PT753511E - Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona - Google Patents

Description

3 sr-i 4

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DESCRICÀO “Derivados do ácido 4-indol-l-iI-butírico, sua preparação e utilização como inibidores dos receptores alfa-l-adrenérgicos e das 5-alfa-redutases da testosterona”

Campo técnico O presente invento descreve novos derivados de indolo que têm acção inibitória da 5-a-redutase da testosterona e são assim efectivos no tratamento e/ou prevenção das doenças causadas pela produção excessiva de di-hidrotestosterona, e.g., a hipertrofia prostática ou os distúrbios urinários associados, alopecia de tipo masculino, e acne; e que apresentam acção bloqueadora dos receptores α,ι-adrenérgicos e são portanto capazes de curar selectivamente distúrbios relativos à passagem através do colo da bexiga, melhorando portanto os distúrbios urinários.

Antecedentes da arte

As patentes EP-A 0 458 207, WO-A 93/02050, WO-A 93/02051, WO-A 93/05019 e WO-A 93/16996 revelam derivados de indolo, úteis como inibidores da 5a-redutase da testosterona.

Em WO-A 91-12246, WO-A 93/17007 e WO-A 94/14769 revelam-se inibidores dos receptores cti-adrenérgicos. A 5a-redutase da testosterona é um enzima que reduz a testosterona. uma hormona masculina (andrógena), a di-hidrotestosterona. Foi averiguado que a di-hidrotestosterona produzida desempenha um papel importante no mecanismo de criação e progresso da hipertrofia prostática, da alopecia de tipo masculino e do acne (J. Steroid Biochemistry, 11, 609 (1979), J. Clinicai Endocrinoi. and Metabolism, 56, 139 (1983) e pedido de patente japonesa disponível ao público (kokai) N° 1-1393558). Os derivados de indolo são conhecidos como compostos que apresentam actividade inibitória da 5a-redutase da testosterona (pedido de patente japonesa disponível ao público (kokai) N° 4-244061, WO 93/02050).

Sabe-se que os receptores α-adrenérgicos participam na contracção do músculo liso. Em particular, pesquisas recentes revelaram que os receptores α-adrenérgicos participam fortemente

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 2 na contracção do esfincter do colo da bexiga humana {J. Urol., 134, 396 (1985)). Os bloqueadores destes receptores são portanto considerados drogas que são capazes de tratar selectivamente os distúrbios urinários e a micção frequente acompanhada de hipertrofia prostática. Como compostos que apresentam uma acção bloqueadora contra estes receptores ai-adrenérgicos, são conhecidos os derivados de piperazina (W089/12634, W090/03972). A disúria, de que as pessoas idosas sofrem frequentemente, é causada pela constrição da uretra devida ao tónus dos nervos simpáticos presentes no colo da bexiga ou à obstrução urinária associada à hipertrofia prostática, e toma difícil a micção. Em anos recentes, a disúria tem sido tratada pelo uso combinado de um agente bloqueador dos receptores αι-adrenérgicos e de um agente antiandrogénico. Contudo, isto não é satisfatório sob o ponto de vista do esquema de administração de drogas. É portanto desejável desenvolver drogas que apresentem ambos os benefícios de terapia sintomática, que exerçam efeitos imediatos como os exercidos pelos receptores aj-adrenérgicos, e de terapia radical, que mostrem lenta mas radicalmente os seus efeitos como no caso dos inibidores da 5a-redutase da testosterona. Contudo, não se conhecem até agora compostos que tenham tanto a acção bloqueadora dos receptores αι-adrenérgicos como a acção inibidora da 5a-redutase da testosterona.

Descrição do invento

Os presentes inventores conduziram estudos cuidadosos para solução dos problemas mencionados e, surpreendentemente, descobriram que os derivados de indolo (1) abaixo descritos possuem forte acção tanto sobre o bloqueio dos receptores αι-adrenérgicos como sobre a inibição das 5a-redutases da testosterona, e são portanto úteis para o tratamento da hipertrofia prostática e distúrbios que a acompanham, como os distúrbios urinários, alopecia e acne. O presente invento foi conseguido com base nesta descoberta.

Assim, o presente invento apresenta um derivado de indolo representado pela seguinte fórmula (1) ou um seu sal:

(1) [onde R1 representa um alquilo inferior; R2 representa hidrogénio ou fenilo que pode estar substituído por pelo menos um alquilo inferior, alcoxi inferior ou um átomo de halogéneo; R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilalquiloxi que pode estar substituído por halogéneo ou alquilo inferior; R4 representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; R3 representa hidrogénio ou alquilo inferior; e n representa um número inteiro de 1 a 5], O presente invento também apresenta um bloqueador dos receptores ai-adrenérgicos e inibidor da 5a-redutase da testosterona que compreende como princípio activo o derivado de indolo (1) ou um seu sal. O presente invento também apresenta um remédio e/ou um preventivo para a hipertrofia prostática e distúrbios que a acompanham, como sejam os distúrbios urinários, alopecia e acne, que compreende, como um componente efectivo o derivado de indolo (1) ou um seu sal. O presente invento apresenta ainda um medicamento que compreende o derivado de indolo (1) ou um seu sal assim como um veículo para medicamentos. O presente invento também apresenta a utilização do derivado de indolo (1) ou um seu sal, como medicamento. O presente invento apresenta ainda um método para a prevenção ou tratamento da hipertrofia prostática e distúrbios que a acompanham tais como distúrbios urinários, alopecia e acne, caracterizado por administrar uma quantidade efectiva de um derivado de indolo (1) ou um sal seu derivado.

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Melhor forma de aplicar o invento

No presente invento, o tenno "inferior" refere-se a uma cadeia C1-C6 de carbonos, linear ou ramificada, a menos que apresentada de outro modo.

Hm concordância, "grupo alquilo inferior" inclui metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etílpropilo, 1,2-dimetilpropilo e hexilo.

Analogamente, "grupo alcoxi inferior" inclui metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, 1,2-dimetiIpropoxi e hexiloxi. "Átomo de halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Na fórmula (1), o grupo alquilo inferior representado por R1, R3, R4 e R3 é um grupo alquilo ramificado ou linear em C1-C6, do qual se prefere um grupo alquilo ramificado ou linear em C1-C4. Em particular, prefere-se metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo. Exemplos de grupo fenilo preferido, representado por R2, que pode estar substituído por pelo menos um alquilo inferior, alcoxi inferior ou um átomo de halogéneo. incluem fenilo, fenilo substituído com alquilo C1-C4, fenilo substituído com alcoxi C1-C4 e fenilo substituído com halogéneo. Em particular, preferem-se fenilo, metilfenilo, etilfenilo, n-propilfenilo, isopropilfenilo, isobutilfenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, clorofenilo, bromofenilo e fluorofenilo. Grupos alcoxi inferior, representados por R3 ou R4, são grupos alcoxi, lineares ou ramificados em C1-C6, dos quais se prefere o grupo alcoxi. linear ou ramificado, em C1-C4. Em particular, prefere-se metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e n-butoxi. Exemplos do grupo fenilalquiloxi. representado por R’, que pode estar substituído por halogéneo ou alquilo inferior, incluem fenil(Cl-C6 alquiloxi) onde o núcleo de benzeno pode estar substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alquilo em C1-C6, com fenil(Cl-C4 alquiloxi) onde o núcleo de benzeno pode estar substituído por um átomo de halogéneo ou, com maior preferência, por um grupo alquilo em C1-C4. Exemplos do grupo RJ particularmente preferidos são benziloxi, clorobenziloxi, fluorobenziloxi, bromobenziloxi, metilbenziloxi, etilbenziloxi, isopropilbenziloxi, n-butilbenziloxi, fenetiloxi, metilfenetiloxi, fenilpropiloxi e fenilbutiloxi. n é um número inteiro de 1 a 5 e, em particular e preferivelmente, de 1 a 3.

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EPO 753 51 1 / PT O composto (1) do presente invento forma um sal juntamente com um ácido ou uma base. Exemplos de sais formados com ácidos incluem os que se formam com vários ácidos incluindo ácidos minerais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico e ácido etanossulfónico; e aminoácidos acídicos como ácido aspártico e ácido glutâmico. Exemplos de sais formados com bases incluem os que são formados com bases inorgânicas como as de sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e zinco; os que são formados com ácidos aminados básicos como lisina e omitina; e sais de amónio. O presente invento abrange vários solvatos do composto de fórmula (1), substâncias de fórmula (1) tendo polimorfismo cristalino, e isómeros ópticos R- e S-, incluindo compostos racémicos dos compostos de fórmula (1). Em particular, quando R2 na fórmula (1) é fenilo, que pode ter um substituinte, o átomo de carbono ao qual R" está ligado toma-se um átomo de carbono assimétrico, apresentando por conseguinte isomerismo óptico. O composto (1) do presente invento pode ser preparado por vários métodos de síntese, utilizando características baseadas na estrutura da cadeia principal e nos tipos de substituintes. Os métodos normais da sua preparação (métodos A, B e C) serão abaixo descritos. De acordo com isto, notar-se-á que os compostos do presente invento podem ser preparados por qualquer dos métodos A, B e C, ou por qualquer método que esteja de acordo com estes métodos. <Método A>

De acordo com o método A, o composto (1) do presente invento prepara-se pelos seguintes passos (Passo AI até Passo A6). 86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ

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ΕΡ Ο 753 511 /PT 7 (onde cada X1 e X2 representa halogéneo; Y representa halogéneo ou hidroxi; R3a representa hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilalquiloxi que pode estar substituído por halogéneo ou alquilo inferior; e R1, R2, R\ R4, RJ e n têm os mesmos significados que foram acima definidos).

Os passos respectivos serão a seguir descritos.

Passo Al: O composto (4) pode ser preparado por uma reacção de Friedel-Crafts do derivado do ácido clorídrico (2) com N-fenilsulfonilindolo (3). Em condições normais, a reacção é conduzida de preferência num solvente que não afecte a reacção na presença de um ácido de Lewis. Preferem-se como ácido de Lewis, tetra-halogenetos de estanho como o tetracloreto de estanho e tetrabrometo de estanho; halogenetos de alumínio como o cloreto de alumínio e o brometo de alumínio; tri-halogenetos de boro como o tricloreto de boro e o trifluoreto de boro. Exemplos de solventes incluem halogenetos de alquileno como o cloreto de metileno e o cloreto de etileno; e dissulfureto de carbono. A temperatura de reacção não é particularmente limitada, e assim a reacção pode ser conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Quando se utiliza o composto (2) no qual Rja é hidroxi, pode obter-se o composto (4) por o-alquilação ou o-fenilalquilação depois da reacção de Friedel-Crafts estar terminada. Isto pode ser realizado por uma reacção que utilize um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de fenilalquilo; uma reacção que utilize um éster de um ácido alquilsulfónico ou um ácido alquilsulfúrico; ou uma reacção que utilize um composto diazo.

Passo A2: O derivado benzoílindolo (6) pode ser preparado por reacção do composto (4) com o derivado halo-hidrina (5). A reacção é conduzida de preferência num solvente que não afecte a reacção, como a acetona, Ν,Ν-dimetilformamida ou cloreto de metileno, na presença de uma base como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio ou carbonato de sódio; trialquilamina, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina; ou uma piridina como piridina, lutidina, ou 4-dimetilaminopiridina. A reacção é geralmente conduzida à temperatura ambiente ou com aquecimento.

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Passo Α3 Ο halogeneto (7) pode ser preparado por hidrogenação do derivado benzoílindolo (6). A reacção de hidrogenação pode ser conduzida provocando uma reacção com um tetra-halogeneto de carbono, como o tetrabrometo de carbono ou o tetracloreto de carbono, e a trifenilfosfma, num solvente como o cloreto de metileno ou o acetonitrilo. Em alternativa, a hidrogenação pode ser conduzida usando tribrometo de fósforo, cloreto de tionilo, etc. A temperatura de reacção não é particularmente limitada e a reacção pode ser conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Passo A3': O halogeneto (7) também pode ser preparado por reacção do composto (4) com o composto (8). Quando Y no composto (8) é hidroxi, a reacção pode ser conduzida num solvente como o éter ou o tetra-hidrofurano, na presença de trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato (DEAD). A temperatura da reacção não é particularmente limitada, e assim a reacção pode ser conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Quando um composto opticamente activo (8) é utilizado na reacção acima, a reacção passa-se sem provocar racemização. Portanto, no caso da preparação de um composto opticamente activo entre os compostos de fórmula (1) do presente invento, é preferível usar um composto opticamente activo (8).

Quando Y, no composto (8), é um átomo de halogéneo, o halogeneto (7) pode ser preparado de forma semelhante à descrita no Passo A2. Y é de preferência um átomo de halogéneo que é mais reactivo do que X2.

Passo A4: O composto (10) pode ser preparado por condensação do halogeneto (7) usando um derivado da fenilpiperazina (9). A reacção pode ser conduzida em condições semelhantes à descritas no Passo A2. Quando o halogeneto (7) é uma cloro-modificação, junta-se de preferência iodeto de potássio à reacção.

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Passo Α5: Ο éster (11) pode ser preparado aquecendo o composto (10) em metanol ou etanol na presença de uma base como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, para depois eliminar o grupo protector fenilsulfonilo e subsequentemente realizar a reacção com o 4-bromobutirato de etilo. As condições da reacção são semelhantes às utilizadas no Passo A2.

Passo A6: O composto (1) do presente invento pode ser preparado por hidrólise do éster (11). A reacção realiza-se usualmente em metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou numa mistura de solventes contendo qualquer destes solventes orgânicos e água, na presença de uma base como um hidróxido de metal alcalino, e.g., hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou um carbonato de metal alcalino, e.g., carbonato de sódio ou carbonato de potássio, à temperatura ambiente enquanto se aplica aquecimento brando, ou com aquecimento. <Método B>

De acordo com o método B, o composto (1) do presente invento é preparado pelos seguintes passos (do Passo BI até Passo B4) usando como composto inicial o composto (12) que está descrito em W093/02050.

urammmio (ίο

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 11 (onde Υ representa halogéneo ou hidroxi; e R1, R2, RJ, R4, R\ X1, X2 e n têm os mesmos significados anteriormente definidos).

Os Passos Bl, B2, B2', B3 e B4 realizam-se de modo semelhante aos Passos A2, A3, A3', A4 e A6, respectivamente. <Método C>

De acordo com o método C, o composto do presente invento é preparado pelos seguintes passos (do Passo Cl até Passo C4).

eJUOWKfHO (II)

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ (onde X2, Rl, R2, R3, R3\ R4, R3 e η têm os mesmos significados acima definidos).

Os Passos Cl, C2, C3 e C4 realizam-se de modo semelhante aos Passos Al, A4, A5 e A6, respectivamente.

No caso dos Métodos A, B ou C, o último passo de hidrólise efectua-se geralmente na presença de uma base. Assim, o composto (1) do presente invento pode ser separado como um sal da base usada. Para o converter num ácido carboxílico livre, procede-se à neutralização usando um ácido. A transformação em outros sais é obtida por métodos convencionais. O composto (1) do presente invento assim obtido, apresenta uma excelente acção bloqueadora dos receptores αι-adrenérgicos e acção inibitória da 5a-redutase da testosterona, e é bastante seguro conforme descrito a seguir. Assim, o composto é útil como preventivo ou remédio para a hipertrofia prostática e distúrbios que a acompanham, tais como distúrbios urinários, alopecia do tipo masculino e acne. O composto (1) do presente invento juntamente com auxiliares e veículos farmaceuticamente aceitáveis, pode ser formulado em preparações para administração oral ou parentérica. Quando se executam preparações para administração oral, o presente composto é adequadamente combinado com veículos como lactose, manitol, amido de milho ou celulose cristalina; ligantes como os derivados da celulose, goma arábica e gelatina; desagregantes como a carboximetilcelulose de cálcio; e lubrificantes como o talco e estearato de magnésio, e apresentado em comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, etc. Estas preparações sólidas podem ser formuladas em preparações entéricas usando uma base de revestimento como o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinoacetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalatoacetato de celulose ou um copolímero do metacrilato. No que se refere a preparações para administração parentérica, quando o composto é combinado com água, etanol, glicerol ou os agentes tensioactivos habituais, obtêm-se líquidos injectáveis; ou quando se combina com uma base para supositórios, obtêm-se supositórios. A dosagem pode variar dependendo da idade, peso corporal, sintomas da doença, objectivo do tratamento, forma de administração, período de administração, etc.. Geralmente, no caso da administração oral, o composto é administrado em quantidades de 1-2000 mg/dia, de preferência 10-300 mg/dia, divididas em uma a três tomas por dia.

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Exemplos: O presente invento será daqui em diante descrito por meio de exemplos. O valor do espectro de massa EM foi obtido por espectroscopia de massa de bombardeamento rápido do átomo (FABMS), a menos que especificado de outro modo.

Exemplo 1 (Método A) 4- {3- {3-metoxi-4- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} benzoíl) - indol-l-íljbutanoato de potássio.

Passo 1:

Dissolveu-se cloreto de 4-hidroxi-3-metoxibenzoílo, que foi preparado a partir de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico (1,01 g) e de cloreto de tionilo (0,53 ml), em dicloroetano (10 ml). A solução resultante foi adicionada, sobre gelo. a uma suspensão de cloreto de alumínio (2,08 g) em dicloroetano (20 ml). A seguir, ao produto resultante foi adicionado l-(fenilsulfonil)indolo (1,85 g) em dicloroetano (10 ml), arrefecendo em banho de gelo, e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em HC1 IN (100 ml). Recolheu-se por filtração o precipitado e lavou-se com água e metanol, obtendo-se 1,22 g de 3-(4-hidroxi-3-metoxibenzoíl)-l-(fenilsulfonil)indolo em cristais incolores. pf: 215-217°C (decomposto) EM (m/z): 408 (MH+) IV (KBr) cm'1: 3250, 1622, 1582 RMN (dmso-dí,) δ: 3. 87 (s,3H), 6. 99 (d,lH), 7,36-7,50 (m,4H), 7,58-7,67 (m,2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,99-8,20 (m,4H), 8,29 (s, 1 Η), 10,06 (s, 1H)

Passo 2:

Dissolveu-se l-(4-metilfenil)-l,3-propanodiol (1,00 g) em cloreto de metileno (30 ml), e juntou-se ácido bromídrico a 47% (3 ml) à solução resultante. Após agitação da mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, juntou-se água para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, por esta ordem, e seca para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em acetona (15 ml). A solução foi adicionado 3-(4-hidroxi-3-metoxibenzoíl)-l-(fenilsulfonil)indolo (1,08 g) obtido no Passo 1 e carbonato de potássio (1,65 g). A mistura foi levada a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e depois eliminou-se por destilação o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo =

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ΕΡ Ο 753 511 /PT 3:1), obtendo-se 1,04 g de 3-{3-metoxi-4-[l-(4-metilfenil)-3-hidroxipropoxi]benzoíl}-l-(fenilsuifonil)indolo, como uma substância oleosa amarela. EM (m/z): 556 (m,HT) IV (KBr) cm'1: 3600-3250, 1636, 1593, 1578 RMN (CDClj) δ: 2,10-2,40 (m,6H), 3,80-3,98 (m,5H), 5,40 (dd,lH), 6,74 (d,lH), 7,13-7,60 (m,l 1H), 7,86-8,03 (m,4H), 8,18-8,23 (m,lH)

Passo 3:

Foi dissolvido o 3-{3-metoxi-4-[l-(4-metilfenil)-3-hidroxipropoxi]benzoíl}-l~ (fenilsulfonil)indolo (0,99 g), obtido no Passo 2, em cloreto de metileno (10 ml). Juntou-se à solução resultante trifenilfosfma (0,71 g) e tetrabrometo de carbono (1,01 g) arrefecendo em banho de gelo e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Juntou-se à mistura reaccional uma solução saturada de bicarbonato de sódio para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois seca. Separou-se por destilação o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 9:1), obtendo-se 0,65 g de 3-{3-metoxi-4-[3-bromo-l-(4-metilfenil)propoxi]benzoíl}-l-(fenilsulfonil)indolo como uma substância oleosa de cor castanha-clara. EM (m/z): 618 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1636, 1593, 1578 RMN (CDC13) δ: 2,27-2,76 (m,5H), 3,47-3,79 (m,2H), 3,96 (s,3H), 5,46 (dd,lH), 6,83 (d,lH), 7,16-7,61 (m,llH), 7,87-7,93 (m,2H), 7.96-8.02 (m,2H), 8,18-8,23 (m,lH)

Passo 4:

Foi dissolvido o 3-{3-metoxi-4-[3-bromo-l-(4-metilfenil)propoxi]benzoíl}-l-(fenilsulfonil)indolo (0,59 g), obtido no passo 3, em N,N-dimetilformamida (6 ml). Juntou-se à solução resultante l-(2-metoxifenil)piperazino (0,22 g) e carbonato de potássio (0,20 g), e agitou-se durante 3 horas a 60°C. Após arrefecimento juntou-se água à mistura reaccional e em seguida extractou-se com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), obtendo-se 0,56 g de 3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -iljpropoxi }benzoíl) -1 -(fenilsulfonil)indolo como uma substância oleosa de cor amarela-clara. EM (m/z): 730 (MFT) IV (KBr) cm'1: 1638, 1593, 1578

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RMN (CDCb) δ: 2,04-2,47 (m,5H), 2,61 (t,2H), 2,63-2,73 (largo,4H), 3,07-3,16 (largo,4H), 3,86 (s,3H), 3,96 (s,3H), 5,39 (dd,lH), 6,84-7,03 (m,5H), 7,14-7,59 (m,llH), 7,85-7,92 (m,2H), 7,96-8,01 (m,2H), 8,18-8,22 (m,lH)

Passo 5:

Dissolveu-se em metanol (10 ml), o 3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}-l-(fenilsulfonil)indolo (0,49 g) obtido no Passo 4. Juntou-se hidróxido de potássio (0,60 g) à solução resultante e levou-se a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, o solvente foi eliminado por destilação. Juntou-se água ao resíduo e em seguida extractou-se com cloreto de metileno. O extracto foi lavado com salmoura e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação, obtendo-se 0,37 g de 3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indolo sob a forma de uma substância oleosa amarela-clara. EM (m/z): 590 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1576 RMN (CDCI3) δ: 2,00-2,45 (m,5H), 2,50-2,72 (m,6H), 3,04-3,16 (largo,4H), 3,84 (s,3H), 3,88 (s,3H), 5,32 (t,lH), 6,73-7,03 (m,5H), 7,10-7.44 (m,9H), 7,57 (s,lH), 8,30-8,38 (m.lH).

Dissolveu-se 3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-propoxi}benzoíl}indolo (0,36 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml). Juntou-se 4-bromoetilbutilato (0,12 g) e carbonato de potássio (0,13 g) à solução resultante e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Juntou-se água à mistura reaccional e extractou-se em seguida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi eliminado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), obtendo-se 0,28 g de 4-{3-|3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il)butanoato de etilo, na forma de uma substância oleosa amarela-clara. EM (m/z): 704 (MJT) IV (KBr) cm'1: 1730, 1624, 1595 RMN (CDCI3) δ: 1,19 (t,3H), 2,05-2,46 (m,9H), 2,56-2,73 (m,6H), 3,06-3,15 (largo,4H), 3,86 (s,3H), 3,95 (s,3H), 4,08 (q,2H), 4,23 (t,2H), 5,35 (dd,lH), 6,77-7,03 (m,5H), 7,13-7,46 (m,9H), 7,55 (s,lH), 8,33-8,39 (m,lH)

86 196

ΕΡ Ο 753 511 /PT 17

Passo 6:

Dissolveu-se 4-{3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-propoxi}benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo (2,00 g) em etanol (20 ml). Juntou-se à solução resultante hidróxido de potássio (0,64 g) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado usando uma coluna HP-20, obtendo-se 1,34 g de 4-{3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio, como um pó amorfo. EM (m/z): 714 (ΜΚΓ) IV (KBr) cm'1: 1595, 1573 RMN (DMSO-d6) δ: 1,84-2,04 (m,5H), 2,10-2,31 (m,4H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,92-3,01 (largo,4H), 3,76 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,46 (t,lH), 6,82-6,96 (m,5H), 7,14-7,38 (m,8H), 7,66 (d,lH), 8,00 (s,lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplo 2 (Método B) Ácido 4-{3-{4-{l-fenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il}- butanóico

Passo 1:

Dissolveu-se l-fenil-l,3-propanodiol (6,17 g) em tolueno (200 ml) e juntou-se à solução resultante ácido bromídrico a 47% (20 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Juntou-se água à mistura reaccional para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, por esta ordem e depois seca. O solvente foi eliminado por destilação. O resíduo foi dissolvido em acetona (150 ml). Juntou-se à solução resultante 4-{3-(4-hidroxibenzoíl)indol-l-il}butanoato de etilo (6,33 g) e carbonato de potássio (9,95 g) e submeteu-se a refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e depois o solvente foi eliminado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), obtendo-se 7,38 g de 4-{3-[4-(l-fenil-3-hidroxipropoxi)-benzoíl]indol-l-il}butanoato de etilo como cristais incolores.

pf: 114-115°C EM (EI, m/z): 485 (M+) IV (KBr) cm'1: 3600-3300, 1728,1600 RMN (CDC13) δ: 1,20 (t,3H), 1,79 (t,lH), 2,06-2,36 (m,6H), 3,75-3,98 (m,2H), 4,09 (q,2H), 4,23 (t,2H), 5,48 (dd,lH), 6,94 (d,2H), 7,25-7,43 (m,8H), 7,51 (s,lH), 7,72 (d,2H), 8,33-8,38 (m,lH)

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / PT 18

Passo 2:

Dissolveu-se em cloreto de metileno (40 ml) 4-{3-[4-(l-fenil-3-hidroxipropoxi)-benzoíl]indoI-l-il}butanoato de etilo (4,00 g), obtido no Passo 1. Juntou-se trifenilfosfína (3,24 g) e tetrabrometo de carbono (3,24 g) à solução resultante, enquanto se arrefecia em banho de gelo e agitava durante 30 minutos à temperatura ambiente. Juntou-se solução saturada de bicarbonato de sódio à mistura reaccional para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois seca. O solvente foi eliminado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 5:1), obtendo-se 3,97 g de 4-{3-[4-(3-bromo-l-fenilpropoxi)benzoíl]indol-l-il}butanoato de etilo como uma substância oleosa incolor. EM (m/z): 548 (ΜΕΓ) IV (puro) cm'1: 1728, 1601 RMN (CDC13) ó: 1,20 (t,3H), 2,18 (qumt.,2H), 2,25-2,67 (m,4H), 3,45-3,73 (m,2H), 4,09 (q,2H), 4,24 (t,2H), 5,47 (dd,lH), 6,95 (d,2H), 7,26-7.43 (m,8H), 7,52 (s,lH), 7,74 (d,2H), 8,33-8,39 (m,lH)

Passo 3:

Dissolveu-se 4-{3-[4-(3-bromo-l-fenilpropoxi)benzoíl]indol-l-il}butanoato de etilo (1,97 g) obtido no passo 2 em N,N-dimetilformamida (20 ml). Juntou-se l-(2-metoxifenil)-piperazina (0,83 g) e carbonato de potássio (0,75 g) à solução resultante e agitou-se durante a noite a 60°C. Após arrefecimento, juntou-se água à mistura reaccional, seguida de extracção com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e depois secou-se. Eliminou-se por destilação 0 solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), obtendo-se 1,95 g de 4-{3-{4-{l-fenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo como uma substância oleosa incolor. EM (m/z): 660 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1730, 1599 RMN (CDCI3) δ: 1,20 (t,3H), 2,01-2,37 (m.6H), 2,52-2,72 (m,6H), 3,06-3,17 (largo,4H), 3,86 (s,3H), 4,09 (q,2H), 4,23 (t,2H), 5,37 (dd,lH), 6,84-7,04 (m,6H), 7,25-7,43 (m,8H), 7,52 (s,lH), 7,74 (d,2H), 8,33-8,39 (m,lH)

Passo 4:

Dissolveu-se em etanol (20 ml) 4- {3-(4-{1-fentl-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo (1,89 g) obtido no Passo 3. Juntou-se hidróxido

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ de potássio (0,80 g) à solução resultante e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois de juntar à mistura reaccional ácido acético (2 ml), eliminou-se por destilação o solvente. Juntou-se água e em seguida extractou-se com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e seco. Eliminou-se por destilação o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 40:1), obtendo-se 1,68 g de ácido 4-{3-{4-{l-fenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il| butanóico como um pó amorfo. EM (m/z): 632 (ΜΕΓ) IV (KBr) cm'1: 3500-3250, 1721, 1597 RMN (CDC13) δ: 2,08-2,32 (m,4H), 2,50-2,61 (m,2H), 3,00-3,55 (m,10H), 3,84 (s,3H), 4,23 (t,2H), 5,56 (t,lH), 6,85-7,10 (m,6H), 7,22-7,43 (m,8H), 7,52 (s,lH), 7,72 (d,2H), 8,34-8,42 (m,lH)

Exemnlos 3 a 27:

Os compostos dos Exemplos 3 a 27 seguintes foram sintetizados a partir de compostos adequados de acordo com o método dos Exemplos 1 ou 2.

Exemplo 3 4- {3- (4- {3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]propoxi}benzoíl}indol-l -iljbutanoato de potássio EM (m/z): 594 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1731,1599 RMN (DMSO-dr,) δ: 1,90-2,10 (m,4H), 2,24 (t,2H), 2,40-2,70 (largo,6H), 2,93-3,06 (largo,4H), 3,78 (s,3H), 4,15 (t,2H), 4,31 (t,2H), 6,85-6,98 (m,4H), 7,08 (d,2H), 7,22-7,35 (m,2H), 7,63 (d,lH), 7,81 (d,2H), 8,01 (s,lH), 8,22-8,27 (m,lH)

Exemplo 4 4- {3-(4- {1 -(4-metilfenil)-3 -[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} benzoíl) indol-1 -iljbutanoato de potássio EM (m/z): 684 (ΜΗΓ) IV (KBr) cm'1: 1597

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 20 RMN (DMSO-dé) δ: 1,84-2,22 (m,6H), 2,27 (s,3H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4Η), 2,90-3,00 (largo,4H), 3,76 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,47 (t,lH), 6,82-6,95 (m,4H), 7,02 (d,2H), 7,16-7,36 (m,6H), 7,65 (d,lH), 7,71 (d,2H), 7,95 (s,lH), 8,18-8,23 (m,lH)

Exemplo 5 Ácido 4-{3~{4~{l-fenil-3-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il} butanóico EM (m/z): 660 (MHT) IV (KBr) cm'1: 3650-3300, 1720, 1599 RMN (CDC13) δ: 1,32 (s,3H), 1,34 (s,3H), 2,05-2,42 (m,6H), 2,80-3,02 (m,6H), 3,10-3,28 (largo,4H), 4,19 (t,2H), 4,57 (sept.,lH), 5,33 (dd,lH), 6,80-7,00 (m,6H), 7,20-7,42 (m,8H), 7,53 (s,lH), 7,71 (d,2H), 8,33-8,39 (m,lH)

Exemplo 6 Ácido 4- {3- {4- {1 -fenil-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljbutoxi} benzoíl} indol-1 -il} - butanóico EM (m/z): 646 (MH+) IV (KBr) cm·1: 3500-3300, 1725, 1597 RMN (CDCI3) δ: 1,90-2,32 (m,8H), 2,95-3,65 (m,10H), 3,84 (s,3H), 4,23 (t,2H), 5,26 (UH), 6,84-7,10 (m,6H), 7,23-7,42 (m,8H), 7,52 (s,lH), 7,72 (d,2H), 8,35-8,41 (m,lH)

Exemplo 7 Ácido 4- {3 -14- {1 -fenil-4-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1 -il]butoxi) benzoíl} indol-1 - il} butanóico EM (m/z): 674 (ΜΕΓ) IV (KBr) cm·': 3300, 1722, 1599 RMN (CDCI3) δ: 1,34 (d,6H), 1,85-2,30 (m,8H), 2,87-3,03 (m,2H), 3,06-3,25 (largo,4H), 3,30-3,44 (largo,4H), 4,22 (t,2H), 4,57 (sept.,lH), 5,25 (t,lH), 6,82-7,03 (m,6H), 7,22-7,42 (m.8H), 7,53 (s,lH), 7,72 (d,2H), 8,36-8,41 (m,lH) 86 1% ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 21

Exemplo 8 4- {3- {4- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1 -i Ijpropoxi} benzoí 1} indol-1-il} butanoato de potássio EM (m/z): 712 (MH") IV (KBr) cm'1: 1597 RMN (DMSO-de) δ: 1,24 (d,6H), 1,86-2,24 (m,6H), 2,27 (s,3H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,91-3,01 (largo,4H), 4,25 (t,2H), 4,57 (sept.JH). 5,48 (t,lH), 6,84-6,90 (m,4H), 7,01 (d,2H), 7,13-7,37 (m,6H), 7,63 (d,lH), 7,71 (d,2H), 7,96 (s.lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplo 9 4- {3- (4- {l-(4-etilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl} indol- 1-il} -butanoato de potássio EM (m/z): 698 (MH") IV (KBr) cm'1: 1597 RMN (DMSO-d6) δ: 1,16 (t,3H), 1,85-2,25 (m,6H), 2,45 (t,2H), 2,46-2,54 (largo,4H), 2,58 (q,2H), 2,90-3,00 (largo,4H), 4.24 (t,2H), 5,48 (t,lH), 6,83-6,90 (m,4H), 7,02 (d,2H), 7,16-7,40 (m,6H), 7,64 (d,lH), 7,71 (d,2H), 7,95 (s,lH), 8,18-8,23 (m,lH)

Exemplo 10 4- {3- |3-metoxi-4- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl} -indol-1-il}butanoato de potássio EM (m/z): 728 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1598 RMN (DMSO-dô) Ô: 1,33 (t,3H), 1,84-2,25 (m,6H), 2,27 (s,3H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,95-3,05 (largo,4H), 3,89 (s,3H), 3,99 (q,2H), 4,24 (t,2H), 5,45 (t,lH), 6,82-6,95 (m,5H), 7,13-7,37 (m,8H), 7,64 (d,lH), 7,99 (s,lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplo 11 4- {3- {3- {metoxi-4- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 742 (MH")

86 196

EPO 753 511 / PT 22 IV (KBr) cm’1: 1593, 1578 RMN (DMSO-dé) δ: 1,22 (s,3H), 1,25 (s,3H), 1,84-2,03 (m,5H), 2,10-2,30 (m,4H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,92-3,04 (largo,4H), 3,89 (s,3H), 4,24 (t,2H), 4,57 (sept.,lH), 5,46 (t,lH), 6,83-6,95 (m,5H), 7,13-7,38 (m,8H), 7,64 (d,lH), 8,00 (s,lH), 8,20-8,24 (m,lH)

Exemplo 12 Ácido 4-{3-{3-{metoxi-4- {1 -(4-etilfenil)-3 -[4-(2-metoxifenil)piperazín-1 -il]propoxi} -benzoí 1} indol-1 -il} butanóico EM (m/z): 690 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1718, 1595 RMN (CDCl?) δ: 1,18 (t,3H), 2,05-2,50 (m,6H). 2,59 (q,2H), 2,94 (t,2H), 2,95-3,06 (largo,4H), 3,17-3,27 (largo,4H), 3.84 (s,3H), 3,91 (s,3H), 4,20 (t,2H), 5,33 (t.lH), 6,78-6,91 (m,12H), 6,98-7,05 (m,lH), 7,12 (d,2H), 7,24-7,31 (m,5H), 7,36-7,42 (m,2H), 7,56 (s,lH), 8,35-8,40 (m,lH)

Exemplo 13 4-{3-{3-{metoxi-4-{l-(4-isobutilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-benzoíl)indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 756 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1598 RMN (DMSO-dr,) δ: 0,84 (d,6H), 1,72-2,28 (m.7H), 2,35-2,50 (m,2H), 2,42 (t,2H), 2,46-2,56 (largo,4H), 2,88-3,00 (largo,4H), 3,76 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,25 (t,2H), 5,46 (t,lH), 6,84-6,97 (m,5H), 7,10-7,39 (m,8H), 7,62 (d,lH), 8,00 (s,lH), 8,19-8.25 (m,lH)

Exemplo 14 4- {3- {3- {metoxi-4- {1 -fenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl| indol-1 -iljbutanoato de potássio EM (m/z): 700 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1572

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 23 RMN (DMSO-df,) δ: 1,87-2,27 (m,6H), 2,46 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4Η), 2,90-3,02 (largo,4Η), 3,76 (s,3H), 3,90 (s,3H), 4,25 (t,2H), 5,51 (UH), 6,82-7,00 (m,5H), 7,18-7,50 (m,8H), 7,64 (d,lH), 8,00 (s,lH), 8,20-8,25 (m,lH)

Exemplo 15 4- {3- {3- {metoxi-4- {1 -fenil-3-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl} indol-1-iljbutanoato de potássio EM (m/z): 714 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1572 RMN (DMSO-dft) ò: 1,32 (t,3H), 1,82-2,27 (m,6H), 2,46 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,93-3,04 (largo,4H), 3,90 (s,3H), 3,99 (q,2H), 4,25 (t,2H), 5,51 (t,lH), 6,80-6,92 (m,4H), 6,95 (d, 1H), 7,18-7,49 (m,9H), 7,66 (d,lH), 8,01 (s,lH), 8,20-8,26 (m,lH)

Exemplo 16 4- {3- {3- {metoxi-4- {1 -fenil-3-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi }benzoíl} -indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 728 (ΜΙΓ) IV (KBr) cm'1: 1728, 1595, 1578 RMN (DMS0-d(1) δ: 1,22 (s,3H), 1,25 (s,3H), 1,82-2,26 (m,6H), 2,46 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,93-3,03 (largo,4H), 3,90 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5.51 (t,lH), 6,87 (s,4H), 6,94 (d,lH), 7,18-7,47 (m,9H), 7,65 (d,lH), 8,01 (s,lH), 8,20-8,26 (m,lH)

Exemplo 17 Ácido 4- {3-13- {metoxi-4- {1 -fenil-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]butoxi} benzoíl} -indol-l-il}butanóico EM (m/z): 676 (ΜΕΓ) IV (KBr) cm'1: 3431, 1718, 1595 RMN (CDCI3) δ: 1,91-2,28 (m,8H), 2,94-3,06 (largo,2H), 3,10-3,22 (largo,4H), 3,30-3,40 (largo,4H), 3,84 (s,3H), 3,91 (s,3H), 4,21 (t,2H), 5,27 (t,lH), 6,78 (d,lH), 6,83-6,94 (m,3H), 6,98-7,07 (m,lH), 7,20-7,43 (m,10H), 7,56 (s,lH), 8,35-8,40 (m,lH)

86 196

ΕΡ Ο 753 511 /PT

Exemplo 18 4- {3- {3- {metoxi-4-{ 1 -fenil-5-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]pentiloxi}benzoíl)indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 728 (ΜΙΓ) IV (KBr) cm'1: 1593 RMN (DMSO-d6) δ: 1,30-1,58 (m,4H), 1,75-2,10 (m,6H), 2,29 (t,2H), 2,40-2,50 (largo,4H), 2,87-2,97 (largo,4H), 3,75 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,42 (t,lH>, 6,83-6,97 (m,5H), 7,17-7,45 (m,9H), 7,65 (d,lH), 7,99 (s,lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplo 19 4- {3- {3- {metoxi-4- {1 -(4-bromofenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi) -benzoíl)indol-l-íl)butanoato de potássio EM (m/z): 778 (ΜΕΓ) IV (KBr) cm'1: 1595, 1572 RMN (DMSO-d(,) Ô: 1,83-2,25 (m,6H), 2,45 (t,2H), 2,45-2.55 (largo,4H), 2,92-3,00 (largo,4H), 3,76 (s,3H), 3,90 (s,3H), 4,25 (t,2H), 5,52 (t.lH), 6,82-6,97 (m,5H), 7,18-7,45 (m,6H), 7,57 (d,2H), 7,67 (d,lH), 8,01 (s,lH), 8,20-8,24 (m.lH)

Exemplo 20 4- {3- {4- {1 -(4-metoxifenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi) benzoíl) indol-1 -iljbutanoato de potássio EM (m/z): 700 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1597, 1570 RMN (DMSO-d6) δ: 1,85-2,21 (m,6H), 2,42 (t,2H), 2,44-2,54 (largo,4H), 2,90-3,01 (largo, 4H), 3,73 (s,3H), 3,76 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,47 (t,lH), 6,83-6,97 (m,5H), 7,03 (d,2H), 7,18-7,30 (m,2H), 7,38 (d,2H), 7,66 (d,lH), 7,72 (d,2H), 7,95 (s,lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplo 21 Ácido 4-{3-{3,5-dimetoxi-4-{l-(4-metilfenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-ilj-propoxi} benzoíl) indol- l-il)butanóico EM (m/z): 706 (MH+)

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 25 4,3: IV (KBr) cm'1: 3600-3200, 1719, 1624, 1578 RMN (DMSO-cU) δ: 1,95-2,55 (m,8H), 2,90-3,50 (largo,8H), 3,77 (s,3H), 3,80 (s,6H), (t,2H), 5,44 (t, 1H), 6,83-6,98 (m,4H), 7,02 (s,2H), 7,10-7,35 (m,6H), 7,63 (d,lH), 8,09 (s,lH), 8,18-8,23 (m,lH)

Exemplo 22

Acido 4- {3- {2,3-dimetil-4-{1 -(4-metilfenil-3-[4-(2-metoxifeniI)piperazin-1 -il]propoxi} -benzoí 1} indol-1 -il} butanóico EM (m/z): 674 (ΜΉΓ) IV (KBr) cm'1: 1628, 1590 RMN (CDCI3) δ: 1,88-2,82 (m,15H), 2,45-2,65 (largo,6H), 2,93-3,03 (largo,4H), 3,76 (s,3H), 4,21 (t,2H), 5,42 (t,lH), 6,82-6,97 (m,4H), 7,06 (d,lH), 7,14-7,35 (m,7H), 7,57-7,65 (m,2H), 8,19 (d, 1H)

Exemplo 23 4- {3-14- {1 -(4-metilfenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl} -2-metil- indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 698 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1732, 1597 RMN (CDCI3) δ: 1,60-1,80 (m,4H), 1,95-2,05 (m,2H), 2,22 (s,3H), 2,28 (s,3H), 2,51 (t,2H), 2,54-2,64 (largo,4H), 3,00-3,10 (largo,4H), 3,65-3,75 (largo,2H), 3,82 (s,3H), 5,26 (t,lH), 6,70-7,14 (m,12H), 7,19 (d,lH), 7,55 (d.2H)

Exemplo 24 Ácido 4- {3- {3-benziloxi-4- {3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl}indol-1 - il} butanóico EM (m/z): 662 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1561 RMN (DMSO-d6) δ: 1,90-2,15 (m,6H), 2,40-2,60 (m,6H), 2,90-3,00 (largo,4H), 3,77 (s,3H), 4,10-4,30 (m,4H), 5,22 (s,2H), 6,85-6,95 (m,4H), 7,14 (d,lH), 7,22-7,51 (m,9H), 7,63-7,66 (m.lH), 7,95 (s,lH), 8,22-8.25 (m,lH), 13,00 (largo, 1H) 86 196 ΕΡ Ο 753 51 1 / ΡΤ 26

Exemplo 25 4-{3-{4-{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-3-(4-metilfenilmetoxi)benzoíl}-indol-1 -i 1}butanoato de sódio EM (m/z): 698 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1500 RMN (DMSO-d6) Ô: 1,90-2,18 (m,6H), 2,30 (s,3H), 2,44-2,59 (m,6H), 2,90-3,00 (largo,4H), 3,77 (s,3H), 4,10-4,20 (m,2H), 4,23-4,30 (m.2H), 5,16 (s,2H), 6,85-6,95 (m,4H), 7,10-7,45 (m,9H), 7,60-7,66 (m,lH), 7,96 (s,lH), 8,20-8,25 (m,lH)

Exemplo 26 Ácido 4-13- (3-benziloxi-4- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]- propoxi} benzoíl} indol- 1-ilj butanóico EM (m/z): 752 (MFT) IV (KBr) cm'1: 1595, 1572 RMN (CDC13) δ: 2,02-2,41 (m,9H), 2,75-2,90 (M,6H), 3,06-3,18 (largo, 4H), 3,83 (s,3H), 4,16 (t,2H), 5,17 (s,2H), 5.24-5,32 (m,2H), 6,80-7,11 (m,7H), 7,20-7,50 (m,13H), 8,36-8,39 (m,lH)

Exemplo 27 Ácido 4- {3- {3-metoxi-4- \ 1 -(4- fluorofenil-3-[4-( 2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi} - benzoíl} indol-1 -il} butanóico EM (m/z): 680 (ΜΕΓ) IV (KBr) cm'1: 1595, 1578 RMN (CDCI3) δ: 2,10-2,43 (m,6H), 2,78-2,87 (m,2H), 2,90-3,00 (largo,4H), 3,12-3,21 (largo,4H), 3,84 (s,3H), 3,91 (s,3H), 4,24 (m,3H), 5,32-5,39 (m,lH), 6,80-6,91 (m,4H), 6,96-7,05 (m,3H), 7,25-7,43 (m,7H), 7,54 (s,lH), 8,35-8,41 (m,lH)

As estruturas dos compostos obtidos nos Exemplos 1 a 27 estão indicadas no Quadro 1. 86 196

ΕΡ Ο 753 51 1 / PT 27

Quadro 1

Εχ. η° R1 n R2 R3 R4 R5 M 1 Me 2 4-Me-Ph 3-MeO H H K 2 Me 2 Ph H H H H 3 Me 2 H H H H K 4 Me 2 4-Me-Ph H H H K 5 i-Pr 2 Ph H H H H 6 Me 3 Ph H H H H 7 i-Pr 3 Ph H H H H 8 i-Pr 2 4-Me-Ph H H H K 9 Me 2 4-Et-Ph H H H K 10 Et 2 4-Me-Ph 3-MeO H H K 11 i-Pr 2 4-Me-Ph 3-MeO H H K 12 Me 2 4-Et-Ph 3-MeO H H H 13 Me 2 4-i-Bu-Ph 3-MeO H H K 14 Me 2 Ph 3-MeO H H K 15 Et 2 Ph 3-MeO H H K 16 i-Pr 2 Ph 3-MeO H H K 17 Me 3 Ph 3-MeO H H H 18 Me 4 Ph 3-MeO H H K 19 Me 2 4-Br-Ph 3-MeO H H K 20 Me 2 4-MeO-Ph H H H K 21 Me 2 4-Me-Ph 3-MeO 5-MeO H H 22 Me 2 4-Me-Ph 2-Me 3-MeO H H 23 Me 2 4-Me-Ph H H Me K 24 Me 2 H 3-PhCH20 H H H 25 Me 2 H 3-(4-Me-PhCH20) H H Na 26 Me 2 4-Me-Ph 3-PhCH20 H H H 27 Me 2 4-F-Ph 3-MeO H H H

86 196 ΕΡ Ο 753 511 /ΡΤ 28

No Quadro, Me significa metilo, Et significa etilo, i-Pr significa isopropilo, i-Bu significa isobutilo, MeO significa metoxi e Ph significa fenilo.

Exemplo 28

De modo similar ao do método do Exemplo 2, sintetizou-se o seguinte composto. 4- {3- {3- {1 -(4-metilfenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl} indol-1 -il} -butanoato de potássio

EM (m/z): 684 (MfT) IV (KBr) cm'1: 1574 RMN (DMSO-d6) δ: 1,86-2,20 (m,6H), 2,27 (s,3H), 2,44 (t.2H), 2,46-2,56 (largo,4H), 2,85-2,95 (largo,4H), 3,74 (s,3H), 4,15-4,30 (m,2H), 5,44 (t,lH), 6,75-6,96 (m,4H), 7,10-7,40 (m,10H), 7,62-7,68 (m,lH), 7,79-7,82 (m,lH), 8,20-8,26 (m,lH)

Exemplo 29 S-4- {3- {4- {l-(4-metilfenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propiloxi} benzoíl} indol- 1 -il}butanoato de potássio

Passo 1:

Dissolveu-se S-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-l,3,2-oxazaborolidino (5,54 g) em 1,0M borano/tetra-hidrofurano (120 ml) sob árgon enquanto se arrefecia em banho de gelo. Depois juntou-se gota a gota durante 1 hora 4'-metil-3-cloropropiofenona (36,5 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Juntou-se à mistura reaccional HC1 IN (40 ml) e agitou-se. Depois eliminou-se por destilação o solvente. Juntou-se HC1 IN ao resíduo, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. O extracto foi depois lavado com solução saturada de 8ό 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 29

bicarbonato de sódio e salmoura, por esta ordem, e depois secou-se. Eliminou-se por destilação o solvente. O resíduo foi cristalizado em n-hexano (200 ml), obtendo-se 17,3 g de R-(+)-3-cloro-l-(4-metilfenil)-l-propanol em cristais incolores.

(quint.,lH), 7,15-7,30 (m,4H), [a]D +22,0° (c=1,CHC13)

Passo 2:

Dissolveram-se em tetra-hidrofurano (350 ml), R-(+)-3-cloro-l-(4-metilfenil)-l-propanol (16,6 g) obtido no Passo 1 e 4-[3-(4-hidroxibenzoíl)indol-l-il]butanoato de etilo (31,7 g). Juntaram-se trifenilfosfína (28,3 g) e dietilazodicarboxilato (20 ml) à solução resultante enquanto se arrefecia em banho de gelo e se agitava durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois de remover o solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), obtendo-se 29,0 g de S-4-{3-{4-[3-cloro-l-(4-metilfenil)-piOpoxi]benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo como uma substância oleosa amarela. EM (m/z): 518,520 (MH") IV (puro) cm’1: 1732. 1601. 1572

Passo 3:

Dissolveu-se S-4- {3- (4-[3-cloro-l -(4-metilfenil)propoxi]benzoíl) indol-1 -iljbutanoato de etilo (29,0 g), obtido no Passo 2. em N,N-dimetilformamida (300 ml). A mistura resultante juntaram-se l-(2-metoxifenil)piperazina (12,9 g), carbonato de potássio (15,5 g) e iodeto de potássio (37,2 g), e agitou-se durante a noite a 60°C. Depois de arrefecer, juntou-se água à mistura reaccional, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e depois seco. Eliminou-se por destilação o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) obtendo-se 24,9 g de S-4-{3-{4-{ l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi]benzoíl}-indol-l-il}butanoato de etilo como uma substância oleosa de cor amarela clara. EM (m/z): 674 (MH+)

86 196 ΕΡ Ο 753 511 /PT 30

IV (KBr) cm'1: 1732, 1599, 1570 RMN (CDC13) δ: 1,20 (t,3H), 1,98-2,36 (m,9H), 2,50-2,72 (m,6H), 3,05-3,16

(m,4H), 7,52 (s,lH), 7,73 (d,2H), 8,33-8,38 (m,lH) [a]D -20,1° (c=l, CHCI3)

Passo 4:

Dissolveu-se S-4-{3-{4-{l-(4-metilfenil)-3-Í4-(2-metoxifeniI)piperazin-l-iI]propoxi]-benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo (11,0 g), obtido no Passo 3, em tetra-hidrofurano (50 ml). Juntaram-se à solução resultante etanol (60 ml) e hidróxido de potássio (2,75 g) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois de remover o solvente, o resíduo foi purificado usando uma coluna HP-20, tendo sido obtidos 9,58 g de S-4-{3-{4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]propoxi]benzoíl| indol-1 -il 1 butanoato de potássio em pó amorfo. EM (rn/z): 684 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1597 RMN (DMSO-dí,) Ô: 1,84-2,22 (m,6H), 2,27 (s,3H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo,4H), 2,90-3,00 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,47 (t.lH), 6,82-6,95 (m,4H), 7,02 (d,2H), 7,16-7,36 (m,6H), 7,65 (d,lH), 7,71 (d,2H), 7,95 (s,lH), 8,18-8,23 (m,lH)

Exemplo 30 R-4-{3-{4-{l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi]benzoíl}indol-l-il(butanoato de potássio

Passo 1:

Dissolveu-se R-5,5-difenil-2-metiI-3,4-propano-1.3,2-oxazoboroIidina (885 mg) em borano/(tetra-hidrofurano) 1,0M (18 ml) sob árgon enquanto se arrefecia em banho de gelo. Depois juntou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos, 4'-metil-3-cloropropiofenona (5,48 g) em tetra-hidrofurano (60 ml), e agitou-se durante 30 minutos. Juntou-se HC1 IN (10 ml) à mistura reaccional e agitou-se um pouco. Depois eliminou-se por destilação o solvente. Juntou-se HC1 IN ao resíduo, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. O extracto foi lavado sequencialmente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, por esta ordem, e depois secou-se. Eliminou-se por destilação o solvente. O resíduo foi cristalizado em n-hexano (30 ml), obtendo-se 2,76 g de S-(-)-3-cloro-l-(4-metilfenil)-l-propanol em cristais incolores.

86 196

EPO 753 511 / PT 31

Passo 2: S-(-)-3-cloro-l-(4-metilfenil)-l-propanol (1,44 g) e 4-[3-(4-hidroxibenzoíl)indol-l-il]-butanoato de etilo (2,74 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (30 ml). Juntaram-se trifenilfosfma (2,46 g) e dietilazodicarboxilato (1,72 ml) à solução resultante, enquanto se arrefecia em gelo e se agitava durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois de se remover o solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), obtendo-se 2,53 g de R-4-{3-{4-[3-cloro-l-(4-metilfenil)propoxi]benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo como uma substância oleosa amarela.

Depois, de modo idêntico ao descrito nos Passos 3 e 4 do Exemplo 29, obteve-se R-4-{3-{4- {l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi]benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio. EM (m/z): 684 (MH+) IV (KBr) cm"1: 1597 RMN (DMSO-dft) δ: 1,84-2.22 (m,6H), 2,27 (s,3H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo, 4H), 2,90-3,00 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,47 (t.lH), 6,82-6,95 (m,4H), 7,02 (d,2H), 7,16-7,36 (m,6H), 7,65 (d,lH), 7,71 (d,2H), 7,95 (s,lH), 8,18-8,23 (m,lH)

Exemplo 31 S-4- {3- (3-metoxi-4- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi]- benzoíl}indol-l-il)butanoato de potássio R-(5-)-3-cloro-l-(4-metilfenil)-l-propanol (430 mg), obtido no Passo 1 do Exemplo 29 e l-fenilsulfonil-3-(3-metoxi-4-hidroxibenzoíl)indolo (950 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (10 ml). Juntaram-se trifenilfosfma (733 mg) e dietilazodicarboxilato (0,5 ml) à solução resultante e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de remover o solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 6:1) obtendo-se 880 mg de S-l-fenilsulfonil-3-{3-metoxi-4-[3-cloro-l-(4-metilfenil)-propoxi]benzoíl}indolo como uma substância oleosa amarela. EM (m/z): 574, 576 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1638, 1595, 1580 RMN (CDC13) δ: 2,20-2,37 (m,4H), 2,53-2,67 (m,lH), 3,60-3,70 (m,lH), 3,84-3,98 (m,4H), 5,48 (dd,lH), 6,82 (d,lH), 7,19 (d,2H), 7,30-7,51 (m,8H), 7,53-7,61 (m,lH), 7,87-7,92 (m,2H), 7,97-8,02 (m,2H), 8,18-8,23 (m,lH) 86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 32

Usando ο composto obtido no passo acima descrito, de modo idêntico ao do Exemplo 1, obteve-se S-4-{3-{3-metoxi-4--J l-(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio. EM (m/z): 714 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1576 RMN (DMSO-d6) Ô: 1,84-2,04 (m,5H), 2,10-2,31 (m,4H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo, 4H), 2,92-3,01 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,46 (t,lH), 6,82-6,96 (m,5H), 7,14-7,38 (m,8H), 7,66 (d.lH), 8,00 (s,lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplos 32-36

De modo análogo ao dos Exemplos 29-31, obtiveram-se os compostos dos Exemplos 32 até 36, descritos a seguir.

Exemplo 32 R-4-!3-{3-metoxi-4-{l-(4-metilfeml)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-benzoíl}indol-l-iHbutanoato de potássio EM (m/z): 714 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1572 RMN (DMSO-d(,) Ô: 1,84-2.04 (m,5H), 2,10-2.31 (m,4H), 2,44 (t,2H), 2,45-2,55 (largo, 4H), 2,92-3,01 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,46 (t,lH), 6,82-6,96 (m,5H), 7,14-7,38 (m,8H), 7,66 (d,lH), 8,00 (s,lH), 8,19-8.24 (m,lH)

Exemplo 33 R-4-{3-{3-metoxi-4-{l-fenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 700 (MH") IV (KBr) cm'1: 1572, 1501 RMN (DMSO-d6) õ: 1,86-2,25 (m,6H), 2,49 (t,2H), 2,50-2,60 (largo, 4H), 2,91-3,01 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 3,90 (s,3H), 4,27 (t,2H), 5,51 (t,lH), 6,82-6,98 (m,5H), 7,18-7,48 (m,9H), 7,62 (d,lH), 8,02 (s,lH), 8,18-8,24 (m,lH)

86 196

ΕΡ Ο 753 51 1 / PT

Exemplo 34 R-4-{3-{3-metoxi-4-{l-fenil-3-[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l- iljbutanoato de potássio EM (m/z): 714 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1522 RMN (DMSO-d,) δ: 1,33 (t,3H), 1,93-2,26 (m,6H), 2,40-2,60 (m,6H), 2,95-3,05 (largo, 4H), 3,90 (s,3H), 4,00 (q,2H), 4,28 (t,2H), 5,52 (UH), 6,84-6,96 (m,5H), 7,20-7,48 (m,9H), 7,58-7,64 (m,lH), 8,03 (s,lH), 8,20-8,24 (m,lH)

Exemplo 35 S-4- {3- {3-metoxi-4- {l-fenil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi}benzoíl} indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 700 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1570, 1501 RMN (DMSO-d6) δ: 1,85-2,25 (m,6H), 2,46 (t,2H), 2,49-2,59 (largo, 4H), 2,89-2,99

(m,9H), 7,65 (d,lH), 7,99 (s,lH), 8,19-8,24 (m,lH)

Exemplo 36 S-4-{3-{3-metoxi-4-{l-fenil-3-[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il} butanoato de potássio. EM (m/z): 714 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1576 RMN (DMSO-d6) δ: 1,32 (t,3H), 1,82-2,27 (m,6H), 2,46 (t,2H), 2,45-2,55 (largo, 4H), 2,93-3,04 (largo, 4H), 3,90 (s,3H), 3,99 (q,2H), 4,25 (t,2H), 5,51 (t,lH), 6,80-6,92 (m,4H), 6,95 (d,lH), 7,18-7,49 (m,9H), 7,66 (d,lH), 8,01 (s,lH), 8,20-8,26 (m,lH)

As estruturas dos compostos obtidos nos Exemplos 29 a 36 estão indicadas no Quadro 2.

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / PT 34 Quadro 2

W-

0RlV-N R2 RVCKtCHs-CK-0

U CH2CH2CH5CC(

Exemplo n° RI R2 (config. absoluta) R3 M 29 Me 4-Me-Ph(S) H K 30 Me 4-Me-Ph(R) H K 31 Me 4-Me-Ph(S) MeO K 32 Me 4-Me-Ph(R) MeO K 33 Me Ph(R) MeO K 34 Et Ph(R) MeO K 35 Me Ph(S) MeO K 36 Et Ph(S) MeO K

Exemplo 37 4-{3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}-indol-l-il)butanoato de potássio (Método A)

Passo 1:

Cloreto de 3-(3-cloropropoxi)-4-benziloxibenzoílo, preparado usando ácido 4-benziloxi-3-(3-cloropropoxi)benzóico (2,53 g) e cloreto de oxalilo (1 ml), foi dissolvido em dicloroetano (20 ml). Juntou-se cloreto de alumínio (2,63 g) à solução resultante enquanto se arrefecia em banho de gelo, agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente, e depois arrefeceu-se de novo em banho de gelo. À mistura resultante juntou-se gota a gota l-(fenilsulfonil)indolo (1,69 g) em dicloroetano (10 ml) e agitou-se durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional sobre HC1 IN e extractou-se com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em

86 196

ΕΡ Ο 753 511 / PT coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), obtendo-se 0,76 g de 3-[4-hidroxi-3-(3-cloropropoxi)benzoíl]-l-(fenilsulfonil)indolo como uma substância oleosa amarela. EM (EI, m/z): 468,471 (MT) IV(KBr) cm'1: 1638, 1593 RMN (CDC13) δ: 2,35 (quint, 2H), 3,76 (t,2H), 4,33 (t,2H), 6,03 (largo, 1H), 7,05 (d,lH), 7,34-7,63 (m,7H), 7,91-8,03 (m,4H), 8,18-8,22 (m,lH)

Passo 2: 3-[4-hidroxi-3-(3-cloropropoxi)benzoíl]-l-(fenilsulfonil)indolo (0,72 g), obtido no Passo 1, foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (7 ml). Juntaram-se a-bromo-p-xileno (0,37 g) e carbonato de potássio (0,28 g) à solução resultante e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Juntou-se à mistura reaccional HC1 2N, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e secou-se. O solvente foi eliminado por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), obtendo-se 0,49 g de 3-[4-(4-metilfenilmetoxi)-3-(3-cloropropoxi)benzoíl]-l-(fenilsulfonil)indolo como uma substância oleosa amarela. EM (EI, m/z): 573, 575 (M~) IV (KBr)cm'1: 1638, 1595 RMN (CDCI3) δ: 2,31 (quint., 2H), 2,38 (s,3H), 3,79 (t,2H), 4,25 (t,2H), 5,21 (s,2H), 7,01 (d,lH), 7,20-7,62 (m, ΠΗ), 7.89-8,02 (m,4H), 8,20-8.23 (m,lH)

Passo 3:

Dissolveu-se o 3-[4-(4-metilfenilmetoxi)-3-(3-cloropropoxi)benzoíl]-1 -(fenilsulfonil)-indolo (0,44 g), obtido no Passo 2, em N,N-dimetilformamida (5 ml). Juntaram-se l-(2-metoxi-fenil)piperazina (0,20 g), carbonato de potássio (0,14 g) e iodeto de potássio (0.38 g) à solução resultante e agitou-se a mistura durante a noite a 60°C. Juntou-se água à mistura reaccional, seguindo-se uma extracção com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 1:3), obtendo-se 0,29 g de 3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3- {3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} benzoíl} -1 -(fenilsulfonil)-indolo (0,29 g) como uma substância oleosa amarela-clara. EM (EI, m/z): 729 (MT) IV (KBr) cm'1: 1638, 1593

86 196

ΕΡ Ο 753 511 /PT 36 RMN (CDC13) δ: 2,07-2,13 (m,2H), 3,37 (s,3H), 2,60-2,72 (m,6H), 3,05-3,13 (largo, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,20 (t,2H), 5,22 (s,2H), 6,83-7,02 (m,5H), 7,19-7,62 (m,llH), 7,89-8,02 (m,4H), 8,20-8,23 (m,lH)

Passo 4: 3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}-l-(fenilsulfonil)indolo (0,26 g), obtido no Passo 3, foi dissolvido numa mistura de metanol (1,5 ml) e tetra-hidrofurano (1,5 ml). Juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio 2N (0,5 ml) à solução resultante e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois de remover 0 solvente, juntou-se água ao resíduo, seguindo-se uma extracção com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etilo), obtendo-se 0,14 g de 3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3--j3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}-benzoíljindolo em cristais incolores.

pf: 126-128°C EM (EI, m/z): 589 (Ml IV (KBr) cm'1: 1609, 1595 RMN (CDCb) Ô: 1,96-2,08 (m,2H), 2,28 (s,3H), 2,55-2,69 (m,6H), 3.05-3,12 (largo, 4H), 3,83 (s,3H), 4,08 (t,2H), 5,06 (s,2H), 6,83-7,39 (m,13H), 7,44 (d,lH), 7,61 (d,lH), 8,35-8,38 (m,lH), 10,10 (largo, 1H)

Passo 5: 3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indolo (0,12 g), obtido no Passo 4, foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 ml). Juntaram-se 4-bromoetilbutirato (52 mg) e carbonato de potássio (33 mg) à solução resultante e agitou-se durante 3 horas a 60°C. Juntou-se água à mistura reaccional, seguindo-se uma extracção com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e depois seco. Eliminou-se por destilação o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 1:1), obtendo-se 0,11 g de 4-{3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}indol-l-il}butanoato de etilo como uma substância oleosa de cor castanha clara. EM (m/z): 704 (MH+) IV (puro) cm'1: 1732, 1620, 1595

86 196

ΕΡ Ο 753 511 / PT RMN (CDC13) δ: 1,21 (t,3H), 2,02-2,26 (m,4H), 2,29-2,36 (m,5H), 2,60-2,71 (m,6H), 3,03-3,12 (largo, 4H), 3,86 (s,3H), 4,10 (q,2H), 4,19 (t,2H), 4,25 (t,2H), 5,19 (s,2H), 6,84-7,03 (m,5H), 7,18-7,43 (m,8H), 7,51 (d,lH), 7,59 (s,lH), 8,35-8.39 (m,lH) O produto foi submetido a hidrólise de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 ou 2, obtendo-se o 4- {3- {4-(4-metilfemlmetoxi )-3-13-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} - benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio. EM (m/z): 714 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593. 1576 RMN (DMSO-df,) δ: 1,84-2,02 (m,6H), 2,31 (s,3H), 2,45-2,55 (largo, 6H), 2,86-2,95 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,12 (t,2H), 4,27 (t.2H), 5,16 (s,2H), 6,78-6,96 (m,4H), 7,13-7,31 (m,5H), 7,24-7,45 (m,4H), 7,63-7,68 (m,lH), 8.02 (s.lH), 8,21-8,26 (m,lH) (Método B)

Passo 1: 4-[3-(3,4-di-hidroxibenzoíl)indol-l-il]butanoato de etilo (5,70 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (40 ml). Juntaram-se a-bromo-p-xileno (3,72 g) e carbonato de potássio (2,57 g) à solução resultante e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida sobre HC1 2N e extractada com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois seco. Eliminou-se por destilação 0 solvente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano: acetato de etilo = 3:1), obtendo-se 2,77 g de 4-{3-[3-hidroxi-4-(4-metil-fenilmetoxi)benzoíl]indol-l-il}butanoato de etilo (2,77 g) em cristais de cor castanha clara, pf: 125-127°C EM (m/z): 472 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1727, 1617, 1597 RMN (CDCI3) Ô: 1,22 (t,3H), 2,14-2,34 (m,4H), 2,39 (s,3H), 4,11 (q,2H), 4,25 (t,2H), 5,15 (s,2H), 5,78 (s,lH), 7,01 (d,lH), 7,21-7,43 (m,8H), 7,47 (d,lH), 7,59 (s,lH), 8,37-8,43 (m,lH)

Passo 2: 4-{3-[3-hidroxi-4-(4-metilfenilmetoxi)benzoíl]indol-l-il}butanoato de etilo (2,77 g), obtido no Passo 1, foi dissolvido em N,N-dimetiIformamida (30 ml). Juntaram-se l-bromo-3-cloropropano (1,39 g) e carbonato de potássio (0,97 g) à solução resultante e agitou-se durante 6

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ 38 horas a 60°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre HC1 2N e extractou-se com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado sequencialmente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação. Purifícou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), obtendo-se 2,67 g de 4-{3-[4-(4-metilfenilmetoxi)-3-(3-cloropropoxi)benzoíl]indol-l-il| butanoato de etilo como uma substância oleosa de cor amarela clara. EM (m/z): 548 (MH+) IV (puro) cm'1: 1730, 1620, 1597 RMN (CDCU) Ô: 1,21 (t,3H), 2,15-2,35 (m,6H), 2,37 (s,3H), 3,77 (t,2H), 4,10 (q,2H), 4,20-4,29 (m,4H), 5,17 (s,2H), 6,97 (d,lH), 7,17-7,45 (m,SH), 7,50 (d,lH), 7,59 (s,lH), 8,35-8,40 (m,lH)

Passo 3: 4-{3-[4-(4-metilfenilmetoxi)-3-(3-cloropropoxi)benzoíl]indol-l-il}butanoato de etilo (2,59 g), obtido no Passo 2, foi dissolvido em N.N-dimetilformamida (30 ml). Juntaram-se 1-(2-metoxifenil)piperazina (1,36 g), carbonato de potássio (0,85 g) e iodeto de potássio (1,02 g), à solução resultante e agitou-se durante a noite a 60°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se com acetato de etilo. O extracto resultante foi lavado com salmoura e depois seco. O solvente foi eliminado por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etilo = 1:2), obtendo-se 2,47 g de 4-{3-[4-(4-metil-femlmetoxi)-3- {3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi)benzoí 1} indol- 1-il} butanoato de etilo como uma substância oleosa incolor. O produto foi submetido a hidrólise de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 ou 2, obtendo-se 4-{3-[4-(4-metilfenilmetoxi)-3-(3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propoxi)benzoíl]-indol-1-il}butanoato de potássio.

Exemplos 38-44:

De modo análogo ao do Exemplo 37, prepararam-se os compostos dos Exemplos 38 a 48 descritos a seguir.

86 196 ΕΡ Ο 753 511 /ΡΤ 39

Exemplo 38 4- {3 - {4-benziloxi-3 - {3 - [4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -i l]propoxi} benzoíl} indol-1 -il} -butanoato de potássio EM (m/z): 700 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1576 RMN (DMSO-do) δ: 1,86-2,04 (m,4H), 2,10-2,18 (m,2H), 2,45-2,55 (m,6H), 2,86-2,96 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,13 (t,2H), 4,29 (t,2H), 5,22 (s,2H), 6,77-6,95 (m,4H), 7,15-7,52 (m,10H), 7,60-7,65 (m,lH), 8,04 (s,lH), 8,22-8,26 (m,lH)

Exemplo 39 Ácido 4-{3-{ 4-benziloxi-3- {1 -(4-metilfenil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il]- propoxijbenzoíl} indol-1 -il} butanóico EM (m/z): 752 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1572 RMN (CDC1-0 δ: 2,08-2,45 (m,8H), 2,75-2.85 (m.lH), 3,00-3,17 (m,6H), 3,20-3,36 (largo, 4H), 3,86 (s,3H), 4,31-4,42 (m,lH), 4,52-4,64 (m,lH), 5,21 (s,2H), 5,52-5,60 (m,2H), 6,85-7,07 (m,7H), 7,20-7,48 (m,12H), 7,73 (s,lH), 8,45-8,52 (m,lH)

Exemplo 40 4-{3-{4-(4-metilfenilmetoxi)-3-{3-[4-(2-propoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}-indol-l-il}butanoato de sódio EM (m/z): 726 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1595, 1576 RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (t,3H), 1,67-2,00 (m,8H), 2,31 (s,3H), 2,45-2,55 (largo, 6H), 2,90-3,00 (largo, 4H), 3,90 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,26 (t,2H), 5,15 (s,2H), 6,76-6,92 (m,4H), 7,12-7,31 (m,5H), 7,35-7,47 (m,4H), 7,69 (dd,lH), 8,00 (s,lH), 8,20-8,25 (m,lH)

86 196

ΕΡ Ο 753 511 / PT

Exemplo 41 4- {3- {4-(4-metilfenilmetoxi)-3- {3-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} -benzoíl}indol-1 -il} butanoato de potássio EM (m/z): 742 (MH+) IV(KBr) cm'1: 1593, 1574 RMN (DMSO-dé) Ô: 1,26 (d,6H), 1,89-2,06 (m,4H), 1,99-2,23 (m,2H), 2,31 (s,3H), 2,48-2,69 (m,6H), 2,96-3,03 (m,4H), 4,11-4,21 (m,2H), 4,27-4,38 (m,2H), 4,51-4,62 (m,lH), 5,17 (s,2H), 6,83-6,88 (m,5H), 7,15-7,41 (m,8H), 7,63 (d,lH), 8,04 (s,lH), 8,24 (d,lH)

Exemplo 42 4- {3- {4-(4-fluorofenilmetoxi)-3- {3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} benzoíl} -indol-1-il} butanoato de potássio EM (m/z): 718 (MH+) IV (KBr) cm’1: 1595, 1575 RMN (DMSO-dô) Ô: 1,85-2,20 (m,6H), 2.40-2,55 (m,6H), 2,85-2,96 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,13 (t,2H), 4,29 (t,2H), 5,20 (s,2H), 6,77-6,95 (m,4H), 7,15-7,33 (m,5H), 7,38-7,45 (m,2H), 7,50-7,65 (m,3H), 8,03 (s,lH), 8,20-8,26 (m,lH)

Exemplo 43 4-{3-J4-(4-etilfenilmetoxi)-3--{3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propoxi}benzoíl}-indol-1-il}butanoato de sódio EM (m/z): 711 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1572 RMN (DMSO-dc) δ: 1,17 (t,3H), 1,79-1,98 (m,6H), 2,45-2,55 (largo, 6H), 2,61 (q,2H), 2,87-2,97 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,13 (t,2H), 4,27 (t,2H), 5,17 (s,2H), 6,76-6,96 (m,4H), 7,15-7,30 (m,5H), 7,38-7,46 (m,4H), 7,66-7,72 (m,lH), 8,01 (s,lH), 8,20-8,25 (m,lH)

Exemplo 44 4- {3- {4-(4-fenilbutoxi)-3- {3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljpropoxi} benzoíl} indol-1 -il}butanoato de potássio EM (m/z): 742 (MH+)

86 1%

EPO 753 511 / PT 41 IV (KBr) cm'1: 1595, 1573 RMN (DMSO-dft) Ô: 1,72-1,99 (m,10H), 2,42-2,53 (m,6H), 2,68 (t,2H), 2,86-2,95 (largo, 4H), 3,76 (s,3H), 4,04-4,13 (m,4H), 4,27 (t,2H). 6,78-6,96 (m,4H), 7,07 (d,lH), 7,13-7,31 (m,7H), 7,37 (d,lH), 7,45 (dd.lH), 7,67 (dd,lH), 8,00 (s,lH), 8,20-8,25 (m,lH)

Exemplo 45 4- {3- {4-(4-metilfenilmetoxi)-3- {3-[4-(2-etoxi fenil)piperazin- 1 -iljpropoxi} benzoíl} -indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 728 (MH") IV (KBr) cm'1: 1593, 1575 RMN (DMSO-df,) δ: 1,33 (t,3H), 1,92-1,99 (m,4H), 2,05-2,09 (m,2H), 2,31 (s,3H), 2,49-2,51 (m,6H), 2,90-2,98 (m,4H), 4,00 (q,2H), 4,12 (t,2H), 4,28 (t,2H), 5,16 (s,2H), 6,77-6,90 (m,4H), 7,14-7,31 (m.5H), 7,36-7,44 (m,4H), 7,64 (d,lH), 8,02 (s,lH), 8,23 (dd,lH)

Exemplo 46 4-{3-{3-{4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]butoxi}-4-(4-metifenilmetoxi)benzoíl}-indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 728 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1576 RMN (DMSO-d6) δ: 1,59-1,64 (m,2H), 1,75-1,82 (m,2H), 1,89-1,96 (m,4H), 2,30 (s,3H), 2,36 (t,2H), 2,47-2,53 (m,4H), 2,88-2,94 (m,4H), 3,76 (s,3H), 4,10 (t,2H), 4,24-4,28 (m,2H), 5,15 (s,2H), 6,82-6,93 (m,4H), 7,15-7,30 (m,5H), 7,36-7,43 (m,4H), 7,67 (d,lH), 8,01 (s,lH), 8,22 (dd,lH)

Exemplo 47 4-{3-{3-{4-[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]butoxi)-4-(4-metifenilmetoxi)benzoíl}indol-l-il}butanoato de potássio EM (m/z): 742 (MH+) IV (KBr) cm'1: 1593, 1575 RMN (DMSO-d6) Ô: 1,32 (t,3H), 1,57-1,69 (m,2H), 1,64-2,12 (m,6H), 2,18 (t,2H), 2,29 (s,3H), 2,38 (t,2H), 2,48-2,50 (m,4H), 2,87-2,98 (m,4H), 3,99 (q,2H), 4,10 (t,2H), 4,29 (t,2H), 5,16 (s,2H), 6,80-6,89 (m,4H), 7,15-7,42 (m,9H), 7,63 (d,lH), 8,03 (s,lH), 8,23 (dd,lH)

86 196

EPO 753 511 / PT 42

Exemplo 48 4-(3-{3-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -iljetoxi} -4-(4-metifenilmetoxi)benzoíl} indol-1 -il} butanoato de potássio EM (m/z): 700 (MH+) IV (KBr)crn': 1593, 1574 RMN (DMSO-dr,) δ: 1,93-2,01 (m,2H), 2,02-2,10 (m,2H), 2,30 (s,3H), 2,62-2,70 (m,2H), 2,74-2,81 (m,2H), 2,86-2,94 (m,4H), 3,76 (s,3H), 4,21 (t,2H), 4,29 (t,2H), 5,16 (s,2H), 6,82-6,93 (m,4H), 7,16-7,32 (m,5H), 7,37-7,44 (m,4H), 7,66 (d,lH), 8,04 (s,lH), 8,22 (dd,lH)

As estruturas dos compostos obtidos nos Exemplos 37 a 48 estão indicadas no Quadro 3.

Quadro 3

Cri ϊ ui 22 CQCM

Ex. N° RI R2 R3 n M 37 Me H 4-Me-PhCH20 2 K 38 Me H PhCEEO 2 K 39 Me 4-Me-Ph PhCH20 2 H 40 n-Pr H 4-Me-PhCH20 2 Na 41 i-Pr H 4-Me-PhCH20 2 K 42 Me H 4-F-PhCH20 2 K 43 Me H 4-Et-PhCH20 2 Na 44 Me H 4-Ph(CH2)40 2 K 45 Et H 4-Me-PhCH20 2 K 46 Me H 4-Me-PhCH20 3 K 47 Et H 4-Me-PhCH20 3 K 48 Me H 4-Me-PhCH20 1 K

86 196

EPO 753 511 /PT 43

Exemplo de Ensaio 1 <acção bloqueadora de αi -adrenoreceptores>

Coelhos albinos machos foram sacrificados por sangria e isolaram-se a próstata e uretra. Após remoção da gordura e dos tecidos de conexão, prepararam-se tiras do músculo mole transverso da próstata e da uretra proximal. Cada tira segmentai foi suspensa num banho para órgãos a 37°C numa solução de Krebs-Henseleit que tinha sido ventilada com 95% O2 e 5% C02. A contracção isométrica sob uma tensão fixa de lg foi registada com um transdutor de deslocamento de força (TB-651T, Nihon Koden) num registador (RECTI HORIZ 8K, Nihon Sanei).

Depois de um período de equilíbrio dos tecidos de pelo menos 60 minutos, foram provocadas contracções com doses repetidas de fenilefrina até serem obtidas respostas de contracção constante. Depois, obtiveram-se curvas de dose-resposta aumentando as concentrações de fenilefrina (10'7 - 3xlO‘4M). Após um período de repouso de 60 minutos, os tecidos foram incubados com drogas de ensaio durante 30 minutos e construíram-se curvas de dose-resposta conforme descrito acima.

Em todos os casos foi administrado propanolol 10°M (antagonista β-adreno-receptor), 10 minutos antes da contracção pela fenilefrina. A composição da solução de Krebs-Henseleit foi a seguinte (mM): NaCl 118,4; KC1 4,7; MgS041,2; CaCl2 2,5; NaHC03 25,0; glucose 11,1; KH2P04 1,2. A potência de cada droga de ensaio foi expressa como 0 valor pA2 (logaritmo negativo da constante de dissociação antagonista). Os resultados são apresentados no Quadro 4. (Segue Quadro 4)

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ΕΡ Ο 753 511 /PT 44

Quadro 4

Acção bloqueadora de α,-adrenoreceptores

Exemplo n° Uretra (pA2) Próstata (pA2) 1 6,42 7,06 Λ J 6,94 7.12 5 5,96 6,85 14 6,41 7,14 15 6,60 7.30 16 6,81 7,07 20 6,16 6.25 24 6,20 7.00 28 6,78 6,99 35 7,19 7,56 37 6,92 7,72 38 7,44 7,78 42 6,40 7.15 45 7,25 7.46

Exemplo de Ensaio 2 <Accão inibitória da 5a-redutase da testosterona>

Ratos Wistar machos (idade: 9-10 semanas) foram anestesiados com éter etílico e as próstatas ventrais foram dissecadas. As próstatas isoladas foram pesadas e homogeneizadas com um ultradispersador (Yamato, Japão) e um homogeneizador de teflon-vidro em 3 volumes de tecidos de tampão Tris-HCl 50mM (pH 7,2) contendo 0,25M de sacarose e lmM de ditiotreitol. Os homogeneizados foram filtrados por gaze e centrifugados a 3,000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Os peletizados foram ressuspensos no mesmo tampão como acima se descreveu e a suspensão resultante foi usada como ffacção nuclear. A actividade da 5a-redutase da testosterona realizou-se como adiante se descreve. A mistura reaccional continha 0,1 ml de fracção nuclear, 0,1 ml de NADPH 5mM, 0,01 ml da droga de ensaio dissolvida em dimetilsulfóxido e 0,78 ml de tampão Tris-HCl (pH 7,0). A reacção começou pela adição de 0,01 ml de [4-IJC]-testosterona 150μΜ e foi incubada durante 60 minutos a 37°C. Após incubação, parou-se a reacção adicionando 4 ml de acetato de etilo. Evaporaram-se 3 ml de acetato de etilo sob azoto até à secura e dissolveram-se em 40 μΐ de acetato de etilo. Aplicaram-se 10 μΐ de acetato de etilo numa placa de camada fina de sílica-gel

86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ (HF2S4, Merck) e a placa foi desenvolvida em acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1). A placa foi submetida a auto-radiografia e os perfis de radioactividade foram determinados raspando as manchas de testosterona, di-hidrotestosterona e outros metabolitos, e contando num contador de cintilação. A actividade da 5a-redutase da testosterona foi calculada em relação à radioactividade total e às radioactividades da di-hidrotestosterona e outros metabolitos. A actividade inibitória da droga de ensaio foi expressa como IC50 (nM). Os resultados apresentam-se no Quadro 5.

Quadro 5

Acção inibitória da 5a-redutase da testosterona

Exemplo n° IC50 (nM) 1 3.7 8 0,26 11 3.1 13 1,4 15 7,9 22 3,7 26 5,0 35 6.8 37 3,5 45 1.5 46 1,5

Conclui-se dos Quadros 5 e 6 que 0 composto (1) do presente invento ou um sal seu derivado, tem excelente acção bloqueadora dos receptores α,-adrenérgicos e acção inibitória da 5a-redutase da testosterona.

Exemplo de Ensaio 3

Ensaio de toxicidade:

Usaram-se grupos de ratinhos ICR (Charles River, idade: 4-5 semanas), consistindo cada grupo em 10 ratinhos. Suspendeu-se um composto de cada Exemplo em goma arábica a 10%. A suspensão foi administrada por via intraperitoneal a cada ratinho na dose de 100 mg/kg. Os ratinhos foram observados ao longo de 7 dias. Não se observou nenhum dano a esta dosagem.

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ΕΡ Ο 753 511 /PT 46

Exemplo de Preparação 1

Foram misturados uniformemente o composto do Exemplo 1 (20 g), lactose (315 g), amido de milho (125 g) e celulose cristalina (25 g). Juntou-se uma solução aquosa a 7,5% (200 ml) de hidroxipropilcelulose. A mistura resultante foi granulada com um granulador de extrusão equipado com um peneiro de diâmetro de malha de 0,5 mm. Os grânulos assim preparados foram imediatamente arredondados com um marumerizador e depois secos, obtendo-se um agente granulado.

Exemplo da Preparação 2

Os grânulos preparados no Exemplo da Preparação 1 foram revestidos com uma película de líquido de revestimento (1,9 Kg) com a seguinte composição, usando um granulador íluidizado, obtendo-se um agente entérico granulado.

Composição do líquido de revestimento: ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (5,0%), ácido esteárico (0,25%), cloreto de metileno (50.0%), etanol (44,75%).

Exemplo de Preparação 3 O composto (20 g) do Exemplo 15, lactose (100 g), amido de milho (36 g), celulose cristalina (30 g), carboximetilcelulose de cálcio (10 g) e estearato de magnésio (4 g) foram misturados uniformemente. A mistura resultante foi enformada em comprimidos de 200 mg cada, usando uma máquina para comprimidos, de punção único, com um pilão de 7,5 mm de diâmetro.

Exemplo de Preparação 4

Os comprimidos preparados no Exemplo de Preparação 3 foram revestidos por aspersão de um líquido de revestimento com a seguinte composição, obtendo-se comprimidos entéricos revestidos com uma película, tendo cada um 10 mg de revestimento.

Composição do líquido de revestimento: ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (8,0%), maibaset (0,4%), cloreto de metileno (50,0%), cera de abelhas branqueada (0,1%) e isopropanol (41,5%). 47 86 196 ΕΡ Ο 753 511 / ΡΤ

Exemplo de Preparação 5 Ο composto (200 g) do Exemplo 22, Polysorbate 80 (20 g) e triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média (1780 g) foram misturados e completamente dissolvidos. Depois a solução resultante foi colocada em cápsulas moles, contendo cada cápsula 200 mg da solução, por um método rotativo usando um líquido para cápsulas moles que é composto por gelatina (100 partes), glicerina espessa (30 partes), etilparabeno (0,4 partes) e propilparabeno (0,2 partes).

Exemplo de Preparação 6 100 mg 2 mg quantidade adequada q.b. 10 ml/frasqumho

Composto do Exemplo 23 Acetato de sódio Ácido acético (para preparar até pH 5,8) Água destilada

Total

Os ingredientes acima foram processados por um método de rotina a fim de se obter um agente para injecção.

Aplicabilidade Industrial O composto (1) do presente invento tanto tem acção bloqueadora de receptores αι-adrenérgicos como acção inibidora da 5a-redutase da testosterona e é portanto útil como remédio e/ou preventivo para doenças causadas pela sobreproduçào de di-hidrotestosterona, e.g., na hipertrofia prostática ou nos distúrbios urinários que a acompanham, na alopecia de tipo masculino e no acne.

Lisboa, -o M 2001

Por ZERIA PHARMACEUTICAL CO., LTD - O AGENTE OFICIAL -

Claims (9)

1. i 86 196 EP Ο 753 511 /PT

   REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de indo lo representado pela seguinte fórmula (1) ou um seu sal:

   (D [onde R1 representa alquilo C i _6; R2 representa hidrogénio ou fenilo que pode estar substituído por pelo menos um alquilo Cu, alcoxi ou por um átomo de halogéneo; R" representa hidrogénio, alquilo Cu, alcoxi Ct-<> ou fenil(alquiloxi Cu) que pode estar substituído por halogéneo ou alquilo Cu,; R4 representa hidrogénio, alquilo Cu, ou alcoxi Ci-6; R3 representa hidrogénio ou alquilo Cu,; e n representa um número inteiro de 1 a 5],
2. 2. Derivado de indolo, ou um seu sal, definido como na Reivindicação 1, onde o alquilo Cu é um alquilo em Q-Có, linear ou ramificado; e o alcoxi Cu é um alcoxi em Ci-Có, linear ou ramificado.
3. 3. Derivado de indolo, ou um seu sal, definido como na Reivindicação 1, onde R2 é fenilo que pode estar substituído por pelo menos um alquilo Cu, alcoxi Cu ou um átomo de halogéneo.
4. 4. Derivado de indolo, ou um seu sal, definido como na Reivindicação 3, onde a configuração absoluta é uma configuração S.
5. 5. Inibidor da 5a-redutase da testosterona que compreende como princípio activo um derivado de indolo, ou um seu sal, definido como em qualquer das Reivindicações 1 até 4.
6. 6. Bloqueador de receptores αι-adrenérgicos compreendendo como princípio activo um derivado de indolo, ou um seu sal, definido como em qualquer das Reivindicações 1 até 4. 86 196 ΕΡ Ο 753 511 /PT 2/2
7. 7. Agente preventivo ou terapêutico para a hipertrofia prostática bem como para distúrbios urinários, alopecia e acne que acompanham a hipertrofia prostática, compreendendo como princípio activo um derivado de indolo, ou um seu sal, definido como em qualquer uma das Reivindicações 1 até 4.
8. 8. Composição farmacêutica compreendendo um derivado de indolo, ou um seu sal, definido como em qualquer uma das Reivindicações 1 até 4 e um veículo para produtos famiacêuticos.
9. 9. Composição definida como na Reivindicação 8, que é usada para a prevenção ou tratamento da hipertrofia prostática bem como para distúrbios urinários, alopecia e acne que acompanham a hipertrofia prostática. Lisboa, „o 21)1)1 Por ZERIA PHARMACEUTICAL CO., LTD - O AGENTE OFICIAL -

   Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Fr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200495 LISBOA