SK280143B6 - Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a - Google Patents

Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a Download PDF

Info

Publication number
SK280143B6
SK280143B6 SK1007-94A SK100794A SK280143B6 SK 280143 B6 SK280143 B6 SK 280143B6 SK 100794 A SK100794 A SK 100794A SK 280143 B6 SK280143 B6 SK 280143B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methyl
benzopyran
oxo
piperazinyl
Prior art date
Application number
SK1007-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK100794A3 (en
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI920408A external-priority patent/IT1254469B/it
Application filed by Recordati S.A. filed Critical Recordati S.A.
Publication of SK100794A3 publication Critical patent/SK100794A3/sk
Publication of SK280143B6 publication Critical patent/SK280143B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka heterobicyklických zlúčenín, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Flavoxát, čo je 8-(2-piperidínoetoxykarbonyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, ktorý má vzorec
sa používa ako farmaceutické činidlo na poruchy močového traktu, pretože má aktivitu relaxácie hladkých svalov, ktorá je prisudzovaná jeho aktivite antagonistu vápnika. Táto aktivita sa prejavuje na hladkých svaloch vrcholu močového mechúra alebo môže byť vztiahnutá k centru močenia v centrálnom nervovom systéme.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ďalej opísané, v podstate zahŕňajú viac komplexov aminoskupín miesto piperidínoskupiny. Ďalšie zmeny zahŕňajú alternatívy etoxykarbonylovej skupiny, ktorá oddeľuje aminoskupinu od benzopyránového kruhu, alternatívne 2-, 3-, 6- a 7- substitúcie benzopyránového kruhu, nahradenie kruhového heteroatómu atómom síry alebo sulfinyl, sulfonyl alebo iminoskupinou a/alebo 2,3-dehydrogenáciu benzopyránového kruhu. Tieto štruktúrne variácie poskytujú nové zlúčeniny so schopnosťou interakcie s rôznymi biologickými systémami, ako je potvrdené ich afinitou pre α-adrenergné a 5HT1A-serotoninergné receptory. Flavoxátu prakticky afinita pre tieto receptory chýba.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú heterobicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Y-Z-B kde predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo imino alebo C[-Cs alkyliminoskupinu,
W predstavuje valenčnú väzbu alebo karbonylovú, tiokarbonylovú, metylénovú alebo hydroxymetylénovú skupinu,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkylovú, trifluórmetylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú C2-C4alkenylovú, prípadne substituovanú mono- alebo polycyklo-C3.C|oalkylovú alebo mono- alebo bicykloaromatickú, 2-furylovú, 2-tienylovú. 3-pyridylovú alebo benzoylovú skupinu, pričom substituenty v prípade uvedených substituovaných skupín sú vybrané zo súboru zahrnujúceho aspoň jeden atóm halogénu a/alebo aspoň jednu C]-C6alkylovú, kyano, hydroxy, C|-C6alkoxy, fenylovú, fenoxy, trifluórmetylovú, nitro, amino, C|-C6alkylamino, di(C|-Cfi)alkylamino, C|-C6alkylkarbonylamino, C|-C6alkyl-sulfonylnamino alebo benzoylovú skupinu,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6alkylovú, hydroxy-C)-C6alkylovú, C|-C6alkoxy-Cj-C6alkylovú, fenyl-Cp -C6alkoxy-C]-C6alkylovú, fenylovú, hydroxy, CrC6alkoxy alebo fenyl-CrC6alkoxyskupinu,
R6 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo nitro, amino, Ci-C6alkylamino, diiCj-Cjalkylamino, CrC6alkylkarbonylamino, C|-CĎalkylsulfonylnamino, kyano, hydroxy, C]-C6alkoxy alebo C1-C6alkylovú skupinu,
R7 predstavuje atóm vodíka alebo C rC6alkoxy skupinu,
Y predstavuje jednu z nasledujúcich skupín, kde každá z týchto skupín je znázornená tak, že zo svojho ľavého konca je pripojená k heterobicyklickému kruhu a zo svojho pravého konca je pripojená ku skupine Z :
(Yi) -CO-,
(Y2) -COO-,
(Y3) -CONH-,
(Y4) -CON(CH3)-,
(Y5) -CON(OH)-,
(Y6) -CH(OH)-,
(Y7) -CH(O-CrC6alkyl)-.
(Y8) -CH=CH-,
(Ύ9) -CH=CH-COO-,
(Y10) -CH=CH-CONH-,
(Yll) -CH=NO-,
(Y12) -ch2-,
(Y13) -ch2coo-,
(Y14) -CHjCONH-,
(Y15) -CH2NH-,
(Y16) -CH2N(CH3)-,
(Y17) -CH2N(COCH3)-,
(Y18) -CH2N(CONH2)-,
(Y19) -CHjNHCO-,
(Y20) -CH2N(CH3)CO-,
(Y21) -ch2nh-conh-,
(Y22) -ch2nhso2-,
(Y23 ) -ch2o-,
(Y24) -ch2s-,
(Y25) -ch2so-,
(Y26) -ch2so2-.
(Y27) -ch2so2-nh-,
(Y28) -CH2SO2N(CH3)-,
(Y29) -NH-,
(Y30) -N(CH3)-,
(Y31 ) -N(COCHj)-,
(Y32) -N(CONH2)-,
(Y33) -NIICO-,
(Y34) -N(CH3)CO-,
(Y35) -NH-CONH-,
(Y36) -nhso2-.
(Y37) -0-,
(Y38) -s-,
(Y39) -SO-,
(Y40) -so2-,
(Y41) -SOjNH-,
(Y42) -SO2N(CH3)-,
(Y43) -CON(COCH3)-,
(Y44) -CSNH-,
(¥45) -CSN(CH3)-,
(Y46)
(Y47) -NHCOO- a
(Y48) -COS-,
Z predstavuje prípadne monohydroxysubstituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
SK 280143 Β6
B predstavuje jednu z nasledujúcich skupín
— A .
kde Q predstavuje metylénovú alebo etylénovú skupinu a A predstavuje jednu z nasledujúcich skupín :
(Al) prípadne substituovaná fenylovú skupina, kde substituentom je aspoň jeden atóm halogénu a/alebo aspoň jedna C^C^alkylová. CrC6alkoxy alebo hydroxyskupina, (A2) 2-pyrimidinylová skupina a (A3) skupina všeobecného vzorca
kde — má uvedený význam a E predstavuje atóm kyslíka alebo valenčnú väzbu, kde R12 má význam uvedený v tomto nároku, alebo prodrug, enantiomér, diastereomér. N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ takej zlúčeniny, kde prodrug je derivát zlúčeniny vzorca (I), v ktorom sú reaktívne skupiny amino, imino, kyslá imino a/alebo hydroxy v skupinách W, R2, R3, R6, Z, BI, B2, Y3, ΥΙΟ, Y19, Y36 a Y41 chránené.
Ak — predstavuje dvojitú väzbu, W predstavuje karbonylovú skupinu a X predstavuje iminoskupinu, môže kruh byť tautomerizovaný za vzniku 4-hydroxychinolínovej štruktúry, do rozsahu vynálezu sú zahrnuté i takéto zlúčeniny.
Výraz prodrug, ako je tu použitý, sa týka derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré uvoľňujú samotnú zlúčeninu v živom tele a majú tak rovnaký farmakologický účinok na telo ako samotná zlúčenina. Prodrug môže byť pripravený tak, že sa menia farmakokinetické vlastnosti zlúčeniny, napríklad tak, že sa pripraví oneskorene uvoľňujúca alebo udržované uvoľňujúca forma zlúčeniny alebo sa inak modifikuje metabolizmus, absorpcia, distribúcia alebo plazmatická doba životnosti zlúčeniny. Zlúčeniny ďalej pripravené v príkladoch 114 a 120 až 122 sú príklady prodrugs.
Skupina vzorca
kde každé L1 a L2 nezávisle predstavuje atóm vodíka, fenyl, 4-fluórbenzoyl alebo 2-oxo-l-benzimidazolinylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-O-A, kde n je 0, 1 alebo 2 a A má uvedený význam s tou podmienkou, že L1 a L2 neznamenajú dva atómy vodíka,
kde každý zo substituentov R10 a R11 nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo C]-C6alkoxy alebo CrC6alkyltioskupinu, R12 predstavuje atóm vodíka alebo C|-C6alkylovú skupinu a n je 2 alebo 3, (B4)
kde R12 má uvedený význam a R13 predstavuje atóm vodíka alebo C'-C6alkoxyskupinu a (B5) o
bude ďalej skracovaná ako Fl. Preferované významy substituentov v skupine Fl sú nasledujúce :
— dvojitá väzba, X atóm kyslíka, W karbonylová skupina, R2 fenylová skupina, R3 metylová skupina, R6 atóm vodíka a R7 atóm vodíka.
Skupina, ktorá má všetky tieto preferované substituenty, je 3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-aI skupina.
Preferované skupiny pre Z sú trimetylén a tetrametylén. Y výhodne predstavuje jednu alebo viac skupín Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 alebo Y42. B výhodne predstavuje jednu zo skupín BI alebo B3, predovšetkým l-(2-metoxyfenyl)-piperazinylovú skupinu.
Konvenčné skratky, ktoré sú tu používané, zahŕňajú Me pre metyl, Et pre etyl, Ac pre acetyl, Alk pre alkyl, THF pre tetrahydrofurán, DMF pre dimctylformamid a DMSO pre dimetylsulfoxid.
Adrenergná antagonistická aktivita zlúčenín podľa vynálezu ich robí použiteľnými ako činidlá pôsobiace na telesné tkanivo, predovšetkým bohaté na cq-adrenergné receptory (ako sú krvné cievy, prostata a uretra). V súlade s tým, anti-adrenergné zlúčeniny podľa vynálezu vyhodnotené na základe ich receptorového väzobného profilu, môžu byť vhodné ako terapeutické činidlá, napríklad na liečbu hypertenzie a ťažkostí pri močení spojených s obštruktívnymi poruchami spodného urinámeho traktu, zahŕňajúcich, ale neobmedzených tak, benignú hypertrofiu prostaty.
Serotoninergná aktivita zlúčenín podľa vynálezu ich robí vhodnými ako činidlá pôsobiace na tkanivo, zvlášť v centrálnom nervovom systéme, kde pôsobia 5HT1A receptory. O 5HT |A receptoroch sa predpokladá, že regulujú pôsobenie a uvoľňovanie serotonínu, ako i uvoľňovanie iných neuromediátorov a boli zistené tak pre-, ako i postsynaptické. Zlúčeniny podľa vynálezu majú biologickú aktivitu v blokovaní väzieb medzi týmito receptormi a ich rôznymi špecifickými ligandmi (napr. serotonínom). V súlade s tým, zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré interagujú s 5HT]a receptorom (vyhodnotené na základe ich receptor väzobného profilu), môžu byť vhodnými terapeutickými činidlami pri liečbe stavu úzkosti a depresie.
Je prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu (predovšetkým tie, ktoré majú afinitu tak pre araderenergné, ako i pre 5HT1A-sérotonínergné receptory) majú vysokú selektivitu pre savčí spodný urinámy trakt, t.j. sú v podstate aktívnejšie pri antafonizovaní uretrálnych kontrakcií ako pri znižovaní krvného tlaku. Naopak, známe arantagonisty ako je prazosín, ktorý je l-(4-amino-6,7-di-metoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazín (GB 1156973) nemajú takú selektivitu (a v skutočnosti spôsobujú hypotenziu, ako najbežnejší vedľajší účinok), zatiaľ čo flavonové deriváty, štruktúrne podobné flavoxátu, ako je terflavoxát, ktorým je 8-( 1, l-dimetyl-2-piperidíno-etoxykarbonyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán-hydrochlorid (EP 0072620), nepôsobí uretrálne kontrakcie. Prirodzene zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré nie sú selektívne pre spodný urinámy trakt, sú preferované ako antihypertenzívne činidlá, ale i selektívne zlúčeniny môžu byť často použité ako antihypertenzíva pre ich nízku toxicitu.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú dobrý antagonistický účinok proti kontrakciám na prúžkoch krysieho mechúra indukovaného chloridom draselným. Tento efekt môže byť prisudzovaný kalciovej antagonistickej aktivite a robí nové zlúčeniny použiteľnými ako spasmolytiká spodného urinámeho traktu (t. j. vhodnými pri liečbe urinárnej inkontinencie, syndrómu nutkania a podobných iných porúch).
Väčšina zlúčenín podľa vynálezu má nízku toxicitu. Môžu tak byť použité vo väčších množstvách, výhodne tak, že je často kompenzovaná relatívne nízka hladina aktivity, ktorú niektoré z týchto zlúčenín majú. Prirodzene sú preferované tie zlúčeniny, ktoré majú tak vysokú aktivitu, ako i nízku toxicitu.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu, alebo prodrug, enantiomér, diastereoizomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú soľ takej zlúčeniny v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Syntéza zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne pripravené (okrem tých, kde skupiny R6 a substituenty na R2 sú OH, NH2 alebo aminoalkyl a Y=Y15 alebo Y29) nasledovne :
Postup a:
Kondenzáciou zlúčenín vzorca Fl-Y-Z-L, kde L predstavuje atóm halogénu alebo odštiepiteľnú skupinu, ako je tosyloxyskupina, so zlúčeninou vzorca H-B. Kondenzácia sa výhodne, ale nie nevyhnutne, vykonáva pri teplote v rozmedzí 20 - 140 °C v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo metanol, obvykle za prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný. Takéto kondenzácie sú ilustrované v príkladoch 1 až 3, 7 až 9, 11 13 až 16, 21, 23 až 31, 38 až 42, 46 až 49, 54 až 59, 69, 73, 77, 78 a 84 ďalej. Pozri tiež Gibsonova kapitola v Patai, The Chemistry of the Amino Group, str. 45 et seq., Wiley Interscience, New York, 1968.
Alternatívnou metódou na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je kondenzácia (za rovnakých podmienok, ako sú o písané v predchádzajúcom odstavci) zlúčeniny Fl-Y-H so zlúčeninou L-Z-B, kde L má definovaný význam. Táto koncenzácia je ilustrovaná v príkladoch 5, 6, 66, 79 a 81 ďalej. Týmto spôsobom, môžu byť pripravené tiež zlúčeniny s Y = Y15 alebo Y29 (pozri Gibsonova kapitola v Patai, supra).
Zlúčeniny vzorca (I), nesúce NH2 skupinu v R() alebo ako substituent v R2, môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcich zlúčenín I, kde Rf) alebo substituent v R2 sú NO2 skupiny. Takáto redukcia môže byť vykonaná :
- s Ni-Raney-katalyzátorom v protickom rozpúšťadle vybranom z metanolu, etanolu, izopropanolu, vody a ich zmesí alebo
- s SnCl2, H2O, prípadne za prítomnosti kyseliny chlorovovodíkovej, buď v protickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, voda, kyselina octová a ich zmesi alebo v aprotickom rozpúšťadle ako je etylacetát, alebo
- s Fe a vodnou kyselinou chlorovodíkovou v protickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol, voda a ich zmesi.
Teploty uvedených reakcií budú volené v rozmedzí 20 a 100 °C (J. March, Advaced Organic Chemistry', III. vydanie, str. 1103, Wiley Interscience, 1985). Príklady tejto redukcie sú uvedené v príkladoch 94 a 124.
Zlúčeniny vzorca (I) s NHAlk skupinou ako R6 substituentom môžu byť pripravené monoalkyláciou, vychádzajúcou zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín vzorca (I), kde R6 = NH2. Napríklad môže najprv byť vykonaná reakcia aminozlúčeniny vzorca (I) s nadbytkom anhydridu kyseliny trifluóroctovej, potom reakcia získaného trifluóracetylderivátu s alkyl-L činidlom a nakoniec odstránenie chrániacich skupín takto získaného trifluóracetylalkylovaného derivátu spracovaním s uhličitanom draselným v metanole alebo s borohydridom sodným v metanole alebo dimetylsulfoxide. Tieto reakcie sú opísané v príkladoch 32 a 33, kde boli vykonané na Y skupinách.
Alternatívne, zlúčeniny vzorca (I) s NHAlk alebo N(Alk)2 skupinami, ako substituentami alebo ako substituent fenylovej skupiny v R2, môžu byť získané alkyláciou zodpovedajúcich východiskových zlúčenín vzorca (I), kde R6 = NH2, s vhodnými alkanalmi za prítomnosti redukčného činidla, ako je kyanoborohydrid sodný. Opisy týchto reakcií sú uvedené v príkladoch 96 a 97.
Zlúčeniny, nesúce OH skupinu ako R6 alebo ako substituent v R2, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín vzorca (I) alkoxy-substituovaných v uvedených polohách. Toto môže byť vykonané spracovaním východiskových zlúčenín napríklad BBr3 v dichlórmetáne pri 0 - 40 °C (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 87, Wiley Interscience, 1981) alebo podľa iných metód opísaných v tej istej citácii.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde — predstavuje jednoduchú väzbu môžu byť získané buď selektívnou hydrogenáciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde — predstavuje dvojnú väzbu, alebo konverziou vhodných východiskových materiálov, v ktorých 2,3-väzba je už nasýtená, takéto látky sú pripraviteľné podľa reakčných schém 4, 6 až 9, 11, 12 a 14. Posledný z uvedených spôsobov je ilustrovaný v príklade 87 a je zvlášť preferovaný, keď zlúčenina obsahuje nitroskupinu, pretože hydrogenáciou môže byť nitro skupina prevedená na aminokyselinu. Selektívne hydrogenácie môžu byť uskutočnené za alternatívneho použitia :
- vodíka za prítomnosti katalyzátora na báze kovu alebo oxidu kovu (napr. palládia na uhlí alebo oxidu platičitého) v protickom rozpúšťadle pri 20 - 120 °C (E. H. Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, zv. IVB, str. 903, Elsevier, 1959), alebo
SK 280143 Β6
- di(izobutyl)alumíniumhydridu v aprotickom rozpúšťadle (napr. tetrahydrofuráne a/alebo dichlórmetáne) pri -70 až 0 °C (H. Sarges a kol., J. Med. Chem., 33, 1859, 1990).
Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje hydroxymetylénovú skupinu a 2,3-väzba je nasýtená, môžu byť získané redukciou bórohydridom sodným zodpovedajúcich zlúčenín, kde W predstavuje karbonylovú skupinu a 2,3-väzba je nasýtená, ako je uvedené ďalej v príklade 123.
V niektorých prípadoch môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripravená konverziou iných (východiskových) zlúčenín podľa vynálezu. Takéto konverzie zahŕňajú: postup b : Fl-CO-Z-B -> F1-CH(OH)-Z-B redukciou, ako je ilustrované ďalej v príkladoch 17 až 20, postup c : F1 -CH(OH)-Z-B —> F1 -CH(Oalky 1)-Z-B eterifikáciou, ako je ilustrované v príklade 22, postup d : Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl(CII2)n-N(CH3)-Z-B kde n = 0 alebo 1, N-metyláciou, ako je ilustrované v príklade 35, postup e : F1 -(CH2)n-NH-Z-B -> F1 -(CH2)n-N(COCH3)-Z-B kde n=0 alebo 1, N-acyláciou ako je ilustrované ďalej v príklade 36, postup f: F1 -(CH2)n-NH-Z-B -> F1 -(CH2)„-N(CONH2)-Z-B, kde n=0 alebo 1, reakcia s izokyanátom draselným, ako je ilustrované v príklade 50 ďalej, postup g: Fl-CH(OH)-Z-B-> Fl-CO-Z-B oxidáciou, ako je ilustrované ďalej v príklade 51, postup h : Fl-Y-Z-B -> Fl-Y-Z-B(N-oxid) oxidáciou, ako je ilustrované ďalej v príkladoch 43 a 122, postup i : H2N-F1-Y-Z-B CH3CONH-F1-Y-Z-B (kde H2N-F1 predstavuje F1 skupinu, v ktorej Ró je aminoskupina alebo R2 obsahuje aminoskupinu) s použitím N-acylačnej metódy opísanej v príkladoch 36 a 95).
postup j: F1(R«=NH2)-Y-Z-B—>Fl(Ré = CH3SO2NH)-Y-Z-B amidifíkáciou s použitím metódy opísanej v príklade 112.
postup k:
alebo
alebo
N-alkyláciou s použitím postupu opísaného v príkladoch 35 a 62.
Niektoré zlúčeniny môžu byť pripravené ďalšími reakciami. Napríklad tie, kde Z obsahuje hydroxysubstituent, môžu byť pripravené ďalej cez epoxyskupinu.
postup 1 :
fi-y-ch2-ch-ch2 + h-b —> fl-y-ch2-ch(oh)-ch2-b o
ako je ilustrované v príklade 45.
Ďalšia reakcia cez dvojitú väzbu je tiež možná, napr.: postup n : F1-Y-CH=CH2 + H-B -> F1-Y-CH2-CH2-B, ako je ilustrované v príkladoch 37, 63 a 82.
Iné schémy syntézy zahŕňajú tvorbu Y, Z alebo B počas reakcie, napríklad :
postup n : F1 -(X)-(Q)-C 1 +A-HN-Z-B -> F1-(X)-(Q)N(A)-Z-B (kde X = väzba, CH2 alebo CH=CH, Q = CO alebo SO2, a A = H, alkyl alebo OPr, kde Pr je chrániaca skupina), ako je opísané v príklade 12 (zvlášť preferované) a v príkladoch 60, 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129 a 130).
Rovnaké zlúčeniny môžu byť tiež pripravené inými postupmi, ktoré zahŕňajú :
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B za prítomnosti kopulačného činidla (napr. dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-karbonyldiimidazolu alebo dietylkyanosfonátu) prípadne za prítomnosti promotujúccho činidla (napr. 4-dimetylaminopyridín alebo N-hydroxybenzotriazol) v aprotickom alebo chlórovanom rozpúšťadle (napr. dimetylformamide, chloroforme) pri -10/140 °C (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962, Doherty a kol., J. Med. Chem., 35, 9, 1992, Staab a kol., Newer Methods Prep. Org. Chem., 5, 61, 1968, Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 39, 3236, 1991), ako je ilustrované v príkladoch 80, 86, 89, 90, 92, 99 až 111, 113 až 115, 117 až 119 a 128.
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B bez rozpúšťadla pri 150 až 220 °C (Mitchell a kol., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) alebo vo vysokovriacich éterických rozpúšťadlách (napr. diglyme); Fl-(X)-COO-Alk + A-NH-Z-B prípadne za prítomnosti kopulačného činidla (napr. trimetylalumínia) v aprotickom a/alebo chlórovanom rozpúšťadle (napr. hexáne, dichlórmetáne) pri -10/80 °C, alebo bez rozpúšťadiel pri 80 - 180 °C (S.M.Weinreb a kol., Tetrahedron, 4171. 1977); M.F.Lipton a kol., Org. Synth. 59, 49, 1979); Fl(X)-COOH + alkylchlórformiát za prítomnosti terciámeho amínu (napr. trietylamínu) s nasledujúcim prídavkom A-NH-Z-B pri 0 - 80 °C; prípadne môže byť pridané promotujúce činidlo (napr. 1-hydroxypiperidín) pred prídavkom amínu (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).
postup o : F1-COC1 + HS-Z-B F1-Y48-Z-B postup p : F1-COC1 + HO-Z-B -> F1-Y2-Z-B, ako je ilustrované ďalej v príklade 10.
postup q : Fl-CHO + H2NO-Z-B -ž Fl-Yl 1-Z-B, ako je ilustrované ďalej v príklade 70.
postup r Fl-CHO + A-NH-Z-B -> F1-CS-N(A)-Z-B (kde A = H alebo CH3) za prítomnosti síry v aprotickom rozpúšťadle, napr. DMF alebo pyridíne, pri 60 - 120 °C (M. Carmack a spol., Org. Reaction., 83, 1947, R.Benassi a kol., Org. Magn. Res., 15, 25, 1981), ako je ilustrované ďalej v príklade 83.
postup s : F1-NH2 + HCO-Z-B -> F1-Y29-Z-B, ako je ilustrované ďalej v príklade 34.
postup t: Fl-Y-CHA - HO-CH2-B -» F1-Y-CH2-CH2B, ako je ilustrované ďalej v príklade 4.
postup u : F1-CH=CH-CONH2 + HOCH2-B -> F1-Y10-CH2-B postup
---> F1-Y-Z-B3 za podmienok redukcie ako sú ilustrované v príklade
44.
postup w: F1-Y-Z-NH2 + L-(CH2)n-0
---> F1-Y-Z-B3 ako je ilustrované v príkladoch 74, 75 a 76.
ako je ilustrované v príklade 52.
Fl-Y-Z-34 postup x:
---> F1-Y-Z-B5 ako je ilustrované v príklade 65.
Schéma 1
postup y: Fl-Y-Z-CHO + HB ---> Fl-Y-Z-B ako je ilustrované v príklade 53.
Odborníkom v odbore bude zrejmé, že všetky uvedené postupy syntézy b) až y) by mohli byť zjednodušené za podmienky, že reagujúce medziprodukty nenesú ďalšie skupiny citlivé k rovnakým reaktantom (napr. CO, NH2, NHAlk alebo OH skupiny). Zlúčeniny vzorca (I), nesúce také reaktívne skupiny, môžu byť pripravené postupmi b) až y) s tou podmienkou, že reaktívne skupiny prítomné vo východiskových materiáloch sú vopred chránené a potom sú po reakcii chrániace skupiny odstránené, ako ilustruje príklad 71. Niektoré príklady ochrany a odstránenie chrániacich skupín pre rôzne reaktívne skupiny môžu byť nájdené v T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 (2. vydanie 1991).
Alternatívne, nereaktívne skupiny (napr. NO2) môžu byť ponechané nepremenené počas prvej reakcie a potom premenené na niektorú reaktívnu skupinu (napr. NH2), ako konečný stupeň postupu. Pozri napr. postup a).
Technika syntézy bude závisieť od požadovanej zlúčeniny, ktorá sa syntetizuje, ale postup n) je všeobecne preferovaný pre zlúčeniny, ktoré nim môžu byť vyrobené. Prídavné syntetické metódy budú odborníkom v odbore zrejmé.
Východiskové materiály
Východiskové materiály (Fl-Y-Z-L a Fl-Y-H a iné) použité v opísaných prípravách, môžu byť samotné pripravené z jednoduchých zlúčenín, ako je Fl-COOH, Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 a Fl-OH transformáciami známymi odborníkom v odbore. Mnoho takýchto transformácií je podrobne ďalej opísaných. Mnoho z týchto jednoduchých zlúčenín (Fl-COOH, Fl-CHO,’ F1-COC1, F1-NH2 a Fl-OH) je komerčne dostupných alebo ich syntéza je uvedená v literatúre. Tie, ktoré sú nedostupné, môžu byť syntetizované podľa jednej alebo viacerých z nasledujúcich reakčných schém 1 až 16.
Reakčná schéma 1 vedie k zlúčeninám, v ktorých W predstavuje karbonylovú skupinu a X predstavuje atóm kyslíka.
A = co2ch3, co2c2h5, no2, ch=chch3,
B = CO2H, NH2.
Stupeň la
Postup bez izolácie medziproduktu fenylesteru :
- R3CH2COC1 alebo (R3CH2CO)2O a Lewisova kyselina (napr. A1C13 alebo ZnCl2), bez rozpúšťadla alebo v apritickom rozpúšťadle (napr. nitrobenzéne alebo chlórovanom rozpúšťadle) pri 20- 180 °C.
Postup s izoláciou medziproduktu fenylesteru :
- R3CH2COC1 alebo (R3CH2CO)2O sa zahrieva s východiskovým materiálom alebo inými esterifikačnými metódami, ako je Schotten-Baumanova procedúra. Izolovaný ester sa potom zahrieva v nitrobenzéne alebo inom neprotickom rozpúšťadle (napr. chlórovanom rozpúšťadle), alebo bez akéhokoľvek rozpúšťadla, pri 20 - 180 °C, za prítomnosti Lewisovej kyseliny ako je A1C13 alebo ZnCl2 (A.M.Blatt, Org., React., 1, 342, 1942).
Stupeň lb
- R2COC1 alebo (R2CO)2O a R2COONa samotný alebo vo vysokovriacom neprotickom rozpúšťadle (ako je odichlórbenzén) pri 150 - 220 °C; táto reakcia tiež poskytne priamu transformáciu zlúčenín (2) na zlúčeniny (6), ak zlúčeniny (2) majú A = COOH;
- R2C(OAlk)3 za prítomnosti HC1O4 pri 20 - 40 °C alebo v pyridíne za prítomnosti piperidínu pri 60 až 80 °C,
- R2COC1 alebo (R2CO)2O v chlórovanom rozpúšťadle pri -10 až 120 “C za prítomnosti bázy, ako je 1,8-diazabicykloundecen (DBU).
Stupeň lc
- R2COC1 v pyridíne pri 20 - 100 °C alebo neprotickom rozpúšťadle pri 0-80 °C, prípadne za prítomnosti bázy, ako jeNET3 alebo 4-dimetylaminopyridín.
Stupeň 1 d
- K2CO3 v acetóne alebo metyletylketóne pri 20 - 80 °C,
SK 280143 Β6
- NaH v DMSO alebo THF pri 0 - 40 °C,
- K.OH alebo terc, butoxid draselný v pyridíne pri 20 - 100 °C.
Stupeň 1 e
- HC1 alebo H2SO4 v AcOH za refluxu alebo v alkohole (MeOH, EtOH, izopropanol) pri 20 °C pri teplote refluxu,
- CF3COOH v dichlórmetáne pri 20 - 40 °C,
- kyselina p-toluénsulfónová v bazéne alebo toluéne pod refluxom.
Stupeň 1 f
- R2COC1 a K2CO3 alebo KOH vo vode a katalyzátor fázového prenosu v benzéne alebo toluéne pod refluxom,
- R2COOAlk a lítium-bis(trimetylsilyl)amid alebo lítiumdiizopropylamid v THF pri -78 až 0 °C.
Stupeň 1 g
Ak A je COOCH3 alebo COOC2H5 skupina : - NaOH vo vodnom EtOH pri 0 - 75 °C,
- LiOH vo vodnom DMF, MeOH alebo THF alebo ich zmesi pri 10 -100 °C,
- HC1 v aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán pri 60 - 120 °C.
AkAjeNO2:
- redukcia pomocou Ni-Raney katalyzátora v protickom rozpúšťadle (napr. izopropanole) alebo zmesi protických rozpúšťadiel pri 20 - 100 °C,
- redukcia vodíkom a katalyzátorom (napr. Ni-Raney alebo Pd/C) v protickom rozpúšťadle (napr. MeOH2, EtOH, izopropanole alebo ich zmesi) pri 20 - 100 °C,
- redukcia pomocou SnCl2 za prítomnosti vodného HC1 v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pri 20 - 100 °C.
- redukcia za prítomnosti Fe a vodného HC1 v protickom rozpúšťadle pri 20 - 100 °C.
Ak A je CH=CHCH3 skupina :
- oxidácia pomocou Na2Cr2O7 alebo iných oxidačných činidiel ako je KMnO4 v acetóne/H2SO4 pri 0-100 °C.
Reakčná schéma 2 vedie k zlúčeninám, v ktorých X predstavuje atóm síry alebo sulfinylovú alebo sulfonylnovú skupinu a W predstavuje karbonylovú skupinu. Východiskové o-markaptobenzoáty (1) sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené známymi metódami, napríklad transformáciou zodpovedajúcich O-alkoxykarbonyl-benzendiazoniových solí po spracovaní s etylxantátom draselným (M.S.Cohen akol., J.Org. Chem., 18, 1394, 1953).
Stupeň 2a
- R2COCH(R3)CN alebo R2COCH(R3)COOAlk v kyseline polyfosforečnej pri 50 - 120 °C,
- R2C^C-COOAlk a A12O3 v aprotickom rozpúšťadle (napr. Et2O) pri 0-40 °C,
- R2C=C-COOAlk a báza v aprotickom rozpúšťadle (napr. THF alebo DMF) pri 20- 140 °C.
Posledné dve možnosti sú obe nasledované spracovaním s kyselinou polyfosforečnou pri 50 - 120 °C.
Stupeň 2b
- NaOH vo vodnom EtOH pri 40 - 75 °C, - LiOH vo vodnom DMF pri 40- 100 °C.
Stupeň 2c
- stechiometricky 30 % H2O2 v AcOH pri 25 - 60 °C,
- kyselina m-chlórbenzoová v chloroforme pri 0 - 30 °C.
Stupeň 2d
- 30 % H2O2 v AcOH pri 50 - 80 °C.
Reakčná schéma 3 vedie k zlúčeninám (2), v ktorých R7 predstavuje metoxyskupinu, W predstavuje karbonylovú skupinu a X predstavuje atóm kyslíka alebo síry. Zlúčeniny (1) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 1 a 2 tak, že sa vychádza z vhodných fenolov alebo tiofenolov (nesubstituovaných v polohe 2 alebo 6 COOAlk alebo NO2).
Stupeň 3 a
- HCHO a plynný HC1 a AcOH, obsahujúci vodný HC1 (d= 1,18) pri 50 - 100 °C (P.Da Re a kol., Ann., Chim., 46, 904, 1956).
Táto metóda môže byť použitá, ak R3 je iný ako H, alebo CH2OH.
Jednoduché 2,3-dihydro-medziprodukty jednoduchá väzba) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 4 s tou podmienkou, že iné reaktívne skupiny, ktoré by mohli byť prítomné (napr. NH2, OH) boli vopred chránené, ako už bolo opísané. Zlúčeniny (4) takto získané môžu byť prevedené na zodpovedajúce deriváty s A = COOH alebo NH2 podľa metódy zo stupňa lg.
Schéma 4
Stupeň 4a
- R2-CHO, vodný NaOH v EtOH alebo inom protickom rozpúšťadle,
- R2-CHO, NaH alebo terc.butoxid draselný v THF (alebo inom dipolámom aprotickom rozpúšťadle) pri 0-150 °C.
Stupeň 4b
- minerálna kyselina (napr. HC1 alebo H2SO4 vo vode alebo inom protickom rozpúšťadle (napr. EtOH, AcOH) pri 0 -100 °C.
Stupeň 4c
- R2-CHO, 0, IN až IN vodný NaOH alebo iná vhodná báza v protickom rozpúšťadle,
- R2-CHO, pyrolidín v protickom (napr. MeOH) alebo polárnom aprotickom rozpúšťadle pri 0 - 100 °C (H.J.Kabbe, Synthesis, 1978, str. 886).
Stupeň 4d
- lítiumdiizopropylamid v THF pri 0-20 °C, potom trimetylsilylchlorid a organická báza (napr. NEt3) (S. E. Kelly a kol., J.Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Stupeň 4e
- R2-CHO v chlórovanom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) pri -78 °C, potom TiCl4 alebo Lewisova kyselina (S.E.Kelly a kol., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Stupeň 4f
- lítiumdiizopropylamid v THF pri - 78 °C, potom R2-CHO (A. Banerij a kol., Tetrahedron Letter, 1979, 3685).
Stupeň 4g
- R2-CH=CR3COC1, Lewisova kyselina (napr. A1C13) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. nitrobenzéne) alebo bez rozpúšťadla pri 20- 180 °C.
Stupeň 4h
- R2CH=CR3COOAlk, trietylbenzylamoniumhydroxid v aprotickom rozpúšťadle (napr. benzéne) alebo bez rozpúšťadla) pri 50 - 150 °C; potom vodný NaOH v MeOH pri 20
- 50 °C alebo LiOH vo vodnom DMF. (V tomto prípade zlúčeniny s A = COOCH3 alebo COOC2H5 sú tiež hydrolyzované na zlúčeniny s A = COOH).
Stupeň 4i
- koncentrovaná H2SO4 alebo P2O5 alebo polyfosforečná kyselina alebo Lewisova kyselina v nitrobenzéne alebo toluéne alebo bez rozpúšťadla pri 0-180 °C. (Tiež v tomto prípade sa objavuje hydrolýza A = COOAlk na A = COOH).
Jednoduché východiskové materiály, kde R3= OH alebo ORB, kde Rs je alkyl alebo aralkyl, môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 5, kde A má rovnaký význam ako v reakčnej schéme 1. Zlúčeniny (1) a (2) (ktoré sú rovnaké ako (2) a (4) v reakčnej schéme 4, ale s R3=H) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 4 s použitím ako východiskových látok vhodných fenolov alebo tiofenolov s R3 = H. Zlúčeniny (4) použité v reakčnej schéme 5 môžu byť pripravené známymi metódami zo zodpovedajúcich salycilátov alebo tiosalycilátov (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry 486, John Wiley and Sons, New York, 1985, L. René a kol., Eur. .T. Med. Chem.-Chim.Ter., 4, 385, 1977 a tu citovaných prác). Substituent A v zlúčeninách (3) a (6) reakčnej schémy 5 môže byť transformovaný spôsobmi podľa stupňa 2g na substituent B, ako je definovaný v reakčne j schéme 1.
SchíWÄ 5
SK 280143 Β6
Schéaa 6
Stupeň 5a
- vodný NaOH v alkoholickom rozpúšťadle (napr. MeOH alebo EtOH), potom 30 % H2O2 pri -10 až -78 °C (N.D.Meyer a kol., J. Med. Chem., 34, 736, 1991 a tu citované práce). (Nie keď Aje CH=CH-CH3; ak je A = COOR je súčasne transformovaný na COOH).
Stupeň 5b
Ak je -— jednoduchá väzba :
- Amylnitrit alebo iný alkylnitrit bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH alebo benzéne) za prítomnosti katalyzátora, ako je 37 % HC1 (Org. React., 7, 327, 1953 a tu citované práce), potom vodná H2SO4 v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pri 10-100 °C (Acheson R.M., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976).
Ak je 2222 dvojná väzba :
- lítiumdiizopropylamid v suchom THF pri -78 °C, potom AcOH a 30 % H2O2 (B.D.M. Cunningham a kol., AntiCancer Drug Desing, 7, 365, 1992).
Stupeň 5 c
- R2-CH=CH-NO2 (1 až 1,5 ekvivalente) vo vodnom rozpúšťadle (napr. diizobutylétere, DMSO alebo DMF) za prítomnosti bázy (napr. KOH alebo NaOH) v katalytickom alebo stechiometrickom množstve pri 20 - 150 °C Ivici L. René, supra a T. Sakakibara a kol., Bull, Chem. Soc. Jpn., 51,3095, 1978).
Stupeň 5d
- 15 % H2O2, NaOH alebo iná báza (napr. NEt3) v protickom rozpúšťadle ako je MeOH pri 20 - 100 °C (S.R.Deshpande a kol., Synthesis, 835, 1983) alebo fotolýza a alkalická hydrolýza (Rao T.S. a kol., Heterocycles, 22, 1377, 1984), alebo KO2 v benzéne, obsahujúcom 18-crown-6 éter pri 20 - 100 °C (Rao T.S., Heterocycles, 26, 2117, 1987). (Nie keď Aje CH-CH-CH3; ak je A = COOR je súčasne transformovaný na COOH).
Stupeň 5e
- RBL, kde L predstavuje odštiepiteľnú skupinu (napr. alkylsulfát, halogén, tosyl) a bázu (napr. K2CO3, NaH, KOH, NaOH alebo LiOH) vo vodnom rozpúšťadle (napr. THF, DMSO, DMF, benzén) za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu (napr. benzyltrietylamoniumbromidu) pri 0-180 °C.
Stupeň 5f
- Metódami podľa stupňa 1b.
Reakčná schéma 6, v ktorej A má rovnaký význam ako v reakčnej schéme 1, vedie k zlúčeninám, v ktorých W predstavuje tiokarbonylovú skupinu. Zlúčeniny (1) a (2) reakčnej schémy 6 môžu byť pripravené podľa reakčných schém 1, 2, 4 a 5. Substituent A v zlúčenine (4) reakčnej schémy 6 môže byť transformovaný postupmi zo stupňa lg na substituent B, ako je definovaný v reakčnej schéme 1.
Stupeň 6a
- P2S5 v pyridíne pri 50 až 100 °C (Stavaux a kol., Bull. Soc. Chim. Fr„ 2082, 1967).
Stupeň 6b
- P2S5 alebo B2S3 alebo SiS2 alebo Lawessonovo činidlo v chlórovanom rozpúšťadle (napr, chloroforme) alebo aromatickom rozpúšťadle (napr. benzéne, toluéne, xyléne) pod refluxom (Dean a kol., J.Chem.Soc.C, 2192, 1963; R.K.Razdan a kol., J.Med.Chem., 21, 643, 1978 : K. Clausen a kol.. Tetrahedron, 37, 3635, 1991).
Stupeň 6c
- COC12 bez rozpúšťadla alebo s inertným rozpúšťadlom (napr. benzénom) pri 40 - 90 °C (A.Schonberg a kol., Chem.Ber., 101,701, 1968).
Stupeň 6d
- Kyselina tiooctová alebo tiobenzoová alebo dietylxantogenát draselný vo vhodnom rozpúšťadle (napr. benzéne) pri refluxe (A.Schonberg, supra).
Reakčná schéma 7, v ktorom A má rovnaký význam ako v reakčnej schéme 1, vedie k zlúčeninám, v ktorých W predstavuje metylénovú alebo hydroxymetylénovú skupinu. Zlúčeniny (1), (2) a (4) reakčnej schémy 7 môžu byť pripravené podľa reakčných schém 1,2,5 a 6. Substituent A v zlúčeninách (7) reakčnej schémy 7 môže byť transformovaný postupmi stupňa 1 g na substituent 3, ako je definovaný v reakčnej schéme 1.
SK 280143 Β6
Schéma 7
Stupeň 7 a
- 1,2-Etánditiol alebo 1,3-propánditiol v aprotickom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne alebo benzéne alebo toluéne) pri 0 - 110 °C v prítomnosti katalyzátora (napr. kyseliny p-toluénsulfónovej alebo bórtrifluórideterátu).
Stupeň 7b
- R2COCH2R3 vo vhodnej zmesi rozpúšťadiel (napr. EtOAc alebo dichlórmetáne plus EtOH alebo MeOH) nasýtené plynným HC1 pri 0-40 °C; potom vodná HC1O4 v AcOH pri 20 - 100 °C (L.Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Stupeň 7 c
- L1AIH4 v THF pri refluxe (ak je A iný ako COOR a NO2),
- ZnJ2 a kyanobórohydrid sodný (6 ekvivalentov) v chlórovanom rozpúšťadle (napr. 1,2-dichlóretáne) pri teplote miestnosti až refluxe (C.K.Lau a kol., J.Org.Chem., 51, 3083,1986).
Stupeň 7d
- Raney-Ni v alkoholickom rozpúšťadle (napr. izopropanole) pri teplote miestnosti až refluxu (Hilton a kol., J.Am.Chem.Soc., 90,6887, 1968).
Stupeň 7e
- NaBH4 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. MeOH alebo E -tOH alebo DMSO) pri -10 až 50 °C (L.Jurd, supra);
- LiAlH4 v THF (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) pri
- 50 °C (ak je A iné ako COOR alebo NO-j (Degani a kol., Ann.Chim., 61, 793, 1971; Kurosawa,
Bull.Chem.Soc.Jpn., 51, 1175, 1978).
Stupeň 7f
- Tritylperchlorát v acetonitrile pri teplote miestnosti (Degani a kol., supra).
Stupeň 7g
- Tavenie s P2O5 pri 80 - 180 °C (Hortmann a kol., J.Am.Chem. Soc., 96, 6118, 1974).
Stupeň 7h
- NaBH4 v EtOH alebo inom vhodnom rozpúšťadle pri 0 °C až refluxe (K.Anaya, Bull. Chem. Soc.Jpn., 40, 1884, 1967).
- Vodík (1 - 10 atm) v EtOH (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) za prítomnosti katalyzátora, ako je 5 % alebo 10 % Pd/C' alebo Raney-Ni alebo PtO2 pri t.m. až 80 °C (K.Hanaya, supra). Nie ak A je CH=CH.CH3. Ak je A = NO2 je súčasne redukovaný na NH2.
- Alumíniumtriizopropoxid v izopropanole pri teplote miestnosti až 92 °C.
Reakčná schéma 8 predstavuje prípravu jednoduchých východiskových materiálov, ako je (4), (5), (6) a (9), kde A má rovnaké významy, ako v reakčnej schéme 1. Zlúčeniny (1), (2), (3), (7), (8) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 1,2,4,5,7,9,11. Substituent A v zlúčeninách (4), (5), (6) a (9) reakčnej schémy 8 môže byť transformovaný postupmi zo stupňa lg na substituent B, ako je definované v reakčnej schéme 1.
Rg - H, Ac
Stupeň 8a
- Pb(OAc)4 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. benzéne, toluéne) pri refluxe (G.A.Russel a kol., J.Am.Chem.Soc., 1906, 1975).
Stupeň 8b
- NaBH4 v alkoholoch (pozri reakčnú schému 7, stupeň 7a), potom alkalická hydrolýza (ak je A = COOR, môže byť súčasne prevedený na COOH),
- alumíniumizopropoxid, ako je opísané v reakčnej schéme 7, stupeň 7f,
- diborán v THF pri -10 °C až t.m., potom vodný H2O2 za prítomnosti NaOH (nie keď A je CH=CH-CH3; ak je A = COOR môže byť súčasne prevedený na COOH). (Kirkiacharian a kol., C. R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser. C, 289, 227, 1979),
- LiAIH4 a AICI5 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF) pri 0 °C až refluxe (nie pre A = COOR alebo NO2) (Bokadia a kol., J. Chem. Soc., 4663, 1961).
SK 280143 Β6
Stupeň 8c
- Vodík (100 atm), chromitan meďnatý v EtOH pri 140 °C, pozri. M.A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. Ak je A = NO2 môže byť súčasne prevedený na NH2 skupinu.
Stupeň 8d
- KM04 v terc, butanole (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) za prítomnosti vodného NaOH pri -10 až 0 °C. (K.Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (Ak nie je A=CH=CH-CH3). (Pozri tiež A.H.Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academic Press Inc, (Londýn), 1985, k. 3.2.2). - oxid osmičelý (pozri A.H.Haines, supra, kapitola 3.2.1) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. Et2O) pri teplote miestnosti (Baranton a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 4203, 1968) (nie, ak A je CH=CH-CH3),
- vodný H2O2 v kyseline mravenčej alebo octovej pri -20 až -50 °C, potom NaOH, H2O, 45 °C (Baraton a kol., supra, A. H. Haines, supra, kapitola 3.2.7) (nie ak A je CH=CH-CH3, ak je A = COOR je súčasne prevedený na COOH),
- octan strieborný a jód vo vlhkom AcOH pri 0 - 20 °C (K.Hanaya, supra; A. H. Haines, supra, kapitoly 3.2.3, 3.2.4, 3.2.9) (nie, ak A je CH=CH-CH3).
Stupeň 8e
- 30 % H2O2 za prítomnosti NaHCO3 v benzonitrile pri 0 až 110 °C, potom LiAlH4 v THF pri 0 - 40 °C (nie pre A = COOR a CH~CH-CH;) (Clark a kol., Austr. Joum. of Chem., 27, 865,1974).
Stupeň 8f
- Vodík (1 - 50 atm) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH) za prítomnosti kovového katalyzátora (napr. PdCl2) pri t.m. až 78 °C. (Ak je A = NO2, je súčasne prevedený na NH2). (Bolgerakol., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Stupeň 8g
- Pozri stupeň 8b (Clark a kol., supra).
Stupeň 8h
- 0,4 M heptahydrát chloridu ceritého v MeOH, vo vhodnom rozpúšťadle (napr. MeOH); potom NaBH4 pri 0 °C až 78 °C. (WO 89/06650);
- NaBH4 v diglyme pri 0 °C pod refluxom (G.P.Thakar, Indián J.Chem., 3, 74, 1965) (ak A = NO2 je prevedený na NH2);
- NaBH4 a A1C13 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF alebo benzéne) pri 0 °C pod refluxom (nie s A = COOR) (G.P.Thakar, supra);
- diborán v THF pri teplote miestnosti (nie, keď A je CH=CH-CH3) (G.P.Thakar, supra).
Jednoduché východiskové materiály s W - CH2 a jednoduchou väzbou v polohe 2,3 môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 9, kde A má rovnaké významy ako v reakčnej schéme 1. Zlúčeniny (1) z reakčnej schémy 9 môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 6. Zlúčeniny (1) z reakčnej schémy 9 môžu alternatívne byť získané zo zlúčenín (2) konverziou týchto naposledy uvedených na ester kyseliny 4-toluénsulfónovej alebo ester kyseliny metánsulfónovej alebo na halogénové deriváty, ktoré môžu byť transformované na tioéterové deriváty (1) nuklcofilnou substitúciou tiolom. Tieto jednoduché konverzie môžu byť prevádzané technikami, ktoré sú známe odborníkom. Zlúčeniny z reakčnej schémy 9 môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 7. Zlúčeniny (3) z reakčnej schémy 9, P=OC(S)-aryl, alebo OC(S)-heteroaryl, alebo OC(S)O-aryl, alebo OC(S)S-alkyl, môžu byť získané reakciou zlúčenín (2) s vhodným chlórtioformiátom alebo chlórtiokarbonátom ale bo 1,1-tiokarbonyl-diimidazolom, ako je opísané v J.Org.Chem., 55, 924, 1990 a a Synthesis, 362, 1991 a tu citovaných odkazoch. Zlúčeniny (4) môžu byť získané zo zlúčenín (1) alebo (3) jednoduchými eliminačnými reakciami s bázami. Zlúčeniny (5) môžu byť získané podľa reakčnej schémy 4. Substituent A v zlúčeninách (6) reakčnej schémy 9 môže byť transformovaný postupmi zo stupňa lg na substituent B, ako je definované v reakčnej schéme 1.
Schéma 9
R8 = alkyl, aryl, heteroaryl alebo nič,
P » halogén, O-tosyl, O-mesyl, OC(S)aryl, OC(S)heteroaryl, 1-ireidoaíolyl, OC(S)O-aryl, OC(S)O-heteroaryl
Stupeň 9a
- Raney-Ni vo vhodnom rozpúšťadle (napr. izopropanol) pri t.m. až 100 °C. Ak A je NO2 prevedie sa súčasne na NH2;
- trietylcínhydrid v benzéne alebo inom aromatickom rozpúšťadle pri 30 - 150 °C. Pre iné metódy podobne chlorid niklu a NaBH4 v MeOH alebo bor-pyridinový komplex v kyseline trifluóroctovej alebo v dichlórmetáne za prítomnosti A1C13, pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, str. 728, J. Wiley and Sons, New York, 1992 a tu citované odkazy (nie, ak A je CH=CH-CH3).
Stupeň 9b
- Vodík s katalyzátorom podľa reakčnej schémy 8, stupeň 8f, Ak A je NO2 prevedie sa podobne naNH2.
Stupeň 9c
Ak P je O-C derivát:
- tributylcínhydrid alebo tris(trimetylsilyl)silan za prítomnosti azaizobutyronitrilu vo vhodnom rozpúšťadle (napr. toluéne) pri 80 - 150 °C; (M.Drescher, Synthesis, 362, 1991; M.Sakine, J.Org.Chem., 55,924,1990);
- silan (napr.trietylsilan alebo difenylsilan) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) pri -20 °C až refluxe za prítomnosti CF3COOH alebo BF3 (F.M.Mauser, J.Org.Chem., 55, 555, 1990);
- trietylchlórisilan, jodid sodný v acetonitrile, potom Zn prášok v AcOH a acetonitrile pri t.m. až 80 °C (T. Morita a kol., Synthesis, 32, 1981).
SK 280143 Β6
Ak P je halogén alebo O-S derivát:
- redukčné činidlo (napr. kyanobórohydrid sodný v hexametylfosfortriamide alebo NaBH4 v DMSO) zvolené z činidiel citovaných v J.March, Advanc.Org.Chem., J.Wiley, New York, 1992, kap. 0-76, 0-77.
Stupeň 9d
- Vodík (1-5 atm) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH) za prítomnosti katalyzátora (napr. 10 % Pd/C pri 50 - 78 °C (Sarcevic, Helv.Chim.Acta, 56, 1457, 1973). Ak A = NO2 je súčasne prevedený naNH2),
- Zn a plynný HC1 v Et2O alebo Ac2O v toluéne pri 0-80 °C. (Todah, Bull.Chem.Soc.Jpn., 45, 264, 1972) (nie pre A = NO2).
Stupeň 9e
- Zn a vodný HC1 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH pri 0 - 78 °C,
- podľa stupňa 9d vyššie (keď A = NO2 je súčasne prevedený naNH2),
- hydrazín, NaOH v etán-l,2-diole pri 200 °C (Chemical Abstracts, 74 (1971) : 22699) (nie pre A = COOR, NO2) alebo iných metód citovaných v J.March, supra (nie pre A = COOR, NO2):
- podľa stupňa 7c (nie pre A = NO2).
Reakčná schéma 10 predstavuje cesty k zlúčeninám, kde W predstavuje valenčnú väzbu a X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry.
A
A - COOAlk, NOZ, CHj,
B « COOH, NHj.
Stupeň 10a
- podľa stupňa la, ale s použitím R3COC1 alebo (R3CO)2O miesto R3CH2COC1 alebo (R3CH2CO)2O s alebo bez izolácie fenylesterového medziproduktu,
- hexametyléntetramín v CF3COOH pri refluxe nasledovaný prídavkom vodného HC1. Ak je A = COOAlk, môže byť hydrolyzovaný na COOH za takých silno kyslých podmienok, že je potrebná reesterifikácia vhodným alkoholom (napr. použitím tionylchloridu pri teplote refluxu) pred stupňom 10c.
Stupeň 10b
- R3COCH(R2)Hal v acetóne alebo metyletylketóne alebo dichlórmetáne alebo chloroformu za prítomnosti vhodnej bázy, ako je K2CO3, NEt3 alebo NaH, pri 20 - 80 °C.
Stupeň 10c
- R2CH(Hal)COOAlk v aprotickom rozpúšťadle, napr. DMF, za prítomnosti bázy, napr. K2CO3, pri 70 - 100 °C s nasledujúcou hydrolýzou surových medziproduktov silnou bázou (napr. KOH) v protickom rozpúšťadle, ako je EtOH pod refluxom, a nakoniec podrobenie dekarboxylačným dehydratačným podmienkam s použitím neerotického rozpúšťadla (napr. xylénu) a kyslého katalyzátora (napr. kyseliny p-toluén-sulfónovej) pod refluxom alebo zahriatím na 240 °C v chinolíne),
- R2CH2Hal a KOH v refluxujúcom EtOH s nasledujúcou cyklizáciou izolovaného medziproduktu fenyl(tio)éteru metoxidom sodným vo vriacej zmesi DMF/MeOh. Ak A je COOAlk, môžu byť získané medziprodukty (4) s A = CO -OH,
- Použitie ArCOCH2Br a K2CO3 v acetóne pod refluxom, získajú sa zlúčeniny (4) s R2 = ArCO.
Stupeň ÍOd
- Intenzívne miešanie v predhriatej kyseline polyfosforečnej pri 90- 140 °C,
- Lewisova kyselina (napr. A1C13) v chlórobenzéne pri 70 - 90 °C. Cyklizácia prevedená na zlúčenine (3) s R3 = Cl s Lewisovou kyselinou (napr. A1C13) v o-dichlórbenzéne pri 45 °C alebo s BF3 v Et2O pri 20 - 25 °C dáva zlúčeniny (4), kde R3 = OH, ako uvádza K. Davies, J. Chem. Soc. P.T., 1, 2624, 1957, zlúčenín s X = S a r2-h.
Stupeň ÍOe
- alkoholát sodný (1 ekvivalent) v rovnakom alkohole pri 0 - 90 °C; ak je A = COOAlk, môže byť vhodné použiť zodpovedajúce AlkOH ako reakčné rozpúšťadlo;
- Ak je R2 = COOAlk a X = S, môžu byť zlúčeniny (4) hydrolyzované na zodpovedajúci R2 = COOH zmesou sírová-octová kyselina, (ak je prítomný A = COOAlk, je tiež možné získať A - COOH) a môže byť selektívne dekarboxylovaný meďou v bezvodom chinolíne pri 210 - 220 °C za získania zlúčenín (4). kde R2 = H, podľa J.Coopera a kol., J. Chem. Soc. (C) 1971, 3405.
Stupeň lOf
- R2CH2X a jeden ekvivalent sodíka v EtOH pod refluxom alebo s NaHCO3 v zmesi EtOH : voda pri 60 - 90 °C.
Stupeň lOg
- Ak je A = COOAlk alebo NO2 môžu byť použité metódy opísané v stupni lg. Je nutné uviesť, že redukcia NO2 skupiny na NH2 skupinu môže byť uskutočnená katalytickou hydrogenáciou súčasne s hydrogenáciou dvojnej väzby v polohe 2-3, ako uvádza S.L.Meisel a kol., Heterocyklic Compounds, vyd. Interscience Publ. : Compound with Condensed ľiophene Rings str. 34 (1954) a M.Ahmed, ibidem, vyd. Wiley-Interscience : Benzofuráns. str. 56 (1974).
Ak A = NO2 a R2 = COAr uskutoční sa redukcia vodíkom, v prítomnosti Pt na uhlí ako katalyzátora, za vzniku 2,3-dihydrozlúčenín (5), kde B = NH2 a Ŕ2 = CH2Ar, ako je uvedené vo WO 86/07056;
ak A = CH2 a R2, R3, Rft nie sú CH3 alebo R2 nenesie CFI3 skupinu, môžu byť zlúčeniny transformované na zodpovedajúce :
SK 280143 Β6
A = CHjBr reakciou s N-brómsukcinimidom v CC14 a 2,2'-azobisizobutyronitrilen alebo benzoylperoxidom ako katalyzátormi pri refluxe,
A = CHO reakcie uvedených zlúčenín s hexametyléntetramínom v refluxujúcom chloroforme s nasledujúcou kyslou hydrolýzou soli vo vriacom AcOH alebo reakciou zlúčenín obsahujúcich A = CH3 s tetrabutylamóniumdichromátom v refluxujúcom chloroforme podľa Valentiho a kol. Amwim. Forsch., 40, 122(1990),
A - COOH oxidáciou uvedených zlúčenín (A = CHO) oxidom strieborným v protickom vodnom rozpúšťadle (napr. EtOH-DMF pri 0 - 70 °C podľa H.R.Rodrigueza a kol. Tetrahedron 24, 6587, 1968) alebo s KMnO4 v terc, butanole za prítomnosti NaH2PO4 vodného roztoku pri 70 - 75 °C podľa S.Maruzama a kol., Tetrahedeon Letters 27, 4537 (1986).
Zlúčeniny (4) z uvedenej reakčnej schémy 10 obsahujúce R3 = C6H5 alebo terc, butyl, R2 = H a X = O môžu byť transformované na zodpovedajúce medziprodukty obsahujúce R2 = C6H5 alebo terc, butyl a R3 = H reakciou s kyselinou polyfosforečnou pri 132 °C podľa Davies a kol. J. Chem.Soc., 1958, 822.
Ak X predstavuje imino alebo alkyliminoskupinu a W má definovaný význam, môžu byť jednoduché východiskové materiály pripravované podľa nasledujúcej reakčnej schémy 11 :
Schéma 11
Ä = COOAlk, HO2
R = H, alkyl
Stupeň 1 la
- EtOC(R2) - C(COOEt)2 pri 80 - 140 °C bez rozpúšťadla alebo v polárnom rozpúšťadle (napr. izopropanole).
Stupeň 11b
- R2COC(R3)COOAlk a kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina metánsulfónová v chlórovanom rozpúšťadle (napr. chloroforme alebo dichlórmetáne) alebo aprotickom rozpúšťadle (napr. benzéne) pod refluxom za azeotropných podmienok.
Stupeň 11 c
- zahrievanie v Ph2O za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej alebo kyseliny fosforečnej alebo ZnO ako katalyzátoru pri 245 - 255 °C podľa práce Hung.Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79, 92026v, 1973),
- zahrievaním vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ph2O) s nasledujúcou hydrolýzou neizolovaných zlúčenín (4) (R3 = COOEt) so silnou kyselinou (napr. HCI) v protickom rozpúšťadle (napr. kyseline octovej) pod refluxom sa získajú zlúčeniny (4), kde R3 = COOH. Uvedené izolované kyseliny môžu byť dekarboxylované zahrievaním vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ph2O) za získania zlúčenín (4) , kde R3 = H podľa R.Albrechta a kol., Ber. 105, 3118 (1972).
Stupeň lld
- zahrievanie vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ph2O) pri 255 °C,
- ak sa R = Alk, získajú sa zlúčeniny (4) priamo zo zlúčenín (1) bez izolácie zlúčenín (3), kondenzáciou s R2COCH(R3)COOAlk v kyseline polyfosforečnej pri 90 - 150 °C podľa F.Piozzi-ho a kol., Gazz. Chim. It., 100, 678, 1970.
Stupeň Íle
- Al/Hg amalgám vo vodnom EtOH roztoku pod refluxom nasledovaný okyslením silnou kyselinou (napr. HCI) a spracovaním s FeCl3 pod refluxom podľa W.ADennyho a kol., J.Med.Chem., 32, 396,1989.
- Ak A = COOAlk, môžu byť zlúčeniny (4) hydrolyzované na zodpovedajúci A = COOH pred prevedením stupňa 1 le.
- Ak A = NO2, získajú sa medziprodukty (5) s A = NH2.
Stupeň llf
- R2CH=CHCHO a kyselina arzeničná v silne kyslom médiu (napr. koncentrovanej H2SO4) a vode pri 105 - 115 °C podľa EP 0206802.
- Ak A = COOAlk, mohli by zlúčeniny (1) byť hydrolyzované na zodpovedajúce A - COOH pred prevedením stupňa f. Všetky zlúčeniny (1) majú R = H a získané zlúčeniny (5) majúR3=H.
Stupeň 1 lg
- R2CH(Hal)-CH(R3)COOH v protickom rozpúšťadle (napr. vode) za prítomnosti silnej bázy, ako je NaOH, pri 100 - 125 °C s nasledujúcou cyklizáciou izolovaných zlúčenín kyselín anilinopropiónových s predhriatou kyselinou polyfosforečnou pri 120 - 125 °C alebo s oxidom fosforečným vo vysokovriacom aprotickom rozpúšťadle (napr. xyléne) pri 120 až 140 °C. V niektorých prípadoch je vhodné vychádzať zo zlúčenín (1), kde R = tosyl alebo iné vhodné chrániace skupiny; získané zlúčeniny (6), kde R = tosyl, môžu byť ľahko prevedené na zlúčeniny (6), kde R = H, hydrolýzou silnou kyselinou (napr. HCI) v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pod refluxom. Ak A = COOAlk, získajú sa zlúčeniny (6), majúce A = COOH.
Stupeň llh
- R2CHO a etylén v AcOH a HCI pri 25 - 30 °C podľa K.D.Hesseho, Liebigs Ann.Chem. 741, 117 (1970). Ak zlúčeniny (1) majú R = H východiskové materiály (7), získajú sa R = R3 = H.
- Epichlóryhydrín nasledovaný cyklizáciou izolovaných anilinopropanolových derivátov v refluxujúcom N,N-dietylanilíne alebo o-dichlórbenzéne za prítomnosti akceptorov protónov (napr. NEt3) podľa S.D.Boyda a kol.,
J.Org.Chem. 30, 2801 (1965). V tomto prípade sa získajú zlúčeniny (7), majúce R = R2 = H a R3 = OH.
Stupeň 11 i
- hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora (napr. oxidu platiny) v protickom rozpúšťadle (napr. EtOH) pri 20 - 30 °C a 2 - 4 atm podľa G.M.Coppola. J.Heter.Chem. 15, 645, 1978.
Ak A = NO2, získajú sa zlúčeniny (7), majúce A = NH2. Takto získané zlúčeniny (4), (6) a (7) môžu byť prevedené na zodpovedajúce deriváty, majúce A = COOH alebo NH2 podľa metód z reakčnej schémy 1, stupeň lg.
Syntéza jednoduchých zlúčenín (7) reakčnej schémy 11, majúcich R = H a A = COOH môže byť tiež prevedená s použitím metódy uvedenej v reakčnej schéme 12 :
Schéma 12
w = CH2 alebo väzba
Stupeň 12a
- oxalychlorid v polárnom rozpúšťadle (napr. THF) pod refluxom s nasledujúcou vnútornou Fridel-Craíls acyláciou surového chlóroxalylamidu Lewisovou kyselinou (napr. AlClj v nepolámom rozpúšťadle (napr. CS2) pod refluxom, podľa EP 0402859,
Stupeň 12b
-30- 35 % vodný H2O2 a silná báza (napr. NaOH) v polárnom rozpúšťadle (napr. vode) pri 20 - 30 °C s nasledujúcim prídavkom silnej kyseliny (napr. HCI), ako je opísané v EP 0402859.
Reakčné schémy 13 a 14 poskytujú jednoduché východiskové materiály, v ktorých X predstavuje iminoskupinu a W predstavuje valenčnú väzbu. V týchto dvoch reakčných schémach má A rovnaké významy ako v reakčnej schéme 1.
Stupeň 13a
- C1CH2C(C1)=CH2 za prítomnosti K2CO3 pri 40 - 80 °C podľa EPurdie-ho, J.Chem.Soc. (C) 1970, 1126.
Stupeň 13b
- R2COHal v pyridíne alebo chlórovanom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) za prítomnosti protónového akceptora (napr. NEt3) pri 20 - 100 °C alebo v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) za prítomnosti K2CO3 pri 20 - 80 °C.
Stupeň 13c
- BF3 v MeOH pri 130 až 155 °C, - zahrievanie pri 100 až 11O°C.
Zlúčeniny (5) získané v stupni 13c majú vždy R2 = = CH3.
Stupeň 13d
- R2COCH(OAlk)2 v nepolámom rozpúšťadle (napr. toluéne) za prítomnosti jódu ako katalyzátora pri refluxe za azeotropných podmienok s nasledujúcou redukciou izolovanej (alebo neizolovanej) iminozlúčeniny pomocou NaBH4 v polárnom ropúšťadle (napr. MeOH) za prítomnosti NaOH ako katalyzátora za refluxu. Ak je A = COOAlk, bude hydrolyzovaný na COOH.
Stupeň 13e
- amid sodný vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. N,N-dietylanilíne) pri 220 - 250 °C podľa F.Piozzi-ho a kol., Gazz.Chim.lt., 93,1382, 1963,
- terc, budoxid draselný v polárnom rozpúšťadle (napr. DMF) pri 20- 100 °C podľa EP 0042298.
Stupeň 13f
- BF3 v nepolámom rozpúšťadle (napr. benzéne) pri 5 až 10 °C.
Stupeň 13g
- Zn alebo Fe prach v kyslom médiu (napr. AcOH) a vode pri 70- 100 °C. Ak je A = N02 bude redukovaný na NH2.
Stupeň 13h
- tionylchlorid pod refluxom. Výsledné acylchloridy sa izolujú a reagujú s azidom sodným v kyslom médiu (napr. AcOH) pri 10 - 20 °C s nasledujúcim zahrievaním na 50 - 70 °C.
Stupeň 13i
- diazotácia s NaNO2 v koncentrovanej H2SO4 s nasledujúcim prídavkom ZnCl2 pri 5 - 10 °C a reakciou izolovaných diazoniových soli s CH2=C(R2)COOH v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) za prítomnosti soli medi (napr. CuCl2) pri 25 - 30 °C. Príklady stupňov 13g, 13h a 13i sú uvedené A. Allaisom a kol., Eur. J. Med. Chem., 10,187,1975.
Stupeň 13j
- R2CH2NO2 v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) za prítomnosti bázy (napr. n-butylaminu) a katalytických množstiev kyseliny (napr. AcOH) pod refluxom.
Takto získané zlúčeniny (5) môžu byť prevedené na zodpovedajúce deriváty obsahujúce A = COOH alebo NH2 metódami z reakčnej schémy 1 stupeň lg.
V reakčnej schéme 14 zlúčeniny (4) obsahujúce R3 = H zodpovedajú zlúčeninám (5) z reakčnej schémy 13.
Schéna 14
R - alkyl
Stupeň 14a
- NaOH2 vo vodnom kyslom médiu (napr. HCI) pri -5 až +5 °C, - izoamylnitrit v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) pri 5-10 °C,
Stupeň 14b
- vodný roztok S02 pri 0 - 10 °C podľa Pfannstiela a kol., Ber.75, 1096, 1942,
- trifenylfosfin a zahrievanie izolovanej fosfóniovej soli vo vodno-alkoholickom HCI roztoku pod refluxom podľa Homer-aakol., Ber. 85, 1073, 1953.
Stupeň 14c
- R2COCH(R3)Hal v bázickom vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ν,Ν-dietylanilíne) pri 160 - 180 °C alebo jednoduchým zahriatím bez rozpúšťadiel na 180 °C,
- R3COCH(R2)Hal v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) za prítomnosti vhodného akceptora protónu (napr. K2CO3) pod refluxom s nasledujúcou cyklizáciou izolovaných B-anilinoketónových medziproduktov s čerstvo taveným ZnCl2 v protickom rozpúšťadle (napr. EtOH) pod refluxom,
- R2CH(Hal)CN za prítomnosti BC13 a Lewisovej kyseliny (napr. TiCl4) v nepolámom rozpúšťadle (napr. benzéne) pod refluxom s následnou cyklizáciou izolovaných 2amino-a-halogénacetofenonových zlúčenín vhodným redukčným činidlom (napr. NaBH4) v polárnom médiu (napr. dioxáne-vode) pod refluxom, podľa T. Sagosawy a kol., J. Org. Chem., 44, 578, 1979. Uvedenou metódou sa získajú zlúčeniny (4), majúce R3 = H, - R2COCH(R3)Hal (polovica ekvivalentu) v polárnom rozpúšťadle (napr. MeOH) pod refluxom s následnou cyklizáciou izolovaných medziproduktov Schiffovej bázy silnou kyselinou (napr. CF3COOH pri 20 - 30 °C,
Stupeň 14d
- R2COCH2R3 pri zahrievaní na 100 °C bez rozpúšťadiel alebo za refluxu v polárnom rozpúšťadle (napr. MeOH) s následnou cyklizáciou izolovaných hydrazónových zlúčenín polyfosforečnou kyselinou pri 100 - 130 °C alebo jednoduchým zahrievaním v etylénglykole alebo vodnej kyselina mravčej alebo etanolickej kyseline mravčej.
- Cyklizácia môže tiež byť prevedená zahrievaním v etanolickej HCI pod refluxom alebo v AcOH/HCl zmesi pod refluxom alebo v kyseline ortofosforečnej pri 95 - 105 °C alebo jednoduchým zahrievaním s bezvodým ZnCl2 pri 100 - 200 °C. Ak A = COOAlk, môžu byť získané zlúčeniny (4), majúce A = COOH.
Stupeň 14e
- borán-pyridín komplex pri 0 - 30 °C nasledovaný prídavkom protonačného činidla (napr. HCI),
- cín alebo zinok a vodná HCI pri 50- 100 °C,
- NaBH4 za prítomnosti Lewisovej kyseliny (napr. A1C13) v pyridíne pri 0 - 30 °C alebo alternatívne za prítomnosti soli podobné chloridu kobaltu alebo zinku,
- borohydrid sodný v AcOH pri 20 - 80 °C,
- vodík za prítomnosti katalyzátora (napr. Pt) v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) pri 20 - 80 °C.,
Iné všeobecné metódy sú uvedené Houlihanom v Heterocyclic Compounds. časť prvá, vyd. Wiley-Inter-science : Indoles, str. 462 (1972). Ak A = NO2 môžu byť zlúčeniny (4) redukované na zodpovedajúce zlúčeniny (5), majúce A = NH2.
Stupeň 14f
- NaH a RHal vo vodnom polárnom rozpúšťadle (napr.DMF) pri 20 - 80 °C,
- RHal za prítomnosti uhličitanu draselného v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) pod refluxom,
- amid sodný a RHal v polárnom bezvodom rozpúšťadle (napr. THF) pri nízkej teplote (-70 °C).
Zlúčeniny (4) nesúce iné reaktívne skupiny ako je NH2 alebo OH, by mali byť chránené použitím vhodných chrániacich skupín, ktoré môžu byť selektívne odštiepené na konci použitím deprotekčných metód.
Stupeň 14g
- RHal za prítomnosti uhličitanu alkalického kovu (napr. uhličitanu draselného) ako uvádza Houlihan v Heterocyclic Compounds, diel druhý, vyd. Wiley-Interscience : Indoles, str. 90 (1972) a tu citovanej referencie,
- zlúčeniny (5), nesúce iné reaktívne skupiny, ako je NH2 alebo OH, by mali byť chránené ako je uvedené,
Stupeň 14h
- tetrachlór-[l,4]-benzochinón v polárnom rozpúšťadle (napr. etylénglykolmonmetylétere) pod refluxom,
- chlorid meďnatý v pyridíne pod refluxom podľa Kikugawu a kol., J. Jeter. Chem., 16, 1325, 1979.
Zlúčeniny (6), majúce R2 a R3 iné ako H môžu byť redukované na zodpovedajúce východiskové materiály (7) lítium-alumíniumhydridom podľa H.C.Prity-ho a kol., J.Am.Chem.Soc.,71, 3206, 1949.
Zlúčeniny (4) z reakčnej schémy 14, majúce R2 = H a R3 = OH môžu byť získané zo zlúčenín (7) z reakčnej schémy 11, majúcich R = R2 = H a R3 = OH kruhovou kontrakciou s použitím oxidantu (napr. jodistanu sodného) a bázy (napr. NaOH) vo vodnom EtOH pri refluxe podľa S.D.Boydaa kol., J.Org.Chem., 30, 2801, 1965.
Východiskové materiály (4), (5), (6) a (7) môžu byť konvertované na zodpovedajúce A = COOH alebo NH2 podľa metódy z reakčnej schémy 1, stupeň Ig a z nich na alternatívne finálne produkty. Ak je NH prítomný a mohol by interferovať s nasledujúcimi reakciami, môže byť chránený, ako je opísané v práci T.W-Greena v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981. Alternatívne môžu byť nereaktívne skupiny (napr. NO2) preve dené na reaktívne skupiny (napr. NH2) ako konečný stupeň prípravy.
Východiskové materiály, v ktorých W predstavuje valenčnú väzbu, X predstavuje iminoskupinu a 7-substituent je karboxymetylová skupina, môžu byť získané podľa reakčnej schémy 15.
Schéma 15
Stupeň 15a
- Vodík za prítomnosti 10 % Pd/C ako katalyzátora pri 45 lbs vo vode obsahujúcej jeden ekvivalent NaOH s nasledujúcou diazotáciou dusitanom sodným v HC1 pri 0 - 5 °C a chloridom cínatým. Cyklizácia sa prevádza počas okyselenia cínatej soli pomocou H2S a ukončí sa refluxom v xyléne, pozri H.E.Baumgarten a kol., J.Am.Chem.Soc., 82, 3977, 1960.
Stupeň 15b
- R3CH2COR2 za prítomnosti kyseliny (napr. kyseliny octovej) v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) pod refluxom, ako je uvedené v práci W.J.Welstead-a a kol., J.Med.Chem., 22, 1074 (1979) pre R2 = CH3 a R3 = CSH5, kde sú tiež uvedené stupne 15c a 15d,
Stupeň 15c
- nižší alkanol (napr. MeOH, EtOH) pod refluxom za prítomnosti prúdu chlorovodíka,
Stupeň 15d
- silná báza (napr. ΚΏΗ) v polárnom rozpúšťadle (napr. vode) pod refluxom.
Príprava jednoduchých východiskových materiálov, majúcich R3 - hydroxyalkyl a/alebo zodpovedajúce étery môže byť prevedená reakciou buď zlúčenín (3) z reakčnej schémy 1, zlúčenín (2), (4) alebo (5) reakčnej schémy 2, zlúčenín (4) reakčných schém 6, 10, 11 a 15, zlúčenín (5) reakčnej schémy 13 a zlúčenín (4) a (6) reakčnej schémy 14, majúcich R3 = H, CH3 podľa reakčnej schémy 16, kde A a B majú rovnaké významy ako v reakčnej schéme 1, R4 predstavuje alkylovú alebo aralkylovú skupinu a R5 predstavuje H alebo alkylovú skupinu :
Schéaa 16
R4 - Alíc, Aralk Rs - H, Alk
Stupeň 16a:
R3 = H, W = CO, CS (a neprítomné žiadne aktivované fenylové kruhy):
- formaldehyd a HC1 vo vode, EtOH alebo AcOH pri 50- 100 °C,
- chlórmetylmetyléter a dýmavá kyselina sírová pri 50 - 70 °C (H.Nakarumo a kol., Bull.Chem.Soc.Jap., 57, 2323, 1984), R3 = CH3, W = CO, CS, väzba a žiadne iné metylové skupiny v molekule :
- N-brómsukcinimid za prítomnosti benzoylperoxidu alebo 2,2'-azobisizobutyronitrilu v CC14 pri 50 - 80 °C,
Stupeň 16b
R3 = H, W = väzba, X = O, S, NH alebo N-Alk a v molekule nie sú prítomné žiadne elektróndonorové skupiny na iných kruhoch :
- oxychlorid fosforečný a DMF pri 50 - 140 °C alebo iné Vilsmeyer-Haackove činidlá (pozri Jitz, Adv.Org.Chem., 9, 225, 1976),
R3 = CH3, W - väzba, X = O, S, NH alebo N-Alk a nie sú prítomné žiadne iné CH3 skupiny :
- ožiarenie Hg vysokotlakovou lampou v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pri 20 - 100 °C, ako uvádza Frasca a kol., Tetrahedron, 23, 603, 1973.
Stupeň 16c
- octan sodný alebo draselný v aprotických rozpúšťadlách (napr. acetóne, DMF) pri 40 - 120 °C.
Stupeň 16d
R5 v zlúčeninách (5) - H :
- Redukujúci hydrid (napr. NaBH4) v polárnom rozpúšťadle (napr. MeOH alebo EtOH alebo dioxán) pri 0-80 °C,
R5 v zlúčeninách (5) - alkyl:
- alkylmagnéziumbromid v protických rozpúšťadlách (napr. Et2O, THF pri 0-60 °C).
Stupeň 16e
- NaOH alebo LiOH v protických rozpúšťadlách (napr. alkoholoch, vode) alebo iných zmesí pri 25 - 50 °C (V takom prípade, ak je A = COOAlk, môže byť súčasne hydrolyzovaný na COOH).
SK 280143 Β6
Stupeň 16f
- Rovnaké metódy ako sú uvedené v stupni lg reakčnej schémy 1, ale oxidácia CH=CHCH3 na COOH pre zlúčeniny (5).
Stupeň 16g
- Silná báza (napr. NaH) a R4-L činidlo (kde L je atóm halogénu alebo tosyloxyskupina) v bezvodých aprotických rozpúšťadlách (napr. DMF alebo THF) pri 20 - 140 °C,
Stupeň 16h
- R4OH a báza (napr. Na, NaH) v nadbytku R4OH alebo v aprotických rozpúšťadlách (napr. DMF alebo THF) pri 20 - 140 °C.
Jednoduché zlúčeniny (6), majúce hydroxyalkylovú skupinu v polohe 3, získané týmto spôsobom, môžu reagovať samotné alebo môžu byť alternatívne derivatizované na hydroxymetylové skupiny známymi činidlami a metódami tak, že uvedená skupina neinterferuje v ďalších reakčných stupňoch nevyhnutných na prípravu chránenej hydroxyalkylovej skupiny, ako je R3.
Chránené konečné zlúčeniny sa nakoniec prevedú deprotekčnými metódami na zlúčeniny vzorca (I), majúce R3 = hydroxyalkylovú skupina.
Prodrugs, ako boli definované, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich hydroxyzlúčenín metódou 1 uvedenou ďalej alebo zo zodpovedajúcich amidových zlúčenín metódou 2 ďalej uvedenou.
Metóda 1
- reakciou s chlórforminátom, izokyanátom alebo izotiokyanátom, karbonylchloridom alebo bromidom alebo iným aktivovaným derivátom kyseliny (napr. anhydridom) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. chlórovanom rozpúšťadle, DMF, THF, dioxáne, acetonitrile, pyridíne) za prítomnosti alebo neprítomnosti bázy (napríklad NEt3, pyridínu, 4-dimetylaminopyridínu, NaOH, uhličitanu draselného alebo 1,10-diazabicykloundecenu alebo ďalších nešpecifikovaných činidiel) pri -20/100 °C,
- reakciou s kyselinou karbocylovou v rovnakých rozpúšťadlách ako vyššie, za prítomnosti kondenzačného činidla ako jc Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, karbodiimidy alebo ďalšie látky známe odborníkom v odbore,
- reakciou s dialkyl alebo diarylchlórÍOsfátom alebo dialkyl -kyanofosfonátom za rovnakých podmienok, ako sú opísané (napríklad také derivatizačné metódy pozri príklad 144 a S.O.Thorberg a kol., J. Med. Chem., 30, 2008, 1987).
Metóda 2
Prodrugs deriváty kyslých NH skupín, ako sú uvedené, môžu byť syntetizované zo zlúčenín vzorca (I) prípravou N-hydroxy(substituovaný)metyl-derivátu a rovnakou reakciou, ako je opísané na derivatizáciu kyslíka.
Medziprodukčný N-hydroxy(substituovaný)metyl-derivát môže byť izolovaný alebo priamo reagovať za získania požadovanej zlúčeniny. N-Hydroxy(substituovaný)metylderiváty typu Ny-CH(R,)OH, kde R]= H alebo CC13, môžu byť získané reakciou vhodných zlúčenín vzorca (I) s formaldehydom alebo CCI3 ako je opísané v H.E.Zaugg, Organic Reactions, 14, kapitola 2, 52 J.Wiley and Sond, New York, 1956 alebo v J.P.Chrupp, J.Org.Chem., 28, 2592, 1965.
V prípade, keď R, = fenyl môžu byť uvedené zlúčeniny syntetizované reakciou s benzaldehydom a cyklickým amínom (napr. morfolinom) v MeOH alebo dichlórmetáne : MeOH 1 : 1 pri 0 °C až refluxe a hydrolyzované medziprodukty 0,1 N HC1 pri pH 4. (O. Jacobseen, Annalen, 157,
243, 1884, H. Bundgaard a kol., Int. J. Pharm., 22, 45, 1984).
Všetky uvedené postupy a reakčné stupne sú mienené ako príklady a neobmedzujú rozsah vynálezu. Odborníkom bude zrejmé, že sa uvedené chemické transformácie prevádzajú na polyfúnkčných substrátoch a že použité činidlá by mohli interferovať reakciou tiež s inými skupinami prítomnými v molekule. Napríklad katalytická hydrogenácia môže transformovať nitroskupiny na aminoskupiny, ako je to žiaduce, ale môže tiež dôjsť k tomu, že by mohli byť izolované dvojné väzby hydrogenované a odstránené atómy halogénu; lítiumalumíniumhydrid môže redukovať konjugované ketóny na alkány, ako je žiaduce (napr. stupeň 7c v reakčnej schéme 7), ale tiež COOAlk skupiny na CH2 alebo NO2 skupiny na -N=N- atď. Nežiaduce vedľajšie reakcie môžu byť vylúčené alebo minimalizované voľbou vhodných podmienok alebo použitím alternatívnych činidiel alebo iných syntetických postupov. Ak by takéto alternatívne riešenie poskytlo negatívne výsledky, získané nežiadané medziprodukty musia byť transformované na vhodné zlúčeniny použitím metód, ktoré sú odborníkom v odbore známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podrobná príprava medziproduktov
8-(3-Brompropoxykarbonyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt I) g 1,3-Dibrompropánu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k suspenzii 30 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karboxylátu sodného v 150 ml dimetylformamidu a 35 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 dní. Pridá sa 100 ml vody a v miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Zrazenina sa odfiltruje saním, premyje sa vodou a čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa chloroform : etylacetátom 95 : 5. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa rekryštaluje z etanolu a získa sa 27,7 g titulnej zlúčeniny, t.t. 114 -115 °C.
Benzopyránkarboxylátová soľ použitá v predchádzajúcej syntéze sa pripraví rozpustením 104 g zodpovedajúcej kyseliny v 560 ml horúceho metanolu a pridaním 280 ml vodného roztoku 31 g hydrogenuhličitanu sodného. K roztoku sa pridá 850 ml acetónu na vyzrážanie požadovanej soli, ktorá sa oddelí filtráciou odsatím (62 g, t.t. 280 °C). Zodpovedajúca kyselina sa pripraví podľa Da Re, P. a kol., J. Med. Pharm. Chem. 2, 263, 1960.
8-Hydroxymetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt II)
467 ml 1,48N roztoku borohydridu sodného v bezvodom dimetylformamide sa pridá počas 30 minút, za miešania pri teplote miestnosti, k roztoku 100 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu v 1 litre bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Pri udržovaní teploty na 0 - 5 °C sa pridá 88 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridá 102 ml 12,7N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa naleje do 6 litrov vody, mieša sa 3 hodiny a filtruje cez Buchnerovu nálevku. Filtračný koláč sa premyje 4N roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Výsledná biela pevná látka sa kryštalizuje z metanolu a získa sa 50 g titulnej zlúčeniny, t.t. 145 - 147 °C.
E-8-(2-Karboxytiny l)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 17
-benzopyrán (medziprodukt III)
Zmes 7,92 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané v Uneyama K. a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 2361, 1985). 3,75 g kyseliny malónovej a 0,46 ml piperidínu v 15 ml bezvodého pyridínu sa mieša pri 100 °C 3 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do zmesi 90 g rozdrveného ľadu a 33 ml kyseliny chlorovodíkovej (d = 1,18). Výsledná zrazenina sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a kryštalizuje dvakrát z 95 % etanolu a získa sa 5,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 226 - 229 °C.
E-8-(2-Chlórkarbonylvinyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt IV)
Roztok 9,2 g medziproduktu III a 7,8 g tionylchloridu v 75 ml toluénu sa refluxuje 3 hodiny. Po ochladení na 20 25 °C sa výsledné kryštály oddelia saním, premyjú sa acetónom a sušením vo vákuu sa získa 6,8 g titulnej zlúčeniny, t.t. (190) 196-198 °C po rekryštalizácii z toluénu.
8-Acetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt V)
1,17 g horčíkových pilín, 7,4 ml bezvodého etanolu a 0,2 ml bezvodého chloridu uhličitého sa umiestni do banky s guľatým dnom pod prúdom dusíka. Akonáhle sa teplota začne zvyšovať, pridá sa 7,5 ml bezvodého chlórbenzénu a potom sa pomaly prikvapká (25 minút) roztok 5,28 ml bezvodého dietylmalonátu a 3,5 ml bezvodého chlórbenzénu v 16 ml bezvodého etanolu. Reakčná banka sa zahreje na dve hodiny na 75 °C, ochladí sa na 25 °C a pomaly sa pridá roztok 8,8 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu v 88 ml bezvodého chlórbenzénu bez toho, že by teplota presiahla 35 °C. Reakčná zmes sa ďalej mieša 2 hodiny pri 35 °C a potom sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 13 ml vody a 1,9 ml kyseliny sírovej (d = 1,84). Získaný roztok sa dekantuje z nerozpustného anorganického materiálu a odtiahne vo vákuu.
Získaný surový acylmalonát sa refluxuje šesť hodín s
10,4 ml kyseliny octovej, 7 ml vody a 1,3 ml kyseliny sírovej (d = 1,84). Po ochladení sa roztok naleje do ľadovej vody a zrazenina sa oddelí saním a premyje sa vodným uhličitanom sodným. Kryštalizáciou z 90 % etanolu sa získa
6,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 159 až 161 °C.
8-Brómacetyl-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt VI)
Roztok 11,2 g brómu v 250 ml chloroformu sa pridá počas dvoch hodín pri 20 - 25 °C k roztoku 19,5 g medziproduktu V v 700 ml chloroformu. Po 1 hodine miešania pri 20 - 25 °C sa roztok premyje 400 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom opakovane vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odtiahne sa vo vákuu. Surový produkt sa spracuje s dietyléterom, oddelí filtráciou saním a kryštaluje sa z acetónu. Získa sa 16 g titulnej zlúčeniny, t.t. 134 až 135 °C.
8-(2-Hydroxyetylkarbamoyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt VIII)
Roztok 4,55 g dusitanu sodného v 12 ml vody sa prikvapká k miešanej zmesi 15,1 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané v Da Re, P. a kol., Il.Farmaco (ed.Sci), 11, 670, 1956) v 150 ml kyseliny chlorovodíkovej (d - 1,18) pri -5 °C. V miešaní sa pokračuje pri 0 °C 30 minút. Roztok sa naleje počas 10 minút a pri -5 až 0 °C do 120 ml 30 % hmotn. roztoku oxidu siričitého v kyseline octovej, obsahujúcej 1,53 g dihydrátu chloridu meďnatého a 13 ml vody. Po 1 hodine pri °C a 1 hodine pri 20 - 25 °C, sa pridá 300 ml vody k zmesi. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou saním, premyje sa vodou a suší v dessikátore nad hydroxidom sodným do konštantnej hmotnosti 18 g surového titulného produktu, t.t. 165 až 170 °C, na použitie bez ďalšieho čistenia.
8-(3-Chlórpropoxy)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt IX)
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XI, ale s použitím l-bróm-3-chlópropánu namiesto l-bróm-2-chlóretánu, t.t. 98 - 102 °C po premytí petroléterom : dietyléterom 7:3.
8-Akrylamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt X)
Roztok 1,75 ml akryloylchloridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa prikvapká pri -10 °C k miešanej zmesi 5 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 3 ml trietylamínu v 60 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Po miešaní pri 0 °C po 1 hodinu a pri teplote miestnosti 1 hodinu sa reakčná zmes naleje do vody a odfiltruje saním, filtračný koláč sa premyje vodou. Desikáciou sa získa 5,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 229 - 230 °C.
8-(2-Chlóretoxy)-3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XI)
Zmes 7,52 g 8-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané v Da, RE,P. a kol., Ann. Chim., 1962, str. 506 a nasl.), 6,22 g bezvodého uhličitanu draselného a 25,5 ml l-bróm-2-chlóretánu v 70 ml dimetylformamidu sa mieša pri 60 °C 25 hodín. Zmes sa ochladí na 20 - 25 °C a naleje sa do 600 ml vody. Organický roztok získaný extrakciou dichlórmetánom sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadla a nadbytok l-bróm-2-chlóretánu sa odparí vo vákuu a získa sa 8,8 g titulnej zlúčeniny, 1.1. 141 až 142 °C po kryštalizácii z chlorformu : : hexánu.
8-(2-Azidoetoxy)-3metyl-4-oxo-2-fenýl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XII)
Zmes 15,2 g medziproduktu XI a 6,24 g azidu sodného v 150 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 70 - 75 °C 12 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 1,5 litra vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody, oddelí odsatím a sušením sa získa 14 g titulnej zlúčeniny, t.t. 119-120 °C.
8-/N-(2-Hydroxyetyl)-N-metyl-karbamoyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XIII)
Roztok 1,6 ml 2-metylamino-etanolu v 10 ml vody sa prikvapká počas 5 minút do suspenzie 6 g 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fcnyl-4H-l-benzopyránu a 1,52 g uhličitanu draselného v 60 ml acetóne. Po 2,5 hodinovom miešaní pri 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 150 ml acetónu. Zmes sa refluxuje 15 minút a potom sa filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dimetylformamide, spracuje sa so 14 ml 1,4 % roztoku uhličitanu sodného, mieša sa 10 minút pri 20 - 25 °C a zriedi sa prídavkom 150 ml vody. Zmes sa extrahuje chloroformanom a organická vrstva sa premyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a chloroform sa odparí. Výsledný olej sa vyberie do 200 ml dietyléteru a mieša sa 2 hodiny pri 20-25 °C. Pevné látky sa oddelia filtráciou a kryštalujú z etylacetátu, získa sa 4,97 g titulnej zlúčeniny, t.t. 128 až 130 °C.
8-(2-Chlóretylkarbamoyl-3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XIV)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XXXVII, ale s použitím medziproduktu VII miesto medziproduktu XXXVI a prevedením reakcie pri teplote miestnosti, t.t. 181 až 182 °C (etylacetát).
8-(N-Metyl-2-chlór-etylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-bcnzopyrán (medziprodukt XV)
Roztok 1,1 ml tiomylchloridu v 2 ml dichlórmetáne sa pridá k roztoku 3,37 g medziproduktu XIII v 20 ml dichlórmetáne a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Odstránením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa vyberie do dietyléteru. Titulná zlúčenina sa vyzráža ako biela pevná látka, oddelí sa filtráciou na použitie bez ďalšieho čistenia, t.t. (118) 126- 128 °C (dietyléter).
8-(4-Brómbutoxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XVI)
Zmes 5 g 8-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyránu, 4,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 43,6 g 1,4-dibrómbutánu v 45 ml dimetylformamidu sa mieša pri 75 °C 2 hodiny. Zmes sa ochladí na 20 - 25 °C, naleje sa do 100 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá a nadbytok 1,4-dibrómbutánu sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prepláchne 55 ml petroléteru : dietyléteru 7:4a oddelí odsatím. Získa sa 5,6 g titulnej zlúčeniny, t.t. 91 až 92 °C.
8-(5-Brómpentyloxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XVII)
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou na prípravu medziproduktu XVI, ale s použitím 1,5-dibrómpentánu miesto 1,4-dibrómbutánu a čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia dichlórmetánom : etylacetátom 99 : 1), t.t. 75 až 76 °C po premytí petroléterom : dietyléterom 30 : 4.
8-(2-Chlóretoxymety l)-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XVIII) ml Tionylchloridu v 18 ml chloroformu sa pridá pri 0 °C k miešanému roztoku 23 g medziproduktu XXII a 11 ml trietylamínu v 185 ml chlorformu. Reakčná zmes sa ohreje na 70 °C a mieša sa 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu. Výťažok : 24 g titulnej zlúčeniny. Vzorka kryštalovaná z etanolu má teplotu topenia 102 až 103 °C.
8-Chlórmetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XIX)
53,4 medziproduktu II a 38,8 ml bezvodého trietylamínu sa rozpustí v 440 ml chloroformu. Do tohto roztoku udržovaného na -10 až -2 °C sa prekvapká roztok 19,8 ml tionylchloridu v 80 ml bezvodého chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny a potom sa zriedi 400 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom a extrakty sa pridajú k chloroformovej fáze. Chloroformový roztok sa premyje solankou, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Výťažok : 56 g titulnej zlúčeniny, ktorá po rekryštalizácii z etanolu má teplotu topenia 112 až 113 °C.
8-Metylaminometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XX)
Roztok 15,1 g bezvodého chloridu zinočnatého a 14,5 g kyanoborohydrinu sodného v 400 ml bezvodého metanolu sa prekvapká pri 0 °C do miešanej zmesi 58,8 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, 60,7 g metylamín-hydrochloridu a 125 ml trietylamínu v 600 ml bezvodého metanolu. Po 5 hodinách miešania pri 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a oddelí odsatím. Surový produkt sa rozpustí vo vodnej kyseline octovej, premyje sa etylacetátom a znovu sa vyzráža prídavkom studeného 6N roztoku hydroxidu sodného. Získa sa 49 g titulnej zlúčeniny, t.t. 97 - 99 °C po kryštalizácii zo 75 % etanolu.
8-(2-Chlóretyltiometyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXI)
Roztok 37 g medziproduktu XIX a 10,5 g tiomočoviny v 370 ml etanolu sa refluxuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spontánne vykryštaluje 42 g 8-amidinotiomety 1-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Vzorka rekryštalovaný z etanolu má teplotu topenia 233 až 235 °C.
ml 35 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k intenzívne miešanej suspenzii 35 g zlúčeniny takto pripravenej a 1,05 g benzyltrietylamóniumchloridu v 440 ml 1,2-dichlóretanu. Zmes sa mieša 2,5 hodiny a potom sa naleje do 300 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 1,2-dichlóretánom a extrakty sa pridajú k organickej vrstve, ktorá sa premyje chloridom sodným (roztok), suší nad síranom sodným dosucha za vákua. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa 22 g titulnej zlúčeniny, t.t. 82-83 °C.
8-(2-Hydroxyetoxymetyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXI)
Pripraví sa roztok 2,5 g medziproduktu XIX v 25 ml xylénu a 3 ml dioxánu. 0,15 g sodíka sa rozpustí v 3,10 ml bezvodého etylénglykolu a tento roztok sa prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu XIX. Po 5,5 hodinách refluxovania sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do 50 ml vody. Táto sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Pevný zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 2,1 g titulnej zlúčeniny, t.t. 132 - 133 °C.
8-Trifluóracetamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXIII)
Roztok 9,5 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 20 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká pri -5 až 0 °C do roztoku 5 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyránu v 50 ml bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 20 - 25 °C a potom sa naleje na rozdrvený ľad. Organický roztok získaný extrakciou dichlórmetánom sa premyje studeným 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 5,2 g titulnej zlúčeniny, t.t. 175- 176 °C.
8-Aminometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXIV)
Zmes 21 g medziproduktu XXIX a 19 g trifenylfosfmu v 160 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote okolo 8 ho
SK 280143 Β6 dín. Chromatografia na tenkej vrstve ukazuje vymiznutie medziproduktu XXIX. Pridajú sa 3 ml vody a miešanie pokračuje ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnej odparovačke a zvyšok sa rozpustí vo vode ako acetát. Vodný roztok sa premyje etylacetátom, zalkalizuje sa 37 % roztokom hydroxidu sodného a filtruje sa na Biichnerovej nálevke. Filtračný koláč sa premyje vodou a desikáciou sa získa 18 g titulnej zlúčeniny. Hydrochlorid rekryštalovaný z etanolu má teplotu topenia 256 až 258 °C.
8-(2-Chlóretylsulfonylnmetyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán (medziprodukt XXV)
41,6 ml vodného peroxidu vodíka 30 % sa prikvapká pri 40 °C počas 20 minút k roztoku 26,2 g medziproduktu XXI v 300 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zahreje na 60 °C, mieša sa pri tejto teplote 4,5 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do 60 ml vody. Filtráciou v Buchnerovej nálevke sa získa filtračný koláč, ktorý sa premyje vodou a suší a získa sa 29,4 g titulnej zlúčeniny. Vzorka sa kryštaluje z etanolu, t.t. (89) 159 - 161 °C.
8-(2 - C hl ó rety lsulfinylmetyl)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXVI) ml vodného 30 % peroxidu vodíka sa rýchle pridá po kvapkách pri 10 °C k roztoku 12 g medziproduktu XXI v 84 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 220 ml vody. Titulná zlúčenina sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a suší. Výťažok 12,4 g, t.t. 142 - 145 °C (metanol).
8-/N-Metyl-N-(2-chlóretyl)-aminometyl/-3metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXVII)
Zmes 22 g medziproduktu XX, 66 ml l-bróm-2-chlóretánu a 11 g bezvodého uhličitanu draselného v 88 ml dimetylformamidu sa mieša pri 20 - 25 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 600 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a okyslí etanolickým chlorovodíkom. Rozpúšťadlo a nadbytok l-bróm-2-chlóretanu sa oddestiluje vo vákuu pri 70 až 80 °C. Zvyšok sa vyberie do studeného IN vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu pri 25 až 30 °C. Surový titulný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 7:3a získa sa 18 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 118 až 120 °C po kryštalizácii z etanolu.
l-(2-Hydroxy-2-metylpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín (medziprodukt XXVIII)
Zmes 7 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, 7,33 g bezvodého uhličitanu draselného, 1,75 g jodidu draselného a 5,6 ml l-chlór-2-metyl-2-propanolu sa mieša 90 minút pri 70 °C a ďalších 6 hodín pri 90 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa titulný produkt ako olej a je charakterizovaný ako dihydrochlorid, po kryštalizácii z etanolu topí sa pri 225 až 227 °C.
8- Azidometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXIX)
Zmes 22,8 g medziproduktu XIX a 6,8 g azidu sodného v 110 ml dimetylformamidu sa mieša 3 hodiny pri 100 “C. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 130 ml vody a 88 ml etanolu k reakčnej zmesi. Po 1 hodine sa kryštály odde lia vákuovou filtráciou, premyje sa vodou a suší. Výťažok : 22 g titulného produktu. Vzorka rekryštalovaná z etanolu má teplotu topenia 132 až 134 °C.
8-/N-(2-Hydroxyetyl)-aminometyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyrán (medziprodukt XXX)
Roztok 2,38 g bezvodého chloridu zinočnatého a 2,30 g kyanoborohydridu sodného v 71 ml bezvodého metanolu sa pridá po kvapkách za miešania k zmesi 9,24 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 9,12 g etanolamínu v 90 ml bezvodého metanolu. V miešaní sa pokračuje pri 20 až 25 °C 5 hodín pred tým, ako sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá 250 ml vody a nerozpustný materiál sa odsaje a premyje vodou. Surový produkt sa rozpustí v IN kyseline octovej a roztok sa premyje etylacetátom. Vodný roztok sa potom zalkalizuje prídavkom 2N roztoku hydroxidu sodného a zrazenina sa oddelí odsatím a premyje sa vodou, získa sa 8,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 117 až 121 °C po sušení pri 60 °C.
8-(N-Metyl-N-chlóracetyl-aminometyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXXI)
Roztok 6 ml chlóracetylchloridu v 60 ml 1,2-dichlóretánu sa prikvapká pri -5 až 0 °C k roztoku 20 g medziproduktu XX a 10 ml trietylamínu v 200 ml 1,2-dichlóretánu. Po miešaní pri 20 - 25 °C po 2 hodiny sa pridá 150 ml vody k reakčnej zmesi a fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 22,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 146 až 148 °C.
8-Chlóracetamidomety 1-3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXII)
Roztok 3,2 ml chlóracetylchloridu v 32 ml 1,2-dichlóretánu sa prikvapká za miešania pri -5 °C k zmesi 10 g medziproduktu XXIV a 5,5 ml trietylamínu v 80 ml 1,2-dichlóretánu.Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu a potom sa pridá 150 ml vody. Fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje 1,2 dichlóretánom a extrakty sa pridajú k organickej fáze, ktorá sa potom premyje studeným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, suší nad síranom sodným bezvodým a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 10,7 g titulnej zlúčeniny, t.t. 152 až 155 °C.
8-/N-Acetyl-N-(2-chlóretyl)-aminometyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-benzopyrán (medziprodukt XXXIII)
8,65 g medziproduktu XXX a 4,15 ml trietylamínu sa rozpustí v 70 ml tetrahydrofuráne. K tomuto roztoku sa pri -10 °C prikvapká počas 40 minút roztok 2,35 ml acetylchloridu v 23 ml tetrahydrofuránu. Po 3 hodinách miešania pri 0 - 10 °C a 2 hodinách pri 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom, získané organické extrakty sa spoja a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml metanole a pridajú sa 3 g uhličitanu draselného a 10 ml vody. Po miešaní pri 50 °C po 20 minút na hydrolýzu Ν,Ο-derivátov, ktoré sa vytvorili, sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje s vodou a dichlórmetánom, ako je opísané. Dichlórmetánový roztok sa opäť odparí dosucha a získa sa tak 5,9 g 8-/N-acetyl-N-(2-hydroxyetyl)-aminometyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu, t.t. 171 až 172 °C. 3,6 ml tionylchloridu v 30 ml dichlórmetánu sa prekvapká pri 0 °C k roztoku 6,1 g zlúčeniny takto pripravenej v 70 ml dichlórmetáne. Po 90 minútach miešania pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes premyje vodou a suší. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový titulný produkt na použitie bez ďalšieho čistenia.
8-(3-Chlórpropylti)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXXIV)
Roztok 20,1 g dihydrátu chloridu cínatého v 18 ml kyseliny chlorovodíkovej (d= 1,18) sa pridá počas 5 minút pri 65 °C k roztoku 6 g medziproduktu VII a v 70 ml kyseliny octovej. Po 10 minútach sa reakčná zmes ochladí na 30-35 °C a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody a nerozpustný materiál sa oddelí sanim, premyje sa vodou a suší. Výťažok 3,2 g 8-merkapto-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, topiaceho sa pri 115 až 118 °C po rekryštalizácii z etanolu.
Zmes 8 g takto pripravenej zlúčeniny, 27 ml l-bróm-3-chlór-propánu, 0,2 g terabutylamóniumbromidu a 6,2 ml 35 % hydroxidu sodného v 80 ml benzénu sa intenzívne mieša 4 hodiny pri 20 - 25 °C. Pridá sa 100 ml vody a 40 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá a nadbytok l-bróm-3-chlór-propánu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléter : etylacetát 9:1a získa sa 5,7 g titulnej zlúčeniny. Po kryštalizácii z metanolu má teplotu topenia 84 až 86 °C.
8-(Chlórpropylsulfonyl)-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXV) ml 30 % peroxidu vodíka sa pridá pri 20 až 25 °C k roztoku 3,45 g medziproduktu XXXIV v 35 ml kyseliny octovej. Po 4 hodinách miešania pri 60 °C sa reakčná zmes ochladí na 20 - 25 °C. Pridá sa 30 ml vody. Vytvorí sa zrazenina a odsaje sa, premyje sa vodou a súši, získa sa 3,4 g titulnej zlúčeniny. Po kryštalizácii z acetónu má teplotu topenia 160 až 163 °C.
8-(3-Hydroxypropylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán (medziprodukt XXXVI)
Roztok 7,6 ml 3-aminopropanolu v 50 ml vody sa prikvapká počas 30 minút k suspenzii 30 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu a 15,2 g uhličitanu draselného v 400 ml acetóne. Hustá suspenzia sa mieša 3 hodiny pri 20 - 25 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 300 ml vody. Po 1 hodine miešania sa zrazenina oddelí saním a premyje sa vodou. Surový produkt sa čistí kryštalizáciou z 95 % etanolu a získa sa 23,8 g titulnej zlúčeniny, t.t. 191 až 193 °C. Ďalších
4,7 g titulnej zlúčeniny sa získa zahustením vo vákuu filtrátu z kryštalizácie.
8-(3 -Chlórpropylkarbamoyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXVII)
Roztok 1,1 ml tionylchloridu v 2 ml chloroformu sa pridá k vriacemu roztoku 3,37 g medziproduktu XXXVI v 20 ml chloroformu. Po 90 minútach miešania pod refluxom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa kryštaluje z acetonitrilu a získa sa 3 g čistej titulnej zlúčeniny, t.t. (188) 193 až 194 °C.
8-/l-Hydroxy-4-(4-metylfenylsulfonylnoxy)-butyl/-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXVIII)
1,12 g kyanidu sodného v 3 ml vody sa pridá pri 20 - 25 °C k miešanej zmesi 3,96 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, 2,61 g morfolinu a 4,48 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 20 ml tetrahydrofúránu a 30 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa refluxuje 4 hodiny a potom sa pridá 10 ml studenej vody. Tetrahydrofurán sa oddestiluje za normálneho tlaku a pridá sa 10 ml 1,2-dichlórmctánu a 10 ml chlorformu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha za vákua. Zvyšok sa suspenduje v dietylétere, odfiltruje a kryštaluje z chlorformu : etylacetátu. Výťažok : 3,55 g 8-(morfolino-kyanometyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, t.t. 236 - 238 °C.
3,5 ml 30 % roztoku hydroxidu draselného v bezvodom metanole sa pridá za miešania pri teplote miestnosti k suspenzii 22,8 g zlúčeniny pripravenej týmto spôsobom v 520 ml bezvodého tetrahydrofúránu. 6,3 ml akrylonitrilu v 20 ml tetrahydrofúránu sa prikvapká do tejto suspenzie a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Kryštalizáciou zvyšku sa z metanolu získa 23,22 g 8-(l,3-dikyano-l-morfolinopropyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu.
23,2 g takto pripravenej zlúčeniny sa rozpustí v 250 ml dioxánu. Pridá sa 250 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa refluxuje 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 700 ml vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a spracujú sa 700 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom a okyslí 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa oddelí odsatím a kryštalizáciou z etanolu sa získa 10,2 g 8-(3-karboxy-l-oxopropyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, t.t. 191 až 192 °C.
Diborán generovaný prekvapkaním roztoku 2,1 ml čerstvo destilovaného bortrifluórideterátu v 10 ml bezvodého diglymu v 19 ml 0,66M roztoku borohydridu sodného v diglyme, sa prebubláva suspenziou 2,28 g takto pripravenej zlúčeniny v 23 ml bezvodého tetrahydrofuráne, za miešania pri 0 °C pod prúdom dusíka. V miešaní sa pokračuje 20 minút pri 0 °C a po ďalších 20 minút pri teplote okolia. Po prerušení reakcie sa do zmesi starostlivo prikvapká metanol pri 0 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia z vákua. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 3 : 7. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu a získa sa 2 g 8-(l,4-dihydroxybutyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, t.t. 133 - 134 °C.
2,8 g p-toluénsulfonylnchloridu sa pridá pri 0 °C k miešanému roztoku 3,17 g takto pripravenej zlúčeniny v 32 ml bezvodého pyridínu. Zmes sa mieša 6 hodín pri 0 °C a nechá stáť cez noc pri -4 °C bez miešania. Potom sa naleje do 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, okyslí 10 ml 12N kyseliny chlorovodíkovej a filtruje sa odsatím. Filtračný koláč sa rozpustí v chloroforme a roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparovačke. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 1:1. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a získa sa 3,04 g čistého titulného produktu, t.t. 123 až 124 °C.
4-/4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl/-butyraldehyd (medziprodukt XXXIX)
Roztok 5,4 g 2-(3-chlórpropyl)-dixolánu a 15,9 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 60 ml dimetylformamidu sa mieša pri 80 °C 4 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 500 ml ľadovo chladného 0,5N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : etanolom 95 : 5. Získa sa 9,8 g 2-(3-(4
-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-dioxolánu ako oleja.
NMRCDClj (δ)
1,5-2,0 (4H, m, CH2 CH2 CH)
2.2 - 3,2 (1 OH, m, 5 x CH2N)
3.7 - 4,0 (7H, m, OCH, a 2 x OCH2)
4.8 (1H, t, OCHO)
6.7 - 6,9 (4H, m, aromatické protóny)
Roztok 12,8 g takto pripravenej zlúčeniny v 200 ml tetrahydrofuránu a 420 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa udržuje pri 20 - 25 °C 24 hodín. Zalkalizuje sa 5N roztokom hydroxidu sodného a ihneď sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 97 : 3. Získa sa 6,4 g titulnej zlúčeniny ako oleja.
NMRCDC13(Ô)
1,5-2,0 (2H, m, CH2CH2CH2)
2,2-2,8 (8H, m, 3 x CH2N a CH2CHO)
2.9 - 3,2 (4H, m, 2 c CH2NAr)
3.8 (3H, s, OCHj)
6.8 (4H, s, aromatické protóny)
9.3 (1H, s, CHO).
8-(2,3-Epoxypropoxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XL) ml 2,3-epoxypropylchloridu sa prikvapká pri 20 - 25 °C k miešanej zmesi 5 g 8-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 9,7 ml 2N hydroxidu sodného v 10 ml etanolu. Po 6 hodinách pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje na 100 ml vody a vytvorená zrazenina sa oddelí odsatím. Po sušení a čistení rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluant petroléter : etylacetát 65 : 35), sa získa 4,45 g titulnej zlúčeniny, t.t. 128 až 129 °C.
8-/N-Metyl-2-(4-metylfenylsulfonylnoxy)-etylsulfamoyl/-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt
XLI)
Roztok 5 g medziproduktu VIII v 60 ml dichlórmetáne a 20 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 0 °C k zmesi 2,5 ml 2-metylaminoetanolu a 2,1 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetáne. Po 2 hodinách miešania pri 20 - 25 °C sa pridá 100 ml vody a 100 ml dichlórmetánu. Fáza sa oddelí a organický roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : : etylacetátom 3 : 7. Získa sa tak 4,5 g 8-(N-metyl-2-hydroxyetylsulfamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, topiaceho sa pri 146 až 147 °C po kryštalizácii z etanolu.
Takto pripravená zlúčenina sa prevedie na titulnú zlúčeninu p-toluénsulfonylnáciou podľa druhého stupňa postupu opísaného na prípravu medziproduktu XLII. Titulná zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia.
8-/2-(4-Metylfenylsulfonylnoxy)-etylsulfamoyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XLII)
Roztok 5 g medziproduktu VIII v 37 ml tetrahydrofuráne sa prikvapká pri 0 °C k zmesi 2,5 ml etanolamínu a 2,5 ml tetrahydrofuránu. Po miešaní pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odsaje, premyje sa vodou a suší sa vzduchom. Získa sa 4,6 g 8-(2-hydroxyety lsulfamoyl)-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, topiaci sa pri 186 až 187 °C po kryštalizácii z etylaeetátu.
2,1 g p-toluénsulfonylchloridu sa po častiach pridá pri 0 °C k roztoku 3,6 g takto pripravenej zlúčeniny v 25 ml pyridínu. Po 6 hodinách pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes pomaly naleje na rozdrvený ľad, obsahujúci slabý nadbytok kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina sa oddelí odsatím a premyje sa vodou. Získa sa 4,9 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (163) 166 - 169 °C po kryštalizácii z etylacetátu.
8-(3-Aminopropylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán-hydrochlorid (medziprodukt XLIII)
Roztok 21,6 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4II-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu v 250 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa prikvapká pri 0 °C do miešaného roztoku 17 g 3(2-metyl-2-propoxykarbamoyl)-propylamínu (pripravený, ako je opísané v Saari W.S. a kol., J.Med.Chem., 33, 97, 1990) a 13 ml trietylamínu. Po miešaní po 2 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do vody a filtráciou sa získa 12,3 g 3-(2-metyl-2-propoxykarbamoyl)-propyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán-8-karboxamidu, ktorý sa rekryštaluje z etanolu, t.t. 178 až 180 °C.
Roztok 4,3 ml kyseliny trifluóroctovej v 15 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká pri -5 °C za miešania k roztoku 3,3 g takto pripravenej zlúčeniny v 35 ml bezvodého dichlórmetánu. Po ohriatí na teplotu okolia sa zmes mieša 8 hodín. Dichlórmetán a nadbytok kyseliny trifluóroctovej sa odparí pri 20 - 25 °C s použitím rotačnej odparky. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa IN roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad síranom sodným bezvodým a filtruje. Nadbytok etanolického chlorovodíka sa pridá k filtrátu a rozpúšťadlo sa odstráni vo váku. Zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 1,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 253 až 255 °C.
8-(2-Chlórety lureido)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLIV) ml 2-Chlóretylizokynátu sa za miešania pridajú pri teplote okolia k roztoku 3,9 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 52 ml bezvodého dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje pri 70 °C 5 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda a potom sa prevedie extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietylétere, za miešania. Titulný produkt sa potom odfiltruje a rekryštaluje sa z metanolu, výťažok 3,74 g, t.t. 213 až 214 °C.
(Z, E)-8- 4-/2(l,3-dioxanyl)/-l-butenyl -3-metyl-4-oxo-2-fenyl -4H-1-benzopyrán (medziprodukt XLV)
1,6 ml 2,5N butyllitia v hexáne sa prikvapká pri -20 °C k roztoku 1,53 g 2-/2-(1,3-dioxányl)/-etyltrifenylfosfóniumbromidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 20 minút pri -20 °C. Roztok 0,8 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl -4H-l-benzopyránu v 11 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká do zmesi, ktorá sa potom ohreje na 0 °C počas 90 minút a potom na teplotu okolia na 30 minút. Reakcia sa preruší prídavkom metanolu. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chomatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : : petroléterom 3:7a získa sa titulná zlúčenina ako zmes diastereoizomérov E a Z, t.t. (93) 98 až 100 °C. Pomer uvedených dvoch izomérov bol stanovený NMR spektroskopiou a robí E : Z = 65 : 35.
NMRCDCI3 (δ)
8.1 - 8,2 (m, 1H, CH v polohe 5 benzopyránového kruhu)
7.2 - 7,8 (m, 7H, iné aromatické CH skupiny benzopyráno- vého a fenylového kruhu)
6,9 (dt, 1H, Fl-CH E-izoméru)
6.8 (dt, 1 H, F1 -CH Z izoméru)
6.4 (dt, 1 H, F1 -CH=CH E izoméru)
5.9 (dt, 1H, F1-CH=CH Z izoméru)
4.6 - 4,7 (m, 1H, CHO)
3.6 - 4,2 (m, 4H, OCH20 dioxánového kruhu)
2.4 - 2,7 (m, 2H, CHCH,C11)
1.9 - 2,3 (m, 5H, CH3 a CH2 v polohe 5 dioxánového kruhu).
8- 4-/2-( l,3-Dioxányl)/-butyl -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XLVI)
Zmes 0,2 kg 10 % paládia na uhlí ako katalyzátore a 1 g medziproduktu XLV v 24 ml metanolu sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre pri teplote okolia za tlaku vodíka 1,5 atmosféry. Po teoretickej spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu. Kryštalizáciou zvyšku z cyklohexánu sa získa titulná zlúčenina, t.t. 118 až 119,5 °C.
8-Karboxymetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLVII)
4,5 g manganistanu draselného sa po častiach pridá počas 1,5 hodiny za miešania pri 0 - 10 °C k zmesi 2,76 g 8-allyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (P.Da Re, US 3350411), 0,17 g Aliquatu 336, 1,12 ml kyseliny octovej, 56 ml dichlórmetánu, 3,2 ml kyseliny sírovej (d = 1,84) a 60 ml vody. V miešaní sa pokračuje pri teplote okolia 5 hodín. Po častiach sa pri 0 - 5 °C počas 15 minút pridá 3,4 g metabisulfitu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a extrahuje sa 60 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa okyslí prídavkom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s chloridom uhličitým a pevná látka sa oddelí odsatím a získa sa 1 g titulnej zlúčeniny, t.t. 191 až 192 °C (acetonitril).
8-(4-Chlórbutyramido)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLVIII)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt X, ale s použitím 4-izobutyrylchloridu miesto akryloylchloridu. Získaná pevná látka sa odfiltruje od vody a suší, premyje horúcim dietyléterom a odsaje, získa sa titulná zlúčenina. Vzorka kryštalovaná z 50 % vodného etanolu a premytý dietyléterom, topí sa pri (153) 162 až 164 °C.
8-Metylamino-3 -metyl-4-oxo-2-feny I-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLIX)
Roztok 0,5 g medziproduktu XXIII v 1,5 ml bezvodého dimetylformamidu sa prikvapká za miešania pri -5 °C k suspenzii 0,045 g hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji). Po miešaní pri teplote miestnosti po 1 hodinu, sa prikvapká 0,092 ml metyljodidu v 0,6 ml bezvodého dimetylformamidu. Potom sa reakčná zmes mieša pri 50 °C 1 hodinu, ochladí sa na 20 °C, naleje do vody, odsaje a suší pri 60 °C 3 hodiny. Získa sa 0,6 g 8-(N-metyltrifluóracetamido)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. NMR (CDC13, δ)
8,15 (dd, 1 H, benzopyrán CH v 5)
7.10 - 7,60 (m, 7H, iné benzopyránové a fenylové CH)
3,30 (s, 3H, CH3-N)
2.10 (s, 3 H, benzopyrán CH3 c 3)
Zmes 0,44 g uvedenej zlúčeniny a 0,05 g borohydridu sodného v 4 ml etanolu a 1 ml dimetylsulfoxidu sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa preruší nadbytkom 4N kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení etanolu odparením vo vákuu sa zvyšok prepláchne vodou, potom 3N hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Pevný zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 0,22 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 143 až 146 °C.
8-(N-Metylakry lamido)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt L)
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt X, ale s použitím medziproduktu XLIX miesto 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Miesto zriedenia vodou sa THF odstráni odparením vo vákuu a surový zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou. Organický roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina. Vzorka, čistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia etylacetát: petroléter 4 : 6) a kryštalovaný z cyklohexánu topí sa pri 136 až 137 °C.
-/2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yloxy)-etyl/-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín (medziprodukt LI)
Zmes 6,73 g N-hydroxyftalimidu, 3,73 g octanu sodného a 10 g l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 100 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa mieša pri 100 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú IN hydroxidom sodným, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 7,58 g titulnej zlúčeniny. Vzorka rekryštalovaná z cyklohexánu sa topí pri (76) 80 - 83 °C.
l-(2-aminoxyetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-hydrochlorid (medziprodukt LII)
Roztok 6,59 g medziproduktu LI a 1,10 ml 85 % hydrazínhydrátu v 130 ml 95 % etanolu sa refluxuje 4 hodiny. Etanol sa odstráni odparením vo vákuu. Zvyšok sa premyje vodou a potom nadbytkom 37 % kyseliny chlorovodíkovej a filtruje sa. Kyslý vodný roztok sa zalkalizuje 5 % hydroxidom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparením dosucha vo vákuu sa získa 4,3 g titulnej zlúčeniny ako oleja. Vzorka sa prevedie na hydrochlorid salifikáciou etanolickým chlorovodíkom v dichlórmetáne. Rozpúšťadla sa odstránia odparením vo vákuu a surový zvyšok sa kryštaluje z etanolu, získa sa titulná zlúčenina, t.t. 208 až 209 °C.
8-(4-Chlórbutyltio)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LIII)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XXV, ale s použitím l-bróm-4-chlórbutánu miesto l-bróm-3-chlórpropánu, t.t. 81 až 84 °C (etanol).
8-(4-Chlórbutylsulfinyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LIV)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XXVI, ale s použitím medziproduktu LIII miesto medziproduktu XXI. Vzorka po kryštalizácii z cyklohexánu : benzénu 0,5 : 1, topí sa pri 124 až 125 °C.
8-Karboxy-4-oxo-3-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LV)
Roztok 38,22 g dusičanu strieborného v 75 ml vody sa prikvapká za miešania pri 20 - 25 °C k roztoku 22,5 g 8
-formyl-4-oxo-3-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané G.Atassim a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 20, 393 (1985)) v 150 ml 85 % etanolu a 450 ml dimetylformamidu. Potom sa prikvapká roztok 32,67 g 85 % hydroxidu draselného v 195 ml vody za miešania pri 15 - 20 °C. Po ďalšom miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa reakčná zmes odsaje, materský roztok sa okysli 37 % kyselinou chlorovodíkovou a zriedi 1,2 litrami vody. Odsatím a premytím vodou do neutrality sa získa titulná zlúčenina ako surový produkt. Tento produkt sa suspenduje v 150 ml etylacetátu a mieša sa 444 ml 0,3M hydrogenuhličitanu sodného až do získania čírych vrstiev. Vodná vrstva sa premyje 75 ml etylacetátu, potom sa okysli 37 % kyselinou chlorovodíkovou, odfiltruje a sušením pri 60 - 65 °C sa získa 19,12 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (215) 218 °C. Vzorka po kryštalizácii z etanolu má rovnakú teplotu topenia.
8-Chlórkarbony l-4-oxo-3-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LVI)
Zmes 15,97 g medziproduktu LV a 15,6 ml tionylchloridu v 75 ml bezvodého toluénu sa mieša pri 80 - 85 °C 4 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa zvyšok prcpláchne dvakrát 20 ml toluénu a odparením dosucha vo vákuu sa získa, po sušení, 16 g titulnej zlúčeniny, topiacej pri (126) 138 až 140 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia, t.t. (130) 138 až 140 °C (toluén).
8-(N-Acetylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LVII)
Zmes 3,5 g 8-karbamoyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (opísané v JP 61-238783), 4,8 ml acetánhydridu a 0,25 ml kyseliny sírovej (d = 1,098) sa mieša pri 140 °C 3 minúty. Reakcia sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a odsatím sa získa, po premytí vodou a desikácii, 3,88 g titulnej zlúčeniny.
NMR (CDClj, δ)
10,50 (šs, 1H, imidický NH)
8,35 - 8,70 (m, 2H, CH v polohe 5 a 7 benzopyránového kruhu)
7,45 - 8,00 (m, 6H, iné aromatické CH)
2,60 (s, 3 H, CHjCO)
2,20 (s, 3H, CH3 v polohe 3 benzopyránového kruhu)
2-(2-Metyltiofenoxy)-acetaldehyd-dietylacetál (medziprodukt LVIII)
Zmes 15,2 ml 97 % 2-brómacetaldehyd-dietylacetálu, 14 g 2-(metylti)-fenolu, 13,7 g bezvodého uhličitanu draselného a 3,13 g trikaprylmetylamóniumchloridu v 140 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 95 °C 38 hodín. Na konci tohto času sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia, naleje do 1 litra vody a extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 99 : 1. Odparením vo vákuu spojených frakcií sa získa 12,9 g čistej titulnej zlúčeniny. Vzorka po kryštalizácii z n-hexánu sa topí pri 50 - 52 °C.
2-(2-Metyltiofenoxy)-acetaldehyd (medziprodukt LIX) Zmes 10,5 g medziproduktu LVIII a 140 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej v 85 ml bezvodého tetrahydroíúránu sa mieša pri 50 °C 2 hodiny. Organické rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením vo vákuu a vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu, získa sa 9,5 g titulnej zlúčeniny ako pevnej látky, ktorá sa použije ďalej bez čistenia. Vzorka sa kryštaluje z cyklohexánu, získa sa čistá titulná zlúčenina, t.t. 102 až 104 °C.
8-(4-Chlórbutylsulfonyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LX)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakou metódou ako medziprodukt XXV, ale s použitím medziproduktu LIII miesto medziproduktu XXI. Kryštaluje sa z diizopropyléteru a topí sa pri 112 až 115 “C.
8-Etoxykarbonyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXI)
4,35 g kovového sodíka sa pridá v kúskoch pri teplote okolia k roztoku 9,85 g etyl-3-acetyl-2-hydroxybenzoátu (syntetizovaný za 3-acetyl-2-hydroxybenzoovej kyseliny (pripravená ako je opísané v R.E.Fors, J.Med.Chem., 29, 538 (1986)), refluxom v 6N etanolickom chlorovodíku po
1,5 hodiny, odparením dosucha vo vákuu a čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia etylacetátom-petroléterom 8:2)- t.t. 47 °C (hexán)) v 98 ml etylformiátu.
Reakčná zmes sa spontánne reíluxuje 20 minút, potom sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny a etylformiát sa odstráni odparením dosucha vo vákuu. Získaná surová pevná látka sa prepláchnc 120 ml etanolu a 67 ml 5,6 M etanolického chlorovodíku. Zmes sa mieša pod refluxom 30 minút, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 3 : 7 až 6 : 4 a získa sa 8,31 g titulnej zlúčeniny. Vzorka kryštalovaná z cyklohexánu sa topí pri 88 až 89 °C.
8-Karboxy-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXII) ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k roztoku 4,0 g medziproduktu LXI v 30 ml dioxánu a výsledná zmes sa mieša pod refluxom 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do 200 ml vody. Po 12 hodinách pri 0 až 5 “C sa titulná zlúčenina odfiltruje odsatím. Premytím vodou a dietyléterom sa získa, po desikácii, 2,8 g titulnej zlúčeniny, použitej bez ďalšieho čistenia. Vzorka premytá vriacim acetónitrilom : metanolom 25 : 1, filtrovaná a kryštalizovaná z kyseliny octovej, topí sa pri 253 až 254 °C.
8-Karboxy-6-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXIII)
Zmes 1,5 g 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané v JP 61-15880) a 28 ml 57 % kyseliny jodovodíkovej v 47 ml kyseliny octovej sa mieša pod refluxom 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody. Na úpravu pH na 4 až 5 sa pridá 1 N hydroxid sodný. Pridajú sa 2 g tiosíranu sodného a v miešaní sa pokračuje 15 minút. Potom sa odfiltruje surová titulná zlúčenina odsatím a rozpustí sa v 0,5 M hydroxidu sodnom, alkalický roztok sa premyje etylacetátom a okysli na pH 1 prídavkom 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Titulná zlúčenina sa oddelí odsatím a suší sa. Výťažok : 1,12 g titulnej zlúčeniny použitej bez ďalšieho čistenia a topiacej sa pri 279 až 281 °C po kryštalizácii z 50 % etanolu.
2-Hydroxy-5-nitro-3-propionylbenzoová kyselina (medziprodukt LXIV)
97,1 g kyseliny 2-hydroxy-3-propionylbenzoovej, pripravenej, ako je opísané v Brit. pat. 1,343,119 (1974), sa pridá počas 5 minút do 500 ml kyseliny sírovej (d = lm84) za miešania pri -25 °C. Zmes 40 ml 65 % kyseliny dusičnej a 100 ml kyseliny sírovej (d = 1,84) sa pridá počas 40 minút pri udržiavaní teploty reakčnej zmesi medzi -20 a -13 °C. Zmes sa mieša pri -18 °C ďalších 30 minút. Po tomto čase sa zmes opatrne naleje do zmesi 2,0 kg rozdrveného ľadu a 500 ml vody, mieša sa 10 minút a odfiltrovaním sa získa titulná zlúčenina, po premytí vodou a sušením pri 50 °C 6 hodín. Kryštalizáciou tejto pevnej látky z 50 % etanolu sa získa 91,5 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 186 až 189 °C, použitej ďalej bez ďalšieho čistenia. Vzorka sa rekryštaluje z 50 % etanolu a topí sa pri 189 až 191 °C.
Etyl-2-hydroxy-5-nitro-3-propionyl-benzoát (medziprodukt LXV)
Roztok 93,3 g medziproduktu LXIV a 25 ml kyseliny sírovej (d = 1,84) v 490 ml etanolu sa refluxuje 17 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po častiach pridá 47,7 g uhličitanu sodného a etanol sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa premyje 1,2 litrami vody, zalkalizuje prídavkom 37 % hydroxidu sodného a mieša 15 minút. K tejto suspenzii sa pridá 37 % kyselina chlorovodíková na úpravu pH na 6. Filtráciou sa získa 85,4 g titulnej zlúčeniny použitej bez ďalšieho čistenia (t.t. 75 až 77 °C). Vzorka sa kryštaluje dvakrát z etanolu a topí sa pri 76 až 77 °C.
8-Etoxykarbony 1-3 -metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXVI)
Zmes 48,1 g medziproduktu LXV, 63 ml benzoylchloridu a 85,6 g benzoátu sodného sa mieša pri 180 °C (teplota kúpeľa) 8 hodín. Pastovitá zmes sa ochladí na 60 - 70 °C. Pridá sa 700 ml 50 % etanolu a výsledná zmes sa mieša opäť pri 50 °C 30 minút. Pri 5 °C sa pridá 60 ml 35 % hydroxidu sodného tak, aby teplota neprestúpila 15 °C. Odsaje sa a premyje 50 % etanolom a vodou. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí dvojitým prechodom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie najprv dichlórmetánom : petroíéterom zvyšujúcim sa od 8 : 2 do 9 : 1, potom dichlórmetánom a nakoniec dichlórmetánom : etylacetátom 95 : 5. Odparením vo vákuu spojených frakcií sa získa titulná zlúčenina, ktorá sa premyje 140 ml etanolu. Výťažok 43 g, t.t. 132 až 133 °C (etanol).
8-Karboxy-3 -metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXVII)
Zmes 15,9 g medziproduktu LXVI a 48 ml 1 N hydroxidu sodného v 320 ml etanole sa mieša pod refluxom 30 minút. Organické rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a výsledná suspenzia sa zriedi 200 ml vody a okyslí 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Filtráciou a premytím dietyléterom sa získa 11,1 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (258) 286 až 292 °C a použitej bez ďalšieho čistenia. Po kryštalizácii z dimetylformamidu : vody 6 : 4 má titulná zlúčenina rovnakú teplotu topenia.
8-Chlórkarbonyl-3-metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXVIII)
Zmes 6,2 g medziproduktu LXVII, 5,2 ml tionylchloridu a 0,1 ml bezvodého dimetylformamidu v 60 ml toluéne sa mieša pri 90 °C 2 hodiny. Odparením dosucha vo vákuu a desikáciou sa získa 6,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 161 až 162 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Vzorka sa kryštaluje z toluénu a má rovnakú teplotu topenia.
8-Karboxy-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXIX)
216 ml 0,3 M roztoku manganistanu draselného vo vode sa prikvapká počas 40 minút k zmesi 7,94 g 8-formyl-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako opísal Da Re a kol., J.Org.Chem., 25, 1097, 1960) a 54 ml 5 % dihydrogenfosforečnanu sodného v 162 ml terc, butanolu, miešaného pri 75 °C. Po ďalších 2,5 hodinách miešania pri tejto teplote sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a pomaly sa k nej prikvapká 81 ml 1 M ditioničitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje štyrikrát 160 ml 0,5 N hydroxidu sodného, spojené vodné alkalické vrstvy sa premyjú dietyléterom a okyslia 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Vyzráža sa titulná zlúčenina. Odfiltruje sa a premyje vodou, po sušení sa získa 3,3 g látky, vhodnej na ďalšiu reakciu bez ďalšieho čistenia a topiacej sa pri 180 až 181 °C po kryštalizácii z 95 % etanolu.
Etyl-3-propionyl-2-(4-trifluórmetylbenzyloxy)-benzoát (medziprodukt LXX)
Roztok 6,7 g 4-trifluórmetylbenzoylchloridu (pripravený zo zodpovedajúcej kyseliny a tionylchloridu v benzéne pod refluxom a použitý bez čistenia) v 50 ml chloroformu sa prikvapká k roztoku 7,13 g etyl-2-hydroxy-3-propionylbenzoátu a 4,9 ml trietylamínu v 50 ml chloroformu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím petroléteru : etylacetátu 85 : 15, ako elučného činidla. Odparením vo vákuu dosucha spojených frakcií sa získa 7,4 g titulnej zlúčeniny ako oleja. NMR spektrum pri 60 MHz (CDClj.ô)
7,6 - 8,5 (m, 6H, aromatické CH)
7,5 (t, 1H, fenolový kruh, CH v 5)
4,2 (q, 2H, COOCH,)
2,9 (q, 2H, COCH2)
1-1,3 (2t, 6H, 2xCH3)
8-Etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXI)
Zmes 6,96 g medziproduktu LXX a 2,58 g terc, butoxidu draselného v 35 ml pyridínu sa mieša pri 100 “C 2 hodiny. Po tomto čase sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia, naleje sa do roztoku 50 ml kyseliny octovej v 600 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 10 % kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu. Získa sa 6,9 g l-(2-hydroxy-3-etoxykarbonyl)-2-metyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)-l,3-propándiónu. Roztok takto pripravenej zlúčeniny a 2,2 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej v 35 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri 100 °C 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 630 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroíéterom : etylacetátom 85 : 15. Odparením vo vákuu dosucha sa získa 2,95 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 111 až 113 °C po kryštalizácii z cyklohexánu.
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXII)
Zmes 2,95 g medziproduktu LXXI a 0,43 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 12,5 ml metanolu a 12,5 ml tetrahydrofuránu, obsahujúceho 8 ml vody, sa mieša pri teplote okolia 1,5 hodiny. Zmes sa naleje do roztoku 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej v 300 ml vody a odsatím sa získa 2,47 g titulnej zlúčeniny použiteľnej bez ďalšieho čistenia.
Vzorka kryštalovaná z 60 % etanolu sa topí pri 253 až 254 °C.
8-Etoxykarbonyl-2-(4-benzoylfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXIII)
Titulná zlúčenina sa syntetizuje podľa postupu pre medziprodukt LXX a LXXI, ale vychádza sa zo 4-benzoylchloridu miesto 4-trifluórmetylbenzoylchloridu a táto zlúčenina reaguje v 1,2-dichlóretáne miesto chloroformu a za prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu miesto trietylamínu. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : : etylacetátom 9:1. Odparením spojených frakcií vo vákuu dosucha sa získa titulná zlúčenina použitá bez ďalšieho čistenia. Vzorka kryštalovaná z cyklohexánu má teplotu topenia 125 až 136 °C (rozkl.).
8-Karboxy-2-(4-benzoylfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXIV)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, ako medziprodukt LXXII, ale s použitím medziproduktu LXXIII miesto medziproduktu LXXI. Čistí sa rozpustením surového produktu v 0,5 M hydroxide sodnom, premytím vodnej vrstvy etylacetátom a vyzrážaním čistej titulnej zlúčeniny prídavkom 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Vzorka sa kryštaluje z kyseliny octovej a topí sa pri 260 až 262 °C.
Etyl-2-(4-fenoxybenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát (medziprodukt LXXV)
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným na medziprodukt LXX, ale vychádza sa zo 4-fenoxybenzoylchloridu miesto 4-trifluórnietylbenzoylchloridu. Odparením rozpúšťadla sa získa čistá titulná zlúčenina. NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ) 8,17 (dd, 3H, fenylové CH v polohe ortho ku karboxylátovým skupinám)
7,92 (dd, 1H, fenyl CH v polohe ortho k CO skupine)
7,38 - 7,48 (m, 3H, fenylové CH v polohe metá ku karboxylátovým skupinám)
7.25 (d, 1H, CH v polohe 4 k fenoxykruhu)
7,05, 7,10, (2d, 4H, iné CH fenoxy-kruhu)
4.25 (q, 2H, CH2O)
2,90 (q, 2H, CH2CO)
1,05 - 1,20 (m, 6H, 2xCH3)
8-Etoxykarbony 1-3 -metyl-4-oxo-2-(4-fenoxyfenyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXVI)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt LXXI, ale vychádza sa z medziproduktu LXXV miesto medziproduktu LXX. Čistí sa stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s použitím elúcie petroléterom : etylacetátom 6 : 4. Odparením vo vákuu sa získa čistá titulná zlúčenina, t.t. 98 až 100 °C.
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(4-fenoxyfenyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXVII)
Táto zlúčenina sa získa rovnakým spôsobom ako medziprodukt LXXII, ale vychádza sa z medziproduktu LXXVI miesto medziproduktu LXXI, t.t. 216 až 218 °C.
8-Karboxy-2-(terc.butyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXVIII) ml Pivaloylchloridu sa prikvapká do miešaného roztoku
8,9 g 2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu v 20 ml bezvodého pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C 6 hodín, ochladí sa na teplotu okolia a naleje do zmesi 200 g drve ného ľadu a 30 ml 10 N kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii dietyléterom sa organická fáza premyje soľankou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa 11,4 g surového etyl-2-pivaloyloxy-3-propionyl-benzoátu.
2.4 g tejto zlúčeniny sa rozpusti v 4 ml bezvodého pyridínu a pridá sa 1 g bezvodého terc, butoxidu draselného. Výsledná zmes sa zahrieva 15 minút na 100 °C, ochladí na teplotu okolia a naleje sa do 50 g ľadovej vody, obsahujúcej 8 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii dietyléterom sa organická fáza premyje soľankou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu, získa sa 2,1 g surového etyl-2-hydroxy-3-(2-piovaloyl-propionyl)-benzoátu, ktorý sa použije bez čistenia v ďalšom stupni. 2 g takto pripravenej zlúčeniny sa zahrieva na 100 °C 15 minút po rozpustení v zmesi, obsahujúcej 15 ml kyseliny octovej a 1,5 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes naleje do 100 ml vody a extrahuje dietyléterom. Organická ľáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným, potom vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí vo vákuu. Získa sa
1,6 g surového 8-etoxykarbonyl-2-(terc.butyl)-3-metyl-4-OXO-4H-1 -benzopyránu.
1.5 g uvedeného esteru sa rozpustí v 20 ml metanolu. Pomaly sa pridajú 3 ml 1 ON hydroxidu sodného pri udržovaní teploty medzi 25 a 35 °C. Po 1,5 hodine pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a kryštaluje z etanolu, získa sa 0,8 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 225 až 228 °C.
8-Karboxy-2-cyklohexyl-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXIX)
Táto zlúčenina sa pripraví podľa reakčnej sekvencie a metód opísaných pre medziprodukt LXXVIII, ale vychádza sa z chloridu kyseliny cyklohexylkarboxylovej miesto pivaloylchloridu s ďalšími malými odchýlkami. Získa sa etyl-2-cyklohexylkarbonyloxy-3-propionyl-benzoát po 8 hodinách miešania v pyridínu pri teplote miestnosti a prevedie sa na etyl-2-hydroxy-3-(2-cyklohexylkarbonyl)-propionyl)-benzoát zahriatím s terc, butoxidom draselným na 1,5 hodiny na 100 °C. Cyklizácia na 8-etoxykarbonyl-2-cyklohexyl-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán sa prevedie zahriatím v zmesi kyseliny octovej a chlorovodíkovej na 100 °C na 1,5 hodiny a hydrolýza na titulnú zlúčeninu prebehne za 20 minút pri teplote okolia. Titulná zlúčenina sa topí pri 224 °C po kryštalizácii zo 40 etanolu.
8-Etoxykarbonyl-2-(2-furyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXX)
Zmes 3,2 g medziproduktu XC a 1,3 g bezvodého terc, butoxidu draselného v 8 ml bezvodého pyridínu sa mieša pri 60 °C 15 minút, ochladí sa na teplotu okolia a naleje do 60 ml ľadovej vody, obsahujúcej 15 ml 1 ON kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii etylacetátom sa organická fáza premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa získa 2,5 g surového etyl-3-(2-furoyl-propionyl)-2-hydroxy-benzoátu.
2.5 g takto získanej zlúčeniny sa mieša pri 100 °C 30 minút s 10 ml kyseliny octovej a 0,7 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 180 ml vody. Vyzráža sa titulná zlúčenina a odsaje sa, premyje sa vodou a kryštalizuje z izopropanolu. Výťažok 1,5 g, t.t. 137 až 139 °C.
8-Karboxy-2-(2-furyl)-3-mety 1-4-OXO-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXI)
Zmes 3,5 g medziproduktu LXXX a 6 ml 10N hydroxidu sodného v 40 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu a naleje sa do 500 ml vody. Po extrakcii etylacetátom sa vodná vrstva okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Titulná zlúčenina sa vyzráža a oddelí odsatím, premyje sa vodou a kryštalizuje zo 7 : 3 zmesi metanol : chloroform. Výťažok 2,55 g, 1.1. 272 až 277 °C.
8-Etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(2-tienyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXII)
Táto zlúčenina sa pripraví v dvoch stupňoch podľa metód uvedených pre medziprodukt LXXX, ale s použitím medziproduktu XCI miesto medziproduktu XC. Titulná zlúčenina sa topí pri 116 až 118 °C po kryštalizácii z izopropanolu.
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(2-tienyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXIII)
Táto zlúčenina sa pripraví podľa metódy opísanej na medziprodukt LXXXI, ale s použitím medziproduktu LXXXII miesto medziproduktu LXXX. Teplota topenia 287 až 294 °C po kryštalizácii zo zmesi 7 : 3 metanolu a chloroformu.
8-Karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyrán (medziprodukt LXXXIV)
Zmes 1 g 8-metoxykarbonyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzotiopyránu (medziprodukt XCII), 2,2 ml 12,5N hydroxidu sodného, 15 ml metanolu a 5 ml dioxánu sa mieša pri teplote okolia 2,5 hodiny. Po odparení vo vákuu sa pridá voda do úplného rozpustenia a roztok sa extrahuje chloroformom. Oddelená vodná fáza sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou až do vyzrážania surovej látky, ktorá sa odfiltruje a čistí sa kryštalizáciou z kyseliny octovej. Výťažok 0,62 g, 1.1. 302 °C.
(E)-8-Etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(2-styryl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXV)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre medziprodukt XC (prvý stupeň) a medziprodukt LXXX (druhý a tretí stupeň). V prvom stupni sa použije (E)-cinnamoylchlorid miesto 2-fúroylchloridu a získaný (E)-ety 1-2-hydroxy-3 -(2-styryl-propionyl)-benzoát sa použije bez čistenia v druhom stupni. Titulná zlúčenina sa topí pri 129 až 130 °C po kryštalizácii z izopropanolu.
(E)-8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-styryl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXXVI)
Táto zlúčeniny sa pripraví podľa metódy opísanej pre medziprodukt LXXXI, ale s použitím medziproduktu LXXXV miesto medziproduktu LXXX a pri udržiavaní reakcie pri teplote okolia počas 10 hodín. Titulná zlúčenina sa topí pri 284 až 286 °C po kryštalizácii z etanolu.
8-Karboxy-3 -mety l-2-(4-mety lfenyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXVII)
Zmes 1,9 g kyseliny 2-hydroxy-3-propionyl-benzoovej (pripravenej, ako je opísané v Brit. pat. 1,343,119, 1974),
5,2 g bezvodého 4-metylbenzoátu sodného a 3,9 ml 4-metyl-benzoylchloridu sa mieša pri 185 až 195 °C 8,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa stuhnutá hmota nechá stáť cez noc so 100 ml chloroformu. Zmes sa potom trepe s 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, pridávaného až do dosiahnutia pH vodnej fázy 8,9. Organická fáza sa opäť extrahuje 3 % uhličitanom a vodné fázy sa spoja, opakovane extrahujú dietyléterom a okyslia 10N kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 100 : 2 až 100 : 20. Titulná zlúčenina, získaná odparením vo vákuu spojených frakcií, ktoré ju obsahujú, sa topí pri
249 až 251 °C po kryštalizácii z etanolu.
8-Etoxykarbonyl-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXXVIII)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre medziprodukt XC (prvý· stupeň) a medziprodukt LXXX (druhý a tretí stupeň). V prvom stupni sa použije 4-fluórbenzoylchlorid miesto 2-furoyl-chloridu a reakcia po 20 hodinách pri teplote okolia poskytne etyl-2(4-fluórbenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát. Táto zlúčenina sa použije bez čistenia pre druhý stupeň. Titulná zlúčenina sa topí pri 128 až 130 °C po prepláchnutí dietyléterom a kryštalizácii z etanolu.
8-Karboxy-2-(4-fluórfeny l)-3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXIX)
Roztok 3,3 g medziproduktu LXXXVIII a 0,6 g hydrátu hydroxidu lítneho v 50 ml tetrahydrofuránu, 10 ml metanolu a 10 ml vody sa udržuje na teplote okolia 5 hodín a potom sa naleje do 300 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a suší, získa sa 2,3 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 249 až
250 °C po kryštalizácii z 95 % etanolu.
Etyl-2-(2-fúroyloxy)-3-propionyl-benzoát (medziprodukt XC)
4,35 ml 2-furoylchloridu sa prikvapká pri 10 - 15 “C do miešanej zmesi 8,9 g 2-hydroxy-3-propionylbenzoátu a 5,4 g 4-dimetylaminopyridínu v 25 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách pri teplote okolia sa reakcia preruší 200 ml vody. Organická vrstva sa premyje 5 % hydrogénuhličitanom sodným, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím petroléteru : etylacetátu 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 9,4 g titulnej zlúčeniny ako nízkotopiacej pevnej látky, ktorá sa použije bez čistenia v ďalšom stupni.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, S)
8.2 (1 H, dd, CH v polohe 4 benzénového kruhu)
8,0 (1H, dd, CH v polohe 6 benzénového kruhu)
7,7-7,8 (1H, dd, CH v polohe 5 fúránového kruhu)
7,43 (1 H, t, CH v polohe 5 benzénového kruhu)
7,45 (I H, s, CH v polohe 3 fúránového kruhu)
6,6-6,8 (1H, m, CH v polohe 4 benzénového kruhu)
4.3 (2H, q, COOCH2CH3)
2,9 (2H, q, COCH2CH3)
0,95-1,35 (6H, m, 2xCH3).
Etyl-3-propionyl-2-(2-tienylkarbonyloxy)-benzoát (medziprodukt XCI)
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou pre medziprodukt XC, ale s použitím chloridu kyseliny 2-tienylkarboxylovej miesto 2-furoylchloridu.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ) 7,1-8.35 (6H, m, aromatické CH)
4,25 (2H, q, COOCH2CH3)
2,9 (2H, q, COCH2CH3)
0,95-1,3 (6H, m, 2xCH3)
8-Metoxykarbonyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyrán (medziprodukt XCII)
Zmes 16,8 ml metyltiosalicylátu, 25,6 ml etylbenzoylacetátu a 360 g kyseliny polyfosforečnej sa mieša pri 90 °C 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje na rozdrvený ľad a surová látka sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a čistí kryštalizáciou z etanolu. T.t. 170 až 171 °C.
Elementárna analýza pre C17Hi2O3S : vypočítané 68,90 % C, 4,08 % H, 10.82 % S nájdené 68,59 % C, 4,13 % H, 10.69 % S
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ) 8,83-8,95 (dd, 1H, benzotiopyránové CH v 5)
8.45- 8,53 (dd, 1H, benzotiopyránové CH v 7) 7,68-7,80 (m, 2H, 2-fenylové CH v 2 a 6) 7,55-7,65 (t, 1H, benzotiopyránové CH v 6)
7.45- 7,55 (m, 3H, 2-fenylové CH v 3,4 a 5)
7.24 (s, 1H, benzotiopyránové CH v 3)
4,00 (s, 3H, COOCHj)
8-Etoxykarbony 1-3 -brómety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XCIII)
Zmes 9,2 g 8-etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané Da Re, P. a kol., J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960), 6,4 g N-brómsukcínimidu a 0,04 g benzoylperoxidu v 80 ml bezvodého chloridu uhličitého sa mieša pod refluxom 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa vytvorený sukcínimid odsaje a premyje sa studeným chloridom uhličitým. Materské lúhy sa odparia dosucha vo vákuu a zvyšok sa premyje dietyléterom a odsaje. Získa sa 9,2 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 133 až 134 °C po kryštalizácii z acetónu : n-hexánu.
8-Etoxykarbonyl-3-acetoxymetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XCIV)
Roztok 10,2 g trihydrátu octanu sodného v 30 ml vody sa prikvapká pri teplote miestnosti do roztoku 29 g medziproduktu XCII v 300 ml dimetylformamidu. Po miešaní pri 50 °C 1,5 hodiny sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vyzrážaná titulná zlúčenina sa odsaje a kryštalizuje z acetónu a získa sa 20 g (spojené dva výťažky), t. t. 151 až 152 °C.
8-K.arboxy-3-hydroxymetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XCV)
116 ml IN hydroxidu sodného sa počas 10 minút pridá k miešanej suspenzii 14,8 g medziproduktu XCIV v 300 ml 95 % etanolu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na 60 - 65 °C 15 minút a získa sa číry roztok, ktorý sa udržuje pri teplote okolia ďalšiu hodinu. Po odparení vo vákuu sa zvyšok rozpustí v 200 ml vody a roztok sa okyslí pomalým prídavkom 10 ml kyseliny chlorovodíkovej (d = 1,18). Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa titulná zlúčenina odsaje, premyje sa vodou a kryštalizuje z izopropanolu, získa sa 9,3 g, 1.1. (225) 237 - 240 °C.
Etyl-2-(4-nitrobenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát (medziprodukt XCVI)
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného pre medziprodukt XC, ale s použitím 4-nitrobenzoylchloridu miesto 2-fúroylchloridu. Získa sa produkt ako nízko topiaca sa pevná látka (t. t. (40) 78 - 80°C).
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ) 7,85-8,50 (m, 6H, aromatické CH)
7,50 (t, 1H, CH v polohe 5 fenolového kruhu)
4.25 (q, 2H, CH2O)
3,95 (q, 2H, CH2)
0,95-1,30 (m, 6H, CH3)
8-Etoxykarbonyl-3-metyl-2-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XCVII)
Zmes 29,7 g medziproduktu XCVI a 10,18 g bezvodého terc, butoxidu draselného v 89 ml bezvodého pyridínu sa mieša pri 100 °C 13 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje sa do 400 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa opakovane premyje vodou, potom 2,5 % hydrogenuhličitanom sodným, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou hexán : etylacetát 7:3. Odparením spojených frakcií vo vákuu sa získa 7 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri teplote (130) 145 až 148 °C.
8-Karboxy-3 -mety l-2-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XCVIII)
Suspenzia 0,38 g medziproduktu XCVII v 4,75 ml dioxánu a 4,75 ml metanolu sa mieša pri 50 °C. Pridá sa 1,29 ml IN hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa 3N kyselina chlorovodíková pre úpravu pH na hodnotu 1. Suspenzia sa sfiltruje odsatím a získa sa 0,13 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 320 až 321 °C po kryštalizácii z dioxánu.
8-Etoxykarbony 1-3 -metyl-4-oxo-2-trifluórmety 1-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XCVIX)
3,15 ml l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu sa prikvapká pri 0 °C striekačkou do miešanej zmesi 3 g etyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu a 5,53 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C 4 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miernosti a zriedi sa etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným a vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 95 : 5 a získa sa 0,8 g titulnej zlúčeniny.
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ)
8,41, 8,37 (2dd, 2H, CH v polohe 5 a 7 benzopyránového kruhu)
7,51 (t, 1H, CH v polohe 6 benzopyránového kruhu)
4,46 (q, 2H, COOCH2)
2,22-2,27 (m, 3H, JH.F=2,16Hz, CH3 v polohe 3 benzopyránového kruhu)
1,39 (t, 3H, CH2CH3)
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-trifluórmetyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt C)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakou metódou ako medziprodukt LXII, ale s použitím medziproduktu XCIX miesto medziproduktu LXI a po zriedení vodou, extrakciou etylacetátom namiesto filtrácie. Po sušení nad bezvodým síranom sodným a po odparení organickej vrstvy dosucha vo vákuu sa získa titulná zlúčenina ako pevná látka, ktorá sa topí pri 175 až 178 °C.
3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-N-metyl-propylamín (medziprodukt Cl) ml 35 % vodného metylamínu sa pridá k roztoku 8,2 g 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-propylchloridu v 48 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na 60 °C v uzavretej nádobe počas 5 hodín a potom sa ochladí na 30 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa mieša 30 minút so 100 ml dietyléteru. Pevná látka, získaná odsatím, sa rozpustí v 200 ml chloroformu : SN metanolickom amo
SK 280143 Β6 niaku 100 : 3. Po 30 minútach miešania pri teplote okolia sa roztok absorbuje na chromatografickú kolónu, ktorá sa eluuje chloroformom : SN metanolickým amoniakom zvyšovaným od 100 : 5 do 100 : 15. Frakcie, obsahujúce titulnú zlúčeninu, sa spoja a odparia vo vákuu, získa sa 3 g medziproduktu Cl ako hustého oleja.
NMR spektrum pri 60 MHz (DMSO-d6, δ) 6,80 (s, 4H, aromatické CH)
3,75 (s, 3H, OCH3)
3,20-2,75 (m, 4H, piperazínové CH v pol. 3,5) 2,75-2,10 (m, 8H, piperazínové CH v pol. 2,6 a CH2CH2CH2)
2,40 (s, ΙΗ,ΝΗ)
2,30 (s, 3H, NCH3)
1,80-1,40 (m, 2H, CH2CH2CH2)
Etyl-2-benzoyl-3-etylbenzo[b]furán-7-karboxylát (medziprodukt CII)
Zmes 11,1 g etyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu, 9,9 g fenacylbromidu, 6,9 g bezvodého uhličitanu draselného a 200 ml acetónu sa mieša pri teplote refluxu 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa anorganické látky oddelia filtráciou a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie toluénom. Titulná zlúčenina, získaná odparením spojených frakcií, ktoré ju obsahujú, vo vákuu, sa kryštalizuje z 90 % etanolu. Získa sa 9,8 g, 1.1. 64 až 66 °C.
7- Karboxy-2-benzoyí-3-etyl-benzo[b] furán (medziprodukt CIII)
Zmes 7 g medziproduktu CII, 275 ml 0,95N hydroxidu sodného a 400 ml dioxánu sa mieša pod refluxom počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa dioxán odparí vo vákuu a nahradí sa rovnakým objemom vody. Po filtrácii s aktívnym uhlím sa roztok okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje a čistí kryštalizáciou z acetónu. Výťažok 4,94 g , 1.1. 193 až 195 °C .
8- Metoxykarbonyl-3-metyl-2-(4-metylfenyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt CIV)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre medziprodukt XC (prvý stupeň) a medziprodukt LXXX druhý a tretí stupeň. V prvom stupni sa použije 4-metylbenzoychlorid namiesto 2-furoylchloridu a metyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoát namiesto etyl-2-hydroxy-3-propionyl benzoátu. Reakcia sa ponechá 4 hodiny pri teplote okolia a získa sa metyl-2-(4-metylbenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát. Táto zlúčenina sa použije bez čistenia pre druhý stupeň, ktorý sa uskutočňuje 1,5 hodiny pri 100 °C. V treťom stupni sa použije 96% kyselina sírová miesto 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Titulná zlúčenina sa topí pri 174 až 175 °C po kryštalizácii z etanolu.
8-Etoxykarbonyl-2-(4-bifenylyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt CV)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre prípravu medziproduktu XC (prvý stupeň) a medziproduktu CIV (druhý a tretí stupeň). V prvom stupni sa použije 4-fenylbenzoylchlorid namiesto 2-furoylchloridu a reakcia sa uskutočňuje 20 hodín pri teplote miestnosti a 13 hodín pod refluxom. Čistenie sa vykonáva stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroéterom : etylacetátom, zvyšujúcim sa od 100 : 5 do 100 : 10. Získa sa etvl-2-(4-bifenylyl)-3-propionyl-benzoát. Titulná zlúčenina sa topí pri 165 až 167 °C po premytí 95% etanolom.
8-Karboxy-2-(4-bifenylyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt CVI)
Zmes 4,3 g medziproduktu CV a 35 ml 35 % kyseliny chlorovodíkovej v 50 ml 1,4-dioxánu a 15 ml vody sa mieša pod refluxom 16 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí a extrahuje 20 % vodným uhličitanom sodným. Zrazenina, ktorá sa vytvorí po okyslcní vodnej vrstvy zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a suší, získa sa tak 2,5 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 242,5 až 244 °C.
8-Karboxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt CVII)
Zmes 3 g 8-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyránu (pripravený, ako je opísané v JP 58-225083) a 60 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej v 80 ml kyseliny octovej sa mieša pod refluxom 8 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 500 ml vody a zrazenina sa odsaje a premyje vodou. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou za elúcie chloroformom : izopropanolom ich pomer sa zvyšuje 9 : 1 až 7 : 3 a potom elúciou metanolom. Získa sa 1 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 300 °C.
4-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-N-metyl-butylamín (medziprodukt CVIII)
Roztok 3,8 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 25 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká za miešania pri 0 °C k roztoku 2,53 g 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-butylamínu v 25 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 2 hodinách miešania pri teplote v miestnosti sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 3,3 g čistého 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-N-trifluóracetylbutylamínu.
NMR spektrum pri 69 MHz (CDC13, δ) 7,70-8,00 (bs, IH, NH)
6,80-7,20 (m, 4H, aromatické CH) 3,85 (s, 3H, CH3O)
2.90- 3,80 (m, 1211, piperazínové CH, CH2N a
CH2NHCO)
1,50-2,05 (m, 4H, C-CH2CH2-C)
0,88 g 50 % hydridu sodného sa po častiach pridá za miešania pri 0 °C k roztoku 3,3 g uvedeného medziproduktu v 46 ml bezvodého dimetylformamidu. Po jednej hodine miešania pri tej istej teplote sa pridá 0,57 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C ďalšiu 1,5 hodinu. Potom sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparením dosucha sa získa 1,13 g surového 4-[4(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -N-trifluóracetyl-N-metyl-butylamínu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia. K roztoku 1,13 g tohto medziproduktu v 30 ml etanolu sa pridá 0,18 g borohydridu sodného a výsledná zmes sa mieša pri 60 °C 1 hodinu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu, získa sa 0,82 g čistej titulnej zlúčeniny.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDClj, δ)
6,80-7,20 (m, 4H, aromatické CH) 3,85 (s, 3H, CH3O)
2.90- 3,20 (m, 4H, piperazínové CH2, polohy 3 a 5) 2,30-2,80 (m, 8H, piperazínové CH2, polohy 2 a 6, 2
CH2N)
SK 280143 Β6
2,50 (s, 3H, CH3N)
1,80 (s, 1H.NH)
1,40-1,80 (m, 4H, C-CH2-CH2-C)
-(3 -Amino-2,2-dimetylpropyl)-4-(2-metoxy fény l)-p iperazín
Titulná zlúčenina môže byť pripravená spracovaním 1-(2-metoxyfenyl)-piperazínu s izobutyraldehydom, 37 % formaldehydom vo vode a kyselinou octovou pri 90 až 150 °C alebo s rovnakými látkami v etanolickom chlorovodíku (Mannichova reakcia) a získa sa l-(2-formyl-2-metyl-propyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín, ktorý’ sa aminuje spracovaním s nadbytkom amoniaku za redukčných podmienok. Týmito môžu byť vodík a katalyzátor (napríklad paládium na uhlí, Raney nikel alebo oxid platičitý) v rozpúšťadle (napríklad etanole, metanole, izopropanole, dichlórmetáne, chloroforme alebo dimetylformamide) pri teplotách medzi teplotou okolia a 80 °C alebo alternatívne hydrid kovu (napríklad borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný alebo draselný alebo triacetoxyborohydrid sodný) v rozpúšťadle (napríklad metanole, etanole, chloroforme, benzéne alebo 1,2-dichlóretáne) za prítomnosti kyseliny (napríklad plynného chlorovodíku alebo kyseliny octovej).
Môže reagovať s 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránom rovnakým spôsobom ako je opísaný v príklade 12 tu ďalej, za získania 8-(2,2-dimetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-1 -benzopyránu.
8-Trifluóracetamidometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina môže byť pripravená podľa postupu opísaného pre medziprodukt XXIII, ale s použitím medziproduktuXXIV namiesto 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu. Môže byť použitá ako počiatočný materiál miesto medziproduktu XXIII, v reakcii opísanej v príklade 32 za získania 8-(2-[4-{2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl-aminometyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyránu.
8-(2-Chlóretylureidometyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Tento medziprodukt môže byť pripravený metódou opísanou pre prípravu medziproduktu XLIV, ale s použitím medziproduktu XXIV namiesto 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Môže reagovať so zlúčeninou vzorca H-B podľa postupu (a) a získajú sa požadované konečné zlúčeniny.
8-Etenylsulfony laminometyl-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina môže byť pripravená reakciou medziproduktu XXIV s 2-chlóretylsulfonylchloridom v halogenovanom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán za prítomnosti trietylamínu pri 0 - 40 °C podľa A. A. Goldberga, J. Chem. Soc., 464, 1945. Môže reagovať s vhodnými zlúčeninami H-B podľa postupu (m) a získajú sa zodpovedajúce konečné zlúčeniny. Rovnakým postupom ako je opísané, ale tak, že sa vychádza z 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu sa môžu získať konečné zlúčeniny vzorca Fľ-Y36-(CH2)2-B.
8-Chlórsulfonylmetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán
Tento medziprodukt môže byť pripravený reakciou 8-amidinotiometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu (ktorého syntéza je opísaná pri medziprodukte XXI) s plynným chlórom vo vode pri -10 až +10 °C podľa T. B. Johnsona a kol., J. Chem. Soc., 61, 2548, 1939. Reakciou tohto medziproduktu s vhodnými zlúčeninami A-NH-Z-B podľa postupu n môžu byť získané požadované konečné zlúčeniny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid 8- (2- [4-(2-metoxy fény l)-1 -piperaziny 1] -1 -oxoety 1} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 11,5 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 30 ml metanolu sa prikvapká pri 20 - 25 °C k miešanej zmesi, obsahujúcej 21,4 g medziproduktu VI a 4,1 g uhličitanu draselného v 120 ml metanolu. Po 4 hodinách miešania pri tej istej teplote sa reakčná zmes odtiahne vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje chloroformom a organický roztok sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným/chloridom vápenatým, filtruje sa a odtiahne vo vákuu. Získaný surový produkt sa rozpustí v acetóne a pridá sa slabý nadbytok etanolického chlorovodíku. Po oddelení odsatím a rekryštalizácii z 95 % etanolu sa získa 16,3 g titulnej zlúčeniny, t.t. (189) 195 až 199 °C.
Príklad 2
Hydrochlorid 8-{2-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxoetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 1, ale s použitím l-(2-metylfenyl)-piperayzínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperayzínu a za prevedenia reakcie v dimetylformamide počas 1 hodiny miesto v metanole počas 4 hodín, t.t. (194) 203 až 206 °C (izopropanol).
Príklad 3
Hydrochlorid 8- {2-[4-(2-etoxyfenyl)-1 -piperazinylj-1 -oxoetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 1, ale s použitím l-(2-etoxyfenyl)-piperazínu miesto l-(2-metoxyfenylj-piperazínu a reakcia sa uskutoční v dimetylformamide počas 2 hodín miesto v metanole počas 4 hodín, t.t. 208 až 210 °C (izopropanol).
Príklad 4
Hydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxopropyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 10 ml 37 % formaldehydu v 15 ml metanolu sa prikvapká počas 3 minút pri 0 °C do roztoku 5,75 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 10 ml metanolu. Po 12 hodinách pri 0 °C sa zmes odtiahne vo vákuu a znova sa rozpustí v 15 ml metanolu. Pri 0 °C sa 20 ml 3,6N chlorovodíku v dietylétere. Po oddestilovaní vo vákuu sa zvyšok suspenduje v 15 ml 1,4-dioxánu. Roztok 8,3 g medziproduktu V v 100 ml 1,4-dioxánu sa pridá za miešania pri 20 - 25 °C. Po miešaní 8 hodín pri refluxe sa reakčná zmes ochladí na 30 - 40 °C. Pridá sa 50 ml metanolu a zmes sa refluxuje ďalšie 2 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa výsledný roztok zriedi 300 ml dietyléteru. V miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny pri tej istej teplote. Titulná zlúčenina sa oddelí odsatím a rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok : 4 g, 1.1. 209 až 210 °C.
Príklad 5
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propoxykarbonyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
SK 280143 Β6
Zmes 4,24 g 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyránu a 6,3 g bezvodého uhličitanu draselného v 60 ml dimetylformamimu sa mieša pri 80 °C 30 minút. Potom sa pridá 5,23 g l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfcnyl)-piperazínu a v miešaní sa pokračuje pri 80 °C počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje sa do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do etanolu a k roztoku sa pridá nadbytok etanolického chlorovodíka. Výťažok : 8,16 g titulnej zlúčeniny, t.t. 198 až 203 °C.
Príklad 6
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etoxykarbonyl} -3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale s použitím l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu miesto l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 200 - 203 °C z etanolu.
Príklad 7
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbony 1} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 2,8 g hydrochloridu l-(2-chlórfenyl)-piperazínu a 4,2 g bezvodého uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote okolia 15 minút. Pridá sa 4,81 g medziproduktu I a v miešaní sa pokračuje 2 dni. Reakčná zmes sa potom naleje do 200 ml studenej vody a extrahuje sa dietyléterom a etylacetátom. Organické extrakty sa potom premyjú vodným roztokom chloridu sodného, 0,lN kyseliny octovej, vodným roztokom chloridu sodného, vodným roztokom 4 % uhličitanu sodného a vodou a potom sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Po odparení dosucha vo vákuu sa zvyšok rozpustí v 160 ml acetonitrilu a pridá sa nadbytok chlorovodíka v dietylétere. Nerozpustná titulná zlúčenina sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Výťažok 3,6 g, t.t. 138 až 143 °C.
Príklad 8
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-fenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbonyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 7, ale s použitím 1-fenyl-piperazínu miesto l-(2chlórfenyl)-piperazín-hydrochloridu. Rekryštalizuje sa z metanolu, teplota topenia 229 až 231 °C.
Príklad 9
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbony 1} -3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Postupujeme ako v príklade 7, ale s použitím hydrochloridu l-(2-metoxyfenyl)-l-piperazínu miesto hydrochloridu 1 -(2-chlórfenyl)-piperazínu a získa sa titulná zlúčenina, Tento postup predstavuje alternatívny spôsob, vedúci k produktu z príkladu 5.
Príklad 10
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylJ-2-metyl-2-propoxykarbonyl} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
5,29 g medziproduktu XXVIII v 25 ml 1,2-dichlórkarbonyl-2-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 22 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa refluxuje 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do studeného 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Pridá sa voda a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodným roz tokom chloridu sodného a suší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia a olejovitý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa petroletérom : etylacetátom 85 : 15. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozpustí v etanole. Pridá sa nadbytok etanolického chlorovodíku a získa sa 6,71 g titulnej zlúčeniny, t.t. 203 až 204 °C.
Príklad 11
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 6,28 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 5,35 g medziproduktu XXXVII sa zahrieva na 180 °C 5 hodín. Po ochladení sa tmavá hmota čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 100 : 3. Frakcia, obsahujúca titulnú zlúčeninu sa spojí. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vriacom etanole. Rozpúšťadlo sa odfiltruje, okyslí sa etanolickým chlorovodíkom a ponechá sa cez noc pri 20 - 25 °C. Surový produkt sa oddelí filtráciou a kryštalizuje sa z etanolu a získa sa 5 g titulnej zlúčeniny, t.t. (177) 182 až 186 °C.
Príklad 12
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazirv l]-propy Ikarbamoy 1} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 4,48 g 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu v 40 ml chloroformu sa prikvapká počas 10 minút pri teplote okolia k roztoku 3,74 g 3-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylamínu, pripraveného ako je opísané v GB 2161807 a 1,97 g trietylamínu v 50 ml chloroformu. Po 2 hodinách miešania sa roztok premyje najskôr 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec vodou. Chloroformový roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje, ako je opísané v príklade 11 a získa sa 6,67 g titulnej zlúčeniny, t.t. (177) 182 až 186 °C. Tento postup predstavuje alternatívu na prípravu produktu z príkladu 11. Pripravia sa taktiež nasledujúce soli : hydrát monohydrochloridu, t.t. 151 až 154 °C, monometánsulfonát, t.t. 162 až 164 °C, hydrát (±)-hemimalátu, t.t. 110 až 112 °C.
Tento príklad opisuje kondenzáciu amínu, 4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-propylamínu, s karbonychloridom, 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -bcnzopyrán-8-karbonychloridom. Je nutné uviesť, že amín môže kondenzovať so zodpovedajúcou voľnou kyselinou alebo zodpovedajúcim etylesterom zahrievaním ekvimolárnych množstiev týchto látok s alebo bez rozpúšťadla. Ak sa použije rozpúšťadlo, je vhodné vysokovriace hydrofilné alebo hydrofóbne rozpúšťadlo. Amín taktiež môže kondenzovať pri teplote okolia s ekvimolámym množstvom zodpovedajúcej voľnej kyseliny za prítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimetylaminopyridínu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofúrán alebo dimetylformamid.
Príklad 13
Hemihydrát monohydrochloridu 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)l-piperazinyl]-etylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 16, ale s použitím medziproduktu XIV miesto medziproduktu XV a za zahrievania na 55 až 60 °C počas 32 hodín. Taktiež sa nasledujúcim spôsobom mení spracovanie. Po oddelení bázy filtráciou sa prevedie čistenie rýchlou chromatografiou silikagéli, elúcia chloroformom : meta
SK 280143 Β6 nolom 100 : 0,5 a potom 100 : 1. Frakcia obsahujúca titulnú zlúčeninu sa spojí a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Po filtrácii sa pevné látky vyberú do vriacej vody a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej v množstve postačujúcom na prevedenie do roztoku. Kryštalická soľ sa vylúči ochladením a odsaje sa. T.t. 119 až 123 °C.
Príklad 14
Hydrochlorid 8-{3-[2-(2-metoxyfenoxy)-etylamino]-propy lkarbamoy 1 }-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Postupuje sa ako v príklade 11, ale s použitím 2-(2-metoxyfenoxy)-etylamínu (pripravený podľa Austeina, J. a kol., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) miesto l-(2-metoxyfenylj-piperazínu, zahrievaním počas 2 hodín miesto 5 hodín a s použitím dichlórmetánu : metanolu 100 : 5 ako elučného činidla sa získa titulná zlúčenina, t.t. 200 až 202 °C (etanol).
Príklad 15
Hemihydrát monohydrochloridu 8-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propylkarbamoyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Postupuje sa ako v príklade 11, ale s použitím 1-fenylpiperazínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, za zahrievania počas 2 hodín miesto 5 hodín a s použitím dichlórmetánu : metanolu 100 : 4 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina, t.t. (251) 255 až 258 °C za rozkladu (87 etanol).
Príklad 16
Monohydrochlorid 8- {N-mety l-2-[4-(2-metoxyfcnyl)-1 -piperazinyl]-etylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 3,56 g medziproduktu XV, 2,35 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, 2,76 g bezvodého uhličitanu draselného a 1,66 g jodidu draselného v 25 ml dimetylformamidu sa mieša pri 100 °C 6 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 50 ml vody, mieša sa 1 hodinu pri teplote okolia, oddelí sa filtráciou, premyje sa vodou a kryštalizuje z 95 % etanolu za prítomnosti malého množstva aktívneho uhlia (na odfarbenie). Báza sa rozpustí v 105 ml vriacej 0,086N kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení sa vykryštalizovaná soľ oddelí filtráciou, získa sa 4,3 g titulnej zlúčeniny (t. t. 201 až 203 °C).
Príklad 17
Hydrochlorid 8-{l-hydroxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl }-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu.
1,36 g borohydridu sodného sa po častiach pridá pri 0 až 5 °C k roztoku 15,5 g zlúčeniny pripravenej v príklade 1 v 1 500 ml metanolu. Po 90 minútach miešania pri 0 až 5 °C sa pridá 3N kyselina chlorovodíková kvôli slabému okysleniu reakčnej zmesi, ktorá sa potom oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trepe s 2N roztokom vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa s chloroformom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným/chloridom vápenatým, filtruje, okyslí sa etanolickým chlorovodíkom a oddestiluje sa vo vákuu. Po premytí dietyléterom kryštalizuje surový produkt z etanolu a získa sa 9,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 248 až 249 °C.
Príklad 18
Hydrochlorid 8- {1 -hydroxy-2- [4-(2-mety I fenyl)-1 -piperazinyl]-etyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 2 skôr ako pripravenej v príklade 1. T.t. 257 až 258 °C (etanol).
Príklad 19
Hydrochlorid 8-{ 1 -hydroxy-2-[4-(2-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-bcnzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 3 skôr ako pripravenej v príklade 1. T.t. 241 až 242 °C (metanol).
Príklad 20
Hydrochlorid 8-{ l-hydroxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 4 skôr ako zo zlúčeniny pripravenej v príklade 1. Surová báza sa čistí rýchlou chromatografiou (silikagél, eluant - etylacetát : : chloroform 4:1). Frakcie obsahujúce čistú bázu sa spoja, okyslia etanolickým chlorovodíkom a oddestilujú vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etynolu. T.t. (126) 156 až 160 °C.
Príklad 21
Monohydrát hydrochloridu 8-{l-hydroxy-4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3-metyl-4-oxo-2-fcnyl-4FI-l-benzopyránu
Roztok 3,04 g medziproduktu XXXVIII a 2,45 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 21 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 5 hodín pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 1,22 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a zmes sa 4 hodiny mieša, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodným roztokom chloridu sodného a odparia sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : metanolom 95 : 5. Spojené frakcie sa oddestilujú na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustí v 0,8 IM etanolickom chlorovodíku a opäť sa oddestiluje vo vákuu. Pevný zvyšok sa kryštalizuje z vody : etanolu 9:1a získa sa 2,43 g titulnej zlúčeniny, t.t. 144 až 146 °C.
Príklad 22
Hydrochlorid 8-{l-etoxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperaziny 1]-etyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fcnyl-4H-1 -benzopyránu ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa pridá k 6,55 g hydridu sodného (50 % v minerálnom oleji, opakovane premytý hexánom) pod dusíkom. Roztok 3 g zlúčeniny pripravenej v príklade 17 v 50 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa k zmesi pridá pri 20 - 25 °C. Po miešaní 1 hodinu pri 20 °C sa pridá 0,66 g etylbromidu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút pri tej istej teplote a potom sa naleje do ľadovej vody. Surový produkt získaný po odsatí sa čisti rýchlou chromatografiou (silikagél, eluant - chloroform : : etylacetát 8 : 2). Frakcie, obsahujúce čistú titulnú zlúčeninu sa spoja, okyslia sa etanolickým chlorovodíkom a oddestilujú sa vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z chloroformu : dietyléteru a suší sa vo vákuu pri 140 °C, získa sa tak 1,6 g titulnej zlúčeniny, t.t. (155) 209 °C.
Príklad 23
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{N-metyl-2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylaminomety 1 }-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 5,2 g medziproduktu XXVII, 3,1 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 2,2 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri 70 °C 7 hodín. Po ochladení na 20 až 25 °C sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 98 : 2. Titulná zlúčenina sa získa vytvorením soli s etanolickým chlorovodíkom. T.t. 217 až 219 °C.
Príklad 24
Hydrochlorid 8-{N-acety 1-2- [4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylaminometyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 5 g medziproduktu XXXIII a 5,3 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 75 ml dimetylformamidu sa mieša pri 95 °C 2 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 200 ml vody, zalkalizuje sa uhličitanom draselným a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, za elúcie dichlórmetánom : : metanolom 100 : 0,2. Salifikácia čistej bázy sa vykoná etanolickým chlorovodíkom a rckryštalizácia z metanolu poskytne 4,4 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (200) 227 až 228 °C a obsahujúcej jeden ekvivalent metanolu.
Príklad 25
Hydrochlorid 8-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylacetamidometyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 3,42 g medziproduktu XXXII, 2,74 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 0,71 g bezvodého uhličitanu draselného v 34 ml bezvodého dimmetylformamidu sa mieša pri 0 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a odsaje. Výsledná pevná látky sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 6 : 4. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z etylmetylketónu. Získaná báza sa spracuje v etanolickom roztoku s molámym množstvom vodnej 2,25N kyseliny chlorovodíkovej a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 168 až 170 °C.
Príklad 26
Hydrát hydrochloridu 8-{N.metyl.N-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-acetamidometyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán
Zmes 5 g medziproduktu XXXI, 2,9 g l-(2-metoxyfenyl)piperazínu a 2 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri 20 až 25 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody (500 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : petroléterom 6:4a kryštalizuje z acetónu. Získa sa 3,6 g bázy titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 144 až 145 °C. Báza sa rozpustí v etanole a pridá sa 8N kyselina chlorovodíková a voda. Získa sa titulná zlúčeniny, t.t. 218 až 220 °C po sušení pri 100 °C vo vákuu.
Príklad 27
Dihydrochlorid 8- (2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-etoxymetyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 4 g medziproduktu XVIII, 2,4 g l-(2metoxyfenyl)-piperazínu, 1,96 gjodidu draselného a 1,65 g bezvodého uhličitanu draselného v 40 ml bezvodého dimetylfomamidu sa mieša pri 90 °C 7 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes naleje do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, sušia bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu a oddelené kryštáliky sa rozpustia v etanole a spracujú s nadbytkom etanolického chlorovodíku. Získa sa 5,21 g titulnej zlúčeniny, t.t. 199 až 201 °C.
Príklad 28
Hydrochlorid 8-{2-[2-(2-etoxyfenoxy)-etylamino]-etoxymetyl} -3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Postupuje sa ako v príklade 27, ale použije sa 2-(2-etoxyfenoxy)-etylamín miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a je zahrnutý stupeň čistenia rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 97 : 3. Získa sa 4,25 g titulnej zlúčeniny, t.t. 191 až 193 °C.
Príklad 29
Hydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl-tiomety 1} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-benzopyránu
2,5 g uhličitanu draselného, 2,13 g jodidu draselného a 3,15 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu sa pridá k roztoku 5 g medziproduktu XXI v 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri 90 °C počas 4,5 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes naleje do 450 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa dosucha vo vákuu. Roztok zvyšku v acetóne sa spracuje s molámym množstvom 3,8N chlorovodíka v dietylétere, odfiltruje sa a kryštalizuje z etanolu. Získa sa 6,15 g titulnej zlúčeniny, t.t. (218) 223 až 224 °C.
Príklad 30
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylsulfinylmetyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 29 s použitím medziproduktu XXVI miesto medziproduktu XXI a za miešania počas 2,5 hodín skôr ako 4,5 hodiny. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom : : metanolom 97 : 3. Spojené frakcie sa okyslia nadbytkom etanolického chlorovodíku, odparia sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 5,2 g titulnej zlúčeniny, t.t. 170 až 172 °C. Táto zlúčenina obsahuje 1 ekvivalent etanolu.
Príklad 31
Hydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylsulfonylmetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 4,5 g medziproduktu XXV, 2,36 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 0,84 g uhličitanu draselného v 45 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri teplote okolia
2,5 hodiny. Reakčná zmes sa neleje do 300 ml vody a odsaje, premyje sa vodou. Pevná báza sa kryštalizuje z etanolu a má teplotu topenia 143 až 146 °C. Kryštalizát sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne a okyslí sa etanolickým chlorovodíkom. Získa sa 4,4 g titulnej zlúčeniny, t.t. 229 až 233 °C, po rekryštalizácii z metanolu : vody 1 : 3,5.
Príklad 32
Dihydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Roztok 3,7 g medziproduktu XXIII v 10 ml dimetylformamidu sa prikvapká pri 0 °C k suspenzii 0,9 g hydridu sodného (50 % v minerálnom oleji) v 9 ml dimetylformamidu. Odstráni sa chladiaci kúpeľ a po 30 minútach pri 20 - 25 °C sa pridá roztok 4,1 g l-(2-chlóretyl)-4-(2
SK 280143 Β6
-metoxyfenyl)-piperazínu v 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri 90 °C 5 hodín a potom sa ochladí na 20 - 25 °C. Pridá sa ďalší prídavok 0,25 g hydridu sodného (50 % v minerálnom oleji), nasledovaný 1,36 g l-(2-ehlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri 90 °C 8 hodín a opäť sa ochladí na 20 - 25 °C. Opatrne sa pridá 200 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie n-hexánom : etalacetátom 3 : 2. Získa sa tak zmes bázy titulného produktu a zodpovadajúcej N-trifluóracetylovej zlúčeniny.
3,8 g tejto zmesi sa rozpustí v 35 ml etynolu a 35 ml dimetylsulfoxidu. K tomuto roztoku sa po častiach pridá 0,55 g borohydridu sodného pri 20 - 25 °C. Zmes sa mieša 3 hodiny pri tejto teplote a potom sa naleje do 200 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou , sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridajú sa 2 ekvivalenty' etanolického chlorovodíku a získa sa titulná zlúčenina, ktorá sa rekryštalizuje z etanolu. Výťažok 3,8 g, t.t.231 až 234 °C.
Príklad 33
2,75 hydrát (hydrochloridu 8-3-[4-(2-metoxyenyl)-l-pipezinynylj-propylamino} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Použitím l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu miesto l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, ale inak postupom podľa príkladu 32 sa získa titulná zlúčenina, t.t. 206 až 208 °C (10 % etanol).
Príklad 34
Hemihydrát hydrochloridu 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 4,5 g medziproduktu XXXIX, 3,9 g 8-amino-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyránu, 8,3 g triacetoxyborohydridu a 3,4 ml kyseliny octovej v 40 ml 1,2-dichlóretánu sa mieša 6 hodín pri 20 - 25 °C. Potom sa pridá 15 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 10 minút mieša. Zmes sa potom zalkalizuje prídavkom 0,5N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 9:1. Získaná báza sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa 1 ekvivalent etanolického chlorovodíku. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok kryštalizuje z 50 % etanolu a získa sa 1,6 g titulnej zlúčeniny, t.t. (140) 151 až 153 °C.
Príklad 35
Hemihydrát hydrochloridu 8-N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 4 g zlúčeniny pripravenej v príklade 33, vo forme bázy zlúčeniny, 4,35 ml 37 % vodného formaldenydu a 1,15 g kyanoborohydridu sodného v 25 ml acetonitrilu sa mieša pri 20 - 25 °C pri udržovaní pH v rozmedzí 5-6 prídavkom kyseliny octovej počas reakcie. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 80 ml etylacetátu a 200 ml ľadovo studeného IN roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za e lúcie etylacetátom : petroléterom 3:1. Čistá báza takto získaná sa rozpustí v dietylétere. Pridá sa 1 ekvivalent etanolického chlorovodíku a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z vody a získajú sa 2 g titulnej zlúčeniny, t.t. 186 až 187 °C.
Príklad 36
Hydrát hydrochloridu 8-{N-acetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 4,8 g zlúčeniny pripravenej v príklade 33, vo forme jej bázy, 2,8 ml acetánhydridu a 33 ml pyridínu sa mieša pri 80 °C 4 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 200 g ľadovej vody, okyslí sa 10N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie atylacetátom : metanolom 95 : 5. Čistá báza, ktorá sa získa, sa rozpustí v dichlórmetáne, pridá sa 1 ekvivalent etanolického chlorovodíka a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu a získajú sa 3 g titulnej zlúčeniny, obsahujúce 0,33 ekvivalentov acetonitrilu, t.t.
208,5 až 210,5 °C.
Príklad 37
Hydrochlorid 8-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propionamido-3-metyl-4-oxo-2-ŕényl-4H-l-benzopyránu
Zmes 3,97 g medziproduktu X a 3,07 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri 60 °C 6 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody. Po extrakcii dichlórmetánom sa organická fáza premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa báza titulnej zlúčeniny, ktorá sa potom rozpustí v horúcom etanole. K roztoku sa pridá 1 molámy ekvivalent O,81M etanolickom chlorovodíku. Získa sa 4 g titulnej zlúčeniny, t.t. 255 až 257 °C.
Príklad 38
Metánsulfonát 8-2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylureido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 3,34 g medziproduktu XVIV a 7,22 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu sa mieša pri 100 °C 5 hodín. Potom sa pridá ďalších 1,8 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny pri 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom hydroxidu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Surový zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : metanolom 98 : 2. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a kryštalizujú sa z vody : etanolu 4 : 6. Kryštály sa znova rozpustia v dichlórmetáne a spracujú sa s 1 molámym ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej. Získaný surový metánsufonát získaný odparením vo vákuu sa kryštalizuje z etylacetátu : etanolu 1:1a získa sa 2,35 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 191 až 193 °C.
Príklad 39
Hydrát hydrochloridu 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 6,61 g medziproduktu XI, 8,34 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 1,26 g jodidu sodného v 70 ml dimetylformamidu sa mieša pri 80 °C 17 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 600 ml vody, zalkali
SK 280143 Β6 žuje sa 5 % vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 99 : 1, potom 98 : 2. Frakcie, obsahujúce bázu titulného produktu sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole a pridá sa etanolický chlorovodík. Titulná zlúčenina vykryštalizuje a oddelí sa odsatím. Rekryštaluje sa z 95 etanolu a získa sa
6,5 g, t.t. 224 až 225 °C.
Elementárna analýza vypočítané 66,38 % C, 6,34 % H, 5,35 % N, 6,76 % Cl, 3,35 % H2O nájdené
66,34 % C, 6,14 % H, 5,33 %N, 6,75 %C1, 3,43 %H2O
NMR spektrum pri 60 MHz (CDCI3-CD3OD)
7.8- 7,1 (m, 8H, aromatické protóny benzopyránového kru- hu)
7.1 -6,6 (m, 4H, aromatické protóny 2-metoxyfenylovej skupiny)
4.8- 4,4 (m, 2H, OCH2)
4,4-4,1 (m, 3H, H2O aN+H)
3.9- 3,0 (m, 10H, 5 x CH2N)
3,8 (s, 3H, OCH3)
2.1 (s,3H,CHs)
Príklad 40
Dihydrochlorid 8-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 39, ale s použitím medziproduktu IX miesto medziproduktu XI. Čistenie rýchlou chromatografiou bolo v tomto prípade vypustené, lebo nebolo nutné. T.t. 226 - 227 °C.
Príklad 41
Dihydrochlorid 8-{4-|4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-butoxy} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 7,75 g medziproduktu XVI, 4,7 g l-(2-metoxy-fenyl)-piperazínu, 3,3 g jodidu draselného a 2,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 78 ml dimetylformamidu sa mieša pri 75 °C 2 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 600 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za elúcie etylacetátom. Takto získaná titulná zlúčenina vo forme svojej bázy sa transformuje na svoj dihydrochlorid spracovaním s etanolickým chlorovodíkom. Po kryštalizácii z etanolu sa získa 6,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 217 až 219 °C.
Príklad 42
Hydrochlorid 8-{5-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-pentyloxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 41, ale s použitím medziproduktu XVII namiesto medziproduktu XVI. T.t. 173 °C (etanol). Zodpovedajúca báza sa topí pri 117 až 118 °C (etanol).
Príklad 43
1,75-hydrát 8-{-3[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxy }-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
2,93 g monoperoxyftalátu horečnatého v 10 ml vody sa prikvapká pri -15 “C k roztoku 4,34 g zlúčeniny pripravenej v príklade 40 a 0,1 g benzyl(trietyl)amoniumchloridu v 20 ml dichlórmetánu a 20 ml metanolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a potom sa ohreje na teplotu okolia. Naleje sa do vody a zalkalizuje prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného. Extrakciou dichlórmetánom sa po obvyklom spracovaní získa pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou za elúcie dichlórmetánom : metanolom 9:1. Spojené frakcie, obsahujúce čistú zlúčeninu, sa odparia dosucha vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 0,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 89 až 92 °C.
Príklad 44
Hydrochlorid 8-{2-[2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylamino]-etoxy} -3 -mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 4,5 g medziproduktu XII, 3,7 g trifenylfosfínu a
2,85 g 2,6-dimetoxyfenoxyacetaldehydu (pripravený podľa Nelsona W. L. a kol., J. Med. Chem., 22, 1125, 1979) v 45 ml benzénu sa mieša pri 20 - 25 °C 18 hodín a pri refluxe 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 80 ml bezvodého metanolu. Pridá sa 3Ä molekulové sito. Potom sa pri 0 °C pridá 0,61 g borohydridu sodného. Zmes sa uchováva 1 hodinu pri 0 °C a 1 hodinu pri 20 - 25 °C a potom sa naleje do ľadovej vody a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 49 : 1. Získaná báza sa spracuje s etanolickým chlorovodíkom. Po kryštalizácii z etanolu sa získa titulná zlúčenina. Výťažok 40 %, t.t. 200 až 202 °C.
Príklad 45
Hydrochlorid 8-{2-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Roztok 3,7 g medziproduktu XL a 4,64 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri 80 °C 3 hodiny. Po ochladení na 20 - 24 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa zalkalizuje IN hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom. Frakcia, obsahujúca titulnú zlúčeninu vo forme jej bázy, sa spojí a oddestiluje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a pridá sa jeden ekvivalent etanolického chlorovodíka. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 5 g titulnej zlúčeniny, obsahujúcej jeden molámy ekvivalent etanolu. T.t. (122) 126 až 128 °C za rozkladu.
Príklad 46 8-{3-[4-(-metoxyfenyl)-2-piperazinyl]-propyltio}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Zmes 4,4 g medziproduktu XXXIV, 2,5 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, 1 g jodidu draselného a 1,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri 100 °C 3 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 350 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 3:2a kryštalizáciou z etanolu sa získa 3,9 g titulnej zlúčeniny, t.t. (70) 96 až 99 °C.
SK 280143 Β6
Príklad 47
Hydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylsulfonyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Roztok 3,8 g medziproduktu XXXV a 4 g l-(2-metoxyfenyl)-pipcrazínu sa zahrieva na 60 °C 7 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : : petroléterom 1:1. Báza titulnej zlúčeniny sa získa týmto spôsobom. Rozpustí sa v etanole a pridá sa jeden ekvivalent etanolického chlorovodíka. Získa sa 4,5 g titulnej zlúčeniny, 1.1. (215) 226 až 228 °C.
Príklad 48 Hydrochlorid 8-(2-[4-{2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 4,5 g medziproduktu XLII a 3,8 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 40 ml dimetylformamidu sa zahrieva na 70 °C 7 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 150 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou a suší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom : petroléterom 3:7a získa sa titulná zlúčenina salifikáciou etanolickým chlorovodíkom. Výťažok 3,9 g, t.t. 236 až 238 °C.
Príklad 49
8- {N-metyl-2- [4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-etyl-sulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa získa metódou opísanou v príklade 48, ale s použitím medziproduktu XLI miesto medziproduktu XLII, t.t. 194 až 198 °C (etanol).
Príklad 50
Hemihydrát metánsulfonátu 8-{N-karbamoyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino)-3-metyl-4-οχο-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Zmes 4,06 g zlúčeniny z príkladu 33 a 1,5 g kyanátu draselného v 42 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri 50 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a zalkalizuje sa. Zrazenina sa oddelí odsatím, suší a čistí sa rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu za elúcie etylacetátom : metanolom 98 : 2. Frakcia, obsahujúca titulný produkt ako bázu, sa odparí dosucha vo vákuu a k zvyšku sa po rozpustení v 30 ml dichlórmetánu pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 3,1 g titulnej zlúčeniny (t.t. 157 až 160 °C za rozkladu). Táto zlúčenina obsahuje jeden molámy ekvivalent etanolu.
Príklad 51
Metánsulfonát 8- {4-[4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -1 -oxobutyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 1,33 ml bezvodého dimetylsulfoxidu v 9 ml dichlórmetánu sa pridá pri -70 °C k roztoku 0,74 ml oxalylchloridu v 6 ml dichlórmetánu. Po miešaní pri -70 °C počas 15 minút sa pridá roztok 2,8 g zlúčeniny z príkladu 21 (ako báza) v 14 ml dichlórmetánu. Po 15 minútach pri tejto teplote sa pridá 4,7 ml bezvodého trietylamínu a teplota sa zvýši na -30 “C počas 30 minút. V miešaní sa pokračuje pri -30 °C ďalších 30 minút. Po zvýšení teploty na 0 °C sa zmes zriedi 120 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým sí ranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluuje sa etylacetátom : dichlórmetánom 9:1. Frakcia, obsahujúca titulný produkt ako bázu, sa odparí dosucha vo vákuu a k zvyšku sa po rozpustení v 30 ml dichlórmetánu pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 2,9 g titulnej zlúčeniny, t.t. 194 až 195 °C.
Príklad 52
Metánsulfonát 8-{3-[2-(l,4-benzodioxanyl)metylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 5,56 g medziproduktu XLIII ako báza, 4,58 g 2-(p-toluénsulfonyloxametyl)-l,4-benzodioxánu a 1,9 g bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml bezvodého dimety lformamidu sa mieša pri 110 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu za elúcie etylacetátom : metanolom 95 : 5. Frakcia, obsahujúca titulnú zlúčeninu ako bázu, sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej rozpustenej v etylacetáte. Vykryštalovaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 2,4 g titulnej zlúčeniny, 1.1. 172 až 174 °C.
Príklad 53
Metánsulfonát 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 2,8 g medziproduktu XLVI a 0,13 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 150 ml metanole sa refluxuje 5 hodín. Po ochladení na 20 - 25 “C sa pridá 0,8 g bezvodého uhličitanu draselného a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny. Po filtrácii sa reakčná zmes odparí dosucha vo vákuu a získa sa 2,5 g 8-(4,4-dimetoxybutyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu. NMR (CDC13, 5) 1,6-1,9 (4H, m, CHCH2CH2CH)
2.2 (3H, s, flavon CII3)
2,9 (2H, t, F1-CH2)
3.3 (6H, s, 2 x OCH3)
4.4 (1H, t, CH(OCH3)2)
7,3 (lH,dd, flavon CH v 6)
7.5- 7,8 (6H, m, flavon CH v 7 a 5 x fenyl CH)
8.1 (1H, dd, flavon CH v 5)
Roztok 2,5 g takto pripravenej zlúčeniny v 10 ml vody a 30 ml kyseliny octovej sa zahrieva na 50 °C 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, zriedi sa ľadovou vodou, zalkalizuje vodným uhličitanom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným, filtruje a odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli a eluuje petroléterom : etylacetátom 3:1. Získa sa 2,1 g 8-(4-oxobutyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (>75 % výťažok) a použije sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
NMR (CDClj, δ)
1,9-2,1 (2H, dd, CH2CH2CH2CHO)
2.2 (3H, s, flavon CH3)
2.5 (2H, t, CH2CHO)
2,9 (2H, t, F1 -CH2)
7.3 (1 H, da, flavon CH v 6)
7.5- 7,7 (6H, m, flavon CH v 7 a 5 x fenyl CH)
8,1 (!H,dd,flavonCHv5)
9,7 (1H, s, CHO)
2,3 ml kyseliny chlorovodíkovej v etanole, roztok 2,1 g takto pripravenej zlúčeniny v 40 ml metanolu a 0,45 g kyanoborohydridu sodného sa postupne pridá k roztoku 8 g 1 -(2-metoxyfenyl)-piperazinu v 30 ml metanolu. Po miešaní reakčnej zmesi pri teplote okolia po 24 hodín sa táto naleje do 500 ml ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparením dosucha vo vákuu sa získa zvyšok , ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu, elúcie etylacetátom : petroléterom 9:1. Frakcia, obsahujúca titulný produkt ako bázu sa odparí vo vákuu dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z acetónu a získa sa 2,35 g titulnej zlúčeniny (t. t. 141 až 143 °C).
Príklad 54
Metánsulfonát 8-[3-(4-fenyl-1 -piperidinylj-propylkarbamoyl]-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4-fenylpiperidínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazinu a reakcia sa uskutočňuje 1 hodinu miesto 5 hodín. Čistenia sa uskutočňuje rýchlou chromatografiou s použitím silikagélovej kolóny, elúcie dichlórmetánom : : metanolom 100 : 5. T.t. 157 až 159 °C (etylacetát).Báza sa topí pri (127) 147 až 149 °C (etanol).
Príklad 55
Metánsulfonát 8-(3-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)-propylkarbamoyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4,4-difenylpiperidinu miesto l-(2- metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny namiesto 5 hodín. T.t. 221 až 223 °C (etylacetát).
Príklad 56 8-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidinyl)-propyl-karbomoyl }-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa prevádza 30 minút miesto 5 hodín. Čistenie sa uskutočňuje rýchlou chromatografiou s použitím silikagélovej kolóny za elúcie dichlórmetánom : 5N metanolickým amoniakom so zvýšením od 100 : 1 do 100 : 20. T.t. 181 až 183 °C (etanol).
Príklad 57
8-{ 3-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1 -piperidinyl]-propy 1karbamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4-(2-oxo-l-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidínu namiesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu. Čistenie sa uskutoční rýchlou chromatografiou s použitím silikagélovej kolóny za elúcie chloroformom : 5N metanolickým amoniakom 100 : 3. T.t. 238 až 241 °C (etanol).
Príklad 58
Metánsulfonát 8- {3-[4-(2-pyrimidiny 1)-1 -piperaziny 1] -propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 1 -(2-pyrimidinyl)-piperazínu miesto 1-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu a elúcie chloroformom : metanolom
100 : 3. Požadované frakcie sa rozpustia v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok varí 1 hodinu s etylacetátom a potom sa odfiltruje. T.t. 209 až 210 °C. Produkt obsahuje 0,2 ekvivalenty etylacetátu a 0,1 ekvivalentu vody. Zodpovedajúca báza sa topí pri 178 až 180 °C (etanol).
Príklad 59
8- {3-[4-(2-Hydroxyfenyl)-1 -piperazinylj-propyl-karbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Postupuje sa podľa príkladu 11, ale s použitím l-(2-hydroxyfenyl)-piperazínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, zahrieva sa 1,5 hodiny miesto 5 hodín a použije sa dichlórmetán : metanol 100 : 3 až 100 : 10 ako elučné činidlo pre stĺpcovú chromatografiu, získa sa titulná zlúčenina, t.t. 118 až 120 °C (etanol 95 %)
Príklad 60
Metánsulfonát 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví metódou použitou v príklade 12, ale s použitím 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-butylamínu miesto 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 22 hodín, zriedi sa s vodou a odsaje, nerozpustné pevné látky sa premyjú vodou. Surový zvyšok sa suší a čistí so stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 9:1. Frakcie, obsahujúce čistý produkt ako bázu sa spoja, odparia sa dosucha vo vákuu a rozpustí sa v dichlórmetáne. K roztoku sa pridá kyselina metánsulfonová a vyzráža sa soľ prídavkom 2 objemov etylacetátu, filtruje sa a rekryštaluje z etanolu. Získa sa titulná zlúčenina, t.t. 230 až 232 °C. Tento produkt obsahuje 0,3 molárnych ekvivalentov etanolu.
Príklad 61
Metánsulfonát 8-{3-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylsulfamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 12, ale s použitím medziproduktu VIII miesto 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a za miešania počas 24 hodín miesto 2,5 hodiny. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom : metanolom 98,5 : 1,5. Spojené frakcie obsahujúce čistý produkt ako bázu sa odparia dosucha vo vákuu a rozpustia sa v dichlórmetáne. K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surová soľ sa kryštalizuje z etanolu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. (196) 198-200 °C.
Príklad 62
Hydrochlorid 8- {3 -[N-metyl-2-(2-metoxyfenoxy)-etyl-amino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Roztok 10,5 ml 40 % formaldehydu vo vode sa pridá k suspenzii 6,66 g zlúčeniny pripravenej v príklade 14 v 55 ml acetonitrilu a 20 ml vody. Po miešaní počas 15 minút pri teplote miestnosti sa k červenému roztoku pridá 2,70 g kyanoborohydridu sodného 95 % a počas ďalších 15 minút za rovnakých podmienok 1,38 ml kyseliny octovej. Po 3 hodinách miešania sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu a zvyšok sa premyje 250 ml vody a 250 ml chloroformu. Po prídavku 3N hydroxidu sodného sa organická fáza oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát chloroformom. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : 5,2N metanolickým amoniakom 100 : 0,5 až 100 : 2. Spojené frakcie, obsahujúce čistú titulnú zlúčeninu ako bázu sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozpustí v horúcom etanole. Roztok sa okyslí etanolickým chlorovodíkom a po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok premyje dietyléterom a mieša sa pri teplote miestnosti. Surový produkt sa oddelí filtráciou a kryštalizuje sa z acetonitrilu. Získa sa 3.1 g titulnej zlúčeniny, t.t. 146 až 148 °C.
Príklad 63
Metánsulfonát 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propionamido}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Postupuje sa podľa príkladu 37, ale použije sa medziprodukt L miesto medziproduktu X a mieša sa pri 90 °C 4 hodiny miesto pri 60 °C 6 hodín. Získa sa titulná zlúčenina ako surová báza. Po čistení stĺpcovou chromatografiou sa silikagéle za elúcie etylacetátom : metanolom 95 : 5 sa získa surový metánsulfobát, ako je opísané v príklade 61 a kryštaluje sa z acetónu, získa sa titulná zlúčenina, t.t. 200 - 202 °C.
Príklad 64
Dimetánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 12, ale s použitím medziproduktu LVI miesto 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a mieša sa 24 hodín miesto 2,5 hodiny. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou za elúcie etylacetátom : metynolom 92 : 8 a čistá báza, získaná odparením vo vákuu spojených frakcií, sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny metynsulfónovej. Surový dimetynsulfonát, získaný po odparení rozpúšťadla, sa rekryštalizuje z acetónu, t.t. 153 až 156 “C (200).
Príklad 65
Metánsulfonát 8-{3-[(3,4-dihydro-l-oxo-2H-naftyl)-metyl-amino]-propylkarvamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Zmes 6 g medziproduktu XLIII, 2,4 g 2-metylen-a-tetralonu (pripravený ako je opísané v Org. Synth., 60, 88 1981) a 3,14 ml trietylamínu v 48 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín a potom pri 50 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa dosucha vo vákuu. Surový zvyšok sa čistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou za elúcie najskôr dichlórmetánom :
: metanolom 95 : 5 a potom dichlórmetánom : metanolom : 5,8N metanolickým amoniakom 98 : 2 : 0,2 a získa sa
1,74 g titulnej zlúčeniny ako báza. Báza sa prevedie na metánsulfonát postupom opísaným v príklade 61. Soľ sa rekryštaluje najskôr z acetónu a potom z acetonitrilu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. (69) 157 - 159 °C.
Príklad 66
Dihydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxykarbonylmetyl }-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 5, ale s použitím medziproduktu XLVII miesto 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, t.t. 193 až 196 °C z etynolu: dietyléteru.
Príklad 67
Dimetánsulfonát 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJbutylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu Titulná zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 61, ale s použitím 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-propylamínu miesto 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamínu. Surový dimetánsulfonát sa kryštaluje najskôr z acetonitrilu a potom z etanolu, t.t. 172 až 174 °C.
Príklad 68
Hemihydrát metánsulfonát 8-{N-(2-tetrahydropyrányloxy)-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Roztok 3,6 g l-(3-chlorpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa prikvapká za miešaniam pri 0 °C ku zmesi 3,92 g 0-(2-tetrahydropyrányl)-hydroxylamínu (pripravený ako je opísané R. N. Watrenerem a kol., Angewandte Chem. Int. Ed., 5, 511, 1966). V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri 0 °C a potom 12 hodín pri 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a dimetylformamid sa odstráni destiláciou vo vákuu. Zvyšok sa premyje vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a sušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 4,39 g l-[3-(2-tetrahydropyrányloxyamino)-propyl]-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu. ‘H/NMR(CDC13, δ)
6,50-6,75 (m, 4H, aromatické protóny)
5,20 (bs, 1H, NH)
4,60 (m, 1H, O-CH-O)
3.30- 4,00 (m, 5H, OCH2 a tetrahydropyránové CH2O) 2,80-3,20 (m, 6H, piperazín 2 x CH2, alkylový reťazec
CH2N)
2,20-2,80 (m. 6H, piperazín 2 x CH2, alkylový reťazec CHjN)
1.30- 2,00 (m, 8H, tetrahydropyránové 3 x CH2, alkylový reťazec C-CH2-C)
Roztok 2,79 g 8-chlórkarbonyl-3-metyI-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 47 ml chloroformu sa prikvapká pri teplote miestnosti ku zmesi 3,26 g takto pripravenej zlúčeniny a 1,42 g uhličitanu draselného v 47 ml chloroformu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom sa zriedi 75 ml chloroformu a premyje sa trikrát IM hydridom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Surový zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 98 : 2. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a získa sa 2,99 g titulnej zlúčeniny ako báza. Báza sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa kyselina mctánsulfónová k tomuto roztoku. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a surová soľ sa kryštalizuje z etylacetátu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 159 až 160 °C.
Príklad 69
Hemihydrát metánsulfonátu 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butyramido)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 38, ale s použitím medziproduktu XLVIII miesto medziproduktu XLIV a mieša sa počas 1 hodiny pri 70 °C a 2 hodiny pri 130 °C miesto 7 hodín pri 100 °C. Po obvyklom spracovaní sa surový zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 95 : 5. Frakcia, obsahujúca čistú titulnú zlúčeninu ako bázu sa spojí a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseli ny metánsulfónovej. Po odparení rozpúšťadla dosucha vo vákuu kryštalizuje surová soľ z acetónu, t.t. 175 až 176 °C.
Príklad 70 E-8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxyiminomety 1} -3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán
Roztok 5,4 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 5,13 g medziproduktu LIII v 10 ml chloroformu, obsahujúceho 3Ä molekulové sito, sa mieša pod refluxom 6 hodín. Molekulové sito sa odstráni filtráciou a roztok sa vo vákuu odparí dosucha. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 7:3. Oddelia sa dve skupina frakcií a odparia sa vo vákuu dosucha. Prvá eluovaná skupina frakcií (menej polárnych) obsahuje väčšinou čistú titulnú zlúčeninu; druhá skupina (polárnej šia) je zmes 1 : 1 E a Z diastereomérov, ako je stanovené pomocou NMR.
'H-NMR (CDC13, δ)
8,75 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 7, Z)
8,65 (s, 0,5H, iminický CH, E)
8,30 (dd, 1H, benzopyrán CH v 5, E+Z) 8,15 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 7, E) 8,00 (s, 0,5H, iminické CH, Z)
7,60-7,75 (m, 2H, fenyl CH v 2'a 6', E+Z)
7,50-7,60 (m, 3H, fenyl CH v 3', 4' a 5', E+Z) 7,45 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 6, Z)
7.41 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 6, E)
6.70- 7,10 (m, 4H, fenylové protóny, E+Z)
4.41 (t, 2H, CH2O, E+Z)
3,86 (s, 3H, CH3O, E+Z)
3,05-3,20 (m, 4H, piperazín 2 x CH2, E+Z)
2.70- 2,90 (m, 6H, piperazín 2 x CH2 a CH2N, E+Z)
2,20 (s, 1,5H, benzopyrán CH3 v 3, Z)
2,18 (s, 1,5H, benzopyrán CH3 v 3, E)
E diastereomér sa kryštalizuje z etanolu : vody 2:1a získa sa 2,5 g čistej titulnej zlúčeniny, t.t. 107 až 109 °C.
Príklad 71
0,25 H2O metánsulfonátu 8-(N-hdroxy-3-[4-(2-metoxy-fenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Roztok 2,04 g zlúčeniny z príkladu 68 ako báza v 104 ml 1,6N etanolickom chlorovodíku sa mieša 12 hodín pri teplote okolia. Etanol sa odstráni odparením vo vákuu a zvyšok sa premyje IN hydroxidom sodným a dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. K roztoku zvyšku sa pridá jeden molámy ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový metánsulfonát sa kryštalizuje z acetónu a získa sa 1,02 g titulnej zlúčeniny, t.t. 211 až 213 °C. Produkt obsahuje 0,25 mol vody.
Príklad 72
1,2 H2O metánsulfonátu E-8-<2-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylkarbamoyl}-etenyl>-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa získa metódou opísanou v príklade 61, ale s použitím medziproduktu IV miesto medziproduktu VIII a 2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylamínu miesto zodpovedajúcemu propylamínu, v 1,1,2,2-tetrachlóretyléne ako rozpúšťadle. Na konci sa reakčná zmes zriedi vodou a chloroformom a premyje sa IN vodným hydroxidom sodným, potom vodou. K organickej vrstve, po sušení bezvodým síranom sodným sa pridá kyselina metánsulfónová a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový pro dukt sa kryštaluje dvakrát z izopropanolu a získa sa titulná zlúčenina, obsahujúca 1,2 molámych ekvivalentov vody.
T.t. 124 až 127 °C.
Príklad 73
Metánsulfonát 8- {4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butylsulfinyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 38, ale s použitím medziproduktu LIV miesto medziproduktu XLIV, za miešania pri 70 “C počas 3 hodín o znova pri 90 °C počas 3 hodín po prídavku katalického množstva (0,01 ekvivaletov) jodidu draselného. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, elúciou etylacetátom : metanolom 9 : : 1 sa získa titulná zlúčenina ako báza. K surovej báze, rozpustenej v dichlórmetáne, sa pridá jeden molámy ekvivalent kyseliny metásulfónovej. Po odstránení rozpúšťadla odparením vo vákuu sa výsledná soľ kryštaluje z acetónu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 183 až 184 °C.
Príklad 74
Hemihydrát metynsulfonátu 8-{3-[3-(2-metoxyfenoxy)-propylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-1-benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa metódy opísanej v príklade 76, ale s použitím 3-(2-metoxyfenoxy)-propylchloridu (pripravený podľa B. Willhalma, Tetrahedron, 20, 1185, 1964) miesto 2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylbromidu. Zvyšok z extrakcie dichlórmetánom sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : : metanolom : SN metanolickým amoniakom 9 : 1 : 0,3. Čistá báza sa prevedie na metánsulfonát, ktorý sa kryštaluje z etylacetátu : acetonitrilu 9:1a získa sa titulná zlúčenina, topiaca sa pri (60) 87 až 90 °C.
Príklad 75
Metánsulfonát 8-{3-[2-(2-metyltiofenoxy)-etylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
1,85 g 95 % borohydu sodného sa pridá k roztoku 7 g medziproduktu LIX v 70 ml metanolu, miešaného pri 0 °C. Po 1 hodine miešania pri tej istej teplote sa rozpúšťadlo odstráni oddestilovaním vo vákuu. Zvyšok sa zriedi s vodou a 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu, získa sa 6,6 g čistého 2-(2-metyltiofenoxy)-etanolu ako oleja. 8,57 g p-toluénsulfonylchloridu sa po častiach pridá k roztoku takto pripravenej zlúčeniny v 35 ml pyridínu, miešaného pri 0 °C. Po 14 hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do studenej 2N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 7,8 g 3 : 1 zmesi 2-(2-metyl-tiofenoxy)etyl-p-toluensulfonátu a 2-(2-metyltiofenoxy)-etylchloridu (podľa NMR) ako nízko topiaca sa pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Homogénna zmes 3,3 g uvedenej zmesi a 8 g medziproduktu XLIII sa udržuje na olejovom kúpeli pri 140 °C 20 minút. Po tomto čase sa roztavená hmota ochladí na teplotu okolia a tuhne. Pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom a 4N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu.
Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 9:1a získa sa 2,07 g titulnej zlúčeniny ako bázy. Táto sa prevedie obvyklým postupom na surový metánsulfonát, ktorý sa najskôr kryštalizuje z acetónu a potom z acetonitrilu. T.t. 143 až 146 °C.
Príklad 76
Hydrochlorid 8- {3 -[2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylamino] -propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Homogénna zmes 3,3 g 2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylbromidu (pripravený ako je opísané v J. Augstein a kol., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) a 8,4 g medziproduktu XLIII sa zahrieva na olejovom kúpeli na 150 °C 10 minút. Roztavená hmota sa ochladí na teplotu miestnosti a stuhne. Pevný zvyšok sa prepláchne etylacetátom a 2N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Olejový zvyšok sa čistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie najskôr etylacetátom : metanolom : 5N metanolickým amoniakom 97 : 3 : 0,3 a potom dichlórmetalonolom : metanolom : trietylamínom 90 : 10 : 0,3. Získa sa 3,3 g čistej titulnej zlúčeniny ako bázy, ktorá sa kryštaluje z acetónu a potom z acetonitrilu, t.t. 179 až 181 °C.
Príklad 77 8-{3-[4-(5-Chlór-2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11, ale s použitím l-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-piperazínu namiesto 1 -(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa prevádzala 6 hodín miesto 5 hodín. Čistenie sa uskutoční rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : SN metanolickým amoniakom 100 : 1. Titulná zlúčenina sa topí pri 163 až 166 °C po kryštalizácii z 95 % etanolu.
Príklad 78 (E)-8 - {4-[4-(2-metoxyfcnyl)-1 -piperaziny lú-1 -butenyl }-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
33,4 ml 1 molárneho roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v bezvodom tetrahydrofuráne sa prikvapká počas 15 minút k suspenzii 6,4 g 3-hydroxypropyltrifenylfosfoniumbromidu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladeného na -15 °C. Potom sa prikvapká roztok 4 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 40 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút, potom pri teplote miestnosti 1,5 hodiny.
Preruší sa metanolom, potom sa odparí dosucha vo vákuu a získa sa zvyšok, ktorý· sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 6 : 4. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu a získa sa 4,17 g 8-(4-hydroxy-1 -butenyl)-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu ako zmesi E-Z diastereoizomerov, ktorá má pomer 3,5 : 1 podľa NMR. 'H NMR, 200MHz (CDClj, δ)
8,10-8,20 (d, 1H, benzopyrán CH v 5, E+Z)
7,30-7,80 (m, 7H, iné aromatické, E+Z) 6,80;7,00 (2d, 1H, aryl-CH-, E+Z)
6,41 (dt, 0,78H, CH-CH2, E) 5,90 (dt, 0,22H, CH-CH2, Z)
3.60- 3,80 (m, 2H, CH2O, E+Z) 2,45-2,60 (m, 2H, CH-CH2, E+Z)
2,18 (s, 3H, benzopyrán CH3 v 3, E+Z)
1.60- 1,90 (sa, 1H, OH, E+Z)
1,65 g p-toluénsulfonylchloridu sa pridá k roztoku 2,2 g uvedenej zmesi v 24 ml bezvodého pyridínu a mieša sa pri 0 °C. V miešaní sa pokračuje 48 hodín pri tej istej teplote a reakčná zmes sa potom naleje do studenej IN kyseliny chlorovodíkovej a odsaje sa. Gumovitá pevná látka sa premyje vodou a opláchne sa dichlórmetánom. Roztok sa suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa 2,30 g (E,Z)-4-[8-[3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrány 1 }-3 -butenyl-p-toluensulfonát, maj úci rovnaké zloženie diastereomérov ako uvedený medziprodukt.
Roztok 2,85 g uvedeného esteru kyseliny p-toluénsulfónovej a 2,98 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v bezvodom dimetylformamide sa mieša pri teplote okolia 48 hodín. Po tomto čase sa zmes naleje do 250 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 6 : 4. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a surový produkt sa kryštalizuje zo 70 % etanolu a získa sa 1,48 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa topila pri 119 až 121 °C. ’H.NMR, 200 MHz (CDClj, δ) 8,14 (dd, 1H, benzopyrán CH v 5)
7.85 (dd, 1H, benzopyrán CH v 7) 7,41-7,70 (m, 5H, fenylové CH)
7,34 (dd, 1H, benzopyrán CH v 6)
6,70-7,10 (m, 5H, aryl-CH= a metoxyfenylové CH)
6,30-6,50 (dt, 1H, Jlrans=16,5 Hz, CH-CH2)
3.86 (s, 3H, CH3O) 3,00-3,15 (m, 4H, 2-piperazín CH2)
2,50-2,80 (m, 8H, 2-piperazín CH2,CHCH2CH2N)
2,18 (s, 3H, benzopyrán CH3v 3)
Príklad 79 (E)-8-<2-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy-karbonyl} -eteny l>-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4I I-1 -benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 6. ale s použitím medziproduktu III miesto 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-fcnyl-4H-l-benzopyránu. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok dvakrát kryštaluje z etanolu, získa sa pevná látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : etylacetátom 8:2a získa sa čistá báza, ktorá sa rozpustí v chloroforme : metanole 1 : 1. K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Surová soľ sa kryštaluje z izopropanolu a získa sa titulná zlúčenina, topiaca sa pri 193 až 195 °C. Táto zlúčenina obsahuje 0,33 ekvivalentu izopropanolu a 0,25 ekvivalentu vody.
Príklad 80
Hydrát metánsulfonátu 8-{2-[4-(2-metoxyfenal)-l-piperazinyl]-etylkarbamoylmetyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyránu
Zmes 2,8 g medziproduktu XLVII a 1,28 g 1-hydroxybenzotriazolu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 0 - 5 °C 15 minút. Ku zmesi sa prikvapká počas asi 40 minút roztok 1,96 g dicyklohexylkarbodiimidu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 8 hodinách miešania pri teplote okolia sa pridá roztok 2,24 g l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 15 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 5 hodinách miešania a státia cez noc pri tej istej teplote sa nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát sa naleje do asi 300 ml vody a zalkalizuje sa IN hydroxidom sodným. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa oddelí, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 95 : : 5. K roztoku surovej bázy v etanole sa pridá jeden molárny ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Až do kryštalizácie soli sa pridáva dietyléter. Soľ sa potom odfiltruje a rek
SK 280143 Β6 ryštaluje z etanolu : dietyléteru 1:2a získa sa 1,15 g titulnej zlúčeniny, t.t. 160 až 162 °C.
Príklad 81 8-{N-Acetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Roztok 3,86 medziproduktu LVII, 5,04 g l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 2,58 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri 90 °C 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroíéterom 7:3a získa sa 1,89 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (55) 62 až 63 °C.
Príklad 82
Metánsulfonát 8- {2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylsulfonylamino)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
1,05 ml 2-chlóretansulfonylchloridu sa pridá po kvapkách k roztoku 5 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 1,4 ml trietylamínu za miešania pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 dni. Po odfiltrovaní pevnej zrazeniny sa roztok odparí dosucha vo vákuu a získa sa surový zvyšok, obsahujúci 8-(etenylsulfonyl-amino)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyrán, použiteľný bez ďalšieho čistenia. Zmes 7,54 g uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamide sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny, naleje sa do 600 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa odparí dosucha vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroíéterom : acetónom 8 : 2. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a kryštalujú sa zo 70 % etanolu, získa sa 0.75 g titulnej zlúčeniny ako bázy. Táto pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Surový metánsulfonát, získaný odparením vo vákuu, sa kryštaluje z acetónu a získa sa 0.6 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 202 až 203 °C.
Príklad 83
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperatinyl]-propyltiokarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Miešaná zmes 0,8 g 8-formyl-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, 0,75 g l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 0,14 g síry v 5 ml pyridínu sa refluxuje 6 hodín. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa chloroformom. Získa sa titulná zlúčenina (ako báza), ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Titulná zlúčenina sa získa odparením vo vákuu a kryštalizáciou zvyšku z acetonitrilu. Výťažok 0,7 g, t.t. 189 až 190 °C.
Príklad 84 1 H2O.metánsulfonátu 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazi4 nyl] -butylsulfonyl} -3-mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 73, ale s použitím medziproduktu LX miesto medziproduktu LIV. Čistenie sa prevádza stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroíéterom 7 : 3. K roztoku surovej bázy v dichlórmetáne sa pridá jeden molámy ekvi valent kyseliny metánsulfónovej. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa výsledná soľ kryštaluje z acetónu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 212 až 214 °C.
Príklad 85
0,4 etanol.8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoy I} -3-hydroxy metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán
Zmes 3,6 g medziproduktu XCV a 1,65 g 1-hydroxybenzotriazolu v 35 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 0 - 5 °C 15 minút. Roztok 2,5 g dicyklohexylkarbodiimidu v 35 ml bezvodého dimetylformamidu sa prikvapká k tejto zmesi. Po 1 hodine miešania pri tej istej teplote sa pridá roztok l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu. Po 2 hodinách miešania pri tejto teplote a státí cez noc pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou za elúcie zmesí dichlórmetán : metanol 100 : 3, s nasledujúcou kryštalizáciou z etanolu. Získa sa 2,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 152 až 154 °C.
Príklad 86 lLO.metánsulfonátu 8- {3 -[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazi4 nyl]-propylkarbamoyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
3,6 ml dietylkyanofosfonátu sa prekvapká pri 0 - 5 °C do miešaného roztoku 4 g 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané v Da Re a kol., Ber., 99, 1962, 1966) a 3,75 g l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 35 ml bezvodého dimetylformamidu. Ihneď sa prikvapká 2,5 ml trietylamínu pri tej istej teplote. Po 30 minútach miešania pri 0 - 5 °C a 1 hodine pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do 350 ml 2,5 % vodného uhličitanu sodného. Vylúčená zrazenina sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia, oddelí sa odsatím a kryštaluje z etanolu. Báza titulnej zlúčeniny takto získanej, sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Po odparení vo vákuu sa získa sklovitá pevná látka, ktorá sa rozdrví a refluxuje 1 hodinu v acetóne. Získa sa 5 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 191 až 194 °C.
Príklad 87
Metánsulfonát 8{-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyránu
Roztok 0,84 ml tionylchloridu v 17 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká k roztoku 2,9 g 8-karboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyránu (pripravený podľa Lichtenbergera a kol., Bull. Chem. Soc.Fr., 275, 1963) a
1,75 ml trietylamínu v 17 ml dichlórmetánu sa mieša pri uvedenej teplote. V miešaní sa pokračuje 1,5 hodiny pri tej istej teplote, po tomto čase sa reakčná zmes odparí dosucha vo vákuu a získa sa surový 8-chlórkarbonyl-2,3-dihydro-4-0Χ0-4Η-1-benzopyrán. Tento sa použije v metóde z príkladu 10 miesto 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a pripraví sa báza titulnej zlúčeniny, ktorá sa čisti stĺpcovou chromatografiou za elúcie etylacetátom : metanolom 85 : 15. Výťažok je 1,91 g čistej bázy. Po rozpustení v dichlórmetáne, okyslení kyselinou metánsulfónovou a odparení dosucha vo vákuu sa výsledná surová soľ kryštaluje z acetonitrilu a získa sa 1,57 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 175 až 177 °C.
Príklad 88
1,25 H2O. metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-propylkarbamoy 1} -4-oxo-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 87, ale s použitím medziproduktu LXII miesto 8
SK 280143 Β6
-karboxy-2,3 -dihydro-4-oxo-4H-1 -benzopyránu. Surový metánsulfonát sa premyje dietyléterom, filtruje a opakovane sa kryštaluje z acetonitrilu, t.t. 155 až 157 °C.
Príklad 89 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-bróm-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím 8-karboxy-6-bróm-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu (pripravený ako je opísané v EP 107804) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa ako báza rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metánom 100 : 3 a kryštalizuje z 95 % etanolu. T.t. (150) 154 až
159 °C.
Príklad 90
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -6-metoxy-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
1,01 ml dietylkyanofosfonátu a 0,85 ml trietalamínu sa pridá k roztoku 1,7 g 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané v JP 61-15880) a 1,51 g l-(2-metoxyfenyl)-4-(3-amino-propylj-piperazínu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu za miešania pri 0 °C. Po miešaní počas 1 hodiny pri 0 °C pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do zmesi 100 ml vody a 10 ml IN hydroxidu sodného. Báza titulnej zlúčeniny sa vyzráža, odfiltruje sa a premyje sa vodou. Po sušení sa prevedie obvyklým spôsobom na metánsulfonát, ktorý sa kryštaluje z acetonitrilu. Výťažok 1,7 g, t.t. 185 až 186 °C.
Príklad 91
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -6-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
0,8 g zlúčeniny pripravenej v príklade 114 a 5,8 ml IN hydroxidu sodného v 10 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny. Po odstáti cez noc sa pridá 15 ml IN hydroxidu sodného a 15 ml metanolu a zmes sa pri teplote okolia mieša 1 hodinu. Metanol sa odparí vo vákuu a ku zvyšku sa pridá voda. Suspenzia sa odsaje a získa sa 0,48 g bázy titulnej zlúčeniny. Táto sa prevedie obvyklým spôsobom na svoju metánsulfonátovú soľ, rekryštaluje sa z acetónu. T.t. 200 až 202 °C.
Príklad 92
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propy lkarbamoyl} -3,6-dimetyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 90 ale s použitím 8-karboxy-3,6-dimetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravené ako je opísané v Da Re a kol., Árch. Pharm., 296, 714, 1963) miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Surový metánsulfonát sa kryštaluje z acetonitrilu a topí sa pri 196 až 197 “C.
Príklad 93
8-{ 3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperaziny 1]-propylkarbamoy 1} -3-metyl-6-nitro-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Tento produkt sa získa postupom podľa príkladu 12, ale s použitím medziproduktu LXVIII miesto 8-chlorkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-bynzopyránu a 1,1,2-trichlóretánu miesto chloroformu. Po obvyklom spracovaní sa surový produkt čistí stĺpcovou chromatografiou za elúcie dichlórmetánom : metanolom 98 : 2. Odparením vo vákuu dosucha spojených frakcií a kryštalizáciou z etanolu sa získa titulná zlúčenina, t.t. 159,5 až 161 °C.
Príklad 94
8- {3-[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu
Zmes 33 g zlúčeniny pripravenej v príklade 93, 109 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, 105 ml vody a 8,78 g Raneyniklu v 950 ml etanolu sa hydrogenuje v Pánovej aparatúre pri tlaku vodíku 2 atmosféry, za miešania pri 40 °C 12 hodín. Po tomto čase sa katalyzátor odfiltruje a premyje 80 % etanolom. Materské lúhy sa odparia vo vákuu na objem 80 ml a odfitrujú. Surový produkt sa premyje vodou a suspenduje sa vo vode. Pre úpravu pH na hodnotu 1 sa pridá 37 % kyselina chlorovodíková. Nerozpustná látka sa odfiltruje saním a filtrát sa alkalizuje prídavkom 35 % hydroxidu sodného. Vyzráža sa titulná zlúčenina. Získa sa filtráciou a premyje sa vodou. Sušením sa získa 26 g zlúčeniny, topiacej sa pri (108) 215 až 217,5 °C na použitie v príklade 95 bez ďalšieho čistenia. Na charakterizáciu sa 4,7 g produktu kryštaluje najskôr z etanolu a potom z 85 % etanolu a získa sa 3 g titulnej zlúčeniny, t.t. 218 až 219 °C.
Príklad 95 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-acetamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Titulná zlúčenina sa získa postupom podľa príkladu 36, ale s použitím zlúčeniny pripravenej v príklade 94 miesto zlúčeniny pripravenej v príklade 33. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a odsaje, premyje sa pevná látka vodou. Po sušení pri 80 °C sa táto pevná látka čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 95 : 5. Odparenie vo vákuu spojených frakcií a kryštalizácia z 95 % etanolu poskytne zvyšok titulnej zlúčeniny, t.t. 218 až 220 °C.
Príklad 96
8-3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl-6-etylamino-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Zmes 8,42 g zlúčeniny z príkladu 94, 0,45 ml acetaldehydu, 0,59 g 85 % kyanoborohydridu sodného a 3,3 ml 4,85N etanolického chlorovodíku v 73 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 5 dní. Po tomto čase sa reakčná zmes naleje do studeného 1,5N hydroxidu sodného. Suspenzia sa zriedi s vodou a odsaje. Po sušení sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : : metanolom 100 : 3. Odparenie spojených frakcií vo vákuu poskytne 6 g zlúčeniny z príkladu 94 a 2,67 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 198 až 201 °C po rekryštalizácii z etanolu.
Príklad 97 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-dimetylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Titulná zlúčenina pripravená podľa príkladu 35, ale s použitím zlúčeniny pripravenej v príklade 94 miesto zlúčeniny z príkladu 35, reakcie 10 molámych ekvivalentov 40 % formaldehydu miesto 7 molámych ekvivalntov a 3 mólov kyanoborohydridu sodného miesto 2 mólov a za miešanie pri teplote okolia počas 18 hodín miesto 4,5 hodiny. Po obvyklom spracovaní a čistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 97 : 3, odparení spojených frakcií vo vákuu a kryštalizácii zvyšku z etanolu sa získa titulná zlúčeniny, ktorá sa topí pri 183 až 186 °C.
SK 280143 Β6
Príklad 98 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 87, ale s použitím medziproduktu LXIX miesto 8-karboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyránu. Po obvyklom spracovaní sa pevný zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 8 : 2. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa kryštaluje z acetonitrilu a získa sa titulná zlúčenina, topiace sa pri 151 až 152 °C.
Príklad 99
Seskvihydrát metánsulfonátu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l -benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 90, ale s použitím medziproduktu LXXII ako počiatočné látky miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Metánsulfonát sa topí pri (85) 90 až 120 °C (rozkl.), po kryštalizácii z acetonitrilu.
Príklad 100
Hemihydrát metánsulfonátu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-benzoylfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 90, ale vychádza sa z medziproduktu LXXXIV miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Surový metánsulfonát kryštaluje z acetonitrilu, t.t. 208 až 210 °C.
Príklad 101
0,25 H2O.metánsulfonátu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperaziny 1] -propylkarbamoy 1 }-3 -mety l-4-oxo-2-(4-fenoxyfeny 1 )-4 H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 90, ale vychádza sa z medziproduktu LXXVII miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Surový metánsulfonát kryštalovaný z acetonitrilu sa topí pri 200 až 202 °C.
Príklad 102 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2,3 -dimety 1-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 86, ale s použitím 8-karboxy-2,3-dimetyl-4-oxo-4H-l-benzopyránu (pripravený podľa Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678, 1956) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyránu a reakcie sa uskutočňujú pri teplote okolia 5 hodín. Čistia sa rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím elúcie chloroformom : metanolom 98 : 2 a kryštalizuje sa z acetónu. T.t. 155 až 158,5 °C.
Príklad 103
Dihydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(terc.butyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1-benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXVIII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Báza sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1 a prevedie sa na dihydrochlorid v metanole : dietylétere. Tento sa topí pri 226 až 229,5 °C po rekryštalizácii z metanolu : dietyléteru 1:1.
Príklad 104 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-cyklohexy I- 3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXX1X miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutočňuje počas 5 hodín pri teplote okolia. Čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1 a kryštaluje z acetonitrilu (t. t. 155 až 157 °C).
Príklad 105 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(2-fury l)-3 -mety 1-4-OXO-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXI miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutoční pri teplote okolia za 5 hodín. Po prerušení sa titulná zlúčenina izoluje extrakciou chloroformom a čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1, a potom kryštalizáciou z acetonitrilu, t.t. 151 až 153 °C.
Príklad 106
- (3 -[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -3 -mety l-4-oxo-2-(2-tienyl)-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXIII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa miešaním vo vode (na odstránenie dimetylformamidu) a potom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1, a kryštalizuje z acetonitrilu, t.t. 174 až 175 °C.
Príklad 107 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyrán
Zmes 2,8 g medziproduktu LXXXIV a 3,4 g l,ľ-karbonyldiimidazolu v 60 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pod dusíkom pri teplote okolia 1,5 hodiny. Potom sa pridá 2,7 g l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazinu. Mieša sa ďalšie 2 hodiny pri teplote okolia, reakčná zmes sa naleje do vody (300 ml) a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa suší bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : : metanolom 49 : 1, premyje sa vodou a kryštaluje z acetonitirlu, získajú sa 2 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 144 až 146 °C.
Príklad 108 (E)-8-3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyikarbamoyl-3-metyl-4-oxo-2-(2-styryl)-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXVI miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fcnyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa kryštalizáciou z acetonitrilu, t.t. 191 až 194 °C.
Príklad 109
8-3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl-3-mety l-2-(metylfeny l)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXVII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutoční pri teplote okolia počas 4 hodín. Po prerušení sa izuluje titulná zlúčenina extrakciou etylacetátom, sušením nad bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu s nasledujúcim pre
SK 280143 Β6 pláchnutím dietyléterom a kryštalizáciou z acetonitrilu. T.t. 161 až 163 °C.
Príklad 110
8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím 8-karboxy-2-(4-metoxyfeny l)-3 -metyl-4-oxo-4H-1-benzopyránu (pripravený ako je opísané v EP 108986) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutoční pri teplote okolia počas 3,5 hodiny. Čistí sa rýchlou chromatografíou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1 s nasledujúcou kryštalizáciou z acetonitrilu. T.t. 158 až 161 °C.
Príklad 111
8-{ 3 -[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -propylkarbamoyl} -2-(4-fluórfeny l)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXIX miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa rýchlou chromatografíou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 100 : 2 až 100 : 6 a kryštaluje z 95 % etanolu, 1.1. 166 až 168 °C.
Príklad 112
Hydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-metánsulfonylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
0,032 ml metánsulfonylchloridu v 1 ml dimetylformamínu sa prikvapká počas 10 minút k roztoku 0,21 g zlúčeniny z príkladu 94 a 0,062 ml trietylamínu v 4 ml dimetylformamidu, za miešania pri -20 °C. V miešaní sa pokračuje pri tej istej teplote 3,5 hodiny. Po tomto čase sa reakčná zmes naleje do vody a suspenzia sa odfiltruje saním. Získa sa 0,1 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa rekryštalizuje z 80 % etanolu, t.t. 272 až 275 °C.
Príklad 113
8- {3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoy 1} -3-metyl-2-(4-nitrofényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 90, ale vychádza z medziproduktu XCVIII miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do studeného 2 % roztoku uhličitanu sodného a vyzrážaná pevná látka sa oddelí odsatím. Po sušení a kryštalizácii z etanolu sa topí titulná zlúčenina pri (60) 185 až 187 °C.
Príklad 114
8- {3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -propylkarbamoyl}-6-dietoxyfosfonyloxy-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 90, ale vychádza sa z medziproduktu LCIII miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a použitia 2 ekvivalentov dietylkyanofosfátu miesto 1,1 ekvivalentov. Filtráciou z vody sa získa titulná zlúčenina, topiaca sa pri 48 až 50 °C. Titulná zlúčenina môže byť hodnotená ako prodrug 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl)-6-hydoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu.
Príklad 115
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-triíluormetyl-4H-1 -benzopyránu
Postupuje sa podľa príkladu 90, ale vychádza sa z medziproduktu C miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, získa sa tak surová báza titulnej zlúčeniny. Po obvyklom spracovaní extrakciou dietylacetátom sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 9:1. Prevedie sa na svoj metánsulfonát obvyklým spôsobom a rekryštalizuje sa z etylacetátu, t.t. 145 až 148 °C.
Príklad 116
Hydrochlorid 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 12, ale s použitím medziproduktu CI miesto 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamínu. Surová báza sa čistí rýchlou chromatografíou na silikagéli za elúcie chloroformom : SN mctanolickým amoniakom 100 : la prevedie sa na hydrochlorid obvyklým spôsobom, t.t. 195 až 198 °C po kryštalizácii z acetónu.
Príklad 117
7- {3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-benzoy 1-3 -etyl-benzo [bjfúrán
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale vychádza sa z medziproduktu CIII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karboxylovej kyseliny, pracuje sa pri teplote okolia 4 hodiny. Čistí sa kryštalizáciou z etanolu, 1.1. 165 až 166 °C.
Príklad 118
8- {3-[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-propy lkarbamoyl} -2-(4-bifenyly l)-3 -mety l-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale vychádza sa z medziproduktu CVI miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Reakcia sa ponechá 20 hodín pri teplote miestnosti. Báza sa čistí kryštalizáciou z etanolu (t.t. 164 až 166 °C).
Príklad 119 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3 -metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-1 -benzopyrán
Zmes 6,2 g metyl-3-propionyl-salicylázu a 5,8 g hydrochioridu nikotinoylchloridu v 18 ml bezvodého pyridínu sa mieša a zahrieva na 100 °C 2 hodiny pod dusíkom. Potom sa pridá 16 ml trietylamínu a v zahrievaní sa pokračuje 1 hodinu pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do 600 ml vody. Zrazenina sa odsaje a premyje sa vodou, získa sa 5,4 g metyl-2-hydroxy-3-(2-nikotinoylpropionyl)-benzoátu, ktorý sa použije bez čistenia v budúcom stupni. 3,4 g takto pripravenej zlúčeniny sa zahrieva na 100 °C 1,5 hodiny po rozpustení v zmesi, obsahujúcej 15 ml kyseliny octovej a 1 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 150 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom vodou, suší sa nad 1,3 g surového 8-metoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-1 -benzopyránu.
g tohto esteru sa rozpustí v 9 ml metanolu a 15 ml 1,4-dioxynu a pomaly sa pridá 1,7 ml 10M hydroxidu sodného pri udržovaní teploty medzi 20 a 25 °C. Po 1 hodine pri 50 °C sa reakčná zmes naleje do 150 ml vody a extra
SK 280143 Β6 huje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje a získa sa 0,6 g 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-l-benzopyránu, ktorý' sa použije bez čistenia v nasledujúcom stupni.
Titulná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 86, ale s použitím takto pripravenej kyseliny miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcie sa robia počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Báza sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 98 : 2, s nasledujúcou kryštalizáciou z acetónu. Výťažok : 0,15 g, t.t. 134,5 až 137 °C.
Príklad 120 8-{3-[4-(2-Acetoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-l-benzopyrán g zlúčeniny z príkladu 59 a 0,32 g 4-dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu. Pridá sa pomaly 0,15 ml acetylchloridu, teplota sa udržuje medzi 8 a 10 °C. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 70 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom.
Organická vrstva sa premyje 5 % vodným síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Surová báza sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 9 : 1, s nasledujúcou kryštalizáciou z acetónu. Výťažok: 0,74 g titulnej zlúčeniny, t.t. 120 až 123 °C.
Príklad 121 8-{3-[4-(2-Metylaminokarbonyloxyfenyl)-l-piperazinyl]propylkarbamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán g zlúčeniny z príkladu 50 a 1,8 g mctylizokyanátu sa rozpustí v 30 ml suchého dimetylformamidu a mieša sa pri teplote miestnosti 24 hodín. Zmes sa zriedi vodou, mieša sa 2 hodiny a potom sa odsaje. Surová báza sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : SN metanolickým amoniakom 100 : 3. Titulná zlúčenina sa topí pri 132 až 135 °C po kryštalizácii z etanolu.
Príklad 122 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]propylkarbamoyl}-6-acetoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán
0,17 ml acetylchloridu sa prikvapká počas 5 minút za miešania pri 0 °C k roztoku 1 g zlúčeniny z príkladu 91 a 0,32 ml trietylamínu v 36 ml chloroformu. Po 2 hodinách miešania pri tej istej teplote sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a vodou. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Kryštalizáciou zvyšku z acetonitrilu sa získa 0,8 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 148 až 149 °C.
Príklad 123
Metánsulfonát (R,S)-8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperaziny ljpropy Ikarbamoyl} -2,3 -díhydro-4-hydroxy-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny z príkladu 87 miesto zlúčeniny z príkladu 1. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a mieša sa 15 minút. Extrahuje sa etylacetátom. Obvyklým spracovaním sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : : metanolom 95 : 5. Odparením spojených frakcií vo vákuu sa získa čistá báza, ktorá sa prevedie na metánsulfonát a kryštaluje z acetonitrilu, t.t. 172 až 175 °C.
Príklad 124 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]propylkarbamoyl}-2-(4-aminofenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
2,22 g zlúčeniny z príkladu 113 a 0,56 g Raney-niklu v 96 ml etanolu a 4,8 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre (tlak vodíka = 1 atm) pri teplote miestnosti. Po 6 hodinách trepania sa katalyzátor odfiltruje. Filtrát sa zalkalizuje 3N hydroxidom sodným a zriedi sa vodou. Po 2 dňoch státia sa vyzrážaná zlúčenina odsaje, premyje sa vodou, suší a rekryštalizuje najskôr z etylacetátu a potom z etanolu, výťažok 1,5 g, t.t. 192 až 194 °C.
Príklad 125 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-acetylaminofenyl)-3-metyl-4H-1 -benzopyrán
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 36, ale vychádza sa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 124 miesto zlúčeniny pripravenej v príklad 33. Čistenie sa uskutočňuje kryštalizáciou z 95% etanolu, t.t. 207 až 209 °C.
Príklad 126
Monohydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-mety 1-4H-1 -benzopyTánu
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 86, ale s použitím medziproduktu CVII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, reakcie sa robia 14 hodín pri teplote okolia a s použitím hyxametylenfosforamidu ako ko-rozpúšťadla. Izolovaný dietylfosfonylester titulnej zlúčeniny sa hydrolyzuje alkalickým spracovaním s nasledujúcou neutralizáciou zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Surová báza sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a odparí sa vo vákuu. Soľ sa pripraví prídavkom etanolického chlorovodíku k acetónovému roztoku bázy, odparením dosucha a premytím acetónom, t.t. 193 až 205 °C.
Príklad 127
Monohydrát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinl]-propylkarbamoyl}-2-fenyl-4,Nl,N4-trioxo-4H-l-benzopyránu
0,32 ml 30 % peroxidu vodíka sa pridá k 0,8 g zlúčeniny z príkladu 107 v 15 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri 50 °C 3 hodiny. K zmesi sa v troch podieloch pridá 0,48 ml 30 % peroxidu vodíka. Po ochladení sa zmes naleje do 240 ml vody, neutralizuje (pH 7) 5 % vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 0,18 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 172 až 175 °C po kryštalizácii z acetonitrilu.
Príklad 128 7-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-fenyl-benzo[b]furán
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 86, ale s použitím 7-karboxy-2-fenyl-benzo|b]foránu (pripravený ako je opísané v EP 0306226) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa robí 1,5 hodiny pri teplote okolia. Čistí sa kryštalizáciou z chloridu uhličitého, t.t. 132 až 136 °C.
Príklad 129
Metánsulfonát 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu
SK 280143 Β6
2,29 g medziproduktu VII sa po častiach pridá za miešania pri 0 °C k roztoku 1,5 g medziproduktu Cl a 0,95 trietylamínu v 30 ml chloroformu. Po 2 hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, vodou a 0,5N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 96 : : 4. Odparením spojených frakcii vo vákuu sa získa čistá titulná zlúčenina ako báza. Prevedie sa obvyklým postupom na svoju metánsulfonátovú soľ, ktorá sa kryštaluje z etylacetátu a získa sa 2,75 g, topiaca sa pri 135 až 141 °C (rozkl.).
Príklad 130
Metánsulfonát 8-{N-metyl-4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperaziny l]-buty lsu lfamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu
Titulná zlúčenina sa získa metódou opísanou v príklade 129, ale vychádza sa z medziproduktu CVIII miesto medziproduktu Cl. Kryštaluje sa z acetonitrilu, t.t. 173 až 175 °C.
Farmakologické údaje Metodika
Samci krýs Sprague Dawley (Crl: CD'BR) s hmotnosťou 200 až 300 g, samice myší Albino Swiss (Crl: CD-1 (ICR) BR) s hmotnosťou 20 až 30 g a samci psov beagle (10 - 12 kg s hmotnosťou tela) boli získané od Charles River, Italy a Nossan (Correzzana, Milan, Taliansko). Zvieratá boli chované za voľného prístupu k potrave a vode a udržované do dňa pokusu v zosilnenom cykle svetlo-tma pri 22 až 24 °C.
Akútna toxicita
Akútna toxicita syntetizovaných zlúčenín bola hodnotená u samíc myší Albino Swiss po intraperitoneálnom a orálnom podaní. Štyri logaritmický stupňované dávky zlúčenín boli rozpustené alebo suspendované v 0,5 % Methocele a podané v objeme 10 ml/kg skupinám 4 myši/dávka. Mortalita bola zaznamenaná 7 dní po podaní. Hodnoty analýzy: LD50 hodnoty a ich predpokladané limity boli vypočítané podľa Weilovej metódy (Biometrics, 8. 249, 1952).
Receptor-väzbové štúdie: -[3H]prazosin väzba (a] receptory)
Mozgové kôry krýs boli homogenizované v 50 objemoch pôvodnej vlhkej hmotnosti v ľadovo studenom 50 mM tris-HCl pufri pH 7,4. Homogenáty boli odstredené pri 48 000 x g po 10 minút a palety boli resuspendované v rovnakom objeme ľadovo studeného pufra, odstredené a ešte dvakrát resuspendované. Získané konečné pelety boli resuspendované v rovnakom objeme pufra a inkubované za podmienok uvedených ďalej v tabuľke.
Uvedené receptorové väzbové štúdie, ako i experimentálne hodnoty na psoch uvedené ďalej, hodnotia zlúčeniny podľa vynálezu ako cq-blokátory, t.j. v triede substácií široko používaných ako antihypertenzíva a anti-BPH činidlá. Pozri, napr. Frishman W. H. a kol., Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 a tam citované odkazy.
-[3H]S-OH-DPAT väzba (5HT1A receptory)
Hippocampi krýs boli homogenizované v 50 objemoch pôvodnej vlhkej hmotnosti v ľadovo studenom 50 mM trisHCl pufri pH 7,4. Homogenáty boli odstreďované po 10 minútach a palety boli resuspendované v rovnakom objeme ľadovo studeného pufra, inkubované 10 minút pri 37 °C, odstredené a dvakrát resuspendované. Konečné získané pelety boli resuspendované v rovnakom objeme pufra a inkubované za podmienok uvedených ďalej v tabuľke.
Tieto receptor väzbové štúdie slúžia na vyhodnotenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako ligandov pre 5HT1A receptor. Ako už bolo uvedené, zlúčeniny ktoré sú 5HT1A ligandy majú anxiolytické a antidepresívne účinky u zvierat a ľudí (Hamon M. a kol., Ann. N. Y. Acad. Sci., 114,1990; Traber I. a kol., T.I.P.S., 8,437,1987).
Receptor väzbové štúdie
Receptor/ligand podmienky 1 adrenergný [3H]prazosin 5-HT1A serotonergný [3H]8-OH- -DPAT
[nM] ligand prípravok (c.m.p.) inkubačný pufer* nešpecifická väzba inkubácia 0,35 1 ml 10 mg/ml tris-IICl 50 mM pH 7,4 prazosin 2 μΜ 25 °C 30 min. 1,0 1 ml 10 mg/ml tris-HCl 50mM pH 7,4 5-HT 10 μΜ 25 °C 30 min.
c.m.p. - surový membránový prípravok * = obsahujúci kyselinu askorbovú 1 % a pargyline 10 μΜ Inkubácie boli ukončené po vhodnej dobe (pozri tabuľka) rýchlou filtráciou cez filtre Whatman GF/B s použitím zariadenia na zber buniek Brandel. Filtre sa pemyjú dvakrát 15 ml ľadovo studeného pufra (pozri tabuľka). Rádioaktivita, ktorá sa zachytí na filtroch sa stanoví kvapalinovým scintačným počtom. Nešpecifická väzba, ktorá všeobecne činí 10 až 30 % bola hodnotená prídavkom vysokých koncentrácií špecifických vytesňovačov (pozri tabuľka). Všetky zlúčeniny na začiatku testovania v koncentrácii 1 x 10'6 M a za prítomnosti významnej vytesňujúcej aktivity, boli generované úplne kompetitívne krivky (zníženie koncentrácie na 10’uM) Všetky vzorky boli hodnotené trikrát.
Kompetitívne krivky boli vždy analyzované (na hodnotenie IC50 hodnôt) pomocou non linear eurve fitting Jogistickej rovnice podľa metódy opisovanej De Leanom a kol. (Am. J. Physiol., 235, E97, 1978), s použitím ALLFIT programu /dostupný od National Institutes of Health (N. I. H.) Bethesda, Maryland, USA/ pre IBM PC.
K -indukované kontrakcie prúžkov mechúra krýs:
Celý mechúr krysy bol odstránený a ihneď umiestnený do Krebsovho roztoku ohriateho na 37 °C. Z klenby mechúra boli narezané prúžky detrusor svalu (20 až 30 mm dlhé, 1 až 2 mm široké). Každý prúžok bol umiestnený do 10 ml orgánového kúpeľa a pripojený, za konštantné zaťaženie 1 g, k izometrickému meradlu napätia (DY-1, Basilej, Comerio, Varese, Taliansko). Kontrakcia bola zaznamenaná pomocou Basile 7070 polygrafov. Po 60 minútach ekvilibrácie boli prúžky vystavené 80 mM KC1 (konečná koncentrácia). Toto produkuje rýchlu fázovú kontrakciu nasledovanú pomalou a udržiavanou tonickou zložkou. Keď bola tonická koncentrácia stabilná, boli prúžky premyté a o 30 minút neskôr bola indukovanú nová kontrakcia. Po zaznamenaní dvoch alebo viacerých reprodukovaných ohlasov bola do kúpeľa pridaná jedna koncentrácia testovaných liečiv a o 30 minút neskôr bola indukovaná nová koncentrácia. Pokusné skupiny pozostávajúce z aspoň dvoch prí46
SK 280143 Β6 pravkov odobratých z rôznych zvierat pre každú koncentráciu testovaného liečiva. IC50 hodnoty inhibície kontrakcií indukovaných agonistom boli hodnotené lineárnou regresnou analýzou.
Vplyvy na uretrámu kontrakciu a krvný tlak u psov
Pokusy boli robené podľa metódy, ktorú opísal Imagawa a kol., (J. Pharmacol. Methods, 22, 103-111, 1989), s podstatnými modifikáciami, ktoré sú ďalej uvedené: dospelí samčí psov beagle s hmotnosťou 8 až 10 kg, boli anestetizované pentobarbitalom sodným (30 mg/kg i. v. a 2 mg/kg/h i.v.), intubované a spontánne ventilované vzduchom z miestnosti. Kvôli sledovaniu systémového krvného tlaku (BP) bol PE katéter zavedený do aortového ohybu cez pravú spoločnú arteria carotis.
Kolaterála ľavej femorálnej vény bola kanylovaná na iníuziu anestetika a pravá femorálna vena bola kanylovaná na podanie liečiv. Na intraarteriálnu (i. a.) injekciu noradrenalínu (NA) bol zavedený PE kateter do spodnej časti abdominálnej aorty' cez prevú extemálnu iliackú artériu. Takýmto postupom bol NA selektívne distribuovaný do spodného urinálneho traktu. Strednou laparotomiou boli obnažené močový mechúr a proximálna urethra. Kvôli zabráneniu neplnenia mechúra, boli kanylované dva uretery a moč bol odvádzaný preč. Kvôli zaznamenaniu prostatického uretrálneho tlaku bol Mikro-tip katéter (6 F) zavedený do mechúra cez extemálne uretrálne ústie a odstránený, keď bol prenášač tlaku umiestnený v prostatickej urethre. Ligatúra bola umiestnená medzi hrdlo mechúra a urethru na izolovanie tejto a vylúčenie akejkoľvek interakcie a mechúrom. Iná ligatúra bola vedená okolo Mikro-tip katéteru pri externom uretrálnom ústí, na zabezpečenie samostatného katéteru. Po čase stabilizácie nasledovala chirurgická procedúra (30 min.), v ktorej boli arteriálny a prosatatický uretrálny tlak kontinuálne monitorované ako bazálne hodnoty, i.a. podanie NA bolo uskutočňované v intervaloch 10 min.. Dávka NA bola zvolená tak, aby produkovala aspoň 100 % zvýšenie uretrálneho tlaku. Testované zlúčeniny boli podávané i.v. kumulatívnym spôsobom v intervaloch 15 až 20 minút medzi podaniami. I.a. injekcie NA boli opakované približne 5 min. po každom dávkovaní testovanej zlúčeniny. Krivky dávkovej odozvy boli konštruované spočítaním percentuálnej inhibície ku zvýšeniu v uretrálnom tlaku (indukované NA), a percentuálného poklesu v krvnom tlaku produkovanom testovanou zlúčeninou. ED25 pre diastolický krvný tlak ( dávka indukujúca 25 % zníženie) a ID50 (dávka, indukujúca 50 % inhibíciu NA-indukovaného zvýšenia v uretrálnom tlaku) boli spočítané pomocou regresnej analýzy.
Výsledky
Zlúčeniny pripravené v uvedených príkladoch boli testované uvedenými metódami a výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke, spolu s porovnávacími výsledkami na použité referenčné štandardy. Zlúčeniny s receptorovou afinitou (IC50 hodnoty) nižšou ako asi 500 nM sa všeobecne považujú za majúce dobrú afinitu. Zlúčeniny s IC50 hodnotami menšími ako 100 nM sú všeobecne preferované.
TABUťKA 1
Zlúčenina Vzorka č· Receptorová väzba Akútna toxicita u avši Í* BtiMláeia krysieho eeehfirj
rc C (nM) 5-HTla LD50 i.p. fmg/kg) p.o. ICso ÍUM) Kontrakcie
fáz. tenie.
4 550 55 346 1732
5 20 19 621 >3000
6 107 1000 233
1 86 155 384 1915
8 66 111 >500 1915
11 29 9 247 297 2.9 3.0
13 68 229 >1000 >3000 10.0 10.0
14 61 6 140 559
15 8 131 306 496
16 220 1050 345 778 1.6 2.2
17 59 910 299 608 8.8 3.8
ia 270 >1000 4S7 3000
19 165 340 >1000 >3000
20 169 85 297 594 2.7 2 .5
21 17 33 297 566
22 117 48 >500 >2000
24 690 212 >1000 >3000
26 270 >1000 >500 >2000
27 23 174 399 >3000 1.0 0. 8
28 120 96 203 1127
29 86 45 730 >3000 10.0 10. 0
32 119 46 301 >2000 10.0 >10
33 17 36 399 >2000 10.0 10.0
34 30 34 >500 2.8 3 . 6
35 15 8 329 959
36 18 54 >500 >2000
37 32 77 >5CO >2000
38 20 344 >500 >2000
39 90 170 >1000 >3000
! 40 75 83 140 349 0.5 0.9
41 43 53 399 2241 0.7 1.4
43 111 39 459 2163 10.0 10. 0
' 43 166 >1000
44 68 5 201 B4 399 0.6 0.5
45 15 106 329 1727
46 85 23
47 36 23 330 1047 2.7 5. 2
48 104 5 500 1914
49 152 9 432 >2000
50 39 300 211 299
51 22 84 >500 >2000
52 89 2 127 224
53 7 41 127 1020
54 35 143 106 421
55 291 >1000 128 >2000
56 25 748 >5CC
TABUÉKA 1 POKRAČOVANIE
Zlúčenina Vzorka č. Receptorová väzba LD50 i.p. IVŽl (ag/kg) p.o. K+ atÍMnlácia kn>8ieho neehúra IC5Q (MH) Kontrakcie
ICso °1 (nM) 5-HTla
fáz. tonie
57 69 >1000 500 >2000
S8 21000 126 258 508
59 5 >500 27B
60 25 45 203 329
61 36 11 315 592
62 252 278 128 344
63 194 99 309 479
64 40 11
65 113 26
66 57 56 601
67 4 4 509 1668
68 29 13
69 16 87 344
70 53 85 >500 1868
71 108 69
72 145 111 479 >2000
73 6 89 202 462
74 178 482
75 14? 15
78 18 116
79 77 141 >5C0 >2000
90 28 162
91 13 9k
83 30 5
84 5 2
65 16 li
86 49 20
8? 119 107 237 >500
sa 216 11
93 47 38
94 39 66
99 103 12
99 44 5
102 56 1B 1
104 9 15
107 37 16
110 26 15
ÍFlavoxatc »1000 »1000 385 808 13 13
TABUĽKA II
Účinky na uretrálnu kontraktilitu a krvný tlak psov
Zlúčenina Vzorka č. Uretra ED50^g/kg) DBP ED25(ug/kg) DBP/uretra po aer
5 37,0 1074 29 ,0
11 1.4 390 278,6
13 16.0 215 13,4.
17 10,0 6.2 0,6
21 6,6 127 19,2
27 3,2 9,8 3,1*
40 11,0 125 13,8
41 57,0 745 13 ,1
42 31,0 404 13 ,0
45 16,4 186 11,3
47 15,0 530 15,1
prazosin 3,6 6,6 1 .8*
terfLavoxát 1OOOO 6060 -
SK 280143 Β6
Uretra: aktívna dávka v inhibícii 50 % noradrenalínom indukovanej kontrakcii uretry
DBP: aktívna dávka pri znížení diastolického krvného tlaku 0 250 %
DBP/uretra: pomer medzi aktívnymi dávkami (index selektivity) * neselektívny: podstatný vplyv ako na uretru, tak na DBP
Účinné množstvo
Ďalej je uvedený návod na účinné orálne, parenterálne alebo intravenózne dávkové rozsahy, vyjadrené v ml/kg telesnej hmotnosti pre nasledujúce použitie:
a) V obštruktívnych poruchách spodného urinámeho traktu
všeobecne 0,001 - 20
preferované 0,05 -1
najviac preferované** 0,3
b) Ako antihypertenzíva:
všeobecne 0,01-20
preferované 0,1-5
najviac preferované** 1
c) Ako anxiolytika-antidepresanty:
všeobecne 0,01- 20 preferované 0,05- 5 najviac preferované**0,5
d) Ako mechúrové spasmolytiká :
všeobecne 0,01-20 preferované 0,02 -10 najviac preferované**2 ** Najpreferovanejšie hodnoty sa týkajú orálneho dávkovania. Intravenózne dávky by mali byť 10 až 100 krát nižšie.
Medzi pacientov v prípade ošetrenia predloženými zlúčeninami taktiež patria ľudia, ktorý majú jeden alebo viacej symptómov depresie (ako je definované v Harrison's Principles of Intemal Medicíne, XII vyd., McGraw-Hill, Inc., str. 2124) alebo ľudia s úzkostnými symptómami (Harrison's supra, str. 2131-2134).
Selektívne použitie dávok, t.j. dávok, ktoré sú aktívne v spodnom urinámom trakte bez podstatného účinku na krvný tlak, závisí od jednotlivej použitej zlúčeniny, ale všeobecne môže byť podaný aj štvornásobok ED50 selektívnej zlúčeniny bez podstatného vplyvu na krvný tlak. Ďalšie prepracovanie a optimalizáciu dávok je možné uskutočniť rutinnými experimentami.
Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané orálne, napríklad s imertným riedidlom alebo s používateľným nosičom, alebo môžu byť uzavreté v želatínových kapsuliach, alebo môžu byť zlisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podania môžu byť aktívne zlúčeniny podľa vynálezu inkorporované do prísad a použité vo forme tabliet, trochejov, kapsúl, elixíru, suspenzií, sirupov, oplátok, žuvačiek a podobne. Takéto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,5 % aktívnych zlúčenín, množstvo aktívnej zložky sa môže meniť v závislosti od určitej formy a môže obvykle byť medzi 5 % a asi 70 % hmotnosti jednotky. Množstvo aktívnej zlúčeniny v takýchto prípravkoch je také, že bude získaná vhodná dávka, aj keď požadovaná dávka môže byť získaná podaním viacerých dávkových foriem. Preferované prípravky a kompozície podľa vynálezu sa pripravia tak, že orálna dávková jednotková forma obsahuje medzi 1,0 až 300 miligramami aktívnej zlúčeniny.
Tablety, pilulky, kapsuly, trocheje a podobne môžu taktiež napríklad obsahovať nasledujúce zložky: spojivo, ako je mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; prísadu ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlo ako je kyselina alginová, Primogel, kukuričný škrob a podobne; lubrikant ako je stearát horečnatý alebo Sterotex; klzné činidlo ako je koloidný oxid kremičitý; sladidlo ako je sacharóza alebo sacharín je možné pridať rovnako tak, ako ochucovadlo, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Ak je dávkovacou jednotkovou formou kapsula, môže táto obsahovať, navyše k materiálom uvedeného typu, kvapalný nosič ako je mastný olej. Iné dávkovacie jednotkové formy môžu obsahovať ďalšie rôzne materiály, ktoré modifikujú fyzickú formu dávkovacej jednotky, napríklad ako sú poťahy. Tabletky alebo pilulky môžu byť potiahnuté cukrom, šelakom alebo inými enterickými poťahovými činidlami. Sirup môže obsahovať navyše k aktívnym zlúčeninám, sacharózu ako sladidlo a určité ochranné látky, farby, farbiace a ochucovanie činidlá. Materiály použité pri príprave týchto rôznych kompozícií by mali byť farmaceutický čisté a netoxické v použitých množstvách.
Na účely parenterálneho terapeutického podania môžu byť aktívne zlúčeniny podľa vynálezu inkorporované do roztoku alebo suspenzie. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 aktívnej zlúčeniny, ale toto množstvo sa môže meniť medzi 0,5 a asi 30 % ich hmotnosti. Množstvo aktívnej zlúčeniny v takýchto prípadoch je také, že bude získaná vhodná dávka. Preferované kompozície a prípravky podľa predloženého vynálezu sa pripravia tak, že parenterálna dávková jednotka obsahuje medzi 0,2 a 100 miligramami aktívnej zlúčeniny. Roztoky alebo suspenzie môžu taktiež obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo ako je voda pre injekcie, salinický roztok, fixované oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo iné syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá ako je benzylalkohol alebo metyl parabeny; antioxidanty ako je kyselina askorbová alebo siričitan sodný; chelatačné činidlá ako je kyselina etyléndiamintetraoctová; pufry ako sú acetáty alebo fosfáty a činidlá na úpravu tonicity ako je chlorid sodný alebo dextróza. Fľaštičky na parenterálnu násobnú dávkou môžu byť sklenené alebo z plastu.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterobicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
    V-Z-B kde — predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
    X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo imino alebo C i -C6alkyliminoskupinu,
    W predstavuje valenčnú väzbu alebo karbonylovú, tiokarbonylovú, metylénovú alebo hydroxymetylénovú skupinu,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo C|-Cealkylovú, trifluórmetylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú C2-C4alkenylovú, prípadne substituovanú mono- alebo polycyklo-Cj-C10alkylovú alebo mono- alebo bicykloaromatickú, 2-furylovú, 2-tienylovú, 3-pyridylovú alebo benzoylovú skupinu, pričom substituenty v prípade uvedených substi tuovaných skupín sú vybrané zo súboru zahrnujúceho aspoň jeden atóm halogénu a/alebo aspoň jednu C]-C6alkylovú, kyano, hydroxy, Cj-Ccalkoxy, fenylovú. fenoxy, trifluórmetylovú, nitro, amino, CrC6alkylamino, di(C1-C5)alkylamino, C]-C6 alkylkarbonylamino, Cj-C^alkyl-sulfonylamino alebo benzoylovú skupinu,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6alkylovú, hydroxy-CrC6alkylovú, C|-C6alkoxy-C!-C6alkylovú, fenyl-Cr C6alkoxy-C|-C6aikylovú. fenylovú, hydroxy, C|-C6alkoxy alebo fenyl-Ci-C6alkoxyskupinu,
    R6 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo nitro, amino, C|-C6alkylamino, di(C|-C6)alkylamino, C|-C6alkylkarbonylamino, CľCýalkylsulfonylamino, kyano, hydroxy, C|-C6alkoxy alebo C!-C6alkylovú skupinu,
    R7 predstavuje atóm vodíka alebo C,-C6alkoxyskupinu,
    Y predstavuje jednu z nasledujúcich skupín, kde každá z týchto skupín je znázornená tak, že zo svojho ľavého konca je pripojená k heterobicyklickému kruhu a zo svojho pravého konca je pripojená ku skupine Z :
    (Y1 ) -CO-, (Y2) -COO-, (Y3) -CONH-, (Y4) -CON(CH3)-, (YS) -CON(OH)-, (Y6) -CH(OH)-, (Y7) -CH(0-CrC6alkyl)-, (Y8) -CH=CH-, (Y9) -CH=CH-COO-, (Y 10) -CH=CH-CONH-, (Yll ) -CH=NO-, (Y 12) -CH2-, (Y 13) -CH2COO-, (Y 14) -CH2CONH-, (Y 15 ) -CH2NH-, (Y 16) -CH2N(CH3)-, (Y 17) -CH2N(COCH3)-, (Y 18) -CH2N(CONH2)-, (Y 19) -CH2NHCO-, (Y20) -CH2N(CH3)CO-, (Y21) -CH2NH-CONH-, (Y22) -CH2NHSO2-, (Y23) -CH2O-, (Y24) -CH2S-, (Y25) -CH2SO-, (Y26) -CH2SO2-, (Y27) -CH2SO2-NH-, (Y28) -CH2SO2N(CH3)-, (Y29) -NH-.
    (Y30) -N(CH3)-, (Y31) -N(COCH})-, (Y32) -N(CONH2)-, (Y33) -N1ICO-, (Y34) -N(CH3)C0-, (Y35) -NH-CONH-, (Y36) -NHSO2-.
    (Y37) -0-, (Y38) -S-, (Y39) -SO-, (Y40) -SO2-, (Y41) -SO2NH-, (Y42) -SO2N(CH3)-, (Y43) -CON(COCH3)-, (Y44) -CSNH-, (Y45) -CSN(CH3)-, (Y47) -NHCOO-a (Y48) -COS-,
    Z predstavuje prípadne monohydroxysubstituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    B predstavuj e jednu z nasledujúcich skupín (BI) kde Q predstavuje metylénovú alebo etylénovú skupinu a A predstavuje jednu z nasledujúcich skupín:
    (Al) prípadne substituovaná fenylová skupina, kde substituentom je aspoň jeden atóm halogénu a/alebo aspoň jedna C|-C6alkylová. C!-C6alkoxy alebo hydroxyskupina, (A2) 2-pyrimidinylová skupina a (A3) skupina všeobecného vzorca kde — má uvedený význam a E predstavuje atóm kyslíka alebo valenčnú väzbu, (B2) kde každé Ľ a L2 nezávisle predstavuje atóm vodíka, fenyl, 4-fluórbenzoyl alebo 2-oxo-l-benzimidazolinylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-O- A, kde n je 0, 1 alebo 2 a A má uvedený význam, s tou podmienkou, že L1 a L* neznamenajú dva atómy vodíka, kde každý zo substituentov R10 a R11 nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkoxy alebo CrC6alkyltioskupinu, R12 predstavuje atóm vodíka alebo Q-C^alkylovú skupinu a n je 2 alebo 3, (B4) kde R12 má uvedený význam a R13 predstavuje atóm vodíka alebo C[-C6alkoxyskupinu a (B5) o
    kde R12 má význam uvedený v tomto nároku,
    SK 280143 Β6 alebo prodrug, enantiomér, diastereomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ takej zlúčeniny, kde prodrug je derivát zlúčeniny vzorca (I), v ktorom sú reaktívne skupiny amino, imino, kyslá imino a/alebo hydroxy v skupinách W, R2, R3, R6, Z, BI, B2, Y3, ΥΙΟ, Y19, Y36 a Y41 chránené.
  2. 2. Heterobicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde — predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
    X predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
    W predstavuje karbonylovú skupinu,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo C,-C6alkylovú, trifluórmetylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú C2-C4alkenylovú, prípadne substituovanú mono- alebo polycyklo-C3-Ci0alkylovú alebo mono- alebo bicykloaromatickú, 2-furylovú, 2-tienylovú, 3-pyridylovú alebo benzoylovú skupinu, pričom substituenty v prípade uvedených substituovaných skupín sú vybrané zo súboru zahrnujúceho aspoň jeden atóm fluóru a/alebo aspoň jednu Ci-C6alkylovú, kyano, hydroxy, CrC6alkoxy, fenylovú, fenoxy, trifluórmetylovú, nitro alebo aminoskupinu,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkylovú, hydroxy-C|-C(,alkylovú alebo fenylovú skupinu,
    R6 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo nitro, amino, C|-C6alkylamino, di(C|-C6)alkylamino, acetylamino, kyano, hydroxy, Ci-C6alkoxy alebo CrC6alkylovú skupinu, R7 predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkoxyskupinu,
    Y predstavuje jednu z- nasledujúcich skupín, kde každá z týchto skupín je znázornená tak, že zo svojho ľavého konca je pripojená k heterobicyklickému kruhu a zo svojho pravého konca je pripojená ku skupine Z :
    (Yl) -CO(Y2) -COO-, (Y3) -CONH-, (Y4) -CON(CH,)-.
    (Y5) -CON(OH)-, (Y6) -CH(OH)-, (Y7) -CH(O-C,-C6alkyl)-, (Y8) -CH=CH-, (Y9) -CH=CH-COO-, (Y 10) -CH=CH-CONH-, (Yll) -CH=NO-, (Y 12) -CH2-, (Y 13) -CH2COO-, (Y 14) -CH2CONH-, (Y 15) -CH2NH-, (Y 16) -CH2N(CH3)-, (Y 17) -CH2N(COCH3)-, (Y 18) -CH2N(CONH2)-, (Y 19) -CH2NHCO-, (Y20) -CH2N(CH3)CO-, (Y21) -CH2NH-CONH-, (Y22) -CH2NHSO2-, (Y23) -CH2O-, (Y24) -CH2S-, (Y25) -CH2SO-, (Y26) -CH2SO2-, (Y27) -CH2SO2-NH-, (Y28) -CH2SO2N(CH3)-, (Y29) -NH-, (Y30) -N(CH3)-, (Y31) -N(COCH3)-, (Y32) -N(CONH2)-, (Y33) -NHCO-, (Y34) -N(CH3)CO-, (Y35) -NH-CONH-, (Y36) -NHSO2-.
    (Y37) -0-, (Y38) -S-, (Y39) -SO-, (Y40) -SO2-, (Y41) -SO2NH-, (Y42) -SO2N(CH3)-, (Y43) -CON(COCH3)-,
    Z predstavuje prípadne monohydroxysubstituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    B predstavuje jednu z nasledujúcich skupín (BI), kde Q predstavuje metylénovú skupinu a A predstavuje jednu z nasledujúcich skupín:
    (Al) prípadne substituovaná fenylová skupina, kde substituentom je atóm chlóru alebo metyl, hydroxy, metoxy alebo etoxyskupina, a (A2) 2-pyrimidinylová skupina, (B2), kde každé L1 a L2 nezávisle predstavuje atóm vodíka, fenyl, 4-fluórbenzoyl alebo 2-oxo-l-benzimidazolinylskupinu, s tou podmienkou, že Ľ a L2 neznamenajú dva atómy vodíka, (B3), kde každý zo substitucntov R10 a Runezávisle predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkoxy alebo Cj-Côalkyltioskupinu, R12 predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkylovú skupinu a n je 2 alebo 3, (B4), kde R12 má uvedený význam a R13 predstavuje atóm vodíka alebo metoxyskupinu, a (B5), kde R12 má význam uvedený v tomto nároku, alebo enantiomér, diastereomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ takej zlúčeniny.
  3. 3. Heterobicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde — predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu, X predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
    W predstavuje karbonylovú skupinu,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo C|-C6alkylovú, trifluórmetylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú C2-C4alkenylovú, prípadne substituovanú mono- alebo polycyklo-C5.C10alkylovú alebo mono- alebo bicykloaromatickú, 2-furylovú, 2-tienylovú, 3-pyridylovú alebo benzoylovú skupinu, pričom substituenty v prípade uvedených substituovaných skupín sú vybrané zo súboru zahrnujúceho aspoň jeden atóm fluóru a/alebo aspoň jednu metylovú, kyano, hydroxy, metoxy, fenylovú, fenoxy, trifluórmetylovú, nitro, amino, alebo CrC6 alkylkarbonylaminoskupinu,
    R3 atóm vodíka alebo metylovú, hydroxymetylovú, alebo fenylovú skupinu,
    R6 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo nitro, amino, C1-C6alkylamino, dúCj-Cyalkylamino, acetylamino, kyano, hydroxy, C|-C6alkoxy alebo C]-C6alkylovú skupinu, R7 atóm vodíka alebo metoxyskupinu,
    Y jednu z nasledujúcich skupín, kde každá z týchto skupín je znázornená tak, že zo svojho ľavého konca je pripojená k heterobicyklickému kruhu a zo svojho pravého konca je pripojená ku skupine Z:
    (Yi) -CO-, (Y2) -COO-, (Y3) -CONH-, (Y4) -CON(CHj)-, (Y5) -CON(OH)-, (Y6) -CH(OH)-, (Y7) -CH(O-C,-C6alkyl)-. (Y8) -CH=CH-, (Y9) -CH=CH-COO-, (Y10) -CH=CH-CONH-, (YH) -CH=NO-, (Y12) -ch2-,
    SK 280143 Β6 (Y 13 ) -CH2C00-, (Y14) -CH2CONH-, (Y15) -CH2NH-, (Y16) -CH2N(CH3)-, (Y17) -CH2N(COCH3)-, (Y18) -CH2N(CONH2)-, (Y19) -CILNHCO-.
    (Y20) -CH2N(CH3)CO-, (Y21) -CH2NH-CONH-, (Y22) -CH2NHSO2-, (Y23) -CH2O-, (Y24) -CH2S-, (Y25) -CH2SO-, (Y26) -CII2SO2-, (Y27) -CHzSO2-NH-, (Y28) -CH2SO2N(CH3)-, (Y29) -NH-, (Y30) -N(CH3)-, (¥31) -N(COCH3)-, (Y32) -N(CONH2)-, (Y33) -NHCO-, (Y34) -N(CH3)CO-, (Y35 ) -NH-CONH-, (Y36) -NHSO2-.
    (Y 3 7) -0-, (Y38) -S-, (Y39) -SO-, (Y40) -SO2-, (Y41) -SO2NH-.
    (Y42) -SO2N(CH3)-.
    (Y43) -CON(COCH3)-, (Y44) -CSNH-, (Y45) -CSN(CHj)-,
    Z predstavuje prípadne monohydroxysubstituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    B predstavuje jednu z nasledujúcich skupín (BI), kde Q predstavuje metylénovú skupinu a A predstavuje jednu z nasledujúcich skupín:
    (Al) prípadne substituovaná fenylová skupina, kde substituentom je atóm chlóru alebo metyl, hydroxy, metoxy alebo etoxyskupina, a (A2) 2-pyrimidinylová skupina, (B2), kde každé Ľ a L2 nezávisle predstavuje atóm vodíka, fenyl, 4-fluórbenzoyl alebo 2-oxo-l-benzimidazolinylskupinu, s tou podmienkou, že L1 a L2 neznamenajú dva atómy vodíka, (B3), kde každý zo substituentov R10 a R1‘nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo C|-Cf,alkoxy alebo C1-C6alkyltioskupinu, R'2 predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkylovú skupinu a n je 2 alebo 3, (B4), kde R12 má uvedený význam a R13 predstavuje atóm vodíka alebo metoxyskupinu a (B5), kde R12 má význam uvedený v tomto nároku, alebo enantiomér, diastereomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ takej zlúčeniny.
  4. 4. Hctcrobicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde — znamená dvojitú väzbu,
    X znamená atóm kyslíka,
    W znamená karbonylovú skupinu,
    R2 znamená fenylovú skupinu,
    R3 znamená metylovú skupinu,
    R6 znamená atóm vodíka a
    R7 znamená atóm vodíka.
  5. 5. Heterobicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 4 všeobecného vzorca (I), kde Y znamená jednu zo skupín Y2, Y3, Y37, Y40 alebo Y41.
  6. 6. Heterobicyklické zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde Z znamená trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu.
  7. 7. Heterobicyklické zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde B znamená jednu zo skupín BI alebo B3.
  8. 8. Heterobicyklické zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje 4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylskupinu.
  9. 9. Heterobicyklické zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), kde Y, Z a B spolu tvoria 3-[4-(2-metoxyfenyl-l-piperazinyl]-propylkarbamoylskupinu.
  10. 10. Heterobicyklická zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorou je 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán alebo jeho prodrug, enantiomér, diastereomér alebo N-oxid alebo jeho dihydrochlorid hemihydrát, monohydrochlorid hydrát, monometánsulfonát alebo (±)-hemimalát hydrát alebo jeho iná farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Heterobicyklická zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zo skupiny zahrnujúcej: 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-l -oxoetyl}-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {2-[4-(2-mety lfenyl)-1 -piperazinyl]-1 -oxoety 1} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-f4-(2-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxoetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1 -oxopropyl }-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-propoxykarbonyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyrán,
    8- {2-[4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -etoxykarbonyl }-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbonyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyrán, 8-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propoxykarbonyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3 -[4-(2-metoxyfcnyl)-1 -piperazinylj-propoxykarbonyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3 -|4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-2-metyl-2-propoxykarbonyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyrán,
    8- {3 -[2-(2-metoxyfenoxy)-ety lamino]-propy lkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propylkarbamoyl]-3-metyI-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {N-mety 1-2- [4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-ety 1karbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{l-hydroxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {1 -hydroxy-2- [4-(2-metylfenyl)-1 -piperazinyl]-etyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{l-hydroxy-2-[4-(2-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl}-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    8- {1 -hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l -piperazinyl]-propy 1} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {1 -hydroxy-4- [4-(2 -metoxy fenyl)-1 -piperazinyl]-butyl }-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    SK 280143 Bó
    8-{ 1 -etoxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -etyl}-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8-{N-metyl-2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-etylaminometyl}-3 -mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{N-acetyl-2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperaziny 1]-etylaminometyl} -3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylacetamidometyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{N-metyl-N-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-acetamidometyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxymetyl}-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[2-(2-etoxyfenoxy)-etylamino]-etoxymetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránhydrochlorid, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyltiometyl}-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylsulfinylmetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán,
    8- {2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperaziny l)-etylsulfony 1 mety 1} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylamino}-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrän, 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylamino}-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino} -3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8- {N-acetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propiónamido}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylureido)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy }-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -butoxy} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{5-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-pentyloxy}-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-oxo-l-piperazinylJ-propoxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-[2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylamino]-etoxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{2-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxy }-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyltio}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8 - {3 -[4-(2-metoxy fenyl)-1 -piperazinyl] -propylsulfonyl }-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-(2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{N-metyl-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{N-karbamoyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxobutyl}-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    8-(3-2-( l,4-benzodioxolanyl)metylamino]propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8-[3-(4-fenyl-1 -piperidinyl)-propylkarbamoyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8-(3-(4,4-difeny 1-1 -piperidinyl)-propylkarbamoy 1] -3 -mety 1
    -4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H- 1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-oxo-benzimidazolinyl)-1 -piperidinylj-propylkarbamoyl }-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-(3-[4-(2-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{4-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazÍnyl]-propylsulfamoyl}-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[N-metyl-2-(2-metoxyfenoxy)-etylamino]-propylkarbamoyl} 3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propiónamido} -3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán;
    8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-tényl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán,
    8-(3-(4-(3,4-dihydro-l-oxo-2H-naftyl)-metylamino]-propylkarbamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {2- (4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etoxykarbonyl-metyl} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-feny I-4H-1 -benzopyrán, 8-{N-(2-tetrahydropyrányloxy)-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperaziny l]-propylkarbamoy 1} -3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1-benzopyrán,
    8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butyramido}-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    E-8- {2-[4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperaziny l]-etoxyiminometyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{N-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, E-8-<2-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylkarbamoyl} -etenyl>-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylsulfinyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[3-(2-metoxyfenoxy)-propylamino]-propylkarbamoyl} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[2-(2-metyltiofenoxy)-etylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-(3-(2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylamino]-propylkarbamoy 1} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(5-chlór-2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, (E)-8- {4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, (E)-8-<2-(2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxykarbony l)-eteny l>-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -etylkarbamoyl-metyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{N-acetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    8- {2-[4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -etylsulfonylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyltiokarbamoy 1} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylsulfonyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-hydroxymetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán,
    8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -4-OXO-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-bróm-3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, 8-(3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-metoxy-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-tnetoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-I-benzopyrán,
    8- {3 -[4-(2-metoxyfenylj-1 -piperaziny l]-propylkarbamoylj -3,6-dimetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -3-metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3 -[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -6-acetamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3 - [4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -6-etylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-propylkarbamoylJ-6-dimetylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl}-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)- 1-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-benzoylfenyl)-3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-mety l-4-oxo-2-(4-fcnoxy fenyl)-4I I-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-propylkarbamoyl}-2,3-dimetyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán,
    8-{3 -[4-(2-metoxyfenylj-1 -piperazinylj-propylkarbamoy 1}-2-(terc. butyl)-3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-cyklohexyl-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(2-furyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenylj-1 -piperaziny 1] -propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-tienyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propylkarbamoyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyrán, (E)-8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propylkarbamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-(2-styry 1)-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-2-(4-metylfenyl)-4-oxo4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-metoxyfenyl)-3 -mety 1 -4-oxo-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-pipcrazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-4-oxo4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazmyl]-propylkarbamoyl}-6-metánsulfonylamino-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-2-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-dietoxyfosfonyloxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-trifluórmetyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyrán,
    7- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-benzoyl-3-etyl-benzo[b]furán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-bifenylyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-bifenylyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperaziny 1] -propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-l-benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-acetoxyfeny 1)-1 -piperaziny 1] -propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8- {3-[4-(2-metylaminokarbonyloxyfenyl)-1 -piperazinylj-propv lkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán,
    8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-acetoxy-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, (R,S)-8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -2,3 -dihydro-4-hydroxy-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-aminofenyl)-3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl}-2-(4-acetylaminofenyl)-3-metyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-4H-1 -benzopyrán, 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-fenyl)-4,N1,N4-trioxo-4H-l-benzotiopyrán,
    7- {3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-fenyl)-benzo[b]furán a
    8- {N-metyl-4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-butylsulfamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán, alebo prodrug, enantiomér, diastereomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ takejto zlúčeniny.
  12. 12. Farmaceutický prípravok na liečbu hypertenzie a ťažkosti pri močení, úzkostných stavov a depresii, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo prodrug, enantiomér, diastereomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú soľ takejto zlúčeniny v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca Fl-Y-Z-L, kde Y a Z majú význam definovaný v nároku 1 a F1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde X, W, R2, R3, R6 a R7 majú význam definovaný v nároku 1, a L znamená atóm halogénu alebo odštiepiteľnú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxyskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca H-B, kde B má význam definovaný v nároku 1.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca Fl-Y-H, kde F1 a Y majú význam definovaný v nároku 13, so zlúčeninou všeobecného vzorca L-Z-B, kde L, Z a B majú význam definovaný v nároku 13.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Y predstavuje jednu zo skupín Y3, Y4, ΥΙΟ, Y14, Y27, Y28, Y41 alebo Y42 definovaných v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca Fl-X-Q-Cl, kde F1 má význam definovaný v nároku 13, X znamená valenčnú väzbu alebo metylénovú alebo vinylénovú skupinu a Q predstavuje karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, s podmienkou, že ak je Q sulfonyl, je X iné než vinylén, so zlúčeninou všeobecného vzorca A-NH-Z-B, kde A znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo skupinu OPr, kde Pr je chrániaca skupina, a Z a B majú význam definovaný v nároku 13.
    SK 280143 Β6
  16. 16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy pri teplote od 20 do 140 °C.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza používa uhličitan draselný alebo trietylamín.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa dimetylformamid, chloroform, dichlórmetán alebo metanol.
  19. 19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca Fl-X-COOH, Fl-X-CHO, F1-X-COC1, F1-X-NH2 alebo F1-X-OH, kde F1 a X majú význam definovaný v nároku 15, so zlúčeninou typu H-Z-B, L-Z-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2N0-Z-B, A-NH-Z-B alebo HCO-Z-B, kde L, Z a B majú význam definovaný v nároku 13 a A má význam definovaný v nároku 15.
SK1007-94A 1992-02-25 1993-02-23 Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a SK280143B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920408A IT1254469B (it) 1992-02-25 1992-02-25 Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US07/888,775 US5403842A (en) 1992-02-25 1992-05-26 Benzopyran and benzothiopyran derivatives
PCT/EP1993/000420 WO1993017007A1 (en) 1992-02-25 1993-02-23 Heterobicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK100794A3 SK100794A3 (en) 1995-04-12
SK280143B6 true SK280143B6 (sk) 1999-09-10

Family

ID=26330842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1007-94A SK280143B6 (sk) 1992-02-25 1993-02-23 Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0558245A1 (sk)
JP (1) JPH069606A (sk)
AU (2) AU3629693A (sk)
BG (1) BG61946B1 (sk)
CA (1) CA2090156A1 (sk)
CZ (1) CZ205994A3 (sk)
DZ (1) DZ1666A1 (sk)
EE (1) EE03177B1 (sk)
EG (1) EG20333A (sk)
FI (1) FI943876A0 (sk)
HR (1) HRP930210A2 (sk)
HU (1) HUT72448A (sk)
IL (1) IL104824A (sk)
LT (1) LT3038B (sk)
LV (1) LV10099B (sk)
MX (1) MX9300977A (sk)
NO (1) NO943140L (sk)
NZ (1) NZ245995A (sk)
PL (1) PL175556B1 (sk)
SG (1) SG65570A1 (sk)
SI (1) SI9300094A (sk)
SK (1) SK280143B6 (sk)
TW (1) TW382628B (sk)
WO (1) WO1993017007A1 (sk)
ZA (1) ZA931278B (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
JP3426242B2 (ja) * 1994-01-14 2003-07-14 株式会社アズウェル ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
ES2101620B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
PT753511E (pt) * 1994-03-30 2001-11-30 Zeria Pharm Co Ltd Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
GB9417135D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Medinnova S F Method
CA2188924C (en) * 1995-02-28 2008-04-08 Hirokazu Annoura Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same
GB9507288D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
ATE201016T1 (de) * 1995-06-09 2001-05-15 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion- derivate als alpha-1-adrenergische rezeptorantagonisten
JPH0967367A (ja) * 1995-06-23 1997-03-11 Suntory Ltd チオピラン誘導体
WO1997014419A1 (en) * 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
AU2030197A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Synthelabo 2-aminoethyl-benzofuran derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0929537A1 (en) * 1996-08-22 1999-07-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. Troponyl piperazines as selective dopamine d4 receptor ligands
AU2002300904B2 (en) * 1997-05-12 2004-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EA001904B1 (ru) 1997-05-12 2001-10-22 ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты
DE69818079T2 (de) 1997-06-04 2004-06-03 Azwell Inc. Verfahren zur herstellung von piperazinsulfonamid-derivaten und ihren salzen
AU8130298A (en) * 1997-07-15 1999-02-10 Sankyo Company Limited Piperazine derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
DE19941657A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-08 Schwabe Willmar Gmbh & Co Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
JP2002113006A (ja) 2000-10-10 2002-04-16 Toshiba Medical System Co Ltd 診断機器設定方法および診断装置
CN1150176C (zh) * 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
JP2006511500A (ja) * 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
AU2005275181A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2597616A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
CA2738809C (en) * 2008-09-29 2015-11-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
JP2019508400A (ja) 2016-02-09 2019-03-28 ファーマケア，インク． キノリノンリシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用
WO2020095912A1 (ja) * 2018-11-06 2020-05-14 第一三共株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
EP4058425A4 (en) 2019-11-11 2023-11-22 Southwest Research Institute RECRYSTALLIZED HI-6 DIMETHYL SULFATE
AR120680A1 (es) 2019-12-06 2022-03-09 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
EP4426434A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 Flare Therapeutics, Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN115160279B (zh) * 2022-07-27 2023-11-24 中国药科大学 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
GB1156973A (en) 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ200981A (en) 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
IL87451A0 (en) * 1987-09-04 1989-01-31 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents

Also Published As

Publication number Publication date
LV10099A (lv) 1994-05-10
AU3629693A (en) 1993-09-13
PL175556B1 (pl) 1999-01-29
NO943140D0 (no) 1994-08-25
WO1993017007A1 (en) 1993-09-02
HUT72448A (en) 1996-04-29
AU660067B2 (en) 1995-06-08
BG98990A (bg) 1995-05-31
LV10099B (en) 1995-02-20
BG61946B1 (bg) 1998-10-30
CZ205994A3 (en) 1995-02-15
IL104824A0 (en) 1993-06-10
TW382628B (en) 2000-02-21
NO943140L (no) 1994-08-25
SI9300094A (en) 1993-09-30
HRP930210A2 (en) 1995-06-30
FI943876A (fi) 1994-08-23
JPH069606A (ja) 1994-01-18
LTIP354A (lt) 1994-04-25
ZA931278B (en) 1993-11-18
NZ245995A (en) 1994-09-27
DZ1666A1 (fr) 2002-02-17
EP0558245A1 (en) 1993-09-01
IL104824A (en) 1999-12-22
EG20333A (en) 1998-10-31
SK100794A3 (en) 1995-04-12
AU3377393A (en) 1993-08-26
MX9300977A (es) 1993-12-01
CA2090156A1 (en) 1993-08-26
EE03177B1 (et) 1999-04-15
FI943876A0 (fi) 1994-08-23
HU9402443D0 (en) 1994-10-28
SG65570A1 (en) 1999-06-22
LT3038B (en) 1994-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280143B6 (sk) Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
CA1167036A (en) Synthesis of acylated benzothiophenes
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
NZ199254A (en) Pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions
SK2162003A3 (en) Aminoalkylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same
FI62077B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat
AU2007275141A1 (en) Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same
PL152404B1 (en) Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU196177B (en) Process for preparing novel indole-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
MX2007015070A (es) Compuestos novedosos de indolina.
US5547967A (en) (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
JPH02275844A (ja) アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
FI71733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner
CS255856B2 (en) Process for preparing alkylendiaryl derivatives
JPH0625213A (ja) フラボン誘導体