JPH069606A - ヘテロビサイクリック化合物 - Google Patents

ヘテロビサイクリック化合物

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JPH069606A
JPH069606A JP5036605A JP3660593A JPH069606A JP H069606 A JPH069606 A JP H069606A JP 5036605 A JP5036605 A JP 5036605A JP 3660593 A JP3660593 A JP 3660593A JP H069606 A JPH069606 A JP H069606A
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methyl
oxo
benzopyran
phenyl
piperazinyl
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Amedeo Leonardi
レオナルディ アメデオ
Gianni Motta
モッタ ジアンニ
Carlo Riva
リヴァ カルロ
Rodolfo Testa
テスタ ロドルフォ
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Recordati SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 本発明の目的はアドレナリン拮抗作用、セロ
トニン性活性等を有する新規ヘテロビサイクリック化合
物を提供することにある。 【構成】 下記一般式で表わされる化合物、そのプロド
ラッグ、エナンティオマー、ジアステレオアイソマー、
Ｎ−オキシド又はそれらの化合物の薬理的に許容されて
いる塩、ならびに当該一般式で表わされる化合物等又は
それらの塩を含んでいる薬理組成物。 〔式中、点線は実在しないか単結合を示し；ＸはＯ，
Ｓ，ＮＨ等；Ｗは単結合、−ＣＯ−，−ＣＳ−，−ＣＨ
２−，−ＣＨ（ＯＨ）−；Ｒ２はＨ、（置換）アルキル
基、（置換）フェニル基等；Ｒ３はＨ、アルキル基、フ
ェニル基、アルコキシ基等；Ｒ６はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，
Ｆ，ＮＯ２，ＮＨ２等；Ｒ７はＨ、アルコキシ基；Ｙは
−ＣＯ−，−ＣＯＯ−，−ＣＨ２−，−ＮＮ−，−Ｓ
−，−Ｏ−等；Ｚは（ＯＨ置換）Ｃ１〜６アルキレン
基；Ｂは４−置換−ピペラジン−１−イル基等；を表わ
す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヘテロビサイクリック
化合物及び該化合物を含有する薬理組成物に関する。
【０００２】
【発明の開示】フラボキサート、即ち８−（２−ピペリ
ジノエトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランは、一般式Ｉ
【０００３】
【化１２】
【０００４】で表わされる構造を有している。この化合
物は、カルシウム拮抗作用に基因する平滑筋弛緩作用を
有しており、従って尿道障害に対する薬剤として有用で
ある。該平滑筋弛緩作用は、膀胱円蓋（bladder dome）
平滑筋に対して発現され、また中枢神経系の排尿中枢に
関係する。
【０００５】本発明の化合物は、後記に示すように、特
に上記化合物のピペリジノ基の代りに多くのコンプレッ
クスアミノ基を有する化合物を包含する。更に上記化合
物のベンゾピラン環をアミノ骨格から隔てているエトキ
シカルボニル基が他の基により代替されている化合物、
ベンゾピラン環の２位、３位、６位及び７位に置換した
化合物、該ベンゾピラン環中のヘテロ原子を硫黄原子、
スルフィニル基、スルホニル基又はイミノ基で置き換え
た化合物、及び／又は該ベンゾピラン環を２，３−ジヒ
ドロ化した化合物が包含される。これら構造を変化させ
ることにより、α1 −アドレナリン性及び５ＨＴ1A−セ
ロトニン性レセプター（serotoninergicreceptor)に対
する化合物の親和性により裏付けられるように、異なっ
た生物学的システムと相互に作用し得る新規化合物が与
えられる。
【０００６】本発明の化合物は、下記一般式Ｉで表わさ
れる。
【０００７】
【化１３】
【０００８】〔式中、
【０００９】
【化１４】
【００１０】は一重結合又は二重結合を示す。
【００１１】Ｘは酸素原子、硫黄原子、イミノ基、アル
キルイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基を示
す。
【００１２】Ｗは単結合、カルボニル基、チオカルボニ
ル基、メチレン基又はヒドロキシメチレン基を示す。
【００１３】Ｒ2 は水素原子、置換基を有しもしくは有
さないアルキル基、置換基を有しもしくは有さないアル
ケニル基、置換基を有しもしくは有さないアルキニル
基、置換基を有しもしくは有さないカルボサイクリル
基、置換基を有しもしくは有さないヘテロサイクリル基
又はアロイル基を示す。ここで置換基は１個又はそれ以
上のハロゲン原子及び／又は１個又はそれ以上のアルキ
ル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニ
ル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基又は
ベンゾイル基である。
【００１４】Ｒ3 は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルコキ
シアルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、又はアリールアルコキシ基を示す。
【００１５】Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、シ
アノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアルキル基を
示す。
【００１６】Ｒ7 は水素原子又はアルコキシ基を示す。
【００１７】Ｙは下記に示される基のいずれかを示す。
但し、下記基の左側はヘテロビサイクリック環に結合
し、右側はＺ基に結合しているものとする。
【００１８】（Ｙ１） −ＣＯ− （Ｙ２） −ＣＯＯ− （Ｙ３） −ＣＯＮＨ− （Ｙ４） −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）− （Ｙ５） −ＣＯＮ（ＯＨ）− （Ｙ６） −ＣＨ（ＯＨ）− （Ｙ７） −ＣＨ（Ｏアルキル）− （Ｙ８） −ＣＨ＝ＣＨ− （Ｙ９） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ− （Ｙ１０） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ− （Ｙ１１） −ＣＨ＝ＮＯ− （Ｙ１２） −ＣＨ2 − （Ｙ１３） −ＣＨ2 ＣＯＯ− （Ｙ１４） −ＣＨ2 ＣＯＮＨ− （Ｙ１５） −ＣＨ2 ＮＨ− （Ｙ１６） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ１７） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＯＣＨ3 ）− （Ｙ１８） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＯＮＨ2 ）− （Ｙ１９） −ＣＨ2 ＮＨＣＯ− （Ｙ２０） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯ− （Ｙ２１） −ＣＨ2 ＮＨ−ＣＯＮＨ− （Ｙ２２） −ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 − （Ｙ２３） −ＣＨ2 Ｏ− （Ｙ２４） −ＣＨ2 Ｓ− （Ｙ２５） −ＣＨ2 ＳＯ− （Ｙ２６） −ＣＨ2 ＳＯ2 − （Ｙ２７） −ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ− （Ｙ２８） −ＣＨ2 ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ２９） −ＮＨ− （Ｙ３０） −Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ３１） −Ｎ（ＣＯＣＨ3 ）− （Ｙ３２） −Ｎ（ＣＯＮＨ2 ）− （Ｙ３３） −ＮＨＣＯ− （Ｙ３４） −Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯ− （Ｙ３５） −ＮＨ−ＣＯＮＨ− （Ｙ３６） −ＮＨＳＯ2 − （Ｙ３７） −Ｏ− （Ｙ３８） −Ｓ− （Ｙ３９） −ＳＯ− （Ｙ４０） −ＳＯ2 − （Ｙ４１） −ＳＯ2 ＮＨ− （Ｙ４２） −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ４３） −ＣＯＮＨＯ− （Ｙ４４） −ＣＯＮ（ＣＯＣＨ3 ）− （Ｙ４５） −ＣＳＮＨ− （Ｙ４６） −ＣＳＮ（ＣＨ3 ）− （Ｙ４７）
【００１９】
【化１５】
【００２０】（Ｙ４８） −ＮＨＣＯＯ−及び （Ｙ４９） −ＣＯＳ− Ｚは１個のヒドロキシ基を有することのある炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を示す。
【００２１】Ｂは、下記に示される基のいずれかを示
す。
【００２２】（Ｂ１）
【００２３】
【化１６】
【００２４】ここで、Ｑはメチレン基又はエチレン基を
示す。Ａは下記に示される基のいずれかを示す。
【００２５】（Ａ１） 置換基として１個又はそれ以上
のハロゲン原子及び／又は１個又はそれ以上のアルキル
基、アルコキシ基又はヒドロキシ基を有するフェニル基
を示す。
【００２６】（Ａ２） ２−ピリミジニル基、及び （Ａ３） 一般式
【００２７】
【化１７】
【００２８】上記一般式において、
【００２９】
【化１８】
【００３０】は前記に同じであり、Ｅは酸素原子又は単
結合を示す。
【００３１】（Ｂ２）
【００３２】
【化１９】
【００３３】ここでＬ1 及びＬ2 はそれぞれ独立して水
素原子、フェニル基、４−フルオロベンゾイル基、２−
オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基又は一般式 （Ｃ
Ｈ2）n −Ｏ−Ａ（ｎは０、１又は２を示す。Ａは前記
に同じ。）で示される基を示す。但し、Ｌ1 及びＬ2 は
共に水素原子であってはならない。
【００３４】（Ｂ３）
【００３５】
【化２０】
【００３６】ここでＲ10及びＲ11はそれぞれ独立して水
素原子、アルコキシ基又はアルキルチオ基を示す。Ｒ12
は水素原子又はアルキル基を示す。ｎは２又は３を示
す。
【００３７】（Ｂ４）
【００３８】
【化２１】
【００３９】ここでＲ12は前記に同じ。Ｒ13は水素原子
又はアルコキシ基を示す。
【００４０】（Ｂ５）
【００４１】
【化２２】
【００４２】ここでＲ12は前記に同じ。〕上記におい
て、
【００４３】
【化２３】
【００４４】が二重結合を示し、Ｗがカルボニル基を示
し且つＸがイミノ基を示す場合には、ベンゾピラン環は
互変異性されて４−ヒドロキシ−キノリン構造になる。
本発明には、このような互変異性体も包含される。
【００４５】本発明は、また上記一般式Ｉの化合物のプ
ロドラッグ、エナンティオマー、ジアステレオアイソマ
ー、Ｎ−オキシド及びこれら化合物の薬理的に許容され
る塩も包含する。
【００４６】本発明において、「プロドラッグ」とは、
一般式Ｉの化合物中の反応性基、例えばアミノ基、イミ
ノ基、ヒドロキシ基（特にＷ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｚ、
Ｂ１及びＢ２としての或いはその中のヒドロキシ基）又
は酸性イミノ基（例えばＹ３、Ｙ１０、Ｙ１９、Ｙ２
７、Ｙ３６及びＹ４１中の酸性イミノ基）がマスクされ
ており、この化合物が生体内で一般式Ｉの化合物に変換
し、一般式Ｉの化合物と同じ薬理活性を生体に対し発現
する化合物を意味する。プロドラッグは、一般式Ｉの化
合物の薬動力学的性質を修正するために、例えば一般式
Ｉの化合物の形態に変換されるのを遅らせたり、該形態
を持続させるために、調製される。また、プロドラッグ
は、上記化合物の代謝吸着、分配又は血漿の半減期を修
正するために、調製される。後記実施例１１４及び１２
０〜１２２は、プロドラッグの例である。
【００４７】基
【００４８】
【化２４】
【００４９】は、以下「Ｆ１」と省略する。Ｆ１基中の
各置換基のうち好ましいものは以下の通りである。
【００５０】
【化２５】
【００５１】Ｘ：酸素原子 Ｗ：カルボニル基 Ｒ2 ：フェニル基 Ｒ3 ：メチル基 Ｒ6 ：水素原子 Ｒ7 ：水素原子 これらの好ましい置換基の全てを有する基は、３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−８−イル基である。
【００５２】Ｚはトリメチレン基及びテトラメチレン基
が好ましい。ＹはＹ２、Ｙ３、Ｙ３７、Ｙ４０、Ｙ４１
及びＹ４２が好ましい。ＢはＢ１及びＢ３が好ましく、
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル基が特に
好ましい。
【００５３】本明細書において、メチル基はＭｅ、エチ
ル基はＥｔ、アセチル基はＡｃ、アルキル基はＡｌｋ、
テトラヒドロフランはＴＨＦ、ジメチルホルムアミドは
ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯとそれぞれ略
記する。
【００５４】本発明化合物は、アドレナリン拮抗作用を
有し、特にα1 −アドレナリンレセプターに富む生体組
織、例えば血管、前立腺、尿道等に作用する薬剤として
有用である。従って、該レセプター結合プロフィール
（binding profile ）を基礎として確立された抗アドレ
ナリン性化合物、即ち本発明化合物は、高血圧や尿道下
部の閉塞症に結びついて起こる排尿病等の治療薬として
使用され得る。上記尿道下部の閉塞症は良性の前立腺肥
大に基づくものに限定されない。
【００５５】本発明化合物は、セロトニン性活性を有
し、特に中枢神経系の組織に作用する薬剤として有用で
ある。中枢神経系組織では５ＨＴ1Aレセプターが作用す
る。５ＨＴ1Aレセプターは、セロトニンの作用及び放出
を調節するだけでなく、他の神経メディエイタの放出を
も調節すると考えられている。該レセプターは、前シナ
プス的であると共に、後シナプス的であることが見い出
されている。本発明の化合物は、これらレセプターと種
々の特定リガンド（例えばセロトニン）との間のブロッ
ク結合における生物学的活性を有している。従って、本
発明の化合物は、５ＨＴ1Aレセプターと相互に作用し
（該レセプター結合プロフィールを基礎として確立され
ている）、不安症及びうつ病の治療薬として有用であ
る。
【００５６】驚くべきことに、本発明化合物（特にα1
−アドレナリンレセプター及び５ＨＴ1A−セロトニン性
レセプターに対する親和性を示す本発明化合物）は、哺
乳類の尿道下部に対して高選択性を示す。即ち、本発明
化合物は、血圧が低下する場合におけるよりも尿道収縮
が拮抗している場合において、より充分に作用する。一
方、公知のα1 −拮抗剤、例えば１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾンリニル）−４−（２
−フロイル）−ピペラジンであるプラゾシン（英国特許
第１１５６９７３号明細書参照）は、このような選択性
を示さず、事実最も普通の副作用として低血圧を引き起
こす。またフラボキサートと構造的に類似のフラボン誘
導体、例えば８−（１，１−ジメチル−２−ピペリジノ
−エトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩であるタ
ーフラボキサート（ヨーロッパ特許第００７２６２０号
明細書参照）は、尿道収縮に対して作用しない。尿道下
部に対して選択性を示さない本発明の化合物は抗高血圧
症薬として好適であるが、該選択性を示す化合物も低毒
性のためにしばしば抗高血圧症薬として使用され得る。
【００５７】本発明の化合物は、また、塩化カリウムに
より惹起されるラットの膀胱細片の収縮に対して良好な
拮抗作用を示す。この作用はカルシウム拮抗作用に帰す
るものであり、上記新規化合物を尿道下部の鎮痙薬とし
て、例えば尿失禁、衝動症候群、その他同様の病気の治
療に使用できる。
【００５８】本発明化合物の多くは低毒性である。それ
故該化合物を多量に使用でき、これらの化合物のあるも
のが有している比較的低レベルの活性を補う以上のもの
がしばしばあるという利点がある。当然のことながら、
高活性で且つ低毒性を示すものがより好ましい。
【００５９】更に本発明は、上記本発明の化合物、その
プロドラッグ、エナンティオマー、ジアステレオアイソ
マー、Ｎ−オキシド又はこれら化合物の薬理的に許容さ
れる塩と薬理的に許容される希釈剤又は担体とが混合さ
れてなる薬理組成物をも提供するものである。
【００６０】本発明の化合物の合成 本発明による化合物は一般に（基Ｒ6 及びＲ2 の置換基
がＯＨ、ＮＨ2 又はアミノアルキルであり、Ｙ＝Ｙ１５
又はＹ２９である場合を除き）以下のようにして調製で
きる。
【００６１】経路ａ：化合物Ｈ−Ｂと化合物Ｆｌ−Ｙ−
Ｚ−Ｌとの縮合反応による。ここで、Ｌはハロゲン原子
を、又はトシロキシ基のような脱離基を表す。縮合反応
は、好ましくはジメチルホルムアミド又はメタノールの
ような極性溶媒中において、通常は炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下、２０−１４０℃の範囲内の温度で行な
うが、この条件は必須ではない。このような縮合反応に
ついては、下記の実施例１から３、７から９、１１、１
３から１６、２１、２３から３１、３８から４２、４６
から４９、５４から５９、６９、７３、７７、７８及び
８４において説明する。パタイのギブソンの章（Ｇｉｂ
ｓｏｎ´ｓ ｃｈａｐｔｅｒ ｉｎ Ｐａｔａｉ），ザ
・ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・グループ（Ｔｈｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇ
ｒｏｕｐ），ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅ
ｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニュー・ヨーク，１
９６８，ｐ．４５以下参照。
【００６２】本発明の化合物の代りの調製方法として
は、（上記のパラグラフに記載した同じ条件下におい
て）化合物Ｌ−Ｚ−Ｂと化合物Ｆｌ−Ｙ−Ｈとの縮合反
応がある。ここで、Ｌは前出の定義と同じである。この
縮合反応については、下記の実施例５、６、６６、７９
及び８１において説明する。この経路によるとＹ＝Ｙ１
５又はＹ２９の化合物も調製できる（前出のパタイのギ
ブソンの章参照）。
【００６３】Ｒ6 に又はＲ2 の置換基としてＮＨ2 基を
有する式（Ｉ）の化合物は、Ｒ6 が又はＲ2 の置換基が
ＮＯ2 基である対応する化合物（Ｉ）の還元によって調
製できる。この還元は以下のようにして行える。
【００６４】− メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、水及びこれらの混合物から選ばれるプロトン性
溶媒中でＮｉ−ラネー触媒を用いる、又は、 − メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、
酢酸及びこれらの混合物のようなプロトン性溶媒中又は
酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中において、必要
ならば塩酸の存在下で、ＳｎＣｌ2 、Ｈ2 Ｏを用いる、
又は、 − メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及
びこれらの混合物のようなプロトン性溶媒中でＦｅ及び
塩酸水を用いる。
【００６５】上記反応の温度は２０℃と１００℃との間
の範囲から選ぶ。（ジェー．マーチ（Ｊ． Ｍａｒｃ
ｈ），アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｍｉｓｔｒ
ｙ），ＩＩＩ版，ページ１１０３，ワイリー・インター
サイエンス，１９８５）。
【００６６】この還元の実施例は実施例９４及び１２４
である。
【００６７】Ｒ6 としてＮＨＡｌｋ基を有する式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ6 ＝ＮＨ2 の対応する親化合物を原料と
するモノアルキル化によって調製できる。例えば、これ
は、先ずアミノ化合物（Ｉ）を過剰の無水トリフルオロ
酢酸と反応させること、次に得られるトリフルオロアセ
チル誘導体をアルキル−Ｌ試薬と反応させること、及
び、最後にこうして得られるトリフルオロアセチル−ア
ルキル化誘導体をメタノール中で炭酸カリウムを用いて
又はメタノール若しくはジメチルスルホキシド中で水素
化硼素ナトリウムを用いて処理して脱保護すること（ｕ
ｎｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）によって行える。これらの反
応に関しては、Ｙ基について行う場合を、実施例３２及
び３３に記載する。
【００６８】上記に代るものとして、Ｒ6 置換基として
又はＲ2 中のフェニル基上の置換基としてＮＨＡｌｋ又
はＮ（Ａｌｋ）2 基を有する式Ｉの化合物は、水素化硼
素シアノナトリウムのような還元剤の存在下で適当なア
ルカナールを用いて、Ｒ6 ＝ＮＨ2 である対応する親化
合物（Ｉ）のアルキル化によって得られる。これらの反
応の実施例を下記の実施例９６及び９７に記載する。
【００６９】Ｒ6 として又はＲ2 の置換基としてＯＨ基
を有する化合物は、その位置がアルコキシ置換された対
応する親化合物（Ｉ）を原料として調製できる。これ
は、例えば、ジクロロメタン中において０−４０℃でＢ
Ｂｒ3 を用いて（ティー．ダブル．グリーン（Ｔ．
Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ），プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，ページ８７，ワイリー・インターサイエンス，
１９８１）又は同参照文献に記載されている他の方法に
よって親化合物を処理することによって行える。
【００７０】
【化２６】
【００７１】が単結合である一般式Ｉの化合物は、
【００７２】
【化２７】
【００７３】が二重結合である対応する化合物の選択水
素化によって又は２，３−結合が既に飽和した適当な原
料物質の転化によって得ることができる。このような原
料物質は下記の反応工程式４、６から９、１１、１２及
び１４によって得ることができる。後者の経路について
は、下記の実施例８７において説明するが、当該化合物
がニトロ基を有する場合には、水素化によってニトロ基
をアミノ基に転化できるので特に好ましい。選択水素化
は以下のものを用いることによっても行える。
【００７４】− ２０−１２０℃のプロトン性溶媒中に
おける金属又は金属酸化物触媒（例えば木炭に担持した
パラジウム、又は、二酸化パラジウム）の存在下での水
素（イー．エッチ．ロッド（Ｅ． Ｈ． Ｒｏｄｄ），
ケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ），ＩＶＢ巻，ページ９０３，エルセビア（Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ），１９５９）、又は、 − −７０から０℃の非プロトン性溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン及び／又はジクロロメタン）中での水素
化ジ（イソプロピル）アルミニウム（エッチ．サーゲス
（Ｈ． Ｓａｒｇｅｓ）ら，ジェー．メド．ケミ．
（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），３３，１８５９，１
９９０）。
【００７５】Ｗがヒドロキシメチレン基であり且つ２，
３−結合が飽和した化合物は、下記の実施例１２３のよ
うに、Ｗがカルボニル基であり且つ２，３−結合が飽和
した対応する化合物の水素化硼素ナトリウムによる還元
によって得ることができる。
【００７６】いくつかの場合には、一般式Ｉの化合物は
本発明の他の（親）化合物の転化によって調製すること
ができる。このような転化としては以下のものがある。
【００７７】経路ｂ： Ｆｌ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ → Ｆｌ
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ−Ｂ 下記の実施例１７から２０において説明する還元によ
る。
【００７８】経路ｃ： Ｆｌ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ−Ｂ
→ Ｆｌ−ＣＨ（ＯＡｌｋｙｌ）−Ｚ−Ｂ 下記の実施例２２において説明するエステル化による。
【００７９】経路ｄ： Ｆｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−Ｚ
−Ｂ → Ｆｌ（ＣＨ2 ）n −Ｎ（ＣＨ3 ）−Ｚ−Ｂ ここで、ｎ＝０又は１。下記の実施例３５において説明
するＮ−メチル化による。
【００８０】経路ｅ： Ｆｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−Ｚ
−Ｂ → Ｆｌ−（ＣＨ2 ）n −Ｎ（ＣＯＣＨ3 ）−Ｚ
−Ｂ ここで、ｎ＝０又は１。下記の実施例３６において説明
するＮ−アセチル化による。
【００８１】経路ｆ： Ｆｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−Ｚ
−Ｂ → Ｆｌ−（ＣＨ2 ）n −Ｎ（ＣＯＮＨ2 ）−Ｚ
−Ｂ ここで、ｎ＝０又は１。下記の実施例５０において説明
するイソシアン酸カリウムを用いる反応による。
【００８２】経路ｇ： Ｆｌ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ−Ｂ
→ Ｆｌ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ 下記の実施例５１において説明する酸化による。
【００８３】経路ｈ： Ｆｌ−Ｙ−Ｚ−Ｂ → Ｆｌ−
Ｙ−Ｚ−Ｂ（Ｎ−酸化物） 下記の実施例４３及び１２２において説明する酸化によ
る。
【００８４】経路ｉ： Ｈ2 Ｎ−Ｆｌ−Ｙ−Ｚ−Ｂ →
ＣＨ3 ＣＯＮＨ−Ｆｌ−Ｙ−Ｚ−Ｂ （ここで、Ｈ2 Ｎ−ＦｌはＲ6 がアミノ基であるか又は
Ｒ2 がアミノ基を有するＦｌ基を表す） 下記の実施例３６及び９５において説明するＮ−アシル
化による。
【００８５】経路ｊ： Ｆｌ（Ｒ6 ＝ＮＨ2 ）−Ｙ−Ｚ
−Ｂ → Ｆｌ（Ｒ6 ＝ＣＨ3 ＳＯ２ＮＨ）−Ｙ−Ｚ−
Ｂ 下記の実施例１１２に記載の方法によるアミド化（ａｍ
ｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）による。
【００８６】経路ｋ：
【００８７】
【化２８】
【００８８】又は
【００８９】
【化２９】
【００９０】又は
【００９１】
【化３０】
【００９２】下記の実施例３５又は６２に記載の方法に
よるＮ−アルキル化による。
【００９３】付加反応によって調製できる化合物もいく
つかある。例えばＺがヒドロキシ置換基を有するものは
エポキシ基に対する付加によって調製できる。
【００９４】経路ｌ：
【００９５】
【化３１】
【００９６】下記の実施例４５で説明する。
【００９７】例えば以下のような二重結合への付加も可
能である。
【００９８】経路ｍ： Ｆｌ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ２ ＋
Ｈ−Ｂ → Ｆｌ−Ｙ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｂ 下記の実施例３７、６３及び８２で説明する。
【００９９】他の合成式においては、例えば以下のよう
に、反応の間にＹ、Ｚ又はＢが形成される。
【０１００】経路ｎ： Ｆｌ−（Ｘ）−（Ｑ）−Ｃｌ
＋ Ａ−ＨＮ−Ｚ−Ｂ → Ｆｌ−（Ｘ）−（Ｑ）−Ｎ
（Ａ）−Ｚ−Ｂ （ここで、Ｘ＝結合、ＣＨ2 又はＣＨ
＝ＣＨ、Ｑ＝ＣＯ又はＳＯ2 、並びに、Ａ＝Ｈ、アルキ
ル又はＯＰｒ（ここで、Ｐｒは保護基）である） 特に好ましい実施例１２並びに実施例６０、６１、６
４、６７、６８、７２、８７、８８、９３、９８、１１
６、１２９及び１３０で説明する。
【０１０１】以下のような他の経路によっても同じ化合
物を調製できる： Ｆｌ−（Ｘ）−ＣＯＯＨ ＋ Ａ−ＮＨ−Ｚ−Ｂ 実施例８０、８６、８９、９０、９２、９９から１１
１、１１３から１１５、１１７から１１９及び１２８に
おいて説明するように、−１０／１４０℃のプロトン性
又は塩素化した溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、
クロロホルム）中において、カップリング剤（例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ´−カルボニ
ル−ジイミダゾール又はシアノリン酸ジエチルエステ
ル）の存在下で、必要ならば促進剤（例えば、４−ジメ
チルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール）の存在下で行う（アルバートソン（Ａｌｂｅｒｔ
ｓｏｎ），オーガ．リアクト．（Ｏｒｇ． Ｒｅａｃ
ｔ．），１２，２０５−２１８，１９６２；ダハーティ
（Ｄｏｈｅｒｔｙ）ら，ジェー．メド．ケミ．（Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），３５，９，１９９２；スター
ブ（Ｓｔａａｂ）ら，ニューヤー・メソッヅ・プレパ．
オーガ．ケミ．（Ｎｅｗｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｅ
ｐ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．），５，６１，１９６８；
イシハラ（Ｉｓｈｉｈａｒａ），ケミ．ファーマ．ブ
レ．（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．），３
９，３２３６，１９９１）； Ｆｌ−（Ｘ）−ＣＯＯＨ ＋ Ａ−ＮＨ−Ｚ−Ｂ １５０−２２０℃において溶媒を用いずに（ミッチェル
（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら，ジェー．アメ．ケミ．ソサ．
（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．），５３，１８
７９，１９３１）又は高沸点エーテル系溶媒（例えば、
ジグライム）中で行う； Ｆｌ−（Ｘ）−ＣＯＯ−Ａｌｋ ＋ Ａ−ＮＨ−Ｚ−Ｂ −１０／８０℃で非プロトン性及び／若しくは塩素化し
た溶媒（例えば、ヘキサン、ジクロロメタン）中におい
て、又は、８０−１８０℃で溶媒を用いることなく、必
要ならばカップリング剤（例えば、トリメチルアルミニ
ム）の存在下で行う（エス．エム．ワインレブ（Ｓ．
Ｍ． Ｗｅｉｎｒｅｂ）ら，テトラヘドロン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ），４１７１，１９７７；エム．エフ．
リプトン（Ｍ． Ｆ． Ｌｉｐｔｏｎ）ら，オーガ．シ
ンセ．（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．）５９，４９，１９７
９）； Ｆｌ−（Ｘ）−ＣＯＯＨ ＋ クロロギ酸アルキルエス
テル 第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で
行なった後、０−８０℃でＡ−ＮＨ−Ｚ−Ｂを付加す
る。アミンを加える前に必要ならば促進剤（例えば１−
ヒドロキシピペリジン）を加えてもよい（アルバートソ
ン（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ），オーガ．リアクト．（Ｏｒ
ｇ． Ｒｅａｃｔ．），１２，１５７，１９６２）経路ｏ： Ｆｌ−ＣＯＣｌ ＋ ＨＳ−Ｚ−Ｂ → Ｆ
ｌ−Ｙ４９−Ｚ−Ｂ経路ｐ： Ｆｌ−ＣＯＣｌ ＋ ＨＯ−Ｚ−Ｂ → Ｆ
ｌ−Ｙ２−Ｚ−Ｂ 下記の実施例１０において説明するように行う。
【０１０２】経路ｑ： Ｆｌ−ＣＨＯ ＋ Ｈ2 ＮＯ−
Ｚ−Ｂ → Ｆｌ−Ｙ１１−Ｚ−Ｂ 下記の実施例７０において説明するように行う。
【０１０３】経路ｒ： Ｆｌ−ＣＨＯ ＋ Ａ−ＨＮ−
Ｚ−Ｂ → Ｆｌ−ＣＳ−Ｎ（Ａ）−Ｚ−Ｂ （ここ
で、Ａ＝Ｈ又はＣＨ3 ） 下記の実施例８３において説明するように、６０−１２
０℃において非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はピリジ
ン中で行う（エム．カルマック（Ｍ．Ｃａｒｍａｃｋ）
ら，オーガ．リアクション．（Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎ．），８３，１９４７；アール．ベナシイ（Ｒ．
Ｂｅｎａｓｓｉ）ら，オーガ．マグン．リサ．（Ｏｒ
ｇ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．），１５，２５，１９８１）。
【０１０４】経路ｓ： Ｆｌ−ＮＨ2 ＋ ＨＣＯ−Ｚ
−Ｂ → Ｆｌ−Ｙ２９−Ｚ−Ｂ 下記の実施例３４において説明するように行う。
【０１０５】経路ｔ： Ｆｌ−Ｙ−ＣＨ3 ＋ ＨＯ−
ＣＨ2 −Ｂ → Ｆｌ−Ｙ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｂ 下記の実施例４において説明するように行う。
【０１０６】経路ｕ： Ｆｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ2
＋ ＨＯＣＨ2 −Ｂ → Ｆｌ−Ｙ１０−ＣＨ2 −
Ｂ。
【０１０７】経路ｖ：
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】下記の実施例４４において説明するように
還元条件下で行う。
【０１１０】経路ｗ：
【０１１１】
【化３３】
【０１１２】但し、下記の実施例７４、７５及び７６に
おいて説明するように行う。
【０１１３】
【化３４】
【０１１４】下記の実施例５２において説明するように
行う。
【０１１５】経路ｘ：
【０１１６】
【化３５】
【０１１７】下記の実施例６５において説明するように
行う。
【０１１８】経路ｙ： Ｆｌ−Ｙ−ＣＨＯ ＋ ＨＢ
→ Ｆｌ−Ｙ−Ｚ−Ｂ 下記の実施例５３において説明するように行う。
【０１１９】なお、この技術分野における通常の知識を
有する者であれば判る通り、全ての上記の合成経路ｂ）
からｙ）は、反応中間体が、その反応に対して鋭敏な他
の基（例えば、ＣＯ、ＮＨ2 、ＮＨＡｌｋ又はＯＨ基）
を有しない場合には簡素化できる。そのような反応性基
を有する式Ｉの化合物は、経路ｂ）からｙ）において、
実施例７１で説明するように、原料物質の反応性基を事
前に保護しておき、反応の後に脱保護することによって
調製できる。ティー．ダブル．グリーン（Ｔ．Ｗ． Ｇ
ｒｅｅｎ），プロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ），ワイリー・インターサイエンス，１９８１（第２
版，１９９１）に、種々の反応性基についての保護及び
脱保護の例がいくつか記載されている。
【０１２０】或いは上記に代えて、非反応性基（例え
ば、ＮＯ2 ）について最初の反応の間には転化させない
ままにしておき、その後、経路の最後の段階として反応
性のもの（例えばＮＨ2 ）に転化させることができる。
例えば、経路ａ）参照。
【０１２１】好適な合成技術は合成しようとする化合物
によるが、一般的に経路ｎ）は、それによって製造でき
る化合物について適している。その他、公知のその他の
合成方法も適用できる。
【０１２２】原料物質 上記の調製において使用する原料物質（Ｆｌ−Ｙ−Ｚ−
Ｌ及びＦｌ−Ｙ−Ｈ並びにその他）は、それ自身、公知
の変換によってＦｌ−ＣＯＯＨ、Ｆｌ−ＣＨＯ、Ｆｌ−
ＣＯＣｌ、Ｆｌ−ＮＨ2 及びＦｌ−ＯＨのような単純な
化合物から調製できる。この様な変換方法を下記に詳細
に示す。これらの単純な化合物（Ｆｌ−ＣＯＯＨ、Ｆｌ
−ＣＨＯ、Ｆｌ−ＣＯＣｌ、Ｆｌ−ＮＨ2 及びＦｌ−Ｏ
Ｈ）の多くは、市販されており入手できるか又はそれら
の合成方法が文献に報告されている。入手できないもの
については以下の反応工程式１から１６によって合成で
きる。
【０１２３】反応工程式１によると、Ｗがカルボニル基
であり、Ｘが酸素原子である化合物を誘導できる。
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】ステップ１ａ 中間体フェニルエステルを単離しない方法： − 温度２０−１８０℃で溶媒を用いないか又は非プロ
トン性溶媒（例えばニトロベンゼン又は塩素化溶媒）中
においてＲ3 ＣＨ2 ＣＯＣｌ又は（Ｒ3 ＣＨ2 ＣＯ）2
Ｏ並びにルイス酸（例えばＡｌＣｌ3 又はＺｎＣｌ2 ）
を用いる。
【０１２６】中間体フェニルエステルを単離する方法： − 原料物質をＲ3 ＣＨ2 ＣＯＣｌ若しくは（Ｒ3 ＣＨ
2 ＣＯ）2 Ｏとともに加熱するか又はスコッテン−バウ
マン法（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎ ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅ）のような他のエステル化方法による。その
後、ＡｌＣｌ3 又はＺｎＣｌ2 のようなルイス酸の存在
下、２０−１８０℃においてニトロベンゼン若しくは他
の非プロトン性溶媒（例えば、塩素化溶媒）中で又は溶
媒を用いないで、単離したエステルを加熱する（エー．
エム．ブラット（Ａ．Ｍ． Ｂｌａｔｔ），オーガ．リ
アクト．（Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．），１，３４２，１
９４２）。
【０１２７】ステップ１ｂ − Ｒ2 ＣＯＣｌ若しくは（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏ及びＲ2 Ｃ
ＯＯＮａを単独で又は（ｏ−ジクロロベンゼンのよう
な）高沸点非プロトン性溶媒中で１５０−２２０℃にす
る。この反応によって、化合物（２）においてＡ＝ＣＯ
ＯＨの場合、化合物（２）を化合物（６）へ直接に変化
させることができる； − Ｒ2 Ｃ（ＯＡｌｋ）3 をＨＣｌＯ4 の存在下におい
て２０−４０℃にするか又はピリジン中でピペラジン存
在下において６０−８０℃にする； − Ｒ2 ＣＯＣｌ又は（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏを塩素化溶媒中
において１，８−ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）
のような塩基の存在下で−１０から１２０℃にする。
【０１２８】ステップ１ｃ − Ｒ2 ＣＯＣｌをピリジン中で２０−１００℃に又は
非プロトン性溶媒中で０−８０℃に、必要ならばＮＥｔ
3 若しくは４−ジメチルアミノピリジンの存在下におい
てする。
【０１２９】ステップ１ｄ − アセトン又はメチルエチルケトン中においてＫ2 Ｃ
Ｏ3 の存在下で２０−８０℃にする； − ＤＭＳＯ又はＴＨＴ中においてＮａＨ存在下で０−
４０℃にする； − ピリジン中においてＫＯＨ又はｔ−ブトキシカリウ
ムの存在下で２０−１００℃にする。
【０１３０】ステップ１ｃ − ＨＣｌ又はＨ2 ＳＯ4 の存在下においてＡｃＯＨ中
で還流するか又はアルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イ
ソプロパノール）中で２０℃から還流温度にする； − ジクロロメタン中においてＣＦ3 ＣＯＯＨの存在下
で２０−４０℃にする； − ベンゼン又はトルエン中においてｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下で還流する。
【０１３１】ステップ１ｆ − Ｒ2 ＣＯＣｌ、並びに、水中でＫ2 ＣＯ3 若しくは
ＫＯＨ及びベンゼン若しくはトルエン中で層間移動触媒
を還流する； − Ｒ2 ＣＯＯＡｌｋ及びリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを
ＴＨＦ中で−７８から０℃にする。
【０１３２】ステップ１ｇ ＡがＣＯＯＣＨ3 又はＣＯＯＣ2 Ｈ5 基の場合： − 水性ＥｔＯＨ中においてＮａＯＨの存在下で０−７
５℃にする； − 水性ＤＭＦ、ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ又はそれらの
混合物中においてＬｉＯＨの存在下で１０−１００℃に
する； − ジオキサンのような非プロトン性溶媒中においてＨ
Ｃｌ存在下で６０−１２０℃にする。
【０１３３】ＡがＮＯ2 の場合： − ２０−１００℃においてプロトン性溶媒（例えばイ
ソプロパノール）又はプロトン性溶媒の混合物中でＮｉ
−ラネー触媒を用いた還元； − ２０−１００℃においてプロトン性溶媒（例えば、
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール又はそれらの混
合物）中で水素及び触媒（例えばＮｉ−ラネー又はＰｄ
／Ｃ）を用いた還元； − ２０−１００℃でプロトン性溶媒（例えばＡｃＯ
Ｈ）中において水性ＨＣｌの存在下でＳｎＣｌ2 を用い
た還元； − ２０−１００℃でプロトン性溶媒中におけるＦｅ及
び水性ＨＣｌの存在下での還元。
【０１３４】ＡがＣＨ＝ＣＨＣＨ3 基の場合： − ０−１００℃においてアセトン／Ｈ2 ＳＯ4 中でＮ
ａ2 Ｃｒ2 Ｏ7 又はＫＭｎＯ4 のような他の酸化剤を用
いた酸化。
【０１３５】反応工程式２によると、Ｘが硫黄原子又は
スルフィニル若しくはスルホニル基であり、Ｗがカルボ
ニル基である化合物を誘導できる。原料ｏ−メルカプト
ベンゾエート（１）は、市販されており入手できるか又
は公知の方法によって、例えば、エチルキサントゲン酸
カリウムを用いる処理による対応するｏ−アルコキシカ
ルボニルベンゼンジアゾニウム塩の変換によって調製で
きる（エム．エス．コーエン（Ｍ．Ｓ． Ｃｏｈｅｎ）
ら，ジェー．オーガ．ケミ．（Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），１８，１３９４，１９５３）。
【０１３６】
【化３７】
【０１３７】ステップ２ａ − Ｒ2 ＣＯＣＨ（Ｒ3 ）ＣＮ又はＲ2 ＣＯＣＨ
（Ｒ3 ）ＣＯＯＡｌｋをポリリン酸中で５０−１２０℃
にする； − 化合物（イ）：
【０１３８】
【化３８】
【０１３９】及びＡｌ2 Ｏ3 を非プロトン性溶媒（例え
ばＥｔ2 Ｏ）中で０−４０℃にする。 − 上記化合物（イ）及び塩基を非プロトン性溶媒（例
えばＴＨＦ又はＤＭＦ）中で０−４０℃にする。
【０１４０】後二者の選択肢については、両者とも、そ
の後、５０−１２０℃でポリリン酸を用いて処理する。
【０１４１】ステップ２ｂ − 水性ＥｔＯＨ中においてＮａＯＨ存在下で４０−７
５℃にする； − 水性ＤＭＦ中においてＬｉＯＨ存在下で４０−１０
０℃にする。
【０１４２】ステップ２ｃ − ＡｃＯＨ中において化学量論的に３０％のＨ2 Ｏ2
の存在下で２５−６０℃にする； − クロロホルム中においてｍ−クロロ過安息香酸存在
下で０−３０℃にする。
【０１４３】ステップ２ｄ − ＡｃＯＨ中において３０％のＨ2 Ｏ2 の存在下で５
０−８０℃にする。
【０１４４】反応工程式３によると、Ｒ7 がメトキシ基
であり、Ｗがカルボニル基であり、且つ、Ｘが酸素又は
硫黄原子である化合物を誘導できる。化合物（１）は、
（２又は６の位置がＣＯＯＡｌｋ又はＮＯ2 で置換され
ていない）適当なフェノール又はチオフェノールを原料
として反応工程式１及び２によって調製できる。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】ステップ３ａ − 水性ＨＣｌ（ｄ＝１．１８）を含むＡｃＯＨ中にお
いてＨＣＨＯ及びガス状ＨＣｌの存在下で５０−１００
℃にする（ピー．ダ・レ（Ｐ． Ｄａ Ｒｅ）ら，ア
ニ．キミ．（Ａｎｎ． Ｃｈｉｍ．），４６，９０４，
１９５６）。
【０１４７】この方法はＲ3 がＨ又はＣＨ2 ＯＨ以外の
場合に適用できる。
【０１４８】原料中間体２は、公知の方法によって目的
とする本発明の化合物を得るために適した出発物質に変
換し得る。
【０１４９】結合を表す記号（イ）：
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】が単結合である単純な２，３−ジヒドロ中
間体は、有することがある他の反応性基（例えばＮ
Ｈ2 、ＯＨ）を前記のようにあらかじめ保護されていれ
ば、反応工程式４によって製造できる。こうして得られ
た化合物（４）は、ステップ１ｇの方法によってＡ＝Ｃ
ＯＯＨ又はＮＨ2 である対応する誘導体に変換できる。
【０１５２】
【化４１】
【０１５３】ステップ４ａ − Ｒ2 ＣＨＯをＥｔＯＨ又は他のプロトン性溶媒中で
水性ＮａＯＨ存在下におく。
【０１５４】− Ｒ2 ＣＨＯをＴＨＦ（又は他の両性非
プロトン性溶媒）中においてＮａＨ又はｔ−ブトキシカ
リウム存在下で０−１５０℃にする。
【０１５５】ステップ４ｂ − 水又は他のプロトン性溶媒中において鉱酸（例えば
ＨＣｌ又はＨ2 ＳＯ4 ）存在下で０−１００℃にする。
【０１５６】ステップ４ｃ − Ｒ2 ＣＨＯをプロトン性溶媒中で０．１Ｎから１Ｎ
の水性ＮａＯＨ又は他の適当な塩基の存在下におく。
【０１５７】− Ｒ2 ＣＨＯをプロトン性（例えばＭｅ
ＯＨ）又は極性非プロトン性溶媒中においてピロリジン
存在下で０−１００℃にする（エッチ．ジェー．カッベ
（Ｈ．Ｊ．Ｋａｂｂｅ），シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ），１９７８，ｐ．８８６）。
【０１５８】ステップ４ｄ − ＴＨＦ中においてリチウム・ジイソプロピルアミド
存在下で０−２０℃にする。その後、塩化トリメチルシ
リル及び有機塩基（例えばＮＥｔ3 ）を加える（エス．
イー．ケリー（Ｓ．Ｅ． Ｋｅｌｌｙ）ら，ジェー．オ
ーガ．ケミ．（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．），５６，
１３２５，１９９１）。
【０１５９】ステップ４ｅ − Ｒ2 ＣＨＯを塩素化溶媒（例えばジクロロメタン）
中で−７８℃にし、その後、ＴｉＣｌ4 又は他のルイス
酸を加える（エス．イー．ケリー（Ｓ．Ｅ． Ｋｅｌｌ
ｙ）ら，ジェー．オーガ．ケミ．（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ．），５６，１３２５，１９９１）。
【０１６０】ステップ４ｆ − ＴＨＦ中においてリチウム・ジイソプロピルアミド
存在下で−７８℃にし、その後、Ｒ2 −ＣＨＯを加える
（エー． バネリジ（Ａ． Ｂａｎｅｒｉｊｉ）ら，テ
トラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒ），１９７９，３６８５）。
【０１６１】ステップ４ｇ − Ｒ2 −ＣＨ＝ＣＲ3 ＣＯＣｌを適当な溶媒（例えば
ニトロベンゼン）中で又は溶媒を用いないでルイス酸
（例えばＡｌＣｌ3 ）存在下において２０−１８０℃に
する。
【０１６２】ステップ４ｈ − Ｒ2 −ＣＨ＝ＣＲ3 ＣＯＯＡｌｋを非プロトン性溶
媒（例えばベンゼン）中で又は溶媒を用いないで水酸化
トリエチルベンジルアンモニウム存在下において５０−
１５０℃にし、その後、温度２０−５０℃においてＭｅ
ＯＨ中で水性ＮａＯＨを加えるか又は水性ＤＭＦ中でＬ
ｉＯＨを加える。（この場合、Ａ＝ＣＯＯＣＨ3 又はＣ
ＯＯＣ2 Ｈ5 の化合物は、また、加水分解してＡ＝ＣＯ
ＯＨの化合物になる）。
【０１６３】ステップ４ｉ ニトロベンゼン若しくはトルエン中で又は溶媒を用いな
いで濃Ｈ2 ＳＯ4 又はＰ2 Ｏ5 又はポリリン酸又はルイ
ス酸の存在下において０−１８０℃にする。（この場合
にも、Ａ＝ＣＯＯＡｌｋのＡ＝ＣＯＯＨへの加水分解が
起こる）。
【０１６４】Ｒ3 ＝ＯＨ又はＯＲ8 （ここで、Ｒ8 はア
ルキル又はアラルキルである）の単純な原料物質はＡが
反応工程式１と同じ意味である反応工程式５によって調
製できる。（Ｒ3 ＝Ｈである他は反応工程式４における
（２）及び（４）と同じである）化合物（１）及び
（２）はＲ3 ＝Ｈの適当なフェノール類又はチオフェノ
ール類を原料として反応工程式４によって調製できる。
反応工程式５において使用する化合物（４）は対応する
サリチレート類（ｓａｌｙｃｉｌａｔｅｓ）又はチオサ
リチレート類（ｔｈｉｏｓａｌｙｃｉｌａｔｅｓ）から
公知の方法によって調製できる（ジェー．マーチ（Ｊ．
Ｍａｒｃｈ），アドバンスト・オーガニック・ケミスト
リー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ），４８６，ジョン ワイリー・アンド・サン
ズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ），ニュー
・ヨーク，１９８５；エル．レネ（Ｌ． Ｒｅｎｅ）
ら，ヨー．ジェー．メド．ケミ．−チム．ター．（Ｅｕ
ｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． − Ｃｈｉｍ．
Ｔｅｒ．），４，３８５，１９７７及びこれらの中で引
用された文献参照）。反応工程式５の化合物（３）及び
（６）の置換基Ａはステップ１ｇのプロセスによって反
応工程式１において定義した置換基Ｂに転換できる。
【０１６５】
【化４２】
【０１６６】ステップ５ａ − アルコール性溶媒（例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）
中でＮａＯＨ水溶液で処理し、次いで−１０〜−７８℃
で３０％Ｈ2 Ｏ2 で処理。（メイヤー（Ｎ．Ｄ．Ｍｅｙ
ｅｒ）他 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，７３６，１
９９１及びこの文献中での引用文献参照）。（ＡがＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ3 でない場合；ＡがＣＯＯＲのときは同時
にＣＯＯＨに変化する）。
【０１６７】ステップ５ｂ
【０１６８】
【化４３】
【０１６９】が単結合の場合： − ３７％ＨＣｌ等の触媒の存在下、無溶媒又は適当な
溶媒（例えばＥｔＯＨ又はベンゼン）中、亜硝酸アミル
又は他の亜硝酸アルキルで処理（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃ
ｔ．，７，３２７，１９５３及びこの文献中での引用文
献参照）；次いでプロトン性溶媒（例えばＡｃＯＨ）中
１０〜１００℃でＨ2 ＳＯ4 水溶液で処理（アヘソン
（Ａｃｈｅｓｏｎ Ｒ．Ｍ．），アン イントロダクシ
ョン トゥ ザケミストリー オブ ヘテロサイクリッ
ク コンパウンズ（Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），３４７，ジョ
ン ウィレイアンドサンズ，ニューヨーク（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），
１９７６）。
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】が二重結合の場合： − 乾燥ＴＨＥ中、−７８℃でリチウムジイソプロピル
アミドで処理、次いでＡｃＯＨ及び３０％Ｈ2 Ｏ2 によ
り処理（クーニングハム（Ｂ．Ｄ．Ｍ．Ｃｕｎｎｉｎｇ
ｈａｍ）他、アンチ−キャンサー ドラッグ デザイン
（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇ
ｎ），７，３６５，１９９２）。
【０１７２】ステップ５ｃ − 触媒量又は化学量論量の塩基（例えばＫＯＨ又はＮ
ａＯＨ）の存在下、適当な溶媒（例えばジイソブチルエ
ーテル、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ）中、２０〜１５０℃で、
Ｒ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ2 （１〜１．５当量）で処理
（レーン（Ｌ．Ｒｅｎｅ），前出、及びサカキバラ
（Ｔ．Ｓａｋａｋｉｂａｒａ）他，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５１，３０９５，１９７８参
照）。
【０１７３】ステップ５ｄ − ２０〜１００℃、ＭｅＯＨ等のプロトン性溶媒中、
１５％Ｈ2 Ｏ2 、ＮａＯＨ又は他の塩基（例えばＮＥｔ
3 ）で処理（デシュパンド（Ｓ．Ｒ．Ｄｅｓｈｐａｎｄ
ｅ）他，シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），８３５，
１９８３）、又は光分解及びアルカリ加水分解（ラオ
（Ｒａｏ Ｔ．Ｓ．）他，ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ），２２，１３７７，１９８４）、又
は２０〜１００℃で１８−クラウン−６ エーテルを含
むベンゼン中、ＫＯ2 で処理（ラオ（Ｒａｏ Ｔ．
Ｓ．）他，ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ），２６，２１１７，１９８７）。（ＡがＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ3 ではない場合；ＡがＣＯＯＲの場合は同時にＣ
ＯＯＨに変化する）ステップ５ｅ − 相転移触媒（例えば臭化ベンジルトリエチルアンモ
ニウム）の存在下又は非存在で、０〜１８０℃、適当な
溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ベンゼン）
中、Ｌが脱離基（例えば硫酸アルキル、ハロゲン、トシ
ル）であるＲ8 Ｌ及塩基（例えばＫ2 ＣＯ3 、ＮａＨ、
ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ）で処理。
【０１７４】ステップ５ｆ − ステップ１ｂの方法による。
【０１７５】Ａが反応工程式１と同様のものである反応
工程式６は、、Ｗがチオカルボニル基である化合物に導
く。反応工程式６の化合物（１）及び（２）は、反応工
程式１、２、４及び５に従い調製できる。反応工程式６
の化合物（４）における置換基Ａは、ステップ１ｇの方
法により反応工程式１で定義される置換基Ｂに変換でき
る。
【０１７６】
【化４５】
【０１７７】ステップ６ａ − ピリジン中、５０〜１００℃でＰ2 Ｓ5 で処理（ス
タバウクス（Ｓｔａｖａｕｘ）他，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．
Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，２０８２，１９６７）。
【０１７８】ステップ６ｂ − 塩素化溶媒（例えばクロロホルム）又は芳香族溶媒
（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）中で還流下
に、Ｐ2 Ｓ5 又はＢ2 Ｓ3 又はＳｉＳ2 又はラウェッソ
ン試薬（Ｌａｗｓｓｏｎ´ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理
（ディーン（Ｄｅａｎ）他，Ｊ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．
Ｃ，２１９２，１９６３；ラズダン（Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄ
ａｎ）他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，６４３，１
９７８；クラウゼン（Ｋ．Ｃｌａｕｓｅｎ）他，テトラ
ヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），３７，３６３
５，１９９１）．ステップ６ｃ − 無溶媒又は不活性溶媒（例えばベンゼン）中、４０
〜９０℃で、ＣＯＣｌ2で処理（ショーンベルグ（Ａ．
Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ）他，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０１，
７０１，１９６８）。
【０１７９】ステップ６ｄ − 適当な溶媒（例えばベンゼン）中、還流下に、チオ
酢酸又はチオ安息香酸又はジエチルキサントゲン酸カリ
ウムで処理（ショーンベルグ，前出）。
【０１８０】Ａが反応工程式１と同様のものである反応
工程式７は、、Ｗがメチレン基又はヒドロキシメチレン
基を示す化合物に導く。反応工程式７の化合物（１）、
（２）及び（４）は、反応工程式１、２、５及び６に従
い調製できる。反応工程式７の化合物（７）における置
換基Ａは、ステップ１ｇの方法により反応工程式１で定
義した置換基Ｂに変換できる。
【０１８１】
【化４６】
【０１８２】ステップ７ａ − 触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸又は三フッ化
ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄ
ｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ））の存在下、０〜１１０℃で非
プロトン溶媒（例えばジクロロメタン、ベンゼン又はト
ルエン）中で１，２−エタンジチオール又は１，３−プ
ロパンジチオールで処理。
【０１８３】ステップ７ｂ − ガス状塩化水素で飽和した適当な溶媒混合物（例え
ばＥｔＯＡｃ又はジクロロメタン＋ＥｔＯＨ又はＭｅＯ
Ｈ）の適当な混合物中、０〜４０℃でＲ2 ＣＯＣＨ2 Ｒ
3 で処理；次いでＡｃＯＨ中２０〜１００℃でＨＣｌＯ
4 水溶液により処理（ヤード（Ｌ．Ｊｕｒｄ），テトラ
ヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），２８，４９３，
１９７２）。
【０１８４】ステップ７ｃ − ＴＨＦ中還流下に、ＬｉＡｌＨ4 により処理（Ａが
ＣＯＯＲ及びＮＯ2 以外の場合）； − 塩素化溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中、
室温〜還流温度で、ＺｎＩ2 及びナトリウムシアノボロ
ハイドライド（６当量）で処理（ロウ（Ｃ．Ｋ．Ｌａ
ｕ）他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０８３，１
９８６）。
【０１８５】ステップ７ｄ − アルコール性溶媒（例えばイソプロピルアルコー
ル）中、室温から還流温度でラネーＮｉで処理（ヒルト
ン（Ｈｉｌｔｏｎ）他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，９０，６８８７，１９６８）。
【０１８６】ステップ７ｅ − 適当な溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＤＭＳ
Ｏ）中、−１０〜５０℃でＮａＢＨ4 を用いて処理（ヤ
ード（Ｌ．Ｊｕｒｄ），前出）； − ＴＨＦ（又は他の適当な溶媒）中、０〜５０℃、Ｌ
ｉＡｌＨ4 で処理（ＡがＣＯＯＲ又はＮＯ2 以外の場
合）（デガニ（Ｄｅｇａｎｉ）他，Ａｎｎ．Ｃｈｉ
ｍ．，６１，７９３，１９７１；クロサワ（Ｋｕｒｏｓ
ａｗａ），Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，
５１，１１７５，１９７８）。
【０１８７】ステップ７ｆ − アセトニトリル中、室温で過塩素酸トリチルで処理
（デガニ（Ｄｅｇａｎｉ）他，前出）。
【０１８８】ステップ７ｇ − ８０〜１８０℃でＰ2 Ｏ5 と共に溶融（ホルトマン
（Ｈｏｒｔｍａｎｎ）他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，９６，６１１８，１９７４）。
【０１８９】ステップ７ｈ − ＥｔＯＨ又は他の適当な溶媒中、０℃〜還流温度で
ＮａＢＨ4 で処理（アナヤ（Ｋ．Ａｎａｙａ），Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４０，１８８４，１
９６７）。
【０１９０】− ５％若しくは１０％Ｐｄ／Ｃ、ラネー
Ｎｉ又はＰｔＯ2 等の触媒の存在下、エタノール中、室
温から８０℃で水素で処理（１〜１０気圧）（ハナヤ
（Ｋ．Ｈａｎａｙａ），前出）。ＡがＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
3 ではない場合；ＡがＮＯ2 の場合は、同時にＮＨ2 に
還元される。
【０１９１】− イソプロパノール中、室温〜９２℃
で、アルミニウムトリイソプロポキシドにより処理。
【０１９２】反応工程式８はＡが反応工程式１と同様の
ものである（４）、（５）、（６）及び（９）のような
単純な出発物質の調製方法を示す。化合物（１）、
（２）、（３）、（７）、（８）は反応工程式１、２、
４、５、７、９、１１に従って調製できる。反応工程式
８中の化合物（４）、（５）、（６）及び（９）の置換
基Ａは、ステップ１ｇの工程により反応工程式１で定義
される置換基Ｂに変換できる。
【０１９３】
【化４７】
【０１９４】ステップ８ａ − 適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン）中、還流
下に、Ｐｂ（ＯＡｃ）4で処理（ラッセル（Ｇ．Ａ．Ｒ
ｕｓｓｅｌ）他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
０６，１９７５）。
【０１９５】ステップ８ｂ アルコール中、ＮａＢＨ4 で処理（反応工程式７のステ
ップ７ａ参照）、次いでアルカリ加水分解（ＡがＣＯＯ
Ｒの場合は同時にＣＯＯＨに変換できる）； − 反応工程式７のステップ７ｆに記載のようにアルミ
ニウムイソプロポキシドで処理。
【０１９６】− ＴＨＦ中−１０℃〜室温でジボランで
処理；次いでＮａＯＨの存在下、Ｈ2Ｏ2 水で処理（Ａ
がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 でない場合；ＡがＣＯＯＲである
場合には、Ａは同時にＣＯＯＨに変換される）。（キル
キアチャリアン（Ｋｉｒｋｉａｃｈａｒｉａｎ）他，
Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．Ｓｅｒ．Ｃ，２８９，２２７，１９７９）； − 適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中、０℃〜還流温度で
ＬｉＡｌＨ4 及びＡｌＣｌ3 で処理（ＡがＣＯＯＲ又は
ＮＯ2 でない場合）（ボカディア（Ｂｏｋａｄｉａ）
他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４６６３，１９６１）。
【０１９７】ステップ８ｃ − ＥｔＯＨ中、１４０℃で亜クロム酸銅を用いて水素
で処理（１００気圧）、ヴィカース（Ｍ．Ａ．Ｖｉｃｋ
ａｒｓ），テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ），２０，２８７３，１９６４参照。ＡがＮＯ2 の場
合は、同時にＮＨ2 基に変換される。
【０１９８】ステップ８ｄ − −１０〜０℃、ＮａＯＨ水溶液の存在下、ｔ−ブタ
ノール（又は他の適当な溶媒）中、ＫＭｎＯ4 で処理。
（ハナヤ（Ｋ．Ｈａｎａｙａ），Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４０，１８８４，１９６７）。（Ａ
がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 でない場合）（ハイネス（Ａ．
Ｈ．Ｈａｉｎｅｓ，前出）．メソッズ フォー ザ オ
キシダーション オブ オーガニック コンパウンズ
（Ｍｅｔｈｄｓｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），アカデ
ミック プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｅｓ Ｉｎ
ｃ，））（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８５，３．２．２章
参照）。
【０１９９】− 適当な溶媒（例えばＥｔ2 Ｏ）中、室
温で四酸化オスミウム（ハイネス（Ａ．Ｈ．Ｈａｉｎｅ
ｓ），前出，３．２．１章 参照）で処理（バラントン
（Ｂａｒａｎｔｏｎ）他，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｆｒ．，４２０３，１９６８）（ＡがＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ3 でない場合）； − −２０〜−５０℃でギ酸又は酢酸中、Ｈ2 Ｏ2 水で
処理；次いで４５℃でＮａＯＨ及びＨ2 Ｏで処理（バラ
ントン（Ｂａｒａｎｔｏｎ）他，前出，ハイネス（Ａ．
Ｈ．Ｈａｉｎｅｓ）３．２．７章 参照）。（ＡがＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ3 でない場合；ＡがＣＯＯＲの場合は同時
にＣＯＯＨに変換される） − 湿ＡｃＯＨ中、０〜２０℃で、酢酸銀及びヨウ素で
処理（ハナヤ（Ｋ．Ｈａｎａｙａ），前出；ハイネス
（Ａ．Ｈ．Ｈａｉｎｅｓ），前出，３．２．３章，３．
２．４章，３．２．９章）（ＡがＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 で
ない場合）。
【０２００】ステップ８ｅ − ベンゾニトリル中ＮａＨＣＯ3 の存在下、０〜１１
０℃で３０％Ｈ2 Ｏ2 で処理、次いでＴＨＦ中、０〜４
０℃でＬｉＡｌＨ4 で処理（ＡがＣＯＯＲ及びＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ3 ではない場合）（クラーク（Ｃｌａｒｋ）
他．，Ａｕｓｔｒ．Ｊｏｕｒｎ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．，２
７，８６５，１９７４）。
【０２０１】ステップ８ｆ − 金属触媒（例えばＰｄＣｌ2 ）の存在下、適当な溶
媒（例えばＥｔＯＨ）中で室温〜７８℃で水素で処理
（１〜５０気圧）。（ＡがＮＯ2 の場合、同時にＮＨ2
に変換される）。（ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ）他，テト
ラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎ），２３，３４１，
１９６７）。
【０２０２】ステップ８ｇ − ステップ８ｂ参照（クラーク（Ｃｌａｒｋ）他，前
出）。
【０２０３】ステップ８ｈ − 適当な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中、ＭｅＯＨ中の
０．４Ｍ塩化セリウム七水和物で処理；次いで０〜７８
℃で、ＮａＢＨ4 で処理（ＷＯ ８９／０６６５０）； − ジグリム中、０℃から還流温度でＮａＢＨ4 により
処理（サッカー（Ｇ．Ｐ．Ｔｈａｋａｒ），Ｉｎｄｉａ
ｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３，７４，１９６５）（ＡがＮＯ
2 の場合、ＮＨ2 に変換される）； − 適当な溶媒（例えばＴＨＦ又はベンゼン）中、０℃
〜還流温度でＮａＢＨ4及びＡｌＣｌ3 で処理（ＡはＣ
ＯＯＲでない場合）（サッカー（Ｇ．Ｐ．Ｔｈａｋａ
ｒ），前出）； − ＴＨＦ中、室温でジボランで処理（ＡがＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ3 でない場合）（サンカー（Ｇ．Ｐ．Ｔｈａｋａ
ｒ），前出）。
【０２０４】ＷがＣＨ2 であり且つ２，３位に単結合を
有する単純な出発物質は、反応工程式９に従い調製でき
る。ここでＡは反応工程式１と同様の意味を有する。反
応工程式９の化合物（１）は、反応工程式６に従って調
製することができる。或いは、反応工程式９の化合物
（１）は、化合物（２）を４−トルエンスルホン酸エス
テル又はメタンスルホン酸エステルに変換するか、又は
ハロゲン誘導体に変換することによって、化合物（２）
から得ることができ、これはチオールでの求核置換でチ
オエーテル誘導体（１）に変換できる。これらの単純な
変換反応は当業者に公知の方法で行なうことができる。
反応工程式９の化合物（２）は、反応工程式７に従い調
製することができる。ＰがＯＣ（Ｓ）−アリール基、Ｏ
Ｃ（Ｓ）−ヘテロアリール基、ＯＣ（Ｓ）Ｏ−アルキル
基、ＯＣ（Ｓ）Ｏ−アリール基又はＯＣ（Ｓ）Ｓ−アル
キル基である反応工程式９の化合物（３）は、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，９２４，１９９０及びシンセシ
ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），３６２，１９９１及びこれ
の引用文献の記載に従って適当なクロロチオホルメート
（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｆｏｒｍａｔｅ）、クロロチオ
カルボネート（ｃｈｌｏｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）
又は１，１´−チオカルボニル−ジイミダゾールと化合
物（２）とを反応させることによって得ることができ
る。化合物（４）は、塩基を用いた単純な脱離反応によ
り、化合物（１）又は（３）から得ることができる。化
合物（５）は、反応工程式４に従って得ることができ
る。反応工程式９の化合物（６）の置換基Ａは、ステッ
プ１ｇの工程により、反応工程式１で定義される置換基
Ｂに変換できる。
【０２０５】
【化４８】
【０２０６】ステップ９ａ − 適当な溶媒（例えばイソプロパノール）中、室温〜
１００℃で、ラネーＮｉで処理。ＡがＮＯ2 の場合は、
同時にＮＨ2 に変換される； − ベンゼン又は他の芳香族溶媒中、３０〜１５０℃で
トリエチルスズ水素化物（ｔｒｉｅｔｈｙｌｔｉｎ ｈ
ｙｄｒｉｄｅ）で処理。他の脱硫方法としては、例えば
メタノール中塩化ニッケル及び水素化ホウ素ナトリウム
で処理、又はトリフルオロ酢酸中ボラン−ピリジン錯体
で処理、又は塩化アルミニウムの存在下ジクロロメタン
中ボラン−ピリジン錯体で処理。ジェイ マーチ（Ｊ．
Ｍａｒｃｈ），アドバンスド オーガニック ケミスト
リー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、７２８ページ，ウィレイアンドびサンズ，
ニューヨーク（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９２参照（ＡがＣＨ＝Ｃ−ＣＨ
3 ではない場合）。
【０２０７】ステップ９ｂ − 反応工程式８のステップ８ｆに従って触媒を用いて
水素で処理。ＡがＮＯ2の場合は、同時にＮＨ2 に変換
される。
【０２０８】ステップ９ｃ ＰがＯ−Ｃ誘導体の場合： − 適当な溶媒（例えばトルエン）中、アザイソブチロ
ニトリルの存在下、８０〜１５０℃でトリブチルスズ水
素化物（ｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎ ｈｙｄｒｉｄｅ）又
はトリス（トリルメチルシリル）シランで処理（ドレッ
シャー（Ｍ．Ｄｒｅｓｃｈｅｒ），シンセシス（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ），３６２，１９９１；セキネ（Ｍ．Ｓｅ
ｋｉｎｅ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，９２４，１
９９０）； − 適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中、ＣＦ3 Ｃ
ＯＯＨ又はＢＦ3 の存在下、−２０℃〜還流温度で、シ
ラン（例えばトリエチルシラン又はジフェニルシラン）
で処理（マウザー（Ｆ．Ｍ．Ｍａｕｓｅｒ），Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，５５５，１９９０）； − アセトニトリル中、トリエチルクロロシラン、ヨウ
化ナトリウムで処理；次いでＡｃＯＨ及びアセトニトリ
ル中、室温〜８０℃で亜鉛末で処理（モリタ（Ｔ．Ｍｏ
ｒｉｔａ）他，シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），３
２，１９８１）。
【０２０９】Ｐがハロゲン又はＯ−Ｓ誘導体の場合： − マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ），Ａｄｖａｎｃ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，ウィレイ，ニューヨーク（Ｊ．Ｗｉｌ
ｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９２，０−７６章，０
−７７章に示されたものから選ばれた還元剤（例えば、
ヘキサメチルホスホトリアミド中のナトリウムシアノボ
ロハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈ
ｙｄｒｉｄｅ）、又はＤＭＳＯ中のＮａＢＨ4 ）で処
理。
【０２１０】ステップ９ｄ − 適当な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中、触媒（例えば、
５０〜７８℃で１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素で処理
（１〜５気圧）（サースビック（Ｓａｒｃｅｖｉｃ），
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５６，１４５７，１９
７３）。（ＡがＮＯ2 の場合は、同時にＮＨ2 に変換さ
れる）； − ０〜８０℃でＥｔ2 Ｏ中、Ｚｎ及びガス状ＨＣｌで
処理するか、又はトルエン中、Ａｃ2 Ｏで処理。（トダ
（Ｔｏｄａ），Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．，４５，２６４，１９７２）（ＡがＮＯ2 ではない
場合）。
【０２１１】ステップ９ｅ − 適当な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中、０〜７８℃で、
Ｚｎ及びＨＣｌ水溶液で処理； − 上記ステップ９ｄに従う（ＡがＮＯ2 の場合は、同
時にＮＨ2 に変換される）； − エタン−１，２−ジオール中、２００℃でヒドラジ
ン、ＮａＯＨで処理（ケミカル アブストラクツ（Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），７４，（１９７
１）：２２６９９）（ＡがＣＯＯＲ、ＮＯ2 ではない場
合）又はマーク（Ｊ．Ｍａｒｋ，前出）に示された方法
（ＡがＣＯＯＲ、ＮＯ2 ではない場合）； − ステップ７ｃに従う（ＡがＮＯ2 ではない場合）。
【０２１２】反応工程式１０は、Ｗが原子価結合を表わ
し、Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表わす化合物への経路
を示す。
【０２１３】
【化４９】
【０２１４】ステップ１０ａ − 中間のフェニルエステルを単離し又は単離すること
なく、Ｒ3 ＣＨ2 ＣＯＣｌ又は（Ｒ3 ＣＨ2 ＣＯ）2 Ｏ
の代わりにＲ3 ＣＯＣｌ又は（Ｒ3 ＣＯ）2 Ｏを用いる
他はステップ１ａに従う。
【０２１５】− ＣＦ3 ＣＯＯＨ中で還流下に、ヘキサ
メチレンテトラミンで処理、次いでＨＣｌ水溶液を添
加。ＡがＣＯＯＡｌｋの場合、このような強酸条件下で
ＣＯＯＨに加水分解されることがあり、よってステップ
１０ｃに先立って適当なアルコールで再エステル化（例
えば還流温度で塩化チオニルを用いて）する必要があ
る。 ステップ１０ｂ − Ｋ2 ＣＯ3 、ＮＥｔ3 又はＮａＨのような適当な塩
基の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロ
メタン又はクロロホルム中、２０〜８０℃で、Ｒ3 ＣＯ
ＣＨ（Ｒ2 ）Ｈａｌで処理。
【０２１６】ステップ１０ｃ − Ｋ2 ＣＯ3 等の塩基の存在下、例えばＤＭＦ等の非
プロトン性溶媒中、７０〜１００℃でＲ2 ＣＨ（Ｈａ
ｌ）ＣＯＯＡｌｋにより処理、次いでＥｔＯＨのような
プロトン性溶媒中、還流下に、強塩基（例えばＫＯＨ）
で粗中間体を加水分解、最後に、非プロトン性溶媒（例
えばキシレン）及び酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸）を用いて還流、又は単にキノリン中、２４０℃で
の加熱による脱炭酸−脱水条件に提供。
【０２１７】− 還流ＥｔＯＨ中で、Ｒ2 ＣＨ2 Ｈａｌ
及びＫＯＨで処理、次いで沸騰したＤＭＦ／ＭｅＯＨ混
合液中、ナトリウムメトキシドを用い、単離した中間体
のフェニル（チオ）エーテルを閉環。ＡがＣＯＯＡｌｋ
の場合、ＡがＣＯＯＨである中間体（４）を得ることが
できる； − アセトン中、還流下に、ＡｒＣＯＣＨ2 Ｂｒ及びＫ
2 ＣＯ3 を使用して，Ｒ2 がＡｒＣＯである化合物
（４）が得られる。
【０２１８】ステップ１０ｄ − 予熱したポリリン酸中、９０〜１４０℃で激しく攪
拌； − クロロベンゼン中、７０〜９０℃でルイス酸（例え
ばＡｌＣｌ3 ）により処理。Ｘ＝Ｓ及びＲ2 ＝Ｈである
化合物については、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．Ｔ．
１，２６２４，１９５７においてデービス（Ｋ．Ｄａｖ
ｉｅｓ）により報告されているように、ｏ−ジクロロベ
ンゼン中４５℃でルイス酸（例えばＡｌＣｌ3 ）を用い
るか又はＥｔ2 Ｏ中２０〜２５℃でＢＦ3 を用いてＲ3
＝Ｃｌの化合物（３）を環化して、Ｒ3 がＯＨである化
合物（４）が得られる。
【０２１９】ステップ１０ｅ − ナトリウムアルコラート（１当量）を同じアルコー
ル中で用いて０〜９０℃で処理；ＡがＣＯＯＡｌｋの場
合、反応溶媒として対応するＡｌｋＯＨを用いるのが適
当であろう； − Ｒ2 ＝ＣＯＯＡｌｋ及びＸ＝Ｓである場合、硫酸−
酢酸混合液により化合物（４）を加水分解して対応する
Ｒ2 ＝ＣＯＯＨの化合物とすることができ、（Ａ＝ＣＯ
ＯＡｌｋが存在すれば、これもＡ＝ＣＯＯＨとすること
ができる）、クーパー（Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ）他，Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ Ｓｏｃ．（ｃ）１９７１，３４０５の記載に従
い、無水キノリン中で銅を用いて２１０〜２２０℃で選
択的に脱炭酸して、Ｒ2 がＨである化合物（４）を得る
ことができる。
【０２２０】ステップ１０ｆ − ＥｔＯＨ中、還流下に、Ｒ2 ＣＨ2 ＸＨ及び１当量
のナトリウムで処理、又はＥｔＯＨ：水混合液中、６０
〜９０℃でＲ2 ＣＨ2 ＸＨ及びＮａＨＣＯ3 により処
理。
【０２２１】ステップ１０ｇ − ＡがＣＯＯＡｌｋ又はＮＯ2 の場合、ステップ１ｇ
記載の方法を採ることができる。ここで注意しなければ
ならないことは、接触水素化によってＮＯ2 基をＮＨ2
基に還元する場合には、同時に２−３位の二重結合の水
素化も起こるということである。このことは、メイゼル
（Ｓ．Ｌ．Ｍｅｉｓｅｌ）他により，ヘテロサイクリッ
ク コンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ，編集．Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕ
ｂｌ．：“コンパウンズ ウィズコンデンスド チオフ
ェン リングス（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｃｏ
ｎｄｅｎｓｅｄ Ｔｈｉｏｐｈｅｎ Ｒｉｎｇｓ）”３
４ページ，（１９５４）に報告され、及びアヘンド
（Ｍ．Ａｈｍｅｄ），同書，編集．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：“ベンゾフランズ（Ｂｅｎｚｏｆ
ｕｒａｎｓ）”５６ページ、（１９７４）に報告されて
いる。
【０２２２】ＷＯ８６／０７０５６で報告されているよ
うに、ＡがＮＯ2 及びＲ2 がＣＯＡｒである場合、触媒
としての炭素上のＰｔの存在下、水素を用いて行なわれ
る還元により、Ｂ＝ＮＨ2 及びＲ2 ＝ＣＨ2 Ａｒである
２，３−ジヒドロ化合物（５）が与えられる。
【０２２３】ＡがＣＨ3 であり且つＲ2 、Ｒ3 、Ｒ6 が
ＣＨ3 でないか、又はＲ2 がＣＨ3基を有しない場合、
この化合物は次のものに変換できる：ＣＣｌ4 及び触媒
としての２，２´−アゾビスイソブチロニトリル又は過
酸化ベンゾイル中で還流下にＮ−ブロモスクシンイミド
と反応して、対応するＡ＝ＣＨ2 Ｂｒの化合物に変換で
きる。
【０２２４】バレンチ（Ｖａｌｅｎｔｉ）他，Ａｒｚｎ
ｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，４０，１２２（１９９０）の
記載に従って、還流したクロロホルム中でヘキサメチレ
ンテトラミンと上記化合物を反応させ、次いで沸騰した
ＡｃＯＨ中でこの塩を酸によって加水分解するか、又は
還流したクロロホルム中でテトラブチルアンモニウムジ
クロメート（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ
ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）とＡ＝ＣＨ3 である化合物を反
応させることにより対応するＡ＝ＣＨＯの化合物に変換
できる。
【０２２５】プロトン性水性溶媒混合液（例えば、ロド
リゲス（Ｈ．Ｒ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ）他．テトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） ２４，６５８７（１
９６８）の記載に従い、０〜７０℃の、ＥｔＯＨ−ＤＭ
Ｆ）中で酸化銀を用いるか、又はマルザマ（Ｓ．Ｍａｒ
ｕｚａｍａ）他，テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２７，４５３７（１
９８６）に従ってＮａＨ2 ＰＯ4 水溶液の存在下、ｔ−
ブタノール中で過酸化マンガンを用いて上記化合物（Ａ
＝ＣＨＯ）を酸化して、対応するＡ＝ＣＯＯＨの化合物
に変換できる。
【０２２６】Ｒ3 がＣ6 Ｈ5 又はｔ−ブチル基、Ｒ2 が
Ｈ及びＸがＯである反応工程式１０の化合物（４）は、
デービス（Ｄａｖｉｅｓ）他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９５８，８２２の記載に従い、１３２℃でポリ
リン酸と反応させることにより、Ｒ2 がＣ6 Ｈ5 又はｔ
−ブチル基、Ｒ3 がＨである対応する中間体に変換でき
る。
【０２２７】Ｘが窒素原子であって、Ｗが原子価結合を
除いた特許請求の範囲に記載のものである場合、単純な
出発物質は次の反応工程式１１に従って調製できる。
【０２２８】
【化５０】
【０２２９】ステップ１１ａ − 無溶媒又は極性溶媒（例えば、イソプロパノール）
中、８０〜１４０℃で、ＥｔＯＣ（Ｒ2 ）＝Ｃ（ＣＯＯ
Ｅｔ）2 で処理。
【０２３０】ステップ１１ｂ − 塩素化溶媒（例えば、クロロホルム又はジクロロメ
タン）又は非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン）中、
共沸条件下で還流して、Ｒ2 ＣＯＣＨ（Ｒ3 ）ＣＯＯＡ
ｌｋ及びｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸
で処理。
【０２３１】ステップ１１ｃ − テリエス（Ｈｕｎｇ．Ｔｅｌｊｉｅｓ）６２５１
（ケミカル アブストラクツ，７９，９２０２６ｖ，１
９７３）の方法に従って、触媒としてのｐ−トルエンス
ルホン酸、リン酸又はＺｎＯの存在下に、Ｐｈ2 Ｏ中で
２４５〜２５５℃で加熱。
【０２３２】− 高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ2 Ｏ）中で
加熱、次いで、プロトン性溶媒（例えば、酢酸）中で還
流して、非分離の化合物（４）（Ｒ3 ＝ＣＯＯＥｔ）を
強酸（例えばＨＣｌ）で加水分解して、Ｒ3 ＝ＣＯＯＨ
の化合物（４）を得る。アルブレヒト（Ｒ．Ａｌｂｒｅ
ｃｈｔ）他、Ｂｅｒ．１０５，３１１８（１９７２）の
方法に従って、上記分離した酸を高沸点溶媒（例えば、
Ｐｈ2 Ｏ）中で加熱して脱炭酸反応を行ない、Ｒ3 ＝Ｈ
の化合物（４）を得ることができる。
【０２３３】ステップ１１ｄ − 高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ2 Ｏ）中で２５５℃で加
熱。
【０２３４】− Ｒ＝Ａｌｋ（アルキル）の場合、ピオ
ッツィ（Ｆ．Ｐｉｏｚｚｉ）他，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．
Ｉｔ．、１００、６７８、１９７０の方法に従って、ポ
リリン酸中９０〜１５０℃で、Ｒ2 ＣＯＣＨ（Ｒ3 ）Ｃ
ＯＯＡｌｋで縮合して、化合物（３）を分離することな
く、化合物（１）から化合物（４）が直接得られる。
【０２３５】ステップ１１ｅ − デニィ（Ｗ．Ａ．Ｄｅｎｎｙ）他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，３２，３９６，１９８９の方法に従って、Ｅ
ｔＯＨ水溶液中で還流下にＡｌ／Ｈｇアマルガムで処
理、次いで、強酸（例えば、ＨＣｌ）で酸性化し、還流
下にＦｅＣｌ3 で処理。
【０２３６】− Ａ＝ＣＯＯＡｌｋの場合、ステップ１
１ｅを行なう前に、加水分解により化合物（４）を対応
するＡ＝ＣＯＯＨの化合物にすべきである。
【０２３７】− Ａ＝ＮＯ2 の場合、Ａ＝ＮＨ2 の中間
体（５）が得られる。
【０２３８】ステップ１１ｆ − ＥＰ ０２０６８０２に従って、強酸性媒体（例え
ば、濃Ｈ2 ＳＯ4 ）及び水中、１０５〜１１５℃でＲ2
ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ及びヒ酸で処理。
【０２３９】Ａ＝ＣＯＯＡｌｋの場合、ステップｆを行
なう前に、加水分解により化合物（１）を対応するＡ＝
ＣＯＯＨの化合物にすべきである。全ての化合物（１）
はＲ＝Ｈを有し、得られた化合物（５）はＲ3 ＝Ｈを有
する。
【０２４０】ステップ１１ｇ − ＮａＯＨ等の強塩基の存在下、プロトン性溶媒（例
えば、水）中、１００〜１２０℃でＲ2 ＣＨ（Ｈａｌ）
−ＣＨ（Ｒ3 ）ＣＯＯＨで処理、次いで、１２０〜１２
５℃で予熱したポリリン酸を用いて、又は高沸点非プロ
トン性溶媒（例えば、キシレン）中、１２０〜１４０℃
で五酸化リンを用いて、分離した化合物β−アニリノプ
ロピオン酸を閉環。場合によっては、Ｒ＝トシル又は他
の適当な保護基の化合物（１）から出発することが有用
であり、Ｒ＝トシルである得られた化合物（６）は、プ
ロトン性溶媒（例えば、ＡｃＯＨ）中で還流下に強酸
（例えば、ＨＣｌ）で加水分解することによって、容易
にＲ＝Ｈの化合物（６）に変換できる。
【０２４１】Ａ＝ＣＯＯＡｌｋの場合、Ａ＝ＣＯＯＨの
化合物（６）が得られる。
【０２４２】ステップ１１ｈ − ヘッセ（Ｋ．Ｄ．Ｈｅｓｓｅ）、Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７４１、１１７（１９７０）の方法
により、ＡｃＯＨ及びＨＣｌ中、２５〜３０℃でＲ2 Ｃ
ＨＯ及びエチレンで処理。化合物（１）がＲ＝Ｈの場
合、Ｒ＝Ｒ3 ＝Ｈの出発物質（７）が得られる。
【０２４３】− ボイド（Ｓ．Ｄ．Ｂｏｙｄ）他、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０、２８０１（１９６５）の方法
により、エピクロロヒドリンで処理、次いで、プロトン
受容体（例えば、ＮＥｔ3 ）の存在下、還流したＮ，Ｎ
−ジエチルアニリン又はｏ−ジクロロベンゼン中で、分
離したアニリノプロパノール誘導体を閉環。この場合、
Ｒ＝Ｒ2 ＝Ｈ及びＲ3 ＝ＯＨの化合物（７）が得られ
る。
【０２４４】ステップ１１ｉ − コッポラ（Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ）、Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．１５、６４５、１９７８の方法によ
り、２０〜３０℃、２〜４気圧で、プロトン性溶媒（例
えば、ＥｔＯＨ）中で、触媒（例えば、酸化白金）の存
在下に水素化。Ａ＝ＮＯ2 の場合、Ａ＝ＮＨ2 の化合物
（７）が得られる。
【０２４５】かくして得られた化合物（４）、（６）及
び（７）は、反応工程式１のステップ１ｇの方法に従っ
て、Ａ＝ＣＯＯＨ又はＮＨ2 を有する対応する誘導体に
変換できる。
【０２４６】Ｒ＝Ｈ及びＡ＝ＣＯＯＨを有する反応工程
式１１の単純な化合物（７）の合成は、反応工程式１２
に記載の方法によっても行なうことができる。
【０２４７】
【化５１】
【０２４８】ステップ１２ａ − ＥＰ ０４０２８５９の方法に従って、極性溶媒
（例えば、ＴＨＦ）中で還流して塩化オキサリルで処
理、次いで、非極性溶媒（例えば、ＣＳ2 ）中で還流し
て、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ3 ）で粗クロロオキサ
リルアミドの内部フリーデル−クラフツ アシル化。
【０２４９】ステップ１２ｂ − ＥＰ ０４０２８５９の報告に従って、極性溶媒
（例えば、水）中、２０〜３０℃で、３０〜３５％Ｈ2
Ｏ2 水溶液及び強塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理、次
いで、強酸（例えば、ＨＣｌ）添加。
【０２５０】反応工程式１３及び１４は、Ｘがイミド
基、Ｗが原子価結合（ｖａｌｅｎｃｅｂｏｎｄ）の単純
な出発物質に導く。この二つの反応工程式では、Ａは反
応工程式１と同様の意味である。
【０２５１】
【化５２】
【０２５２】ステップ１３ａ − パーディー（Ｌ．Ｐｕｒｄｉｅ）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（Ｃ）１９７０、１１２６の記載に従って、Ｋ
2 ＣＯ3 の存在下、４０〜８０℃で、ＣｌＣＨ2C(Cl)=C
H2 で処理。
【０２５３】ステップ１３ｂ − プロトン受容体（例えば、ＮＥｔ3 ）の存在下、ピ
リジン又は塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、
２０〜１００℃で、又はＫ2 ＣＯ3 の存在下、極性溶媒
（例えば、アセトン）中、２０〜８０℃で、Ｒ2 ＣＯＨ
ａｌで処理。
【０２５４】ステップ１３ｃ − ＭｅＯＨ中、１３０〜１５５℃でＢＦ3 で処理。
【０２５５】− １００〜１００℃で加熱。
【０２５６】ステップ１３ｃで得られた化合物（５）
は、常にＲ2 ＝ＣＨ3 である。
【０２５７】ステップ１３ｄ − 触媒としてのヨウ素の存在下、非極性溶媒（例え
ば、トルエン）中、共沸条件で還流下、Ｒ2 ＣＯＣＨ
（ＯＡｌｋ）2 で処理、次いで、触媒としてのＮａＯＨ
の存在下、極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で還流下、
分離した（又は非分離の）イミノ化合物をＮａＢＨ4 で
還元。Ａ＝ＣＯＯＡｌｋの場合には、加水分解してＣＯ
ＯＨとなるであろう。
【０２５８】ステップ１３ｅ − ピオッツィ（Ｆ．Ｐｉｏｚｚｉ）他、Ｇａｚｚ．Ｃ
ｈｉｍ．Ｉｔ．、９３、１３８２、１９６３に記載の方
法に従って、高沸点溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン）中、２２０〜２５０℃で、ナトリウムアミドで
処理。
【０２５９】− ＥＰ ００４２２９８の方法に従っ
て、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、２０〜１００℃
で、カリウムｔ−ブトキシドで処理。
【０２６０】ステップ１３ｆ − 無極性溶媒（例えば、ベンゼン）中、５〜１０℃で
ＢＦ3 で処理。
【０２６１】ステップ１３ｇ − 酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）及び水中、７０〜１
００℃でＺｎ又はＦｅ粉末で処理。Ａ＝ＮＯ2 の場合に
は、還元してＮＨ2 となるであろう。
【０２６２】ステップ１３ｈ − 還流下、塩化チオニルで処理。得られた塩化アシル
を分離し、酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中、１０〜２
０℃でアジ化ナトリウムと反応させ、次いで、５０〜７
０℃で加熱。
【０２６３】ステップ１３ｉ − 濃Ｈ2 ＳＯ4 中、ＮａＮＯ3 でジアゾ化、次いで５
〜１０℃でＺｎＣｌ2 水溶液を添加し、分離したジアゾ
ニウム塩を、銅塩（例えば、ＣｕＣｌ2 ）の存在下、極
性溶媒（例えば、アセトン）中、２５〜３０℃でＣＨ2
＝Ｃ（Ｒ2 ）ＣＯＯＨと反応させる。ステップ１３ｇ、
１３ｈ及び１３ｉの例は、アライス（Ａ．Ａｌｌａｉ
ｓ）他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０、１８
７、１９７５に示されている。
【０２６４】ステップ１３ｊ − 塩基（例えば、ｎ−ブチルアミン）及び触媒量の酸
（例えば、ＡｃＯＨ）の存在下、極性溶媒（例えば、Ｅ
ｔＯＨ）中で還流下に、Ｒ2 ＣＨ2 ＮＯ2 で処理。
【０２６５】こうして得られた化合物（５）を、反応工
程式１のステップ１ｇに従って、Ａ＝ＣＯＯＨ又はＮＨ
2 の対応する誘導体に変換できる。
【０２６６】反応工程式１４については、Ｒ3 ＝Ｈの化
合物（４）が反応工程式１３の化合物（５）に相当する
ものである。
【０２６７】
【化５３】
【０２６８】ステップ１４ａ − 水性酸性媒体（例えば、ＨＣｌ）中、−５〜＋５℃
でＮａＮＯ2 で処理。
【０２６９】− 極性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、５
〜１０℃で亜硝酸イソアミルで処理。
【０２７０】ステップ１４ｂ − ファンステール（Ｐｆａｎｎｓｔｉｅｌ）他、Ｂｅ
ｒ．７５、１０９６、１９４２の方法により、０〜１０
℃でＳＯ2 水溶液で処理。
【０２７１】− ホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）他、Ｂｅ
ｒ．８５、１０７３、１９５３の方法により、トリフェ
ニルホスフィンで処理し、分離したホスホニウム塩をア
ルコール性ＨＣｌ水溶液中で還流下に加熱。
【０２７２】ステップ１４ｃ − 塩基性高沸点溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン）中で１６０〜１８０℃で加熱、又は無溶媒で１８
０℃で単純加熱により、Ｒ2 ＣＯＣＨ（Ｒ3 ）Ｈａｌで
処理。
【０２７３】− 適当なプロトン受容体（例えば、Ｋ2
ＣＯ3 ）の存在下、極性溶媒（例えば、アセトン）中で
還流下にＲ3 ＣＯＣＨ（Ｒ2 ）Ｈａｌで処理、次いで、
プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で還流下に、分
離したβ−アニリノケトン中間体を新たに溶融したＺｎ
Ｃｌ2 で閉環。
【０２７４】− サグサワ（Ｔ．Ｓａｇｕｓａｗａ）
他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４、５７８、１９７９
の方法に従って、ＢＣｌ3 及びルイス酸（例えば、Ｔｉ
Ｃｌ4 ）の存在下、無極性溶媒（例えば、ベンゼン）中
で還流下に、Ｒ2 ＣＨ（Ｈａｌ）ＣＮで処理、次いで極
性媒体（例えば、ジオキサン−水）中で還流下に、適当
な還元剤（例えば、ＮａＢＨ4 ）で、分離した２−アミ
ノ−α−ハロアセトフェノン化合物を閉環。上記方法で
は、Ｒ3 ＝Ｈの化合物（４）が得られる。
【０２７５】− 極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で還
流下に、Ｒ2 ＣＯＣＨ（Ｒ3 ）Ｈａｌ（０．５当量）で
処理、次いで、分離したシッフ塩基中間体を２０〜３０
℃で、強酸（例えば、ＣＦ3 ＣＯＯＨ）で閉環。
【０２７６】ステップ１４ｄ − 無溶媒で１００℃で加熱により、又は極性溶媒（例
えば、ＭｅＯＨ）中で還流下で、Ｒ2 ＣＯＣＨ2 Ｒ3 で
処理、次いで、分離したヒドラゾン化合物を１００〜１
３０℃でポリリン酸で閉環、又はエチレングリコール、
ギ酸水溶液若しくはエタノール性ギ酸中で単純加熱。
【０２７７】− 閉環反応は、エタノール性ＨＣｌ中で
の還流、ＡｃＯＨ／ＨＣｌ混合物中での還流、若しくは
オルトリン酸中での９５〜１０５℃での加熱、又は１０
０〜２２０℃での無水ＺｎＣｌ2 との単純加熱によって
も行なうことができる。Ａ＝ＣＯＯＡｌｋの場合は、Ａ
＝ＣＯＯＨの化合物（４）を得ることができる。
【０２７８】ステップ１４ｅ − ０〜３０℃でボラン−ピリジン錯体で処理、次いで
プロトン化剤（例えば、ＨＣｌ）を添加。
【０２７９】− ５０〜１００℃で、錫又は亜鉛及びＨ
Ｃｌ水溶液で処理。
【０２８０】− ピリジン中でルイス酸（例えば、Ａｌ
Ｃｌ3 ）の存在下、０〜３０℃で、又は塩化コバルト若
しくは塩化亜鉛等の塩の存在下、ＮａＢＨ4 で処理。
【０２８１】− ＡｃＯＨ中、２０〜８０℃でナトリウ
ムボロシアノハイドライドで処理。
【０２８２】− 極性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、触
媒（例えば、Ｐｔ）の存在下、２０〜８０℃で水素化。
【０２８３】他の一般的方法は、ヘテロサイクリック
コンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）、第１部、編集 Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ：“インドールズ（Ｉｎｄｏｌｅｓ）”４
６２頁（１９７２）において、ホーリハン（Ｈｏｕｌｉ
ｈａｎ）により報告されている。Ａ＝ＮＯ2 の場合に
は、化合物（４）は、Ａ＝ＮＨ2 の対応する化合物
（５）に還元することができる。
【０２８４】ステップ１４ｆ − 無水極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、２０〜８０℃
でＮａＨ及びＲＨａｌで処理。
【０２８５】− 極性溶媒（例えば、アセトン）中、炭
酸カリウムの存在下、還流下にＲＨａｌで処理。
【０２８６】− 極性無水溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、
低温（−７０℃）でナトリウムアミド及びＲＨａｌで処
理。
【０２８７】ＮＨ2 又はＯＨ等の他の反応性基を有する
化合物（４）は、最終的に脱保護基方法で選択的に除去
できる適当な保護基を用いて保護する必要がある。
【０２８８】ステップ１４ｇ − Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、
第２部、編集 Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ：“インドールズ”９０頁（１９７２）及びこの文献
で引用された文献において、ホーリハン（Ｈｏｕｌｉｈ
ａｎ）により報告されている方法で、アルカリ金属炭酸
塩（例えば、炭酸カリウム）の存在下、ＲＨａｌで処
理。
【０２８９】− ＮＨ2 又はＯＨ等の他の反応性基を有
する化合物（５）は、上記したように保護する必要があ
る。
【０２９０】ステップ１４ｈ − 極性溶媒（例えば、エチレングリコールモノメチル
エーテル）中で還流下にテトラクロロ−［１，４］−ベ
ンゾキノンで処理。
【０２９１】− キクガワ（Ｋｉｋｕｇａｗａ）他、
Ｊ．Ｈｅｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、１６、１３２５、１９７
９の方法に従って、ピリジン中で還流下に塩化銅（Ｉ
Ｉ）で処理。
【０２９２】Ｒ2 及びＲ3 がＨ以外の化合物（６）は、
プリンティ（Ｈ．Ｃ．Ｐｒｉｎｔｙ）他、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７１、３２０６、１９４９の方法に
従って、水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応す
る出発物質（７）に還元することができる。
【０２９３】Ｒ2 ＝Ｈ及びＲ3 ＝ＯＨである反応工程式
１４の化合物（４）は、ボイド（Ｓ．Ｄ．Ｂｏｙｄ）
他、Ｊ．Ｏｒｇ．、ＣＨｅｍ．、３０、２８０１、１９
６５の方法に従って、Ｒ＝Ｒ2 ＝Ｈ及びＲ3 ＝ＯＨであ
る反応工程式１１の化合物（７）から、ＥｔＯＨ水溶液
中で、オキシダント（例えば、過ヨウ素酸カリウム）及
び塩基（例えばＮａＯＨ）を用いて、還流下に環縮小す
ることによって得ることができる。
【０２９４】出発物質（４）、（５）、（６）及び
（７）は、反応工程式１のステップ１ｇの方法により、
対応するＡ＝ＣＯＯＨ又はＮＨ2 の化合物に変換でき、
これらから選択的に最終生成物に変換できる。ＮＨが存
在し、次の反応を妨害する可能性がある場合には、プロ
テクティブ グループス イン オーガニック シンセ
シス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９８１におけるグリーン
（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）の報告に従って、これを保護す
ることができる。或いは、反応経路の最終ステップとし
て、非反応性基（例えば、ＮＯ2 ）を反応性基（例え
ば、ＮＨ2 ）に変換できる。
【０２９５】Ｗが原子価結合、Ｘがイミノ基、７−置換
基がカルボキシメチル基である出発物質は、反応工程式
１５に従って得ることができる。
【０２９６】
【化５４】
【０２９７】ステップ１５ａ − １当量のＮａＯＨを含有する水中で、触媒としての
１０％Ｐｂ／Ｃの存在下、４５ポンドの圧力で水素化、
次いで、ＨＣｌ中、０〜５℃で亜硝酸ナトリウムでジア
ゾ化し、塩化第１スズで処理。閉環反応は、スズ塩をＨ
2 Ｓで酸性化する間に行なわれ、キシレン中での還流に
より終了する。バウムガーテン（Ｈ．Ｅ．Ｂａｕｍｇａ
ｒｔｅｎ）他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８２、
３９７７、１９６０参照。
【０２９８】ステップ１５ｂ − Ｒ2 ＝ＣＨ3 及びＲ3 ＝Ｃ6 Ｈ5 については、ウェ
ルステッド（Ｗ．Ｊ．Ｗｅｌｓｔｅａｄ）他、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、２２、１０７４（１９７９）により報
告されているように、極性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中
で酸（例えば、酢酸）の存在下、還流下にＲ3 ＣＨ2 Ｃ
ＯＲ2 で処理。該文献には、ステップ１５ｃ及び１５ｄ
も報告されている。
【０２９９】ステップ１５ｃ − 塩化水素気流の存在下、還流下に、低級アルカノー
ル（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）で処理。
【０３００】ステップ１５ｄ − 極性溶媒（例えば、水）中、還流下に、強塩基（例
えば、ＫＯＨ）で処理。
【０３０１】Ｒ3 ＝ヒドロキシアルキル及び／又は対応
するエーテルである単純な出発物質の調製は、Ｒ3 ＝
Ｈ、ＣＨ3 である反応工程式１の化合物（３）、反応工
程式２の化合物（２）、（４）若しくは（５）、反応工
程式６、１０、１１及び１５の化合物（４）、反応工程
式１３の化合物（５）、及び反応工程式１４の化合物
（４）及び（６）のいずれかを、反応工程式１６に従っ
て反応させることにより行うことができる。ここで、Ａ
及びＢは反応工程式１と同じ意味であり、Ｒ4 はアルキ
ル又はアラルキル基であり、Ｒ5 はＨ又はアルキル基で
ある。
【０３０２】
【化５５】
【０３０３】ステップ１６ａ Ｒ3 ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯ、ＣＳ（活性化したフェニル環は不
存在）： − 水、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＨ中、５０〜１００℃でホ
ルムアルデヒド及びＨＣｌで処理。
【０３０４】− ５０〜７０℃で、クロロメチルメチル
エーテル及び発煙硫酸で処理（ナカルモ（Ｈ．Ｎａｋａ
ｒｕｍｏ）他、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａ
ｐ．、５７、２３２３、１９８４）。
【０３０５】Ｒ3 ＝ＣＨ3 、Ｗ＝ＣＯ、ＣＳ、結合、及
び分子中に他のメチル基不存在： − ＣＣｌ4 中、過酸化ベンゾイル又は２，２´−アゾ
ビスイソブチロニトリルの存在下、５０〜８０℃でＮ−
ブロモスクシンイミドで処理。
【０３０６】ステップ１６ｂ Ｒ3 ＝Ｈ、Ｗ＝結合、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ａｌ
ｋ、及び分子の他の環上に電子供与基不存在： − ５０〜１４０℃でオキシ塩化リン及びＤＭＦで処
理、又は他のビルスメイヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｙ
ｅｒ−Ｈａａｃｋ）試薬で処理（ユッツ（Ｊｕｔｚ）、
Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、９、２２５、１９７６参
照）。
【０３０７】Ｒ3 ＝ＣＨ3 、Ｗ＝結合、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ又はＮ−Ａｌｋ、及び他のＣＨ3 基不存在： − フラスカ（Ｆｒａｓｃａ）他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ、２３、６０３、１９７３の報告の方法に従って、
プロトン性溶媒（例えば、ＡｃＯＨ）中、２０〜１００
℃でＨｇ高圧ランプで照射。
【０３０８】ステップ１６ｃ − 非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、ＤＭＦ）
中、４０〜１２０℃で酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム
で処理。
【０３０９】ステップ１６ｄ 化合物（５）中のＲ5 ＝Ｈ： − 極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はジオキ
サン）中、０〜８０℃で還元性水素化物（例えば、Ｎａ
ＢＨ4 ）で処理。
【０３１０】化合物（５）中のＲ5 ＝アルキル： − 非プロトン性溶媒（例えば、Ｅｔ2 Ｏ、ＴＨＦ）
中、０〜６０℃でアルキル臭化マグネシウムで処理。
【０３１１】ステップ１６ｅ − プロトン性溶媒（例えば、アルコール、水）又はこ
れらの混合物中、２５〜５０℃でＮａＯＨ又はＬｉＯＨ
で処理（この場合、Ａ＝ＣＯＯＡｌｋでは、同時に加水
分解してＣＯＯＨとすることができる。）ステップ１６ｆ − 化合物（５）のＣＨ＝ＣＨＣＨ3 をＣＯＯＨに酸化
する以外は、反応工程式１のステップ１ｇとの同様の方
法。
【０３１２】ステップ１６ｇ − 無水非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨ
Ｆ）中、２０〜１４０℃で強塩基（例えば、ＮａＨ）及
びＲ4 −Ｌ試薬（Ｌはハロゲン原子又はトシルオキシ
基）で処理。
【０３１３】ステップ１６ｈ − 過剰のＲ4 ＯＨ中又は非プロトン性溶媒（例えば、
ＤＭＦ又はＴＨＦ）中、２０〜１４０℃でＲ4 ＯＨ及び
塩基（例えば、Ｎａ、ＮａＨ）で処理。
【０３１４】この様にして得られた３位にヒドロキシア
ルキル基を有する単純な化合物（６）は、それ自身反応
して、又は公知の試薬を用い公知の方法でヒドロキシメ
チル基を誘導体化して、Ｒ3 の様な保護されたヒドロキ
シアルキル基を有する式（Ｉ）の化合物を調製するため
に必要とする以降の反応工程において、該基が妨害しな
いようにすることができる。
【０３１５】保護された最終化合物は、脱保護基方法に
より、最終的に、Ｒ3 ＝ヒドロキシアルキル基を有する
式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０３１６】上記したプロドラッグは、対応するヒドロ
キシ化合物から下記方法１により調製でき、対応するア
ミド化合物から下記方法２により調製できる。
【０３１７】方法１ − 塩基（例えば、ＮＥｔ3 、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、ＮａＯＨ、炭酸カリウム又は１，１０
−ジアザビシクロウンデセン、その他）の存在又は非存
在下、適当な溶媒（例えば、塩素化溶媒、ＤＭＦ、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン）中、−２
０／１００℃で、クロロホルメート、イソシアネート若
しくはイソチオシアネート、塩化カルボニル若しくは臭
化カルボニル、又は他の活性化された酸誘導体（例え
ば、無水物）と反応させる。
【０３１８】− 縮合剤、例えばＮ，Ｎ´−カルボニル
ジイミダゾール、カルボジイミド又は他の当業者に公知
の化合物等の存在下、上記と同様の溶媒中で、カルボン
酸と反応させる。
【０３１９】− 上記と同様の条件下に、ジアルキル若
しくはジアリール クロロホスフェート、又はジアルキ
ルシアノホスフェートと反応させる（この様な誘導体化
方法の例としては、下記実施例１１４、及びトルベルグ
（Ｓ．Ｏ．Ｔｈｏｒｂｅｒｇ）他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、３０、２００８，１９８２を参照）。
【０３２０】方法２ “本発明の化合物”の項に従って、“酸性”ＮＨ基のプ
ロドラッグ誘導体は、その項で検討した式Ｉの化合物か
ら、Ｎ−ヒドロキシ（置換）メチル誘導体を調製し、上
記した酸素誘導体化（ｏｘｙｇｅｎ ｄｅｒｉｖａｔｉ
ｚａｔｉｏｎ）と全く同様の条件で、これを反応させる
ことによって合成できる。
【０３２１】中間体Ｎ−ヒドロキシ（置換）メチル誘導
体は分離でき、又は直接反応させて目的化合物とするこ
とができる。Ｒ1 ＝Ｈ又はＣＣｌ3 であるＮｙ−ＣＨ
（Ｒ1）ＯＨタイプのＮ−ヒドロキシ（置換）メチル誘
導体は、ザウグ（Ｈ．Ｅ．Ｚａｕｇｇ）、Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１４、第２章、５２ Ｊ．Ｗ
ｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９
６５、又はチャップ（Ｊ．Ｐ．Ｃｈｕｐｐ）、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、２８、２５９２、１９６５に記載の方
法に従って、式Ｉの適当な化合物をホルムアルデヒド又
はＣＣｌ3 ＣＨＯと反応させることによって得ることが
できる。
【０３２２】Ｒ1 ＝フェニルの場合には、該化合物は、
ＭｅＯＨ中、又はジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１：１中
で、０℃〜還流温度で、ベンズアルデヒド及び環状アミ
ン（例えば、モルホリン）と反応させ、中間体をｐＨ＝
４で０．１ＮＨＣｌで加水分解することによって合成す
ることができる（ジャコブシーン（Ｏ．Ｊａｃｏｂｓｅ
ｅｎ）、Ａｎｎａｌｅｎ、１５７、２４３、１８８４；
バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）他、Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２２、４５、１９８４）。
【０３２３】上記反応経路及びステップについての全て
の記載は、例として示すものであり本発明の範囲はこれ
に限定されない。当業者は、この様な化学変換は、多官
能性基質について行なわれ、使用する試薬は分子中に存
在する他の基とも反応して、妨害する可能性があること
を認識している。例えば、接触水素化は、目的通りニト
ロ基をアミノ基に変換できるが、孤立二重結合も水素化
され、また水素原子が除去されるかもしれない。水素化
アルミニウムリチウムは、目的通り、共役ケトンをアル
カンに還元できるが（例えば、反応工程式７のステップ
７ｃ）、ＣＯＯＡｌｋ基もＣＨ2 ＯＨ基に還元され、又
はＮＯ2 基も−Ｎ＝Ｎ−等に還元される。不適当な副反
応は、適切な条件の選択、又は他の試薬若しくは異なる
合成経路を用いることによって、回避でき、或いは最小
限とすることができる。もし、この代わりの方法が、適
切でない結果をもたらすようであれば、得られた不適当
な中間体は、当業者に公知の方法によって、有用物質に
変換しなければならない。
【０３２４】中間体の詳細な合成法 ８−（３−ブロモプロポキシカルボニル）−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体Ｉ）の製造 ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ及び水３５ｍｌに３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボン酸ナトリウム３０ｇを懸濁させた
懸濁液に、１，３−ジブロモプロパン３０ｇを室温で滴
下した。この反応混合物を室温で５日間撹拌した。水１
００ｍｌを加え、更に１５分間撹拌を続けた。沈殿物を
吸引して濾別し、水洗した後、シリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：酢酸エ
チル＝９５：５で溶離して精製した。集めた画分を減圧
下に蒸発乾固し、残渣をエタノールから再結晶して、標
記の化合物２７．７ｇを得た。融点：１１４−１１５
℃。
【０３２５】上記の合成に用いたベンゾピランカルボン
酸塩は、対応する酸１０４ｇを熱メタノール５６０ｍｌ
に溶解し、炭酸水素ナトリウム３１ｇを含有する水溶液
２８０ｍｌを添加することにより調製した。この溶液に
アセトン８５０ｍｌを加え、目的とする塩を沈殿させ、
吸引濾過により捕集した（６２ｇ、融点＞２８０℃）。
対応する酸は、ダレ（Ｄａ Ｒｅ、Ｐ．）他、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．２：２６３，１９６０の方
法に従って調製した。
【０３２６】８−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＩＩ）の製造 無水ジメチルホルムアミド１リットルに３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８
−カルボニルクロライド１００ｇを溶解した溶液に、無
水ジメチルホルムアミドに水素化ホウ素ナトリウムを溶
解した１．４８Ｎ溶液４６７ｍｌを、撹拌下、室温で３
０分間かけて添加した。この反応溶液を室温で２．５時
間撹拌した。温度を０〜５℃に維持しながら、２Ｎ塩酸
８８ｍｌを添加した。次いで、１２．７Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液１０２ｍｌを添加した。この混合物を水６リッ
トル中に注入し、３時間撹拌した後、ブフナーロートで
濾過した。濾過ケーキを４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、次いで水洗した。得られた白色固体をメタノール
から結晶化して標記の化合物５０ｇを得た。融点：１４
５−１４７℃。
【０３２７】Ｅ−８−（２−カルボキシビニル）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＩＩＩ）の製造 無水ピリジン１５ｍｌ中に８−ホルミル−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（ウネヤマ（Ｕｎｅｙａｍａ、Ｋ．）他、Ｂｕｌｌ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．、５８、２３６１，１９８５
に記載の方法により調製）７．９２ｇ、マロン酸３．７
５ｇ及びピペリジン０．４６ｍｌを加えた混合物を、１
００℃で３時間撹拌した。２０〜２５℃に冷却した後、
粉砕した氷９０ｇ及び塩酸（ｄ＝１．１８）３３ｍｌの
混合物に、反応混合物を注加した。得られた沈殿物を吸
引濾過によって集めた後、水洗し、９５％エタノールか
ら２回結晶化し、標記の化合物５．５ｇを得た。融点：
２２６−２２９℃。
【０３２８】Ｅ−８−（２−クロロカルボニルビニル）
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン（中間体ＩＶ）の製造 トルエン７５ｍｌに中間体ＩＩＩ ９．２ｇ及び塩化チ
オニル７．８ｇを溶解した溶液を３時間還流した。２０
〜２５℃に冷却した後、得られた結晶を吸引濾過によっ
て集め、アセトンで洗浄し、減圧乾燥して、標記の化合
物６．８ｇを得た。トルエンから再結晶後の融点：（１
９０）１９６−１９８℃。
【０３２９】８−アセチル−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｖ）の
製造 マグネシウム削り屑１．１７ｇ、無水エタノール７．４
ｍｌ及び無水四塩化炭素０．２ｍｌを窒素気流下で丸底
フラスコに入れた。温度が上昇し始めた時、無水クロロ
ベンゼン７．５ｍｌを添加し、次いで、無水エタノール
１６ｍｌに無水マロン酸ジエチル５．２８ｍｌ及び無水
クロロベンゼン３．５ｍｌを溶解した溶液を徐々に滴下
した（２５分間）。反応フラスコを７５℃に２時間加熱
した後、２５℃に冷却し、無水クロロベンゼン８８ｍｌ
に３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−８−カルボニルクロライド８．８ｇを溶
解した溶液を、３５℃を上回ることなく、徐々に添加し
た。この反応混合物を３５℃で更に２時間撹拌し、０℃
に冷却した。水１３ｍｌ及び硫酸（ｄ＝１．８４）１．
９ｍｌを添加した。得られた溶液を不溶性の無機物から
デカントし、減圧下、ストリッピングした。
【０３３０】得られた粗アシルマロネートを酢酸１０．
４ｍｌ、水７ｍｌ及び硫酸（ｄ＝１．８４）１．３ｍｌ
で６時間還流した。冷却後、この溶液を氷水中に注入
し、沈殿物を吸引濾過によって集め、炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。９０％エタノールから結晶化して、標
記の化合物６．５ｇを得た。融点：１５９−１６１℃。
【０３３１】８−ブロモアセチル−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体
ＶＩ）の製造 クロロホルム７００ｍｌに中間体Ｖ１９．５ｇを溶解し
た溶液に、クロロホルム２５０ｍｌに臭素１１．２ｇを
溶解した溶液を、２０〜２５℃で２時間かけて添加し
た。２０〜２５℃で１時間撹拌した後、この溶液を２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌで洗浄し、次いで繰
り返し水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧
下、ストリッピングした。粗生成物をジエチルエーテル
で処理し、吸引濾過で集めてアセトンから結晶化し、標
記の化合物１６ｇを得た。融点：１３４−１３５℃。
【０３３２】８−（２−ヒドロキシエチルカルバモイ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＶＩＩ）の製造 ３−アミノプロパノールに代えて、２−アミノエタノー
ルを用いる以外は、中間体ＸＸＸＶＩと同様にして、標
記の化合物を得た。融点：２０６−２０８℃。
【０３３３】３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−スルホニルクロライド
（中間体ＶＩＩＩ）の製造 塩酸（ｄ＝１．１８）１５０ｍｌに８−アミノ−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（ダレ（Ｄａ Ｒｅ、Ｐ．）他、Ｉｌ．Ｆａｒｍａ
ｃｏ（Ｅｄ．Ｓｃｉ．）１１、６７０、１９５６に記載
の方法により調製）を加えた撹拌混合物に、水１２ｍｌ
に亜硝酸ナトリウム４．５５ｇを溶解した溶液を−５℃
で滴下した。０℃で３０分間撹拌を続けた。塩化第二銅
二水和物１．５３ｇを含有する二酸化硫黄の３０重量％
酢酸溶液１２０ｍｌ及び水１３ｍｌに、−５〜０℃で１
０分間かけて、この溶液を注加した。０℃で１時間、次
いで２０〜２５℃で１時間経過後、この混合物に氷水３
００ｍｌを添加した。沈殿物が生成し、これを吸引濾過
により集め、水洗し、デシケーター中で一定重量になる
まで水酸化ナトリウムで乾燥して、標記の化合物の粗生
成物１８ｇを得た。これは、更に精製することなく用い
られる。融点：１６５−１７０℃。
【０３３４】８−（３−クロロプロピル）−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＩＸ）の製造 １−ブロモ−２−クロロエタンに代えて、１−ブロモ−
３−クロロプロパンを用いる以外は、中間体ＸＩと同様
にして標記の化合物を得た。石油エーテル：ジエチルエ
ーテル＝７：３で洗浄後の融点：９８−１０２℃。
【０３３５】８−アクリルアミド−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体
Ｘ）の製造 無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに８−アミノ−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン５ｇ及びトリエチルアミン３ｍｌを加えた撹拌混合
物に、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに塩化アクリロ
イル１．７５ｍｌを溶解した溶液を、−１０℃で滴下し
た。０℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した後、反応
混合物を水に注加し、吸引濾過した。濾過ケーキを水洗
した。乾燥して、標記の化合物５．５ｇを得た。融点：
２２９−２３０℃。
【０３３６】８−（２−クロロエトキシ）−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＸＩ）の製造 ジメチルホルムアミド７０ｍｌに、８−ヒドロキシ−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（ダレ（Ｄａ Ｒｅ、Ｐ．）他，Ａｎｎ．Ｃｈ
ｉｍ．、１９６２、５０６頁以降に記載の方法に従って
調製）７．５２ｇ、無水炭酸カリウム６．２２ｇ及び１
−ブロモ−２−クロロエタン２５．５ｍｌを加えた混合
物を６０℃で２５時間撹拌した。この混合物を２０〜２
５℃に冷却し、水６００ｍｌに注加した。ジクロロメタ
ンで抽出して得た有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒及び過剰
の１−ブロモ−２−クロロエタンを減圧蒸発させて標記
の化合物８．８ｇを得た。クロロホルム：ヘキサンから
結晶化後の融点：１４１−１４２℃。
【０３３７】８−（２−アジドエトキシ）−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＸＩＩ）の製造 無水ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに中間体ＸＩ １
５．２ｇ及びアジ化ナトリウム６．２４ｇを加えた混合
物を７０〜７５℃で１２時間撹拌した。２０〜２５℃に
冷却した後、反応混合物を水１．５リットル中に注加
し、ジクロロメタンで抽出した。この有機溶液を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣を水に取り、吸引濾過で
集めて、乾燥し、標記の化合物１４ｇを得た。融点：１
１９−１２０℃。
【０３３８】８−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチル−カルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＩＩ
Ｉ）の製造 アセトン６０ｍｌに８−クロロカルボニル−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
６ｇ及び炭酸カリウム１．５２ｇを懸濁させた溶液に、
水１０ｍｌに２−メチルアミノ−エタノール１．６ｍｌ
を溶解した溶液を、５分間かけて滴下した。２０〜２５
℃で２．５時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣を
アセトン１５０ｍｌに取った。この混合物を１５分間還
流し、次いで濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、残渣
をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、１．４％炭
酸ナトリウム溶液１４ｍｌで処理し、２０〜２５℃で３
０分間撹拌し、水１５０ｍｌを添加して希釈した。この
混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を０．５Ｎ塩酸
で洗浄し、次いで水洗した。この溶液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、クロロホルムを蒸発除去した。得られ
た油状物をジエチルエーテル２００ｍｌに取り、２０〜
２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル
から結晶化して、標記の化合物４．９７ｇを得た。融
点：１２８−１３０℃。
【０３３９】８−（２−クロロエチルカルバモイル）−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＸＩＶ）の製造 中間体ＸＸＸＶＩに代えて、中間体ＶＩＩを使用し、反
応を室温で行う以外は、中間体ＸＸＸＶＩＩと同様にし
て、標記の化合物を調製した。融点：１８１−１８２℃
（酢酸エチル）。
【０３４０】８−（Ｎ−メチル−２−クロロ−エチルカ
ルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＶ）の製造 ジクロロメタン２０ｍｌに中間体ＸＩＩＩ３．３７ｇを
溶解した溶液に、ジクロロメタン２ｍｌに塩化チオニル
１．１ｍｌを溶解した溶液を添加し、この混合物を室温
で４時間撹拌した。溶媒を除去することにより、油状物
が得られ、これをジエチルエーテルに取った。標記の化
合物が白色固形物として沈殿し、これを濾取した。これ
は、更に精製することなく用いられる。融点：（１１
８）１２６−１２８℃（ジエチルエーテル）。
【０３４１】８−（４−ブロモブトキシ）−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＸＶＩ）の製造 ジメチルホルムアミド４５ｍｌに８−ヒドロキシ−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン５ｇ、無水炭酸カリウム４．２ｇ及び１，４−ジ
ブロモブタン４３．６ｇを加えた混合物を７５℃で２時
間撹拌した。この混合物を２０〜２５℃に冷却し、水１
００ｍｌに注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶
液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒及び過剰の１，４−ジブロモブタ
ンを減圧下に蒸発除去した。残渣を５５ｍｌの石油エー
テル：ジエチルエーテル＝７：４で洗浄し、吸引濾過に
より集めて、標記の化合物５．６ｇを得た。融点：９１
−９２℃。
【０３４２】８−（５−ブロモペンチルオキシ）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＸＶＩＩ）の製造 １，４−ジブロモブタンに代えて、１，５−ジブロモペ
ンタンを使用し、粗生成物をシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９
９：１で溶離）で精製する以外は、中間体ＸＶＩの製造
法と同様にして標記の化合物を得た。石油エーテル：ジ
エチルエーテル＝３０：４で洗浄後の融点：７５−７６
℃。
【０３４３】８−（２−クロロエトキシメチル）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＸＶＩＩＩ）の製造 クロロホルム１８５ｍｌに中間体ＸＸＩＩ ２３ｇ及び
トリエチルアミン１１ｍｌを加えた撹拌溶液に、クロロ
ホルム１８ｍｌに塩化チオニル６ｍｌを溶解した溶液を
０℃で添加した。この反応混合物を７０℃に加温し、２
時間撹拌した。室温に冷却した後、水中に注入した。有
機相を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発乾固した。標記
化合物の収量：２４ｇ。エタノールから結晶化した試料
は、融点１０２−１０３℃であった。
【０３４４】８−クロロメチル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｘ
ＩＸ）の製造 中間体ＩＩ ５３．４ｇ及び無水トリエチルアミン３
８．８ｍｌをクロロホルム４４０ｍｌに溶解した。この
溶液を−１０〜−２℃に維持し、無水クロロホルム８０
ｍｌに塩化チオニル１９．８ｍｌを加えた溶液を滴下し
た。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水４００
ｍｌで希釈した。水相をクロロホルムで抽出し、抽出物
をクロロホルム相に添加した。クロロホルム溶液をブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧
下に蒸発乾固した。標記化合物５６ｇが得られ、エタノ
ールからの再結晶物の融点は１１２−１１３℃であっ
た。
【０３４５】８−メチルアミノメチル−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中
間体ＸＸ）の製造 無水メタノール６００ｍｌに８−ホルミル−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
５８．８ｇ、メチルアミン塩酸塩６０．７ｇ及びトリエ
チルアミン１２５ｍｌを加えた撹拌混合物に、無水メタ
ノール４００ｍｌに無水塩化亜鉛１５．１ｇ及びナトリ
ウムシアノボロハイドライド１４．５ｇを加えた溶液
を、０℃で滴下した。２０〜２５℃で５時間撹拌した
後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水２００ｍｌに取
り、吸引濾過により捕集した。粗生成物を酢酸水溶液に
溶解し、酢酸エチルで洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリウムの
冷溶液を添加して再沈殿させた。標記の化合物４９ｇが
得られた。７５％エタノールから結晶化後の融点：９７
−９９℃。
【０３４６】８−（２−クロロエチルチオメチル）−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（中間体ＸＸＩ）の製造 エタノール３７０ｍｌに中間体ＸＩＸ ３７ｇ及びチオ
尿素１０．５ｇを加えた溶液を１時間還流した。反応混
合物を室温に冷却して、８−アミジノチオメチル−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン４２ｇが自然に結晶化した。エタノールから再結
晶した試料の融点は、２３３−２３５℃であった。
【０３４７】この様にして得られた化合物３５ｇ及び塩
化ベンジルトリエチルアンモニウム１．０５ｇを１，２
−ジクロロエタン４４０ｍｌ中で激しく撹拌して懸濁さ
せた懸濁液に、３５％水酸化ナトリウム水溶液４８ｍｌ
を添加した。この混合物を２．５時間撹拌し、水３００
ｍｌに注入した。水相を１，２−ジクロロエタンで抽出
し、抽出物を有機相に添加し、塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発
乾固した。残渣をメタノールから結晶化して、標記の化
合物２２ｇを得た。融点：８２−８３℃。
【０３４８】８−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＸＸＩＩ）の製造 キシレン２５ｍｌ及びジオキサン３ｍｌに中間体ＸＩＸ
２．５ｇを溶解した溶液を調製した。ナトリウム０．１
５ｇを無水エチレングリコール３．１０ｍｌに溶解し、
この溶液を、中間体ＸＩＸの溶液に室温で滴下した。
５．５時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、水
５０ｍｌに注入した。ジクロロメタンで抽出し、抽出物
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥して、減圧下に蒸発乾固した。固形残渣をエタノ
ールから結晶化して、標記の化合物２．１ｇを得た。融
点：１３２−１３３℃。
【０３４９】８−トリフルオロアセトアミド−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＸＸＩＩＩ）の製造 無水ジクロロメタン５０ｍｌに８−アミノ−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
５ｇを溶解した溶液に、無水ジクロロメタン２０ｍｌに
トリフルオロ無水酢酸９．５ｍｌを溶解した溶液を−５
〜０℃で滴下した。この反応混合物を２０〜２５℃で２
時間撹拌し、粉砕した氷に注加した。ジクロロメタンで
抽出して得た有機溶液を重炭酸ナトリウムの５％冷水溶
液で洗浄し、水洗して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣をエタノールから結晶化し
て、標記の化合物５．２ｇを得た。融点：１７５−１７
６℃。
【０３５０】８−アミノメチル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｘ
ＸＩＶ）の製造 テトラヒドロフラン１６０ｍｌに中間体ＸＸＩＸ ２１
ｇ及びトリフェニルホスフィン１９ｇを加えた混合物を
室温で８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによ
り、中間体ＸＸＩＸの消失が確認された。水３ｍｌを添
加し、撹拌を更に２４時間続けた。溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去し、残渣をその酢酸塩として水に溶
解した。この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、３７％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、ブフナーロートで濾過
した。濾過ケーキを水洗し、乾燥して、標記の化合物１
８ｇを得た。エタノールから再結晶して得た塩酸塩は、
融点２５６−２５８℃であった。
【０３５１】８−（２−クロロエチルスルホニルメチ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＶ）の製造 氷酢酸３００ｍｌに中間体ＸＸＩ２６．２ｇを加えた溶
液に、３０％過酸化水素水４１．６ｍｌを４０℃で２０
分間かけて滴下した。この混合物を６０℃に加熱し、同
温度で４．５時間撹拌し、室温に冷却して、水６０ｍｌ
中に注加した。ブフナーロートで濾過して得た濾過ケー
キを水洗し、乾燥して、標記の化合物２９．４ｇを得
た。エタノールから結晶化して試料を得た。融点：（８
９）１５９−１６１℃。
【０３５２】８−（２−クロロエチルスルフィニルメチ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＶＩ）の製造 氷酢酸８４ｍｌに中間体ＸＸＩ １２ｇを添加した溶液
に、３０％過酸化水素水３６ｍｌを１０℃で迅速に滴下
した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水２
２０ｍｌに注加した。吸引濾過により標記の化合物を集
め、水洗し、乾燥した。収量：１２．４ｇ、融点：１４
２−１４５℃（メタノール）。
【０３５３】８−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−アミノメチル〕−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＶＩ
Ｉ）の製造 ジメチルホルムアミド８８ｍｌに中間体ＸＸ２２ｇ、１
−ブロモ−２−クロロエタン６６ｍｌ及び無水炭酸カリ
ウム１１ｇを加えた混合物を２０〜２５℃で１２時間撹
拌した。次いで、この反応混合物を水６００ｍｌ中に注
加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エタノール性塩化水素で
酸性化した。溶媒及び過剰の１−ブロモ−２−クロロエ
タンを７０〜８０℃で減圧留去した。残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウムの冷水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出し
た。有機溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、２５〜３０℃で減圧下に蒸発乾固した。シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチ
ル：石油エーテル＝７：３で溶離して、標記化合物の粗
生成物を精製し、エタノールから結晶化後の融点が１１
８−１２０℃の標記の化合物１８ｇを得た。
【０３５４】１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（中
間体ＸＸＶＩＩＩ）の製造 １−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン７ｇ、無水
炭酸カリウム７．３３ｇ、ヨウ化カリウム１．７５ｇ及
び１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール５．６ｍ
ｌの混合物を７０℃で９０分間撹拌し、更に９０℃で６
時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注加し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。標記の化合物が油状物として得られ、これをエタ
ノールから結晶化したものは、二塩化物として、２２５
−２２７℃の融点を有するものであった。
【０３５５】８−アジドメチル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｘ
ＸＩＸ）の製造 ジメチルホルムアミド１１０ｍｌに中間体ＸＩＸ２２．
８ｇ及びアジ化ナトリウム６．８ｇを加えた混合物を１
００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応
混合物に水１３０ｍｌ及びエタノール８８ｍｌを添加し
た。１時間後、結晶を減圧濾過で集め、水洗し、乾燥し
た。収量：標記化合物２２ｇ。エタノールから結晶化し
た試料は、融点１３２−１３４℃であった。
【０３５６】８−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノメチル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＸ）の製造 無水メタノール９０ｍｌに８−ホルミル−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
９．２４ｇ及びエタノールアミン９．１２ｇを加えた混
合物に、無水メタノール７１ｍｌに無水塩化亜鉛２．３
８ｇ及びナトリウムシアノボロハイドライド２．３０ｇ
を溶解した溶液を、撹拌下に滴下した。溶媒を減圧除去
する前に、２０〜２５℃で５時間撹拌を続けた。残渣に
水２５０ｍｌを添加し、不溶物を吸引濾過により集め、
水洗した。粗生成物を１Ｎ酢酸に溶解し、この溶液を酢
酸エチルで洗浄した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加して、この水溶液をアルカリ性とし、沈殿物を
吸引濾過で集め、水洗して、標記の化合物８．５ｇを得
た。６０℃で乾燥後の融点：１１７−１２１℃。
【０３５７】８−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロアセチル−
アミノメチル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＸＩ）の製造 １，２−ジクロロエタン２００ｍｌに中間体ＸＸ２０ｇ
及びトリエチルアミン１０ｍｌを溶解した溶液に、１，
２−ジクロロエタン６０ｍｌに塩化クロロアセチル６ｍ
ｌを溶解した溶液を、−５〜０℃で滴下した。２０〜２
５℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水１５０ｍｌを
添加することにより、相分離が生じた。有機相を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧除去
し、残渣をエタノールから結晶化して、標記の化合物２
２．５ｇを得た。融点：１４６−１４８℃。
【０３５８】８−クロロアセトアミドメチル−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＸＸＸＩＩ）の製造 １，２−ジクロロエタン８０ｍｌに中間体ＸＸＩＶ１０
ｇ及びトリエチルアミン５．５ｍｌを加えた混合物に、
１，２−ジクロロエタン３２ｍｌに塩化クロロアセチル
３．２ｍｌを溶解した溶液を、−５℃で撹拌下に滴下し
た。この反応混合物を室温下で１時間撹拌した後、水１
５０ｍｌを添加した。相分離が生じ、水相を１，２−ジ
クロロエタンで抽出し、抽出物を有機相に添加し、これ
を重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液で洗浄し、水洗し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発乾固し
た。残渣をエタノールから結晶化して、標記の化合物１
０．７ｇを得た。融点：１５２−１５５℃。
【０３５９】８−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−クロロエ
チル）−アミノメチル〕−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＸＩ
ＩＩ）の製造 中間体ＸＸＸ８．６５ｇ及びトリエチルアミン４．１５
ｍｌをテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解した。この溶
液に、テトラヒドロフラン２３ｍｌに塩化アセチル２．
３５ｍｌを溶解した溶液を、−１０℃で４０分間かけて
滴下した。０〜１０℃で３時間撹拌し、２０〜２５℃で
２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣に
水１００ｍｌを添加し、ジクロロメタンで抽出して、逐
次有機抽出物を集めた後、溶媒を減圧除去した。残渣を
メタノール５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３ｇ及び水
１０ｍｌを添加した。５０℃で２０分間撹拌した後、生
成したＮ，Ｏ−ジアセチル誘導体を加水分解するため
に、上記した様に、溶媒を減圧除去し、残渣を水及びジ
クロロメタンで処理した。ジクロロメタン溶液を再度蒸
発乾固し、８−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−アミノメチル〕−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン５．９ｇを得
た。融点：１７１−１７２℃。
【０３６０】ジクロロメタン７０ｍｌに上記した方法で
得られた化合物６．１ｇを溶解した溶液に、ジクロロメ
タン３０ｍｌ中に塩化チオニル３．６ｍｌを加えた溶液
を、０℃で滴下した。２０〜２５℃で９０分間撹拌した
後、反応混合物を水洗し、乾燥した。溶媒を減圧除去
し、標記の化合物の粗生成物を得た。これは、更に精製
することなく用いられる。
【０３６１】８−（３−クロロプロピルチオ）−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（中間体ＸＸＸＩＶ）の製造 塩化スズ二水和物２０．１ｇを塩酸（ｄ＝１．１８）１
８ｍｌに溶解した溶液を、中間体ＶＩＩＩ６ｇを酢酸７
０ｍｌに溶解した溶液に６５℃で５分間にわたって加え
た。１０分後、反応混合物を３０〜３５℃に冷却し、減
圧下で溶媒を除去した。残渣を水中に投入し、不溶物を
吸引濾過により回収し、水洗し、乾燥した後、エタノー
ル中で結晶化して、８−メルカプト−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．２
ｇを得た。融点：１１５−１１８℃。
【０３６２】上記で調製された化合物８ｇ、１−ブロモ
−３−クロロプロパン２７ｍｌ、テトラブチルアンモニ
ウムブロミド０．２ｇ及び３５％水酸化ナトリウム６．
２ｍｌがベンゼン８０ｍｌに含まれた混合物を２０〜２
５℃で４時間激しく攪拌した。水１００ｍｌ及びジクロ
ロメタン４０ｍｌを添加した。有機層を分離して、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒と過剰の１−
ブロモ−３−クロロプロパンを減圧除去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢
酸エチル＝９：１の溶媒で溶出して、標記化合物５．７
ｇを得た。メタノール中から結晶化したものは、融点８
４−８６℃であった。
【０３６３】８−（３−クロロプロピルスルホニル）−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＸＸＸＶ）の製造 酢酸３５ｍｌ中に中間体ＸＸＸＩＶ３．４５ｇを溶解し
た溶液に、３０％過酸化水素７ｍｌを２０〜２５℃で加
えた。６０℃で４時間攪拌した後、反応混合物を２０〜
２５℃に冷却し、水３０ｍｌを添加した。生成した沈殿
物を吸引濾過により回収し、水洗し、乾燥して、標記化
合物３．４ｇを得た。アセトン中で結晶化したものは、
融点１６０−１６３℃であった。
【０３６４】８−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＸＸＸＶＩ）の製造 水５０ｍｌに３−アミノプロパノール７．６ｍｌを溶解
した溶液を、３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニルクロリド３０
ｇ及び炭酸カリウム１５．２ｇを含むアセトン４００ｍ
ｌ懸濁液に３０分間にわたって滴下した。この濃厚懸濁
液を２０〜２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去
し、残渣を３００ｍｌの水に投入した。１時間の攪拌の
後、沈殿物を吸引濾過により回収し、水洗した。粗生成
物を９５％エタノール中から結晶化することにより精製
して、標記化合物２３．８ｇ（融点１９１−１９３℃）
を得た。さらに、減圧下再結晶濾液を濃縮することによ
って標記化合物４．７ｇを得た。
【０３６５】８−（３−クロロプロピルカルバモイル）
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン（中間体ＸＸＸＶＩＩ）の製造 塩化チオニル１．１ｍｌをクロロホルム２ｍｌ中に溶解
した溶液を、クロロホルム２０ｍｌ中に中間体ＸＸＸＶ
Ｉ３．３７ｇを溶解した沸騰溶液に加えた。還流下で９
０分攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリル
中から結晶化して、純粋な標記化合物３ｇを得た。融
点：（１８８）１９３−１９４℃。
【０３６６】８−〔１−ヒドロキシ−４−（４−メチル
フェニルスルホニルオキシ）−ブチル〕−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＸＸＸＶＩＩＩ）の製造 ８−ホルミル−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．９６ｇ、モルホリン２．
６１ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸４．４８ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌ及び１，２−ジクロロエタン３０
ｍｌ中に加えた攪拌混合物に、シアン化ナトリウム１．
１２ｇを含む水３ｍｌを２０〜２５℃で加えた。反応混
合物を４時間還流し、次いで１０ｍｌの冷水を加えた。
テトラヒドロフランを常圧で蒸留し、１，２−ジクロロ
エタン１０ｍｌ及びクロロホルム１０ｍｌを加えた。有
機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発乾固させ
た。残渣をジエチルエーテル中で懸濁し、濾過し、クロ
ロホルム：酢酸エチル中から結晶化して、８−（モルホ
リノ−シアノメチル）−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．５５ｇを得た。
融点：２３６−２３８℃。
【０３６７】上記で得た化合物２２．８ｇを無水テトラ
ヒドロフラン５２０ｍｌ中に含む懸濁液に、無水メタノ
ール中の水酸化カリウム３０％溶液３．５ｍｌを攪拌下
常温で１時間にわたり加えた。アクリロニトリル６．３
ｍｌを含むテトラヒドロフラン２０ｍｌを上記懸濁液に
滴下し、その反応混合物を常温で１時間攪拌した。溶媒
は減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール中から結晶化
して、８−（１，３−ジシアノ−１−モルホリノプロピ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン２３．２２ｇを得た。
【０３６８】このようにして調製した化合物２３．２ｇ
をジオキサン２５０ｍｌに溶解させた。６Ｍ塩酸２５０
ｍｌを加え、その混合物を２時間半還流した。常温まで
冷却した後、混合物を塩化ナトリウム水溶液７００ｍｌ
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液７００
ｍｌで処理した。水層を酢酸エチルで洗浄し、３７％塩
酸で酸性化した。沈殿物を吸引濾過し、エタノール中か
ら結晶化して精製して、８−（３−カルボキシル−１−
オキソプロピル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン１０．２ｇを得た。融
点：１９１−１９２℃。
【０３６９】新たに蒸留されたボロントリフルオライド
ジエチルエーテレート２．１ｍｌを無水ジグライム１０
ｍｌに含んだ溶液を、無水ジグライム中の水素化ホウ素
ナトリウム６．６Ｍ溶液１９ｍｌに滴下することにより
ジボランを合成し、無水テトラヒドロフラン２３ｍｌ中
に上記で得た化合物２．２８ｇを含む懸濁液中にバブリ
ングし、窒素気流（ｆｌｕｘ）下０℃で攪拌した。攪拌
は０℃で２０分間続け、さらに常温で２０分間行なっ
た。混合物にメタノールを注意しながら０℃で滴下して
反応を抑制した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸
エチル＝３：７の溶液により溶出して精製した。回収さ
れた留分を減圧下で蒸発させて８−（１，４−ジヒドロ
キシブチル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン２ｇを得た。融点：１３３−
１３４℃。
【０３７０】このようにして得られた化合物３．１７ｇ
を無水ピリジン３２ｍｌに溶解した攪拌溶液に、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド２．８ｇを０℃で加えた。混
合物を０℃で６時間攪拌した後、−４℃で攪拌すること
なく一晩放置した。その後、塩化ナトリウム水溶液２０
０ｍｌに注ぎ、１２Ｎ塩酸１０ｍｌで酸性化し、吸引濾
過した。濾過ケーキをクロロホルム中に溶解させ、その
溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。回転式エバポレーターで溶媒を蒸留
した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の溶液により溶出
して精製した。回収された画分は、減圧下で蒸発乾固さ
せて純粋な標記生成物３．０４ｇを得た。融点：１２３
−１２４℃。４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラニジル）−ブチルアルデヒド（中間体ＸＸＸＩ
Ｘ）の製造 ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に２−（３−クロロプ
ロピル）−ジオキソラン５．４ｇ及び１−（２−メトキ
シフェニル）−ピペラジン１５．９ｇを溶解させた溶液
を８０℃で４時間攪拌した。２０〜２５℃に冷却後、反
応混合物を０．５Ｎ水酸化ナトリウムの氷冷溶液５００
ｍｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は減圧除去
し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで
ジクロロメタン：エタノール＝９５：５の溶液により溶
出して精製した。油状物として２−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラニジル〕−プロピル｝
−ジオキソラン９．８ｇを得た。ＮＭＲ ＣＤＣｌ
3 （δ） １．５−２．０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ） ２．２−３．２（１０Ｈ，ｍ，５×ＣＨ2 Ｎ） ３．７−４．０（７Ｈ，ｍ，ＯＣＨ3 及び２×ＯＣ
Ｈ2 ） ４．８（１Ｈ，ｔ，ＯＣＨＯ） ６．７〜６．９（４Ｈ，ｍ，芳香族性プロトン） このようにして得られた化合物１２．８ｇをテトラヒド
ロフラン２００ｍｌ及び１Ｎ塩酸４２０ｍｌ中に溶解し
た溶液を２０〜２５℃で２４時間保持した。その後、５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、直ちにジク
ロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタ
ン：エタノール＝９７：３の溶液により溶出して精製し
た。油状物として標記化合物６．４ｇを得た。
【０３７１】ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 （δ） １．５−２．０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ） ２．２−２．８（８Ｈ，ｍ，３×ＣＨ2 Ｎ及びＣＨ 2 Ｃ
ＨＯ） ２．９−３．２（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ 2 ＮＡｒ） ３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ６．８（４Ｈ，ｓ，芳香族性プロトン） ９．３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）８−（２，３−エポキシプロポキシ）−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中
間体ＸＬ）の製造 エタノール１０ｍｌ中に８−ヒドロキシ−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン５
ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム９．７ｍｌを含む攪拌混合
物に、２，３−エポキシプロピルクロリド７ｍｌを２０
〜２５℃で滴下した。２０〜２５℃で６時間保持後、反
応混合物を１００ｍｌの水に注ぎ、生成した沈殿物を吸
引濾過により回収した。乾燥後、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーで（石油エーテル：酢酸エチル＝６
５：３５の溶液により溶出して）精製して標記化合物
４．４５ｇを得た。融点：１２８−１２９℃。
【０３７２】８−〔Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェ
ニルスルホニルオキシ）−エチルスルファモイル〕−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（中間体ＸＬＩ）の製造 ２−メチルアミノメタノール２．５ｍｌ及びトリエチル
アミン２．１ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌ中に含む混
合物中に、ジクロロメタン６０ｍｌ及びテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌに中間体ＶＩＩＩ５ｇを溶解した溶液を０
℃で滴下した。２０〜２５℃で２時間攪拌した後、水１
００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌを反応混合物に
加えた。相分離し、有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで石油エーテル：酢酸エチル＝
３：７の溶液により溶出して精製し、エタノール中から
結晶化して８−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチル−
スルファモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン４．５ｇを得た。融点：
１４６−１４７℃。
【０３７３】このようにして得られた化合物を、中間体
ＸＬＩＩの調製について記載する下記製法の第２工程に
従い、ｐ−トルエンスルホニル化によって標記化合物に
変換した。標記化合物は更に精製することなく用いた。
【０３７４】８−〔２−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）−エチルスルファモイル〕−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中
間体ＸＬＩＩ）の製造 テトラヒドロフラン２５ｍｌ中にエタノールアミン２．
５ｍｌ及びトリエチルアミン２．５ｍｌを含む混合物
に、テトラヒドロフラン３７ｍｌに中間体ＶＩＩＩ５ｇ
を溶解した溶液を０℃で滴下した。２０〜２５℃下で攪
拌後、反応混合物を４００ｍｌの水に注いだ。生成した
沈殿物を吸引濾過により回収し、水洗し、風乾して、８
−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン４．６ｇを得た。酢酸エチル中から結晶化したものは
融点１８６−１８７℃であった。
【０３７５】このようにして得られた化合物３．６ｇを
２５ｍｌピリジンに溶かした溶液に、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド２．１ｇを０℃で徐々に加えた。２０〜
２５℃で６時間保持後、わずかに過剰の塩酸を含む粉砕
氷の上に反応混合物をゆっくり注いだ。生成した沈殿物
を吸引濾過により回収し、水洗した。酢酸エチルで再結
晶して標記化合物４．９ｇを得た。融点：（１６３）１
６６−１６９℃。
【０３７６】８−（３−アミノプロピルカルバモイル）
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン塩酸塩（中間体ＸＬＩＩＩ）の製造 トリエチルアミン１３ｍｌ及び（Ｓａａｒｉ，Ｗ．Ｓ．
ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：９７，１
９９０の方法に従って調製された）３−（２−メチル−
２−プロポキシカルボニル）−プロピルアミン１７ｇの
攪拌溶液に、無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌに３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボニルクロリド２１．６ｇが溶解した
溶液を０〜１０℃で滴下した。常温で２時間攪拌した
後、反応混合物を水に注ぎ、濾過して、エタノール中よ
り再結晶化して、３−（２−メチル−２−プロポキシカ
ルバモイル）−プロピル−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサ
ミド１２．３ｇを得た。融点：１７８−１８０℃。
【０３７７】このようにして得られた化合物３．３ｇを
無水ジクロロメタン３５ｍｌに溶解した溶液に、無水ジ
クロロメタン１５ｍｌ中にトリフルオロ酢酸４．３ｍｌ
を溶解した溶液を攪拌しながら−５℃で滴下した。常温
まで加温した後、混合物を８時間攪拌した。ジクロロメ
タン及び過剰のトリフルオロ酢酸を回転式エバポレータ
ーで２０〜２５℃で蒸発させた。油性残渣をジクロロメ
タンに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
した。濾液に過剰のエタノール性塩化水素を加え、溶媒
を減圧除去した。残渣をエタノール中から結晶化して標
記化合物１．５ｇを得た。融点：２５３−２５５℃。
【０３７８】８−（２−クロロエチルウレイド）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＸＬＩＶ）の製造 無水ジメチルホルムアミド５２ｍｌ中に８−アミノ−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン３．９ｇを溶解した溶液に、２−クロロエチル
イソシアネート４ｍｌを常温攪拌下で加えた。攪拌は７
０℃で５時間続けた。反応混合物に水を加え、これを酢
酸エチルで抽出した。有機相は減圧下で蒸発乾固させ
た。攪拌下、残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、濾過
後、メタノール中で再結晶して標記生成物３．７４ｇを
得た。融点：２１３−２１４℃。
【０３７９】（Ｚ，Ｅ）−８−｛４−〔２−（１，３−
ジオキサニル）〕−１−ブテニル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＸＬＶ）の製造 無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に２−〔２−（１，
３−ジオキサニル）〕−エチルトリフェニルフォスホニ
ウムブロミド１．５３ｇを溶解した溶液に、２．５Ｎブ
チルリチウム１．６ｍｌを含むヘキサンを−２０℃で滴
下した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌した。無水テ
トラヒドロフラン１１ｍｌに８−ホルミル−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
０．８ｇを溶解した溶液を、混合物に滴下した。その後
９０分間を要して０℃まで加温し、次いで３０分間を要
して常温まで加温した。メタノールを添加して反応を抑
制した。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで酢酸エチル：石油エーテル＝
３：７の溶液により溶出して精製して、Ｅ−及びＺ−の
ジアステレオアイソマーの混合物として標記化合物を得
た。融点：（９３）９８−１００℃。２つのアイソマー
の割合はＮＭＲスペクトロスコピーで決定した結果、
Ｅ：Ｚ＝６５：３５であった。
【０３８０】ＮＭＲ，ＣＤＣｌ3 （δ） ８．１−８．２（ｍ，１Ｈ、ベンゾピラン環の５位のＣ
Ｈ） ７．２−７．８（ｍ，７Ｈ、 ベンゾピラン環及びフェ
ニル環の他の芳香族性のＣＨ） ６．９（ｄｔ，１Ｈ、ＥアイソマーのＦｌ´−ＣＨ） ６．８（ｄｔ，１Ｈ、ＺアイソマーのＦｌ´−ＣＨ） ６．４（ｄｔ，１Ｈ、ＥアイソマーのＦｌ´−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ） ５．９（ｄｔ，１Ｈ、ＺアイソマーのＦｌ´−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ） ４．６−４．７（ｍ，１Ｈ、ＯＣＨＯ） ３．６−４．２（ｍ，４Ｈ、ジオキサン環のＯＣＨ
2 Ｏ） ２．４−２．７（ｍ，２Ｈ、ＣＨＣＨ 2 ＣＨ） １．９−２．３（ｍ，５Ｈ、ジオキサン環の５位のＣＨ
2 及びＣＨ3 ）８−｛４−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕−ブチ
ル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＸＬＶＩ）の製造 炭素に担持した１０％パラジウム触媒０．２ｇ及び中間
体ＸＬＶ１ｇをメタノール２４ｍｌ中に含む混合物をパ
ー装置中（Ｐａｒｒ ａｐｐｒａｔｕｓ）１．５ａｔｍ
常温で水素化した。理論量の水素が消費された後、触媒
を濾過し、溶媒を減圧蒸発により除去した。残渣をシク
ロヘキサンで結晶化して標記化合物を得た。融点：１１
８−１１９．５℃。
【０３８１】８−カルボキシメチル−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＸＬＶＩＩ）の製造 ８−アリル−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン２．７６ｇ（Ｐ．Ｄａ Ｒｅ，
Ｕ．Ｓ．３，３５０，４４１）、メチルトリオクチルア
ンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ３３６）０．１
７ｇ、酢酸１．１２ｍｌ、ジクロロメタン５６ｍｌ、硫
酸３．２ｍｌ（ｄ＝１．８４）及び水６０ｍｌからなる
混合物に、過マンガン酸カリウム４．５ｇを０〜１０℃
で１．５時間を要して攪拌しながら徐々に加えた。攪拌
は室温下で５時間続けた。メタ重亜硫酸ナトリウム３．
４ｇを０〜５℃で１５分間以内に少量ずつ加えた。有機
層を分離し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０
ｍｌで抽出した。水相は希塩酸を加えて酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有機相は水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過後、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を
四塩化炭素で処理した後、固形分を吸引濾過して回収し
て、標記化合物１ｇを得た。融点：１９１−１９２℃
（アセトニトリル）。
【０３８２】８−（４−クロロブチルアミド）−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（中間体ＸＬＶＩＩＩ）の製造 アクリロイルクロリドの代わりに４−クロロブチリルク
ロリドを用いたほかは中間体Ｘの製造と同様の方法で標
記化合物を調製した。水を用いて濾過し、乾燥して得ら
れた固形分を熱ジエチルエーテルで洗浄し、吸引回収し
て標記化合物を得た。５０％エタノール水溶液中から結
晶化した後、ジエチルエーテルで洗浄して試料を得た。
融点：（１５３）１６２−１６４℃。
【０３８３】８−メチルアミノ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｘ
ＬＩＸ）の製造 水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０．０４５ｇの懸濁
液に、無水ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに中間体Ｘ
ＸＩＩＩ０．５ｇを溶解した溶液を−５℃で撹拌しなが
ら滴下した。１時間室温で攪拌した後、無水ジメチルホ
ルムアミド０．６ｍｌ中に溶解したヨウ化メチル０．０
９２ｍｌを滴下した。その後、反応混合物を５０℃で１
時間攪拌し、２０℃に冷却し、水に注いだ。吸引濾過
後、６０℃で３時間乾燥して、８−（Ｎ−メチルトリフ
ルオロアセトアミド）−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．６ｇを得た。
【０３８４】ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ3 （δ）） ８．１５（ｄｄ，１Ｈ、ベンゾピラン環の５位のＣＨ） ７．１０−７．６０（ｍ，７Ｈ、他のベンゾピラン環及
びフェニル基のＣＨ） ３．３０（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3 −Ｎ） ２．１０（ｓ，３Ｈ、ベンゾピラン環の３位のＣＨ3 ） エタノール４ｍｌ及びジメチルスルホキシド１ｍｌ中に
上記化合物０．４４ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム０．
０５ｇを含む混合物を室温で１時間攪拌した後、過剰の
４Ｎ塩酸を加えて反応を抑制した。減圧下蒸発すること
によりエタノールを除去し、残渣を水洗し、３Ｎ水酸化
ナトリウムで洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発
乾固した。固形残渣をエタノール中で結晶化して、標記
化合物０．２２ｇを得た。融点：１４３−１４６℃。
【０３８５】８−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体Ｌ）の製造 この化合物は、８−アミノ−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代わりに中間
体ＸＬＩＸを用いたほかは中間体Ｘの製造と同様に調製
した。水で希釈する代わりにＴＨＦを減圧下で蒸発して
除去し、粗残渣を酢酸エチルに溶解させた後、水洗し
た。有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸
発乾固して標記化合物を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４：６の溶
液により溶出）で精製し、シクロヘキサン中から結晶化
してサンプルを得た。融点：１３６−１３７℃。
【０３８６】１−〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルオキシ）−
エチル〕−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（中間体ＬＩ）の製造 無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中にＮ−ヒドロキ
シフタルイミド６．７３ｇ、酢酸ナトリウム３．７３ｇ
及び１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン１０ｇを含んだ混合物を１００℃で
４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注
いで酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を１Ｎ水酸
化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下蒸発乾固して標記化合物７．５８ｇ得た。サンプ
ルはシクロヘキサン中で再結晶化することにより得た。
融点：（７６）８０−８３℃。
【０３８７】１−（２−アミノオキシエチル）−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（中間体Ｌ
ＩＩ）の製造 ９５％エタノール１３０ｍｌ中に中間体ＬＩ６．５９ｇ
及び８５％ヒドラジンヒドラート１．１０ｍｌを溶解し
た溶液を４時間還流した。エタノールを減圧下で除去し
た。残渣は水洗し、過剰の３７％塩酸で洗浄した後、濾
過した。酸性水溶液は５％水酸化ナトリウムで塩基性に
し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で蒸発乾固して、油状物とし
て標記化合物４．３ｇを得た。サンプルは、ジクロロメ
タン中でエタノール性塩化水素で塩形成して塩酸塩に変
換した。溶媒を減圧下蒸発させて除去し、粗残渣をエタ
ノール中で結晶化して標記化合物を得た。融点：２０８
−２０９℃。
【０３８８】８−（４−クロロブチルチオ）−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＬＩＩＩ）の製造 １−ブロモ−３−クロロプロパンの代わりに１−ブロモ
−４−クロロブタンを用いたほかは中間体ＸＸＸＩＶの
製造と同様にして標記化合物を調製した。融点：８１−
８４℃（エタノール）。
【０３８９】８−（４−クロロブチルスルフィニル）−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＬＩＶ）の製造 中間体ＸＸＩの代わりに中間体ＬＩＩＩを用いたほかは
中間体ＸＸＶＩの製造と同様にして標記化合物を調製し
た。サンプルはシクロヘキサン：ベンゼン＝０．５：１
の溶液から再結晶して得た。融点：１２４−１２５℃。
【０３９０】８−カルボキシ−４−オキソ−３−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＬＶ）の製造 １５０ｍｌの８５％エタノール及び４５０ｍｌのジメチ
ルホルムアミドに８−ホルミル−４−オキソ−３−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｇ．Ａｔａｓｓｉ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉ
ｍ．Ｔｅｒ．２０，３９３（１９８５）の方法に従い調
製）２２．５ｇを溶解した溶液に、水７５ｍｌに硝酸銀
３８．２２ｇを溶解した水溶液を２０〜２５℃で攪拌下
に滴下した。その後、水１９５ｍｌに溶解した８５％水
酸化カリウム３２．６７ｇの溶液を攪拌下１５〜２０℃
で滴下した。さらに室温で攪拌した後、反応混合物を吸
引濾過し、母液を３７％塩酸で酸性化し、次いで１．２
リットルの水で希釈した。吸引濾過後、水洗により中性
化して、標記化合物の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸
エチル１５０ｍｌで懸濁し、次いで０．３Ｍ炭酸水素ナ
トリウム４４４ｍｌを用いて明瞭な層が現れるまで攪拌
した。水層を酢酸エチル７５ｍｌで洗浄し、３７％塩酸
で酸性化し、濾過し、６０〜６５℃で乾燥して標記化合
物１９．１２ｇを得た。融点：（２１５）２１８℃。エ
タノールで再結晶したサンプルも同じ融点：（２１５）
２１８℃であった。
【０３９１】８−クロロカルボニル−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＬＶＩ）の
製造 無水トルエン７５ｍｌに中間体ＬＶ１５．９７ｇ及び塩
化チオニル１５．６ｍｌを含む混合物を８０〜８５℃で
４時間攪拌した。減圧下溶媒を除去した後、残渣をトル
エン２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発乾固して乾燥
した後、融点（１２６）１３８−１４０℃の標記化合物
１６ｇを得た。これは更に精製することなく使用した。
融点：（１３０）１３８−１４０℃（トルエン）。
【０３９２】８−（Ｎ−アセチルカルバモイル）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＬＶＩＩ）の製造 ８−カルバモイル−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（ＪＰ６１−２３８７８
３に記載）３．５ｇ、無水酢酸４．８ｍｌ及び硫酸０．
２５ｍｌ（ｄ＝１．０９８）からなる混合物を１４０℃
で３分間攪拌した。反応系を常温に冷却し、水で希釈し
た後、吸引濾過して水洗及び乾燥して標記化合物３．８
８ｇを得た。
【０３９３】ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ3 ；δ）： １０．５０（ｂｓ，１Ｈ、イミドのＮＨ） ８．３５−８．７０（ｍ，２Ｈ、ベンゾピラン環の５位
及び７位のＣＨ） ７．４５−８．００（ｍ，６Ｈ、他の芳香族環のＣ
Ｈ3 ） ２．６０（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3 ＣＯ） ２．２０（ｓ，３Ｈ、ベンゾピラン環の３位のＣＨ3 ）２−（２−メチルチオフェノキシ）アセトアルデヒド
ジエチル アセタール（中間体ＬＶＩＩＩ）の製造 ９７％２−ブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタ
ール１５．２ｍｌ、２−（メチルチオ）フェノール１４
ｇ、無水炭酸カリウム１３．７ｇ及びトリカプリルメチ
ルアンモニウム クロライド３．１３ｇの無水ジメチル
ホルムアミド１４０ｍｌ中の混合物を、９５℃で３８時
間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、１
リットルの水の中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に留去して乾固した。オイル状の残渣を、石
油エーテル−酢酸エチル（９９：１）で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した分
画を減圧下に留去して、純粋な標記化合物１２．９ｇを
得た。試料をｎ−ヘキサンから結晶化した。融点：５０
−５２℃。
【０３９４】２−（２−メチルチオフェノキシ）−アセ
トアルデヒド（中間体ＬＩＸ）の製造 中間体ＬＶＩＩＩ１０．５ｇ及び２Ｎ塩酸１４０ｍｌを
無水テトラヒドロフラン８５ｍｌに加えた混合物を、５
０℃で２時間撹拌した。その後、有機溶媒を減圧下に留
去し、水性の残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
に留去して乾固し、更なる精製なしで使用される固体と
して標記化合物９．５ｇを得た。試料をシクロヘキサン
から結晶化して、純粋な標記化合物を得た。融点：１０
２−１０４℃。
【０３９５】８−（４−クロロブチルスルホニル）−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（中間体ＬＸ）の製造 中間体ＸＸＩに代えて中間体ＬＩＩＩを用いた以外は、
中間体ＸＸＶの場合と同様にして、標記化合物を調製し
た。それは、ジイソプロピルエーテルから結晶化した。
融点：１１２−１１５℃。
【０３９６】８−エトキシカルボニル−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＬＸＩ）の製造 ナトリウム金属４．３５ｇを、小片にして室温で、９．
８５ｇのエチル ３−アセチル−２−ヒドロキシ ベン
ゾエート（３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸（R.
E.Ford,J.Med.Chem., 29 ,538(1986) の方法により調
製）を６Ｎエタノール性塩化水素中で１．５時間還流
し、減圧下に蒸発乾固し、その粗製物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル−石油エー
テル（８：２））で精製した。融点：４７℃（ヘキサ
ン））の蟻酸エチル９８ｍｌ中の溶液に加えた。
【０３９７】反応混合物は自然に２０分間還流する。次
いで室温で４時間撹拌し、減圧下に蟻酸エチルを留去し
て乾固させた。得られた粗製物固体を、エタノール１２
０ｍｌ及び５．６Ｍのエタノール性塩化水素６７ｍｌで
すすいだ。混合物を３０分間還流下に撹拌した。その
後、室温まで冷却し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を、
酢酸エチル−石油エーテル（３：７〜６：４）で溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記
化合物８．３１ｇを得た。試料をシクロヘキサンから結
晶化した。融点：８８−８９℃。
【０３９８】８−カルボキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン（中間体ＬＸＩＩ）の製造 中間体ＬＸＩ４．０ｇのジオキサン３０ｍｌ中溶液に、
６Ｎ塩酸３０ｍｌを加え、得られた混合物を５時間還流
下に撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、
２００ｍｌの水の中に注ぎ入れた。０−５℃で１２時間
後、標記化合物を吸引濾過し、水及びジエチルエーテル
で洗浄した。乾燥後、標記化合物２．８ｇを得、更に精
製することなく使用した。試料は、沸騰したアセトニト
リル−メタノール（２５：１）で洗浄し、濾過し、酢酸
から結晶化した。融点：２５３−２５４℃。
【０３９９】８−カルボキシ−６−ヒドロキシ−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（中間体ＬＸＩＩＩ）の製造 １．５ｇの８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（JP61-15880の方法により調製）及び５７％ヨウ化水素
酸２８ｍｌを４７ｍｌの酢酸に加えた混合物を、１８時
間還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水
中に注いだ。ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて４−
５に調整した。２ｇのチオ硫酸ナトリウムを加え、１５
分間撹拌を続けた。その後、粗製の標記化合物を吸引濾
過し、０．５Ｍ水酸化ナトリウムに溶解した。その塩基
性溶液を酢酸エチルで洗浄し、３７％塩酸を加えてｐＨ
１まで酸性化した。標記化合物を吸引して集め、乾燥し
て標記化合物１．１２ｇを得、更に精製することなく使
用した。試料は、５０％エタノールから結晶化した。融
点：２７９−２８１℃。
【０４００】２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−プロピ
オニル−安息香酸（中間体ＬＸＩＶ）の製造 ９７．１ｇの２−ヒドロキシ−３−プロピオニル安息香
酸（Brit 1,343,119(1974)の方法により調製）を、５分
間で、−２５℃で撹拌下、５００ｍｌの硫酸（ｄ＝１．
８４）に加えた。４０ｍｌの６５％硝酸と１００ｍｌの
硫酸（ｄ＝１．８４）との混合物を、反応混合物の温度
を−２０〜−１３℃の間に維持しつつ４０分で加えた。
混合物を、−１８℃で更に３０分間撹拌した。その後、
それを注意して、砕氷２ｋｇと水５００ｍｌの混合物に
注ぎ入れ、１０分間撹拌し、濾過し水で洗浄後、５０℃
で６時間乾燥して標記化合物を得た。この固体を５０％
エタノールから結晶化して９１．５ｇの標記化合物（融
点：１８６−１８９℃）を得、更に精製することなく使
用した。試料は、５０％エタノールから再結晶した。融
点：１８９−１９１℃。
【０４０１】エチル ２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３
−プロピオニル−ベンゾエート（中間体ＬＸＶ）の製造 ９３．３ｇの中間体ＬＸＩＶと２５ｍｌの硫酸（ｄ＝
１．８４）を４９０ｍｌのエタノールに溶解させた溶液
を、１７時間還流した。室温まで冷却した後、４７．７
ｇの炭酸ナトリウムを徐々に加え、エタノールを減圧留
去した。残渣を１．２リットルの水で洗浄し、３７％水
酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にし、１５分間撹拌
した。この懸濁液に３７％塩酸を加え、ｐＨを６にし
た。濾過して標記化合物（融点：７５−７７℃）８５．
４ｇを得、更に精製することなく使用した。試料は、エ
タノールから二回結晶化した。融点：７６−７７℃。
【０４０２】８−エトキシカルボニルー３−メチル−６
−ニトロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（中間体ＬＸＶＩ）の製造 中間体ＬＸＶ４８．１ｇ、ベンゾイルクロライド６３ｍ
ｌ及び安息香酸ナトリウム８５．６ｇの混合物を、１８
０℃（浴温度）で８時間撹拌した。ペースト状の混合物
を６０−７０℃に冷却した。５０％エタノール７００ｍ
ｌを加え、得られた混合物を５０℃で３０分再び撹拌し
た。３５％水酸化ナトリウム６０ｍｌを５℃で加え、そ
の際、温度が１５℃を超えるのを避けた。吸引濾過し、
５０％エタノールと水で洗浄し、粗製物を得た。それを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを２回通過して精
製した。最初はジクロロメタン−石油エーテル（８：２
〜９：１のグラジエント）で溶出し、次はジクロロメタ
ン次いでジクロロメタン−酢酸エチル（９５：５）で溶
出した。集めた分画を減圧下に留去し、１４０ｍｌのエ
タノールで洗浄して標記化合物４３ｇを得た。融点：１
３２−１３３℃（エタノール）。
【０４０３】８−カルボキシ−３−メチル−６−ニトロ
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＬＸＶＩＩ）の製造 中間体ＬＸＶＩ１５．９ｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム４
８ｍｌをエタノール３２０ｍｌに加えた混合物を、３０
分間還流下に撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、得られ
た懸濁液を２００ｍｌの水で希釈し、３７％塩酸で酸性
にした。濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して標記化合
物１１．１ｇを得、更に精製することなく使用した。融
点：（２５８）２８６−２９２℃。ジメチルホルムアミ
ド−水（６：４）から結晶化した標記化合物は同じ融点
を示した。
【０４０４】８−クロロカルボニル−３−メチル−６−
ニトロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＬＸＶＩＩＩ）の製造 中間体ＬＸＶＩＩ ６．２ｇ、チオニルクロライド５．
２ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド０．１ｍｌを６０
ｍｌのトルエンに加えた混合物を９０℃で２時間撹拌し
た。減圧下蒸発乾固し、乾燥して標記化合物６．５ｇを
得、更に精製することなく使用した。融点：１６１−１
６２℃。トルエンから結晶化した試料は同じ融点を示し
た。
【０４０５】８−カルボキシ−７−メトキシ−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＬＸＩＸ）の製造 過マンガン酸カリウムの０．３Ｍ水溶液２１６ｍｌを、
７．９４ｇの８−ホルミル−７−メトキシ−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（Da Re et.al,J.Org.Chem.,25,1097,1960の方法により
調製）及び５４ｍｌの５％リン酸二水素ナトリウムをｔ
−ブタノール１６２ｍｌに加えた混合物の中に４０分間
で滴下し、７５℃で撹拌した。更に２．５時間同温度で
撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ亜ジチ
オン酸ナトリウム８１ｍｌをその中にゆっくりと滴下し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を０．５Ｎ水
酸化ナトリウム１６０ｍｌで４回洗浄し、集めた塩基性
水層をジエチルエーテルで洗浄し、３７％塩酸で酸性に
した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥後、標記化合物
３．３ｇを得、更に精製することなく使用した。９５％
エタノールから結晶化した後の融点：１８０−１８１
℃。
【０４０６】エチル ３−プロピオニル−２−（４−ト
リフルオロメチルベンゾイルオキシ）−ベンゾエート
（中間体ＬＸＸ）の製造 ６．７ｇの４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライ
ド（相当する安息香酸とチオニルクロライドをベンゼン
中で還流下に調製し、精製せずに用いた）をクロロホル
ム５０ｍｌに溶解させた溶液を、エチル ２−ヒドロキ
シ−３−プロピオニル−ベンゾエート７．１３ｇ及びト
リエチルアミン４．９ｍｌをクロロホルム５０ｍｌに溶
解させた溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣を、石油エーテル−酢
酸エチル（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。収集した分画を減圧下に
留去、乾燥して、標記化合物７．４ｇをオイル状で得
た。
【０４０７】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ７．６−８．５（ｍ，６Ｈ，芳香性ＣＨ） ７．５（ｔ，１Ｈ，フェノール環、５位ＣＨ） ４．２（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 ） ２．９（ｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2 ） １−１．３（２ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ3 ）。
【０４０８】８−エトキシカルボニル−３−メチル−４
−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＬＸＸＩ）の製造 中間体ＬＸＸ６．９６ｇ及びカリウムｔ−ブトキシド
２．５８ｇをピリジン３５ｍｌに加えた混合物を、１０
０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸５０ｍｌの水６００ｍｌ溶液中に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩酸及び水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
乾固して、１−（２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボ
ニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，３−プロパンジオンを６．９ｇ得た。こ
うして調製した化合物及び３７％塩酸２．２ｍｌを氷酢
酸３５ｍｌに溶解させた溶液を、１００℃で１．５時間
撹拌した。室温まで冷却後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム６３０ｍｌ中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。粗製物を、石油エーテル−酢酸エ
チル（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。減圧下に蒸発乾固して、標記
化合物２．９５ｇを得た。シクロヘキサンで結晶化した
後の融点：１１１−１１３℃。
【０４０９】８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン（中間体ＬＸＸＩＩ）の製造 中間体ＬＸＸＩ２．９５ｇ及び水酸化リチウム一水和物
０．４３ｇを、メタノール１２．５ｍｌ及び水８ｍｌを
含むテトラヒドロフラン１２．５ｍｌ中に加えた混合物
を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸３０
ｍｌの水３００ｍｌ中の溶液に注ぎ入れ、吸引濾過して
標記化合物２．４７ｇを得、更に精製することなく使用
した。試料を６０％エタノールから結晶化した。融点：
２５３−２５４℃。
【０４１０】８−エトキシカルボニル−２−（４−ベン
ゾイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン（中間体ＬＸＸＩＩＩ）の製造 標記化合物は、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロ
ライドに代えて４−ベンゾイルベンゾイルクロライドか
ら出発し、この化合物をトリエチルアミンに代えて４−
ジメチルアミノピリジンの存在下で且つクロロホルムに
代えて１，２−ジクロロエタン中で反応させる以外は、
確立された順序で、中間体ＬＸＸ及びＬＸＸＩの方法に
従って、合成した。通常の仕上処理後、残渣を、ジクロ
ロメタン−酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。収集した分画を
減圧下に留去、乾燥して、標記化合物を得、更に精製す
ることなく使用した。試料をシクロヘキサンから結晶化
した。融点：１２５−１３６℃（分解）。
【０４１１】８−カルボキシ−２−（４−ベンゾイルフ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＬＸＸＩＶ）の製造 標記化合物は、中間体ＬＸＸＩに代えて中間体ＬＸＸＩ
ＩＩから出発する以外は、中間体ＬＸＸＩＩと同様の方
法で調製した。粗製物を０．５Ｍ水酸化ナトリウムに溶
解し、その水層を酢酸エチルで洗浄し、３７％塩酸を加
えて純粋な標記化合物を沈殿させることにより、精製し
た。試料は、酢酸から結晶化した。融点：２６０−２６
２℃。
【０４１２】エチル ２−（４−フェノキシベンゾイル
オキシ）−３−プロピオニル−ベンゾエート（中間体Ｌ
ＸＸＶ）の製造 標記化合物は、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロ
ライドに代えて４−フェノキシベンゾイルクロライドか
ら出発する以外は、中間体ＬＸＸの製造方法に従って調
製した。溶媒を留去して純粋な標記化合物を得た。
【０４１３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ８．１７（ｄｄ，３Ｈ，カルボキシレート基のオルト位
のフェニルＣＨ） ７．９２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＯ基のオルト位のフェニルＣ
Ｈ） ７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ，カルボキシレート基の
メタ位のフェニルＣＨ） ７．２５（ｄ，１Ｈ，フェノキシ環の４位のＣＨ） ７．０５；７．１０（２ｄ，４Ｈ，フェノキシ環の他の
ＣＨ） ４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｏ） ２．９０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＯ） １．０５−１．２０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ3 ）。
【０４１４】８−エトキシカルボニル−３−メチル−４
−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン（中間体ＬＸＸＶＩ）の製造 標記化合物は、中間体ＬＸＸに代えて中間体ＬＸＸＶか
ら出発する以外は、中間体ＬＸＸＩと同様の方法で調製
した。粗製物の精製は、石油エーテル−酢酸エチル
（６：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで行った。減圧下、留去して、純粋な標記化合物を
得た。融点：９８−１００℃。
【０４１５】８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ
−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＬＸＸＶＩＩ）の製造 標記化合物は、中間体ＬＸＸＩに代えて中間体ＬＸＸＶ
Ｉから出発する以外は、中間体ＬＸＸＩＩと同様の方法
で調製した。融点：２１６−２１８℃。
【０４１６】８−カルボキシ−２−（ｔ−ブチル）−３
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＬＸＸＶＩＩＩ）の製造 エチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニル−ベンゾエ
ート８．９ｇの無水ピリジン２０ｍｌ溶液中に、撹拌
下、ピバロイルクロライド６ｍｌを滴下した。反応混合
物を８０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、２００ｇの
砕氷と３０ｍｌの１０Ｎ塩酸の混合物中に注ぎ入れた。
ジエチルエーテルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、１
１．４ｇの粗製のエチル ２−ピバロイルオキシ−３−
プロピオニル−ベンゾエートを得た。
【０４１７】この化合物２．４ｇを無水ピリジン４ｍｌ
に溶解し、無水カリウムtert−ブトキシド１ｇを加え
た。得られた混合物を１００℃に１５分加熱し、室温ま
で冷却し、８ｍｌの１０Ｎ塩酸を含む５０ｇの氷水中に
注ぎ入れた。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固し、２．１ｇの粗製のエチル ２−ヒドロキシ−
３−（２−ピバロイルプロピオニル）−ベンゾエートを
得、精製することなく次の段階に使用した。
【０４１８】こうして得た化合物２ｇを、酢酸１５ｍｌ
と３７％塩酸１．５ｍｌの混合物中に溶解後、１００℃
で１５分間加熱した。室温に冷却後、混合物を１００ｍ
ｌの水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有
機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、１．
６ｇの粗製８−エトキシカルボニル−２−（ｔ−ブチ
ル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンを得た。
【０４１９】上記エステル１．５ｇをメタノール２０ｍ
ｌに溶解し、温度を２５〜３５℃に維持しつつ、１０Ｎ
水酸化ナトリウム３ｍｌをゆっくりと加えた。室温で
１．５時間後、反応混合物を水１００ｍｌで希釈し、酢
酸エチルで抽出した。水層を、３Ｎ塩酸で酸性にした。
沈殿を吸引で集め、水で洗浄し、エタノールから結晶化
し、標記化合物０．８ｇを得た。融点：２２５−２２８
℃。
【０４２０】８−カルボキシ−２−シクロヘキシル−３
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＬＸＸＩＸ）の製造 この化合物は、ピバロイルクロライドに代えてシクロヘ
キシルカルボン酸クロライドから出発し、又他の小さな
違いの他は、中間体ＬＸＸＶＩＩＩと同様の反応手順及
び方法で、調製した。特に、ピリジン中で室温下に８時
間撹拌後、エチル ２−シクロヘキシルカルボニルオキ
シ−３−プロピオニル−ベンゾエートが得られ、カリウ
ムｔ−ブトキシドで１００℃で２．５時間加熱してエチ
ル ２−ヒドロキシ−３−（２−シクロヘキシルカルボ
ニル−プロピオニル）−ベンゾエートに転位させた。上
記中間体を環化して８−エトキシカルボニル−２−シク
ロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピランにするのは、酢酸−塩酸混合物中で１００℃で
１．５時間加熱して行われた。これを室温で２０分間加
水分解して、標記化合物を得た。４０％エタノールから
結晶化した標記化合物の融点は、２２４℃であった。
【０４２１】８−エトキシカルボニル−２−（２−フリ
ル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＬＸＸＸ）の製造 中間体ＸＣ３．２ｇ及び無水カリウムｔ−ブトキシド
１．３ｇを無水ピリジン８ｍｌ中に加えた混合物を６０
℃で１５分撹拌し、室温に冷却し、１０Ｎ塩酸１５ｍｌ
を含む氷水６０ｍｌ中に注ぎ入れた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、
２．５ｇの粗製エチル ３−（２−フロイル−プロピオ
ニル）−２−ヒドロキシ−ベンゾエートを得た。
【０４２２】得られた化合物２．５ｇを、酢酸１０ｍｌ
及び３７％塩酸０．７ｍｌと１００℃で３０分間撹拌し
た。室温に冷却後、混合物を１８０ｍｌの水中に注ぎ入
れ、標記化合物を沈殿として得、吸引濾過して集め、水
で洗浄し、イソプロパノールで結晶化した。収量１．５
ｇ。融点：１３７−１３９℃。
【０４２３】８−カルボキシ−２−（２−フリル）−３
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＬＸＸＸＩ）の製造 中間体ＬＸＸＸ３．５ｇ及び１０Ｎ水酸化ナトリウム６
ｍｌをメタノール４０ｍｌ中に加えた混合物を室温で１
時間撹拌し、５００ｍｌの水中に注いだ。酢酸エチルで
抽出後、水層を３Ｎ塩酸で酸性にし、沈殿した標記化合
物を吸引濾過で集め、水で洗浄し、メタノール／クロロ
ホルムの７／３混合物から結晶化した。収量２．５５
ｇ。融点：２７２−２７７℃。
【０４２４】８−エトキシカルボニル−３−メチル−４
−オキソ−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（中間体ＬＸＸＸＩＩ）の製造 中間体ＸＣに代えて中間体ＸＣＩを用いた他は、中間体
ＬＸＸＸの製造方法に従った２段階で、この化合物を調
製した。標記化合物は、イソプロパノールから結晶化後
の融点が１１６−１１８℃であった。
【０４２５】８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ
−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中
間体ＬＸＸＸＩＩＩ）の製造 中間体ＬＸＸＸに代えて中間体ＬＸＸＸＩＩを用いた他
は、中間体ＬＸＸＸＩの製造方法に従って、この化合物
を調製した。メタノール／クロロホルムの７／３混合物
から結晶化後の融点は２８７−２９４℃であった。
【０４２６】８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン（中間体ＬＸＸＸＩ
Ｖ）の製造 ８−メトキシカルボニル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾチオピラン（中間体ＸＣＩＩ）１ｇ、
１２．５Ｎ水酸化ナトリウム２．２ｍｌ、メタノール１
５ｍｌ及びジオキサン５ｍｌの混合物を、室温で２．５
時間撹拌した。減圧留去後、水を完全に溶液となるまで
加え、この溶液をクロロホルムで抽出した。分離した水
層を、粗製物が完全に沈殿するまで希塩酸で酸性にし
た。これを濾過し、酢酸から結晶化して精製した。収量
０．６２ｇ。融点：３０２℃。
【０４２７】（Ｅ）−８−エトキシカルボニル−３−メ
チル−４−オキソ−２−（２−スチリル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン（中間体ＬＸＸＸＶ）の製造 この化合物は、中間体ＸＣの製造方法（第一段階）及び
中間体ＬＸＸＸの製造方法（第二段階及び第三段階）に
従った三段階の方法により、調製した。第一段階では、
２−フロイルクロライドに代えて（Ｅ）−シンナモイル
クロライドを用い、得られた（Ｅ）−エチル ２−ヒド
ロキシ−３−（２−スチリル−プロピオニル）−ベンゾ
エートは精製することなく第二段階に使用した。標記化
合物は、イソプロパノールから結晶化後の融点が１２９
−１３０℃であった。
【０４２８】（Ｅ）−８−カルボキシ−３−メチル−４
−オキソ−２−スチリル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中
間体ＬＸＸＸＶＩ）の製造 この化合物は、中間体ＬＸＸＸに代えて中間体ＬＸＸＸ
Ｖから出発し、室温での反応を１０時間維持した他は、
中間体ＬＸＸＸＩの製造方法に従って、調製した。標記
化合物は、エタノールから結晶化後の融点が２８４−２
８６℃であった。
【０４２９】８−カルボキシ−３−メチル−２−（４−
メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＬＸＸＸＶＩＩ）の製造 １．９ｇの２−ヒドロキシ−３−プロピオニル−安息香
酸（Brit.1,343,119,1974 の方法により製造）、無水４
−メチルベンゾエートナトリウム５．２ｇ及び４−メチ
ルベンゾイルクロライド３．９ｍｌの混合物を、１８５
−１９５℃で８．５時間撹拌した。室温まで冷却後、固
体化した反応物に１００ｍｌのクロロホルムを加え、一
晩放置した。次いで、混合物を５％炭酸ナトリウム水溶
液で振り、水層のｐＨが８．９になるまでそれを加え
た。有機層を３％炭酸ナトリウムで再度抽出し、水層を
集め、ジエチルエーテルで繰り返し抽出し、１０Ｎ塩酸
で酸性にした。沈殿を、クロロホルム−メタノール（１
００：２〜１００：２０）で溶出するシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。それを含む分画を
集め、減圧留去して標記化合物を得た。エタノールから
結晶化後の融点は２４９−２５１℃であった。
【０４３０】８−エトキシカルボニル−２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン（中間体ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の製造 この化合物は、中間体ＸＣの製造方法（第一段階）及び
中間体ＬＸＸＸの製造方法（第二段階及び第三段階）に
従った三段階の方法により、調製した。第一段階では、
２−フロイルクロライドに代えて４−フルオロベンゾイ
ルクロライドを用い、室温で２０時間反応を続けて、エ
チル ２−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−３−プ
ロピオニル−ベンゾエートを得た。この化合物は、精製
することなく第二段階に使用した。標記化合物は、ジエ
チルエーテルで洗浄し、エタノールから結晶化後の融点
が１２８−１３０℃であった。
【０４３１】８−カルボキシ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（中間体ＬＸＸＸＩＸ）の製造 中間体ＬＸＸＸＶＩＩＩ３．３ｇ及び水酸化リチウム水
和物０．６ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、メタノ
ール１０ｍｌ及び水１０ｍｌ中に溶解させた溶液を、室
温に５時間維持し、１Ｎ塩酸３００ｍｌに注いだ。形成
された沈殿を、吸引で集め、水で洗浄し、乾燥して、標
記化合物２．３ｇを得た。９５％エタノールから結晶化
後の融点は２４８−２５０℃であった。
【０４３２】エチル ２−（２−フロイルオキシ）−３
−プロピオニル−ベンゾエート（中間体ＸＣ）の製造 エチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニル−ベンゾエ
ート８．９ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５．４ｇ
をジクロロメタン２５ｍｌに加えた混合物に、撹拌下、
２−フロイルクロライド４．３５ｍｌを１０−１５℃で
滴下した。室温で２時間後、反応を水２００ｍｌで止め
た。有機層を、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣を、石油
エーテル−酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、低温で溶融す
る固体として標記化合物９．４ｇを得、更に精製するこ
となく次の段階に使用した。
【０４３３】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ８．２（ｄｄ，１Ｈ，ベンゼン環の４位ＣＨ） ８．０（ｄｄ，１Ｈ，ベンゼン環の６位ＣＨ） ７．７−７．８（ｄｄ，１Ｈ，フラン環の５位ＣＨ） ７．４３（ｔ，１Ｈ，ベンゼン環の５位ＣＨ） ７．４５（ｓ，１Ｈ，フラン環の３位ＣＨ） ６．６−６．８（ｍ，１Ｈ，フラン環の４位ＣＨ） ４．３（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．９（ｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ０．９５−１．３５（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ3 ）。
【０４３４】エチル ３−プロピオニル−２−（２−チ
エニルカルボニルオキシ）−ベンゾエート（中間体ＸＣ
Ｉ）の製造 この化合物は、２−フロイルクロライドに代えて２−チ
エニルカルボン酸クロライドを用いた他は、中間体ＸＣ
の製造方法に従って調製した。
【０４３５】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ７．１−８．３５（ｍ，６Ｈ，芳香性のＣＨ） ４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．９（ｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ０．９５−１．３（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ3 ）。
【０４３６】８−メトキシカルボニル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン（中間体ＸＣ
ＩＩ）の製造 メチルチオサリシレート１６．８ｍｌ、エチルベンゾイ
ルアセテート２５．６ｍｌ及びポリリン酸３６０ｇの混
合物を９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合
物を砕氷中に注ぎ入れ、粗製物を濾過で集め、水で洗浄
し、エタノールから結晶化して精製した。融点：１７０
−１７１℃。
【０４３７】元素分析（％） Ｃ17Ｈ12Ｏ3 Ｓ 計算値 Ｃ，68.90;Ｈ，4.08; Ｓ，10.82 、 実測値 Ｃ，68.59;Ｈ，4.13; Ｓ，10.69 。
【０４３８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ８．８３−８．９５（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾチオピランの
５位ＣＨ） ８．４５−８．５３（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾチオピランの
７位ＣＨ） ７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ，２−フェニルの２位、
６位ＣＨ） ７．５５−７．６５（ｔ，１Ｈ，ベンゾチオピランの６
位ＣＨ） ７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ，２−フェニルの３位、
４位、５位ＣＨ） ７．２４（ｓ，１Ｈ，ベンゾチオピランの３位ＣＨ） ４．００（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）。
【０４３９】８−エトキシカルボニル−３−ブロモメチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＸＣＩＩＩ）の製造 ９．２ｇの８−エトキシカルボニル−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（Da R
e ,P. et al.,J.Med.Chem., 2 ,263,1960 に記載の方法
で調製）、Ｎ−ブロモサクシンイミド６．４ｇ及びベン
ゾイルパーオキシド０．０４ｇを無水四塩化炭素８０ｍ
ｌに加えた混合物を、還流下１．５時間撹拌した。室温
まで冷却後、形成されたサクシンイミドを吸引で集め、
冷四塩化炭素で洗浄した。母液を減圧下蒸発乾固し、残
渣をジエチルエーテルで洗浄し、吸引して集めて、標記
化合物９．２ｇを得た。アセトン−ｎ−ヘキサンから結
晶化した後の融点：１３３−１３４℃。
【０４４０】８−エトキシカルボニル−３−アセトキシ
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＸＣＩＶ）の製造 中間体ＸＣＩＩＩ２９ｇをジメチルホルムアミド３００
ｍｌに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム三水塩１０．２
ｇを水３０ｍｌに溶解した溶液を室温で滴下して加え
た。５０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物を水２リッ
トル中に注ぎ、沈殿を吸引で集め、アセトンから結晶化
して、標記化合物２０ｇ（結晶化２回分）を得た。融
点：１５１−１５２℃。
【０４４１】８−カルボキシ−３−ヒドロキシメチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＸＣＶ）の製造 中間体ＸＣＩＶ１４．８ｇを９５％エタノール３００ｍ
ｌに懸濁させた懸濁液に、撹拌下、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１１６ｍｌを１０分間で加えた。次いで、反応混合物
を６０−６５℃に１５分間加熱して透明な溶液を得、こ
れを更に１時間室温で維持した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣を水２００ｍｌに溶解し、その溶液に塩酸（ｄ
＝１．１８）１０ｍｌをゆっくり加えて酸性にした。室
温で１時間撹拌後、標記化合物を吸引で集め、水で洗浄
し、イソプロパノールから結晶化した。収量９．３ｇ。
融点：（２２５）２３７−２４０℃。
【０４４２】エチル ２−（４−ニトロベンゾイルオキ
シ）−３−プロピオニル−ベンゾエート（中間体ＸＣＶ
Ｉ）の製造 標記化合物は、２−フロイルクロライドに代えて４−ニ
トロベンゾイルクロライドを用いた他は、中間体ＸＣの
製造方法に従って調製した。生成物は、低融点の固体と
して得られた。融点：（４０）７８−８０℃。
【０４４３】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ７．８５−８．５０（ｍ，６Ｈ，芳香性のＣＨ） ７．５０（ｔ，１Ｈ，フェノール環の５位のＣＨ） ４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｏ） ３．９５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 ） ０．９５−１．３０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ3 ）。
【０４４４】８−エトキシカルボニル−３−メチル−２
−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＸＣＶＩＩ）の製造 中間体ＸＣＶＩ２９．７ｇ及び無水カリウムｔ−ブトキ
シド１０．１８ｇを無水ピリジン８９ｍｌに加えた混合
物を、１００℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温
まで冷却し、４Ｎ塩酸４００ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水及び２．５％炭酸水素ナト
リウムで繰返し洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。粗製物を、ヘキサン−酢酸エチ
ル（７：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。集めた分画を減圧下に留去して、標
記化合物７ｇを得た。融点：（１３０）１４５−１４８
℃。
【０４４５】８−カルボキシ−３−メチル−２−（４−
ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＸＣＶＩＩＩ）の製造 中間体ＸＣＶＩＩ０．３８ｇをジオキサン４．７５ｍｌ
及びメタノール４．７５ｍｌに懸濁させた懸濁液を、５
０℃で撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム１．２９ｍｌを
加え、同温度で３時間撹拌を続けた。反応混合物を室温
まで冷却し、３Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。そ
の懸濁液を吸引濾過して、標記化合物０．１３ｇを得
た。ジオキサンから結晶化した後の融点：３２０−３２
１℃。
【０４４６】８−エトキシカルボニル−３−メチル−４
−オキソ−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＸＣＩＸ）の製造 エチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニル−ベンゾエ
ート３ｇ及び無水トリフルオロ酢酸５．５３ｍｌの混合
物に、撹拌下、０℃で３．１６ｍｌの１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７を注射器で滴下し
て加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。その
後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機
層を１Ｎ水酸化ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を、石油
エーテル−酢酸エチル（９５：５）で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物
０．８ｇを得た。
【０４４７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ８．４１；８．３７（２ｄｄ，２Ｈ，ベンゾピラン環の
５位、７位ＣＨ） ７．５１（ｔ，１Ｈ，ベンゾピラン環の６位ＣＨ） ４．４６（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 ） ２．２２−２．２７（ｍ，３Ｈ，ＪH-F ＝2.16Hz，ベン
ゾピラン環の３位ＣＨ3 ） １．３９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ）。
【０４４８】８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ
−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体Ｃ）の製造 標記化合物は、中間体ＬＸＩに代えて中間体ＸＣＩＸを
用い、又水で希釈後濾過に代えて酢酸エチルで抽出する
他は、中間体ＬＸＩＩと同様の方法により、調製した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に蒸発乾
固して、標記化合物を固体として得た。融点：１７５−
１７８℃。
【０４４９】３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕−Ｎ−メチル−プロピルアミン（中間
体ＣＩ）の製造 ３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕−プロピルクロライド８．２ｇをジメチルホルムア
ミド４８ｍｌ中に溶解させた溶液に、３５％メチルアミ
ン水溶液４２ｍｌを加え、密閉容器中で６０℃で５時間
加熱した。次いで、３０℃まで冷却後、溶媒を減圧留去
し、残渣を３０分間ジエチルエーテル１００ｍｌと共に
撹拌し、吸引して集めた。得られた固体を、クロロホル
ム−５Ｎメタノール性アンモニア（１００：３）２００
ｍｌに溶解した。室温で３０分撹拌後、その溶液をクロ
マトグラフ用カラムに吸着させ、クロロホルム−５Ｎメ
タノール性アンモニア（１００：５〜１００：１５）で
溶出した。標記化合物を含む分画を集め、減圧留去し、
中間体ＣＩ３ｇを濃厚なオイルとして得た。
【０４５０】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δ） ６．８０（ｓ，４Ｈ，芳香性のＣＨ） ３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ） ３．２０−２．７５（ｍ，４Ｈ，ピペラジン環の３位、
５位ＣＨ2 ） ２．７５−２．１０（ｍ，８Ｈ，ピペラジン環の２位、
６位ＣＨ2 とＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ 2 ） ２．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3 ） １．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2 ）。
【０４５１】エチル ２−ベンゾイル−３−エチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキシレート（中間体ＣＩ
Ｉ）の製造 エチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニル−ベンゾエ
ート１１．１ｇ、フェナシルブロマイド９．９ｇ、無水
炭酸カリウム６．９ｇ及びアセトン２００ｍｌの混合物
を、還流温度で７時間撹拌した。室温まで冷却後、無機
塩を濾過で除去し、溶液を減圧留去した。残渣を、トル
エンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。標記化合物は、それを含む分画を減圧留
去して得られ、９０％エタノールから結晶化した。収量
９．８ｇ。融点：６４−６６℃。
【０４５２】７−カルボキシ−２−ベンゾイル−３−エ
チル−ベンゾ〔ｂ〕フラン（中間体ＣＩＩＩ）の製造 中間体ＣＩＩ７ｇ、０．９５Ｎ水酸化ナトリウム２７５
ｍｌ及びジオキサン４００ｍｌの混合物を、還流温度で
４時間撹拌した。室温まで冷却後、ジオキサンを減圧留
去し、同量の水で置き換えた。チャーコールで濾過後、
その溶液を希塩酸で酸性にし、沈殿を濾過し、アセトン
から結晶化して精製した。収量４．９４ｇ。融点：１９
３−１９５℃。
【０４５３】３−メチル−８−メトキシカルボニル−２
−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＣＩＶ）の製造 この化合物は、中間体ＸＣの製造方法（第一段階）及び
中間体ＬＸＸＸの製造方法（第二段階及び第三段階）に
従った三段階の方法により、調製した。
【０４５４】第一段階では、２−フランカルボニルクロ
ライドに代えて４−メチルベンゾイルクロライドを用
い、又エチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベン
ゾエートに代えてメチル ２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルベンゾエートを用いた。室温で４時間反応を続け
て、メチル ２−（４−メチルベンゾイルオキシ）−３
−プロピオニルベンゾエートを得た。この化合物は、カ
ラムクロマトグラフィーで精製することなく、１００℃
で１．５時間続く第二段階に使用した。第三段階では、
３７％塩酸に代えて９６％硫酸を使用した。
【０４５５】標記化合物は、エタノールから結晶化後の
融点が１７４−１７５℃であった。
【０４５６】２−（４−ビフェニリル）−８−エトキシ
カルボニル−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（中間体ＣＶ）の製造 この化合物は、中間体ＸＣの製造方法（第一段階）及び
中間体ＣＩＶの製造方法（第二段階及び第三段階）に従
った三段階の方法により、調製した。
【０４５７】第一段階では、２−フランカルボニルクロ
ライドに代えて４−フェニルベンゾイルクロライドを用
い、反応を室温で２０時間及び還流下で１３時間続け
た。精製を、石油エーテル−酢酸エチル（１００：５〜
１００：１０のグラジエント）で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで行い、エチル ２−（４−ビ
フェニリル）−３−プロピオニルベンゾエートを得た。
【０４５８】標記化合物は、９５％エタノールから洗浄
後の融点が１６５−１６７℃であった。
【０４５９】２−（４−ビフェニリル）−８−カルボキ
シ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体ＣＶＩ）の製造 中間体ＣＶ４．３ｇ及び３５％塩酸３５ｍｌを、１，４
−ジオキサン５０ｍｌ及び水１５ｍｌ中に加えた混合物
を、還流下１６時間撹拌した。
【０４６０】冷却後、その混合物を２００ｍｌの水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、２０％
炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。
【０４６１】希塩酸で水層を酸性とした後形成された沈
殿を、吸引で集め、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物
２．５ｇを得た。融点：２４２．５−２４４℃。
【０４６２】８−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＣＶＩＩ）の製造 ３ｇのエチル ２−（４−メトキシフェニル）−３−メ
チル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カル
ボキシレート（JP58225083;C.A. 100 ,191648h(1984)の
方法により調製した）及び４８％臭化水素酸６０ｍｌ
を、酢酸８０ｍｌ中に加えた混合物を、還流下８時間撹
拌した。冷却後、その混合物を、５００ｍｌの水中に注
ぎ、沈殿を吸引で集め、水で洗浄した。粗製物を、クロ
ロホルム−イソプロパノール（９：１〜７：３のグラジ
エント）次いでメタノールで溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、標記化合物１ｇを得た。融点：
３００℃。
【０４６３】１−（２−メトキシフェニル）−４−（４
−メチルアミノブチル）ピペラジン（中間体ＣＶＩＩ
Ｉ）の製造 無水トリフルオロ酢酸３．８ｍｌを無水ジクロロメタン
２５ｍｌ中に溶解させた溶液を、撹拌下０℃で、４−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
ブチルアミン２．５３ｇを無水ジクロロメタン２５ｍｌ
中に溶解させた溶液に滴下して加えた。２時間室温で撹
拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾
固して、純粋な１−（２−メトキシフェニル）−４−
（４−トリフルオロアセチルアミノ）ブチルピペラジン
３．３ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは次の通り。
【０４６４】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ７．００−８．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ） ６．８０−７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香性ＣＨ） ３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ） ２．９０−３．８０（ｍ，１２Ｈ，ピペラジンＣＨ2 ，
ＣＨ2 Ｎ及びＣＨ 2 ＮＨＣＯ） １．５０−２．０５（ｍ，４Ｈ，Ｃ−ＣＨ2 ＣＨ2 −
Ｃ）。
【０４６５】５０％水酸化ナトリウム０．８８ｇを、撹
拌下０℃で徐々に、上記中間体３．３ｇを無水ジメチル
ホルムアミド４６ｍｌ中に溶解させた溶液に加えた。１
時間同温度で撹拌後、ヨウ化メチル０．５７ｍｌを加え
た。反応混合物を０℃で更に１．５時間撹拌した。次い
で、それを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
乾固して、粗製の１−（２−メトキシフェニル）−４−
〔４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルアミノ）ブチ
ル〕ピペラジン１．１３ｇを得、更に精製することなく
次の段階に使用した。水素化ホウ素ナトリウム０．１８
ｇを、この中間体１．１３ｇのエタノール（３０ｍｌ）
溶液に加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し
た。
【０４６６】室温まで冷却後、反応混合物を水中に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して純粋な
標記化合物０．８２ｇを得た。
【０４６７】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ） ６．８０−７．２０（ｍ，４Ｈ，芳香性ＣＨ） ３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ） ２．９０−３．２０（ｍ，４Ｈ，ピペラジン環の３位、
５位のＣＨ2 ） ２．３０−２．８０（ｍ，８Ｈ，ピペラジン環の２位、
６位のＣＨ2 ；２×ＣＨ2 Ｎ） ２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｎ） １．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ） １．４０−１．８０（ｍ，４Ｈ，Ｃ−ＣＨ2 ＣＨ2 −
Ｃ）。
【０４６８】１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロ
ピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン 標記化合物は次のようにして調製される。１−（２−メ
トキシフェニル）−ピペラジンを、水及び酢酸中９０〜
１５０℃でイソブチルアルデヒド、３７％ホルムアルデ
ヒドで処理するか、又はエタノール性塩化水素中でイソ
ブチルアルデヒド、３７％ホルムアルデヒドで処理する
こと（マンニッヒ反応）により、１−（２−ホルミル−
２−メチルプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）
−ピペラジンを得、これを還元条件下で過剰のアンモニ
アで処理してアミノ化する。還元条件は、溶媒（例えば
エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロ
メタン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド）中、
水素及び触媒（例えば木炭に担持させたパラジウム、ラ
ネーニッケル又は二酸化白金）を用いて室温〜８０℃の
間の温度とするか、又は酸（例えばガス状塩化水素又は
酢酸）の存在下で溶媒（例えばメタノール、エタノー
ル、クロロホルム、ベンゼン又は１，２−ジクロロエタ
ン）中、金属水素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃ
ｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、シアノ水素化ホウ
素カリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄ
ｒｉｄｅ））を用いる。
【０４６９】後記実施例１２中に記載されている方法に
より、８−クロロカルボニル−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランと反応させ
て、８−（２，２−ジメチル−３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモ
イル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−１−ベンゾピランを得る。
【０４７０】８−トリフルオロアセトアミドメチル−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン この化合物は、８−アミノ−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代わりに中間
体ＸＸＩＶを用いたほかは中間体ＸＸＩＩＩについて記
載された方法に従って調製した。これは、中間体ＸＸＩ
ＩＩの代わりで、出発物質として利用できるものであ
り、実施例３２に記載された反応において中間体ＸＸＩ
ＩＩの代わりに出発物質として使用でき、８−｛２−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
−エチルアミノメチル｝−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランを得る。
【０４７１】８−（２−クロロエチルウレイドメチル）
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン この中間体は、８−アミノ−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代わりに中間
体ＸＸＩＶを用いたほかは中間体ＸＬＩＶの調製方法に
従って製造した。これは、経路（ａ）に従って式Ｈ−Ｂ
の化合物と反応させて、所望の最終化合物を得る。
【０４７２】８−エチルスルホニルアミノメチル−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン この化合物は、ゴールドバーグ（Ａ．Ａ．Ｇｏｌｄｂｅ
ｒｇ），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４６４，１９４５の
記載に従い、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタ
ンのようなハロゲン化溶媒中、中間体ＸＸＩＶを２−ク
ロロエチルスルホニルクロリドと反応させることにより
調製される。これは経路（ｍ）に従い、適当な化合物Ｈ
−Ｂと反応させて対応する最終化合物を得る。８−アミ
ノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランから出発して、上記方法により操作すれ
ば、最終化合物Ｆ１´−Ｙ３６−（ＣＨ2 ）2 −Ｂが得
られる。
【０４７３】８−クロロスルホニルメチル−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン この中間体は、ジョンソン（Ｔ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓｏｎ）
他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，２５４８，１９３
９の記載に従い、−１０〜＋１０℃で水中で８−アミジ
ノチオメチル−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン（その合成法は中間体ＸＸＩ
に記載）を塩素ガスと反応させることにより調製され
る。経路ｎに従ってこの中間体と適当な化合物Ａ−ＮＨ
−Ｚ−Ｂとの反応により、所望の最終化合物が得られ
る。
【０４７４】実施例１ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−オキソエチル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩
の製造 メタノール１２０ｍｌに中間体ＶＩ２１．４ｇ及び炭酸
カリウム４．１ｇを加え、攪拌された混合液に、メタノ
ール３０ｍｌに１−（２−メトキシフェニル）−ピペラ
ジン１１．５ｇを含む溶液を２０〜２５℃で滴下した。
同温度で４時間攪拌後、反応混合物を真空下に留去し
た。残渣をクロロホルムで抽出し、有機溶液を水洗し、
無水硫酸ナトリウム／塩化カルシウム上で乾燥させた
後、濾過し、真空下に留去した。得られた粗生成物をア
セトンに溶解し、若干過剰量のエタノール性塩酸を加え
た。吸引濾過により集めた後、９５％エタノールで再結
晶して、上記目的化合物１６．３ｇを得た。融点：（１
８９）１９５−１９９℃。
【０４７５】実施例２ ８−｛２−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕−１−オキソエチル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩の
製造 １−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンの代り
に１−（２−メチルフェニル）−ピペラジンを用い、メ
タノール中で４時間反応を行なう代りにジメチルホルム
アミド中で１時間反応させる以外は、実施例１と同様に
して上記目的化合物を得た。融点：（１９４）２０３−
２０６℃（２−プロパノール）。
【０４７６】実施例３ ８−｛２−〔４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−オキソエチル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩
の製造 １−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代りに１
−（２−エトキシフェニル）−ピペラジンを用い、メタ
ノール中で４時間反応を行なう代りにジメチルホルムア
ミド中で２時間反応させる以外は、実施例１と同様にし
て上記目的化合物を得た。融点：２０８−２１０℃（２
−プロパノール）。
【０４７７】実施例４ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−オキソプロピル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸
塩の製造 メタノール１０ｍｌに１−（２−メトキシフェニル）−
ピペラジン５．７５ｇを溶解した溶液に、メタノール１
５ｍｌに３７％ホルムアミド１０ｍｌを溶解した溶液を
０℃で３分間要して滴下した。０℃で１２時間放置した
後、反応混合物を真空留去し、メタノール１５ｍｌに再
溶解し、これに０℃で３．６Ｎ−塩酸のジエチルエーテ
ル液２０ｍｌを加えた。真空留去後、残渣を１，４−ジ
オキサン１５ｍｌに懸濁させ、２０〜２５℃で攪拌下に
１，４−ジオキサン１００ｍｌに中間体Ｖ８．３ｇを溶
解した溶液を加えた。還流下に８時間攪拌した後、反応
混合物を３０〜４０℃に冷却した。メタノール５０ｍｌ
を添加し、得られた混合物を更に２時間還流した。２０
〜２５℃に冷却後、得られた溶液をジエチルエーテル３
００ｍｌで希釈し、同温度で更に３時間攪拌を続けた。
吸引濾過により上記目的化合物を集め、エタノールから
再結晶させた。収量：４ｇ 融点：２０９−２１０℃。
【０４７８】実施例５ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２
塩酸塩の製造 ジメチルホルムアミド６０ｍｌに８−カルボキシ−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン４．２４ｇ及び無水炭酸カリウム６．３ｇを添加
した混合物を８０℃で３０分間攪拌した。次いで１−
（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン５．２３ｇを加え、８０℃で３．５時
間攪拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に真空下に蒸
発乾固させた。残渣をエタノールに取り出し、この溶液
に過剰のエタノール性塩酸を加えた。上記目的化合物の
収量：８．１６ｇ 融点：１９８−２０３℃。
【０４７９】実施例６ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エトキシカルボニル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩
酸塩の製造 １−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジンの代りに１−（２−クロロエチル）
−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを用いる
以外は、実施例５と同様にして上記目的化合物を得た。
融点：２００−２０３℃（エタノール）。
【０４８０】実施例７ ８−｛３−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩
酸塩の製造 ジメチルホルムアミド２５ｍｌに１−（２−クロロフェ
ニル）−ピペリジン・塩酸塩２．８ｇ及び無水炭酸カリ
ウム４．２ｇを添加した混合物を常温で１５分間攪拌し
た。中間体Ｉを４．８１ｇ加え、２日間攪拌を続けた。
次いで反応混合物を冷水２００ｍｌに注ぎ、ジエチルエ
ーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機層を順次食塩
水、０．１Ｎ−酢酸、食塩水、４％炭酸ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。真空下に蒸発乾固した後、残渣をアセトニトリ
ル１６０ｍｌに溶解し、過剰の塩酸を含むジエチルエー
テルを加えた。アセトニトリルから再結晶して、不溶性
の上記目的化合物を得た。収量：３．６ｇ 融点：１３
８−１４３℃。
【０４８１】実施例８ ８−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−プロ
ポキシカルボニル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩酸塩の製造 １−（２−クロロフェニル）−ピペラジン・塩酸塩の代
りに１−フェニル−ピペラジンを用いる以外は、実施例
７と同様にして上記目的化合物を得た。融点：２２９−
２３１℃（メタノールから再結晶）。
【０４８２】実施例９ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２
塩酸塩の製造 １−（２−クロロフェニル）−ピペラジン・塩酸塩の代
りに１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・塩酸
塩を用いる以外は、実施例７と同様にして上記目的化合
物を得た。この実施例は、実施例５の目的化合物を製造
する別法である。
【０４８３】実施例１０ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−２−メチル−２−プロポキシカルボニル｝
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン・２塩酸塩の製造 １，２−ジクロロエタン２２ｍｌに３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カ
ルボニルクロリド６ｇを溶解した液に、１，２−ジクロ
ロエタン２５ｍｌに中間体ＸＸＶＩＩＩ５．２９ｇを加
えた液を６０℃で滴下した。反応混合物を１６時間還流
し、次いで室温まで冷却し、冷０．５Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水に注いだ。水及びジクロロメタンを加えた。有機
層を除去し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶媒を留去し、油状残渣をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテ
ル：酢酸エチル＝８５：１５）により精製した。集めた
フラクションを真空下に蒸発乾固し、残渣をエタノール
に溶解させた。過剰のエタノール性塩酸を加え、上記目
的化合物６．７１ｇを得た。融点：２０３−２０４℃。
【０４８４】実施例１１ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２
塩酸塩・１／２水和物の製造 １−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン６．２８ｇ
及び中間体ＸＸＸＶＩＩ５．３４ｇの混合物を１８０℃
に５時間加熱した。冷却後、黒い塊をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン：メタノール＝１００：３）により精製した。目的化
合物を含有するフラクションをプールした。溶媒を真空
下に留去し、残渣を沸騰エタノールに溶解させた。溶液
を濾過し、エタノール性塩酸を加えて酸性にし、２０〜
２５℃で一夜放置した。粗生成物を濾過により集め、エ
タノールから結晶化させて上記目的化合物５ｇを得た。
融点：（１７７）１８２−１８６℃。
【０４８５】実施例１２ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２
塩酸塩・１／２水和物の製造 クロロホルム５０ｍｌに３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミン（英国特
許第２１６１８０７号明細書の記載に従い製造）３．７
４ｇ及びトリエチルアミン１．９７ｇを溶解した液に、
クロロホルム４０ｍｌに３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニルク
ロリド４．４８ｇを溶解した液を、室温下に１０分間要
して滴下した。２時間攪拌後、反応液をまず０．５Ｎ−
塩酸で、次に飽和重炭酸ナトリウム水で、最後に水で洗
浄した。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を真空下に留去した。残渣を実施例１１と同
様に処理して、上記目的化合物６．６７ｇを得た。融
点：（１７７）１８２−１８６℃。この実施例は、実施
例１１の目的化合物を製造する別法である。
【０４８６】次に示す塩も製造された。
【０４８７】１塩酸塩・水和物…融点：１５１−１５４
℃ １メチルスルホン酸塩…融点１６２−１６４℃ （±）−１／２マレイン酸塩・水和物…１１０−１１２
℃ この実施例は、アミン、即ち３−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミンとカ
ルボニルクロリド、即ち３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニルク
ロリドとの縮合反応を記載したものである。アミンは、
当量の相当する遊離酸又は相当するエチルエステルと、
溶媒中又は無溶媒下に加熱することにより縮合する。溶
媒を使用する場合には、高沸点の親水性又は疎水性溶媒
が適当である。またアミンは、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
の溶媒中、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド
や４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、当量の相当
する遊離酸とも、室温で縮合する。
【０４８８】実施例１３ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルカルバモイル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１塩
酸塩・１／２水和物の製造 中間体ＸＶの代りに中間体ＸＩＶを用い、５５〜６０℃
に３２時間加熱する以外は、実施例１６に記載の方法に
従い、上記目的化合物を得た。仕上げ方法は、次に示す
ように変更した。ベースを濾過により集めた後、シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：０．５→１００：１）
により精製した。上記目的化合物を含有するフラクショ
ンをプールし、溶媒を真空下に留去した。残渣をエタノ
ールから結晶化させた。濾過後、固体を沸騰水に取り出
し、充分な希塩酸を加えて溶液にした。冷却して析出す
る塩を分離し、吸引濾過により集めた。融点：１１９−
１２３℃。
【０４８９】実施例１４ ８−｛３−〔２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル
アミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸
塩の製造 １−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代りに２
−（２−メトキシフェノキシ）−エチルアミン（Ａｕｇ
ｓｔｅｉｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，第８巻，第３５６頁，１９６５年に従い製造）を
用い、５時間加熱する代りに２時間加熱し、且つ溶出液
としてジクロロメタン−メタノール（１００：５）を用
いる以外は、実施例１１と同様にして、上記目的化合物
を得た。融点：２００−２０２℃（エタノール）。
【０４９０】実施例１５ ８−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−プロ
ピルカルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１塩酸塩・１／２水
和物の製造 １−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代りに１
−フェニルピペラジンを用い、５時間加熱する代りに２
時間加熱し、且つ溶出液としてジクロロメタン−メタノ
ール（１００：４）を用いる以外は、実施例１１と同様
にして、上記目的化合物を得た。融点：（２５１）２５
５−２５８℃（分解）（８７％エタノール）。
【０４９１】実施例１６ ８−｛Ｎ−メチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチルカルバモイル｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン・１塩酸塩の製造 ジメチルホルムアミド２５ｍｌに中間体ＸＶ３．５６
ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン２．３
５ｇ、無水炭酸カリウム２．７６ｇ及び沃化カリウム
１．６６ｇを添加した混合物を１００℃で６時間攪拌し
た。冷却後、真空下に溶媒を留去し、残渣を水５０ｍｌ
に取り出し、室温で１時間攪拌し、濾過により集め、水
洗し、脱色のため少量の活性炭の存在下に９５％エタノ
ールから結晶化させた。ベースを沸騰した０．０８６Ｎ
−塩酸１０５ｍｌに溶解し、冷却後、晶出する塩を濾過
により集めて、上記目的化合物４．３ｇを得た。融点：
２０１−２０３℃。
【０４９２】実施例１７ ８−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・
塩酸塩の製造 メタノール１５００ｍｌに実施例１で製造した化合物１
５．５ｇを溶解した液に、水素化硼素ナトリウム１．３
６ｇを０〜５℃で滴下した。０〜５℃で９０分間攪拌し
た後、３Ｎ−塩酸を加えて反応混合物を若干酸性にし、
次いで真空下に留去した。残渣を２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水と共に振り、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウム／塩化カルシウム上で乾燥し、濾過
し、エタノール性塩酸を加えて酸性にし、真空下に留去
した。ジエチルエーテルで洗浄後、粗生成物をエタノー
ルから結晶化して、上記目的化合物９．５ｇを得た。融
点：２４８−２４９℃。
【０４９３】実施例１８ ８−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩
酸塩の製造 実施例１で製造した化合物の代りに実施例２で製造した
化合物を用い、実施例１７と同様にして、上記目的化合
物を得た。融点：２５７−２５８℃（エタノール）。
【０４９４】実施例１９ ８−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（２−エトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・
塩酸塩の製造 実施例１で製造した化合物の代りに実施例３で製造した
化合物を用い、実施例１７と同様にして、上記目的化合
物を得た。融点：２４１−２４２℃（メタノール）。
【０４９５】実施例２０ ８−｛１−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル｝−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
・塩酸塩の製造 実施例１で製造した化合物の代りに実施例４で製造した
化合物を用い、実施例１７と同様にして、上記目的化合
物を得た。粗ベースをシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液；酢酸エチル：クロロホルム＝
４：１）により精製した。純粋なベースを含有するフラ
クションをプールし、エタノール性塩酸を加えて酸性に
し、真空下に留去した。残渣をエタノールから結晶化し
た。融点：（１２６）１５６−１６０℃。
【０４９６】実施例２１ ８−｛１−ヒドロキシ−４−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・
塩酸塩・１水和物の製造 無水ジメチルホルムアミド２１ｍｌに中間体ＸＸＸＶＩ
ＩＩ３．０４ｇ及び１−（２−メトキシフェニル）−ピ
ペラジン２．４５ｇを溶解した液を常温で５時間攪拌し
た。更に１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
１．２２ｇを加え、混合物を４時間攪拌した後、水３０
０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せ、重炭酸ナトリウム水、次いで食塩水で洗浄し、真空
下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝
９５：５）により精製した。集めたフラクションをロー
タリーエバポレーターで留去し、残渣を０．８１Ｍエタ
ノール性塩酸に溶解し、再度真空下に留去した。固体残
渣を水−エタノール（９：１）から結晶化させて、上記
目的化合物２．４３ｇを得た。融点：１４４−１４６
℃。
【０４９７】実施例２２ ８−｛１−エトキシ−２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩
酸塩の製造 窒素気流下、水素化ナトリウム（５０％ミネラルオイ
ル、ヘキサンで繰返し洗浄）６．５５ｇに無水ジメチル
スルホキシド６ｍｌを加えた。この混合物に無水ジメチ
ルスルホキシド５０ｍｌに実施例１７で得られた化合物
３ｇを溶解した液を２０〜２５℃で添加した。２０℃で
１時間攪拌後、臭化エチル０．６６ｇを加えた。反応混
合物を同温度で更に２０分間攪拌し、次いで氷水に注い
だ。吸引濾過により得られた粗生成物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：酢酸エチル＝８：２）により精製した。純粋な目的
化合物を含有するフラクションをプールし、エタノール
性塩酸を加えて酸性にし、真空下に１４０℃で留去し
た。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化
し、真空下に乾燥させて、上記目的化合物１．６ｇを得
た。融点：（１５５）２０９℃。
【０４９８】実施例２３ ８−｛Ｎ−メチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチルアミノメチル｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン・２塩酸塩・１／２水和物の製造 ジメチルホルムアミド５０ｍｌに中間体ＸＸＶＩＩ５．
２ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン３．
１ｇ及び無水炭酸カリウム２．２ｇを添加した混合物を
７０℃で７時間攪拌した。２０〜２５℃に冷却後、反応
混合物を水５００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：石
油エーテル＝９８：２）により精製した。エタノール性
塩酸を用いて塩にすることにより、上記目的化合物が得
られた。融点：２１７−２１９℃。
【０４９９】実施例２４ ８−｛Ｎ−アセチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチルアミノメチル｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピランの製造 ジメチルホルムアミド７５ｍｌに中間体ＸＸＸＩＩＩ５
ｇ及び１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン５．
３ｇを添加した混合物を９５℃で２時間攪拌した。２０
〜２５℃に冷却後、反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ、
炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を真空下に留去した。残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン：メタノール＝１００：０．２）により精製した。純
粋なベースをエタノール性塩酸を用いて塩にし、メタノ
ールから再結晶することにより、上記目的化合物４．４
ｇが得られた。融点：（２００）２２７−２２８℃。こ
の目的化合物は１当量のメタノールを含んでいる。
【０５００】実施例２５ ８−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ルアセトアミドメチル〕−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩の製造 無水ジメチルホルムアミド３４ｍｌに中間体ＸＸＸＩＩ
３．４２ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジ
ン２．７４ｇ及び無水炭酸カリウム０．７１ｇを添加し
た混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注
ぎ、吸引濾過した。得られた固体をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：石油
エーテル＝６：４）により精製した。集めたフラクショ
ンを真空下に蒸発乾固し、残渣をメチルエチルケトンか
ら結晶化した。得られたベースを等モル量の２．２５Ｎ
−塩酸を含むエタノール性溶液で処理して、上記目的化
合物を得た。融点：１６８−１７０℃。
【０５０１】実施例２６ ８−｛Ｎ−メチル−〔４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕−アセトアミド−メチル｝−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン・塩酸塩・水和物の製造 ジメチルホルムアミド５０ｍｌに中間体ＸＸＸＩ５ｇ、
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン２．９ｇ及
び無水炭酸カリウム２ｇを添加した混合物を２０〜２５
℃で３時間攪拌した。反応混合物を水５００ｍｌに注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に留去し
た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液；酢酸エチル：石油エーテル＝６：４）によ
り精製し、アセトンから結晶化させて上記目的化合物の
ベース３．６ｇを得た。融点：１４４−１４５℃。この
ベースをエタノールに溶解し、８Ｎ−塩酸及び水を加
え、真空下に１００℃で乾燥させて、融点２１８−２２
０℃の目的化合物を得た。
【０５０２】実施例２７ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エトキシメチル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩酸塩
の製造 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに中間体ＸＶＩＩＩ
４ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン２．
４ｇ、沃化カリウム１．９６ｇ及び無水炭酸カリウム
１．６５ｇを添加した混合物を９０℃で７時間攪拌し
た。常温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固し
た。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、集めた結晶をエ
タノールに溶解し、過剰のエタノール性塩酸で処理し
て、上記目的化合物５．２１ｇを得た。融点：１９９−
２０１℃。
【０５０３】実施例２８ ８−｛２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）−エチル
アミノ〕−エトキシメチル｝−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩の製
造 １−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代りに２
−（２−エトキシフェノキシ）−ピペラジンを用い、更
にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製を
行なう以外は、実施例２７と同様にして上記目的化合物
４．２５ｇを得た。融点：１９１−１９３℃。
【０５０４】実施例２９ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エトキシチオメチル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸
塩の製造 ジメチルホルムアミド５０ｍｌに中間体ＸＸＩ５ｇを溶
解した液に、炭酸カリウム２．５ｇ、沃化カリウム２．
１３ｇ及び１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
３．１５ｇを加え、この混合物を９０℃で４．５時間攪
拌した。常温まで冷却後、反応混合物を水４５０ｍｌに
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残渣
をアセトンに溶解し、等モルの３．８Ｎ−塩酸を含むジ
エチルエーテルで処理し、濾過し、エタノールから再結
晶して、上記目的化合物６．１５ｇを得た。融点：（２
１８）２２３−２２４℃。
【０５０５】実施例３０ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルスルフィニルメチル｝−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
・２塩酸塩・１／２水和物の製造 中間体ＸＸＩの代りに中間体ＸＸＶＩを用い、４．５時
間の代りに２．５時間攪拌する以外は、実施例２９と同
様にして上記目的化合物を得た。通常の処理をした後、
残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により
精製した。集めたフラクションを過剰のエタノール性塩
酸を用いて酸性にし、真空下に蒸発乾固した。残渣をエ
タノールから結晶化させて、目的化合物５．２ｇを得
た。融点：１７０−１７２℃。この化合物は、１当量の
エタノールを含有している。
【０５０６】実施例３１ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルスルホニルメチル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・
塩酸塩の製造 無水ジメチルホルムアミド４５ｍｌに中間体ＸＸＶ４．
５ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン２．
３６ｇ及び炭酸カリウム０．８４ｇを添加した混合物を
常温で２．５時間攪拌した。反応混合物を水３００ｍｌ
に注ぎ、吸引濾過し、水洗した。固体ベースをエタノー
ルから結晶化させた。この固体ベースの融点は１４３−
１４６℃であった。結晶を１，２−ジクロロエタンに溶
解し、エタノール性塩酸で酸性にし、メタノール−水
（１：３．５）から再結晶させて、上記目的化合物４．
４ｇを得た。融点：２２９−２３３℃。
【０５０７】実施例３２ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルアミノ｝−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩酸塩の
製造 ジメチルホルムアミド９ｍｌに水素化ナトリウム（５０
％ミネラルオイル）０．９ｇを懸濁させた液に、ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌに中間体ＸＸＩＩＩ３．７ｇを
溶解させた液を０℃で滴下した。冷却浴を除去し、２０
〜２５℃で３０分間放置した後、ジメチルホルムアミド
１０ｍｌに１−（２−クロロエチル）−４−（２−メト
キシフェニル）−ピペラジン４．１ｇを溶解させた液を
加えた。この混合物を９０℃で５時間攪拌し、次いで２
０〜２５℃に冷却した。更に水素化ナトリウム（５０％
ミネラルオイル）０．２５ｇを加え、次いでジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに１−（２−クロロエチル）−４−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン１．３６ｇを溶
解させた液を加えた。この混合物を９０℃で８時間攪拌
し、次いで２０〜２５℃に再度冷却した。水２００ｍｌ
を注意深く添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。真空下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２）により精製し、上記目的化合物のベ
ースと相当するＮ−トリクロロアセチル化合物との混合
物を得た。
【０５０８】該混合物３．８ｇをエタノール３５ｍｌ及
びジメチルスルホキシド３５ｍｌに溶解した。この溶液
に水素化硼素ナトリウム０．５５ｇを２０〜２５℃で滴
下した。混合物を同温度で３時間攪拌し、次いで水２０
０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固
した。残渣をジクロロメタンに溶解した。２当量のエタ
ノール性塩酸を加え、エタノールから再結晶して、上記
目的化合物を得た。収量：３．８ｇ 融点：２３１−２
３４℃。
【０５０９】実施例３３ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルアミノ｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩・
２．７５水和物の製造 １−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジンの代りに１−（３−クロロプロピル）
−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを用いる
以外は実施例３２と同様にして、上記目的化合物を得
た。融点：２０６−２０８℃（１０％エタノール）。
【０５１０】実施例３４ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ブチルアミノ｝−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩・１
／２水和物の製造 １，２−ジクロロエタン４０ｍｌに中間体ＸＸＸＩＸ
４．５ｇ、８−アミノ−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．９ｇ、ソジウム
トリアセトキシボロハイドライド８．３ｇ及び酢酸
３．４ｍｌを添加した混合物を２０〜２５℃で６時間攪
拌した。次いで５％重炭酸ナトリウム水１５ｍｌを加
え、混合物を１０分間攪拌した。次に０．５Ｎ−水酸化
ナトリウムを加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。溶媒を真空下に留去し、残渣をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル：石油エーテル＝９：１）により精製した。得られた
ベースをジクロロメタンに溶解し、１当量のエタノール
性塩酸を加えた。真空下に溶媒を留去し、残渣を５０％
エタノールから結晶化させて、上記目的化合物１．６ｇ
を得た。融点：（１４０）１５１−１５３℃。
【０５１１】実施例３５ ８−｛Ｎ−メチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミノ｝−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン・塩酸塩・１／２水和物の製造 アセトニトリル２５ｍｌに実施例３３で得られた化合物
（ベースの形態）４ｇ、３７％ホルムアルデヒド水４．
３５ｍｌ及びソジウム シアノボロハイドライド１．１
５ｇを添加した混合物を２０〜２５℃で攪拌した。反応
中ｐＨを５〜６の範囲に維持するために酢酸を添加し
た。４時間後、溶媒を真空下に留去した。残渣に酢酸８
０ｍｌ及び氷冷された１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２０
０ｍｌを加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル：石油エーテル＝３：１）により精製した。得られた
純粋のベースをジエチルエーテルに溶解し、１当量のエ
タノール性塩酸を加えた。真空下に溶媒を留去し、残渣
を水から結晶化させて、上記目的化合物２ｇを得た。融
点：１８６−１８７℃。
【０５１２】実施例３６ ８−｛Ｎ−アセチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミノ｝−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン・塩酸塩・水和物の製造 実施例３３で得られた化合物（ベースの形態）４．８
ｇ、無水酢酸２．８ｍｌ及びピリジン３３ｍｌの混合物
を８０℃で４時間攪拌した。２０〜２５℃に冷却後、反
応混合物を氷水２００ｇに注ぎ、１０Ｎ−塩酸で酸性に
し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５）によ
り精製した。得られた純粋のベースをジクロロメタンに
溶解し、１当量のエタノール性塩酸を加えた。真空下に
溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルから結晶化させ
て、上記目的化合物３ｇを得た。融点：２０８．５−２
１０．５℃。この化合物は、０．３３当量のアセトニト
リルを含有している。
【０５１３】実施例３７ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピオナミド｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩の
製造 ジメチルホルムアミド４０ｍｌに中間体Ｘ３．９７ｇ及
び１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン３．９７
ｇを添加した混合物を６０℃で６時間攪拌した。次いで
反応混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。ジクロロメ
タンで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を真空下に留去した。粗製残渣をエタ
ノールから結晶化させ、上記目的化合物のベースを得、
次いでこれを熱エタノールに溶解した。この溶液に１モ
ル当量の０．８１Ｍエタノール性塩酸を加え、目的化合
物４ｇを得た。融点：２５５−２５７℃。
【０５１４】実施例３８ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルウレイド｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンス
ルホン酸塩の製造 中間体ＸＬＩＶ３．３４ｇ及び１−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン７．２２ｇの混合物を１００℃で５
時間攪拌した。更に１−（２−メトキシフェニル）−ピ
ペラジン１．８ｇを加え、１００℃で更に２時間攪拌を
続けた。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固
した。粗製残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：
２）により精製した。集めたフラクションを真空下に蒸
発乾固し、水−エタノール（４：６）から結晶化させ
た。結晶をジクロロメタンに再溶解し、１モル当量のメ
タンスルホン酸で処理した。真空下に留去して得られる
粗製メタンスルホン酸塩を酢酸エチル−エタノール
（１：１）から結晶化させて、上記目的化合物２．３５
ｇを得た。融点：１９１−１９３℃。
【０５１５】実施例３９ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エトキシ｝−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩・水和物
の製造 ジメチルホルムアミド７０ｍｌに中間体ＸＩ６．６１
ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン８．３
４ｇ及び沃化ナトリウム１．２６ｇを添加した混合物を
８０℃で１７時間攪拌した。２０〜２５℃に冷却後、反
応混合物を水６００ｍｌに注ぎ、５％重炭酸ナトリウム
水でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：
メタノール＝９９：１→９８：２）により精製した。上
記目的化合物のベースを含むフラクションを集め、溶媒
を真空下に留去した。残渣をエタノールに溶解し、エタ
ノール性塩酸を加えた。目的化合物が結晶化され、吸引
濾過により集められ、９５％エタノールから再結晶され
た。収量：６．５ｇ 融点：２２４−２２５℃ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｈ2 Ｏ 実測値％：６６．３８ ６．３４ ５．３５ ６．７６ ３．３５ 計算値％：６６．３４ ６．１４ ５．３３ ６．７５ ３．４３ ６０ＭＨｚにおけるＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 −Ｃ
Ｄ3 ＯＤ） ７．８−７．１（ｍ，８Ｈ） ベンゾピラン環の芳香族
プロトン ７．１−６．６（ｍ，４Ｈ） ２−メトキシフェニル基
の芳香族プロトン ４．８−４．４（ｍ，２Ｈ） ＯＣＨ2 ４．４−４．１（ｍ，３Ｈ） Ｈ2 Ｏ 及び Ｎ+ Ｈ ３．９−３．０（ｍ，１０Ｈ） ５×ＣＨ2 Ｎ ３．８（ｓ，３Ｈ） ＯＣＨ3 ２．１（ｓ，３Ｈ） ＣＨ3 。
【０５１６】実施例４０ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロポキシ｝−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩酸塩の製
造 中間体ＸＩの代りに中間体ＩＸを用いる以外は実施例３
９と同様にして、上記目的化合物を得た。この場合、フ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製は省略した。融
点：２２６−２２７℃。
【０５１７】実施例４１ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ブトキシ｝−３−メチル−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・２塩酸塩の製造 ジメチルホルムアミド７８ｍｌに中間体ＸＶＩ７．７５
ｇ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン４．７
ｇ、沃化カリウム３．３ｇ及び無水炭酸カリウム２．８
ｇを添加した混合物を７５℃で２時間攪拌した。２０〜
２５℃に冷却後、反応混合物を水６００ｍｌに注ぎ、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、次いで真空下に留去した。残渣を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル）により精製した。斯くして得られるベ
ースの形態の純粋な上記目的化合物をエタノール性塩酸
で処理して２塩酸塩の形態に変換した。エタノールから
結晶化させて目的化合物６．５ｇを得た。融点：２１７
−２１９℃。
【０５１８】実施例４２ ８−｛５−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ペンチルオキシ｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン 塩酸塩の
製造 中間体ＸＶＩに替え中間体ＸＶＩＩを用い、実施例４１
に記載の方法に従いこの化合物を得た。融点１７３℃
（エタノール）。対応する塩基は１１７−１１８℃（エ
タノール）で融解する。
【０５１９】実施例４３ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−オキ
ソ−１−ピペラジニル〕−プロポキシ｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
１．７５水和物の製造 モノペルオキシフタル酸マグネシウム２．９３ｇの水１
０ｍｌ溶液を、−１５℃下に、実施例４０で得た化合物
４．３４ｇ及びベンジル（トリエチル）アンモニウムク
ロライド０．１ｇのジクロロメタン２０ｍｌ及びメタノ
ール２０ｍｌ溶液中に滴下した。混合物を０℃下に２時
間攪拌し、次いで室温に暖めた。水に注ぎ、水酸化ナト
リウム水溶液の添加により塩基性とした。通常の後処理
の後、ジクロロメタン抽出にて、固体を得、これをジク
ロロメタン：メタノール９：１で溶出させるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製した。純粋化合物を含む集め
た画分を真空蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルから結
晶化して、標記化合物０．５ｇを得た。融点８９−９２
℃。
【０５２０】実施例４４ ８−｛２−〔２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−
エチルアミノ〕−エトキシ｝−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン 塩酸塩の製
造 ベンゼン４５ｍｌ中の中間体ＸＩＩ４．５ｇ、トリフェ
ニルホスフィン３．７ｇ及び２，６−ジメトキシフェノ
キシ−アセトアルデヒド（ネルソンら(Nelson,W.L. et
al., J.Med.Chem.22:1125, 1979)に従い製造）の混合物
を、２０−２５℃で１８時間攪拌し、５時間還流した。
溶媒を真空留去し、残渣を無水メタノール８０ｍｌに溶
解した。３オングストロームモレキュラーシーブを添加
し、次いでナトリウムボロハイドライド０．６１ｇを０
℃で添加した。混合物を０℃で１時間及び２０−２５℃
で１時間放置し、次いで氷水に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をジクロロメタ
ン：メタノール４９：１で溶出させるシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。得られた塩基をエ
タノール性塩化水素で処理し、エタノールから結晶化し
て、標記化合物を得た。収率４０％、融点２００−２０
２℃。
【０５２１】実施例４５ ８−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−プロポキシ｝−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン 塩酸塩の製造 中間体ＸＬ３．７ｇ及び１−（２−メトキシフェニル）
−ピペラジン４．６４ｇのジメチルホルムアミド４０ｍ
ｌ溶液を、８０℃で３時間攪拌した。２０−２５℃に冷
却後、反応混合物を水４００ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を真空で留去した。残渣を酢酸エチルで溶出させるシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。塩
基形態で標記化合物を含む画分をプールし、ストリッピ
ングした。残渣をジクロロメタンに溶解し、エタノール
性塩化水素１当量を加えた。溶媒を真空除去し、残渣を
エタノールから結晶化させた。エタノール１モル当量を
含む標記化合物５ｇを得た。融点（１２２）１２６−１
２８℃（分解）。
【０５２２】実施例４６ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルチオ｝−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製造 中間体ＸＸＸＩＶ４．４ｇ、１−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン２．５ｇ、沃化カリウム１ｇ及び無水
炭酸カリウム１．８ｇのジメチルホルムアミド４０ｍｌ
混合物を、１００℃で３時間攪拌した。２０−２５℃に
冷却後、反応混合物を水３５０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空留去した。残渣を
酢酸エチル：石油エーテル３：２で溶出させるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノールから
結晶化して、標記化合物３．９ｇを得た。融点（７０）
９６−９９℃。
【０５２３】実施例４７ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルスルホニル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩
の製造 中間体ＸＸＸＶ３．８ｇ及び１−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン４ｇのジメチルホルムアミド４０ｍｌ
溶液を、６０℃で７時間加熱した。２０−２５℃に冷却
後、反応混合物を水５００ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次いで溶媒を真空留去した。残渣を酢酸
エチル：石油エーテル１：１で溶出させるシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物の
塩基を得た。これをエタノールに溶解し、エタノール性
塩化水素１当量を加えて、標記化合物４．５ｇを得た。
融点（２１５）２２６−２２８℃。
【０５２４】実施例４８ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルスルファモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン 塩
酸塩の製造 中間体ＸＬＩＩ４．５ｇ及び１−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン３．８ｇのジメチルホルムアミド４０
ｍｌ溶液を、７０℃で７時間加熱した。２０−２５℃に
冷却後、反応混合物を水１５０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空留去した。残渣を
酢酸エチル：石油エーテル３：７で溶出させるシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エタノール
性塩化水素にて塩を形成させて、標記化合物を得た。収
量２．９ｇ、融点２３６−２３８℃。
【０５２５】実施例４９ ８−｛Ｎ−メチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチルスルファモイル｝−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン 塩酸塩の製造 中間体ＸＬＩＩに替え中間体ＸＬＩを用い、実施例４８
に記載の方法に従い標記化合物を得た。融点１９４−１
９８℃（エタノール）。
【０５２６】実施例５０ ８−｛Ｎ−カルバモイル−３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミノ｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン メタンスルホン酸塩 半水和物の製造 実施例３３の化合物４．０６ｇ及びシアン酸カリウム
１．５ｇの氷酢酸４２ｍｌ混合物を、５０℃で４時間攪
拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、アルカリ性とし
た。吸引濾過により沈殿を集め、乾燥し、酢酸エチル：
メタノール（９８：２）で溶出させるシリカゲルカラム
を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。塩
基として標記化合物を含む画分を真空蒸発乾固し、ジク
ロロメタン３０ｍｌに溶解した後、残渣にメタンスルホ
ン酸の１当量を加えた。溶媒を真空留去し、残渣をエタ
ノールから結晶化して、標記化合物（融点１５７−１６
０℃（分解））３．１ｇを得た。該化合物はエタノール
１モル当量を含んでいる。
【０５２７】実施例５１ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−オキソブチル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタンス
ルホン酸塩の製造 無水ジメチルスルホキシド１．３３ｍｌのジクロロメタ
ン９ｍｌ溶液を、−７０℃で、塩化オキサリル０．７４
ｍｌのジクロロメタン６ｍｌ溶液に加えた。−７０℃で
１５分間攪拌後、実施例２１の化合物（塩基として）
２．８ｇのジクロロメタン１４ｍｌ溶液を添加した。同
温度で１５分後、無水トリエチルアミン４．７ｍｌを加
え、３０分を要して温度を−３０℃に上昇させた。−３
０℃で更に３０分攪拌を続けた。温度を０℃に上昇させ
た後、混合物を水１２０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル：ジクロ
ロメタン（９：１）で溶出させるシリカゲルカラムフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を塩
基として含む画分を真空で蒸発乾固し、ジクロロメタン
３０ｍｌに溶解させた後、上記残渣にメタンスルホン酸
１当量を加えた。溶媒を真空留去し、残渣をエタノール
から結晶化して、標記化合物（融点１９４−１９５℃）
２．９ｇを得た。
【０５２８】実施例５２ ８−｛３−〔２−（１，４−ベンゾジオキサニル）メチ
ルアミノ〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタン
スルホン酸塩の製造 塩基としての中間体ＸＬＩＩＩ５．５６ｇ、２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシメチル）−１，４−ベンゾジ
オキサン４．５８ｇ及び無水炭酸カリウム１．９ｇを無
水ジメチルホルムアミド８０ｍｌに入れた混合物を、１
１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、
水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発
乾固した。残渣を酢酸エチル：メタノール（９５：５）
で溶出させるシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。標記化合物を塩基として含む画分を
真空で蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解したメタンスルホ
ン酸１当量を、エタノールに溶解させた残渣に加えた。
結晶化した生成物を濾過し、エタノールから再結晶し
て、標記化合物（融点１７２−１７４℃）２．４ｇを得
た。
【０５２９】実施例５３ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホン酸塩
の製造 中間体ＸＬＶＩ２．８ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸
０．１３ｇのメタノール１５０ｍｌ溶液を５時間還流し
た。２０−２５℃に冷却後、無水炭酸カリウム０．８ｇ
を加えて３時間攪拌を続けた。濾過後、反応混合物を真
空で蒸発乾固して、８−（４，４−ジメトキシブチル）
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン２．５ｇを得た。
【０５３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．６−１．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ） ２．２（３Ｈ，ｓ，フラボンＣＨ3 ） ２．９（２Ｈ，ｔ，Ｆｌ´−ＣＨ2 ） ３．３（６Ｈ，ｓ，２×ＯＣＨ3 ） ４．４（１Ｈ，ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ） ７．３（１Ｈ，ｄｄ，６位フラボンＣＨ） ７．５−７．８（６Ｈ，ｍ，７位フラボンＣＨ及び５×
フェニルＣＨ） ８．１（１Ｈ，ｄｄ，５位フラボンＣＨ）。
【０５３１】上記で得られた化合物２．５ｇの水１０ｍ
ｌ及び酢酸３０ｍｌ溶液を５０℃で２．５時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、氷水で希釈し、炭酸ナ
トリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空で蒸発乾固した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル
（３：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。８−（４−オキソブチル）−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン２．１ｇを得（収率＞７５％）、更に精製する
ことなく次工程に用いた。
【０５３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．９−２．１（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ
Ｏ） ２．２（３Ｈ，ｓ，フラボンＣＨ3 ） ２．５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 ＣＨＯ） ２．９（２Ｈ，ｔ，Ｆｌ´−ＣＨ2 ） ７．３（１Ｈ，ｄｄ，６位フラボンＣＨ） ７．５−７．７（６Ｈ，ｍ，７位フラボンＣＨ及び５×
フェニルＣＨ） ８．１（１Ｈ，ｄｄ，５位フラボンＣＨ） ９．７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０５３３】２．３ｍｌの６Ｎ塩酸のエタノール溶液、
上記で得られた化合物２．１ｇのメタノール４０ｍｌ溶
液及びシアノボロハイドライドナトリウム０．４５ｇ
を、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン８ｇのメ
タノール３０ｍｌ溶液に順次添加した。室温で２４時間
攪拌後、混合物を氷水５００ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル：石
油エーテル（９：１）で溶出させるシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を塩基と
して含む画分を真空で蒸発乾固し、メタンスルホン酸１
当量を、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させた残渣に加
えた。溶媒を真空留去し、残渣をアセトンから結晶化し
て、標記化合物（融点１４１−１４３℃）２．３５ｇを
得た。
【０５３４】実施例５４ ８−〔３−〔４−フェニル−１−ピペリジニル）−プロ
ピルカルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホン酸塩
の製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに替えて４−
フェニルピペリジンを用い、５時間に替えて１時間反応
を行なう以外は実施例１１に記載の方法と同様にして標
記化合物を製造した。精製はジクロロメタン：メタノー
ル（１００：５）で溶出させるシリカゲルカラムを用い
てフラッシュクロマトグラフィーにより行なった（融点
１５７−１５９℃（酢酸エチル）。それぞれの塩基は
（１２７）１４７−１４９℃（エタノール）で融解す
る。
【０５３５】実施例５５ ８−〔３−〔４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）
−プロピルカルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホ
ン酸塩の製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに替えて４，
４−ジフェニルピペリジンを用い、５時間に替えて２時
間反応を行なう以外は実施例１１に記載の方法と同様に
して標記化合物を製造した。融点２２１−２２３℃（酢
酸エチル）。
【０５３６】実施例５６ ８−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの
製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに替えて４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンを用い、５時間
に替えて３０分間反応を行なう以外は実施例１１に記載
の方法と同様にして上記化合物を製造した。精製はジク
ロロメタン：５Ｎメタノール性アンモニア（１００：１
〜１００：２０グラジエント）で溶出させるシリカゲル
カラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより行
なった。融点１８１−１８３℃（エタノール）。
【０５３７】実施例５７ ８−｛３−〔４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリ
ニル）−１−ピペリジニル〕−プロピルカルバモイル｝
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピランの製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに替えて４−
（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン
を用いる以外は実施例１１に記載の方法と同様にして上
記化合物を製造した。精製はクロロホルム：５Ｎメタノ
ール性アンモニア（１００：３）で溶出させるシリカゲ
ルカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより
行なった。融点２３８−２４１℃（エタノール）。
【０５３８】実施例５８ ８−｛３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタンス
ルホン酸塩の製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに替えて１−
（２−ピリミジニル）ピペラジンを用い、反応を２時間
行なう以外は実施例１１に記載の方法と同様にして上記
化合物を製造した。精製はクロロホルム：メタノール
（１００：３）で溶出させるシリカゲルカラムを用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより行なった。所望の
画分をジクロロメタンに溶解し、該溶液に当量のメタン
スルホン酸を加えた。溶媒を真空留去後、残渣を酢酸エ
チルを用いて１時間煮沸し、次いで濾過して集めた。融
点２０９−２１０℃。得られた生成物は酢酸エチル０．
２当量及び水０．１当量を含んでいる。それぞれの塩基
は１７８−１８０℃（エタノール）で融解する。
【０５３９】実施例５９ ８−｛３−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製
造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに替えて１−
（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを用い、加熱を
５時間に替えて１．５時間行ない、精製をジクロロメタ
ン：メタノール（１００：３〜１００：１０）を溶出溶
媒とするカラムクロマトグラフィーにより行なう以外は
実施例１１に記載の方法と同様にして上記化合物を製造
した。融点１１８−１２０℃（エタノール９５％）。
【０５４０】実施例６０ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ブチルカルバモイル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタン
スルホン酸塩の製造 ３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルアミンに替えて４−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチルアミンを用いて
実施例１２に記載の方法に従い上記化合物を製造した。
反応混合物を室温で２２時間攪拌し、水で希釈し、吸引
濾過し、不溶固体を水洗した。粗残渣を乾燥し、酢酸エ
チル：メタノール（９：１）で溶出させるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製した。純粋目的物を塩
基として含む画分を集め、真空蒸発乾固し、ジクロロメ
タンに溶解した。該溶液にメタンスルホン酸を加え、酢
酸エチル２容量の添加により沈殿を析出させ、濾過し、
エタノールから再結晶して、標記化合物を得た。融点２
３０−２３２℃。この目的物はエタノール０．３モル当
量を含んでいる。
【０５４１】実施例６１ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルスルファモイル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
メタンスルホン酸塩の製造 ８−クロロカルボニル−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランに替えて中間体ＶＩ
ＩＩを用い、２．５時間に替えて２４時間攪拌を行なう
以外は実施例１２に記載の方法と同様にして上記化合物
を製造した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール（９
８．５：１．５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。純粋目的物を塩基として含
む画分を集め、真空蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解
した。該溶液にメタンスルホン酸を加え、溶媒を真空蒸
留により除去した。粗塩をエタノールから結晶化して、
標記化合物を得た。融点（１９６）１９８−２００℃。
【０５４２】実施例６２ ８−｛３−〔Ｎ−メチル−２−（２−メトキシフェノキ
シ）−エチルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン 塩酸塩の製造 ４０％ホルムアルデヒド１０．５ｍｌの水溶液を、実施
例１４で得た化合物６．６６ｇのアセトニトリル５５ｍ
ｌ及び水２０ｍｌ懸濁液に加えた。室温で１５分間攪拌
後、９５％シアノボロハイドライドナトリウム２．７０
ｇを該赤色溶液に加え、同条件下１５分後に、酢酸１．
３８ｍｌを加えた。３時間攪拌後、溶媒を真空下に除去
し、残渣を水２５０ｍｌ及びクロロホルム２５０ｍｌで
洗浄した。３Ｎ水酸化ナトリウムの添加後、有機層を分
離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。集めた有機
層の溶媒を真空蒸発させ、残渣をクロロホルム：メタノ
ール性アンモニア（５．２Ｎ）（１００：０．５〜１０
０：２）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製した。純粋な標記化合物を塩基として
含む画分を集め、真空蒸発乾固し、残渣を熱エタノール
に溶解した。該溶液をエタノール性塩化水素にて酸性と
し、溶媒を真空留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄
し、室温で攪拌した。粗生成物を濾過して集め、アセト
ニトリルから結晶化して、標記化合物３．１ｇを得た。
融点１４６−１４８℃。
【０５４３】実施例６３ ８−｛Ｎ−メチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−プロピオンアミド｝−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン メタンスルホン酸塩の製造 中間体Ｘに替え中間体Ｌを用い、６０℃、６時間に替え
９０℃で４時間攪拌する以外は実施例３７に記載の操作
を行なって、標記化合物を粗塩基として得た。酢酸エチ
ル：メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製後、実施例６１に記載
のように粗メタンスルホン酸塩を得、アセトンから結晶
化して、標記化合物を得た。融点２００−２０２℃。
【０５４４】実施例６４ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−フェニル−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ジメタンスルホ
ン酸塩の製造 ８−クロロカルボニル−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランに替え中間体ＬＶＩ
を用い、２．５時間に替え２４時間攪拌する以外は実施
例１２に記載の操作を行なって標記化合物を得た。粗生
成物を酢酸エチル：メタノール（９２：８）で溶出させ
るカラムクロマトグラフィーにて精製し、集めた画分の
真空下での蒸留により得られた純粋塩基をジクロロメタ
ンに溶解し、メタンスルホン酸２当量を加えた。溶媒の
蒸留後に得られた粗メタンスルホン酸塩をアセトンから
再結晶した。融点１５３−１５６（２００）℃。
【０５４５】実施例６５ ８−｛３−〔（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−
ナフチル）メチルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン メタンスルホン酸塩の製造 中間体ＸＬＩＩＩ６ｇ、２−メチレン−α−テトラロン
〔Org.Synth., 60, 88(1981) の記載に従い製造〕２．
４ｇ及びトリエチルアミン３．１４ｍｌを無水ジメチル
ホルムアミド４８ｍｌに加えた混合物を、室温で６時間
攪拌し、次いで５０℃で更に１時間攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発乾固し
た。粗残渣をまずジクロロメタン：メタノール（９５：
５）、次いでジクロロメタン：メタノール：メタノール
性アンモニア（５．８Ｎ）（９８：２：０．２）で溶出
させるカラムクロマトグラフィーにて２回精製して、標
記化合物を塩基として１．７４ｇ得た。上記塩基を、実
施例６１に記載の方法に従いメタンスルホン酸塩に変換
した。塩をまずアセトンから、次いでアセトニトリルか
ら再結晶して、標記化合物を得た。融点（６９）１５７
−１５９℃。
【０５４６】実施例６６ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシカルボニルメチル｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
ジ塩酸塩の製造 ８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピランに替え中間体ＸＬＶＩＩ
を、また１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンに替え１−（２−クロロエチ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用い
て実施例５に記載の方法により標記化合物を得た。融点
１９３−１９６℃（エタノール／ジエチルエーテル）。
【０５４７】実施例６７ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチルスルファモイル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランジメタ
ンスルホン酸塩の製造 ３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルアミンに替え４−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチルアミンを用い実施
例６１に記載のようにして標記化合物を得た。粗ジメタ
ンスルホン酸塩をまずアセトニトリルから、次いでエタ
ノールから結晶化した。融点１７２−１７４℃。
【０５４８】実施例６８ ８−｛Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホ
ン酸塩半水和物の製造 １−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン３．６ｇの無水ジメチルホルムアミド
３０ｍｌ溶液を、０℃、攪拌下にＯ−（２−テトラヒド
ロピラニル）−ヒドロキシルアミン〔R.N.Watrener et
al., Angewandte Chem.Int.Ed., 5, 511 (1966) に記載
の方法により製造〕３．９２ｇと無水Ｋ2 ＣＯ3 ９．２
ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解させた
溶液との混合物中に滴下した。０℃下での攪拌を２時間
続け、次いで１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物
を室温に冷却し、ジメチルホルムアミドを真空蒸留によ
り除去した。残渣を水洗し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空蒸発乾固して、１−〔３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシアミノ）プロピル〕−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン４．３９ｇを得た。
【０５４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；（δ）） ６．５０−６．７５（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ５．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．６０（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ） ３．３０−４．００（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ3 及びテトラヒ
ドロピランＣＨ2 Ｏ） ２．８０−３．２０（ｍ，６Ｈ，ピペラジン２×Ｃ
Ｈ2 、アルキル鎖ＣＨ2 Ｎ） ２．２０−２．８０（ｍ，６Ｈ，ピペラジン２×Ｃ
Ｈ2 、アルキル鎖ＣＨ2 Ｎ） １．３０−２．００（ｍ，８Ｈ，テトラヒドロフラン３
×ＣＨ2 、アルキル鎖Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ）。
【０５５０】８−クロロカルボニル−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン２．７
９ｇのクロロホルム４７ｍｌ溶液を、室温で上記中間体
３．２６ｇ及び炭酸カリウム１．４２ｇのクロロホルム
４７ｍｌ混合物中に滴下した。反応混合物を３時間攪拌
し、次いでクロロホルム７５ｍｌで希釈し、１Ｍ水酸化
ナトリウムで３回洗浄し、有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空蒸発乾固した。粗残渣を酢酸エ
チル：メタノール（９８：２）で溶出させるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製した。集めた画分を
真空下で蒸発乾固して、純粋な標記化合物２．９９ｇを
塩基として得、これをジクロロメタンに溶解した。該溶
液にメタンスルホン酸を加え、溶媒を真空蒸留により除
去した。得られた粗塩を酢酸エチルから結晶化して標記
化合物を得た。融点１５９−１６０℃。
【０５５１】実施例６９ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ブチルアミド｝−３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスル
ホン酸塩半水和物の製造 中間体ＸＬＩＶに替え中間体ＸＬＶＩＩＩを用い、１０
０℃、７時間に替え７０℃で１時間及び１３０℃で２時
間攪拌する以外は実施例３８に記載の操作に従い標記化
合物を得た。通常の後処理工程の後、粗残渣を酢酸エチ
ル：メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製した。純粋な標記化合
物を塩基として含む画分を集め、真空蒸発乾固した。残
渣を塩化メチレンに溶解し、該溶液にメタンスルホン酸
１当量を加えた。溶媒を真空蒸留除去した後、粗塩をア
セトンから結晶化した。融点１７５−１７６℃。
【０５５２】実施例７０ Ｅ−８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル〕−エトキシイミノメチル｝−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
の製造 ３オングストロームのモレキュラーシーブを含む、８−
ホルミル−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン５．４ｇ及び中間体ＬＩＩ５．１
３ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液を６時間攪拌還流し
た。モレキュラーシーブスを濾過して除去し、溶液を真
空蒸発乾固した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテル
（７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、２つの画分を集め、溶媒を真空下で
蒸発させた。最初の溶出画分（極性の弱い）は殆ど純粋
な標記化合物を含み、第２のそれ（より極性）はＮＭＲ
により、Ｅ及びＺジアステレオマーの１：１混合物であ
ると認められた。
【０５５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；（δ）） ８．７５（ｄｄ，０．５Ｈ，７位ベンゾピランＣＨ，
Ｚ） ８．６５（ｓ，０．５Ｈ，イミン性ＣＨ，Ｅ） ８．３０（ｄｄ，１Ｈ，５位ベンゾピランＣＨ，Ｅ＋
Ｚ） ８．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，７位ベンゾピランＣＨ，
Ｅ） ８．００（ｓ，０．５Ｈ，イミン性ＣＨ，Ｚ） ７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ，２´及び６´位フェニ
ルＣＨ，Ｅ＋Ｚ） ７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ，３´、４´及び５´位
フェニルＣＨ，Ｅ＋Ｚ） ７．４５（ｄｄ，０．５Ｈ，６位ベンゾピランＣＨ，
Ｚ） ７．４１（ｄｄ，０．５Ｈ，６位ベンゾピランＣＨ，
Ｅ） ６．７０−７．１０（ｍ，４Ｈ，フェニルプロトン，Ｅ
＋Ｚ） ４．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｏ，Ｅ＋Ｚ） ３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ，Ｅ＋Ｚ） ３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ，ピペラジン２×Ｃ
Ｈ2 ，Ｅ＋Ｚ） ２．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ，ピペラジン２×ＣＨ2
及びＣＨ2 Ｎ，Ｅ＋Ｚ） ２．２０（ｓ，１．５Ｈ，３位ベンゾピランＣＨ3 ，
Ｚ） ２．１８（ｓ，１．５Ｈ，３位ベンゾピランＣＨ3 ，
Ｅ）。
【０５５４】上記Ｅジアステレオマーをエタノール−水
（２：１）から結晶化させて、純粋な標記化合物２．５
ｇを得た。融点１０７−１０９℃。
【０５５５】実施例７１ ８−｛Ｎ−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン メタンスルホン酸塩０．２５Ｈ2 Ｏの製
造 塩基としての実施例６８の化合物２．０４ｇの１．６Ｎ
エタノール性塩化水素１０４ｍｌ溶液を、１２時間室温
で攪拌した。エタノールを真空蒸留により除去し、残渣
を１Ｎ水酸化ナトリウム及びジクロロメタンで洗浄し
た。有機層を集め、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空蒸発乾固した。残渣のジクロロメタン溶液にメ
タンスルホン酸１当量を加えた。溶媒を除去し、粗メタ
ンスルホン酸塩をアセトンから結晶化して、標記化合物
１．０２ｇを得た。融点２１１−２１３℃。このものは
水０．２５モルを含んでいる。
【０５５６】実施例７２ Ｅ−８−〈２−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕−エチルカルバモイル｝−エテニ
ル〉−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン メタンスルホン酸塩 １．２Ｈ2 Ｏ
の製造 中間体ＶＩＩＩに替え中間体ＩＶを用い、対応するプロ
ピルアミンに替え２−〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕エチルアミンを用い、１，１，
２，２−テトラクロロエチレンを溶媒とする以外は実施
例６１に記載の操作を行なって標記化合物を得た。最後
に反応混合物を水及びクロロホルムで希釈し、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、これにメタンスルホン酸を
加え、溶媒を真空蒸発乾固した。粗生成物をイソプロパ
ノールから２回結晶化させて、水１．２モル当量を含む
標記化合物（融点１２４−１２７℃）を得た。
【０５５７】実施例７３ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ブチルスルフィニル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタン
スルホン酸塩の製造 中間体ＸＬＩＶに替え中間体ＬＩＶを用い、７０℃で３
時間及び沃化カリウムの触媒量（０．０１当量）の添加
後再度９０℃で３時間攪拌する以外は実施例３８に従っ
て標記化合物を得た。酢酸エチル：メタノール（９：
１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して、標記化合物を塩基として得た。粗塩基を
ジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸１モル当量
を加えた。溶媒を真空蒸発除去後、得られる塩をアセト
ンから結晶化させて、標記化合物（融点１８３−１８４
℃）を得た。
【０５５８】実施例７４ ８−｛３−〔３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピ
ルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メ
タンスルホネート・半水和物の製造 臭化２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−エチルの
代りに（ビー．ウィルハルム（Ｂ． Ｗｉｌｌｈａｌ
ｍ），テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），２
０，１１８５，１９６４に記載されているように調製し
た）塩化３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルを
用いる以外は、実施例７６と同様にして上記目的化合物
を得た。ジクロロメタンで抽出して回収した残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで９：１：０．３のジ
クロロメタン：メタノール：５Ｎメタノール性アンモニ
アを用いて溶離して精製した。純塩基をメタンスルホン
ネートに転化し、９：１の酢酸エチル：アセトニトリル
で二回再結晶して上記目的化合物を得た。融点：（６
０）８７−９０℃。
【０５５９】実施例７５ ８−｛３−〔２−（２−メチルチオフェノキシ）−エチ
ルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メ
タンスルホネートの製造 メタノール７０ｍｌに中間体ＬＩＸ７ｇを加えた溶液
に、撹拌下、０℃で９５％水素化硼素ナトリウム１．８
５ｇを加えた。同温度で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去
した。残渣を水及び２Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗して無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた後、減圧下、蒸発乾固して、純２−（２−メチル
チオフェノキシ）−エタノール６．６ｇを油として得
た。こうして調製した化合物をピリジン３５ｍｌに加え
た溶液に、撹拌下、０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル
８．５７ｇを分割して加えた。外界温度で１４時間撹拌
後、反応混合物を２Ｎ冷塩酸に注入し、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を二回水洗し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた後、減圧下、蒸発乾固して、更に精製し
ない低融点固体として２−（２−メチルチオフェノキ
シ）エチルｐ−トルエンスルスルホネート及び塩化２−
（２−メチルチオフェニル）−エチルの３：１の混合物
（ＮＭＲで評価した）７．８ｇを得た。
【０５６０】上記混合物３．３ｇと中間体ＸＬＩＩＩ８
ｇとの均一混合物をオイルバス中で、２０分間１４０℃
に維持した。この段階の後、溶融した塊を外界温度まで
冷却して凝固させた。固体残渣をジクロロメタン及び４
Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下、蒸発乾固し
た。
【０５６１】粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで９：１のジクロロメタン：メタノールを用い
て溶離して精製し、塩基として上記目的化合物２．０７
ｇを得た。これを通常の方法で粗メタンスルホネートに
転化し、先ずアセトンで次にアセトニトリルで再結晶し
た。融点：１４３−１４６℃。
【０５６２】実施例７６ ８−｛３−〔２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−
エチルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
・塩酸塩の製造 （ジェー．アウグスタイン（Ｊ． Ａｕｇｓｔｅｉｎ）
ら，ジェー．メド．ケミ．（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ．），８，３５６，１９６５に記載されているように
調製した）臭化２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）
−エチル３．３ｇと中間体ＸＬＩＩＩ８．４ｇとの均一
混合物をオイルバス中で１０分間１５０℃に加熱した。
溶融した塊を外界温度まで冷却して凝固させた。固体残
渣を酢酸エチル及び２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
後、減圧下、蒸発乾固した。油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで先ず９７：３：０．３の酢酸エ
チル：メタノール：５Ｎメタノール性アンモニアを用い
て次に９０：１０：０．３のジクロロメタン：メタノー
ル：トリエチルアミンを用いて溶離して二回精製した。
こうして塩基として純粋な上記目的化合物３．３ｇを得
た。通常の方法によって得た粗塩酸塩を先ずアセトンで
次にアセトニトリルで再結晶した。融点：１７９−１８
１ｇ。
【０５６３】実施例７７ ８−｛３−〔４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピランの製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの代りに１−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンを用
い、反応を５時間の代りに６時間行う以外は、実施例１
１と同様にして上記目的化合物を得た。
【０５６４】精製は、シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーでクロロホルム：メタノール中５Ｎアンモニア
（１００：１）を用いて溶離して行った。９５％エタノ
ールで再結晶した上記目的化合物の融点は１６３−１６
６℃であった。
【０５６５】実施例７８ （Ｅ）−８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕−１−ブテニル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製
造 −１５℃に冷却した無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに
臭化３−ヒドロキシプロピルトリフェニルホスホニウム
を加えた懸濁液に、無水テトラヒドロフランにリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドを加えた１モル溶液３
３．４ｍｌを、１５分間かけて滴下した。その後、テト
ラヒドロフラン４０ｍｌに８−ホルミル−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン４
ｇを加えた溶液を滴下した。反応混合物を先ず３０分間
０℃で撹拌し、次に１時間３０分外界温度で撹拌した。
【０５６６】メタノールで急冷した後、減圧下、蒸発乾
固して残渣を回収し、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで６：４の酢酸エチル：石油エーテルを用い
て溶離して精製した。得られたフラクションを減圧留去
して８−（４−ヒドロキシ−１−ブテニル）−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン４．１７ｇを、ＮＭＲによって決定される比が３．
５：１であるＥ−Ｚジアステレオ異性体混合物として得
た。
【０５６７】1Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ（ＣＤＣ
ｌ3 ，δ） ８．１０−８．２０ （ｄ，１Ｈ，ベンゾピランの５位
のＣＨ，Ｅ＋Ｚ） ７．３０−７．８０ （ｍ，７Ｈ，他の芳香族化合物，
Ｅ＋Ｚ） ６．８０；７．００ （２ｄ，１Ｈ，アリール−ＣＨ
＝，Ｅ＋Ｚ） ６．４１ （ｄｔ，０．７８Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
2 ，Ｅ） ５．９０ （ｄｔ，０．２２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
2 ，Ｚ） ３．６０−３．８０ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｏ，Ｅ＋Ｚ） ２．４５−２．６０ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ 2 ，Ｅ＋
Ｚ） ２．１８ （ｓ，３Ｈ，ベンゾピランの３位
のＣＨ3 ，Ｅ＋Ｚ） １．６０−１．９０ （ｓａ，１Ｈ，ＯＨ，Ｅ＋Ｚ） 無水ピリジン２４ｍｌに上記混合物２．２ｇを加えた溶
液に、撹拌下、０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル１．
６５ｇを加えた。同温度で４８時間撹拌後、反応混合物
を冷１Ｎ塩酸に注いで吸引濾過した。ゴム状固体を水洗
し、ジクロロメタンで洗浄した。この溶液を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた後、減圧下、蒸発乾固して上記
中間体と同じジアステレオ異性体組成の（Ｅ，Ｚ）−４
−｛８−〔３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラニル｝−３−ブチル・ｐ−トルエン
スルホネート２．３０ｇを得た。
【０５６８】無水ジメチルホルムアミド中に上記ｐ−ト
ルエンスルホン酸エステル２．８５ｇ及び１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン２．９８ｇを含む溶液を外
界温度で４８時間撹拌した。この段階の後、この混合物
を水２５０ｍｌに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減
圧下、蒸発乾固して残渣を得て、これをシリカゲルクロ
マトグラフィーで６：４の酢酸エチル：石油エーテルで
溶離して精製した。集めたフラクションを、減圧下、蒸
発乾固し、粗生成物を７０％エタノールで再結晶して上
記目的化合物１．４８ｇを得た。融点：１１９−１２１
℃。
【０５６９】1Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ（ＣＤＣ
ｌ3 ，δ） ８．１４ （ｄｄ，１Ｈ，ベンゾピランの５
位のＣＨ） ７．８５ （ｄｄ，１Ｈ，ベンゾピランの７
位のＣＨ） ７．４１−７．７０ （ｍ，５Ｈ，フェニルのＣＨ） ７．３４ （ｄｄ，１Ｈ，ベンゾピランの６
位のＣＨ） ６．７０−７．１０ （ｍ，５Ｈ，アリール−ＣＨ＝及
びメトキシフェニルのＣＨ） ６．３０−６．５０ （ｄｔ，１Ｈ，Ｊtrans＝１６．
５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ2 ） ３．８６ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ） ３．００−３．１５ （ｍ，４Ｈ，２ ピペラジンのＣ
Ｈ2 ） ２．５０−２．８０ （ｍ，８Ｈ，２ ピペラジンのＣ
Ｈ2 ，ＣＨＣＨ 2 ＣＨ ２Ｎ） ２．１８ （ｓ，３Ｈ，ベンゾピランの３位
のＣＨ３ ） 実施例７９ （Ｅ）−８−＜２−｛２−〔４−（２−メトキトフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エトキシカルボニル｝−エ
テニル＞−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンスルホネートの製造 ８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中間体ＩＩＩを用
いる以外は実施例６と同様にして上記目的化合物を得
た。通常の後処理の後、残渣をエタノールで二回再結晶
し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで８：２のクロロホルム：酢酸エチルを用いて溶離し
て精製して純塩基を得て、これを１：１のクロロホル
ム：エタノールに溶解した。この溶液にメタンスルホン
酸を加えた後、溶媒を減圧留去によって除去した。粗塩
をイソプロパノールで再結晶して上記目的化合物を得
た。融点：１９３−１９５℃。この化合物は０．３３当
量のイソプロパノール及び０．２５当量の水を含む。
【０５７０】実施例８０ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルカルバモイルメチル｝−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンスル
ホネート・水和物の製造 無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌに中間体ＸＬＶＩＩ
２．８ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２
８ｇを加えた混合物を１５分間０−５℃で撹拌した。こ
の混合物に、無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌにジシ
クロヘキシルカルボジイミド１．９６ｇを加えた溶液を
約４０分間かけて滴下した。外界温度で８時間撹拌した
後、無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌに１−（２−ア
ミノエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラ
ジン２．２４ｇを加えた溶液を加えた。５時間撹拌して
同温度で一夜放置した後、不溶性物質を濾過除去して、
濾液を水約３００ｍｌに注入し、１Ｎ水酸化ナトリウム
を加えてアルカリ性にした。この混合物をジクロロメタ
ンで抽出して有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた後、減圧留去した。粗生成物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで９５：５のクロロホル
ム：メタノールを用いて溶離して精製した。エタノール
に粗塩基を加えた溶液に、１モル当量のメタンスルホン
酸を加えた。塩が晶出するまでジエチルエーテルを加え
た。その後、塩を濾過して１：２のエタノール：ジエチ
ルエーテルで再結晶し、上記目的化合物１．１５ｇを得
た。融点：１６０−１６２℃。
【０５７１】実施例８１ ８−｛Ｎ−アセチル−３−〔４−（２−メトキトフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピランの製造 ジメチルホルムアミド５０ｍｌに、中間体ＬＶＩＩ２．
８６ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メト
キシフェニル）−ピペラジン５．０４ｇ及び無水炭酸カ
リウム２．５８ｇを加えた溶液を９０℃で７時間撹拌し
た。外界温度まで冷却した後、反応混合物を水５００ｍ
ｌに注入してジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下、蒸
発乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで７：３の酢酸エチル：石油エーテルを用いて溶離
して精製し、上記目的化合物１．８９ｇを得た。融点：
（５５）６２−６３℃。
【０５７２】実施例８２ ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−エチルスルホニルアミノ｝−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・
メタンスルホネートの製造 ８−アミノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン５ｇ及びトリエチルアミン１．
４ｍｌを加えた溶液に、２−クロロエタンスルホニルク
ロリド１．０５ｍｌを滴下した。反応混合物を外界温度
で２日間撹拌した。沈殿した固体を濾過除去した後、溶
液を、減圧下、蒸発乾固して更に精製することなく８−
（エテニルスルホニルアミノ）−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランを含む粗残
渣を得た。この残渣７．５４ｇ及び１−（２−メトキシ
フェニル）−ピペラジン５．８ｇ及び炭酸カリウム４．
１５ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌに加えた混合
物を、外界温度で４時間撹拌し、水６００ｍｌに注入
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、減圧下、蒸発乾
固して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
８：２の石油エーテル：アセトンを用いて溶離して精製
した。集めたフラクションを、減圧下、蒸発乾固し、７
０％エタノールで再結晶して塩基として上記目的化合物
０．７５ｇを得た。この固体をジクロロメタンに溶解さ
せ、この溶液にメタンスルホン酸１当量を加えた。減圧
下、蒸発乾固して得た粗メタンスルホネートをアセトン
で再結晶して上記目的化合物０．６ｇを得た。融点：２
０２−２０３℃。
【０５７３】実施例８３ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルチオカルバモイル｝−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
・メタンスルホネートの製造 ピリジン５ｍｌに８−ホルミル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．８ｇ、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン０．７５ｇ及び硫黄０．１４ｇを加
えた混合物を、撹拌下、６時間還流した。溶媒を減圧下
留去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーでクロロホルムを用いて溶離して精製した。（塩
基として）得られた上記目的化合物をジクロロメタンに
溶解させ、メタンスルホン酸１当量を加えた。減圧留去
により上記目的化合物を得て、残渣をアセトニトリルで
再結晶した。収量：０．７ｇ、融点：１８９−１９０
℃。
【０５７４】実施例８４ ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−ブチルスルホニル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メタン
スルホネート．１／４Ｈ2 Ｏの製造 中間体ＬＩＶの代りに中間体ＬＸを用いる以外は実施例
７３と同様にして上記目的化合物を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグフィーで７：３の酢酸エチル：石
油エーテルを用いて溶離して精製した。この粗塩基をジ
クロロメタンに加えた溶液に、メタンスルホン酸１モル
当量を加えた。溶媒を減圧留去した後、得られた塩をア
セトンで再結晶して上記目的化合物を得た。融点：２１
２−２１４℃。
【０５７５】実施例８５ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−ヒドロキシ
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン．０．４エタノールの製造 無水硫酸ナトリウム３５ｍｌに中間体ＸＣＶ３．６ｇ及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６５ｇを加え
た混合物を１５分間０−５℃で撹拌した。無水ジメチル
ホルムアミド３５ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２．５ｇを加えた溶液を滴下した。同温度で１時間撹
拌した後、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メ
トキシフェニル）−ピペラジンの溶液を加えた。同温度
で２時間撹拌し、外界温度で一夜放置した後、反応混合
物を、減圧下、蒸発乾固した。この残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーで１００：３のジクロロメタン：メタ
ノールの混合物を用いて溶離して精製し、次いで、エタ
ノールで再結晶して上記目的化合物２．５ｇを得た。融
点：１５２−１５４℃。
【０５７６】実施例８６ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンスルホネ
ート．０．２５Ｈ2 Ｏの製造 無水ジメチルホルムアミド３５ｍｌに（ダ・レ（Ｄａ
Ｒｅ）ら，バー．（Ｂｅｒ．），９９，１９６２，１９
６６に記載されているように調製した）８−カルボキシ
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
４ｇ及び１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メト
キシフェニル）−ピペラジン３．７５ｇを加えた溶液
に、撹拌下、０−５℃で、シアノリン酸ジエチル３．６
ｍｌを滴下した。その直後、同温度でトリエチルアミン
２．５ｍｌを滴下した。０−５℃で３０分間及び外界温
度で１時間撹拌した後、反応混合物を、２．５％水性炭
酸ナトリウム３５０ｍｌに注入した。生成した沈殿を外
界温度で１時間撹拌し、吸引濾過して集め、エタノール
で再結晶した。こうして得た上記目的化合物の塩基をジ
クロロメタンに溶解させてメタンスルホン酸１当量を加
えた。減圧留去した後、ガラス状の固体を得た。これを
破砕してアセトン中で１時間還流した。上記目的化合物
の収量は５ｇであった。融点：１９１−１９４℃。
【０５７７】実施例８７ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２，３−ジヒド
ロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンスル
ホネートの製造 ジクロロメタン１７ｍｌに（リヒテンベルガー（Ｌｉｃ
ｈｔｅｎｂｅｒｇｅｒ）ら，ブレ．ケミ．ソサ．フラ．
（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．），２７５，１
９６３によって調製した）８−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン２．０ｇ
及びトリエチルアミン１．７５ｍｌを加えた溶液に、撹
拌下、外界温度で、無水ジクロロメタン１７ｍｌに塩化
チオニル０．８４ｍｌを加えた溶液を滴下した。同温度
で１．５時間撹拌を継続し、この段階の後、反応混合物
を、減圧下、蒸発乾固して粗８−クロロカルボニル−
２，３−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンを得た。これを８−クロロカルボニル−３−メチル−
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの
代りに用いる以外は実施例１０と同様にして上記目的化
合物の塩基を調製し、これをカラムクロマトグラフィー
で８５：１５の酢酸エチル：メタノールを用いて溶離し
て精製した。純塩基の収量は１．９１ｇであった。ジク
ロロメタンに溶解させた後、メタンスルホン酸で酸性化
して、減圧下、蒸発乾固し、得られた粗塩をアセトニト
リルで再結晶して上記目的化合物１．５７ｇを得た。融
点：１７５−１７７℃。
【０５７８】実施例８８ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンスルホネート．１．２５
Ｈ2 Ｏの製造 ８−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＩＩを用いる以
外は実施例８７と同様にして上記目的化合物を得た。粗
メタンスルホネートをジエチルエーテルで洗浄して濾過
し、アセトニトリルで繰り返して再結晶した。融点：１
５５−１５７℃。
【０５７９】実施例８９ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ブロモ−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに（ＥＰ １０７８０４に記載さ
れているように調製した）８−カルボキシ−６−ブロモ
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピランを用いた以外は実施例８６と同様にして上
記目的化合物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーで１００：３のジクロロメタン：メタノ
ールを用いて溶離して塩基として精製し、９５％メタノ
ールで再結晶した。融点：（１５０）１５４−１５９
℃。
【０５８０】実施例９０ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−メトキシ−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン・メタンスルホネートの製造 無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌに（ＪＰ ６１−１
５８８０に記載されているように調製した）８−カルボ
キシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン１．７ｇ及び１−（２
−メトキシフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−
ピペラジン１．５１ｇを加えた溶液に、撹拌下、０℃で
ジエチルシアノホスフェート１．０１ｍｌ及びトリエチ
ルアミン０．８５ｍｌを加えた。０℃から外界温度まで
１時間撹拌した後、反応混合物を、水１００ｍｌと１Ｎ
水酸化ナトリウム１０ｍｌとの混合物に注入した。上記
目的化合物の塩基を沈殿させ、それを濾過して水洗し
た。乾燥した後、それを通常の方法でメタンスルホネー
トに転化し、これをアセトニトリルで再結晶した。収
量：１．７ｇ、融点：１８５−１８６℃。
【０５８１】実施例９１ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ヒドロキシ
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン・メタンスルホネートの製造 メタノール１０ｍｌに実施例１１４で調製した化合物
０．８ｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム５．８ｍｌを加えて
外界温度で４時間撹拌した。一夜放置した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム１５ｍｌ及びメタノール１５ｍｌを加え
て、この混合物を外界温度で１時間撹拌した。メタノー
ルを減圧留去して、残渣に水を加えた。懸濁液を吸引濾
過して上記目的化合物の塩基０．４８ｇを得た。これを
通常の手段によって、そのメタンスルホネート塩に転化
し、アセトニトリルで再結晶した。融点：２００−２０
２℃。
【０５８２】実施例９２ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３，６−ジメチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン・メタンスルホネートの製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに
（ダ・レ（Ｄａ Ｒｅ）ら，アーキ．ファーマ．（Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈａｒｍ．），２９６，７１４，１９６３に記
載されているように調製した）８−カルボキシ−３，６
−ジメチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピランを用いる以外は実施例９０と同様にして上記
目的化合物を得た。粗メタンスルホネートをアセトニト
リルで再結晶した。融点：１９６−１９７℃。
【０５８３】実施例９３ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−６
−ニトロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピランの製造 ８−クロロカルボニル−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸ
ＶＩＩＩを用い、クロロホルムの代りに１，１，２−ト
リクロロエタンを用いる以外は、実施例１２と同様にし
て上記目的化合物を得た。通常の後処理をした後、粗生
成物をカラムクロマトグラフィーで９８：２のジクロロ
メタン：メタノールを用いて溶離して精製した。集めた
フラクションを、減圧下、蒸発乾固し、エタノールで再
結晶して上記目的化合物を得た。融点：１５９．５−１
６１℃。
【０５８４】実施例９４ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−アミノ−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピランの製造 エタノール９５０ｍｌに実施例９３で調製した化合物３
３ｇ、１Ｎ塩酸１０９ｍｌ、水１０５ｍｌ及びラネー−
ニッケル８．７８ｇを加えた混合物を、パーの装置（Ｐ
ａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）内において、水素圧２気
圧、４０℃で撹拌しながら１２時間水素化した。この段
階の後、触媒を濾過除去し、８０％エタノールで洗浄し
た。母液を減圧留去して体積を８０ｍｌとし、濾過し
た。粗生成物を水洗して水に懸濁させ、ｐＨが１になる
まで３７％塩酸を加えた。不溶性物質を吸引濾過して除
去し、濾液に３５％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ
性にした。上記目的化合物を沈殿させた。これを濾過し
て回収し、水洗した。更に精製することなく実施例９５
で用いるために乾燥したところ２６ｇ得られた。融点：
（１０８）２１５−２１７．５℃。キャラクタリゼーシ
ョンのため、生成物４．７ｇを先ずエタノールで次に８
５％エタノールで再結晶して上記目的化合物３ｇを得
た。融点：２１８−２１９℃。
【０５８５】実施例９５ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−アセトアミ
ド−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの製造 実施例９４で調製した化合物を実施例３３で調製したも
のの代りに用いる以外は実施例３６と同様にして上記目
的化合物を得た。反応混合物を水で希釈し、固体を水洗
しながら吸引濾過した。８０℃で乾燥した後、この固体
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで９５：５のク
ロロホルム：メタノールを用いて溶離して精製した。集
めたフラクションを減圧留去し、その残渣を９５％エタ
ノールで再結晶して上記目的化合物を得た。融点：（１
５０）２１８−２２０℃。
【０５８６】実施例９６ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−エチルアミ
ノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの製造 メタノール７３ｍｌに、実施例９４の化合物８．４２
ｇ、アセトアルデヒド０．４５ｍｌ、８５％ナトリウム
シアノボロハイドレート０．５９ｇ及び４．８５Ｎエタ
ノール性塩酸３．３ｍｌを加えた混合物を、外界温度で
５日間撹拌した。この段階の後、反応混合物を冷１．５
Ｎ水酸化ナトリウムに注入し、懸濁液を水で希釈して吸
引濾過した。乾燥させた後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで１００：３のクロロホルム：メタノ
ールを用いて溶離して精製した。集めたフラクションを
減圧留去して実施例９４の化合物６ｇ及び上記目的化合
物２．６７ｇを得た。エタノールで再結晶した後の融
点：１９８−２０１℃。
【０５８７】実施例９７ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ジメチルア
ミノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピランの製造 実施例９４で調製した化合物を実施例３３で調製したも
のの代りに用い、４０％ホルムアルデヒド７モル当量の
代りに１０モル当量を及びナトリウムシアノボロハイド
レート２モルの代りに３モルを反応させ、並びに、外界
温度で４時間半の代りに１８時間撹拌する以外は、実施
例３５と同様にして上記目的化合物を得た。通常の後処
理をし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで９７：
３のクロロホルム：メタノールを用いて溶離して精製し
た後、集めたフラクションを減圧留去し、残渣をエタノ
ールで再結晶して上記目的化合物を得た。融点：１８３
−１８６℃。
【０５８８】実施例９８ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−７−メトキシ−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピランの製造 ８−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＩＸを用いる以
外は実施例８７と同様にして上記目的化合物を得た。通
常の後処理をした後、固体残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで８：２の酢酸エチル：メタノールを用
いて溶離して精製した。集めたフラクションを、減圧
下、蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルで再結晶して上
記目的化合物を得た。融点：１５１−１５２℃。
【０５８９】実施例９９ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン・メタンスルホネート×１．５
Ｈ2 Ｏの製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中
間体ＬＸＸＩＩを原料とする以外は実施例９０と同様に
して上記目的化合物を得た。このメタンスルホネートを
アセトニトリルで再結晶した後の融点は（８５）９０−
１２０℃であった（ｄｅｃ）。
【０５９０】実施例１００ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（４−ベン
ゾイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン・メタンスルホネート・半水和物の製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中
間体ＬＸＸＩＶを原料とする以外は実施例９０と同様に
して上記目的化合物を得た。粗メタンスルホネートをア
セトニトリルで再結晶した。融点：２０８−２１０℃。
【０５９１】実施例１０１ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン・メタンスルホネート．０．２５Ｈ2 Ｏ
の製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中
間体ＬＸＸＶＩＩを原料とする以外は実施例９０と同様
にして上記目的化合物を得た。粗メタンスルホネートを
アセトニトリルで再結晶した。融点：２００−２０２
℃。
【０５９２】実施例１０２ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２，３−ジメチ
ル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに（ダ・レ（Ｄａ Ｒｅ），ファ
ーマコ・エディ． サイ．（ＦａｒｍａｃｏＥｄ． Ｓ
ｃｉ．），１１，６７８，１９５６によって調製した）
８−カルボキシ−２，３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピランを用い、外界温度で５時間反応させ
る以外は、実施例８６と同様にして上記目的化合物を得
た。それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで
９８：２のクロロホルム：メタノールを用いて溶離して
精製し、アセトンで再結晶した。融点：１５５−１５
８．５℃。
【０５９３】実施例１０３ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（ｔ−ブチ
ル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン・二塩酸塩・二水和物の製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＶＩＩＩを用いる
以外は実施例８６と同様にして上記目的化合物を得た。
この塩基をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで
４９：１のクロロホルム：メタノールを用いて溶離して
精製し、メタノール：ジエチルエーテル中で二塩酸塩に
転化した。１：１のメタノール：ジエチルエーテルで再
結晶した後の融点：２２６−２２９．５℃。
【０５９４】実施例１０４ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−シクロヘキ
シル−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＩＸを用い、外界
温度で５時間反応させる以外は、実施例８６と同様にし
て上記目的化合物を得た。それをシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーで４９：１のクロロホルム：メタノ
ールを用いて溶離して精製し、アセトニトリルで再結晶
した。融点：１５５−１５７℃。
【０５９５】実施例１０５ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（２−フリ
ル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＸＩを用い、外界
温度で５時間反応させる以外は、実施例８６と同様にし
て上記目的化合物を得た。冷却した後、上記目的化合物
をクロロホルムで抽出して単離し、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで４９：１のクロロホルム：メタ
ノールを用いて溶離して精製した後、アセトニトリルで
再結晶した。融点：１５１−１５３℃。
【０５９６】実施例１０６ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−チエニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製
造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＸＩＩＩを用いる
以外は実施例８６と同様にして上記目的化合物を得た。
それを水中で撹拌し（ジメチルホルムアミドを完全に除
去し）た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで４
９：１のクロロホルム：メタノールで溶離して精製し、
アセトニトリルで再結晶した。融点：１７４−１７５
℃。
【０５９７】実施例１０７ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−４−オキソ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾチオピランの製造 無水ジメチルホルムアミド６０ｍｌに中間体ＬＸＸＸＩ
Ｖ２．８ｇ及び１，１´−カルボニルジイミダゾールを
加えた混合物を、窒素雰囲気下、外界温度で１時間半撹
拌した。その後、１−（３−アミノプロピル）−４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジン２．７ｇを
加えた。外界温度で更に２時間撹拌した後、反応混合物
を水３００ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧留去
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で４９：１のクロロホルム：メタノールを用いて溶離し
て精製し、水洗した後、アセトニトリルで再結晶して上
記目的化合物２ｇを得た。融点：１４４−１４６ｇ。
【０５９８】実施例１０８ （Ｅ）−８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メ
チル−４−オキソ−２−（２−スチリル）−４Ｈ−１−
ベンゾピランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＸＶＩを用いる以
外は実施例８６と同様にして上記目的化合物を得た。そ
れをアセトニトリルで再結晶して精製した。融点：１９
１−１９４℃。
【０５９９】実施例１０９ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２
−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＸＶＩＩを用い、
外界温度で４時間反応させる以外は、実施例８６と同様
にして上記目的化合物を得た。冷却した後、酢酸エチル
で抽出して上記目的化合物を単離し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧留去した後、ジエチルエーテルで
洗浄し、アセトニトリルで再結晶した。融点：１６１−
１６３℃。
【０６００】実施例１１０ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（４−メト
キシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに（ＥＰ １０８９８６に記載さ
れているように調製した）８−カルボキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピランを用い、外界温度で３時間半反応させ
る以外は、実施例８６と同様にして上記目的化合物を得
た。それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで
４９：１のクロロホルム：メタノールを用いて溶離して
精製した後、アセトニトリルで再結晶した。融点：１５
８−１６１℃。
【０６０１】実施例１１１ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの代りに中間体ＬＸＸＸＩＸを用いる以
外は、実施例８６と同様にして上記目的化合物を得た。
それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで１０
０：２から１００：６のクロロホルム：メタノールで溶
離して精製し、９５％エタノールで再結晶した。融点：
１６６−１６８℃。
【０６０２】実施例１１２ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−メタンスル
フォニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸塩の製造 ジメチルホルムアミド４ｍｌに実施例９４の化合物０．
２１ｇ及びトリエチルアミン０．０６２ｍｌを加えた溶
液に、ジメチルホルムアミド１ｍｌに加えた塩化メタン
スルホニル０．０３２ｍｌを、撹拌下、温度−２０℃で
１０分間かけて滴下した。同温度で３時間半撹拌を継続
した。この段階の後、反応混合物を水に注入して懸濁液
を吸引濾過し、８０％エタノールで再結晶して上記目的
化合物０．１ｇを得た。融点：２７２−２７５℃。
【０６０３】実施例１１３ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２
−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピランの製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中
間体ＬＣＶＩＩＩを原料とする以外は実施例９０と同様
にして上記目的化合物を得た。外界温度で１時間撹拌し
た後、反応混合物を冷２％炭酸ナトリウム溶液に注入
し、沈殿した固体を吸引濾過して集めた。乾燥した後、
エタノールで再結晶して上記目的化合物を得た。融点：
（６０）１８５−１８７℃。
【０６０４】実施例１１４ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ジエトキシ
ホスホニロキシ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中
間体ＬＸＩＩＩを原料とし、シアノリン酸ジエチルを
１．１当量の代りに２当量用いる以外は、実施例９０と
同様にして上記目的化合物を得た。水で濾過して上記目
的化合物を得た。融点：４８−８０℃（ｄｅｃ）。
【０６０５】上記目的化合物は、８−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル
カルバモイル｝−６−ヒドロキシ−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランのプロド
ラックとみなすことができる。
【０６０６】実施例１１５ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン・メタンスルホネート．２／３Ｈ2 Ｏの製造 ８−カルボキシ−６−メトキシ−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの代りに中
間体Ｃを原料とする以外は実施例９０と同様にして上記
目的化合物の粗塩基を得た。酢酸エチルで抽出する通常
の後処理をした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで９：１の酢酸エチル：メタノールを用いて溶
離して精製した。それを通常の手段によって、そのメタ
ンスルホネートに転化し、酢酸エチルで再結晶した。融
点：１４５−１４８℃。
【０６０７】実施例１１６ ８−｛Ｎ−メチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン・塩酸塩の製造 ３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕−プロピルアミンの代りに中間体ＣＩを用いる以外
は実施例１２と同様にして上記目的化合物を得た。粗塩
基をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで１０
０：１のクロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニアを
用いて溶離して精製し、通常の方法によって塩酸塩に変
換した。アセトンで再結晶した後の融点：１９５−１９
８℃。
【０６０８】実施例１１７ ７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−ベンゾイル
−３−エチル−ベンゾ〔ｂ〕フランの製造 ８−カルボキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−８−カルボン酸の代りに中間体ＣＩＩ
Ｉを用い、外界温度で４時間反応させる以外は、実施例
８６と同様にして上記目的化合物を得た。それをエタノ
ールで再結晶して精製した。融点：１６５−１６６℃。
【０６０９】実施例１１８ ２−（４−ビフェニリル）−８−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルカルバ
モイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピランの製造 ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
８−カルボン酸の代りに中間体ＣＶＩを用いる以外は、
実施例８６と同様にして標記化合物を調製した。反応
は、室温で２０時間続けた。
【０６１０】その塩基をエタノールから結晶化して精製
した。融点：１６４−１６６℃。
【０６１１】実施例１１９ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−
オキソ−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの製造 メチル ３−プロピオニルサリシレート６．２ｇ及びニ
コチノイルクロライド塩酸塩５．８ｇを無水ピリジン１
８ｍｌに加えた混合物を、窒素気流下１００℃で２時間
撹拌及び加熱した。その後、トリエチルアミン１６ｍｌ
を加え、同温度で１時間加熱を続けた。反応混合物を室
温まで冷却し、６００ｍｌの水中に注ぎ、沈殿を吸引で
集め、水で洗浄し、メチル ２−ヒドロキシ−３−（２
−ニコチノイル）プロピオニルベンゾエート５．４ｇを
得、次の段階に精製することなく使用した。
【０６１２】この中間体３．４ｇを、酢酸１５ｍｌ及び
３７％塩酸１ｍｌを含む混合物に溶解した後、１００℃
で１．５時間加熱した。
【０６１３】室温まで冷却後、その混合物を１５０ｍｌ
の水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧留去し、粗製のメチル ３−メチ
ル−４−オキソ−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−８−カルボキシレート１．３ｇを得た。
【０６１４】上記エステル１ｇをメタノール９ｍｌ及び
ジオキサン１５ｍｌに溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム
１．７ｍｌをゆっくりと加え、この間、温度を２０−２
５℃の間に維持した。５０℃で１時間後、反応混合物を
１５０ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その
水層を１Ｎ塩酸で酸性にした。
【０６１５】沈殿を吸引で集め、３−メチル−４−オキ
ソ−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
８−カルボン酸０．６ｇを得、次の段階に精製すること
なく使用した。
【０６１６】４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−８−カルボン酸に代えて上記中間体を用
い、室温で２時間反応をした以外は、実施例８６と同様
にして標記化合物を調製した。その塩基は、クロロホル
ム−メタノール（９８：２）の混合物で溶出するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー、次いでアセトンか
らの結晶化により精製した。収量０．１５ｇ。融点：１
３４．５−１３７℃。
【０６１７】実施例１２０ ８−｛３−〔４−（２−アセトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランの製
造 実施例５９の化合物１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジ
ン０．３２ｇを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、
アセチルクロライド０．１５ｍｌをゆっくりと加え、温
度を８−１０℃の間に維持した。
【０６１８】室温で２時間後、反応混合物を７０ｍｌの
水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。
【０６１９】粗製の塩基は、酢酸エチル−メタノール
（９：１）の混合物で溶出するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー、次いでエタノールからの結晶化によ
り精製した。標記化合物の収量０．７４ｇ。融点：１２
０−１２３℃。
【０６２０】実施例１２１ ３−メチル−８−｛３−〔４−（２−メチルアミノカル
ボニルオキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル
カルバモイル｝−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランの製造 実施例５９の化合物３ｇ及びメチルイソシアネート１．
８ｍｌを、３０ｍｌの乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解し、室温で２４時間撹拌した。
【０６２１】混合物を水で希釈し、２時間撹拌し、次い
で吸引濾過した。
【０６２２】粗製の塩基は、クロロホルム−メタノール
中の５Ｎアンモニア（１００：３）で溶出するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０６２３】エタノールから結晶化後の標記化合物の融
点は１３２−１３５℃であった。
【０６２４】実施例１２２ ６−アセトキシ−８−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピランの製造 アセチルクロライド０．１７ｍｌを、撹拌下、０℃、５
分間で、実施例９１の化合物１ｇ及びトリエチルアミン
０．３２ｍｌのクロロホルム３６ｍｌ溶液中に、滴下し
て加えた。同温度で２時間撹拌後、反応混合物をジクロ
ロメタン及び水で希釈した。分離した有機層を、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固した。
【０６２５】残渣をアセトニトリルから結晶化して、標
記化合物０．８ｇを得た。融点：１４８−１４９℃。
【０６２６】実施例１２３ （Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピルカルバモイル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン メタンスルフォネートの製造 実施例１の化合物に代えて実施例８７の化合物から出発
する以外は、実施例１７の方法と同様にして、標記化合
物を調製した。
【０６２７】反応混合物を水で希釈し、１５分間撹拌
し、次いで酢酸エチルで抽出した。通常の後処理をし
て、粗製物を得、ジクロロメタン−メタノール（９５：
５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。
【０６２８】集めた分画を減圧留去し、純粋な塩基を
得、メタンスルフォネートに変換し、アセトニトリルか
ら結晶化した。融点：１７２−１７５℃。
【０６２９】実施例１２４ ２−（４−アミノフェニル）−８−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルカル
バモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピランの製造 エタノール９６ｍｌ及び酢酸４．８ｍｌ中の実施例１１
３の化合物２．２２ｇ及びラネーニッケル０．５６ｇ
を、パー（Parr）の装置（ｐＨ2 ＝１気圧）中で、水素
添加した。
【０６３０】６時間振った後、触媒を濾過で除去し、濾
液を３Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、水で希釈
した。
【０６３１】２日間静置後、沈殿した標記化合物を吸引
で集め、水で洗浄し、乾燥し、最初に酢酸エチルから次
いでエタノールから再結晶化して、標記化合物１．５ｇ
を得た。融点：１９２−１９４℃。
【０６３２】実施例１２５ ２−（４−アセチルアミノフェニル）−８−｛３−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピルカルバモイル｝−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ランの製造 実施例３３の化合物に代えて実施例１２４の化合物を使
用する以外は、実施例３６の方法と同様にして、標記化
合物を調製した。
【０６３３】９５％エタノールから結晶化して精製し
た。融点：２０７−２０９℃。
【０６３４】実施例１２６ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ルカルバモイル｝−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン二塩酸塩一水和物の製造 ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
８−カルボン酸に代えて中間体ＣＶＩＩを使用し、又共
溶媒としてヘキサメチルフォスフォロアミドの存在下で
室温で１４時間反応を行った以外は実施例８６の方法と
同様にして、標記化合物を調製した。
【０６３５】分離した標記化合物のジエチルフォスフォ
ニルエステルを、アルカリ処理して加水分解し、希塩酸
で中和した。粗製の塩基を、クロロホルムで抽出し、有
機層を水で洗浄し、減圧留去した。塩は、塩基のアセト
ン溶液にエタノール性塩酸を添加し、蒸発乾固し、アセ
トンで洗浄して調製した。融点：１９３−２０５℃。
【０６３６】実施例１２７ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルカルバモイル｝−２−フェニル−
４，Ｎ1 ，Ｎ4 −トリオキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン一水和物の製造 実施例１０７の化合物０．８ｇ及び酢酸１５ｍｌに、３
０％過酸化水素０．３２ｍｌを加え、５０℃で３時間撹
拌した。次いで、３０％過酸化水素０．４８ｍｌ（加熱
２時間毎に０．１６ｍｌづつ３回）を、混合物に添加し
た。冷却後、混合物を２４０ｍｌの水に注ぎ、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和し、クロロホルム
で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧留去し、標記化合物０．１８ｇを得た。
アセトニトリルから結晶化後の融点は１７２−１７５℃
であった。
【０６３７】実施例１２８ ７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルカルバモイル｝−２−フェニルベン
ゾ〔ｂ〕フランの製造 ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
８−カルボン酸に代えて２−フェニルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−７−カルボン酸（EP306226(1989)の方法で調製）を
使用し、又室温で１．５時間反応を行った以外は実施例
８６の方法と同様にして、標記化合物を調製した。
【０６３８】それを、四塩化炭素から結晶化して精製し
た。融点：１３２−１３６℃。
【０６３９】実施例１２９ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン メタンスルフォネートの製造 中間体ＶＩＩＩ２．２９ｇを、撹拌下０℃で、中間体Ｃ
Ｉ１．５ｇ及びトリエチルアミン０．９５ｇをクロロホ
ルム３０ｍｌに溶解させた溶液に、分割して加えた。
【０６４０】その後、更に２時間室温で撹拌し、反応混
合物をジクロロメタン、水及び０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ムで希釈した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧留去した。
【０６４１】残渣を、酢酸エチル−メタノール（９６：
４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。集めた分画を減圧留去し、純粋な標記化
合物を塩基として得た。このものは、通常の方法でメタ
ンスルフォネート塩に変換し、酢酸エチルから結晶化し
た。収量２．７５ｇ。融点：１３５−１４１℃（分
解）。
【０６４２】実施例１３０ ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル｝−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン メタンスルフォネートの製造 中間体ＣＩに代えて中間体ＣＶＩＩＩを使用する以外
は、実施例１２９の方法と同様にして、標記化合物を得
た。
【０６４３】標記化合物は、アセトニトリルから結晶化
した。融点：１７３−１７５℃。
【０６４４】薬理データー方法 体重２００−３００ｇの雄性スプラークドンリュウラッ
ト（Spraque Dawley rats; Crl: CD'BR ）、体重２０−
３０ｇの雌性アルビノスイスマウス（Albino Swiss mic
e; Crl: CD-1 (ICR) BR ）及び雄性ビーグル犬（Beagle
dogs;体重１０−１２ｋｇ）をチャールスリバー（Char
les River, Italy）及びノーサン（Nossan, Correzzan
a, Milan, Italy）よりそれぞれ入手した。上記動物は
食事及び水を自由摂取させ、実験日まで２２−２４℃で
強制明−暗サイクルに維持した。
【０６４５】急性毒性 合成した化合物の急性毒性を雌性アルビノスイスマウス
への腹腔内投与及び経口投与にて評価した。各化合物の
４種の対数スケール投与量を０．５％メトセル（Methoc
el）に溶解もしくは懸濁し、各投与量を１群４匹の各群
マウスに１０ｍｌ／ｋｇ容積で投与した。投与７日後に
死亡率を記録した。分析データー：ＬＤ50値及び信頼限
界(fiducial limits) を、ウェイル（Weil）の方法（Bi
ometrics, 8, 249, 1952）に従い計算した。
【０６４６】レセプター結合性の研究： −〔 3Ｈ〕プラゾシン（prazosin）結合性（α1 レセプ
ター） ラット大脳皮質を、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ７．４）の初期湿重量の５０容量倍（即ち、
組織１ｇに対し５０ｍｌの緩衝液）にホモジナイズし
た。ホモジネートを４８０００×ｇで１０分間遠心分離
し、ペレットを同容積の氷冷した緩衝液に再懸濁させ、
更に２回遠心分離及び再懸濁を繰返した。最終的に得ら
れたペレットを同容積の緩衝液に再懸濁させ、下記表１
に示す条件に従いインキュベートした。
【０６４７】上記レセプター結合性の研究より、後述す
る犬における実験データーと同様に、本発明化合物がα
1 −ブロッカーであること、即ち、抗高血圧剤及び抗−
ＢＰＨ薬（即ち、良性前立腺肥大(BPH) により誘発され
る症状の緩和剤）として広く用いられている物質に属す
るものであることが確立された（例えば、フリシュマン
(Frishman,W.H. et al.), Medical Clinics of N.Ameri
ca, 72, 427, 1988 及びこれに引用の各参考文献参
照）。
【０６４８】−〔 3Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合性（５
ＨＴ1Aレセプター） ラット海馬を、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ７．４）の初期湿重量の５０容量倍にホモジナイ
ズした。ホモジネートを４８０００×ｇで１０分間遠心
分離し、ペレットを同容積の氷冷した緩衝液に再懸濁さ
せ、３７℃で１０分間インキュベートし、遠心分離及び
再懸濁を更に２回繰返した。最終的に得られたペレット
を同容積の緩衝液に再懸濁させ、下記表１に示す条件に
従いインキュベートした。
【０６４９】上記レセプター結合性の研究より、本発明
化合物は５ＨＴ1Aレセプターのリガンドとして役立つこ
とが判る。先に報告されているように、５ＨＴ1Aリガン
ドである化合物は、ヒト及びその他の動物に対して抗不
安(anxiolytic)及び抗抑うつ(antidepressant)効果を及
ぼす（Hamon,M. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 600, 11
4, 1990 ; Traber J. et al., T.I.P.S., 8, 437, 1987
）。
【０６５０】
【表１】
【０６５１】尚、表１においてパルジリンは、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−２−プロピニルベンゼンメタンアミンである。
【０６５２】適当時間経過（表参照）後、ブランデルセ
ルハーベスター（Brandel cell harvester）を用い、ワ
ットマンＧＦ／Ｂフィルター（Whatman GF/B filter ）
を通して急速濾過することによりインキュベーションを
停止させた。フィルターを氷冷した緩衝液（表参照）１
５ｍｌで２回洗浄した。フィルター上に残存する放射活
性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特
異結合性（これは通常１０−３０％である）を、高濃度
の特異ディスプレーサーの添加により評価した（表参
照）。全化合物は最初１×１０-6Ｍ濃度で、有意なディ
スプレース活性(displacing activity) の存在下に試験
し、完全な競合曲線(competition curve)を作成した
（１０-11 Ｍ濃度まで）。全サンプルを３回試験した。
【０６５３】競合曲線を、リーンら（De Lean et al.）
により報告された方法（Am.J.Physiol., 235, E97, 197
8 ）に従う算定式(logistic equation) に合わせた非線
型カーブにより、ＩＢＭ ＰＣのために記されたＡＬＬ
ＦＩＴプログラム〔ナショナル インスティチュート
オブ ヘルス（National Institutes of Health (N.I.
H.) Bethesda, Maryland, USA）から入手可能〕を用
い、たえず分析した（ＩＣ50値を評価のため）。
【０６５４】ラット膀胱ストリップのＫ +−誘発収縮 ラットの全膀胱を切除し、直血に３７℃に加温したクレ
ブス溶液(Krebs solution)中に入れた。排尿筋肉ストリ
ップ（２０−３０ｍｍ長さ、１−２ｍｍ巾）を膀胱円蓋
(dome)より切断した。各ストリップを１０ｍｌ器官浴(o
rgan bath)に入れ、１ｇの定常負荷下に等尺性ストレイ
ンゲージ(DY-1 Basile, Comerio, Varese, Italy) に連
結した。収縮をポリグラフ(Basile 7070 polygraph) に
より記録した。平衡期間６０分の後、ストリップをＫＣ
ｌ８０ｍＭ（終濃度）にさらした。これにより、急速な
一過性収縮(phasic contraction)に続いて、緩慢で継続
する強直性成分(tonic comonent)が生じた。強直性収縮
(tonic contraction) が安定化した時、ストリップを洗
浄し、３０分後に新たな収縮を誘発させた。２又はそれ
以上の再現できる応答を記録後、供試薬の一つの濃度を
浴に加え、その３０分後新たな収縮を誘発させた。実験
群は各供試薬濃度について異なる動物からとられた少な
くとも２つの調製物からなる。アゴニストにより誘発さ
れた収縮の抑制のＩＣ50値は、直線回帰分析(linear re
gression analysis)にて評価した。
【０６５５】犬における尿道収縮及び血圧に対する効果 本試験はイマガワら（Imagawa et al.）の方法（J.Phar
macol.Methods, 22, 103-111, 1989）に従い、以下のよ
うに実質的修正を加えて実施された。８−１０ｋｇ体重
の成雄ビーグル犬を、ペントバルビタールナトリウム
（３０ｍｇ／ｋｇi.v.及び２ｍｇ／ｋｇ／ｈ i.v.）で
麻酔し、挿管し、自発的に室内空気を呼吸させた。全身
血圧（ＢＰ）をモニターするために、右総頸動脈を通し
て大動脈弓にＰＥカテーテルを挿入した。
【０６５６】左大腿静脈の側副(collateral)に麻酔薬の
注入のためのカニューレを挿入し、右大腿静脈側副には
供試薬の投与のためのカニューレを挿入した。ノルアド
レナリン（ＮＡ）の動脈内(i.a.)注入のために、右外腸
骨動脈を経て腹大動脈下部にＰＥカテーテルを挿入し
た。上記操作を通じてＮＡを選択的に尿路下部に分配さ
せた。正中開腹術(midline laparotomy)により、膀胱及
び隣接尿道(proximal urethra)を暴露した。膀胱の充満
を防ぐために、２つの尿管にカニューレを挿入し、尿を
外部に導いた。前立腺尿道圧を記録するために、マイク
ロチップ(Mikro-tip) カテーテル（６Ｆ）を外部尿道を
経て膀胱に導入し、圧トランスジューサーを前立腺尿道
中に配置するまで後退させた。膀胱頸部と尿道とを結紮
して、後者の応答を隔離し、また膀胱との相互作用を回
避させた。他の結紮を外部尿道にてマイクロチップカテ
ーテルにつき行ない、カテーテル自体を固定した。外科
的操作に次ぐ安定化期間（３０分、この間、動脈及び尿
道圧をベース値として継続的にモニターした）の後、Ｎ
Ａのi.a.投与を１０分のインターバルで行なった。選択
したＮＡの投与量は、尿道圧を少なくとも１００％増加
させるような投与量である。供試化合物を各投与のイン
ターバルが１５−２０分となるように蓄積的にi.v.投与
した。供試化合物の各投与の約５分後、ＮＡのi.v.注入
を繰返した。
【０６５７】用量応答曲線を描き、尿道圧増加（ＮＡ誘
発）に対する抑制百分率、及び供試化合物により生じる
血圧低下百分率を算定した。心臓弛緩期の血圧に対する
ＥＤ25（２５％減少を誘発する投薬量）及びＩＤ50（Ｎ
Ａ−誘発尿道圧増加の５０％抑制を誘発する投薬量）を
直線回帰分析にて算定した。
【０６５８】結果 上記した方法に従い、実施例で得た各化合物を試験し、
結果を対照標準の比較結果と共に下記表Ｉ及び表ＩＩに
示す。約５００ｎＭ以下のリセプター親和性（ＩＣ
50値）を有する化合物は、一般に良好な親和性を有する
と考えられる。ＩＣ50値が１００ｎＭ以下である化合物
が一般に好ましい。
【０６５９】
【表２】
【０６６０】
【表３】
【０６６１】
【表４】
【０６６２】
【表５】
【０６６３】表ＩＩにおいて「尿道」(Urethra) はノル
アドレナリン誘発尿道収縮を５０％抑制する活性投薬量
を示し、「ＤＢＰ」は心臓弛緩期血圧を２５％低下させ
る活性投薬量を示し、「ＤＢＰ／尿道」は上記各活性投
薬量間の比（選択指数）を示し、＊印は非−選択性（尿
道及びＤＢＰの双方に対する実質的効果）を示す。
【０６６４】有効量 以下に、下記適用での１日当りの、体重１ｋｇ当りのｍ
ｇ数で示された、経口、非経口乃至静脈内投与の有効投
与量範囲のガイドラインを示す。
【０６６５】（ａ）尿路下部の閉塞性障害について： 一般的範囲 ０．００１−２０ 好ましい範囲 ０．０５−１ 最も好ましい範囲＊＊ ０．３ （ｂ）抗高血圧症剤として： 一般的範囲 ０．０１−２０ 好ましい範囲 ０．１−５ 最も好ましい範囲＊＊ １ （ｃ）抗不安症−抗うつ剤として： 一般的範囲 ０．０１−２０ 好ましい範囲 ０．０５−５ 最も好ましい範囲＊＊ ０．５ （ｃ）膀胱鎮痙剤として： 一般的範囲 ０．０１−２０ 好ましい範囲 ０．０２−１０ 最も好ましい範囲＊＊ ２ ＊＊最も好ましい値は経口投与での値である。経静脈投
与量は、１０〜１００倍低くするべきである。
【０６６６】本発明化合物及び組成物による処置を必要
とする患者には、一つ又はそれ以上の抑うつ症候群（de
pression symptoms,例えばハリソン(Harrison's Princi
plesof Internal Medicine, XII Ed., McGraw-Hill, In
c., p2124) に定義されている）を示す人もしくは不安
症候群（anxiety symptoms, ハリソン、同上、pp.2131-
2134）を示す人が包含される。
【０６６７】選択使用投与量、即ち血圧には実質的に影
響せず尿道下部に活性な投与量は、使用する化合物の種
類に依存するが、一般には選択性の化合物のＥＤ50値の
４倍までが血圧に実質的に影響することなく投与でき
る。更に、投与量の精度向上及び最適化は常套される試
験により使用可能である。
【０６６８】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤乃至食用できる担体と共に経口投与もでき、ゼラチン
カプセルに収容するか、錠剤に成型することもできる。
経口治療投与には、本発明活性化合物は賦形剤と結合さ
れ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、
シロップ、ウエハース、チューインガム等の形態で用い
られる。之等の製剤は少なくとも０．５％の活性化合物
を含むが、この量は特定の形態に応じて変化させ得、製
剤単位重量当り５％〜約７０％の範囲とするのがよい。
上記組成物における活性化合物の量は、適当な投与量が
得られる量とされるが、投与形態の複数投与によって所
望の投与量を得ることもできる。本発明に従う好ましい
組成物及び製剤は、経口投与単位形態が活性成分１．０
−３００ｍｇを含むように調製される。
【０６６９】錠剤、ピル、カプセル、トローチ等はまた
例えば下記担体を含み得る。例えば微結晶セルロース、
トラガントガム、ゼラチン等の結合剤；スターチ、ラク
トース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Primoge
l)、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシ
ウム、ステロテックス(Sterotex)等の潤滑剤；コロイダ
ルシリコンジオキシド等の滑剤；及びシュークロース、
サッカリン等の甘味料等が添加でき、またペパーミン
ト、サルチル酸メチル、オレンジ香料等の香料も添加で
きる。投与単位形態がカプセルの場合、これは上記タイ
プの物質に加え、脂肪油等の液体担体をも含み得る。他
の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化させ得
る他の各種の物質、例えば被覆剤等を含んでいてもよ
い。かくして、錠剤、ピル等は砂糖、シェラック又は他
の腸性被覆剤で被覆されてもよい。シロップは活性化合
物に加え、甘味料としてのシュークロース及びある種の
保存料、染料、着色料及び香料を含んでいてもよい。上
記各種組成物の製造に用いられる物質は薬理的に純粋で
用いられる量で無毒性でなければならない。
【０６７０】非経口治療投与の目的のために、本発明の
活性化合物は溶液又は懸濁液の形態に調製できる。之等
の製剤は活性化合物の少なくとも０．１％を含むが、そ
の重量の０．５〜約３０％で変化させ得る。之等組成物
における活性化合物の量は適当な投薬量が得られるよう
な量とされる。本発明に従う好ましい組成物及び製剤
は、非経口投与単位が０．２〜１００ｍｇの活性化合物
を含むように調製される。溶液乃至懸濁液はまた以下の
成分を含むことができる。注射用水、生理食塩水、不揮
発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール、他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジル
アルコール、メチルパラベン等の殺菌剤；アスコルビン
酸、重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミ
ンテトラ酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リ
ン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウム、デキストロース等
の緊張性調節剤等。非経口複数投薬バイアルはガラス製
又はプラスチック製物質であることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ 8829−4Ｃ 407/12 ３１１ 8829−4Ｃ (72)発明者 ジアンニ モッタ イタリア国 20030 バルラッシナ ヴィ ア ウンガレッティ ８／２ (72)発明者 カルロ リヴァ イタリア国 21100 ヴァレーゼ ヴィア ワルダー 10 (72)発明者 ロドルフォ テスタ イタリア国 20161 ミラノ ヴィア ア ステサニ64

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、 【化２】 は一重結合又は二重結合を示す。Ｘは酸素原子、硫黄原
    子、イミノ基、アルキルイミノ基、スルフィニル基又は
    スルホニル基を示す。Ｗは単結合、カルボニル基、チオ
    カルボニル基、メチレン基又はヒドロキシメチレン基を
    示す。Ｒ2 は水素原子、置換基を有しもしくは有さない
    アルキル基、置換基を有しもしくは有さないアルケニル
    基、置換基を有しもしくは有さないアルキニル基、置換
    基を有しもしくは有さないカルボサイクリル基、置換基
    を有しもしくは有さないヘテロサイクリル基又はアロイ
    ル基を示す。ここで置換基は１個又はそれ以上のハロゲ
    ン原子及び／又は１個又はそれ以上のアルキル基、シア
    ノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニル基、フェ
    ノキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルア
    ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基又はベンゾイル基
    である。Ｒ3 は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアル
    キル基、アルコキシアルキル基、アリールアルコキシア
    ルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
    又はアリールアルコキシ基を示す。Ｒ6 は水素原子、ハ
    ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
    ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホ
    ニルアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基
    又はアルキル基を示す。Ｒ7 は水素原子又はアルコキシ
    基を示す。Ｙは下記に示される基のいずれかを示す。但
    し、下記基の左側はヘテロビサイクリック環に結合し、
    右側はＺ基に結合しているものとする。 （Ｙ１） −ＣＯ− （Ｙ２） −ＣＯＯ− （Ｙ３） −ＣＯＮＨ− （Ｙ４） −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）− （Ｙ５） −ＣＯＮ（ＯＨ）− （Ｙ６） −ＣＨ（ＯＨ）− （Ｙ７） −ＣＨ（Ｏアルキル）− （Ｙ８） −ＣＨ＝ＣＨ− （Ｙ９） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ− （Ｙ１０） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ− （Ｙ１１） −ＣＨ＝ＮＯ− （Ｙ１２） −ＣＨ2 − （Ｙ１３） −ＣＨ2 ＣＯＯ− （Ｙ１４） −ＣＨ2 ＣＯＮＨ− （Ｙ１５） −ＣＨ2 ＮＨ− （Ｙ１６） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ１７） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＯＣＨ3 ）− （Ｙ１８） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＯＮＨ2 ）− （Ｙ１９） −ＣＨ2 ＮＨＣＯ− （Ｙ２０） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯ− （Ｙ２１） −ＣＨ2 ＮＨ−ＣＯＮＨ− （Ｙ２２） −ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 − （Ｙ２３） −ＣＨ2 Ｏ− （Ｙ２４） −ＣＨ2 Ｓ− （Ｙ２５） −ＣＨ2 ＳＯ− （Ｙ２６） −ＣＨ2 ＳＯ2 − （Ｙ２７） −ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ− （Ｙ２８） −ＣＨ2 ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ２９） −ＮＨ− （Ｙ３０） −Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ３１） −Ｎ（ＣＯＣＨ3 ）− （Ｙ３２） −Ｎ（ＣＯＮＨ2 ）− （Ｙ３３） −ＮＨＣＯ− （Ｙ３４） −Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯ− （Ｙ３５） −ＮＨ−ＣＯＮＨ− （Ｙ３６） −ＮＨＳＯ2 − （Ｙ３７） −Ｏ− （Ｙ３８） −Ｓ− （Ｙ３９） −ＳＯ− （Ｙ４０） −ＳＯ2 − （Ｙ４１） −ＳＯ2 ＮＨ− （Ｙ４２） −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）− （Ｙ４３） −ＣＯＮＨＯ− （Ｙ４４） −ＣＯＮ（ＣＯＣＨ3 ）− （Ｙ４５） −ＣＳＮＨ− （Ｙ４６） −ＣＳＮ（ＣＨ3 ）− （Ｙ４７） 【化３】 （Ｙ４８） −ＮＨＣＯＯ−及び （Ｙ４９） −ＣＯＳ− Ｚは１個のヒドロキシ基を有することのある炭素数１〜
    ６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を示す。Ｂは、下記
    に示される基のいずれかを示す。 （Ｂ１） 【化４】 ここで、Ｑはメチレン基又はエチレン基を示す。Ａは下
    記に示される基のいずれかを示す。 （Ａ１） 置換基として１個又はそれ以上のハロゲン原
    子及び／又は１個又はそれ以上のアルキル基、アルコキ
    シ基又はヒドロキシ基を有するフェニル基を示す。 （Ａ２） ２−ピリミジニル基、及び （Ａ３） 一般式 【化５】 上記一般式において、 【化６】 は前記に同じであり、Ｅは酸素原子又は単結合を示す。 （Ｂ２） 【化７】 ここでＬ1 及びＬ2 はそれぞれ独立して水素原子、フェ
    ニル基、４−フルオロベンゾイル基、２−オキソ−１−
    ベンズイミダゾリニル基又は一般式 （ＣＨ2）n −Ｏ
    −Ａ（ｎは０、１又は２を示す。Ａは前記に同じ。）で
    示される基を示す。但し、Ｌ1 及びＬ2 は共に水素原子
    であってはならない。 （Ｂ３） 【化８】 ここでＲ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素原子、アル
    コキシ基又はアルキルチオ基を示す。Ｒ12は水素原子又
    はアルキル基を示す。ｎは２又は３を示す。 （Ｂ４） 【化９】 ここでＲ12は前記に同じ。Ｒ13は水素原子又はアルコキ
    シ基を示す。 （Ｂ５） 【化１０】 ここでＲ12は前記に同じ。〕で表わされる化合物、その
    プロドラッグ、エナンティオマー、ジアステレオアイソ
    マー、Ｎ−オキシド又はこれら化合物の薬理的に許容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】 一般式 【化１１】 が二重結合、Ｘが酸素原子、Ｗがカルボニル基、Ｒ2 が
    フェニル基、Ｒ3 がメチル基、Ｒ6 が水素原子、Ｒ7 が
    水素原子をそれぞれ示す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＹがＹ２、Ｙ３、Ｙ３７、Ｙ４０及びＹ
    ４１のいずれかであるである請求項１又は請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚがトリメチレン基又はテトラメチレン
    基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＢがＢ１及びＢ３のいずれかである請求
    項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｂが４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル基である請求項１〜５のいずれかに記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙ、Ｚ及びＢが一緒になって３−〔４−
    （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−プロ
    ピルカルバモイル基を示す請求項１〜６のいずれかに記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記に示す化合物、そのプロドラッグ、
    エナンティオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキ
    シド又はこれら化合物の薬理的に許容される塩から選ば
    れる１つの化合物。 ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−１−オキソエチル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕−１−オキソエチル｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−１−オキソエチル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−１−オキソプロピル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エトキシカルボニル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−プロ
    ポキシカルボニル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フ
    ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−２−メチル−２−プロポキシカルボニル｝
    −３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルカルバモイル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔２−（２−メトキシフェニル）−エチルア
    ミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−プロ
    ピルカルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フ
    ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−メチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エチルカルバモイル｝−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（２−エトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛１−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル｝−３−メチル
    −４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛１−ヒドロキシ−４−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛１−エトキシ−２−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エチル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−メチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エチルアミノメチル｝−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−｛Ｎ−アセチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エチルアミノメチル｝−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
    ルアセタミドメチル〕−３−メチル−４−オキソ−２−
    フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−アセタミドメチル｝−３−
    メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エトキシメチル｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）−エチル
    アミノ〕−エトキシメチル｝−３−メチル−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルチオメチル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルスルフィニルメチル｝−３−メチル
    −４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルスルホニルメチル｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルアミノ｝−３−メチル−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルアミノ｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチルアミノ｝−３−メチル−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−メチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミノ｝−３−メ
    チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン ８−｛Ｎ−アセチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミノ｝−３−メ
    チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピオナミド｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルウレイド｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エトキシ｝−３−メチル−４−オキソ−２
    −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロポキシ｝−３−メチル−４−オキソ−
    ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブトキシ｝−３−メチル−４−オキソ−２
    −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛５−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ペンチルオキシ｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−オキ
    ソ−１−ピペラジニル〕−プロポキシ｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−
    エチルアミノ〕−エトキシ｝−３−メチル−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−プロポキシ｝−３−メチ
    ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルチオ｝−３−メチル−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルスルホニル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルスルファモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−メチル−２−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エチルスルファモイル｝−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ８−｛Ｎ−カルバモイル−３−〔４−（２−メトキシフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルアミノ｝−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−１−オキソブチル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔２−（１，４−ベンゾジオキサニル）メチ
    ルアミノ〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−
    フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−〔３−（１−フェニル−１−ピペリジニル）−プロ
    ピルカルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フ
    ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−〔３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）
    −プロピルカルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−
    ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
    ペリジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝
    −３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチルカルバモイル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルスルファモイル｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔Ｎ−メチル−２−（２−メトキシフェノキ
    シ）−エチルアミノ〕プロピルカルバモイル｝−３−メ
    チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン ８−｛Ｎ−メチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕プロピオナミド｝−３−メチ
    ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−フェニル−
    ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔（３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−
    ナフチル）−メチルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝
    −３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エトキシカルボニルメチル｝−３−メチル
    −４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチルスルファモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−
    〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
    −プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−
    ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチルアミド｝−３−メチル−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン Ｅ−８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−
    ピペラジニル〕−エトキシイミノメチル｝−３−メチル
    −４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝
    −３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン Ｅ−８−＜２−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕−エチルカルバモイル｝−エチニ
    ル＞−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
    １−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチルスルフィニル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピ
    ルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔２−（２−メチルチオフェノキシ）−エチ
    ルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−
    エチルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル
    −４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン （Ｅ）−８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル〕−ブテニル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン （Ｅ）−８−＜２−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−エトキシカルボニル｝−エ
    チニル＞−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
    Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルカルバモイルメチル｝−４−オキソ
    −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛Ｎ−アセチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ８−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチルスルホニルアミノ｝−３−メチル−
    ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルチオカルバモイル｝−３−メチル
    −４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−ブチルスルホニル｝−３−メチル−４−オ
    キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−ヒドロキシ
    メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−４−オキソ−２
    −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２，３−ジヒド
    ロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−４−オキソ−４
    Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ブロモ−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−メトキシ−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ヒドロキシ
    −３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３，６−ジメチ
    ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−６
    −ニトロ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−アミノ−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−アセトアミ
    ド−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
    −ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−エチルアミ
    ノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
    −ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ジメチルア
    ミノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
    １−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−７−メトキシ−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
    ４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（４−ベン
    ゾイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
    −ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−１
    −ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２，３−ジメチ
    ル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（ｔ−ブチ
    ル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−シクロヘキ
    シル−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（２−フリ
    ル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−チエニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−４−オキソ−２
    −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン （Ｅ）−８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メ
    チル−４−オキソ−２−（２−スチリル）−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２
    −（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（４−メト
    キシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−（４−フル
    オロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−メタンスル
    ホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
    −４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２
    −（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−６−ジエトキシ
    ホスホニルオキシ−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
    ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン ８−｛Ｎ−メチル−３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン ７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−プロピルカルバモイル｝−２−ベンゾイル
    −３−エチル−ベンゾ〔ｂ〕フラン ２−（４−ビフェニリル）−８−｛３−〔４−（２−メ
    トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルカルバ
    モイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン ８−｛３−〔４−（２−アセトキシフェニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン ３−メチル−８−｛３−〔４−（２−メチルアミノカル
    ボニルオキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル
    カルバモイル｝−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１
    −ベンゾピラン ６−アセトキシ−８−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕プロピルカルバモイル｝−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン （Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８−
    ｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕プロピルカルバモイル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン メタンスルフォネート ２−（４−アミノフェニル）−８−｛３−〔４−（２−
    メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルカル
    バモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン ２−（４−アセチルアミノフェニル）−８−｛３−〔４
    −（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
    ピルカルバモイル｝−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン ２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−｛３−〔４−
    （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
    ルカルバモイル｝−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン二塩酸塩一水和物 ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕プロピルカルバモイル｝−２−フェニル−
    ４，Ｎ1 ，Ｎ4 −トリオキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピ
    ラン一水和物 ７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕プロピルカルバモイル｝−２−フェニルベン
    ゾ〔ｂ〕フラン ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル｝−３
    −メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
    ゾピラン メタンスルフォネート ８−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル｝−３−
    メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン メタンスルフォネート
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物、そのプロドラッグ、エナンティオマー、ジアステレ
    オアイソマー、Ｎ−オキシド又はこれら化合物の薬理的
    に許容される塩と薬理的に許容される希釈剤又は担体と
    が混合されてなる薬理組成物。
JP5036605A 1992-02-25 1993-02-25 ヘテロビサイクリック化合物 Pending JPH069606A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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