PT92291A - Processo para a producao de derivados substituidos de alilamina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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MEMORIA DESCRITIVA

Este invento refere-se ao processo para a produção de novos derivados substituídos de alilamina, e mais especificamente ao processo para a produção de derivados substituídos de alilamina e dos seus sais que são úteis no âmbito da farmacêutica, particularmente para o tratamento e prevenção da hipercolesterolémia, hiperlipémia e arteriosclerose, e à sua utilização.

TECNOLOGIA DE BASE A arteriosclerose é uma doença degenerativa arterial que se encontra estritamente relacionada com o envelhecimento e a dieta, e é olhada como a causa das doenças arteriais coronária e cerebral, a principal causa de morte nos dias de hoje. A arteriosclerose inicia-se precocemente como deposição de lípidos no endotélio dos grandes vasos, e com a idade, o seu grau aumenta. Finalmente apresentará sintomas clínicos como doenças isquémicas cardíacas tal como enfarte do miocárdio e angina de peito, arteriosclerose cerebral tal como enfarte cerebral, e aneurisma. Sabe-se que o aumento de vários lípidos do sangue está envolvido nesta deposição lípídica. Em particular, o aumento do colesterol do sangue é o factor de risco mais proeminente, e a diminuição do nível do colesterol do sangue para um valor normal é o meio profiláctico e terapêutico mais eficaz contra a arteriosclerose. Diz-se que, nos humanos, mais de 50¾ do colesterol é derivado da biossíntese de novo. Actualmente, a lovastatina e a eptastatina, que são inibidores de enzimas no processo da biossíntese de novo, são clinicamente utilizadas como agentes hipocolesterolémicos [ ver, por exemplo, A.W.Alberts e colab., Proc. Natl. Acad. Sei., vol.77, pág. 3957 (1980); e Tsujita e colab., Biochim. Biophs.

Act, vol. 877, pág. 50 (1986)]. Contudo, dado que a 3-hidro-3-me-til glutari1-coenzima A redutase, um enzima alvo destes inibidores, está posicionada num passo precoce da via biossintética do colesterol, a administração destas drogas também inibirá a formação de dolicol e ubiquinona que são outros metabolitos biológica- -5

-5 J 70 178 K-18(Banyu)/YE mente importantes. Além disso, foi relatado que o triparanol, um inibidor do último passo da via biossintética do colesterol, converte-se na causa de catarata devido à acumulação de desmosterol. Dado que a esqualeno-epoxidase está posicionada no passo médio da via biossintética do colesterol, crê-se que um inibidor deste enzima resolverá estes problemas e satisfará como agente hipocolesterolémico com alta segurança.

Alguns compostos já são conhecidos como inibidores da esqualeno-epoxidase [Ver, G.Petranyi e col., Science, vol. 224, pág. 1239 (1984)]. Contudo, todos estes foram desenvolvidos como agentes antimicóticos que inibem selectivamente a esqualeno-epoxidase fúngica. Não é conhecido nenhum inibidor que iniba o enzima de mamífero e que tenha utilidade como agente hipocolesterolémico. É um objectivo primário deste invento fornecer um agente hipolipémico, e um agente profiláctivo e terapêutico para a arteriosclerose, o qual seja mais seguro e melhor do que os agentes hipolipémicos convencionais.

Os presentes inventores investigaram inibidores da esqualeno-epoxidase tendo actividade hipocolesterolémica a fim de desenvolverem um novo agente anti-arteriosclerótico e descobriram que os derivados substituídos de alilamina de fórmula geral [I] fornecida abaixo inibem selectivamente a esqualeno-epoxidase de mamíferos, e têm actividade hipocolesterolémica forte.

DESCRICÃO DO INVENTO

Este invento refere-se ao. processo para a produção de um derivado de alilamina substituído representado pela fórmula geral seguinte:

em que: 1 2 A e A são idênticos ou diferentes, e cada um deles repre- -6- 70 178 K-l8(Banyu)/ΥΕ senta um grupo metino ou um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; 1 2 Q e Q são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo que pode conter 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir da classe constituída por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e que forma um anel aromático de 5 ou 6 1 membros em conjunto com os átomos de carbono adjacentes e A ou A2; X e Y são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo carbonilo, cL cl um grupo de fórmula -CHR - no qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo de fórmula -NR - no qual R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou quando tomados em conjunto, X e Y (formam um grupo vinileno ou etinileno; R representa um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir da classe constituída por átomos de azoto, oxigénio e enxofre; 2 R representa um grupo alquilo inferior, um grupo alilo, um grupo propargilo ou um grupo ciclopropilo; 3 4 R e R são idênticos ou difei-entes, e cada um deles representa um grupo alquilo inferior, ou representam grupos que, quando tomados em conjunto, formam um cicloalcano em conjunto com o átomo de carbono adjacente; 5 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; e 6 7 R e R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo inferior, ou um grupo alcoxi inferior; com a condição de, quando um de X e Y representa um átomo de •j. oxigénio, um átomo de enxofre ou o grupo -NR - (onde Γ é tal como definido), o outro representa um grupo carbonilo ou o grupo -CHRa- (onde Ra é tal como definido); e do seu sal não tóxico, e à sua utilização no tratamento da hipercolesterolémia, hiperlipémia e arteriosclerose. 0 presente invento será descrito em detalhe.

Sabe-se que os-derivados de alilamina exemplificados pela -7- 70 178 K-18(Banyu)/YE naftifina e terbinafina tendo as fórmulas estruturais seguintes

e

CHs CH„NCH0CH=CH-CEC-C-CH„ [ Δ Δ | o apresentam actividade inibitória forte contra a esqualeno-epoxi-dase de Eumycetes, e são, consequentemente, úteis como agentes antimicóticos [Ver, G. Petranyi e colab.; Science, Vol. 244, pág. 1239 (1984)]. Contudo, estes compostos dificilmente apresentam actividade inibitória contra a esqualeno-epoxídase de mamíferos, incluindo o Homem, e não podem ser um inibidor da síntese do colesterol [Ver, N. S. Ryder e colab.: Biochemical, Journal, Vol. 230, pág. 765 (1985)].

Os presentes inventores investigaram exaustivamente a fim de desenvolverem uma droga que actue selectivamente sobre a esquale-no-epoxidase de mamífero e apresente actividade hipocolesterolé-mica. Consequentemente, os presentes inventores descobriram que um composto que apresenta forte actividade inibitória contra a esqualeno-epoxidase de mamífero pode ser obtido quando o anel naftaleno da naftifina e terbinafina, acima mencionadas, é substituído por um grupo aromático de 5 ou 6 membros substituído nas posiçSes 1 e 3 de fórmula seguinte d) d>

R7 -c c como definidos, e a 7 2 2 em que R , A e Q são tal como definidos, < sua posição 3 está substituída por um grupo de fórmula -8-

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R

no qual R^, R^, A1, Ω*, X e Y são tal como definidos.

Os presentes inventores também descobriram que a actividade inibitória contra a esqualeno-epoxidase do composto de fórmula geral [I] é muito selectiva e dificilmente apresenta actividade contra os enzimas de Eumycetes, e que este composto é muito valioso como uma droga para o tratamento e a prevenção da hipercolesterolémía, hiperlipémia e arteriosclerose.

Agora, serão explicadas as definiçóes e os exemplos específicos dos vários termos mencionados na descrição desta especificação. 0 termo "inferior", utilizado para qualificar um grupo ou um composto, significa que o grupo ou composto assim qualificado não tem mais do que 6, preferivelmente não mais do que 4, átomos de carbono.

Consequentemente, o grupo alquilo inferior inclui, por exemplo, grupos alquilo lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo. Exemplos de grupos alcoxi inferior incluem preferivelmente grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos meto-xi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxí, sec-butoxi, e tert-butoxi. 0 termo "cicloalcano" significa um cicloalcano tendo 3a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos específicos são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano. 0 termo "átomo de halogéneo "significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Para expôr mais especificamente o composto de acordo com este invento representado pela fórmula geral [I] , os vários símbolos utilizados na fórmula [I] serão explicados em detalhe -9- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ por citação dos exemplos preferidos.

Exemplos do grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de azoto, 1 oxigénio e enxofre, o qual pode ser representado por R , incluem grupos heterocíclicos aromáticos tais como grupos pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo; grupos heterocíclicos não aromáticos tais como grupos di-hidrotienilo, tetra-hidrotienilo, pirrolini-lo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolinilo, iso-tiazolidinilo, 1-2-ditiolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,2-ditiolilo, 1.3- ditiolilo, di-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1.4- ditianilo, 1,4-ditiinilo, 1,4-oxatiinilo e tiomorfolinilo. Destes, são preferidos os grupos tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo e di--hidrotienilo. Especialmente preferidos são os grupos 3-tienilo, 1-pirrolilo, 5-oxazolilo, 4-isoxazolílo, 5-isoxazolilo, 4-tiazo-lilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazoli-lo, 3-piridilo, 2,3-di-hidro-4-tienilo e 2,5-di-hidro-3-tienilo.

Xe Y podem ser idênticos ou diferentes como referido anteriormente, e cada um deles representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo de fórmula -CHRa- (no qual Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo b b alquilo inferior) ou um grupo de fórmula -NR - (no qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior); ou quando tomados em conjunto, X e Y representam um grupo vinileno ou um grupo etinileno, desde que, quando um de X e Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um grupo de fórmula -NR53-, o outro representa um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula -CHRa-, Especificamente, o grupo representado por -X-Y-pode ser, por exemplo, -(CHRa)2~, -CHRa0-, -0CHRa-, -CHRaS-, -SCHRa-, -CHRaNRb-, -NRbCHRa-, -CHRaC0-, -C0CHRa-, -COO-, -C0S-, -SCO-, -C0NRb-, -NRbC0-, -CH=CH- e -CsC- (nas fórmulas, Ra e Rb são tal como definidos acima). Destes, são preferidos um grupo etileno, um grupo (E)-vinileno, um grupo de fórmula -CH20-, um

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K-18(Banyu)/YE -10- grupo de fórmula -CH^S- e um grupo de fórmula -C^NH-. R2 representa um grupo alquilo inferior, um grupo ,alilo, um grupo propargilo ou um grupo ciclopropilo. Exemplos de grupos alquilo inferior preferidos são grupos alquilo inferior lineares ou ramificados tendo 1 a 5 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e pentilo.

Os grupos metilo, etilo, propilo, alilo ou propargilo são 2 preferidos como um substituinte em R , e os grupos metilo, etilo e propilo são os mais preferidos. 3 4 R e R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo alquilo inferior, ou quando ligados um ao outro, eles representam um grupo formando um cicloalcano em conjunto com o átomo de carbono adjacente. Grupos alquilo inferior preferidos são grupos alquilo inferior lineares tendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, propilo e butilo. Exemplos de cicloalcanos preferidos são aqueles tendo 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclo-pentano e ciclo-hexano. 3 4

Como um substituinte em R e R , são preferidos um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo ou um grupo que forma um anel ciclopropano em conjunto com o átomo de carbono adjacente, e o grupo metilo é o mais preferido. 5 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior. Grupos alquilo inferior preferidos são grupos alquilo inferior lineares ou ramificados tendo 1 a 5 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo e pentilo. Exemplos de grupos alcoxi inferior preferidos são grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi. Destes, são preferidos os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Os grupos metilo, etilo e metoxi são os mais preferidos.

Os anéis aromáticos, representados pela fórmula 1 -11- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -ς

R ou

C- podem ser Idênticos ou diferentes, e incluem, preferivelmente, anéis aromáticos que podem conter 1 a 3 heteroátomos selecciona-dos a partir do grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, por exemplo, anéis benzeno, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. 0 anel aromático representado por

é, de forma especialmente preferível, um anel benzeno ou tiofeno. 0 mais preferivelmente, os anéis aromáticos acima são não substituídos. Se desejado, podem ter um substituinte, tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior. Exemplos do substituinte são um grupo hidroxilo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metilo, um grupo etilo e um grupo metoxi.

Assim, exemplos preferidos do composto de acordo com este invento são derivados de alilamina substituídos de fórmula geral 1 [I] na qual R é um grupo pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, di-hidrotienilo, tetra-hidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, 1,2-ditiolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, di-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1,4-ditianilo, 1,4--ditiinilo, 1,4-oxatiinilo ou tiomorfolinilo; os anéis aromáticos 2 -12- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ de 5 ou 6 membros representados pela fórmula 1

R ou -ς

R ,7 são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um anel benzeno, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, iso-tiazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tíadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina ou triazina; X e Y são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo de fórmula a a -CHR -(R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior) ou um grupo de fórmula -NR - (R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), ou tomados em conjunto, X e Y representam um grupo vi li leno ou etileno [com a condição de, quando um de Xe Y é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o grupo -NR - (R° é tal como definido), o outro é um

a a O grupo carbonilo ou o grupo -CHR -(Ré tal como definido)]; R é um grupo alquilo inferior, um grupo alilo, um grupo propargilo ou 3 4 um grupo ciclopropilo; R e R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo alquilo inferior, ou os dois estão ligados para representar um grupo formando um cicloalcano 5 em conjunto com o átomo de carbono adjacente; R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi 6 7 inferior; e, R e R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, m grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior.

Um grupo mais preferido de compostos de fórmula geral [I] inclui aqueles nos quais o anel aromático de fórmula

R -13- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ é um anel benzeno ou tiofeno. dos

Iftn grupo adicional preferido/compostos de fórmula geral 1 [I] são aqueles nos quais R é um grupo tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo ou di-hidrotienilo; o anel aromático de fórmula ΑΓ < <=-XV.-·

R é um anel benzeno ou tiofeno; e o anel aromático representado pela fórmula seguinte

é um anel benzeno, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina ou triazina.

Um grupo adicional ainda preferido dos compostos de fórmula 1 geral [I] são aqueles nos quais R é um grupo 3-tienilo, 1-pirrolilo, 5-oxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazo-lilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazoli-lo, 3-pirídilo, 2,3-di-hidro-4-tienilo ou 2,5-di-hidro-3-tienilo; e o anel aromático representado pela fórmula

é um anel benzeno ou tiofeno,· e o anel aromático de fórmula

-14- 70 178 K-18(Banyu)/YE é um anel benzeno, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazi-na, pirimidina ou pirazina.

Um grupo especialmente preferido de compostos de fórmula [I] 1 são aqueles nos quais R é um grupo 3-tíenilo, 1-pirrolilo, 5--oxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazo-lilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-piridilo, 2,3-di-hidro-4-tienilo ou 2,5-di-hidro-3-tienilo; X é um grupo meti leno; Y é um grupo meti leno, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo imino, ou quando tomados em conjunto, X e Y representam um grupo (E)-vinileno; o anel aromático representado pela fórmula seguinte

é um anel benzeno ou tiofeno; seguinte

e o anel aromático de fórmula é um anel benzeno, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazi- 2 na, pirimidina ou pirazina; R é um grupo alquilo inferior, um 3 grupo alilo, um grupo propargilo ou um grupo ciclopropilo; R e 4 R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo alquilo inferior, ou os dois estão ligados para representar um grupo formando um cicloalcano em conjunto com o átomo de 5 carbono adjacente; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo 6 7 alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; e Re R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior.

Um grupo mais preferido de compostos de fórmula [I] são 1 aqueles nos quais R é um grupo 3-tienilo, 1-pirrolilo, 5-oxazo- -15- 70 178 K-18(Banyu)/YE lilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolllo, 3--isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-lsotlazolilo, 3-piridilo, 2,3-di-hidro-4-tienilo ou 2,5-di-hidro-3-tienilo; o anel aromático representado pela fórmula Ά

XX -C C- Q.1''

R é um anel benzeno ou tiofeno; e o anel aromático representado pela fórmula seguinte XX X , P- R1 2 3 4 5 é um anel benzeno, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazi- 2 na, pirimidina ou pirazina; R é um grupo metilo, etilo ou 1 4 5 propilo; R e R são grupos metilo; R é um grupo metilo, etilo 2 6 7 ou metoxi; e R e R são átomos de hidrogénio. 3 0 derivado de alilamina substituído de fórmula [I] pode existir sob a forma de um sal de adição de ácido. Exemplos de um tal sal de adição de ácido incluem saís ácidos inorgânicos, tais como cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, percloretos e fosfatos; e sais ácidos orgânicos, tais como p-to-lueno-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, metano-sulfonatos, oxala-tos, succinatos, tartratos, citratos, fumaratos e maleatos. São preferidos aqueles que são sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula [I] de acordo com este invento podem incluir estereoisómeros, tais como isómeros geométricos e isómeros ópticos. 0 presente invento abrange todos estes estereoisómeros e misturas dos mesmos. 4

Serão descritos os processos gerais para a produção dos compostos de acordo com este invento. 5

Os compostos de acordo com este invento representados pela fórmula [I] podem ser produzidos por qualquer um dos processos -16- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ seguintes, A, B, C, D, E e F. [Processo A]

R1-^ ^ c-X-Y-C

R R"

Afi 2 /

R R' [II] C-CHLNH + Z-CH0-CH=CH-C=C-C-R À 2 k (E) R° [III] Λ. R-C'

R A2. R2 R3 '.C-X-Y-C. ^ C-CH9NCH„CH=CH-C=C-C-R4 7JT-' (E) R° 7

R

[I] [Processo B] /A\ /A\ f2 ?3 R1-C, C-X-Y-C^ '.C-CH.-Z + HN-CH-CH-CH-CSC-C-R4 Λ ' '/&?'' (E) r5 R” R7 £·0· [IV] [V] >1 -2 „2 _3 -> R^-C, ,C-X-Y-q XxC-CH„NCH9CH=CH-C=C-C-R4 (E) R5

R

R

[Processo C] [I]

-17- 70 178 K-18(Banyu)/YE /ÃÍ. /A2. H R3 H1-Q ,C-X-Y-CV ^0-CH„NCHoCH=CH-C=C-C-R4 + Z-R: / £ £ Ic 1/ 6 (E)

R

[YI] [VII] 1 / \ -> r-ς .e-x-Y-çVd''

R

R A2 ^ ?3 , X C-CH JíCH0CH=CH-CSC-C-R4 ά Δ ! ς (E) R° [I] [Processo D] .1 ,2 R1-^ / ,C-Xa-Z + H-Ya-C, 'A-6

R R" , , „ ,C-CH0NCH0CH=CH-C=C-C=R VqV 2 2 (E) R5

R R' [VIII] [IX] 1 / \ a a -> R -c. α-χ-'Τ-ς;

Vq1.-' R6 A3 R2 R3 \ I I 4 E-CH^NCH 0 C H=CH-C=C-C-R^ £ d ig (E) R° R/ [Ia] [Processo E] 1 / \ >, R-ς p-x-h + z- V.oí'' R/e Y^-

V

R R" ς' , 'C-0H„NCHo CH=CH—C=C-C-R~ (E) R° 7 R' [X3 [XI] -18- 70 178

K-18(Banyu)/YE X X R2 R3 1 / \ b b X \ I f 4 -> R-Q , ,e-X -Y -q C-CH0NCH0CH“CH-C=C-C-R^ (E) R5

R 6 R' tlb3 [Processo F] A1 A2 X X X X q . c-cho + H2N-q '/ai'' Xv R6 R7 [XII]

R R I I 4 C-CfiLNCH,,CH-CH-CEC-C-R^ / 2 2 f5 (E) R° [XIII] A.

A^X X

R R ^H-CEC-cX -> R1-q ^c-CHgNH-q^ ^c-ch21ích2ch=ch-cec-c '/j£' '/&?'' (E) R R6 R7 [IC]

a V

Nas fórmulas, Z representa um grupo que se despede; X e Y _a representam um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula -CHR - a> K a (onde R é tal como definido acima); X e Y representam um átomo 3d de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula -NR -(onde R*3 é tal como definido acima); e A^, A^, Q^, Q^, R^", R^, R , R , R , R° e R7 são tal como definidos acima.

Os processos A, B e C são alquilação de aminas bem conhecidas no âmbito da química sintética orgânica, e por esse motivo, podem ser levados a cabo pela utilização de meios usuais conhecidos per se. As reacçóes nestes processos podem ser levadas a cabo pela utilização de solventes os quais não afectem adversamente as reacções. Exemplos de tais solventes incluem hi-drocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éte res tais como éter etílico, tetra-hidrofurano e dioxano; hidrocar

J

70 178 K-18(Banyu)/YE

-19- bonetos halogenados tais como cloreto de meti leno, clorofórmio e dicloroetano; álcoois tais como etanol e isopropanol; dimetilformamida, acetonitrilo e dimetil sulfóxido; e misturas destes. Geralmente, no processo A, os compostos [II] e [III] reagem em proporções quase equimolares. No processo B, os compostos [IV] e [V] reagem em proporções quase equimolares. No processo C, os compostos [VI] e [VII] reagem em proporções quase equimolares. Alternativamente, um dos reagentes pode estar em excesso ligeiro. As condições de reacção que podem ser utilizadas nesta altura são uma temperatura da reacção de geralmente -20 a 150°C, preferivelmente desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente, e um tempo de reacção, de geralmente, 5 minutos a 10 dias, preferivelmente 1 a 24 horas. As reacções acima são vantajosamente levadas a cabo em presença de uma base a fim de permitir que as reacções prossigam suavemente. Exemplos da base utilizada nesta altura são hidretos de metal alcalino tal como hidreto de sódio, hidreto de lítio e hidreto de potássio, hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, carbonatos de metal alcalino tal como carbonato de potássio e hidrogeno carbonato de sódio, e aminas orgânicas tais como trietilamina e piridina. A quantidade da base não é crítica, e pode variar sobre uma gama extensa. Geralmente, é de, pelo menos, 1 mole, preferivelmente 1 a 2 moles, por mole do composto de partida. €l

Os processos D e E destinam-se à síntese de compostos [I ] •u ou [Γ°] correspondentes a compostos de fórmula geral [I] na qual o grupo -X-Y- é -COO-, -OCO-, -C0NRb-, -NRbC0-, -CHRa0-, -0CHRa-, -CHRaS-, ou -SCHRa- (em que Ra e Rb são tal como definidos). Os processos D e E são levados a cabo num solvente que não afecta a reacção de forma adversa, tal como tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio, benzeno, acetona, dimetilformamida ou dimetil sulfóxido, por reacção dos compostos [VIII] e [IX] no caso do processo D ou dos compostos [X] e [XI] no caso do processo E, em proporções quase equimolares ou um dos reagentes sendo utilizado em excesso ligeiro. As condições de reacção, tais como a temperatura e o tempo de reacção, utilizadas nesta altura dife- -20- -20-

70 178 K-18(Banyu)/YE rem, dependendo dos materiais utilizados. Geralmente, a temperatura da reacção é de -70 a 100°C, preferivelmente de -20 a 50°C, e o tempo de reacção é de 1 minuto a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 5 horas. Esta reacção é preferivelmente levada a cabo em presença de uma base a fim de permitir que a reacção prossiga suavemente. Exemplos da base utilizada nesta altura incluem bases inorgânicas tais como hidreto de sódio, hidreto de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio; e bases orgânicas tais como piridina, trietilamina e dimetilaminopiridina. A quantidade da base utilizada não está rigorosamente limitada. Geralmente, pode ser utilizada numa quantidade de, pelo menos, 1 mole, preferivelmente 1 a 2 moles, por mole do composto de partida. 0 processo F destina-se à produção de compostos de fórmula c [I ] correspondente a compostos de fórmula [I] na qual o grupo -X-Y- é -CH2NH-. 0 processo F pode ser levado a cabo por condensação do composto [XII] com o composto [XIII] em benzeno ou álcool para formar uma imina e, em seguida, redução do produto. O reagente utilizado na redução pode ser, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou alumino-hidreto de litio. A reacção é levada a cabo, por exemplo, em metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, a 0eC até à temperatura ambiente, durante 1 a 6 horas. Se os compostos de partida de fórmulas [II], [III], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII] e [XIII] contêm um grupo funcional reactivo, tal como um grupo hidroxilo ou amino, além do grupo hidroxilo, mercapto ou amino que está envolvido na reacção, o grupo funcional reactivo, como requerido, pode ser protegido, e após a reacção, o grupo protector pode ser separado. 0 grupo protector utilizado nesta altura é um que possa ser facilmente eliminado por hidrólise sob condições acídicas ou alcalinas. Exemplos incluem grupos metoximetilo, tetra-hidropira-nilo, tritilo, dimetil-(tert-butil)sililo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e tert-butoxicarbonilo. O composto desejado de fórmula [I] assim obtido pode ser isolado e purificado por, por exemplo, cromatografia de coluna, -21- 70 178

K-18(Banyu)/YE -y // extracção de solvente, precipitação e recristalização, tomadas quer só quer em combinação. Como requerido, o composto [I] como uma base livre pode ser convertido no seu sal de adição de ácido, ou o sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre. 0 passo de conversão da base livre no seu sal de adição de ácido, e o passo de conversão do sal de adição de ácido na base livre podem ser facilmente levados a cabo pelos métodos usuais utilizando os ácidos ou as bases correspondentes. O grupo que se despede representado por Z pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi orgânico tal como um grupo metano-sulfoniloxi ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi.

Os compostos de partida de fórmulas [II] a [XIII] estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos pelos processos descritos na literatura [J. Med. Chem., vol. 27, pág. 1539 (1984), ibid., vol. 29, pág. 112 (1986), Publicações de Patentes acessíveis, Japonesas 32440/1981, 123177/1982, 208252/1983, 45/1986, 201850/1987 e 5059/1988], e pelos processos gerais descritos abaixo ou por processos substancialmente de acordo com eles.

Os compostos de partida utilizados neste invento podem ser produzidos, por exemplo, pelos processos sintéticos seguintes.

-22- K-18(Banyu)/YE

Via de produção (a) A2 H A2 a / \ 1 hy-q^ ^c-c=o [XIV] Z-Y^-c' ^ ' / 2^ /~a2' R7 R7 H i -OO [XV]

R1-^ "Nc-Xb-α /

R

H O,* [X]

H R -Ç ,C-X-Y -Q' x,C-C=0 [XVI]'/-a1-'

R redução R1-Ç// ^C~XC-YC-Ç/ X' • " ' Ά2- Y^'

R

R R -NH2/redução [XVIII] A\ A\ nl vc „c \ C-CH "OH R -Ç NÇ-X -Y -ÇT C-CH„- 2 ' /1/ ' /2/ 2yQly y&' •NH I 2

R

[XVII] [IIa] -23- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ

Via de produção (b) redução

,C-CH0 [XII] ;c-coor [XX]· redução [XVIIa]

Ph3P-CH2-Q' C-C00R° [XIX] A 1 / \ R —Ç p-CH=CH-Ç Ç-CH=CH-Ç . X!- A*

CHO ya „6 1/ '^Q2·

R

[XVIC ] R -NH2/redução [XVIII] ,1 ,2 A A Av 1 1-C/// ''''Ç-CH-CH-Ç \>0Ηο-Ζ R—Ç , Ç-CH k R7 R6 [IVb] , C-CH0NHl£J À2 R'

[II

-24- 70 178 K-18(Banyu)/YE , \ w* s-j VIa de produção (c)

A A1 A^ \ R^-Ç' ,C-CH9-CH0-Cr 7>CHL-Z R-Q^ ,C-C=C-Q^, ,C-CH9-Z 'Lê-' 'Lê-' 'LsxV 'Ai-' i6 R7 R6 R7 [IV' [IVd] -25- Αψ

70 178 K-18(Banyu)/YE

Via de produção (d),1

jC-X-Y-Ç

;C-CH0 txvi"] R'· redução H2NCH2CH=CH-CsC-C-R' (E) R5 [Va] R1^ A1 A2 / \ T: 1 X 1 *< 1 ς Yq!/' /-CP R6 R7 i 'c-ch„nch.ch»ch-c=c-c-r‘ Δ Δ Ir

H hidrazina [VI] O R3

, k I 4 I ,N-CHoCH"CH-C=0-C-R^ / 2 '5 q (E) R° [XXIV] ftalimida/base R" [III] 1 4 Z-CH0CH=CH-CsC-C-R^ 2 ‘5 3 (E) R° -26- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ

Vla de produção (e)

H B-Ya-C/ é7 'P-C=0 [XIVa]

R-NH2/redução [XVIII] B-Ya-Ç' \C-CH~-0H [XXV] B-Y-Ç JC-CH0-NH/ 2 J.2

R

R

[XXVII] Z-CH„CH=CH-CsC-C-R Δ 15 (E) R° [III] R2 (E) R3 h hnch2ch=ch-c=c-c-r4 a / \ B-Y-Ç XC-CH-Z ' / 2 / 2 [XXVI] [V] r2 R~ >B-Ya-Ç Ç-CH2-N-CH2CH=CH-C=C-Í-R4 X .n2y Η? (E) [XXVIII] R5 % * A2 ./ \ R2 eliminação do grupo protector R3 H-Yd-C / ç-ch2-e-ch2ch=oh-c=c-c-r Zn2/ (E) Í5

R

'•Q

[IX] -27- 70 178 -- - -"«gas* K-18(Banyu)/ΥΕ

Via de produção ff)

R9 A2 H

[XXIX] o-e-ç R7 redução R9oc-c; 2 / •C-CHo-0H 2 [XXX] R9 A2

f-Q 0=C-Ç^ ^C-CH^-Z [XXXI] '· Λ2 / ^

R

R (E) R- HNCH0CH=CH-C=C-C-R [V] 4 I e R° R9 A2 OC-C,

Rv I

A C-CH0-N-CH^ CH=CH-C=C-C-R [XXXII] / ry 1 £* | *y « | c '/qi-' R (E) r° R' redução ou hidrólise A* R' h \ I _ HO-Y -Ç ,C-CH„-N-CH0CH=CH-C=C—C-R [ XXXIII] ;2 _ A5 ,4

R (E) R‘ A2 R3 7-Yb- [XI] I 4 « XC-CH0-N-CH0CH=CH-C=C-C-R^ \/ 2/ 2 12 2 15

/-d-' R (E) R

'7 R -28- 70 178

K-18(Banyu)/YE

[Nas fórmulas, Xc e Yc são Idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um a a grupo carbonilo, um grupo de fórmula -CHR - (onde R é tal como definido acima), ou um grupo de fórmula -NR - (onde R^ é tal como K a definido acima); R representa um grupo alquilo inferior; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector; e A"^, A2, Q"^, Q2, X, Y, Xa, X*3, Ya, Y*3, Z, R1, R2, R2, R4, R5, R6 e R7 são tal como aqui acima definidos; com a condição de, quando um de Xc e Yc representa um átomo de u oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula -NR - (onde i. R é tal como definido), o outro representa um grupo carbonilo ou d a um grupo de fórmula -CHR - (onde R é tal como definido acima).

Via de produção (a) 0 passo de reacção do composto [XIV] com o composto [VIII] para produzir o composto [XVI] é levado a cabo por reacção dos compostos [XIV] e [VIII] em proporção quase equimolares, a -20 até 100 eC durante 2 a 3 horas, num solvente tal como tetra-hidrofurano, clorofórmio ou dimetil formamida, em presença de uma base tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou carbonato de potássio. O passo de produção do composto [XVI] por reacção dos compostos [XV] e [X] pode ser levado a cabo do mesmo modo que o passo de reacção dos compostos [XIV] e [VIII]. a O passo de produção do composto [II ] por reacção dos compostos [XVI] e [XVIII] pode ser levado a cabo, por exemplo, por condensação dos compostos [XVI] e [XVIII] para formar uma imina, em benzeno ou álcool e, em seguida, redução do produto, ou por reacção de um excesso do composto [XVIII] com o composto [XVI] e executando, simultaneamente, a redução. 0 reagente que é utilizado, nesta altura, na redução, pode ser, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou alumino-hidreto de lítio. A reacção é levada a cabo, por exemplo, em metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, a 0®C até à temperatura ambiente durante 1 a 6 horas. 0 passo de produção do composto [XVII] por redução do compos_

J 70 178 K-18(Banyu)/YE to [XVI] é levado a cabo, por exemplo, por tratamento do composto [XVI] com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio, cia-noboro-hidreto de sódio ou alumino-hidreto de lítio, num solvente tal como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, a 0 0C até à temperatura ambiente durante 1 a 5 horas. a 0 passo de conversão do composto [XVII] no composto [IV ] pode ser levado a cabo, por exemplo, por tratamento do composto [XVII] com um agente de sulfonação tal como cloreto de metano--sulfonilo e trietilamina, ou um agente de halogenação tal como cloreto de tionilo ou tribrometo de fósforo, num solvente tal como clorofórmio ou cloreto de meti leno, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de -20°C até à temperatura ambiente durante 1 a 5 horas.

Via de produção fb) 0 passo de produção do composto [XX] por reacção dos compostos [XIX] e [XII] pode ser levado a cabo, por exemplo, por tratamento dos compostos com uma base tal como n-butillítio ou hidreto de sódio, num solvente tal como tetra-hidrofurano, a 0 C até à temperatura ambiente durante 1 a 6 horas. 0 passo de produção do composto [XVIIa] por redução do composto [XX] pode ser levado a cabo por tratamento do composto [XX] com um agente redutor tal como alumino-hidreto de lítio, num solvente tal como éter etílico ou tetra-hidrofurano, durante 1 a 5 horas. a 0 passo de produção do composto [XVI ] por redução do composto [XX] ou oxidação do composto [XVIIa] pode ser levado a cabo, por exemplo, por redução do composto [XX] com alumino-hidreto de diisobutilo em tolueno, ou por oxidação do composto [XVII ] com clorocromato de piridínio em cloreto de meti leno. a 0 passo de conversão do composto [XVII ] no composto [IV ] e o passo de produção do composto [11^] por reacção dos compostos [XV ] e [XVIII] podem ser levados a cabo do mesmo modo que o passo de conversão do composto [XVII] no composto [IVa] e o passo a de produção do composto [II ] por reacção do composto [XVI] com o composto [XVIII] na via de produção (a). -30- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ VIa de produção (c) Λ 0 passo de produção do composto [XVII ] por reacção do composto [XXI] com o composto [XXII], ou do composto [XXIII] com o composto [XII] pode ser levado a cabo do mesmo modo que o passo de produção do composto [XX] por reacção do composto [XIX] com o composto [XII] na via de produção (b). a 33 0 passo de redução do composto [XVII ] no composto [XVII ] pode ser levado a cabo, por exemplo, por execução de redução catalítica num solvente tal como metanol ou etanol, em presença de um catalisador tal como paládio-carbono à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, durante 1 a 10 horas. 0 passo de conversão do composto [XVII ] no composto [XVII ] pode ser levado a cabo por reacção do composto [XVIIa], quer como tal quer após protecção com um grupo protector adequado, com bromo num solvente orgânico tal como cloreto de meti leno, clorofórmio ou éter etílico, a 0 até 60°C durante 0,5 a 3 horas, concentração da solução resultante até à secura e, em seguida, tratamento do resíduo em presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, numa solução alcoólica tal como metanol, etanol ou isopropanol, no ponto de ebulição do solvente durante 1 a 10 horas. b c 0 passo de conversão do composto [XVII ] no composto [IX ] e f** cl o passo de conversão do composto [XVII"] no composto [IVa] podem ser levados a cabo tal como no passo da conversão do composto [XVII] no composto [IVa].

Via de produção (d) 0 passo de produção do composto [VI] por reacção do composto b a [XVI ] com o composto [V ] pode ser levado a cabo do mesmo modo que o passo de produção do composto [IIa] por reacção do composto [XVI] com o composto [XVIII] na via de produção (a). a 0 composto [V ] utilizado nesta altura poder ser produzido, por exemplo, pelo método de Gabriel, o qual compreende a reacção do composto [III] com ftalimida em presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, num solvente tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, a 10 até 100®C, para produzir o composto [XXIV], seguida de reacção dest-e composto com -31- -31-

70 178 K-18(Banyu)/YE hidrazina em, por exemplo, etanol ou dimetllformamido, formando deste modo, o composto [Va].

Via de produção (e) 0 passo de produção do composto [XXVII] por reacção do composto [XIVa] com o composto [XVIII] pode ser levado a cabo do mesmo modo que o passo de produção do composto [II ] por reacção do composto [XVI] com o composto [XVIII]. O passo de redução do composto [XIVa] para produzir o composto [XXV] e, em seguida, a sua conversão no composto [XXVI], pode ser levado a cabo do mesmo modo que o passo de redução do composto [XVI] no composto [XVII] e conversão deste composto no composto [IV ] na via de produção (a) . 0 passo de produção do composto [IX] por reacção do composto [XXVI] com o composto [V] ou reacção do composto [XXVII] com o composto [III] para produzir o composto [XXVIII], e em seguida, como requerido, desprotecção do produto, pode ser levado a cabo do mesmo modo que o processo A ou B descrito acima. 0 grupo protector representado por B no composto de partida utilizado na via de produção (e) pode ser qualquer um dos vários grupos protectores utilizados no âmbito da química sintética orgânica como grupos protectores para um grupo hidroxilo, mercapto ou amino. Exemplos específicos incluem grupos metoxime-tilo, tetra-hidropiranilo, tritilo, tert-butoxicarbonilo e dimetil(tert-butil)sililo.

Via de produção (f) 0 passo de produção do composto [XXX] por redução do composto [XXIX] é uma redução parcial que utiliza a diferença em reactividade entre grupos carbonilo coexistentes em redução. Pode ser levado a cabo, por exemplo, por redução do composto [XXIX] com la 2 equivalentes de um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio ou alumino-hidreto de diisobutilo, a -20 °C até à temperatura ambiente durante 1 a 5 horas, num solvente tal como etanol ou tetra-hidrofurano, ou efectuando uma redução catalítica em presença de um catalisador tal como paládio-carbono durante 1 a 5 horas. 0 passo de produção do composto [XXXII] por —32— —32—

70 178 K-18(Banyu)/YE conversão do composto [XXX] no composto [XXXI] e, em seguida, reacção deste composto com o composto [V], pode ser levado a cabo do mesmo modo que o passo de produção do composto [XXVIII] por conversão do composto [XXV] no composto [XXVI] e, em seguida, reacção deste composto com o composto [V] na via de produção (e). 0 passo de produção do composto [XXXIII] por conversão do composto [XXXII], pode ser levado a cabo por redução no caso de um produto alcoólico [XXXIII] no qual é um grupo de fórmula Q cl -CHR - na qual R é tal como definido acima, e por hidrólise no caso de um produto de ácido carboxilico [XXXIII] no qual Y é um grupo carbonilo. 0 passo de produção do produto alcoólico [XXXIII] por redução do composto [XXXII] pode ser levado a cabo do mesmo modo que no passo de produção do composto [XVII] por redução do composto [XVI] na via de produção (a), ou que no passo a de produção do composto [XVII ] por redução do composto [XX] na via de produção (b). 0 passo de hidrolisação do composto [XXXII] para produzir o composto de ácido carboxilico [XXXIII] correspondente pode ser levado a cabo, por exemplo, por dissolução do composto [XXXII] num solvente, tal como etanol aquoso ou tetra-hidrofurano aquoso, contendo um equimolar ou um molar excessivo de uma base tal como hidróxido de sódio, e mantendo a solução entre a temperatura ambiente e 100eC durante 1 a 10 horas. O passo de conversão do composto [XXXIII] para produzir o composto [XI] pode ser levado a cabo por tratamento do composto [XXXIII] com um agente de halogenação tal como cloreto de tionilo ou tribrometo de fósforo, num solvente, tal como clorofórmio ou cloreto de meti leno, ou na ausência de solvente, a uma temperatura entre -20®C e a temperatura ambiente 1 a 5 horas.

Os produtos obtidos em cada um dos passos descritos acima podem, se requerido, ser purificados ou isolados por, exemplo, cromatografia, recristalização, extracção de solvente, precipitação ou destilação, quer sós quer em combinações adequadas.

Os compostos que podem ser materiais de partida dos intermediários podem ser facilmente adquiridos como mercadorias comerciais, ou ser facilmente produzidos pelos processos descri- 70 178

K-i8(Banyu)/YE

-33- tos na literatura [por exemplo, J. Med. Chem., vol. 27. pág. 1539 (1984); ibid., vol. 29, pág. 112 (1986); e Publicações de

Patentes acessíveis Japonesas NQs. 32440/1981, 123177/1982, 208252/1983, 45/1986, 201850/1987, e 5059/1988] e pelos processos de síntese conhecidos na química sintética orgânica.

Os compostos de acordo com este invento representados pela fórmula geral [I] são compostos úteis que inibem muito selectiva e fortemente a esqualeno-epoxidase de mamífero, e espera-se que sejam utilizados como um agente hipolipémico ou um agente anti-arteriosc1erótico.

Para demonstrar isto, serão fornecidos abaixo exemplos de testes farmacológicos e exemplos de um teste de toxidade aguda. EXEMPLO DE TESTE FÃRMACOLOGICO 1 Actividade de inibição da esqualeno-epoxidase (1) Preparação da esqualeno-epoxidase A esqualeno-epoxidase de ratazana foi preparada pelo processo descrito em J. Biol. Chem., vol. 245, pág. 1670 (1970); ibid., vol. 250, pág. 1572 (1975).

Ratazanas fêmeas da variedade SD foram mortas por exsanguinação. Os fígados foram extraídos e homogeneizados em presença de 2 volumes de tampão Tris-HCL 0,1 M (pH 7,5). O homogeneizado foi centrifugado a 9750 x g durante 10 minutos. A fracção sobrepadante foi adicionalmente centrifugada a 105000 x g durante 1 hora. 0 sedimento foi lavado com tampão Tris-HCL 0,1 M (pH 7,5), e foi, em seguida, centrifugado a 105000 x g durante 1 hora. Os microssomas obtidos foram suspensos em tampão Tris-HCL 0,1 M (ph 7,5) de modo que a quantidade de proteínas fosse de 40 mg/ml, e sob arrefecimento com gelo, a suspensão foi colocada sob agitação em presença de Triton X-100 a 2% para solubilizar o enzima. Após a solubilização a solução foi diluída até uma concentração de Triton X-100 de 0,5¾ com EDTA 1 mM e ditiotreitol 1 mM, e centrifugada a 105000 x g durante 1 hora. A fracção sobrenadante resultante foi utilizada no teste seguinte como uma fracção de esqualeno-epoxidase. (2) Método de análise da actividade da esqualeno-epoxidase. A actividade da esqualeno-epoxidase foi analizada de acordo -34- 70 178

K-18(Banyu)/YE com o método descrito em J. Biol. Chem., vol. 245, pág. 1670 (1970).

Três microlitos de uma solução de dimetilsulfóxido de uma droga de teste foram adicionadas a uma solução composta por 0,2 mol da fracção de esqualeno-epoxidase preparada em (1) [proteínas 0,4 mg, Triton X-100 a 0,5%, tampão Tris-HCL 20yjM (pH 7,5)], FAD 100ymM, NADPH 1 mM, EDTA lmM e emulsão 3H- esqualeno--Tween 80 8y*M para ajustar a quantidade total da solução para 0,3 ml. A solução foi incubada a 37 °C durante 30 minutos com agitação. Em seguida, foram adicionados 0,3 ml de hidróxido de sódio metanólico a 10% a fim de parar a reacção, e a mistura reaccional foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 material não-saponificado foi extraído com éter de petróleo, e o solvente foi evaporado até à secura sob uma corrente de azoto. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa pequena quantidade de éter etílico e manchado sobre uma placa de TLC pré-revestida com gel de sílica, seguido por revelação com 3 benzeno/acetato de etilo (99,5:0,5). A posição do H-esqualeno--2,3-epóxido resultante sobre a TLC foi determinada utilizando 3 acetato de ergosterol como um marcador, e a porção de H-esquale-no-2,3-epóxido sobre a TLC foi excluída. A tira de TLC foi imersa num cintilador do tipo do tolueno, e medida por um contador de cintilação líquido. Como um resultado, foram determinadas as concentrações inibitórias a 50% (valores de CI^q) dos compostos de acordo com este invento sobre a esqualeno-epoxidase. Os resultados são apresentados na Tabela 1. 70 178

K-18(Banyu)/YE Λ·',. r-''y /' - {í.- -35-Tabela 1

Actividade inibitória da esqualeno-epoxidase concentração inibitória a 50¾ (CIgo, nM)

Droga de teste _

Composto do Exemplo 2 7 Composto do Exemplo 3 4 Composto do Exemplo 8 11 Composto do Exemplo 9 6 Composto do Exemplo 15 60 Composto do Exemplo 19 27 Composto do Exemplo 25 33 Composto do Exemplo 26 31 Composto do Exemplo 31 26 Composto do Exemplo 33 26 Composto do Exemplo 47 26 Composto do Exemplo 48 23 Composto do Exemplo 51 34 Composto do Exemplo 54 21 Composto do Exemp 1 o 56 34 Composto do Exemp1o 70 11 Composto do Exemp1o 74 22 Composto do Exemplo 78 33 EXEMPLO DE TESTE FARMACOLOGICO 2 Actividade inibitória sobre a biossíntese de colesterol em células cultivadas. Células de hepatona humano (Hep-G9) foram cultivadas em 2 Δ placas de 10 cm até formarem uma monocamada. Um mililitro do meio de cultura foi substituído, e foram adicionados 1JjCi de [14C] acetato de sódio e 1 microlitro de uma solução de dimetil sulfóxido de uma droga de teste, e as células foram cultivadas a 37°C em ar contendo 5¾ de dióxido de carbono durante 6 horas.

Após a cultura, o meio foi aspirado, e as células foram -36- 70 178 K-18(Banyu)/YE arrefecidas com gelo, e lavadas com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco. As células resultantes foram raspadas por uma espátula de borracha, e recolhidas por centrifugação. As células recolhidas foram dissolvidas em 400 microlitros de hidróxido de sódio 0,3N. Uma aliquota de 200 microlitros da solução foi utilizada para extracção, e o restante, para determinação da proteína.

A 200 microlitros das células extraídas, foi adicionado hidróxido de potássio etanólico a 15%, e a saponificação foi levada a cabo a 75 °C durante 1 hora. Foi então adicionada água (1 ml), e a mistura foi extraída, duas vezes, com 2 ml de éter de petróleo para remover materiais não-saponifiçados. Os extratos de éter de petróleo foram lavados com 1 ml de água, e evaporados até à secura sob uma corrente de azoto. 0 resíduo foi manchado sobre uma placa de TLC pré-revestida com gel de sílica, utilizando uma pequena quantidade de clorofórmio, e revelado com hexano/éter etílico/ácido acético (85:15:4). As porções de colesterol e esqualeno sobre a TLC foram detectadas com iodo, e as porções de TLC correspondentes foram excluídas. As tiras de TLC foram imersas num cintilador do tipo do tolueno, e a radioactividade foi contada por um contador de cintilação líquido. Os resultados foram corrigidos pela quantidade de proteínas medidas pelo método descrito em J. Biol. Chem., vol. 193, pág. 265 (1951). A concentração inibitória a 50¾ (valor de Cl^g) do composto de acordo com este invento sobre a biossíntese se colesterol nas células Hep-G2 cultivadas foi calculada. Os resultados são apresentados na Tabela 2.

70 178

K-18(Banyu)/YE -37-

Tabela 2

Actividade inibitória sobre a biossíntese de colesterol em células cultivadas

Concentração inibitória a 50¾

Droga de teste (CI^, nM)

Composto do Exemplo 2 53 Composto do Exemplo 3 11 Composto do Exemplo 8 12 Composto do Exemplo 9 11 Composto do Exemplo 15 54 Composto do Exemplo 19 9 Composto do Exemplo 25 6 Composto do Exemplo 26 5 Composto do Exemplo 31 22 Composto do Exemplo 33 25 Composto do Exemplo 42 30 Composto do Exemplo 47 10 Composto do Exemplo 48 10 Composto do Exemplo 51 33 Composto do Exemplo 74 29 Composto do Exemplo 78 17 Composto do Exemplo 80 52 EXEMPLOLDE. TESTE.. EARMACQLQ£ÍXCjD_3.

Teste sobre inibição da biossíntese de colesterol in vivo.·

Ratazanas SD fêmeas, de 5 semanas de idade, foram utilizadas no teste in vivo. As ratazanas foram mantidas durante 9 dias num ambiente de ciclo de luz invertido (isto é, escuridão entre as 6 horas da manhã e as 6 horas da tarde). As ratazanas puderam comer dieta sólida e beber água livremente. A droga de teste foi administrada oralmente duas horas antes da 6a hora de escuridão, quando a síntese de colesterol alcançava um máximo. As drogas de teste foram dissolvidas em água contendo 5¾ de dimetil sulfóxido e Tween 80 a 2%, e administradas oralmente na dose de 3 mg/Kg (1 ml/100 g de peso corporal). 3¾¾ 3¾¾

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -38-

Um volume igual do veiculo utilizado acima foi administrado a um grupo de controlo. Uma hora após a administração da droga de 14 teste, [ C] acetato de sódio (56 mCi/mmole) foi administrado intraperitonealmente às ratazanas numa dose de 20/Ci/lOO g de peso corporal. Ά sexta hora de escuridão, foi recolhida uma amostra de sangue da artéria abdominal sob anestesia com éter, e o plasma foi separado por centrifugação.

Um mililitro de plasma foi misturado com 2 ml de hidróxido de potássio metanólico a 15¾ e saponifiçado por aquecimento a 75¾ durante 3 horas. A amostra resultante foi extraída, duas vezes, com 2 ml de éter de petróleo. Os extratos foram lavados com 2 ml de água destilada, e finalmente evaporados sob uma corrente de azoto. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa pequena quantidade de éter etílico, e toda a solução foi manchada sobre uma placa de TLC pré-revestida com gel de sílica. A placa foi revelada com um sistema de solvente composto por hexano/éter etílico/ácido acético (85:15:4). A formação da cor foi efectuada por iodo, e a radioactividade da porção de colesterol foi medido por um contador de cintilação líquido. 14

Os resultados foram expressos em dpm do C-colesterol resul tante presente em 1 ml do plasma. A inibição da biossíntese de colesterol foi calculada por comparação das quantidades de 14 C-colesterol biossintetizadas no grupo de teste e a do grupo de controlo. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -39-Tabela 3

Teste sobre inibição da biossintese de colesterol em Ratazanas (n-5)

Droga de teste 14 C-co1estero1, dpm Inibição da biossintese (grupo de controlo) de colesterol Composto do 471 79 % Exemplo 2 (2196) Composto do 530 78 % Exemplo 3 (2456) Composto do 402 72 % Exemplo 10 (1456) Composto do 503 77 % Exemplo 11 (2196) Composto do 340 84 % Exemplo 12 (2098) Composto do 650 74 % Exemplo 31 (2454) Composto do 83 96 % Exemplo 51 (2104) Composto do 125 95 % Exemplo 52 (2454) Composto do 94 96 % Exemplo 54 (2394) Composto do 355 87 % Exemplo 55 (2649) Composto do 316 87 % Exemplo 56 (2394) Composto do 194 87 % Exemplo 59 (1456) Composto do 115 95 % Exemplo 67 (2394)

EXEMPLO DE TESTE DE TOXIDADE AGUDA

Cada uma das drogas de teste (compostos 3, 9, 19, 20, 25, 51; base livre) foi dissolvida em triglicérido de cadeia -40- 70 178 K-18(Banyu)/YE intermédia (TCI), e administrada oralmente a ratinhos (ddy, machos, peso corporal de 28+2 g, dois por grupo). A toxidade aguda foi avaliada a partir da mortalidade determinada uma semana após a administração. A droga de teste apresentou toxidade muito baixa, e mesmo numa dose alta de 1000 mg/Kg não foi observado qualquer caso de morte.

Tal como pode ser observado a partir dos resultados dos testes anteriores, os compostos de acordo com este invento inibem fortemente a esqualeno-epoxidase e, deste modo, a biossintese de colesterol. Consequentemente, são eficazes para o tratamento e prevenção de várias doenças induzidas pelo aumento da biossintese de colesterol, por exemplo, obesidade, hiperlipémia e arteriosclerose. Além disso, a actividade de inibição da esqualeno-epoxidase dos compostos de acordo com este invento não é observada sobre fungos, e é especifica para mamíferos. Os compostos de acordo com este invento também têm baixa toxidade. Consequentemente, são muito úteis como produtos farmacêuticos. 0 composto de fórmula [I] de acordo com este invento é formulado numa forma adequada para administração oral ou parentérica, e pode ser utilizado no tratamento e na correcção da hipercolesterolémia, hiperlipémia e arteriosclerose. Na utilização clínica dos compostos de acordo com este invento, eles podem ser formulados em conjunto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para formas de dosagem, e em seguida, administrados. Podem ser utilizados vários adjuvantes geralmente usados no campo farmacêutico. Exemplos dos adjuvantes incluem gelatina, lactose, sacarose, dióxido de titânio, amido, celulose cristalina, hidroxipropilmeti1 celulose, carboximetil celulose, amido de milho, cera microcristalina, vaselina branca, aluminato de metassilicato de magnésio, fosfato de cálcio anidro, ácido cítrico, citrato trissódico, hidroxipropil celulose, sorbitol, ésteres de ácido gordo de sorbitano, polissorbato, ésteres de ácido gordo de sacarose, polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco, óleo vegetal, álcool benzílico, goma arábica, propileno glicol, polialquileno glicóis, ciclo dextrina 70 178

K-18(Banyu)/YE -41- ou hidroxlpropil ciclo dextrina.

As formulações preparadas como misturas com estes adjuvantes incluem, por exemplo, preparações sólidas tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós e supositórios, e preparações líquidas tais como xaropes, elixires e preparações injectáveis. Estas preparações podem ser formadas pelos métodos usuais conhecidos no âmbito da preparação farmacêutica. As preparações liquidas podem estar sob a forma de uma solução ou suspensão em água ou outro meio adequado. Como requerido, as preparações injectáveis podem ser dissolvidas em soro fisiológico ou solução de glucose, ou pode ser adicionado um tampão ou um conservante.

Estas formulações podem conter 1,0 a 100¾ por peso, preferivelmente 1,0 a 60¾ por peso, do composto de acordo com este invento baseado nas drogas totais. Podem também conter outros compostos terapeuticamente eficazes.

Quando o composto de acordo com este invento é utilizado como um agente hipolipémico, um agente anti-arteriosclerótico ou um agente hipocolesterolémico, a sua dosagem e o número de administrações diferem dependendo do sexo, idade, peso corporal e da gravidade dos sintomas do doente, e do tipo e gama do efeito terapêutico pretendido. Geralmente, na administração oral, é administrado preferivelmente numa dose de 0,01 a 20 mg/Kg, de uma única vez ou em diversas porções divididas. Na administração parentérica, é preferivelmente administrado numa dose de 0,001 a 2 mg/Kg, duma única vez ou em diversas porções divididas.

Qs Exemplos e Exemplos de Referência seguintes ilustram mais especificamente o presente invento. Deverá compreender-se que o presente invento não está limitado apenas a estes exemplos. EXEMPLO 1

Produção de cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4--ini1)-N-meti1-3-13-(2-furi 1)benziloxi]benzi lamina :- 190 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-hi-droxibenzi lamina foram dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, e 31 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾ foram adicionados sob arrefecimento com gelo e agitação. A solução foi t agitada durante 10 minutos. A solução resultante foram adiciona- -42- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ dos uma solução éterea de cloreto de 3(-2-furil)benzilo (preparada antecipadamente por reacção de 160 mg de álcool 3-(2-furil)-benzílico e 73 microlitros de cloreto de tionilo em éter etílico anidro sob arrefecimento com gelo e agitação durante 3 horas, e em seguida, lavagem da solução resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e uma solução aquosa a 5¾ de hidro-genocarbonato de sódio) e 1 ml de dimetilformamida. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados 30 ml de água e 30 ml de éter etílico à solução reaccional, e a mistura foi separada, A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi então evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [ coluna: coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60F (E.Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo = 10/1 8/1] originando 63 mg (rendimento de 21¾) de uma base livre do composto do título como um óleo incolor. A base livre foi tratada com uma solução de metanol e cloreto de hidrogénio e recristalizada a partir de uma mistura de acetato de etilo/éter etílico para produzir o cloridrato do título, p.f. 115-116eC. IWKBr cm-1: 2968, 2488, 1605, 1497, 1461, 1266, 789. máx RMN (CDC13) S ! 1,25(9H, s), 2,60(3H, s), 3,50-3,64 (2H, m), 4,00-4,13(2H, m), 5,20(2H, s), 5,78-5,84(1H, m), 6,18-6,32(1H, m), 6,47 (1H, dd, J=3,5Hz, 2,0Hz), 6,70(1H, d, J=3,5Hz), 7,05-7,11(2H, m), 7,30-7,47(5H, m), 7,62(1H, d, J-7,lHz), 7,78(1H, s). EXEMPLO 2

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3--[3-(1-pirrolil)benziloxi]benzi lamina:- 100 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-*4-inil)-N-etil--3-hidroxibenzi lamina foram dissolvidos em 1 ml de tetra-hidrofu-rano anidro, e 20 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾ foram adicionados à solução sob arrefecimento com gelo e agitação, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Á solução resultante foi -43- 70 178

K-Í8(Banyu)/YE adicionado 1 ml de uma solução de dimetilformamlda de 100 mg de metanossulfonato de 3-(l-pirrolil)benzilo, e a mistura foi agitada durante toda a noite h temperatura ambiente. Ά solução foi extraída pela adição de 20 ml de água e 30 ml de éter etílico. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 20g, solvente de eluição: hexano/acetato de etilo = 10/1 -> 5/1] originando 110 mg (rendimento de 70¾) do composto do título como um óleo incolor. IV?pur0 cm"1: 2968, 1596, 1506, 1488, 1455, 1341, 1263, máx 1071, 786, 726. RMN (CDCl3)<f : 0,98(3H, t, J=7,0Hz), 1,19(9H, s), 2,45(2H, q, J=7,0Hz), 3,03(2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz), 3,49(2H, s), 5,06(2H, s), 5,59(1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz), 6,01(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,30(2H, t, J-2,lHz), 6,80(1H, ddd, J=8,3Hz, 2,6Hz, 0,8Hz), 6,88(1H, d, J=7,6Hz), 6,96-6,98(1H, m), 7,06(2H, t, J=2,lHz), 7,17 (1H, t, J=7,8Hz), 7,25—7,32(2H, m), 7,39(1H, t, J=7,8Hz), 7,44-7,45(1H, m). EXEMPLO 3

Produção de cloridrato de (E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2--hepten-4-ini1)-3-[3-(3-tieni1)benziloxi]benzi lamina:- 57,5 mg de (E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-inil)--3-hidroxibenzi lamina foram dissolvidos em 0,5 ml de tetra-hidro-furano anidro e, sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados 8,1 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, e a esta solução foi adicionado 1 ml de uma solução de dimetilformamida de 53,7 mg de metanossulfonato de 3-(3-tieni1)benzi lo. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: —44—

—44— J 70 178

K-18(Banyu)/YE hexano/acetato de etilo=6/l -» 1/1] originando 81,6 mg (rendimento de 89¾) de uma base livre do composto do titulo como um óleo incolor. A base livre foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogénio e metanol, e recristalizada a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter etílico, para produzir o cloridrato do título, p.f. 153-155aC IV0KBr cm-1: 3340, 2986, 2932, 1605, 1455, 1266, 1173, máx 1071, 777. RMN (CDClgJí 1,41(3H, t, J=7,2Hz), 1,47(6H, S), 2,90-3,20(2H, m), 3,34(3H, s), 3,40-3,80 (2H, m), 4,Q8(2H, br,s), 5,22(2H, s), 5,84 (1H, d, J-15,9Hz), 6,36(1H, dt, J-15,9Hz, 7,9Hz), 7,00-7,20(2H, m), 7,33(1H, t, J=7,9Hz), 7,40-7,70(7H, m), 7,73(1H, s). EXEMPLO 4

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(5-i soxazo1i1)benz i1oxi]benzi 1ami na:- 106 mg de 5-(3-metilfenil)isoxazol, 119 mg de N-bromo-succi-nimida e 2 mg de peróxido de benzoílo foram dissolvidos em 10 ml de tetracloreto de carbono, e a solução foi colocada sob refluxo durante 3 horas com agitação. Após arrefecimento, o precipitado foi separado por filtração, e concentrado sob pressão reduzida originando 5-(3-bromometilfenil)isoxazol como um produto oleoso amarelo claro. O composto de bromometilo resultante foi dissolvido em 5 ml de dimetilformamida. A solução foi adicionada a 10 ml de uma solução de tetra-hidrofurano de fenolato preparada antecipadamente a partir de 171 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N--metil-3-hidroxibenzilamina e 30 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. e sob arrefecimento com gelo, a mistura foi agitada durante 1 hora. Agua e éter etílico foram adicionados à solução reaccio-nal a fim de a diluir. A camada orgânica foi separada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solven- -45- 70 178 Κ-18(Banyu)/ΥΕ te de eluição: hexano/acetato de etilo=10/l 5/1] e cromatogra-fia de camada fina preparativa [placa de camada fina: Kieselgel 60F254' Art‘ 5744 (E- Merclc Co.); solvente de revelação: hexano/ acetato de etilo=3/l] originando 19 mg (rendimento de 11¾) do composto do titulo como um óleo incolor. IV3

Pur° cm-1 máx 2974, 2788, 1584, 1491, 1470, 1266, 786. RMN (CDC13)cT: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04(2H, dd, J-6,5Hz, 1,4Hz), 3,47(2H, s), 5,13(2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,08(2H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,55(1H, d, J=l,9Hz), 6,88 (1H, ddd, J=8,1Hz, 2,6Hz, 0,9Hz), 6,70-6,75 (1H, m), 7,00—7,03(1H, m), 7,24(1H, t, J=8,1Hz), 7,50-7,55(2H, m), 7,77(1H, dt, 3=6,7Hz, 1,9Hz), 7,88-7,91(1H, m), 8,30(1H, d, J-l,9Hz). EXEMPLO 5

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(1-imidazoli1)benzi 1oxi]benzi lamina:- 90 mg de l-(3-hidroximetilfenil)imidazol foram dissolvidos em 10 ml de clorofórmio, e 100 microlitros de cloreto de tionilo foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de éter etílico e água. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com uma solução aquosa a 5¾ de hidrogeno carbonato de sódio e, em seguida, com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O exsicante foi separado por filtração e, em seguida, o éter etílico foi evaporado para originar l-(3-clorometil-fenil)imidazol como um produto oleoso amarelo claro. 0 composto de clorometilo resultante foi dissolvido em l,5ml de dimetilformamida, e uma solução de tetra-hidrofurano (1,5 ml) de fenolato foi preparada a partir de 140 mg de (E)-N-(6,6-dime-til-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-hidroxibenzilamina e foram adicionados 22 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura reagiu, tal como nos Exemplos 1 a 4, para produzir 110 mg (rendi- -46-

-46- J 70 178 K-18(Banyu)/YE mento de 57¾) do composto do título como um óleo incolor. IV>)Puro cm-1: 1599, 1506, 1491, 1455, 1311, 1263, 1056, máx 1026, 786. RMN (CDC13)S: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,36(2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz), 3,47(2H, s), 5,13(2H, s), 5,65(1H, dt, J»15,8Hz, 1,4Hz), 6,07(1H, dt, J*15,8Hz, 6,5Hz), 6,87(1H, ddd, J=8,3Hz, 2,7Hz, 1,0Hz), 6,92(1H, d, J=8,3Hz), 6,99-7,10(1H, m), 7,22(1H, t, J=l,4Hz), 7,24(1H, t, J=7,7Hz), 7,31(1H, t, J=1,4Hz), 7,34-7,45(2H, m), 7,50(1H, t, J=7,7Hz), 7,51(1H, s), 7,88(1H, t, J=1,4Hz).

Os compostos dos Exemplos 6 a 44 abaixo foram obtidos pela execução da mesma reacção que nos Exemplos 1 a 5, excepto por, em vez dos vários compostos de partida dos Exemplos 1 a 5, terem sido utilizados os derivados de 3-hidroxibenzilamina e derivados de 3-heterociclilbenzil-halogénio ou derivados de metano-sulfoni-lo correspondentes ou materiais de partida para os mesmos. EXEMPLO 6 (E) -N- (6,6-dimet i 1 -2-hepten - 4-ini 1 )-N-et i 1 -3- [ 3- (3-furi 1) -benziloxi]benzi lamina:- máx IV0puro cm-1: 2968, 1458, 1263, 1161, 1059, 1038, 1020, 873, 777. RMN (CDC13)£: 1,03(3H, t, J~7,lHz), 1,24(9H, s), 2,50(2H, q, J=7,lHz), 3,09(2H, d, J=6,4Hz), 3,54(2H, s), 5,08(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6.07UH, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,71 (1H, dd, J=l,8Hz, 0,9Hz), 6,87(1H, dd, J-=7,8Hz, 2,0Hz), 6,92(1H, d, J=7,6Hz), 7,02(1H, br.s), 7,22(1H, t, J=7,8Hz), 7,34(1H, dt, J=7,4Hz, 1,7Hz), 7,39(1H, t, J=7,1Hz), 7,45(1H, dt, J=7,4Hz, 1,7Hz), 7,48(1H, t, J=l,7Hz), 7,57(1H, br.s), 7,75(1H, t, J=1,4Hz). EXEMPLO 7 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten - 4-ini1)-N-met i1-3-[3-(2-tie- -47- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ ni1)benziloxí]benzi lamina:- IVòPuro cm-1: 2968, 1599, 1491, 1455, 1365, 1266, máx 1152, 1026, 786, 696. RMN (CDC13)cT : 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,10 (2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,86-6,93(2H, m), 7,00(1H, br.s), 7,23(1H, t, J=7,8Hz), 7,29 (1H, dd, J=5,1Hz, 1,1Hz), 7,33(1H, dd, J-3,6Hz, 1,1Hz), 7,36-7,39(1H, m), 7,40(1H, t, J=7,6Hz), 7,57(1H, dt, J=7,6Hz, 1,8Hz), 7,68-7,71(1H, m). EXEMPLO 8 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-[3-(3-tienil) 1455, 1365, 1263, 1599, 1491, 774. benzi 1 oxi ]benz i1amina:-IVt>puro cm-1: 2968, máx 1026, RMN (CDCl3)<f: (2H, dd, (2H, s), (1H, dt, 7,00(1H, (1H, dt, 7,41(1H, (1H, dt. 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03 J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, S), 5,10 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,08 J»15,8Hz, 6,6Hz), 6,86-6,92(2H, m), br.s), 7,23(1H, t, J=8,0Hz), 7,36 J=7,6Hz, 1,6Hz), 7,39-7,40(2H, m), t, J=7,6Hz), 7,46-7,48(1H, m), 7,55 J=7,6Hz, 1,7Hz), 7,67(1H, br.s). EXEMPLO 9

Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N~etil -3-[3-(3-t i en i1)benz i1ox i]benz i1ami na:-p.f. 168-169^0. IVDKBr cm-1: 2974, 2500, 1602, 1461, 1266, 1173, máx 777, 759, 747. RMN (CDClgíó": 1,25(9H, s), 1,42(3H, t, J=7,3Hz), 2,95-3,06(2H, m), 3,50-3,67(2H, m), 4,08(2H, d, J=5,3Hz), 5,23(2H, s), 5,80(1H, d, J=15,7Hz), 6,22(1H, dt, J=15,7Hz, 7,5Hz), 7,06(1H, ddd, J=8,3Hz, 2,5Hz, 0,8Hz), 7,09(1H, d, J=8,3Hz), -48- 70 178

K-18(Banyu)/YE 7,33(1H, t, J=8,1Hz), 7,37-7,43(4H, m), 7,51 (1H, dd, J=2,8Hz, 1,5Hz), 7,53-758(2H, m), 7,73(1H, br.s). EXEMPLO 10

Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N--prop i1-3-[3-(3-t i eni1)benzi 1oxi]benz i1ami na:-p.f. 164-166°C. IV*KBr cm_1: 2968, 1605, 1458, 1266, 777. máx RMN (CDCl3)<f: 0,92(3H, t, J=7,3Hz), 1,25(9H, s), 1,82-1,98(2H, m), 2,73-2,92(2H, m), 3,44-3,78 (2H, m), 4,09(2H, br.s), 5,23(2H, s), 5,78(1H, d, J=15,6Hz), 6,21(1H, dt, J=15,6Hz, 7,8Hz), 7,04-7,09(2H, m), 7,33(1H, t, J-8,lHz), 7,35-7,43(4H, m), 7,50(1H, dd, J=2,5Hz, 1,5Hz), 7,53-7,57(2H, m), 7,74(1H, s). EXEMPLO 11 (E)-N-(6,6-d imet i1-2-hepten-4-i ni1)-N-met i1-3-[3— C1— -pirrolil)benziloxi]benzi lamina:- IV3puro cm-1: 1596, 1506, 1488, 1458, 1341, 1266, máx 1029, 786, 726. RMN (CDC13)/: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,11(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,07(1H, dt,

Je15,8Hz, 6,6Hz), 6,35(2H, t, J=2,2Hz), 6,86 (1H, ddd, J=10,8Hz, 2,3Hz, 0,8Hz), 6,91(1H, d, J=7,8Hz), 6,98-6,99(1H, m), 7,10(2H, t, J=2,2Hz), 7,22(1H, t, J=7,8Hz), 7,25-7,50(4H, m). EXEMPLO 12 (E)-N-(6,6-dimet il-2-hepten-4-ini1)-N-propi1-3-[3—(1— -pirroli1)benziloxi]benzi lamina:- IVopuro cm-1: 2968, 1596, 1506, 1488, 1455, 1341, máx 1263, 1071, 723. RMN (CDC13)/: 0,85(3H, t, J=7,4Hz), 1,24(9H, s), 1,47(2H, sex., J=7,4Hz), 2,36(2H, t, J=7,4Hz), -49- 70 178

K-18(Banyu)/YE 3,06(2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz), 3,53(2H, s), 5,11(2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz), 6,05(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,35(2H, t, J=2,2Hz), 6,85(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,9Hz), 6,92(1H, d, J=7,6Hz), 7,00-7,03(lH, m), 7,11 (2H, t, J=2,2Hz), 7,21(1H, t, J=7,8Hz), 7,28-7,37(2H, m), 7,44(1H, t, J=7,8Hz), 7,49 (1H, t, J=1,5Hz). EXEMPLO 13 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ínil)-N-metil-3-[3—(2— -pirldi1)benziloxi]benzi lamina:- IVOpur0 cm-1: 2968, 1587, 1464, 1365, 1263, 1152, máX 1026, 768. RMN (CDC13)/: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03(1H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,15(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,86-6,92(2H, m), 7,00(1H, br.s), 7,22-7,27(3H, m), 7,49-7,51(2H, m), 7,75-7,77(2H, m), 7,93-7,96(1H, m), 8,08 (1H, br.s), 8,70(1H, dt, J=4,8Hz, 1,5Hz). EXEMPLO 14 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4-i ni1)-N-met i1-3-[3—(3— -piridi1)benziloxi]benzi lamina:- IV^puro cm-l; 2968, 1599, 1491, 1458, 1365, 1263, máx 1152, 1023, 783. RMN (CDC13)cT: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,62(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,07(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,87-6,93(2H, m), 7,01(1H, br.s), 7,23(1H, t, J=7,9Hz), 7,37(1H, ddd, J=6,8Hz, 5,0Hz, 0,9Hz), 7,48-7,57(3H, m), 7,67 (1H, br.s), 7,87-7,91(1H, m), 8,60(1H, dd, J-4,8Hz, 1,7Hz), 8,86(1H, dd, J=2,4Hz, 0,9Hz). EXEMPLO—1.5 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-[3-(3--piridi1)benziloxi]benzi lamina:- -50- 70 178

K-18(Banyu)/YE IV^pur° cm"1: 2968, 1596, 1458, 1263, 786, 711. máx RMN (CDC13)cT: 1,02(3H, t, J=7,lHz), 1,23(9H, s) , 2,50(2H, q, J=7,lHz), 3,09(2H, d, J=6,3Hz), 3,54(2H, s), 5,14(2H, s), 5,63(1H, dd, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,06(1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0Hz, 2,7Hz), 6,92(1H, d, J=7,6Hz), 7,03(1H, br.s), 7,22(1H, t, J=7,8Hz), 7,36 (1H, ddd, J=7,6Hz, 4,9Hz, 1,2Hz), 7,48-7,57 (3H, m), 7,66(1H, d, J=l,2Hz), 7,87-7,91 C1H, m), 8,60(1H, dd, J=5,lHz, 1,8Hz), 8,85 (1H, dd, J=2,7Hz, 1,2Hz). (E)-N-6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[3-(4--piridi1)benziloxi]benzi lamina:- IVDpuro cm"1: 2972, 1596, 1490, 1458, 1364, 1266, máx 1152, 1026, 786. RMN (CDC13)^: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,04(1H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,14(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,87-6,93(2H, m), 7,00(1H, br.s), 7,24(1H, t, J=8,0Hz), 7,51-7,54(4H, m), 7,59-7,62(1H, m), 7,59-7,62(1H, m), 8,67(2H, dd, J=4,5Hz, 1,7Hz). EXEMPLO 17 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4-i n i1)-N-meti1-3-[3-(2 -oxazo1i1)benz i1oxi]benz i1ami na:- IV*pur0 cm"1: 2974, 1590, 1491, 1458, 1365, 1266, máx 1152, 1026, 798, 729. RMN (CDC13K: 1,24(9H, s) , 2,18(3H, s) , 3,30(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s), 5,12(2H, s), 5,63(1H, dd, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,08(1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,85-6,92(2H, m), 6,99-7,15 (1H, m), 7,22(1H, t, J=7,7Hz), 7,24(1H, d, J=1,1Hz), 7,48(1H, t, J=7,7Hz), 7,54(1H, d, J=7,9Hz), 7,72(1H, d, J=l,lHz), 8,01(1H, dt,

J 70 178

K-i8(Banyu)/YE -51- J=*7,9Hz, 1,2Hz), 8,13-8,16(1H, m). EXEMPLO 18 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten~4-inil)-N-metil-3-[3-(5--oxazo1i1)benz i1ox i]benz i1ami na:- IVDpuro cm-1: 2968, 1596, 1458, 1263, 1152, 1026, máx 954, 789, 693. RMN (CDC13)<T : 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04(2H, dd, J-6,5Hz, 1,4Hz), 3,47(2H, s), 5,11(2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,86-6,93(2H, m), 7,00-7,02 (1H, m), 7,23(1H, t, J=7,9Hz), 7,38(1H, s), 7,42-7,43(1H, m), 7,45(1H, t, J=7,6Hz), 7,60-7,64(lH,m), 7,74-7,76(lH, m), 7,93(1H. s). EXEMPLO 19 (E)-N~(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-[3-(5--oxazo1i1)benz i1oxi]benz i1amlna:- IVípuro cm_1: 2968, 1491, 1458, 1263, 1107, 954, 789. máx RMN (CDC13U: 1,03(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s) , 2,50(2H, q, J=7,lHz), 3,09(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz), 3,54(2H, s), 5,11(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,07(1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz), 6,84—6,89(1H, m), 6,93(1H, d, J=7,7Hz), 7,03(1H, br.s), 7,23(1H, t, J=7,7Hz), 7,39 (1H, s), 7,40-7,49(2H, m), 7,62(1H, dt, J-6,6Hz, 2,1Hz), 7,75(1H, br.s), 7,93(1H, s). 0 tratamento da base livre com cloreto de hidrogénio-metanol da forma usual originou o cloridrato, p.f. 160 C (dec.). EXEMPLO 20 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4-i ni1)-N-prop i1-3-[3-(5- -oxazoli1)benzi 1oxi]benzi lamina:-

Impuro cm-l; 2968j 1596j 1491^ 1455f 1263í 1107j máx 954, 789. RMN (CDClgJcí: 0,85(3H, t, J=7,4Hz), 1,47(2H, sex, J=7,4Hz), 2,37(2H, t, J=7,4Hz), 3,07(2H, dd, -52- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ J=6,4Hz, 1,5Ηζ), 3,53(2Η, s), 3,53(2Η, s), 5,10(2Η, s), 5,63(1Η, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,06(1Η, dt, J=15,9Ηζ, 6,4Ηζ), 6,84-6,89 (1Η, m), 6,92(1Η, d, J=7,8Hz), 7,02(1Η, br.s), 7,22(1Η, t, J=7,8Hz), 7,38(1H, s), 7,40-7,49(2H, m), 7,62(1H, dt, J=6,6Hz, 2,1Hz), 7,75(1H, br.s), 7,93(1H, s). EXEMPLO 21 (E)-N-(6,6-diraetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[3-(4--isoxazoli1)benziloxi]benzi lamina:- IV^pur-o cm-l. 2974r 16Q2j 1494t 1458j 1266, 756. máx RMN (CDCl3)cí : 1,24(9H, s) , 2,19(3H, s), 3,04 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz), 3,48(2H, s), 5,10 (2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,08(2H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,01(1H, br.s), 7,24(1H, t, J=8,0Hz), 7,38-7,49(3H, m), 7,57(1H, br.s), 8,58(1H, s), 8,70(1H, s). EXEMPLO 22 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-i ni1)-N-met i1-3-[3-(2--tiazoli1)benziloxi]benzi lamina:- IV^pUr° cm_1: 2972, 1588, 1490, 1456, 1364, 1266, máx H48, 1022, 788, 692. RMN (CDCl3)á : 1,19(9H, s), 2,14(3H, s), 2,99 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz), 3,42(2H, s), 5,08 (2H, s), 5,60(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,04 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,83(1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz), 6,87(1H, d, J=8,lHz), 6,95 (1H, d, J=1,5Hz), 7,18(1H, t, J=7,8Hz), 7,30 (1H, d, J=3,3Hz), 7,42(1H, t, J=8,lHz), 7,47 (1H, d, J=7,6Hz), 7,83(1H, d, J=3,3Hz), 7,87 (1H, d, J=7,3Hz), 8,01(lH,s). EXEMPLO 23 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti 1-3-[3-(4- 70 178

K~18(Banyu)/YE -53- -isotiazolil)benziloxi)benzi lamina :- IV^puro cm-1: 2968, 1590, 1491, 1458, 1365, 1263, máx 1152, 1026, 780. RMN (CDC13)S: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,12 (2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,07 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,85-6,94(2H, m), 7,01(1H, t, J=2,1Hz), 7,23(1H, t, J=7,9Hz), 7,40-7,50(2H, m), 7,55(1H, dt, J=6,9Hz, 1,9Hz), 8,73(1H, s), 8,79(1H, s). EXEMPLO 24 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[3-(5--isotiazol11)benziloxi]benzi lamina:- IVOpuro cm-1: 2968, 1590, 1491, 1458, 1419, 1368, máx 1266, 1152, 786, 756. RMN (CDCl3)<f: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04 (2H, dd, J=6,2Hz, 1,5Hz), 3,48(2H, s), 5,11 (2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,6Hz, 1,5Hz), 6,08 (1H, dt, J=15,6Hz, 6,2Hz), 6,88(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,8Hz, 1,0Hz), 6,89-6,90(2H, m), 7,00-7,03(1H, m), 7,23(1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, d, J=2,1Hz), 7,45-7,50(2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,68-7,71(1H, m), 8,48(1H, d, J=2,1Hz). EXEMPLO 25 (E)-N-(6,6-d imet i1-2-hepten-4-i n i1)-N-et i1-3-[3—(1— -imidazoli1)benziloxi]benzi lamina:- IVopuro cm-1: 2968, 1506, 1491, 1458, 1308, 1263, máX 1056, 789. RMN (CDC13)^: 1,02(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,49(2H, q, J=7,lHz), 3,08(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz), 3,54(2H, s), 5,13(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,06(1H, dt, J~15,9Hz, 6,4Hz), 6,85(1H, ddd, J=8,0Hz, 2,0Hz, 0,9Hz), 6,93(1H, d, J=7,5Hz), 7,00-7,05(1H, m), 7,21 -54- 70 178 • -'W. K-18(Banyu)/ΥΕ (1Η, t, J=l,4Hz), 7,23(1H, t, J=8,0Hz), 7,31 (1H, t, J=1,4Hz), 7,33-7,53(4H, m), 7,88(1H, t, J=l,4Hz). EXEMPLO 26 (E)-N-(6,6-dimet il-2-hepten-4-ini1)-N-propl1-3-[3-(1- -imidazoli1)benziloxi]benzi lamina:- IV3Puro cm-l; 2968^ 1599> 15Q6j 148Q^ 1455^ 13Q8^ máx 1263, 1152, 1056, 786. EMN (CDCl3)á": 0,85(3H, t, J=7,4Hz) , 1,24(9H, s), 1,47(2H, sex, J=7,4Hz), 2,37(2H, t, J=7,4Hz), 3,06(2H, dd, J=6,3Hz, 1,5Hz), 3,53(2H, s), 5,13(2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,6Hz, 1,5Hz), 6,05(1H, dt, J=15,6Hz, 6,3Hz), 6,84(1H, ddd, J=8,2Hz, 3,4Hz, 0,8Hz), 6,93(1H, d, J=7,6Hz), 7,01(1H, br.s), 7,21(1H, t, J=l,4Hz), 7,22 (1H, t, J=8,2Hz), 7,31(1H, t, J=l,4Hz), 7,33-7,53(4H, m), 7,88(1H, t, J=l,4Hz). EXEMPLO 27 (E)-N-(6,6-d imet i1-2-hepten-4-i ni1)—N-met i1-3-[3-(5- -pirimidini1)benziloxi]benzi lamina:- IVDpur0 cm-1: 2974, 1584, 1455, 1419, 1266, 786, 756. máx EMN (CDC13K : 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04 (2H, d, J=6,2Hz), 3,47(2H, s), 5,15(2H, s), 5,64(1H, d, J=15,9Hz), 6,07(1H, dt, J=15,9Hz, 6,2Hz), 6,82-6,93(2H, m), 7,02(1H, br.s), 7,23(1H, t, J=7,5Hz), 7,54-7,55(3H, m), 7,67 (1H, s), 8,96(2H, s), 9,22(1H, s). EXEMPLO 28 (E)-N-(6,6-dimeti1-2—hepten-4-ini1)—N-meti1-3-[3--(1,2,4-triazol-l-i1)benziloxi]benzi lamina:- IVOpuro cm-1: 2974, 1599, 1512, 1458, 1266, 1215, máx 1146, 759. EMN (CDC13K : 1,23(9H, s) , 2,18(3H, s) , 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,46(2H, s), 5,14 -55- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ (2Η, s), 5,64 (1Η, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,06 (1H, dt, 3=15,9Hz, 6,6Hz), 6,85(1H, ddd, 3=7,9Hz, 2,7Hz, 0,5Hz), 6,92(1H, d, 3=7,9Hz), 6,98-7,05(1H, m), 7,23(1H, t, J=7,9Hz), 7,45-7,49(1H, m), 7,53(1H, t, J=7,8Hz), 7,64 (1H, dt, J=7,8Hz, 1,8Hz), 7,80(1H, br.s), 8,11(1H, s), 8,58(1H, s). EXEMPLQ....29 (E)-N-eti1-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-ini1)-3-[3--(l-pirrolil)benziloxi]benzi lamina:- IVOpuro cm"1: 1605, 1506, 1341, 1170, 1149, 1074, máx 960, 789, 723, 696. RMN (CDC13)cT: 1,09(3H, t, 3=6,9Hz), 1,46(6H, s), 2,56(2H, q, 3=6,9Hz), 3,15(2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,35(3H, s), 3,61(2H, s), 5,12(2H, s), 5,73(1H, dt, 3=15,9Hz, 1,5Hz), 6,20(1H, dt, 3=15,9Hz, 6,5Hz), 6,37(2H, t, 3=2,1Hz), 6,86 (1H, dd, 3=7,8Hz, 1,6Hz), 6,93(1H, d, 3=7,8Hz), 6,99-7,05(lH, m), 7,10(2H, t, 3=2,1Hz), 7,23(1H, t, 3=7,5Hz), 7,29-7,46(3H, m), 7,48—7,50(1H, m). EXEMPLO 30 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[3-(2,-3-di-hidro-4-t ieni1)benziloxi]benzi lamina:- IVopur° cm-l; 2968, 27Q8' 1584í 14gir 1455j 1365r máx 1263, 1152, 1023, 783. RMN (CDC13)cT: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03 (2H, dd, 3=6,6Hz, 1,4Hz), 3,11-3,19(2H, m), 3,35-3,43(2H, m), 3,46(2H, s), 5,04(2H, s), 5,64(1H, dt, 3=15,9Hz, 1,4Hz), 6,08(1H, dt, 3=15,9Hz, 6,6Hz), 6,59(1H, t, 3=2,1Hz), 6,83-6,93(2H, m), 6,97-7,00(lH, m), 7,19-7,33 (4H, m), 7,39-7,42(1H, m). EXEMPLO„31 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-eti1-3-[3-(2,3--di-hidro-4-tieni1)benziloxi1 benzi lamina:- -56- 70 178

K-18(Banyu)/YE IV^pUr0 cm-1: 2968, 2926, 1587, 1491, 1455, 1365, máx 1263, 1149, 777. RMN (CDC13),f: 1,03(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,49(2H, q, J«7,lHz), 3,08(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz), 3,15(2H, dt, J=8,4Hz, 1,8Hz), 3,38 (2H, t, J=8,4Hz), 3,53(2H, s), 5,04(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,07(1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz), 6,59(1H, t, J=l,8Hz), 6,82-6,87(1H, m), 6,89-6,94(1H, m), 6,98-7,02 (1H, m), 7,21(1H, t, J=7,8Hz), 7,23-7,35 (3H, m), 7,39-7,42(1H, m) . EXEMPLO 32 (E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-ini1)-3-[3 -(2,3-di-hidro-4-tieni1)benziloxi]benzi lamina:- IV-)puro cm~l. 1452r 1380, 1365, 1254, 1173, 1149, máx 1077, 819, 777, 693. RMN (CDCl3)d-: 1,04(3H, t, J=7,0Hz), 1,46(6H, s), 2,51(2H, q, J»7,0Hz), 3,09-3,18(4H, m), 3,35(3H, s), 3,35-3,42(2H, m), 3,54(2H, s), 5,04(2H, s), 5,68(1H, dt, J=15,7Hz, 1,8Hz), 6,16(1H, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz), 6,59(1H, t, J=1,6Hz), 6,83-6,89(1H, m), 6,90-6,95(1H, m), 6,98-7,04(1H, m), 7,21(1H, t, J=7,5Hz), 7,25-7,35(3H, m), 7,39-7,40(lH, m). EXEMPLO 33 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-[3-(2,5 -di-hidro-3-tieni1)benziloxi]benzi lamina:- IV^puro cm-l; 2g68^ 2g20^ 1587^ 14gl^ 1455^ 1365^ máX 1263, 1152, 777. RMN (CDC13)<T: 1,02(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,49(2H, q, J=7,lHz), 3,08(2H, dd, J=6,4Hz), 1,5Hz), 3,53(2H, s), 3,91-3,96(2H, m), 4,11-4,15(2H, m), 5,06(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,05(1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz), 6,26(1H, quint, J=2,0Hz), 6,82-6,87 -57- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ (1Η, m), 6,89-6,94(1H, m), 6,99-7,01(1H, m), 7,21(1H, t, J=8,0Hz), 7,34-7,37(3H, m), 7,47-7,49(1H, m). EXEMPLO 34 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-meti1-3-[3-(1--pirrolidini1)benziloxi]benzi 1amina:- IV-jPuro cm~l; 2968, 1608f 1584j 1506j 1491> 1458j máx 1368, 1266, 1152, 768. RMN (CDC13)<Í: 1,24(9H, s) , 1,97-2,02 (4H, m), 2,18(3H, s), 3,03(2H, dd, J~6,6Hz, 1,5Hz), 3,29-3,31(4H, m), 3,46(2H, s), 5,01(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,51(1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 6,62-6,64(1H, m) , 6,72(1H, d, J=»7,4Hz), 6,85-6,90(2H, m), 6,98(1H, t, J-2,lHz), 7,20-7,22(2H, m). EXEMPLO 35 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4-i ni1)-N-et i1-3-[5-(3--tieni1)-2-tienilmetiloxi]benzi lamina:- IVõpuro cm-1: 2968, 2926, 1596, 1446, 1377, 1260, máx 1017, 852, 801, 771. RMN (CDC13): 1,04(3H, t, J=7,0Hz), 1,24(9H, s), 2,50(2H, q, J=7,0Hz), 3,10(1H, dd, J=6,3Hz, 1,4Hz), 3,54(2H, s), 5,18(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz), 6,86(1H, dd, J=8,0Hz, 2,7Hz), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 7,00-7,04(2H, m), 7,07(1H, d, J=3,6Hz), 7,22(1H, t, J=8,0Hz), 7,29(1H, dd, J=5,2Hz, 1,2Hz), 7,33(1H, dd, J=5,2Hz, 4,5Hz), 7,36(1H, dd, J=4,5Hz, 1,2Hz). EXEMPLO 36 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-[2-(5--oxazoli1)-4-piridilmet iloxi]benzi lamina:- IV^pUr° cm-1: 2968, 1620, 1491, 1455, 1365, 1266, máx 1113, 957, 831, 762. -58- 70 178

K-18(Banyu)/YE RMN (CDC13)<Í: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s) , 3,05 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,48(2H, s), 5,14 (2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,09 (1H, dt, J-15,9Hz, 6,5Hz), 6,86(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,7Hz, 0,9Hz), 6,94(1H, d, J=7,9Hz), 7,00-7,01(1H, m), 7,25(1H, t, J=7,9Hz), 7,32 (1H, dt, J=5,0Hz, 0,8Hz), 7,73(1H, s), 7,76-7,77(1H, m), 7,99(1H, s), 8,64(1H, dd, J=5,0Hz, 0,8Hz). EXEMPLO 37 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[4-(5--oxazoli1)-2-piridilmeti1oxi]benzi lamina:- mpur0 cm-1: 2968, 1617, 1584, 1494, 1455, 1263, máx 1155, 1113, 957. RMN (CDCl3)cí: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04 (2H, d, J=6,5Hz), 3,48(2H, s), 5,24(2H, s), 5,64(1H, dt, J*15,9Hz, 1,7Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,88-6,95(2H, m), 7,04-7,05 (1H, m), 7,19-7,27(1H, m), 7,46(1H, dd, J=5,4Hz, 1,5Hz), 7,59(1H, s), 7,79(1H, m), 8,00(1H, s), 8,65(1H, d, J=6,2Hz). EXEMPLO 38 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[5-(5--oxazolí1)furfuriloxi]benzi lamina:- IV3PUr° cm-1: 2968, 2926, 1458, 1263, 1107, 1020, máx 963, 789. RMN (CDC13)£: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s) , 3,04 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,05 (2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,53(1H, d, J=3,4Hz), 6,64(1H, d, J=3,4Hz), 6,87(1H, ddd, J=8,1Hz, 2,7Hz, 0,8Hz), 6,93(1H, d, J=8,lHz), 7,00(1H, m), 7,24(1H, t, J=8,lHz), 7,30 (1H, s), 7,86(1H, s). -59- 70 178

K-i8(Banyu)/YE EXEMPLO 39 (E)-N-(6,6-d imet i1-2-hepten-4-1ni1)-N-me111-3-[3—(5— -oxazo1i1)-5-furilmet i1oxi]benzi 1amina:- IVjPUro cm-l. 2968, 1584, 1461, 1269, 1152, 1098, máX 1041, 1032, 891, 831. RMN (CDC13)X: 1,24(9H, s), 2,20(3H, s), 3,05 (2H, dd, J-6,5Hz, 1,4Hz), 3,48(2H, s), 4,97 (2H, S), 5,66(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,09 (1H, 15,8Hz, 6,5Hz), 6,75(1H, d, J=0,8Hz), 6,82-6,88(1H, m), 6,92(1H, d, J=7,8Hz), 6,98(1H, br.s), 7,23(1H, t, J=7,8Hz), 7,28 (1H, s), 7,54(1H, d, J=0,8Hz), 7,86(1H, s). EXEMPLO 40 (E)-N-(6,6-dimeti1-2-hepten-4-ini1)-N-met i1-3-[2-(5--oxazo1i1)-4-t iazo1ilmet i1oxi]benzi 1ami na:- jV^puro cm-l; 296Qi 1596í 1491' 1455j 1263, 1158, máX 1104, 1059, 1017, 966, 894. RMN (CDCl3)cí: 1,19(9H, s) , 2,14(3H, s), 3,00 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz), 3,43(2H, s), 5,22 (2H, d, J=0,96Hz), 5,60(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,03(1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,83 (1H, ddd, J=7,6Hz, 2,6Hz, 075Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6Hz), 6,97(1H, m), 7,19(1H, t, J=7,6Hz), 7,37(1H, t, J=0,96Hz), 7,63(1H, s), 7,92(1H, s). EXEMPLO 41 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[6-(5--oxazoli1)-2-piridilmetiloxi]benzi lamina:- mpur° cm-1: 2968, 1596, 1452, 1365, 1260, 1158, máx 1107, 804, 786. RMN (CDC13) cf: 1,24(9H, s) , 2,18(3H, s), 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz), 3,46(2H, s), 5,25 (2H, s), 5,64(1H, dt, J»15,8Hz, 1,4Hz), 6,07 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,86-6,91(1H, m), 6,91-6,95(1H, m), 7,01-7,04(1H, m), 7,23(1H, t, J=8,0Hz), 7,51(1H, dd, J=7,8Hz, 0,9Hz), -60- 70 178

K-18(Banyu)/YE 7,59(1H, dd, J=7,8Hz, ,0,9Hz), 7,72(1H, s), 7,80(1H, t, J=7,8Hz), 7,99(1H, S). EXEMPLO 42 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inl1)-N-meti1-3-[5-(5--oxazoli1)-3-piridimeti1oxl]benzi 1amina:- IVvipuro cm-1: 2968, 1590, 1491, 1455, 1266, 1152, máx 1107, 1026, 963, 759. RMN (CDC13)/: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,05 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz), 3,48(2H, s), 5,13 (2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,88(1H, dd, J=7,8Hz, 2,6Hz), 6,94(1H, d, J=7,8Hz), 7,01-7,04(1H, m), 7,25(1H, t, J=7,8Hz), 7,49 (1H, s), 8,00(1H, s), 8,05(1H, t, J=2,0Hz), 8,65(1H, d, J=2,0Hz), 8,90(1H, d, J=2,0Hz). EXEMPLO 43

Cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-me--t i1-3-[2-meti1-3-(1-p irro1i1)benz i1oxi]benzi 1ami na:-p.f. 137-139°C. IVoPUr° cm-1: 2968, 2500, 1599, 1497, 1458, 1332, máX 1263, 1038, 723. RMN (CDCl3)a: 1,25(9H, s), 2,18(3H, s), 2,65 (3H, s), 3,48-3,61(1H, m), 3,65-3,78(1H, m), 3,95-4,08(1H, m), 4,16-4,29(1H, m), 5,21 (2H, s), 5,85(1H, d, J=15,6Hz), 6,20-6,36 (1H, m), 6,32(2H, t, J=2,lHz), 6,79(2H, t, J-2,lHz), 7,04-7,11(1H, m), 7,24-7,30(2H, m), 7,35(1H, t, J=7,9Hz), 7,51(1H, t, J=4,5Hz), 7,63(1H, br.s). EXEMPLO 44 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[6--metil-3-(l-pirrolil)benziloxi]benzilamina:- IVÍpuro cnf1 máx 2968, 1590, 1518, 1488, 1455, 1341, 1266, 1026, 723. -61-

-61- J 70 178

K-18(Banyu)/YE RMN (CDClgJÍ: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 2,39 (3H, s), 3,04(2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,48 (2H, s), 5,06(2H, s), 5,65(1H, dt, J-15,9Hz, 1,5Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,33 (2H, t, J=2,2Hz), 6,86-6,95(2H, m), 6,99-7,02 (1H, m), 7,07(2H, t, J=2,2Hz), 7,21-7,27 (3H, m), 7,50(1H, br.s). EXEMPLO 45

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(4-tiazoli1)benziloxi]benzi lamina:- 600 mg de 2-cloro-4-(3-tolil)tiazol foram dissolvidos numa mistura de 8 ml de tetracloreto de carbono e 2 ml de 1,2-dicloro-etano. Foram adicionados N-bromo-succinimida (511 mg) e 3 mg de peróxido de benzeída, e a mistura foi colocada sob refluxo com agitação durante 3 horas. Após arrefecimento, o precipitado foi separado da mistura reaccional por filtração. Foi lavado com uma solução aquosa de hídrogeno carbonato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida originando 4-(3-bromometilfenil)--2-clorotiazol como um óleo amarelo claro. 0 composto de bromometilo resultante foi dissolvido em 2 ml de dimetilformamida, e a solução foi adicionada a 8 ml de uma solução de tetra-hidrofurano de fenolato preparada antecipadamente a partir de 388 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N--meti1-3-hidroxibenzilamina e 68 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura foi agitada durante 1 hora sob arrefecimento com gelo e, em seguida, durante 2 horas à temperatura ambiente. Agua e éter etílico foram adicionados à solução reaccional. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 ex-sicante foi separado por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 80 g, solvente de eluição: hexano/acetato de etilo: 6/l-> 4/1] originando 396 mg (rendimento de 57%) de (E)-N-(6,6~dimetil-2-hepten-4-inil)-N--metil-3-[3-(2-cloro-4-tiazolil)benziloxi]-benzilamina como um óleo amarelo claro. 0 composto de éter resultante (92mg) foi dissolvido em 0,8ml 70 178

K-18(Banyu)/YE

-62- de ácido acético. A solução foi aquecida até 57 - 60 °C com agitação, e 40 mg de pó de zinco foram adicionados de uma só vez. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e a mistura reaccional foi vertida em água gelada. Foi adicionado carbonato de sódio para ajustar o pH até 9,0. A solução foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatogra-fla líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60 (E.Merck Co.); solvente de eluição: hexano/ace-tato de etiloe6/l -> 3/1] originando 52 mg (rendimento de 60¾) do composto do titulo como um óleo incolor. IV^puro cm-l: 2g68í 15Q7' 1491j 1455( 1365( 1266, máx 1026, 789. RMN (CDCl3)cf: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,13 (2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,08(1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,00(1H, br.s), 7,22(1H, t, J=7,8Hz), 7,44-7,45(1H, m), 7,57(1H, d, J=2,0Hz), 7,64 (1H, t, J=7,7Hz), 7,87-7,91(1H, m), 8,02(1H, br.s), 8,84(1H, d, J=2,0Hz).

Os compostos do Exemplo 46 a 48 foram obtidos utilizando 5-(3-bromometilfenil )-2-bromotiazol obtido a partir de 5-(3--tolil)tiazol [ver, J. Org. Chem., 51, 3375 (1986); Org. React., 6, 381; e Ann., 628(1981)] em vez de 4-(3-bromometilfenil)-2-clo-rotiazol, condensando-o, com o derivado de 3-hidroxibenzilamina correspondente, e executando a mesma reacção de des-halogenação que no Exemplo 45. EXEMPLO 46 (E)-N-(6,6-dimeti1-2-hepten - 4-ini1)-N-meti1-3-[3-(5--tiazoli1Jbenziloxi]benzi lamina:- IV^puro cm-l; 29?4> 159Qf 1458> 1266f 873# 789/ 693. máx RMN (CDCl3)cT: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,10 (2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), -63- 70 178

K-Í8 ÍBanyu)/YE 6,08(1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,88(1H, dd, J=8,lHz, 1,8Hz), 6,92(1H, d, J=7,8Hz), 7,00 (1H, t, J=1,8Hz), 7,23(1H, t, J=7,8Hz), 7,42-7,44(2H, m), 7,53-7,56(1H, m), 7,65-7,66 (1H, m), 8,10(1H, d, J=0,6Hz), 8,76(1H, d, J=0,6Hz). EXEMPLO 47 (E)-N-(6,6-dimet11-2-hepteno-4-lnl1)-N-et11-3-[3-(5 -tiazol11)benzi 1oxl]benzi lamina:- IVípuro cm-1: 2972, 1588, 1490, 1456, 1364, 1264, máX 1152, 1046, 874, 788. RMN (CDC13)<T: 0,96(3H, t, J=7,0Hz), 1,19(9H, s) , 2,46(2H, q, J=7,0Hz), 3,04(2H, d, J=6,0Hz), 3,50(2H, s), 5,06(2H, s), 5,60(1H, d, J=15,8Hz), 6,02(1H, dt, J=15,8Hz, 6,0Hz), 6,82(1H, dd, J=8,lHz, 2,1Hz), 6,89(1H, d, J=8,0Hz), 6,98(1H, br.s), 7,18(1H, t, J=8,0Hz), 7,38-7,41(2H, m), 7,48-7,52(1H, m), 7,62 (1H, s), 8,05(1H, d, J=Q,6Hz), 8,71(1H, d, J=0,6Hz). EXEMPLO 48 (E)-N-(6,6-dimeti1-2-hepten—4-ini1)-N-propil-3-[3--(5-tiazoli1)benziloxi]benzi lamina:- IV5pur° cm-1: 2968, 1490, 1458, 1364, 1264, 1152, máx 872, 788, 694. RMN (CDC13K: 0,85(3H, t, J=7,4Hz), 1,24(9H, s), 1,46-1,51(2H, m), 2,37(2H, t, J=7,lHz), 3,07 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,3Hz), 3,53(2H, s), 5,10 (2H, s), 5,63(1H, dd, J=15,9Hz, 1,3Hz), 6,04 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,86(1H, dd, J=7,8Hz, 1,8Hz), 6,92(1H, d, J=7,4Hz), 7,20 (1H, s), 7,22(1H, t, J=7,8Hz), 7,43-7,44 (2H, m), 7,53-7,55(1H, m), 7,66(1H, br.s), 8,10(1H, s), 8,76(1H, s). -64- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ EXEMPLO 49

Produção de (E)-N-(6,6-dimetll-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(3-pirroli1)benziloxi]benzi 1amina:-

Foram adicionados isocianoacetato de meti lo (280 microli-tros) e 400 microlitros de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca- -7-eno(DBU) a 20 ml de tetra-hidrofurano, e com agitação entre 45 e 50eC, foi adicionado uma solução de tetra-hidrofurano (5 ml) de 500 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(3- -formilbenziloxi)benzi lamina, e a mistura foi agitada à temperatura acima durante 5 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e neutralizada com ácido acético. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e acetato de etilo e água foram adicionados ao residuo para o extrair. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. Em seguida, o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 30 g, solvente de eluição: hexano/ /acetato de etilo: 5/1] originando 140 mg (rendimento de 20¾) de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-metil-3-[3-(2,4-dimetoxi-carbonil-3-pirrolil)benziloxi]benzi lamina como um óleo amarelo claro. 0 composto de pirrolilo resultante (32 mg) foi adicionado a uma mistura de 2 g de hidróxido de potássio e 6 ml de água. A mistura foi aquecida sob refluxo, durante 6 horas, com agitação. Após arrefecimento, foi adicionado éter etílico à mistura reaccional para a extrair. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 30 g; solvente de eluição: hexano/acetato de eti1o=10/l->2/1] para produzir 12,4 mg (rendimento de 50¾) do composto do título como um óleo amarelo claro. XVjPuro cm-l; 344Qj 2g72^ 2g28^ 28?2^ 161Qí 14gQf máX 1454, 1364, 1266, 1034, 778. RMN (CDCl3)cf: 1,24(9H, s) , 2,18(3H, s), 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,08 70 178

K-18íBanyu)/YE

-65- (2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,09 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,54-6,57(1H, m), 6,82-6,92(3H, m), 6,99-7,01(1H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 7,22(1H, t, J=7,6Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,35(1H, t, J=7,4Hz), 7,49(1H, dt, J=7,4Hz, 1,7Hz), 7,59-7,61(1H. m), 8,20-8,40 (1H, br).

EXS3P_LQ.-5Q

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(1,3,4-oxad i azo1-2-11)benz i1oxi]benz i1ami na:- 173 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-(3--metoxicarbonilbenzíloxi)benzi lamina foram dissolvidos em 3 ml de etanol, e foram adicionados 100 mg de hidrato de hidrazina a 98¾. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida, e água e acetato de etilo foram adicionados ao resíduo para o extrair. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração e o solvente foi evaporado. A carbo-hidrazida residual foi adicionada a 4 ml de ortoformato de trimetilo e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. Após evaporação do excesso de ortoformato de trimetilo, o resíduo foi extraído com uma mistura de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 secante foi separado por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 30 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etiloe2/l] e cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=3/l->2/l) para produzir 18 mg (rendimento de 10¾) do composto do titulo como um óleo incolor. IVOpuro cm-l. 2g?4' 159Qí 1491j 1455j 1368í 1266í máx 1152, 960, 726. RMN (CDClgK: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,04 (1H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,15 -66- -66-

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ (2Η, s), 5,65(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,85-6,90(1H, m), 6,90-6,94(1H, m), 7,00(1H, br.s), 7,24(1H, t, J=7,8Hz), 7,55(1H, t, J=7,6Hz), 7,63-7,67 (1H, m), 8,05(1H, dt, J=6,3Hz, 1,5Hz), 8,18 (1H, br.s), 8,49(1H, s). EXEMPLO 51

Produção de cloridrato de (E), (E)~N-(6,6-dimetil-2-hepten- 4-ini1)-N-met11-3-[2-[3-(3-tieni1)feni1]eteni1]benzi lamina:- 95 mg de cloreto de (E)-3-[2-[3-(3-tienil)fenil]etil]benzilo foram dissolvidos em 2ml de dimetilformamida. A solução foram adicionados 58 mg de cloridrato de (E)-N-meti1-6,6-dimetil--2-hepten-4-inilamina e 126 mg de carbonato de potássio. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida, e éter etílico e água foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 15 g, solvente de eluiçãorhexano ->hexano/acetato de etilo==10/l] originando 88 mg (rendimento de 67¾) de uma base livre do composto do título como um óleo incolor. A base livre obtida como acima foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogénio-metanol e recristalizada a partir de uma mistura de clorofórmio e hexano para produzir o cloridrato do título, p.f. 132—133aC. IV0KBr cm-1: 3430, 2968, 2482, 1464, 966, 777, 699. máx RMN (CDC13)S : 1,25(9H, s), 2,61(3H, s), 3,56-3,61 (2H, m), 4,05-4,10(2H, m), 5,84(1H, d, J=15,9Hz), 6,27(1H, dt, J=15,9Hz, 7,3Hz), 7,12-7,29(2H, m), 7,37-7,53(8H, m), 7,58 (1H, dt, J=7,4Hz, 1,9Hz), 7,74(1H, br.s), 7,79(1H, br.s).

Os compostos dos Exemplos 52 a 66 foram obtidos pelo mesmo processo que no Exemplo 51, excepto pela utilização dos derivados de metano-sulfonato, brometo ou cloreto de benzi lo corresponden-

-67- J

70 178 K-18(Banyu)/YE ---. ·’»· tes e cloridratos de 2-hepten-4-lnllamina em vez do composto de partida, cloreto de (E)-3-[2-[3-(3-tienil)fenil]etenil]benzil e cloridrato de (E)-N-meti1-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina. EXEMPLO 52

Cloridrato de (E), (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)--N-etil-3-[2-[3-(3-tienil)feni1]eteni1]benzi lamina:-p.f. 174-176 C. T,MKBr cm-1: 3436, 2968, 966, 777, 699. RMN (CDC13)í: 1,25(9H, s), 1,40-1,46(3H, m), 2,98-3,01(2H, m), 3,57-3,62(2H, m), 4,07-4,09 (2H, m), 5,83(1H, d, J=15,6Hz), 6,25(1H, dt, J-15,6Hz, 7,3Hz), 7,12-7,25(2H, m), 7,30-7,53 (9H, m), 7,56(1H, d, J=7,5Hz), 7,74-7,75(lH, m), 7,86(1H, br.s). EXEMPLO 53 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-propil-3- -[2-[3-(3-t ieni1)feni1]eteni1]benzi 1amina:- IV0puro cm-l; 2968j 2806, 16Q5^ 963^ 7?4^ 6g6> máx RMN (CDC13)cT: 0,89(3H, t, J=7,2Hz), 1,24(9H, s), 1,47—1,57(2H, m), 2,41(2H, t, J=7,2Hz), 3,11 (2H, d, J=6,4Hz), 3,58(2H, s), 5,66(1H, d, J=15,8Hz), 6,11(1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz), 7,16(2H, s), 7,22-7,26(1H, m), 7,30(1H, t, J=7,2Hz), 7,36-7,51(8H, m), 7,73-7,74(lH, m). EXEMPLO 54 (E),(E)-N-etil-N-(6-raetoxi-6-metil-2-hepten-4-inil--3-[2-[3-(3-tieni1)feni1]eteni1]benzi lamina:- IV^puro cm-l; 2980^ 2g32f 2818, 1605, 1251, 1170, máx 1149, 1074, 774, 699. RMN (CDC13)cT: l,08(3H, t, J=7,lHz), 1,46(6H, s), 2,55(2H, q, J=7,lHz), 3,15(2H, dd, J=6,4Hz, 1,2Hz), 3,36(3H, s), 3,59(2H, s), 5,71(1H, dt, J=15,9Hz, 1,2Hz), 6,20(1H, dt, J=15,9Hz, -68- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ 6,4Ηζ), 7,16(2Η, s) , 7,20-7,25(2Η, m), 7,31 (1Η, t, J=7,5Ηζ), 7,35—7,55(7Η, m), 7,74(1Η, t, J=2,3Ηζ). EXEMPLO 55 (Ε),(Ε)-Ν-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-metil-3--[2-[3-(l-pirroli1)feni1]eteni1]benzi lamina:- IV0PUrO cm-1: 2968, 1605, 1506, 1341, 1071, 963, máX 756, 723, 696. RMN (CDCl^cí: 1,24(9H, s), 2,22(3H, s), 3,08(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,51(2H, s), 5,67(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,12(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,37(2H, t, J=2,lHz), 7,13(2H, t, J=2,1Hz), 7,15(2H, s), 7,20-7,34(3H, m) , 7,37-7,44(3H, m), 7,49-7,54(2H, m). EXEMPLO 56 (Ε),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3-[2--[3-(1-pirroli1)feni1]eteni1]benzi lamina IV3pUr° cm"1: 2968, 2926, 1608, 1587, 1506, 1341, máx 1071, 963, 723. RMN (CDC13)cf; 1.07(3H, t, J=6,8Hz), 1,24(9H, s), 2,54(2H, q, J=6,8Hz), 3,14(2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,60(2H, s), 5,67(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,10(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,37 (2H, t, J=2,2Hz), 7,13(2H, t, J=2,2Hz), 7,12-7,16(2H, m), 7,25-7,34(3H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,50(1H, s), 7,52-7,54(1H, m). EXEMPLO 57 (Ε),(E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-inil)--3-[2-[3-(1-pirroli1)feni1]eteni1]benzi lamina:- IV 0puro cm"1: 1605, 1506, 1341, 1170, 1149, 1074, máx 960, 789, 723, 696. RMN (CDC13U: 1,09(3H, t, J=6,9Hz), 1,46(6H, s) , 2,56(2H, q, J=6,9Hz), 3,15(2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz), 3,35(3H, s), 3,61(2H, s), 5,73(1H, -69- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,20(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,37(2H, t, J=2,7Hz), 7,12-7,16 (4H, m), 7,25-7,35(3H, m), 7,38-7,45(3H, m), 7,50-7,54(2H, m). EXEMPLO 58 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N--etil-3-[2-[3-(3-piridil)fenilletenil]benzi laminarão1^0 cm-1: 3016, 2974, 1605, 1473, 1365, máx 1266, 1215, 963, 759, 711. RMN (CDC13)^: 1,07(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,55(2H, q, J=7,lHz), 3,13(1H, dd, J=6,7Hz, 1,5Hz), 3,60(2H, s), 5,70(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,10(1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz), 7,19 (2H, s), 7,23-7,59(8H, m), 7,71(1H, br.s), 7,89-7,94(1H, m), 8,61(1H, dd, J=4,8Hz, 1,6Hz), 8,89(1H, d, J=l,6Hz). EXEMPLO 59 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-[2-— 13~(5-oxazo1i1)f eni1]eteni1}benz i1ami na:- IVopUr° cm_1: 2968, 2926, 1263, 1107, 960, 798, máx 756, 696. RMN (CDC13)Í: 1,07(3H, t, J=7,0Hz), 1,24(9H, s), 2,51-2,58(2H, m), 3,12-3,14(2H, m), 3,58-3,62 (2H, m), 5,68(1H, d, J=15,7Hz), 6,10(1H, dt, J=15,7Hz, 6,1Hz), 7,15-7,57(10H, m), 7,81 (1H, t, J=1,5Hz), 7,94(1H, s). EXEMPLO 60 (E),(E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-inil)--3-[2-[3-(5-oxazo1i1)feni1]eteni1]benzi lamina:-mpur° cm-1: 3128, 2984, 2936, 2820, 1604, máx 1582, 1506, 968. RMN (CDCl^: 1,08(3H, t, J»7,0Hz), 1,46(6H, s), 2,56(2H, q, J=7,0Hz), 3,15(2H, d, J=6,3Hz), 3,36(3H, s), 3,60(2H, s), 5,71(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,21(1H, dt, J=15,8Hz, -70- 70 178

K-18(Banyu)/YE 6,3Hz), 7,13(1H, d, J=16,lHz), 7,14(1H, d, J=16,1Hz), 7,32(1H, t, J=7,5Hz), 7,41(1H, s), 7,42-7,45(2H, m), 7,49-7,50(2H, m), 7,51-7,52 (1H, m), 7,55(1H, dt, J=7,5Hz, 1,6Hz), 7,81 (1H, t, J=1,6Hz), 7,94(1H, s). EXEMPLO 61 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-propil-3--t2-[3-(l-pirrolil) fenil ] eteni1 ] benzi lamina.·- IV^Puro cm-1. 2968, 1608, 1506, 1341, 1071, 960, máx 723, 696. RMN (CDC13)<T : 0,89(3H, t, J=7,3Hz), 1,24(9H, s), 1,48-1,60(2H, m), 2,42-(2H, t, J=7,3Hz), 3,12 (2H, d, J=6,2Hz), 3,58(2H, s), 5,66(1H, d, J=15,8Hz), 6,10(1H, dt, J=15,8Hz, 6,2Hz), 6,37(2H, t, J=2,2Hz), 7,14(2H, t, J=2,2Hz), 7,13-7,15(2H, m), 7,22-7,34(3H, m), 7,38-7,42 (3H, m), 7,48-7,52(1H, m), 7,52-7,54(lH, m). EXEMPLO 62 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-eti1-3-[2--[3-(1-imidazoli1)feni1]eteni1]benzi lamina:- I^piiro cm-l; 2972, 2864, 1608, 1588, 1504, 1308, máx 1060, 962. RMN (CDC13U: 1,10(3H, t, J=7,2Hz), 1,25(9H, s), 2,57(2H, q, J=7,2Hz), 3,18(2H, dd, J=6,3Hz, 1,5Hz), 361(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,06(1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz), 7,14 (1H, d, J=16,0Hz), 7,19(1H, d, J=16,0Hz), 7,21-7,58(9H, m), 7,67-7,74(lH, m), 7,91 (1H, br.s). EXEMPLO 63 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-2-[2--[3-(3-t ieni1)feni11eteni1]-4-p iridilmet i1amina:- IV*puro cm-1: 1602, 1479, 1458, 1365, 1263, 1203, máX 975, 852, 774. -71- -71- /f 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ RMN (CDC13: 1,24(9H, s), 2,34(3H, s), 3,10(2H, dd, J=7,0Hz, 1,6Hz), 3,52(2H, s) , 5,68(1H, dt, J=15,8Hz, 1,6Hz), 6,10(1H, dt, J=15,8Hz, 7,0Hz), 7,14(1H, d, J=5,6Hz), 7,23(1H, d, J=16,4Hz), 7,41-7,48(4H, m), 7,49-7,55(3H, m), 7,68(1H, d, J=16,4Hz), 7,81(1H, t, J“l,8Hz), 8,54(1H, d, J=4,7Hz). EXEMPLO 64 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-lnl1)-N-meti1-3-[2-[3- -(3-tienil)fenil]etil]benzilamina:- IVOpuro cm-1: 2968, 1458, 1365, 963, 774, 699. máx RMN (CDCl3)é: 1,24(9H, s), 2,16(3H, s), 2,95 (4H, s), 3,02(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,45 (2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,08 (1H, dt, J=*15,9Hz, 6,6Hz), 7,07-7,25 (5H, m), 7,27-7,52(6H, m). EXEMPLO 65 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4-ini1)-N-et i1-3-[2—[3—(1— -pirroli1)feni1]eti1]benzi lamina:- IV0purO cm"1: 2968, 2928, 2864, 2796, 1610, 1594, máx 1506, 726. RMN (CDC13U: 1.03(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,48(2H, q, J=7,lHz), 2,95(4H, s), 3,06(2H, dd, J=6,2Hz, 2,3Hz), 3,53(2H, s), 5,62(1H, dt, J=15,8Hz, 2,3Hz), 6,06(1H, dt, J=15,8Hz, 6,2Hz), 6,33(2H, t, J=2,2Hz), 7,04(2H, t, J=2,2Hz), 7,04-7,08(2H, m), 7,13-7,17(3H, m), 7,19-7,23(2H, m), 7,31(1H, t, J=7,8Hz). EXEMPLO 66 (E)-N-(6,6-d imet i1-2-hepten-4-i n i1)-N-et i1-3-E 2—[3—(3— -piridi1)feni1]eti1]benzi lamina:- IV3puro cm-1: 2968, 2932, 2866, 1473, 1458, 1365, máx 78g, 705. RMN (0ϋ013)ί: 1.02(3H, t, J=7,3Hz), 1,24(9H, s), 2,50(2H, q, J=7,3Hz), 2,96-2,99(4H, m), 3,01 -72-

-72- J 70 178

K-18(Banyu)/YE (1H, d, J=6,4Hz), 3,54(1H, s), 5,63(1H, d, J=16,2Hz), 6,08(1H, dd, J=16,2Hz, 6,4Hz), 7,06-7,11(1H, m), 7,15-7,27(4H, m), 7,32-7,42 (4H, m), 7,83(1H, dt, J=8,4Hz, 1,8Hz), 8,60 (1H, br.s), 8,80(1H, br.s). EXEMPLO 67

Produção de (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil--5-[2-[3-(3-tieni1)fenl1]etenll]furfurilamina:- 18 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-etil-5-formil--furfuri lamina e 19 mg de fosfonato de dimetil-3-(3-tienil)benzi-lo [sintetizado por condensação entre brometo de 3-(3-tienil)ben-lo e fosfito de trimetilo] foram dissolvidos em dimetilformamida, e foram adicionados 2,6 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa [placa de camada fina: Kieselgel 60F254' Art‘ 5715 Merck Co.), solvente de revelação: hexano/acetato de etilo=3/l] originando 15 mg (rendimento de 55¾) do composto do titulo como um óleo amarelo claro. IV*pur0 cm-1: 2968, 1602, 1458, 1365, 1266, 1020, máx 960, 774. RMN (CDC13)<f: 1,16(3H, t, J=7,0Hz), 1,24(9H, s) , 2,58-2,68(2H, m), 3,25(2H, d, J=6,8Hz), 3,77 (2H, s), 5,73(1H, d, J=15,9Hz), 6,13(1H, dt, J=15,9Hz, 6,8Hz), 6,25-6,35(2H, m), 6,90(1H, d, J=16,4Hz), 7,04(1H, d, J=16,4Hz), 7,32-7,52 (6H, m), 7,67(1H, br.s).

Os compostos dos Exemplos 68 e 69 foram obtidos por execução da mesma reacção que no Exemplo 67, excepto por terem sido utilizados os derivados de formilo correspondentes em vez da (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-5-formilfurfurilamina. EXEMPLO 68 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-4-[2--[3-(3-tienil)fenil]etenil]-2-piridilmetilamina:- -73- -73-

70 178

K-18(Banyu)/YE IV}puro cm-1: 2968, 2868, 1602, 1450, 1266, 966, 777. máx RMN (CDClg)cf: 1,24(9H, s), 2,35(3H, s), 3,20-3,27 (2H, m), 3,74-3,79(2H, m), 5,72(1H, d, J=15,7Hz), 6,18(1H, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz), 7,19(1H, d, J=16,4Hz), 7,19-7,63(9H, m), 7,76 (1H, m), 8,52(1H, d, J=5,3Hz). EXEMPLO 69 (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-[2--[3-(3-tienil)fenil]etenil]-5-isoxazolilmetilamina:- IVípuro cm-1: 2968, 2926, 1440, 1365, 963, 852, máx 774 RMN (CDC13 )<f : 0,88 (3H, t, J=7,lHz), 1,25(9H, s) , 2,53-2,68(2H, m), 3,17-3,28(2H, m), 3,81 (1H, s), 5,71(1H, d, J=15,9Hz), 6,08(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,40-6,48(lH, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,38-7,53(5H, m), 7,56(1H, dt, J=7,1Hz, 2,1Hz), 7,73(1H, s). EXEMPLO 70

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-octen-4-inil)-N-eti1-3- -[3-(3-t ieni1)benz i1oxi]benzi 1ami na:- 50 mg de cloridrato de N-eti1-3-[3-(3-tieni1)benzi 1oxi]ben-zilamina foram dissolvidos em 1,5 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 30 mg de l-bromo-6,6-dimetil-2-octen-4-ina (uma mistura da forma E e da forma Z numa proporção de cerca de 4:1) e 65 mg de carbonato de sódio. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água e, em seguida, extraída com éter etílico. 0 extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O exsicante foi separado por filtração e, em seguida, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=7/l] originando 39mg (rendimento de 63¾) do composto do titulo como um óleo incolor. -74-

-74- J 70 178

K-18 (Banyu) /YE IV)puro cm"1: 2968, 2926, 2800, 1584, 1491, 1458, máx 1260, 774. RMN (CDClgtf: 0,97(3H, t, J=7,3Hz), 1,00-1,10 (3H, m), 1,18(6H, s) , 1,44(2H, q, J=7,3Hz), 2,45-2,60(2H, m), 3,05-3,15(2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 5,11(2H, s), 5,65(1H, d, J=15,9Hz), 6,07(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 6,90-6,95(1H, m), 7,01-7,06(1H, m), 7,22(1H, t, J=8,0Hz), 7,35-7,45(4H, m), 7,47 (1H, dd, J=2,3Hz, 1,8Hz), 7,55(1H, dt, J=7,OHz, 1,8Hz), 7,66-7,69(1H, m). EXEMPLO 71

Produção de cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4--i ni1)-N-met i1-4-hi droxi-3-[3-(3-t i eni1)benz11oxl]benz11amlna:-

Uma solução de dimetilformamida (1 ml) de 32 mg de brometo de 3-(3-tienil)benzílo foi adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano (1,5 ml) de fenolato preparada a partir de 40mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-met il-3-hidroxi-4-meto-ximetiloxibenzilamina e 5 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. Ά mistura foi agitada h temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado éter etílico à mistura reaccional, e os sais inorgânicos insolúveis foram separados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de 1 ml de cloreto de hidrogénio a 10¾ - metanol e 1 ml de tetra-hidrofurano, e a solução foi deixada repousar â temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução aquosa a 5¾ de hidrogeno carbonato de sódio e éter etílico foram adicionados ao resíduo para o extrair. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 5 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=3/l] originando 31 mg (rendimento de 56¾) de uma base livre do composto do título como um óleo incolor. A base livre foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogénio-metanol, e recristalizada a partir de uma -75-

-75- J 70 178 K-18(Banyu)/YE mistura de éter etílico e éter isopropllico para produzir o cloridrato do título, p.f. 88-90°C. lViKBr cm-1: 2968, 1521, 1464, 1446, 1281, 777. máx RMN (CDClgfcT: 1,25(3H, s), 3,39-3,54(lH, m), 3,59-3,74(1H, m), 3,8S-4,00(1H, m), 4,01-4,20 (1H, m), 5,31(2H, s), 5,81(1H, d, J«15,6Hz), 5,91(1H, br.s), 6,21(1H, dt, J«15,6Hz, 7,7Hz), 6,80(1H, d, J«7,8Hz), 6,91(1H, d, J=7,8Hz), 7,38-7,48(4H, m), 7,50-7,55(1H, m), 7,56-7,62(1H, m), 7,75(1H, s), 7,82(1H, s).

Os compostos dos Exemplos 72 e 73 foram obtidos por execução da mesma reacção que no Exemplo 71, excepto por, em vez dos compostos de partida (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten —4-inil)-N-metil--3-hidroxi-4-metoximetiloxibenzilamina e/ou brometo de 3-(3-tienil)benzilo, terem sido utilizados os derivados de metoximetiloxibenzilamina correspondentes e/ou o metanossulfona-to de 3-(5-oxazolil)benzilo. EXEMPLO 72 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-etil-2-hidroxi-3- -[3-(5-oxazo1i1)benz i1oxi]benzi 1ami na:- mpuro cm-l; 296Q' 14?6> 1365í 1245> 110?í 1Q35j máx 954, 789, 750, 693. RMN (CDCl3)cf: 1,13(3H, t, J«7,0Hz), 1,23(9H, s), 2,63(2H, q, J=7,0Hz), 3,20(2H, d, J-7,0Hz), 3,78(2H, s), 5,18(2H, s), 5,62(1H, d, J-15,7Hz), 6,08(1H, dt, J=15,7Hz, 7,0Hz), 6,59-6,64(1H, m), 6,67(1H, t, J=8,0Hz), 6,84 (1H, dd, J=8,0Hz, 1,8Hz), 7,37(1H, s), 7,38-7,50(2H, m), 7,60(1H, dt, J“7,0Hz, 1,8Hz), 7,77(1H, s), 7,91(1H, s). EXEMPLO 73 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten - 4-ini1)-N-meti1-4-hidroxi-3-[3—(5— -oxazo1i1)benzi 1oxi]benzi 1ami na:-

J

70 178K-18(Banyu)/YE

-76- IVOpuro cm-1: 2968, 1518, 1461, 1365, 1275, 1200, máx 1119, 795, 759. RMN (CDC13U: 1,24(9H, s) , 2,19(3H, s), 2,96-3,12 (2H, m), 3,44(2H, s), 5,16(2H, s), 5,65(1H, d, Je16,1Hz), 6,08(1H, dt, J=16,lHz, 6,7Hz), 6,80(1H, dt, J=8,0Hz, 1,7Hz), 6,89(1H, d, J=8,0Hz), 7,02(1H, br.s), 7,39(1H, s), 7,39-7,42(lH, m), 7,48(1H, t, J»7,6Hz), 7,65 (1H, dt, J=7,6Hz, 1,6Hz), 7,73(1H, s) , 7,93 (1H, s). EXEMPLO 74

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3--[3-(3-tieni1)benzi lamino]benzi lamina:- 90 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3-amino-benzilamina e 63 mg de 3-(3-tienil)benzaldeído foram dissolvidos em 2,5 ml de metanol anidro, e a solução foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente em presença de crivos moleculares 3A. Os crivos moleculares foram separados, por filtração, da mistura reaccional. Em seguida, foram adicionados 12,5 mg de boro hidreto de sódio, e a mistura foi adicionalmente agitada 30 minutos à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura de cloreto de meti leno e água. A camada orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 5 g, solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=10/l -> 5/1] originando 80 mg (rendimento de 50¾) do composto do título como um óleo amarelo claro. jyjpuro cm-l; 2g68> 2926t 1608> 149ír 774. máx RMN (CDC13) (í: 1,01 (3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,49(2H, q, J=7,lHz), 3,08(2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz), 3,48(2H, s), 4,37(2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,06(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,51—6,56(1H, m), 6,66-6,69(1H, m), -77- -77-

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ 7,11(1Η, t, J*8,0Hz), 7,31(1H, dt, J=7,8Hz, 1,7Hz), 7,35-7,40(3H, m), 7,45(1H, t, J=2,2Hz), 7,51(1H, dt, J=7,8Hz, 1,7Hz), 7,61(1H, br.s).

Os compostos dos Exemplos 75 a 80 foram obtidos por execução da mesma reacção que no Exemplo 74, excepto por, em vez do composto de partida (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten -4-inil)-N-etil--3-aminobenzilamina e / ou . 3-(3-tienil)benzaldeído, terem sido utilizados os derivados de 3-aminobenzilamina e/ou os derivados de benzaldeido substituídos na posição 3 correspondentes. EXEMPLO 75 (E)-N-(6,6-dimeti1-2-hepten - 4-ini1)-N-meti1-3-[3-(3--tieni1)benzi lamino]benzi lamina:- IV^uro cm_1: 2968, 1608, 1491, 1458, 1365, 774. máx RMN (CDC13)cT: 1,24(9H, s), 2,18(3H, s), 3,02(2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz), 3,42(2H, s), 4,37(2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,07(1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz), 6,52-6,56(1H, m), 6,65-6,68 (2H, m), 7,11(1H, t, J=7,9Hz), 7,30(1H, dt, J=7,5Hz, 1,4Hz), 7,35-7,40(3H, m), 7,45(1H, t, J=2,1Hz), 7,51(1H, dt, J=7,5Hz, 1,7Hz), 7,61 (1H, br.s). EXEMPLO 76 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten - 4-inil)-N-et i1-3-[3-(1--p i rro1i1)benz i1ami no]benz i1ami na:- mpur° cm-l. 2968, 16Q8í 1506f 1338f 1071> 7Q3f ?26' máx RMN (CDCl3)cS 1,00(3H, t, J-7,lHz), 1,24(9H, s), 2,47(2H, q, J=7,lHz), 3,07(2H, dd, J-6,5Hz, 1,5Hz), 3,48(2H, s), 4,39(2H, s), 5,62(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,05(1H, dt, J-15,8Hz, 6,5Hz), 6,33(2H, t, J=2,2Hz), 6,49-6,53(1H, m), 6,66-6,69(2H, m), 7,08(2H, t, J=2,2Hz), 7,10 (1H, t, J=8,1Hz), 7,24-7,32(2H, m), 7,36-7,42 (2H, m). -78- i 70 178

K-18(Banyu)/YE EXEMPLO 77 (E)-N-(6,6-dimeti1-2-hepten - 4-ini1)-N-metil-3-[3-(5--oxazoli1)benzi lamino]benzi lamina:- IV»)puro cm-1: 2974, 1611, 1506, 1494, 1458, 1107, máx 954, 696. RMN (CDC13)cT: 1,20(9H, s), 2,14(3H, s), 3,05(2H, dd, J»6,6Hz, 1,5Hz), 3,42(2H, s), 4,38(2H, s), 5,59(1H, dt, Je15,9Hz, 1,5Hz), 6,03(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,52(1H, dt, J-8,0Hz, 1,0Hz), 6,67-6,69(2H, m), 7,11(1H, t, J=8,0Hz), 7,35-7,42(3H, m), 7,57(1H, dt, J-7,4Hz, 1,6Hz), 7,68(1H, br.s), 7.9Κ1Η, s) . EXEMPLO 78 (E)-N-(6,6-dimeti1-2-hepten - 4-ini1)-N-eti1-3-[3—(5— -oxazolil)benzi lamino]benzi lamina:- IV3puro cm"1: 2968, 2926, 1611, 1506, 1494, 1476, máx 1266, 1107, 954, 789, 759, 696. RMN (CDClgJcS': 1,00 (3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,48(2H, q, J=7,lHz), 3,07(2H, dd, J-6,4Hz, 1,5Hz), 3,48(2H, s), 4,38(2H, s), 5,62(1H, dt, J-15,9Hz, 1,5Hz), 6,05(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,50-6,54(lH, m), 6,67-6,69(2H, ra), 7,11(1H, t, J=7,9Hz), 7,36(1H, s), 7,37-7,44(2H, m), 7,57 (1H, dt, J=7,2Hz, 1,7Hz), 7,68(1H, br.s), 7,91 (1H, s). EXEMPLO 79 (E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-meti1-2-hepten - 4-ini1)-3-[3- -(3-tienil)benzilamino]benzilamina:- IV^CHC13 cm"1 : 3412, 3100, 2980, 2932, 2818, 1608, máx 1491> 14?3f 1365> RMN (CDC13)cT: 1,04(3H, t, J=7,0Hz), 1,46(6H, s), 2,50(2H, q, J=7,0Hz), 3,13(2H, d, J=6,0Hz), 3,52(2H, s), 4,37(2H, s), 5,67(1H, d, J-16,2Hz), 6,16(1H, dt, J=16,2Hz, 6,0Hz), 6,52-6,57(lH, m), 6,66-6,72(2H, m), 7,12(1H, t, J=7,8Hz), -79-

-79- J 70 178

K-18 ÇBanyu)/¥E 7,29-7,40(4H, m), 7,45(1H, t, J=2,2Hz), 7,51 (1H, dt, J=7,5Hz, 2,1Hz), 7,61(1H, br.s). EXEMPLO 80 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-propil-2-[3-(3--tlenl1)benzi lamino]-4-piridilmetilamina:- IVOpuro cm-1: 2968, 1611, 1569, 1515, 1464, máx 1368, 1269, 774. RMN (CDCl3)cf: 0,81 (3H, t, J=7,3Hz), 1,24(9H, s), 1,40(2H, sex, J=7,3Hz), 2,32(2H, t, J=7,3Hz), 3,03(2H, dd, J=6,4Hz, 1,4Hz), 3,42(3H, s), 4,53(2H, s), 5,59(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 5,99(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,48(1H, d, J=1,6Hz), 6,58(1H, dd, J=5,4Hz, 1,6Hz), 7,27-7,31(1H, m), 7,34-7,40(3H, m), 7,45 (1H, t, J=1,8Hz), 7,50(1H, dt, J=7,6Hz, 1,7Hz), 7,59(1H, br.s), 7,96(1H, dt, J=7,6Hz, 1,7Hz). EXEMPLO 81

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3--[N'-meti 1-3-(3-t ieni1)benzi 1amino]benzi 1amina:- 100 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten - 4-inil)-N-etil-3-[3--(3-tienil)benzilamino]benzilamina, obtida no Exemplo 74, foram dissolvidos em 3 ml de acetonitrilo. Foram adicionados 0,1 ml de uma solução aquosa a 35¾ de formaIdeido e 22,7 mg de cianoboro--hidreto de sódio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ά mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 5 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1 -> 6/1] originando 55 mg (rendimento de 53¾) do composto do titulo como um sólido cristalino amarelo claro, p.f. 51-52°C. IV0Pur° cm~l. 2974, 2926, 1605, 1500, 1368, 1218, 762. máx -80-

-80- J 70 178

K-18(Banyu)/YE RMN (CDC13)Í: 0,99(3H, t, J=7,0Hz), 1,23(9H, s), 2,47(2H, q, J=7,0Hz), 3,02(3H, s), 3,06(1H, dd, J=6,3Hz, 1,4Hz), 3,51(2H, s) , 4,56(2H, s), 5,61(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,05(1H, dt, J=15,8Hz, 6,3Hz), 6,63-6,71(2H, m), 6,78-6,79 (1H, m), 7,12-7,19(2H, m) , 7,31-7,38(3H, m), 7,41(1H, dd, J=2,7Hz, 1,5Hz), 7,46-7,49(2H, m). EXEMPLO 82

Produção de (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil--5-[2-[3-(3-ti en i1)fen i1]eteni1]-(1,3,4-oxadi azo1-2-i1)met i1ami-na :- 57 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etilglicil-hi-drazida [sintetizada por condensação de (E)-N-etil-6,6-dimetil--2-hepten-4-inilamina e bromoacetato de meti lo em presença de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de reacção do produto com hidrazina] e 20 mg de hidrogeno carbonato de sódio foram adicionados a 1 ml de dioxano. A mistura foi adicionada uma solução de dioxano (1 ml) de cloreto de 3-(3-tienil)cinamoílo, o qual foi preparado a partir de 50 mg de ácido 3-(3-tienil)cinâmi-co [sintetizado por condensação do 3-(3-tienil)benzaldeído e ácido malónico, sob aquecimento, em presença de piperidína/piri-dinal e 0,3 ml de cloreto de tionilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os sais inorgânicos foram separados por filtração, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 0,8 ml de oxicloreto de fósforo, e a solução agitada a 65°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio para a neutralizar. A solução foi então extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 10 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=3/l] originando 37 mg (rendimento de 36¾) do composto do título como um óleo incolor. IVOpuro cm-1: 2972, 1648, 1364, 1266, 964, 854, 778. máx -81-

-81- J 70 178

K-18(Banyu)/YE RMN (CDC13)íT: 1,13(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,65(2H, q, J=>7,lHz), 3,26(2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz), 3,95(2H, s), 5,73(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,07(1H, dt, J=15,9Hz, 6,8Hz), 7,09 (1H, d, J=16,3Hz), 7,39-7,50(4H, m), 7,51 (1H, dd, J=3,1Hz, 1,7Hz), 7,60(1H, d, J=16,3Hz), 7,62(1H, dt, J=7,4Hz, 1,8Hz), 7,76(1H, t, J=1,8Hz). EXEMPLO 83

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil~2-hepten-4-inil)-N-etil-3--[3-(1-p irro1i1)benzo i1ami no]benz i1ami na:- 83 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3-amino-benzilamina e 100 mg de ácido 3-(l-pirrolil)benzóico foram dissolvidos numa mistura de 1 ml de cloreto de meti leno e 2 ml de tetra-hidrofurano, e foram adicionados 92 mg de Ν,Ν'-diciclo-he-xilcarbodiimida (DCC). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de mebileno. 0 material insolúvel foi separado por filtração, e lavado sucessivamente com uma solução aquosa a 5% de hidrogenocarbonato de sódio, ácido clorídrico a 5¾ e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 20 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1 -> 3/1] originando 98 mg (rendimento de 61¾) do composto do título como um óleo amarelo claro. wpuro cm-l. 2968^ 1653> 15g3^ 1554^ 1503^ máx 1443, 1341, 723. RMN (CDC13)cí: 105 (3H, t, J=7,lHz), 1,23(9H, s), 2,52(2H, q, J=7,lHz), 3,10(2H, dd, J=6,7Hz, 1,6Hz), 3,56(2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,8Hz, 1,6Hz), 6,08(1H, dt, J=15,8Hz, 6,7Hz), 6,37 (2H, t, J=2,5Hz), 7,11-7,15(3H, m), 7,31(1H, t, J=7,8Hz), 7,48-7,58(3H, m), 7,62-7,70 (2H, m), 7,91—7,94(2H, m) .

J 70 178

K-18(Banyu)/YE -82- EXEMPLO 84

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(1,3,4-triazol-l-i1)benzi 1oxi]benzi 1amina:- 430 mg de 3-(1,3,4-triazol-l-il)benzoato de etilo [sintetizado substancialmente de acordo com o método descrito em J. Med. Chem., 5, 383 (1962)] foram dissolvidos numa mistura de 20 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de dioxano, e foram adicionados 100 mg de alumino-hidreto de lítio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 20 g; solvente de eluição: clorofórmio/metanol =20/1] originando 240 mg (rendimento de 69¾) de l-(3-hidroximetilfenil)-1,3,4-triazol. 220 mg do composto alcoólico resultante foram dissolvidos em 20 ml de clorofórmio, e foram adicionados 2 ml de cloreto de tionilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e distribuída entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi separada, e lavada com solução aquosa a 5¾ de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida originando 143 mg (rendimento de 59¾) de l-(3-clorometilfenil)-l-3-4-triazol. 38 mg do composto de clorometilo resultante foram dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, e a solução foi adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano (2 ml) de fenolato, preparada antecipadamente a partir de 60 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4--ini1)-N-meti1-3-hidroxíbenzi lamina e 14 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Éter etílico e água foram adicionados à mistura reaccional para a separar. A camada orgânica separada foi recolhida, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por -83-

-83- J 70 178 K-18(Banyu)/YE cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo =1/1 -> 1/5] originando 48 mg (rendimento de 59¾) do composto do título como um óleo amarelo claro. IV0puro cm-l. 2968, 1599, 1518, 1491, 1452, máx 1368, 1269, 1152, 1092, 1032, 786, 762. RMN (CDClg)^: 1,24(9H, s), 2,19(3H, s), 3,03(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,48(2H, s), 5,15(2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,3Hz, 1,5Hz), 6,05(1H, dt, J=15,3Hz, 6,6Hz), 6,87(1H, ddd, J=7,8Hz, 2,7Hz, 1,2Hz), 6,93(1H, d, J=7,8Hz), 6,99-7,02 (1H, m), 7,24(1H, t, J=7,8Hz), 7,35(1H, dt, J=6,9Hz, 2,4Hz), 7,50-7,59(3H, m), 8,50(2H, s). EXEMPLO 85

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3- -[3-(3-tieni1)benziltio]benzi lamina:- 10 mg de 3-[3-(3-tienil)benziltio]benzaldeído foram dissolvidos em 1 ml de etanol, e foram adicionados 1,8 mg de boro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e éter etílico e água foram adicionados ao resíduo para o extrair. A camada orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 1 ml de acetato de etilo, e foram adicionados 4,4 mg de cloreto de metano-sulfonilo e 5,9 mg de trietilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 0 cloridrato de trietilamina precipitado foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 1 ml de dimetilforma-mida, e foram adicionados cloridrato de (E)-N-etil-6,6-dimetil-2--hepten-4-inilamina e 10 mg de carbonato de potássio. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em éter etílico. 0 material insolúvel foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão re -84- 70 178 K-18(Banyu)/YE duzlda. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa [placa de camada fina: Kieselgel 6^^254' Art· 5744 (E.Merck Co.), solvente de revelação: hexano/acetato de etilo=5/l originando 7,5 mg (rendimento de 51¾) do composto do título como um óleo incolor. jV^puro cm-l; 14?8f 1363j 1265^ 844' 711 máx RMN (CDCl3)cf: 1,00(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,44(2H, q, J=7,lHz), 3,03(2H, d, J=6,5Hz), 3,49(2H, s), 4,15(2H, s), 5,62(1H, d, J=15,9Hz), 6,04(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 7,13-7,42(8H, m), 7,45(1H, t, J=l,7Hz), 7,46-7,51(2H, m). EXEMPLO 86

Produção de (E),(E)-N-(6,6-dimetil-2~hepten-4-inil)-N-etil--3-[2-[3-(5-t i azo1i1)feni1]eteni1]benzi 1ami na:- 116 mg de (E)-3-[2-[3-(5-tiazolil)fenil]etenil]benzoato de metilo [sintetizado por condensação do (E)-3-[2-(3-bromofenil)--etenillbenzoato de metilo, obtido pela condensação do 3-metoxã--carbonilbenzilfosfonato de dimetilo com 3-bromobenzaldeído, com 5-trimetilestaniltiazol: ver "Synthesis" 757 (1986)] foram dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano, e sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 14 mg de alumino-hidreto de lítio. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água, e éter etílico foi adicionado para a extrair. 0 extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de 3 ml de acetato de etilo e 3 ml de cloreto de meti leno, e 31 microlitros de cloreto de metano-sulfo-nilo e 70 microlitros de trietilamina foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 cloridrato de trietilamina foi separado por filtração, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 3 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 81 mg de cloridrato de (E)-N-etil-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina e 42 mg de carbonato de sódio. A mistura foi agitada à temperatura am-

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-85- biente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e éter etílico e água foram adicionados ao resíduo para o extrair. A camada orgânica separada foi reduzida e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exeicante foi separado por filtração, e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=8/l -> 6/1] originando 63 mg (rendimento de 36¾) do composto do título como um óleo incolor. IVOpuro cm-l: 296Q, 2872, 1605, 1458, 1392, 1365, máx 1266, 963, 876, 795. RMN (CDC13)<T: 1,07(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s) , 2,54(2H, q, J=7,lHz), 3,11(1H, d, J=6,7Hz), 3,59(2H, s), 5,67(1H, d, J“15,9Hz), 6,11(1H, dt, J“15,9Hz, 6,7Hz), 7,15(2H, s), 7,29-7,57 (7H, m), 7,69(1H, dd, J=3,6Hz, 1,7Hz), 8,12 (1H, s), 8,77(1H, s). EXEMPLO 87

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--[3-(3-tetra-hidrotieni1)benziloxi]benzi 1amina:- 25 mg de álcool 3-(3-tetra-hidrotienil)benzílico foram dissolvidos em 5 ml de éter etílico, e foram adicionados 15 microlitros de cloreto de metano-sulfonilo e 30 microlitros de trietilamina. Sob arrefecimento com gelo, a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 cloridrato de trietilamina que precipitou foi separado por filtração, e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 1 ml de dimetilformamida, e a solução foi adicionada a 10 ml de uma solução de dimetilformamida de fenolato preparada antecipadamente a partir de 100 mg de (E)-N-(6,6-dime-til-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-hidroxibenzilamina e 30 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Agua e éter etílico foram adicionados à mistura reaccional para a diluir. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [coluna: -86- 70 178 K-l8(Banyu)/ΥΕ coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 20/1 -> 10/1] originando 42 mg (rendimento de 75¾) do composto do título como um óleo incolor. IVDpur° cm-1: 1446, 1365, 1272, 1152, 1026, máx 885, 786, 693. RMN (CDC13)<f 1,24(9H, s) , 2,07(1H, dt, J=12,2Hz, 10,6Hz, 8,5Hz), 2,19(3H, s), 2,42(1H, dq, J=12,2Hz, 4,6Hz), 2,88-3,01(3H, m), 3,04(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,17(1H, dd, J=10,2Hz, 6,7Hz), 3,29-3,41(1H, m), 3,47(2H, s), 5,04 (2H, s), 5,64(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,07 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz), 6,86(1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 1,4Hz), 6,91(1H, d, J=7,5Hz), 6,99(1H, br.s), 7,19-7,35(4H, m), 7,37(1H, br.s).

Os compostos dos Exemplos 88 e 89 foram obtidos por execução da mesma reacção que no Exemplo 87, excepto por, em vez do álcool 3-(3-tetra-hidrotienil)benzílico de partida e da (E)-N-(6,6-dime-til-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-hidroxibenzilamina, terem sido utilizados os derivados do álcool benzilico correspondentes e (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-hidroxibenzilamina. EXEMP-L.Q—8-8 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-[3-(3,4--di-hidro-2H-tiopiran-5-i1)benziloxi]benzi lamina:- IV0pur° cm_1: 2968, 2926, 2866, 1599, 1491, 1455, máx 1263, 777. RMN (CDClgJcf: 1,03(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s), 2,14-2,23(1H, m), 2,50(2H, q, J=7,lHz), 2,46-2,58(2H, m), 2,88-2,93(2H, m), 3,09(2H, d, J=6,5Hz), 3,54(2H, s), 5,04(2H, s), 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,06(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,45(1H, s), 6,85(1H, dd, J=8,4Hz, 2,0Hz), 6,92(1H, d, J=7,2Hz), 7,00 (1H, br.s), 7,19-7,36(4H, m), 7,39(1H, br.s). EXEMPLO 89 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4~i ni1)-N-et i1-3-[3-(5,6--d i-hídro-2H-t i op iran-3-il)benziloxi]benzilamina:- -87-

-87- J 70 178

K-18(Banyu)/YE IVjpUro cm-1: 3034, 2968, 2926, 1740, 1602, 1491, máX 1458, 1263. RMN (CDC13)cT: 1,04(3H, t, J=7,lHz), 1,24(9H, s) , 2,45-2,59(4H, m), 2,77(2H, t, J=5,7Hz), 3,09 (2H, d, J=6,5Hz), 3,50(2H, dd, J=3,9Hz, 2,1Hz), 3,55(2H, br.s), 5,05(2H, s), 5,65 (1H, d, J=15,9Hz), 6,07(1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz), 6,11-6,17(1H, m), 6,83-6,89(lH, m) , 6,92(1H, d, J=7,5Hz), 7,01(1H, br.s), 7,19-7,36(4H, m), 7,40(1H, br.s). EXEMPLO 90

Produção de cloridrato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4--ini1)-N-eti1-3-[4-(3-tieni1)-2-tienilmetiloxl]benzi lamina:- 100 mg de 2-hidroximetil-4-(3-tienil)tiofeno foram suspensos em 5 ml de clorofórmio. Com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 2 microlitros de dimetilformamida e 80 microlitros de cloreto tionilo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos, sob arrefecimento com gelo, a solução foi neutralizada com um excesso de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sbre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o clorofórmio foi evaporado originando 2-clorometi1- -4-(3-tienil)tiofeno como um pó amarelo claro.

Uma solução de dimetilformamida (3 ml ) do composto de clorometilo resultante foi adicionada a uma solução de fenolato, preparada por dissolução de 165 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten--4-inil)-N-eti1-3-hidroxibenzi lamina em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, seguida pela adição de 26 mg de bidreto de sódio oleoso a 60¾ com agitação sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida, foi extraída com 20 ml de água e 30 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida -88- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60F (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo* 20/1 -> 10/1], e recristalizado a partir de metanol, originando 179 mg (rendimento de 78¾) de uma base livre do composto do título como agulhas brancas (p.f. 67-68eC). A base livre foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogénio-metanol, e recristalizada a partir de acetato de etilo para produzir o cloridrato do título, p.f. 128-129°C. IV^KBr cm-1: 2974, 2926, 2608, 1602, 1458, máx 1266, 1179, 786. RMN (CDC13)£ 1,25(9H, s), 1,34-1,41(3H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,45-3,60(2H, m), 4.00- 4,08(2H, m), 5,35(2H, s), 5,78(1H, dt, J=15,9Hz, 2,1Hz), 6,18(1H, dt, J=15,9Hz, 6,9Hz), 7.00- 7,10(2H, m), 7,15-7,40(5H, m), 7,49-7,65(2H, m). EXEMPLO 91

Produção de maleato de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten - 4-inil)--N-eti1-3-[4-(3-tieni1)-2-tienilmetiloxi]benzi lamina:- 100 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten - 4-inil)-N-etil-3-[4--(3-tienil)-2-tienilmetiloxi]benzilamina obtida no Exemplo 90 foram dissolvidos em 1 ml de cloreto de meti leno, e à sua solução foi adicionada uma solução de 26 mg de ácido maleico em 1 ml de cloreto de meti leno. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado a partir de éter etílico originando 115 mg (rendimento de 90¾) do maleato do título, tendo um ponto de fusão de 100 a 102°C. IV^KBr cm_1. 3466, 2974, 1584, 1497, 1389, máx 13?lj 1266' 1185> 7Q6< RMN (CDC13)<T: 1,26(9H, s), 1,30(3H, t, J=4,lHz), 3,02(2H, q, J=4,lHz), 3,62(2H, br.s), 4,09(2H, s), 5,23(2H, s), 5,82(1H, d, J=15,6Hz), 5,95(1H, dt, J=15,6Hz, 7,3Hz), 6,99(1H, d, J=7,5Hz), 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -89- 7,25(1Η, dd, 3-7,5Hz, 2,1Hz), 7,12-7,16(1H, m), 7,29-7,39(6H, m). EXEMPLOS 92 - 96

Os compostos dos Exemplos 92 a 96 foram obtidos pela repetição do Exemplo 90, excepto por terem sido utilizados os derivados de 3-hidroxibenzi lamina correspondentes em vez da (E)-N-(6,6-d imet i1-2-hept en-4-i n i1)-N-e t í1-3-hidroxi benz i1ami na utilizada no Exemplo 90. EXEMPLO 92 (E)-N-(6,6-dimet i1-2-hepten-4-i ni1)-N-met i1-3-[4-(3-t ieni1)--2-tienilmetiloxi3 benzi lamina:- IV^puro cm-l. 2974j 2788> 1584^ 1488^ 1455í máx 1269, 1026, 783. RMN (CDC13)<Í: 1,24(9H, s) , 1,60(3H, s), 3,04(2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz), 3,47(2H, s), 5,22(2H, s), 5,65(1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz), 6,01(1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz), 6,85-6,94(2H, m), 6,99-7,01(1H, m), 7,23(1H, t, J=7,8Hz), 7,29-7,36(5H, m). EXEMPLO 93 (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-propi1-3-[4-(3-tieni 1--2-tienilmetiloxi]benzi lamina:- IV^puro cm-l: 2968, 2872, 1584, 1455, 1263, máx 1029, 783. RMN (CDC13)3: 0,86(3H, t, J=7,3Hz), 1,24(9H, s), 1,46-1,52(2H, m), 2,36-2,40(2H, m), 3,07(2H, dd, J=6,3Hz, 1,4Hz), 3,53(2H, s), 5,21(2H, s), 5,63(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,06(1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz), 6,86(1H, ddd, J=7,8Hz, 2,6Hz, 0,9Hz), 6,93(1H, d, J=7,8Hz), 7,01-7,03(1H, m), 7,21(1H, t, J=7,8Hz), 7,28-7,35(5H, m). 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -90- EXEMPLO 94 (E)-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-3-[4-(3--tienil)-2-tienilmetiloxi]benzi lamina:- IV9puro cm-1: 2986, 1455, 1365, 1251, 1170, máx 1152, 1074, 1023, 783. RMN (CDC13)cT: 1,46(6H, s) , 2,20(3H, S), 3,06(2H, dd, J=7,8Hz, 1,5Hz), 3,35(3H, s), 3,48(2H, s), 5,22 5,69(1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz), 6,18(1H, dt, J=15,8Hz, 7,8Hz), 6,87-6,94(2H, m), 6,99-7,01(1H, m), 7,21-7,36(6H, m) EXEMPLO 95 (E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-ini1)-3-[4-(3--tienil)-2-tienilmetiloxi]benzi lamina:- IV»puro cm”1 máx 1455, 1377, 1365, 1254, 1173, 1149, 1074, 1032, 837, 783 RMN (CDC13)cT: 1,04(3H, t, J=7,lHz), 1,46(6H, s) , 2,50(2H, q, J=7,lHz), 3,10(2H, dd, J=6,4Hz, 1,4Hz), 3,35(3H, s), 3,54(2H, s), 5,22(2H, s), 5,69(1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz), 6,16(1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz), 6,86(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,7Hz, 1,0Hz), 6,93(1H, d, J=7,9Hz), 7,00-7,10(1H, m), 7,23(1H, t, J=7,9Hz), 7,29(1H, dd, J=4,6Hz, 1,3Hz), 7,33-7,39(4H, m). EXEMPLO 96 (E)-N-(6-metoxi-6-metil-2-hepten-4-ini1)-N-propil-3-[4-(3 -t i en i1)-2-t i enilmet i1oxi]benz i1ami na:- T,,..puro -1 IMO cm máx 1455, 1365, 1254, 1173, 1152, 1077, 1032, 783. RMN (CDC13)cí: 0,87(3H, t, J=7,3Hz), 1,39- —1,58(2H, m), 2,38(2H, t, J=7,3Hz),

—91— J

70 178K-18(Banyu)/YE 3,09(2H, dd, J=6,4Hz, 1,4Hz), 3,35(3H, s), 3,54(2H, s), 5,22(2H, s), 5,68(1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz), 6,16(1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz), 6,87(1H, dd, J=7,9Hz, 2,9Hz), 6,93(1H, d, J=7,9Hz), 7,00-7,03(1H, m) 7,22(1H, t, J=7,9Hz), 7,30(1H, dd, J=4,5Hz, 1,4Hz), 7,32- -7,36 (4H, m). EXEMPLO 97

Produção de um pó contendo o composto do Exemplo 19 como um ingrediente activo: 25 partes do composto (cloridrato) do Exemplo 19 foram dissolvidas numa mistura de 500 partes de etanol e 500 partes de clorofórmio, e foram adicionadas 75 partes de polivinil-pirrolidona K-30. A mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida por um método convencional. 0 sólido residual foi pulverizado num pó fino, e misturado uniformemente com 250 partes de lactose, 145 partes de amido de milho e 5 partes de estearato de magnésio para formar um pó contendo 25 mg do ingrediente activo por 500 mg. EXEMPLO 98

Produção de cápsulas contendo o composto do Exemplo 19 como um ingrediente activo: 25 partes do composto (cloridrato) do Exemplo 19 foram dissolvidas numa mistura de 500 partes de etanol e 500 partes de clorofórmio, e foram adicionadas 72,5 partes de polivinil' pirrolidona K-30 e 2,5 partes de Tween 60. A mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida por um método convencional. O sólido residual foi pulverizado num pó fino, e misturado uniformemente com 50 partes de lactose, 45 partes de amido de milho e 5 partes de estearato de magnésio. O pó foi colocado dentro de cápsulas de gelatina dura numa quantidade de 200 mg por cápsula originando cápsulas contendo 25 mg do ingrediente activo por cápsula. EXEMPLO 99

Produção de cápsulas contendo o composto do Exemplo 19 como -92- / /7 70 18 / ..

K-18(Banyu)/YE um ingrediente activo: 25 partes do composto (clorídrato) do Exemplo 19 foram suspensas em 1000 partes de água, e 150 partes de beta-ciclodex-trina foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Foram adicionalmente adicionadas 1000 partes de água, e a mistura foi agitada durante mais 3 horas à temperatura ambiente , A mistura foi liofilizada por um método convencional, e o sólido semelhante a algodão resultante foi pulverizado ligeiramente. As partículas foram colocadas dentro de cápsulas de gelatina duras numa quantidade de 70 mg por cápsula, para formar cápsulas contendo 10 mg do ingrediente activo por cápsula.

Os Exemplos de Referência seguintes ilustram os métodos de síntese gerais dos compostos de partida utilizados nos Exemplos precedentes. EXEMPLO DE REFERENCIA 1

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--hidroxibenzi lamina:- 10,0 g de 3-hidroxibenzaldeído e 9,55 g de uma solução de metanol a 40¾ de meti lamina foram misturados, e em seguida, o solvente foi evaporado. A base de Schiff resultante foi dissolvida em 50 ml de etanol, e com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 10,0 g de boro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foram adicionadas para o extrair. A camada orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-100, 100 g; solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol= 10/1 -> 5/1] originando 8,88 g (rendimento de 79¾) de N-metil-3-hidroxibenzilamina como cristais amarelo claro, p.f. 138-140°C. O composto de N-metilamina resultante (8,88 g) e 18,0 g de carbonato de potássio foram adicionados a 30 ml de dimetilforma-mida. Com agitação à temperatura ambiente, foi adicionada uma so- -93- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ lução de dimetilformamida (10 ml) de 13,0 g de l-bromo-6,6-dime-ti l-2-hepteno-4-ina (uma mistura da forma E e da forma Z numa proporção de cerca de 3:1). A mistura foi agitada durante toda a noite h temperatura ambiente. Após a reacção, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi extraído com uma mistura de acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 300 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1] originando 7,94 g (rendimento total de 39¾) do composto do título como cristais amarelo claro, p.f. 76-77°C.

Os derivados de 3-hidroxibenzi lamina utilizados nos Exemplos 1 a 48, tais como (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3- -hidroxibenzilamina, (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-pro- pi1-3-hidroxibenzilamina ou (E)-N-etil-N-(6-metoxi-6-metil-2-hep-teno-4-inil)-3-hidroxibenzilamina, foram obtidos por execução da mesma que no Exemplo de Referência 1, excepto por, em lugar da solução de metilamina-metanol de partida, ter sido utilizada uma solução de metanol de etilamina ou propilamina e, como requerido, a l-bromo-6-metoxi-6-metil-2-hepteno-4-ina ter sido utilizada em vez da l-bromo-6,6-dimetil-2-hepteno-4-ina. EXEMPLO DE REFERENCIA 2

Produção de cloreto de 3-(2-furil)benzilo: 3-(2-furil)benzoato de etilo [J. Chem. Soc., (B), 1971, 2305] foi dissolvido em 5 ml de éter etílico anidro. Com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 23 mg de alumino--hidreto de lítio. A mistura foi agitada durante 40 minutos. Após a reacção, água e éter etílico foram adicionados para extrair a mistura reaccional. 0 extrato foi trabalho da maneira usual originando 170 mg (rendimento de 83¾) de álcool 3-(2-furi1)benzí-lico. EXEMPLO DE REFERENCIA 3

Produção de metanossulfonato de 3-(l-pirrolil)benzilo: 1,6 mg de m-aminobenzoato de etilo foram dissolvidos em lOml -94- -94-

70 178 K-18(Banyu)/YE de ácido acético glacial, e foram adicionados 1,3 g de 2,5-dime-toxitetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e trabalhada da forma usual, e finalmente recristalizada a partir de hexano originando 1,7 g (rendimento de 82¾) de 3-(l-pirrolil)-benzoato de etilo purificado como agulhas incolores, p.f. 64-6í?C. 1,1 g do composto de pirrolilo resultante foram dissolvidos em 30 ml de éter etílico, e com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 0,2 g de alumino-hidreto de lítio. A mistura foi agitada durante 1 hora. Agua e éter etílico foram adicionados à mistura reaccional para a extrair. 0 extrato foi trabalhado de forma usual e, em seguida, recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando 0,80 g (rendimento de 91¾) de álcool 3-(l-pirrolil)benzílico como agulhas incolores, p.f. 66-68eC. 170 mg do composto alcoólico resultante foram dissolvidos em 10 ml de cloreto de meti leno, e foram adicionados 120 mg de cloreto de metano-sulfonilo e 150 mg de trietilamina. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 hora. A mistura reaccional foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente originou 230 mg (rendimento de 92¾) do composto do título como um óleo amarelo claro. EXEMPLO DE REFERENCIA 4

Produção de metanossulfonato de 3-(3-tienil)benzilo: 790 mg de magnésio foram, suspensos em 1 ml de tetra-hidro-furano anidro, e foi adicionada uma quantidade mínima de 1,2-dibromoetano. Após a determinação da ocorrência de borbulhamento, foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano (12 ml) de 5 g de dimetilacetal de 3-bromobenzaldeído, gota a gota, à temperatura ambiente durante 1,5 horas, com agitação. A mistura foi agitada entre 45 e 55eC durante 30 minutos, e em seguida, foram adicionados 80 mg de cloreto de bís-(difenilfosfi-no)etano-níquel (II) e uma solução de tetra-hidrofurano (6 ml) de 3-bromotiofeno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio -95-

-95- J 70 178

K-18(Banyu)/YE foi adicionada à mistura reaccional, e o material insolúvel foi separado por filtração. Foi adicionado acetato de etilo para extrair a mistura reaccional. 0 extrato foi trabalhado da forma usual e purificado por cromatografia de coluna de gel de silica [Wakogel C-100, 70 g, solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 50/1 -> 10/1] originando 1,35 g (rendimento 27¾) de dimetilacetato de 3-(3-tienil)benzaIdeído, p.f. 45-46°C. 0 composto de tienilo resultante (1,35 g) foi dissolvido numa mistura de 4 ml de ácido clorídrico IN e 8 ml de tetra-hi-drofurano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo e água. 0 extrato foi trabalhado da forma usual originando 1,05 gírendimento de 96¾) de 3-(3-tienil)benzaldeído, p.f. 44-45°C. 1,05 g do composto de aldeído resultante foram dissolvidos em 15 ml de etanol, e 250 mg de boro-hidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo e água. O extrato foi trabalhado da forma usual e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-100, 20 g; solvente de eluição:hexano/acetato de etilo=5/l] originando 960mg (rendimento de 86¾) de álcool 3-(3-tienil)benzílico, p.f.89-90°C. 300 mg do composto alcoólico resultante foram dissolvidos em foram 7 ml de acetato de etilo, e a esta solução/ adicionados, com agitação sob arrefecimento com gelo, 320 mg de trietilamina e uma solução de acetato de etilo (1 ml) de 270 mg de cloreto de metano-sulfonilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 sal precipitado foi separado por filtração, e a mistura reaccional foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida originando o composto do título como um pó amarelo claro.

Quando o 3-bromotiofeno de partida é substituído pelo derivado heterocíclico substituído com, bromo correspondente, no Exemplo de Referência 4, são obtidos um derivado de 3-(3-furil)-benzilo, um derivado de 3-(2-tienil)benzilo, um derivado de -96-

-96- J 70 178 K-18(Banyu)/YE 3-(2-plrldll)benzilo, um derivado de 3-(3-piridil)benzilo e um derivado de 3-(4-piridil)benzi lo. EXEMPLO DE REFERENCIA 5

Produção de 5-(3-metilfenil)isoxazol:- 1,56 g de 3-etiniltolueno foram dissolvidos em 20 ml de éter etílico, e com agitação a -70eC, foram adicionados 8,5 ml de uma solução de hexano-n-butil-lítio 1,5 Me 1,2 ml de formato de etilo. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e a camada orgânica foi separada. 0 solvente foi evaporado, originando 900 mg (rendimento de 47¾) de 3-(3-metilfenil)-2-pro-pinaldeido como um óleo incolor. 130 mg do aldeído resultante foram dissolvidos em 20 ml de etanol, e 5 ml de uma solução aquosa de 70 mg de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/ace-tato de etilo= 10/1] originando 122 mg (rendimento de 85¾) de oxima de 3-(3-metilfenil)-2-propino-aldeído, como um óleo amarelo claro. 122 mg do composto de oxima resultante foram dissolvidos em 20 ml de etanol, e foi adicionada uma gota de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. A solução foi deixada repousar durante 3 minutos, e foram adicionados três gotas de HC1 IN para extinguir a reacção. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com uma mistura de água e éter etílico. A camada orgânica foi separada, e o solvente foi evaporado para originar 106 mg (rendimento de 87¾) do composto do titulo como um óleo amarelo claro. EXEMPLO DE REFERENCIA 6

Produção de l-(3~hidroximetilfeni1)imidazol 230 mg de l-(3-etoxicarbonilfeni1)imidazol [ver J. Am. Chem. Soc., 79, 4922 (1957)] foram dissolvidos em 10 ml de éter

etílico, e foram adicionados 50 mg de alumino-hidreto de lítio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -97- mistura reaccional foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração. 0 solvente foi evaporado e em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 20 g; solvente de eluição: clorofórmio/ /metanol= 20/1] originando 160 mg (rendimento de 92¾) do composto do título como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERENCIA 7

Produção de brometo de 3-(2-oxazoli1)benzi lo: 200 mg de 2-(3-meti1feni1)oxazol [sintetizado substancialmente de acordo com o processo descrito em Ang. Chem., 75, 165 (1963)] foram dissolvidos em 5 ml de tetracloreto de carbono, e foram adicionados 231 mg de N-bromossuccinimida e uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo. A mistura foi colocada sob refluxo durante 2 horas com agitação. Após a reacção, o material insolúvel foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, originando o composto do título.

Por um processo semelhante, pode ser sintetizado o brometo de 3-(2-tiazolil)benzilo. EXEMPLO DE REFERENCIA 8

Produção do álcool 3-(5-oxazolil)benzilico:- 400 mg de 3-(hidroximeti1)benzaldeído (produzido por redução do isoftalaldeído com um equimolar de boro-hidreto de sódio), 574 mg de isocianeto de p-tolueno-sulfonilmetilo e 406 mg de carbonato de potássio foram adicionados a 10 ml de metanol. Com agitação, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e resíduo foi extraído com acetato de etilo e água. 0 extrato foi trabalhado da forma usual, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 50 g; solvente de eluição.· hexano/acetato de etílo= 1/1] originando 375 mg (rendimento de 73¾) do composto do titulo como um pó branco.

Quando o composto alcoólico acima é mesilado pelo mesmo processo que no Exemplo de Referência 3, é obtido o metanossul-fonato de 3-(5-oxazolil)benzilo como um óleo incolor. i er K> 78 179

K-18(Banyu)/YE -98- EXEMPLO DE REFERENCIA 9

Produção de brometo de 3-(4-isoxazolil)benzilo: 185 mg de 4-(3-metilfenl1)isoxazol [ver J. Heterocycllc Chem., 3JL, 51 (1974); e J. Chem. Soc., Perkin II, 1121 (1977)] foram dissolvidos em 8 ml de tetracloreto de carbono, e foram adicionados 206 mg de N-bromossuccinimida e uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo. A mistura foi colocada sob refluxo com agitação durante 3 horas. O material insolúvel foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica [Wakogel C-200, 30 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1] originando 210 mg (rendimento de 76¾) do composto do título como um pó incolor.

Quando a mesma reacção que no Exemplo de Referência 9 é levada a cabo, excepto pela utilização de 4-(3-metilfenil)isotia-zol [ver J. prakt. Chem., 318. 507 (1976)], 5-(3-metilfenil)iso-tiazol [ver J. prakt. Chem., 318, 507, (1976), 5-(3-metilfenil)-pirimidina [ver J. Heterociclico Chem., 11, 55 (1974); Heterocic-los, 19, 1080 (1982)], ou l-(3-metilfenil)-l,2,4-triazol [ver J. Org. Chem., 21, 1037 (1956), e Publicação da Patente acessível

Japonesa NS.4173/1976] em vez do 4-(3-metílfenil)isoxazol de partida, são obtidos brometo de 3-(4-isotiazolil)benzilo, brometo de 3-(5-isotiazolil)benzilo, brometo de 3-(5-pirimidil)benzi lo ou brometo de 3-(l,2,4-triazol-l-il)benzilo. EXEMPLO DE REFERENCIA 10

Produção de álcool 3-(2,3-di-hidro-4-tienil)benzílico e de á1coo1 3-(2,5-di-hidro-3-t ieni1)benzi 1ico:

Uma solução de tetra-hidrofurano (10 ml) de tetra-hidrotio-fen-3-ona foi, adicionada, gota a gota, com agitação sob arrefecimento com gelo, a uma solução de tetra-hidrofurano (15 ml) de reagente de Grignard, preparado a partir de 2,31 g de dimetilsaefcáL de benzaldeido e 0,36 g de magnésio metálico. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado éter etílico para extrair o produto. 0 extrato foi trabalhado da forma usual originando 1,20 g (rendimento de 47¾) -99-

-99- J 70 178 K-18(Banyu)/YE de um produto em bruto de dimetil acetal de 3-(3-hidroxitetra--hidro- -3-tienil)benzaldeído. 1,20 g do composto alcoólico resultante foram dissolvidos numa mistura de 20 ml de tetra-hídrofurano e 3 ml de HC1 a 10¾. Após repouso durante 2 horas à temperatura ambiente, foram adicionados água e éter etilico à solução para a diluir. A camada orgânico foi separada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno, e foram adicionados 1,0 ml de cloreto de metanossulfo-nilo e 2,0 ml de trietilamina. A mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e a camada orgânica foi separada e o solvente foi evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 10 ml de etanol, e 2,0 g de boro-hidre-to de sódio foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e éter etílico e água foram adicionados ao resíduo para o extrair. O extrato foi trabalhado da forma usual, e o produto foi purificado por cromatografia liquida de pressão média [coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano->hexano/acetato de etilo=10/l] originando 0,45 g (rendimento de 50¾) de álcool 3-(2,3-di-hidro-4-tienil)benzílico e 0,20 g (rendimento de 22¾) de álcool 3-(2,5-di-hidro-3-tienil)benzílico. EXEMPLO DE REFERENCIA 11

Produção de álcool 3-(l-pirrolidinil)benzílico: 0,25 g de N-3-etoxicarbonilfenil)succinimida [sintetizada por condensação de calor de m-aminobenzoato de etilo com anidrido succínico em ácido acético] foram dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro, e com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 0,17 g de alumino-hidreto de lítio. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 30 minutos, e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após a reacção, foram adicionados acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, e em seguida trabalhada da forma usual, e purificada por cromatografia liquida de pressão média [coluna Lobar, tamanho -100- 70 178

K-18(Banyu)/YE B, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/ /acetato de etilo= 10/1], originando 84 mg (rendimento de 47¾) do composto do título como um óleo incolor.

Quando o composto alcoólico resultante é mesilado pelo mesmo processo que no Exemplo de Referência 4, é obtido o metanossulfo-nato de 3-(l-pirrolidinil)benzilo como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERENCIA 12

Produção de álcool 5-(3-tienil)tienilmetilo: 5 g de 3-bromotiofeno foram dissolvidos em 35 ml de éter etílico anidro, e com agitação sob arrefecimento a -70 até -65°C, foram adicionados 19 ml de uma solução de hexano-n-butil-lítio a 15¾ e 10,5 g de cloreto de tributil estanho. A mistura foi agitada à temperatura acima durante 1 hora e, em seguida, à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por destilação sob pressão reduzida originando 8,5 g (rendimento de 74¾) de tributil(3-tienil)estanho, p.eb. 150-158°C/ /266,6 Pa. 1,19 g do composto de estanho acima e 0,56 g de 5-bromotio-feno-2-carbaldeído foram dissolvidos em 3 ml de tolueno, e foram adicionados 20 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio. A mistura foi aquecida com agitação sob refluxo durante 7 horas. A mistura reaccional foi lavada com uma solução aquosa a 10¾ de fluoreto de potássio e uma solução aquosa a 5¾ de carbonato de potássio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel c-200, 50 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1], originando 0,36 g (rendimento de 63¾) de 5-(3-tienil)tiofeno-2-carbaldeído. 144 mg do composto de aldeído resultante foram reduzidos com 15,6 mg de alumino-hidreto de lítio em 4 ml de tetra-hidrofurano, e em seguida, trabalhado da forma usual originando 134 mg (rendimento de 92¾) do composto do título como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERENCIA 13

Produção de 2-(5-oxazolil)-4-piridinometanol: -101- -101-

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ 1,07 g de piridino-2,4-dicarboxilato de dimetil foram dissolvidos em 20 ml de tolueno, e com agitação sob arrefecimento a -80°até -70°C, foram adicionados, gota a gota, durante 2,5 horas, 6,04 ml de uma solução de tolueno 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio, e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado éter etílico. A camada orgânica foi separada, trabalhada da forma usual e, em seguida, purificada por cromatografia líquida de pressão média [coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/ace-tato de etilo=4/l -> 3/1], originando 0,27 g (rendimento de 30¾) de 2-formilisonicotinato de metilo como um pó cristalino incolor. 203 mg do composto de formilo resultante foram dissolvidos em 8 ml de metanol, e foram adicionados 240 mg de isocianeto de p-tolueno-sulfonilmetilo e 170 mg de carbonato de potássio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 10 minutos. A mistura reaccional foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com cloreto de meti leno e água. A camada orgânica foi trabalhada da forma usual, originando 224 mg (rendimento de 91¾) de 2-(5-oxazolil) isonicotinato de meti lo como um pó amarelo claro. 102 g do composto de oxazolilo resultante foram dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro, e com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 14 mg de alumino-hidre-to de lítio. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e cloreto de meti leno foi adicionado para a extrair. 0 extrato foi trabalhado da forma usual e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 5,5 g ; solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol=50/l -> 20/1] originando 49,5 mg (rendimento de 56¾) do composto do título como um pó cristalino amarelo claro. EXEMPLO DE REFERENCIA 14

Produção de 5-(5-oxazolil)-3-piridinometanol: 1,67 g de piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, e com agitação -102- -102-

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 162 mg de alumino-hidreto de lltio. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado éter etílico para a extrair. 0 extrato foi trabalhado da forma usual originando 5-hidroximetilnicotinato de meti lo em bruto. 0 produto em bruto foi dissolvido em 20 ml de cloreto de meti leno, e foram adicionados 2,2 g de clorocromato de piridínio. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada, trabalhada da forma usual, e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 80 g; solvente de eluição: clorofórmio/metanol* =20/1]originando 0,37 g (rendimento de 26¾) de 5-formilnicotinato de meti lo, p.f. 96-97°C. 110 mg do composto de formilo resultante foram utilizados como um material de partida, e submetidos a oxazolilação e redução, tal como no Exemplo de Referência 13, originando 77 mg (rendimento de 64¾) do composto do título como um óleo incolor.

Quando a mesma reacção que no Exemplo de Referência 14 é lavada a cabo utilizando piridino-2,6-dicarboxilato de dimetilo em vez do piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo de partida, é obtido 6-(5-oxazolil)-2-piridinometanol. EXEMPLO DE REFERENCIA 15

Produção de 5-(5-hidroximeti1-2-furi 1)-oxazol 300 mg de álcool 5-formilfurfurílico [ver Publicação da Patente acessível Japonesa NQ 154758/1979] foram dissolvidos em 10 ml de metanol, e foram adicionados 502 mg de isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo e 329 mg de carbonato de potássio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido numa mistura de água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Walogel C-200, 45g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo=3/2 -> 1/1] originando 260 mg -103-

-103- J 70 178 K-18(Banyu)/YE (rendimento de 66¾) do composto do título como um pó cristalino amarelo claro. EXEMPLO DE REFERENCIA 16

Produção de 4-hidroximetil-2-(5-oxazolil)tiazol 1,5 g de tiazol-2,4-dicarboxilato de dietilo foram suspensos em 15 ml de etanol, e a -10°C, foram adicionados 0,16 mg de boro-hidreto de sódio e 3 ml de uma solução de etanol de 0,58 g de cloreto de cálcio. A mistura foi agitada à temperatura acima durante 2 horas. Foi adicionada acetona para decompor o excesso do agente redutor, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acido sulfúrico diluído foi adicionado ao resíduo, e o sulfato de cálcio insolúvel foi separado por filtração. 0 filtrado foi ajustado até pH 10 com uma solução aquosa de carbonato de potássio e, em seguida, extraído com clorofórmio. A camada do clorofórmio foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com éter isopropílico originando 0,78 g (rendimento de 64¾) de 2-hidroximetiltiazol-4-carboxilato de etilo como um pó cristalino incolor. 0,78 g do composto de hidroximetilo resultante foram dissolvidos em 40 ml de clorofórmio, e foram adicionados 25 g de dióxido de magnésio activo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. 0 precipitado foi separado por filtração, e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida originando 0,67 g (rendimento de 87¾) de 2-formiltiazol--4-carboxilato de etilo como agulhas incolores. 60 mg de 2-(5-oxazolil)tiazole-4-carboxilato de etilo, preparado por reacção de 80 mg do composto de formilo resultante, 91 mg de isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo e 60 mg de carbonato de potássio, como no Exemplo de Referência 13, foram dissolvidos em 3 ml de etanol. A esta solução foram adicionados 6,6 mg de boro-hidreto de sódio e 24 mg de cloreto de cálcio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido sulfúrico a 10¾ foi adicionado ao resíduo. O precipitado resultante foi separado por filtração, e foi adicionado carbonato -104- 70 178 K-18(Banyu)/¥Ε de potássio ao filtrado para ajustar o seu pH a 10. Foi adicionando clorofórmio para extrair o produto. 0 extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa [placa de camada fina: Kieselgel 60F254, Art. 5744 (E. Merck Co.); solvente de revelação: hexano/acetato de etilo* 1/4] originando 20 mg (rendimento de 25¾) do composto do título como um pó cristalino branco. EXEMPLO DE REFERENCIA 17

Produção de 5-(5-hidroximetil-3-furil)oxazol: 408 mg de furan-3,5-dicarboxilato de metilo [ver J. Chem. Soc., Perkin I, 1130 (1973)] foram dissolvidos em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro, e foram adicionados 59 mg de alumino-hidreto de lítio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água, e foi adicionado acetato de etilo para o extrair. 0 extrato foi trabalhado da forma usual e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 20 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo* 2/1] originando 44 mg (rendimento de 13¾) de 5-hidroximetilfuran-3-carboxilato de meti lo como um óleo incolor. 44 mg do composto alcoólico resultante foram dissolvidos em 2 ml de clorofórmio, e foram adicionados 60 mg de clorocromato de piridínio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e a camada orgânica foi separada, trabalhada da forma usual, e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 2 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo* 3/1] originando 28 mg de um composto de formilo purificado. Este foi dissolvido em 2 ml de metanol, e foram adicionados 35 mg de isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo e 25 mg de carbonato de potássio. A mistura foi colocada sob refluxo durante 30 minutos, e trabalhada da forma usual originando 30 mg de 5-(5-oxazolil)-furan-3-carboxilato de meti lo. 0 composto resultante foi dissolvido em 2 ml de tetra-hidrofurano, e com arrefecimento com gelo, foram adicionados 6 mg de alumino-hidreto de lítio. A mis- \ .. 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ

-105- tura foi agitada à temperatura anterior durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado éter etílico para a extrair. 0 extrato foi trabalhado da forma usual originando 22 mg (rendimento de 48¾) do composto do titulo como um óleo amarelo claro. EXEMPLO DE REFERENCIA 18

Produção de álcool 6-metil-3-(l-pirrolil)benzílico. 158 mg de 3-amino-6-metilbenzoato de meti lo foram dissolvidos em 3 ml de ácido acético, e foram adicionados 139 mg de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 10 g,· solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1] originando 185 mg (rendimento de 87¾) de 3-(l-pirrolilo)-6-metilbenzòato de metilo, p.f. 56-57cC, 180 mg do composto de pirrolilo resultante foram dissolvidos em 2 ml de éter etílico, e foram adicionados 24 mg de alumino-hi-dreto de litio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Agua e éter etílico foram adicionados á mistura reaccional. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 exsicante foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado originando 155 mg (rendimento quantitativo) do composto do titulo como um pó cristalino incolor, p.f. 70-71°C.

Quando a mesma reacção que no Exemplo de Referência 18 foi levado a cabo utilizando 3-amino-2-metilbenzoato de metilo em vez do 3-amino-6-metilbenzoato de metilo de partida, é obtido álcool 2-meti1-3-(1-pirroli1)benzílico. EXEMPLO DE REFERENCIA 19

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--(3-formi1benz í1oxi)benz i1ami na:

Uma solução de dimeti1formamida (1,5 ml) de 90 mg de 3-clo-rometilbenzaldeído foi adicionada a uma solução de fenolato preparada a partir de 150 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4--ini1)-N-meti1-3-hidroxibenzílamina, 23,2 mg de hidreto de sódio -106-

-106- J 70 178

K-i8(Banyu)/YE oleoso a 60¾ e 1 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo-água, trabalhado da forma usual, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 15 g solvente de eluição: hexano/acetato de etilo- 10/1 -> 5/11 originando 85 mg (rendimento de 39¾) do composto do título como um óleo incolor.

Quando a mesma reacção que no Exemplo de Referência 19 é levada a cabo utilizando 3-bromometilbenzoato de metilo em vez do 3-clorometilbenzaldeído de partida, é obtida (E)-N-(6,6-dimetil--2-hepten -4-inil)-N-metil-3-(3-metoxicarboxicarbonilbenziloxi)-benzilamina. EXEMPLO DE REFERENCIA 20

Produção de cloreto de (E)-3-(2-[3-(3-tienil)fenil]etenil]-benzilo: 2,40 g de cloreto de 3-(3-tienil)benzi lo foram dissolvidos adicáanaram-se em 40 ml de tolueno, e/3,62 g de trifenilfosfina. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 50 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração originando 3,60 g (rendimento de 66¾) de cloreto de 3-(3-tienil)benziltrifenilfosfónio. 1,21 g do sal de fosfónio resultante foram dissolvidos em 45 ml de etanol, e foram adicionados 0,35 g de álcool 3-formilbenzílico e 0,27 g de etóxido de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água, trabalhado da forma usual, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-300, lOOg solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1 -> 5/1] originando 0,34 g (rendimento de 46¾) de uma forma E de álcool 3-[2-[3-(3-tienil)fenil]etenil]benzílico e 0,34 g da sua forma Z. 0,20 g do álcool de forma E resultante foram dissolvidos em 6 ml de clorofórmio, e foram adicionados 0,15 ml de cloreto de tionilo e uma gota de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi -107-

-107- J 70 178 K-18(Banyu)/YE concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre éter etílico e água, trabalhado da forma usual, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-100, 20 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 20/1] originando 0,19 g (rendimento de 87¾) do composto do título como um pó cristalino incolor, p.f. 79-81eC.

Quando a mesma reacção que no Exemplo de Referência 20 é levada a cabo, excepto por, em vez do cloreto de 3-(3-tieni1)benzi lo de partida se utilizar o cloreto ou brometo de benzi lo substituído na posição 3 correspondente, são obtidos o cloreto de (E)-3-[2-[3-(5-oxazolil)fenil)etenil]benzilo, cloreto de (E)-3--[2-[3-(5-tiazolil)fenil]etenil]benzilo e cloreto de CE)—3—[2—[3— -(1-imidazoli1)feni1]eteni1]benzi lo. EXEMPLO DE REFERENCIA 21

Produção de álcool (E)-3-[2-[3-(l-pirrolil)fenil]etenil]ben- ZÍ la i CO · 560 mg de brometo de 3-(dimetoximetil)benziltrifenil]fosfó-nio (sintetizado por bromação do 3-hidroximetilbenzaldeído com tribrometo de fósforo, e em seguida, acetalização do produto em metanol anidro em presença de ácido p-toluenossulfónico, seguida por reacção com trifenilfosfina] e 180 mg de 3-(l-pirrolil)ben-zaldeído [sintetizado por oxidação de álcool 3-(l-pirrolil)benzí-lico com clorocromato de piridínio em clorofórmio] foram dissolvidos em 20 ml de metanol. Foram adicionados 110 mg de metóxido de sódio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo para o extrair. A camada orgânica foi trabalhada da forma usual, e purificada por cromatografia líquida de pressão média [coluna Lobar, tamanho B, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1] originando 135 mg (rendimento de 42¾) de uma forma E de dimetil acetal de 3-[2-[3-(l-pir-rolil)fenil]etenil]benzaldeído e 127 mg da sua forma Z. 135 mg do acetal de forma E resultante foram dissolvidos numa mistura de 5 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de HC1 2 N. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 -108-

-108- J 70 178 K-18(Banyu)/YE solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi trabalhado da forma usual. 0 composto de formilo resultante foi dissolvido em 10 ml de etanol, e foram adicionados 40 mg de boro--hidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água, trabalhado da forma usual, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-100, 20 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 5/1] originando 78 mg (rendimento de 67¾) do composto do título como um pó cristalino incolor, p.f. 108-110cC.

Quando a mesma reacção que no Exemplo de Referência 21 é levada a cabo utilizando 3-(3-piridil)benzaldeído em vez do 3-(l-pirrolil)benzaldeído de partida, é obtido o álcool (E)-3-[2--[3-(3-piridi1)feni1]eteni1]benzi 1ico. EXEMPLO DE REFERENCIA 22

Produção de álcool 3-[2-[3-(3-tienil)fenil]etil]benzílico: 81 mg de álcool (Z)-3-[2-[3-(3-tienil)fenil]etenil]benzílico foram dissolvidos em 3 ml de etanol, e em presença de 15 mg de paládio a 10&-carbono, reduzidos cataiiticamente à temperatura usual e pressão atmosférica durante 15 horas. O catalisador foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado originando o composto do titulo como um óleo incolor num rendimento quantitativo.

Quando a mesma redução que no Exemplo de Referência 22 é levada a cabo utilizando álcool (Z)-3-[2-[3-(l-pirrolil)fenil]-eteni1]benzi 1ico ou álcool (Z)-3-[2-[3-(3-piridil)fenil]etenil]-benzílico em vez do álcool (Z)-3-[2-[3-(3-tienil)fenil]etenil]-benzílico de partida, são obtidos o álcool 3-[2-[3-(l-pirrolil)-feni1]etil]benzi 1ico e o álcool 3-[2-[3-(3-piridil)fenil]etil]-benzílico. EXEMPLO DE REFERENCIA 23

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-5--formi1furfuri1amina: 100 mg de 5-hidroximetilfurfural foram dissolvidos em 2 ml -109- -109- ν 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ Λν-#\ de éter etílico anidro, e com agitação sob arrefecimento com gelo, foi adicionada uma solução de éter etílico (1 ml) de 30 microlitros de tribrometo de fósforo. A mistura foi agitada à temperatura anterior durante 10 minutos. A mistura reaccional foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Em seguida, foram adicionados 183 mg de cloridrato de (E)-N-eti1-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina, 136 mg de carbonato de potássio e 3 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre éter etílico e água, trabalhado da forma usual, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica, originando 132 mg (rendimento de 53¾) do composto do título como um óleo amarelo claro. EXEMPLO DE REFERENCIA 24

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-4--formi1-2-piridilmetilamina: 160 mg de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-meti1-4- -etoxicarboni1-2-piridilmetilamina [sintetizada por tosilação de 4-etoxicarboni1-2-piridinometanol com cloreto de p-toluenossul-fonilo e trietilamina, seguida da condensação do produto tosilado com (E)-N-meti1-6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamina] foram dissolvidos em 2 ml de tolueno, e com agitação sob arrefecimento a -75 até -70eC, foram adicionados 0,56 ml de uma solução de tolueno 1 M de alumino-hidreto de diisobutilo. A mistura foi agitada à temperatura acima durante 40 minutos. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado éter etílico. A camada orgânica foi separada, trabalhada de forma usual, e purificada por cromatografia líquida de pressão média [coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E. Merck Co.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 4/1] originando 15 mg (rendimento de 11¾) do composto do titulo como um óleo amarelo claro. A mesma reacção que no Exemplo de Referência 24 é levada a cabo, excepto por, em vez da (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4--inil)-N-metil-4-etoxicarbonil-2-piridilmetilamina de partida, ser utilizada a (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-

J 70 178

K-18(Banyu)/YE

-110- -etoxicarbonil-5-isoxazolilmetilamina [sintetizada por bromação do 5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo com N-bromossuccinimida e condensação do produto combinado com bromo com (E)-N-eti1-6,6--dimetil-2-hepten—4-inilamina] sendo obtida a (E)-N-(6,6-dime-til-2-bepten-4-ini1)-N-eti1-3-formi1-5-isoxazolilamina. EXEMPLO DE REFERENCIA 25

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3--hidroxi-4-metoximetiloxibenzilamina: 3 g de 3,4-di-hidroxibenzaldeído e 0,87 g de hidreto de sódio oleoso a 60¾ foram suspensos em 13 ml de tetra-hidrofurano, e foi adicionada uma solução de dimetilformamida (10 ml) de 3,3ml de cloreto de metoximetilo. Ά mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água, a camada orgânica foi trabalhada da forma usual, e em seguida purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 150 g,· solvente de eluição: hexano/aceta-to de etilo= 4/1] originando 1,78 g (rendimento de 45¾) de 3-h i drox i-4-met oximeti1oxi benza1de í do. 360 mg do composto de metoximetiloxi resultante foram dissolvidos em 6 ml de uma solução de metanol a 40¾ de meti lamina, e foram adicionados 151 mg de boro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 361mg de l-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (uma mistura de 3:1 da forma E e forma Z) e 276 mg de carbonato de potássio. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre éter etílico e água. A camada orgânica foi separada, trabalhada da forma usual, e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 30g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 3/1] originando 140mg (rendimento de 22¾) do composto do título como um óleo ama- -111- -111-

70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ relo claro.

Quando é utilizado o 2,3-di-hidroxibenzaldeído em vez do 3,4-di-hidroxibenzaldeído de partida, e alquilado selectivamente com cloreto de metoximetilo e trietilamina em clorofórmio para sintetizar 3-hidroxi-2-metoximetiloxibenzaldeído e, em seguida, é levada a cabo a mesma reacção que no Exemplo de Referência 25, é obtida a (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-3-hidroxí--2-metoximetiloxibenzilamina. EXEMPLO DE REFERENCIA 26

Produção de (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-3--ami nobenz i1ami na: 6,0 g de N-(3—bromometilfenil)ftalimida [sintetizada por bromação de N-(m-tolil)ftalimida com N-bromossuccinimida em tetracloreto de carbono] foram dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 3,82 g de cloridrato de (E)-N-etil-6,6-dimetil~2-hepten-4-inilamina e 7,87 g de carbonato de potássio. Ά mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo-água e a camada orgânica foi separada, o solvente foi evaporado, e em seguida, o resíduo foi lavado com uma pequena quantidade de éter etílico originando 5,5 g (rendimento de 72¾) de (E)-N-(6,õ-dimetil-2-hepten-4-ini1)-N-eti1-3-fetalimidoben-zilamina, p.f. 96-98°C. 150 mg do composto de benzi lamina resultante foram dissolvidos em 5 ml de etanol, e foram adicionados 23 mg de hidrazina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 precipitado foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi distribuído entre cloreto de meti leno e água. A camada orgânica foi trabalhada da forma usual e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-100, 5 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 10/1 -> 3/1] originando 95 mg (rendimento de 95¾) do composto do título como um pó cristalino amarelo claro, p.f. 65-66°C.

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K-18(Banyu)/YE -112- EXEMPLO DE REFERENCIA 27

Produção de 3-[3-(3-tienil)benziltio]benzaldeído: 0,3 g de enxofre foram adicionados a uma solução de tetra-hidrofurano (20 ml) de um reagente de Grignard preparada a partir de 1,0 de dimetil acetal de 3-bromobenzaldeído e 0,4 g de magnésio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foram adicionados 0,3 g de alumino-hidreto de litio e a mistura foi agitada a 40®C durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, e foi adicionado ácido clorídrico para a acidificar. Foi adicionado éter etílico para a extrair. 0 extrato foi trabalhado da forma usual, e o solvente foi evaporado originando 0,36 g (rendimento de 60¾) de 3-mercaptobenzaldeído. 60 mg do composto de mercapto resultante foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 50 mg de brometo de 3-(3-tienil)benzilo e 30 mg de hidreto de sódio oleoso a 60¾. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, trabalhada da forma usual, e purificada por cromatografia líquida de pressão média [coluna: coluna Lobar, tamanho A, Lichroprep Si 60 (E.

Merck C0.); solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 30/1 -> -> 10/1] originando 2,3 mg (rendimento de 4¾) do composto do título como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERENCIA 28

Produção de álcool 3-(3-tetra-hidrotieni1)benzílico: 30 mg do álcool 3-(2,5-di-hidro-3-tienil)benzílico, obtido no Exemplo de Referência 10, foram dissolvidos em 25 ml de etanol, e em presença de 50 mg de paládio a 10¾ -carbono, reduzidos catalíticamente durante 8 horas sob uma pressão de 4 hidrogénio de 34,3x10 Pa. 0 catalisador foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida originando 25 mg (rendimento de 82¾) do composto do titulo como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERENCIA 29

Produção de álcool 3-(3,4-di-hidro-2H;-tiopiran-5-il)benzilico e de álcool 3-(5,6-di-hidro-2H-tiopiran-3-il)benzílico: -113-

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K-18(Banyu)/YE 534 mg de dimetil acetal 3-(tetra-hidro-3-hidroxi-3-tiopira-nil)benzaldeído, obtido pela execução da mesma reacção que no Exemplo de Referência 10 utilizando dimetil acetal 3-bromobenzal-deído e tetra-hidrotiopiran-3-ona como materiais de partida, foram dissolvidos em 5 ml de acetato de etilo, e com agitação sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 187 microlitros de cloreto de metanossulfonilo e 553 microlitros de trietilamina. A mistura foi agitada durante 30 minutos. 0 cloridrato de trietilamina foi separado por filtração e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 20 ml de benzeno, e foram adicionados 373 mg de tert-butóxido de potássio a 90%, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Foram adicionados éter etílico e água à mistura reaccional, e a mistura foi trabalhada da forma usual. O dimetilacetal 3-di-hidrotiopi-ranilbenzaldeído resultante foi dissolvido numa mistura de 3 ml de HC1 IN e 6 ml de tetra-hidrofurano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi distribuído entre éter etílico e água, e trabalhado da forma usual. 0 composto de formilo resultante foi dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano, e foram adicionados 380 mg de alumino-hidreto-de lítio. A mistura foi agitada durante uma hora sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, trabalhada da forma usual e purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica [Wakogel C-200, 20 g; solvente de eluição: hexano/acetato de etilo= 2/1] originando 7 mg (rendimento de 2%) do álcool 3-(3,4-di-hidro-2H-tiopiran-5-i1)benzí1ico do título e 4 mg (rendimento de 1%) do álcool 3-(5,6-di-hidro-2H--t i op iran-3-il)benzílico.

UTILIZAÇÃO NA INDUSTRIA

Os compostos de acordo com este invento inibem a biossíntese do colesterol por inibição da esqualeno-epoxidase de mamífero, e baixam o nível de colesterol sanguíneo. Consequentemente, espera-se que sejam eficazes como agentes terapêuticos e profilácticos para doenças induzidas por colesterol excessivo, por exemplo, obesidade, hiperlipémia, arteriosclerose e doenças do coração e do cérebro causadas por aquelas.

Claims (1)

1. 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ -114- REIVINDICACõES lã. - Processo para a produção de um derivado de alilamina substituído representado pela fórmula geral seguinte: A1 A2 R2 R3 (I) 1 ^ \ 1 * 4 R -Q N C-Χ-Υ-ς q-CH0NCH0CH=CH-C=C-C-R^ /sty /sis (E) rP R6 R7 em que 1 2 A e A são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo metino ou um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; 1 2 Q e Q são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo que pode conter 1 ou 2 heteroatomos seleccionados a partir da classe constituída por átomos do azoto, oxigénio e enxofre, e que forma um anel aromático de 5 ou 6 membros em 1 2 conjunto com os átomos de carbono adjacentes e A ou A ; X e Y são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo carbonilo, a a um grupo de fórmula -CHR - no qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo de fórmula -NR - no qual R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou quando tomados em conjunto, X e Y formam um grupo vinileno ou etinileno; 1 R representa um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir da classe constituída por átomos de azoto, oxigénio e enxofre; 2 R representa um grupo alquilo inferior, um grupo alilo, um grupo propargilo ou um grupo ciclopropilo; 3 4 R e R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um grupo alquilo inferior, ou representam grupos que, quando tomados em conjunto, formam um cicloalcano em conjunto com o átomo de carbono adjacente; 5 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; e fi 7 R e R são idênticos ou diferentes, e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um gru- -115- J 70 178 K-18(Banyu)/YE po hidroxilo, um grupo ciam,um grupo alquilo inferior, ou um grupo alcoxi inferior; com a condição de, quando um de X e Y representar um átomo V l. de oxigénio, um átomo de enxofre ou o grupo -NR - (onde R° é tal como definido), o outro representar um grupo carbonilo ou o grupo —CHRa- (onde Ra é tal como definido); e do seu sal não tóxico, caracterizado por compreender: a reacção de um derivado de amina substituído representado pela fórmula geral AC R i / \ / \ i R -Ç C-X-Y-C C-CH0NH · 2 (II) R R em que A1, A2, Q1, Q2, X, Y, R1, R2, R6, R7 são definidos como acima, ou do seu composto protegido, com um composto representado pela fórmula geral R3 I 4 Z-CH9-CH=CH-C=C-C-R (III) ^ I 5 (E) R° 3 4 5 em que Z representa um grupo que se despede, e R , R e R são definidos como acima, e, em seguida, como requerido, a eliminação do grupo protector, ou a reacção de um composto representado pela fórmula geral

   Z (IV) em que A1, A2, Q1, Q2, X, Y, R1, R6, R7 e Z são definidos como acima; ou do seu derivado protegido, com um derivado de amina substituído representado pela fórmula geral (V) -116- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ R2 R3 I I 4 HNCH0CH=CH-C=C-C-R 2 15 (E) R° 2 3 4 5 em que R , R , R , e R são definidos como acima, e, em seguida, como requerido, a eliminação do grupo protector, e, em seguida, como requerido, a coverssão do produto no seu sal não tóxico; ou a reacção de um derivado de alilamina substituído de fórmula gera1: 12 3 /At JT H RJ R-q f f-X-Y-Ç X,C-CH^NCH0CH»CH-C=C-C-R^ '-s£s R 'Ά2· '7 K (E) *5 R° (VI) em que A1, A2, Q1, Q2, X, Y, R1, R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como acima, ou do seu derivado protegido, com um composto representado pela fórmula geral: Z-R2 (VII) 2 em que R é definido como acima, e Z representa um grupo que se despede,. seguida, como requerido, pela eliminação do grupo protector e, em seguida, como requerido, a conversão do produto num sal não tóxico; ou para um derivado de alilamina substituído representado pela fórmula geral R1-Q/, ;C-Xa-Ya-q' '/-aV A2 R2 R3 ^ ,C-CH„NCH9CH=CH-C*C-C-R4 \ / 2 ' Δ Δ *5 '/íT*' (E) R° (Ia) R ,1 ,2 A1 a2 va va nl n2 _3 n4 „5 „6 n7 em que A,A,Q,Q,X,Y, R , R , R , R , R , R e R são definidos como abaixo, -117- -117- J 70 178 K-18(Banyu)/YE e seu sal não tóxico, a reacção de um composto representado pela fórmula geral (VIII) 1 XX a R -C C-X-Z cA'' R6 em que Xa representa um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula -CHRa- (onde Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), Z representa um grupo que se despede, e 111 6 A , Q , R e R são definidos como acima, ou do seu derivado protegido, com um derivado de amina substituído representado pela fórmula geral: H-Ya-

   C-CH-NCKL CH“CH-CSC-C-R' 2 2 |c (E) R° R R" (IX) a em que Y representa um átomo de oxigénio, um átomo de V *L enxofre ou um grupo de fórmula -NR - (onde R° representa um átomo 2 2 2 3 de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), e A , Q , R , R , 4 5 7 R , R e R são definidos como acima, ou o seu composto protegido, seguida, como requerido, pela eliminação do grupo protector e, em seguida, como requerido, a conversão do produto num sal não tóxico; ou para um derivado de alilamina substituído representado pela fórmula geral (Λ /k1 /k2 R2 R3 1 \ h h \ I I 4 R-Ç C-X-Y -Q ,C-CH0NCH0CH=CH-CaC-C-R^ ySÚ^ (E) R° R6 R7 em que A1, A2, Q1, Q2, Xb, Yb, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como abaixo, -118- J 70 178 K-18(Banyu)/YE e seu sal não tóxico, a reacção de um composto representado pela fórmula geral 1 /A\ b R-Ç C-X -H y n1 '' A--GL > (X) em que X"*3 representa um átomo de oxigénio, um átomo de L *_ enxofre, ou um grupo de fórmula -NR - (onde RD representa um 111 átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), e A , Q , R e R^ são definidos como acima. ou do seu derivado protegido, com um derivado de amina substituído representado pela fórmula geral z-Yb-q; ç3 £-CH0NCH0CH«CH-CsC-C-R4 2 2 |e R° (XI) R' em que Y*5 representa um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula -CHRa- (onde Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), Z representa um grupo que se despede, e A2, Q2, R2, R3, R4, R5 e R7 são definidos como acima, ou o seu grupo protegido, seguida, como requerido, pela eliminação do grupo protector, e, em seguida, como requerido, a conversão do produto num sal não tóxico, ou para um derivado de alilamina substituído representado pela fórmula geral R' R' R1-^ iC-CH«NH-C , P-CH0NCH0CH=CH-C=C-C-R V (E) R5 (IC) R R em que A1, A2, Q1, Q2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são defi- -119- J 70 178 K-18(Banyu)/YE nidos como abaixo, e seu sal não tóxico, a reacção de um composto representado pela fórmula geral

   (XII) 111 fí em que A , Q , R e R são definidos com um composto representado pela fórmula como acima, geral .A? R2 R3 / I I 4 H-N-C X,C-CH0NCH0CH=CH-C=C-C-R^ (E) R5 h W (XIII) 2 2 2 3 4 5 7 em que A , Q , R , R , R , R eR são definidos como acima, e, em seguida, redução do produto. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 1 caracterizado por R ser um grupo pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, di-hidrotienilo, tetra-hidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, 1,2-ditiolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,2-ditioli-lo, 1,3-ditiolilo, di-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1,4-ditianilo, 1,4-ditiinilo, 1,4-oxatiinilo ou tiomorfolinilo; os anéis aromáticos de 5 ou 6 membros representados pelas fórmulas

   -120- 70 178 K-18(Banyu)/ΥΕ serem idênticos ou diferentes, e cada um deles representar um anel benzeno, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina ou triazina. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza-do por o anel aromático representado pela fórmula

   ser um anel benzeno ou tiofeno. 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-1 do por R ser um grupo tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazoli-lo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, ou di-hidro-tienilo; o anel aromático representado pela fórmula

   ser um anel benzeno ou tiofeno; e o anel aromático de 5 ou 6 membros representado pela fórmula seguinte

   ser um anel benzeno, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina ou triazina. 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza-1 do por R ser um grupo 3-tienilo, 1-pirrolilo, 5-oxazolilo, 4-iso-xazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazoli-lo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-piridilo, 2,3-di-hidro-4- J 70 178 K-18(Banyu)/YE -121“ -tienilo ou 2,5-di-hidro-3-tienilo. 6ã. - Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5, carácter izado por o anel aromático de 5 ou 6 membros representado pela fórmula

   ser um anel benzeno, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina. 7ã. - Processo de acordo com as reivindicações 4, 5, ou 6, caracterizado por X ser um grupo meti leno, e Y ser um grupo meti-leno, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo imino, ou X e Y tomados em conjunto representarem um grupo (E)-vinileno. 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, 2 3 caracterizado por R ser um grupo meti lo, etilo ou propilo, R e 4 5 R serem grupos metilo, e R ser um grupo metilo, etilo ou metoxi, 9ã. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipercolesterolemia, caracterizado por compreender associar o derivado de alilamina substituído de fórmula geral (I) ou o seu sal não tóxico, preparados de acordo com a reivindicação 1, com um veículo ou diluente farmaceutica-mente aceitável. 10a. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento da hiperlipemia, caracterizado por se associar o derivado de alilamina substituído de fórmula geral (I) ou o seu sal não tóxico, preparados de acordo com a reivindicação 1, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. llâ. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento da arteriosclerose, caracterizado por se associar o derivado de alilamina substituído de fórmula geral -122- -122- J 70 178 K-18(Banyu)/YE (I) ou o seu sal não tóxico, preparado de acordo com a reivindicação 1, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 10.N0V.$89 Por, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. - 0 AGENTE OFICIAL -