施例７の工程２で得られた４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．１７ｇ）にオキシ塩化リン（２．０ｍＬ）を加え、１１０℃に加熱して１時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.62 (6H, m), 1.74-1.88 (3H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 3.32-3.42 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz).
MS (ESI) m/z 263 (M+H)+.
工程２
（Ｅ）－１－（（５－（２－（４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程１で得られた２－クロロ－４－シクロヘキシル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１６ｇ）と参考例８の工程３で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．２５ｇ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．６０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ）および水（０．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃で１時間攪拌した。放冷後、再度テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃で１時間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.69 (6H, m), 1.77-1.93 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.35 (4H, quin, J=2.7 Hz), 3.46-3.56 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.50-4.56 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88-7.97 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
実施例８８：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
工程１
５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸メチル
　５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－カルボン酸（４．００ｇ）と炭酸カリウム（３．８０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（１．３６ｍＬ）を加え、６０℃で４８時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．９０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.02 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J=9.3, 1.8 Hz), 8.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z 234 (M+H)+.
工程２
５－ブロモ－３－フルオロピコリンアルデヒド
　－７８℃で上記工程１で得られた５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸メチル（２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ｎ－ヘキサン溶液、２２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．０５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, dd, J=9.3, 1.3 Hz), 8.69 (1H, d, J=0.6 Hz), 10.17 (1H, s).
MS (ESI) m/z 203 (M+H)+.
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
　室温下、上記工程２で得られた５－ブロモ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２．００ｇ）とＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－１，２－エチレンジアミン（１．８ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４０ｇ）を加え、３時間攪拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.80 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.87 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.96 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 1.4 Hz), 8.45 (1H, s).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
工程４
１－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２．３０ｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ，１，４－ジオキサン溶液、１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ）および１、１´－カルボニルジイミダゾール（１．２４ｇ）を加え、４８時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 3.27-3.42 (4H, m), 4.55 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J=0.8 Hz).
MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
工程５
（Ｅ）－（２－（５－フルオロ－６－（（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ボロン酸
　室温下、上記工程４で得られた１－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（３．２ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３ｍＬ）、トリエチルアミン（４．７ｍＬ）およびビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０),（０．２９ｇ）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液をセライトろ過し、減圧下、ろ液の溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.81-2.89 (3H, m), 3.29-3.44 (4H, m), 3.49 (2H, s), 4.59 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=18.3 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=10.3 Hz), 8.40 (1H, s).
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+.
工程６
（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－7－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程５で得られた（Ｅ）－（２－（５－フルオロ－６－（（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ボロン酸（０．６４ｇ）と参考例１４の工程２で得られた１－エチル－７－フルオロ－２－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６７ｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１４０℃で２時間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、さらにアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．５４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (3H, s), 3.29-3.46 (4H, m), 4.49 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.63 (2H, d, J=1.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J=11.7, 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18 (1H, td, J=8.1, 5.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=10.2, 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.58 (1H, s).
MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
実施例８９：（Ｅ）－１－（（５－（２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４、５、１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ビニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　（Ｅ）－１－メチル－３－（（５－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オンの代わりに実施例８８の工程５で得られた（Ｅ）－（２－（５－フルオロ－６－（（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ボロン酸を用い、２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例２８の工程３で得られた２－ヨード－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリンを用い、実施例５９と同様の操作を行い、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.27-2.37 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98-3.07 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 4.62 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.57 (1H, s).
MS (ESI) m/z 392 (M+H)+.
実施例９０：（Ｅ）－１－（（６－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程１
（６－ブロモ－３－ピリジル）メチル　メタンスルホネート
　氷冷下、２－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（４．６ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１３．６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.55 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 8.42 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
工程２
１－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　氷冷下、水素化ナトリウム（２．６８ｇ，５５％油性）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液に１－メチルイミダゾリジン－２－オン（６．１４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌後、上記工程１で得られた（６－ブロモ－３－ピリジル）メチル　メタンスルホネート（１３．６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、さらに１８時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１５．２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.15-3.21 (2H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 4.34 (2H, s), 7.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.6 Hz).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程３
１－メチル－３－（（６－（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン
　上記工程２で得られた１－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（７．１５ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（５．５７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にヨウ化銅（１．００ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．８６ｇ）を加えた後にトリエチルアミン（１１．１ｍＬ）を徐々に加え、４時間攪拌した。不溶物を吸引ろ過によって除去し、ろ液を酢酸エチルにて希釈し、アンモニア水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（７．５０ｇ）を粗体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08 (9H, s), 2.64 (3H, s), 2.94-3.00 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 8.27 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz).
MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
工程４
１－（（６－エチニルピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程３で得られた１－メチル－３－（（６－（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（７．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にテトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフロリド（１ｍｏＬ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２６．０ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．７３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.15 (1H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 4.39 (2H, s), 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 8.49 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 216 (M+H)+.
工程５
（Ｅ）－１－メチル－３－（（６－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシボラン－２－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン
　氷冷下、上記工程４で得られた１－（（６－エチニルピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にメタノール（０．３８ｍＬ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．４２ｇ）を加えた後に、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０２７ｇ）およびキサントホス（０．４０ｇ）を加え、塩化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ）を加えた後に窒素置換し、２４時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 2.83 (3H, s), 3.13-3.21 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 4.37 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=18.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=18.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J=1.9 Hz).
工程６
（Ｅ）－１－（（６－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
　上記工程５で得られた（Ｅ）－１－メチル－３－（（６－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシボラン－２－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（０．７０ｇ）および参考例２の工程１で得た２－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４６ｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．００ｇ）を加え、窒素置換後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ）を加え、１３０℃にて２４時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 4.36-4.44 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=7.9, 2.3 Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=15.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
実施例９１：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　実施例７４で得られた（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．０７３ｇ）に２－プロパノール（０．３４ｍＬ）を加え、加熱して完全に溶解させた。塩酸（３５％塩化水素、０．０１ｍＬ）の２－プロパノール（０．１０ｍＬ）溶液を加え、０℃にて１６時間静置し、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 3.32 (4H, s), 4.47 (2H, s), 4.65 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.31-7.40 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.86-7.94 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
実施例９２：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン　シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例７４で得られた（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．０４０ｇ）の２－プロパノール（０．３４ｍＬ）溶液にシュウ酸２水和物（０，０１５ｇ）の２－プロパノール（０．１０ｍＬ）溶液を加え、０℃にて１８時間静置し、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．０４５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 3.29 (4H, s), 4.40 (2H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.07-7.14 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
実施例９３：（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン　マレイン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例７４で得られた（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（０．０４０ｇ）に２－プロパノール（０．３４ｍＬ）を加え、加熱して完全に溶解させた。マレイン酸（０．０１４ｇ）の２－プロパノール（０．１０ｍＬ）溶液を加え、０℃にて１８時間静置し、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．０４９ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 3.30 (4H, s), 4.41 (2H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.25 (2H, s), 7.10 -7.18 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J=9.7, 2.3 Hz), 7.56-7.69 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=15.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
（試験例１）被験化合物のｃＡＭＰ産生抑制作用の検出（ｃＡＭＰ　Ａｓｓａｙ）
１）被験化合物の細胞への処理
　ヒト５－ＨＴ５Ａ受容体を安定発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ｃＡＭＰ　Ｈｕｎｔｅｒ（登録商標）ＣＨＯ－Ｋ１　ＨＴＲ５Ａ Ｇｉ Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ，ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，９５－０１６０Ｃ２）をＡｓｓａｙ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｃｅｌｌ　ｐｌａｔｉｎｇ　２１　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，９３－０５６３Ｒ２１）を用いて９６　ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、一晩培養した。上記の培地を除去した後、１．５μＭのｉｓａｍｏｌｔａｎｅ（ナカライテスク，１９６３７８４）と０．１５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａ８４１２）を含むＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，５１２０００３８）に交換し（２４μＬ／ｗｅｌｌ）、３７℃　ＣＯ２インキュベーターで１５分間前処理した。ＭＥＭ培地で系列希釈した被験化合物溶液を６μＬ／ｗｅｌｌで細胞に添加後、ただちに４８ｕＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（和光純薬工業，０６７－０２１９１）を６μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃　ＣＯ２インキュベーターで１５分間反応させた。
２）ｃＡＭＰ量の測定
　１）で得られた細胞の細胞上清を除去した後、氷冷下で内標準物質（ｃＧＭＰ １００ｎｇ／ｍＬ）を含むメタノールを１００ μＬ／ｗｅｌｌ添加し、反応を停止させた。１０分静置後、メタノールを別の９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに全量回収した後、別途調製した検量線用ｃＡＭＰ溶液（ｃＧＭＰ　１００ｎｇ／ｍＬを含む）を添加し、遠心濃縮により乾固させた。０．１％ギ酸水溶液：ＭｅＣＮ＝４：１溶液を８０μＬ／ｗｅｌｌ添加することで残渣を溶解し、フィルター濾過後、スルー画分のｃＡＭＰ濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ　（ＴＱ－Ｓ）で測定した。測定後の活性算出は次の方法に従った。すなわち、各ｐｌａｔｅに設置した参考例１６で合成した化合物が示す最大抑制率をＥｆｆｉｃａｃｙとし、その５０％を挟む各被験化合物の２点の濃度を次の計算式に当てはめ、ＩＣ５０を求めた。参考例１６で合成した化合物は陽性対照化合物である５－カルボキサミドトリプタミン（以下、５－ＣＴと記載することがある）と同程度のｃＡＭＰ産生を抑制する効果を示す化合物であり、５－ＣＴは本ｃＡＭＰ　Ａｓｓａｙにおいてコントロールに対してｃＡＭＰ産生量を最大６０－７０％程度低下させた。
（数１）
ＩＣ５０＝１０＾（Ｌｏｇ（Ａ／Ｂ）×（Ｅ－Ｃ）／（Ｄ－Ｃ）＋Ｌｏｇ（Ｂ））
Ａ：Ｅより強い阻害を示す被験化合物濃度
Ｂ：Ｅより弱い阻害を示す被験化合物濃度
Ｃ：Ｂでの阻害率％ 
Ｄ：Ａでの阻害率％
Ｅ：Ｅｆｆｉｃａｃｙの５０％を示す阻害率％
（試験例２）被験化合物のマウスセロトニン５Ａ受容体に対する親和性の検討（５－ＨＴ５Ａ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓｓａｙ）
　セロトニン５Ａ（５－ＨＴ５Ａ）受容体に対する親和性の測定は既報（ＪＥＦＦＲＥＹ　ＳＰＲＯＵＳＥ　ｅｔ　ａｌ．，２００４）に従い実施した。すなわち、５－ＨＴ５Ａ受容体発現ＧｒｉｐＴｉｔｅＨＥＫ２９３細胞から膜画分を調製した。リン酸緩衝生理食塩水にて細胞を回収し、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞沈渣を膜画分調製用緩衝液（２５ｍＭヘペス、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、０．２５ｍＭスクロース、ｐＨ７．４）に懸濁した。細胞を超音波ホモジナイザーを用いて破砕した。破砕した細胞懸濁液を１３００ｒｐｍ、５分間遠心分離し、上清を得た。さらに１００，０００ｇ、６０分間遠心分離し、上清を捨て細胞沈査を得た。細胞沈査を膜画分調製用緩衝液に懸濁し、膜画分を得た。
　９６ｗｅｌｌアッセイプレートに、受容体結合試験用緩衝液（５０ｍＭトリス、１０ｍＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で調製した［３Ｈ］５－カルボキサミドトリプタミン（７．５ｎＭ）溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ、７μｇ／ｗｅｌｌになるように調製した膜画分を３０μＬ／ｗｅｌｌ、ジメチルスルホキシドで調製した試験化合物溶液を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し、混合した。３７℃で６０分間インキュベートした。０．０１％ポリエチレンイミンで前処理したＵｎｉＦｉｌｔｅｒ－９６　ＧＦ／Ｂプレート（パーキンエルマー社）にて反応液を吸引濾過し、洗浄液（５０ｍＭトリス、１０ｍＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．４）で３回洗浄することにより反応を終結させた。ＧＦ／Ｂプレートを５５℃で乾燥させた後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー社）を３０μＬ／ｗｅｌｌで分注し、プレート上部をトップシールＡ（パーキンエルマー社）にて密栓し、トップカウントＮＸＴ（パーキンエルマー社）にて放射活性を測定した。各ｗｅｌｌの放射活性は、５－ヒドロキシトリプタミン５０μＭ添加時の放射活性（非特異的結合）を差し引くことで算出した。［３Ｈ］５－カルボキサミドトリプタミンの結合率％は以下の式に従って算出した。
（数２）
結合率％　＝　（試験化合物添加群の放射活性）／（媒体添加群の放射活性）ｘ　１００
　解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍを用いて結合率％を試験化合物濃度に対してプロットし、非線形回帰により近似することによって５０％阻害濃度ＩＣ５０を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
（試験例３）マウスを用いたジェットラグ条件下での化合物の位相前進作用の評価
　９～１１週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本エスエルシー株式会社）に、麻酔下で腹腔内に体温ロガー（サーモクロンＳＬタイプ、ＫＮラボラトリーズ）を埋め込んだ。体温ロガーは、実験終了までの期間、１０分毎に経時的に記録できるように設定した。マウスは自由摂餌・摂水下で１ケージに１匹ずつ飼育し、手術後１週間以上の回復期間をおいた後、飼育室の明暗サイクルを６時間前倒しにすることでジェットラグ環境へ変更した。変更した日から４日間、被験化合物１００ｍｇ／ｋｇを１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。被験化合物は、０．０５３ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解または懸濁した。対照群は、０．０５３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。各群の例数は６～９匹とした。投与終了後少なくとも２日おいた後に安楽死させ、体温ロガーを取り出した。
　記録した体温データをコンピュータへ取り込み、測定値に単純移動平均処理を施し、体温が上昇し始めてから現れる最初の体温ピーク時刻を体温リズムの基準位相とした。ジェットラグ環境への変更前の基準位相に対して、ジェットラグ環境への変更後期間１日目から４日目の各日における位相前進時間を算出した。その４日間の位相前進時間の和（＝累積位相前進時間）を算出し、対照群と被験化合物群における累積位相前進時間の差を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
　上記試験例１～３の結果より、本発明の化合物は５－ＨＴ５Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有し、睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症を予防又は治療するために用いることができる。
 

Claims (26)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    ［式中、
    　Ａは、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレン、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキレン、
    又はＣ２－Ｃ６アルキニレンであり；
    　Ｌは、
    少なくとも１つの窒素原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又は５又は６員ヘテロアリールであり（前記窒素原子はＲ６及びＲ７が結合する炭素原子に直接結合する）、ここでＬは置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
    それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、
    置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、
    置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、
    置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
    又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり；
    　Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はハロＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ４とＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、式（Ｉ）の構造の一部と縮合する６又は７員の非芳香族へテロ環を形成してもよく；
    　Ａがフェニレン、又は５又は６員ヘテロアリーレンである場合、Ｒ６はＡ及びそれらが結合している原子と一緒になってＡに縮合する５～７員の非芳香族環状炭化水素又は５～７員の非芳香族ヘテロ環を形成してもよく；
    　Ｒ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルカンを形成してもよく；
    　置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群であり；
    　置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群であり；
    　置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群である］
    で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、
    置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
    置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、
    置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、
    又は置換基群γより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルであり；
    　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり；
    　Ｒ５が、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    　置換基群γが、ハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ａが、置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
    又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリーレンであり；
    　Ｌが、以下のＬ１群より選択されるヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
    Ｌ１：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    　ここでＬ１群よりから選択される環は、置換基群βから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
    　置換基群βが、ハロゲン原子、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ａが、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリミジンジイル、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリダジンジイル、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジンジイル、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェンジイル、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾールジイル、
    又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいオキサゾールジイル
    である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ａが、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニレン、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンジイル、
    置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチオフェンジイル、
    又は置換基群αより独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいチアゾールジイル
    である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 　以下に記載の化合物群より選択されるいずれか１の化合物である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    （Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
    （Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
    （Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
    （Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
    （Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
  7. 　（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 　（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）－２－フルオロベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 　（Ｅ）－１－（４－（２－（１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ビニル）ベンジル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 　（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 　（Ｅ）－１－（（５－（２－（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン５Ａ受容体作動薬。
  13. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 　睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、及び統合失調症からなる群より選択される疾患の予防、又は治療のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 　睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、及び時差障害からなる群より選択される疾患の予防、又は治療のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 　セロトニン５Ａ受容体を活性化することにより予防又は治療され得る疾患を予防、又は治療するための請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. 　疾患の予防、又は治療のための医薬を製造するための請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  18. 　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である請求項１７に記載の使用。
  19. 　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である請求項１７に記載の使用。
  20. 　疾患の予防、又は治療における使用のための請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の予防、又は治療のための方法。
  24. 　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、不規則型睡眠・覚醒パターン、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差障害、特定不能の概日リズム睡眠障害、気分障害、認知機能障害、不眠症、又は統合失調症である請求項２３に記載の方法。
  25. 　疾患が睡眠・覚醒相後退障害（ＤＳＰＳ）、非２４時間睡眠覚醒リズム障害、交代勤務障害、又は時差障害である請求項２３に記載の方法。
  26. 　温血動物がヒトである請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。
     
     
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