JP4012064B2 - コレステロールを低下させるベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール - Google Patents

コレステロールを低下させるベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール Download PDF

Info

Publication number
JP4012064B2
JP4012064B2 JP2002539343A JP2002539343A JP4012064B2 JP 4012064 B2 JP4012064 B2 JP 4012064B2 JP 2002539343 A JP2002539343 A JP 2002539343A JP 2002539343 A JP2002539343 A JP 2002539343A JP 4012064 B2 JP4012064 B2 JP 4012064B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
benzo
bromo
isothiazol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2002539343A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004513124A5 (ja
JP2004513124A (ja
Inventor
エービ，ヨハネス
アッカーマン，ジャン
デームロウ，ヘンリエッタ
メルキ，ハンス−ペーター
モラン，オリヴィエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2004513124A publication Critical patent/JP2004513124A/ja
Publication of JP2004513124A5 publication Critical patent/JP2004513124A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4012064B2 publication Critical patent/JP4012064B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【０００１】
本発明は、新規ヘテロアロマート、その製造および薬剤としてのその使用に関する。本発明は特に、式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
Figure 0004012064
【０００３】
〔式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ1であり、
Ｚは、ＳまたはＳ（Ｏ2）であり、
Ｖは、ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍおよびｎは０であり、または
ｂ）−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２であり、または
ｃ）ＯもしくはＮＲ2であり、そしてｍは１〜６であり、ｎは１〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、もしくはｍは１〜３であり、ｎは０であり、または
ｄ）Ｓであり、ｍは１〜７であり、ｎは０〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、または
ｅ）−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは０〜７であり、ｎは０〜７であり、ｍ＋ｎ≦７であり、
Ｑは、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、またはＯＨによって場合により置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルカジエニル基であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、あるいは
Ａ1およびＡ2は、相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−は、Ｒ4によって場合により置換されている、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基は、ＮＲ5、ＳもしくはＯによって場合により置換されることができ、または−Ａ1−Ａ2−は、低級アルキルによって場合により置換されることができる−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ3およびＡ4は、相互から独立に水素または低級アルキルであり、または
Ａ3およびＡ4は、相互に結合して、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し、−Ａ3−Ａ4−は、低級アルキルによって場合により一置換または複数置換されることができる−（ＣＨ2）2-5−であり、
Ｘは、水素、または１個以上の、任意のハロゲンおよび／もしくは低級アルキル置換基であり、
Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ3は、ハロゲン、Ｎ（Ｒ6，Ｒ7）、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニルエタノン、モルホリニル、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＨ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシであり、またはＯＨ、ＳＨもしくはＮ（Ｒ8，Ｒ9）により場合により置換されている、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、
Ｒ4は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはチオ低級アルコキシであり、
Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり、
Ｒ6およびＲ7は、相互から独立に、水素、低級アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ8およびＲ9は、相互から独立に、水素および低級アルキルからなる群より選択される〕で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロールおよび他のステロールの生合成に必要である２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＥＣ ５．４．９９）を阻害する。冠動脈および末梢動脈アテローム性動脈硬化の進行を直接促進する原因的危険因子には、高い低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙および糖尿病が含まれる。他の相乗的危険因子は、高い濃度のトリグリセリド（ＴＧ）リッチリポタンパク質、小型高比重低密度リポタンパク質粒子（Small dense low-density lipoprotein）、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））およびホモシステインを含む。素因危険因子は、原因的または条件的危険因子を修飾し、その結果、アテローム発生にも間接的に影響する。素因危険因子は、肥満、運動不足、早期ＣＶＤの家族歴および男性である。冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬ−Ｃレベルとの強い関係、および高いＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる治療上の利点は現在、十分に確認されている（Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721〜1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113〜156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23〜42）。場合によっては不安定なコレステロールリッチなアテローム斑は、結果として虚血または梗塞となる血管の閉塞につながる。一次予防に関する研究は、血漿中の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルの低下により致命的でないＣＨＤの出現の頻度が低下するのに対して、全体の罹患率は不変であることを示している。慢性化前ＣＨＤ（pre-established CHD）患者の血漿ＬＤＬ−Ｄレベルの低下（二次介入）は、ＣＨＤ死亡率および罹患率を低下させる；各種の研究の後分析は、この低下はＬＤＬ−Ｃの低下に比例することを示している（Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793〜1802）。
【０００５】
コレステロール低下の臨床上の利点は、高コレステロール血症の無症状者よりも、慢性化前ＣＨＤ患者にとって大きい。現在の指針により、コレステロール低下処置は、ＬＣＬ−Ｃ目標レベル１００mg/dlで、心筋梗塞を生き延びた患者、または狭心症もしくは別のアテローム硬化性疾患に苦しんでいる患者に対して推奨される。
【０００６】
スタチン、すなわちシンバスタチンおよびアトルバスタチンなどのＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤と同様に、胆汁酸封鎖剤、フィブラート、ニコチン酸、プロブコールなどの調合物は、通常の標準治療に使用される。最良のスタチンは、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％効率的に低下させ、相乗的危険因子である血漿トリグリセリドも効率はやや劣るが低下させる。これに対してフィブラートは、血漿トリグリセリドを効率的に低下させるが、ＬＤＬ−Ｃは低下させない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下に非常に有効であるであることが証明されたが（Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B〜65B）、そのような組み合わせの安全性は課題として残っている（Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5〜13）。ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの両方の効率的な低下を組み合わす混合特性を備えた単一の薬剤は、無症候性および症候性患者に、さらに臨床上の利益を与える。
【０００７】
ヒトにおいて、スタチンは標準用量にて十分な耐容性を備えているが、コレステロール合成経路における、イソプレノイドおよびコエンザイムＱなどの非ステロール性中間体の減少は、高用量での有害な臨床徴候に関連することもあり得る（Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843〜864; Perderson and Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11〜24）。
【０００８】
このことは、コレステロール生合成を阻害する化合物の研究および開発を刺激したが、これらの重要な非ステロール性中間体の合成からはまだ遠い。２，３−オキシドスクアレン：ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）、すなわちミクロソーム酵素は、コレステロール低下薬剤の独特の標的となる（Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373〜390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148〜158）。ＯＳＣは、イソプレノイドおよびコエンザイムＱの合成を超えた、ファルネシルピロリン酸の下流である。ハムスターにおいて、ＯＳＣ阻害剤の薬理学的活性用量は、食物摂取と体重を減少させたスタチンとは対照的に、有害な副作用を示さず、血漿ビリルビン、肝臓重量および肝臓トリグリセリド含有量を増加させた（Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373〜390）。欧州特許出願第６３６３６７号に記載されている、ＯＳＣを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる化合物が、これらの物質に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの生成を包含する間接的な負のフィードバック制御機構のために、ＨＭＧＲの過剰発現を引き起こしはしない（Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439〜449; Nelsonet et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067〜1068; Spenceret et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391〜13394; Paniniet et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190〜1204; Nesset et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420〜425）。この負のフィードバック制御機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションにより、一次阻害効果を相乗的に増強し、（ｉｉ）肝臓に前駆体のモノオキシドスクアレンの大量の蓄積を防止するため、ＯＳＣ阻害の概念にとって基本となる。さらに、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは核受容体ＬＸＲの最も強力な作用物質の１つであることがわかった（Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266〜271）。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣの阻害の副生成物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣ阻害剤が、（ｉ）胆汁酸ルートによるコレステロールの消費を増加させるコレステロール−７アルファ−ヒドロキシラーゼ、（ｉｉ）逆コレステロール輸送を刺激し、血漿ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる潜在能力を備えたＡＢＣタンパク質の発現などの、ＬＸＲ依存性経路も間接的に活性化することができ（Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700〜14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76〜79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505〜D514）、および／または腸コレステロール吸収を阻害できる（Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000）、という仮説が立てられる。さらに、肝臓ＬＸＲによって仲介される、脂肪酸代謝とコレステロール代謝との間のクロストークも仮定することができる（Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741〜752）。
【００１０】
式Ｉの本化合物はＯＳＣを阻害し、それゆえコレステロール、エルゴステロールおよび他のステロールの生合成も阻害し、血漿コレステロールレベルを低下させる。したがってそれらは一般に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症および血管疾患の治療および予防に使用できる。さらにそれらは、真菌症、寄生虫病、胆石、胆汁うっ滞性肝障害、腫瘍、ならびに例えば高増殖性皮膚および血管障害などの高増殖性障害の治療および／または予防に使用できる。さらに本発明の化合物は、糖尿病などの関連疾患を治療および／予防する目的で糖耐性を改善するための治療に有用であることも予想外に見い出されている。本発明の化合物はさらに、既知の化合物と比較して、改善された薬理学的特性を示す。
【００１１】
別途示さない限り、以下の定義は、本明細書で本発明を説明するために使用される各種用語の意味および範囲を説明および定義するために示す。
【００１２】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１３】
「孤立電子対」という用語は、非結合電子対、特に、例えばアミン中の窒素原子の非結合電子対を指す。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子の、好ましくは１〜１６個の炭素原子の、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐または直鎖１価飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下で定義される低級アルキル基も好ましいアルキル基である。アルキル基は、例えば、ハロゲン、特にフッ素もしくは塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および／または低級アルコキシカルボニルによって置換できる。
【００１６】
「低級アルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子の、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖１価アルキル基を指す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基によって例示される。低級アルキル基は、「アルキル」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子の、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価炭素環式基を指す。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′はアルキルである）を指す。「低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は低級アルキルである）を指す。「チオアルコキシ」という用語は、基Ｒ′−Ｓ−（式中、Ｒ′はアルキルである）を指す。「チオ低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ′−Ｓ−（式中、Ｒ′は低級アルキルである）を指す。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、オレフィン結合および２０個までの、好ましくは１６個までの炭素原子、さらに好ましくは１０個までの炭素原子よりなる直鎖または分岐炭化水素基を意味する。以下に記載する低級アルケニル基も、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、オレフィン結合および７個までの、好ましくは４個までの炭素原子よりなる、例えば２−プロペニルなどの直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニルまたは低級アルケニル基は、「アルキル」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００２０】
「アルカジエニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、２個のオレフィン結合および２０個までの、好ましくは１６個までの炭素原子、さらに好ましくは１０個までの炭素原子よりなる直鎖または分岐炭化水素基を意味する。以下に記載する低級アルカジエニル基も、好ましいアルカジエニル基である。「低級アルカジエニル」という用語は、２個のオレフィン結合および７個までの炭素原子よりなる直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルカジエニルまたは低級アルカジエニル基は、「アルキル」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、三重結合および２０個までの、好ましくは１６個までの炭素原子よりなる直鎖または分岐炭化水素基を意味する。「低級アルキニル」という用語は、三重結合および７個までの、好ましくは４個までの炭素原子よりなる、例えば２−プロピニルなどの直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニルまたは低級アルキニル基は、「アルキル」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子の、好ましくは１〜１６個の炭素原子の直鎖または分岐２価飽和脂肪族炭化水素基を指す。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個の、好ましくは３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐２価飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンまたは低級アルキレン基は、「アルキル」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００２３】
「アルケニレン」という用語は、オレフィン結合および２０個までの炭素原子、好ましくは１６個までの炭素原子よりなる直鎖または分岐２価炭化水素基を指す。「低級アルケニレン」という用語は、オレフィン結合および７個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子よりなる直鎖または分岐２価炭化水素基を指す。アルケニレンまたは低級アルケニレン基は、「アルキル」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００２４】
「アリール」という用語は、低級アルキル、ジオキソ低級アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールまたはアリールオキシによって、場合により１置換または複数置換され得るフェニルまたはナフチル基を指す。好ましい置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3、および／またはジオキソ低級アルキレンである。さらに好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素およびＣＦ3である。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含み得る、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルなどの、５または６員芳香族環を指す。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関連して先に記載した置換パターンを持ち得る。
【００２６】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生体に対して非毒性である無機または有機酸による、式（Ｉ）の化合物の塩を含む。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩である。
【００２７】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生体に対して非毒性である無機または有機酸によって、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換された、式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。
【００２８】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００２９】
【化９】
Figure 0004012064
【００３０】
〔式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ1であり、
Ｚは、ＳまたはＳ（Ｏ2）であり、
Ｖは、ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍおよびｎは０であり、または
ｂ）−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２であり、または
ｃ）ＯもしくはＮＲ2であり、そしてｍは１〜６であり、ｎは１〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、もしくはｍは１〜３であり、ｎは０であり、または
ｄ）Ｓであり、ｍは１〜７であり、ｎは０〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、または
ｅ）−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは０〜７であり、ｎは０〜７であり、ｍ＋ｎ≦７であり、
Ｑは、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、またはＯＨによって場合により置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルカジエニル基であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、あるいは
Ａ1およびＡ2は、相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−は、Ｒ4によって場合により置換されている、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基は、ＮＲ5、ＳもしくはＯによって場合により置換されることができ、または−Ａ1−Ａ2−は、低級アルキルによって場合により置換されることができる−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ3およびＡ4は、相互から独立に水素または低級アルキルであり、または
Ａ3およびＡ4は、相互に結合して、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し、−Ａ3−Ａ4−は、低級アルキルによって場合により一置換または複数置換されることができる−（ＣＨ2）2-5−であり、
Ｘは、水素、または１個以上の、任意のハロゲンおよび／もしくは低級アルキル置換基であり、
Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ3は、ハロゲン、Ｎ（Ｒ6，Ｒ7）、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニルエタノン、モルホリニル、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＨ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシであり、またはＯＨ、ＳＨもしくはＮ（Ｒ8，Ｒ9）により場合により置換されている、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、
Ｒ4は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはチオ低級アルコキシであり、
Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり、
Ｒ6およびＲ7は、相互から独立に、水素、低級アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ8およびＲ9は、相互から独立に、水素および低級アルキルからなる群より選択される〕で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルに関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容しうるその塩が好ましい。他の好ましい態様は、Ｕが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物、またはＵがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
上で与えたＶの各定義、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）は、独立にまたは組み合わせて、本発明の好ましい態様を構成する。ＶがＯであり、ｍが１〜６であり、ｎが１〜６であり、そしてｍ＋ｎ≦７である上記の化合物は、本発明のさらに好ましい態様に関する。本発明の別の好ましい態様は、ＶがＯであり、ｍが１〜３であり、ｎが０である上記の化合物である。他の好ましい化合物は、Ｖが−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍが０〜２であり、ｎが０である化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｖが−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２である化合物である。
【００３３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ａ1が水素、メチル、またはヒドロキシもしくはメトキシによって場合により置換されているエチルを表す化合物である。本発明の好ましい化合物の別の群は、Ａ2がメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−プロペニル、２−プロピニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、シクロプロピル−メチレン、またはヒドロキシもしくはメトキシによって場合により置換されているエチルを表す化合物であり、Ａ2がメチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニルまたはシクロプロピル−メチレンを示す化合物が特に好ましい。Ａ2がヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリール基は、低級アルキル、好ましくはメチルによって場合により置換可能である、ピリジルおよびピリミジニルである。上で定義したさらに好ましい化合物は、Ａ2が２−メチル−ピリミジン−４−イルである化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）〔式中、Ａ1およびＡ2は、相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−は、Ｒ4によって場合により置換されている低級アルキレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基は、ＮＲ5またはＯによって場合により置換されることができ（式中、Ｒ4はヒドロキシであり、Ｒ5は低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルである）、あるいは−Ａ1−Ａ2−は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−である〕の化合物も好ましく、場合により該置換基Ｒ5がメチルである化合物が特に好ましい。−Ａ1−Ａ2−が低級アルキルによって場合により置換され得る−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−は好ましくはメチルによって置換される。−Ａ1−Ａ2−が−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物において、Ａ1およびＡ2はそれらが結合する窒素原子とともに、イミダゾール環を形成する。Ａ1およびＡ2が相互に結合して環を形成する化合物において、該環は好ましくは、例えばピペリジニルまたはピロリジニルなどの４、５または６員環である。−Ａ1−Ａ2−が−（ＣＨ2）5−である化合物も好ましい。
【００３５】
本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）（式中、Ａ3および／またはＡ4は水素を表す）の化合物に関する。さらに上で定義した式（Ｉ）（式中、Ａ3および／またはＡ4はメチルを表す）の化合物は、本発明の好ましい態様に関する。上で定義した式（Ｉ）（式中、Ａ3およびＡ4は相互に結合して、それらが結合する炭素原子とともにシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し、−Ａ3−Ａ4−はそれぞれ−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ2）5−である）の化合物は、本発明の別の好ましい態様を表す。−（ＣＨ2）2-5−という用語は、基−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ2）5−を意味する。
【００３６】
加えて、ＹがＣＲ1であり、Ｒ1がメチルである上記の化合物が好ましい。さらにＹがＮである化合物は、本発明の好ましい態様に関する。他の好ましい化合物は、ＺがＳである化合物である。ＺがＳＯ2である化合物も好ましい。
【００３７】
式（Ｉ）〔式中、Ｑは、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル、あるいはＯＨによって場合により置換されているアルキルまたはアルケニルである（式中、Ｒ3は上で定義したとおりである）〕の化合物は、本発明の好ましい態様を表し、ＱがＲ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニルである（式中、Ｒ3はフッ素、塩素、臭素またはＣＨ3である）化合物がさらに好ましく、Ｑが４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである化合物が特に好ましい。別の好ましい群は、Ｘが水素である化合物に関する。
【００３８】
本発明のさらに好ましい態様は、Ｖが−ＣＨ2−でなく、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−でない、上で定義した化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）（式中、Ａ2はシクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルである）の化合物が好ましい。さらに、Ａ1およびＡ2が相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−がＲ4によって場合により置換されている、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基がＮＲ5、ＳまたはＯによって場合により置換されることができる、化合物が好ましい。さらに、Ａ3およびＡ4が相互に結合されていない化合物が好ましい。Ｒ3がハロゲン、ＮＨ2、Ｎ（低級アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＨ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシであるか、あるいはＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2によって場合により置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである化合物も好ましい。
【００４０】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）：
【００４１】
【化１０】
Figure 0004012064
【００４２】
〔式中、
Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ1であり、
Ｚは、ＳまたはＳ（Ｏ2）であり、
Ｖは、ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍおよびｎは０であり、または
ｂ）−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２であり、または
ｃ）ＯもしくはＮＲ2であり、そしてｍは１〜６であり、ｎは１〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、もしくはｍは１〜３であり、ｎは０であり、または
ｄ）Ｓであり、ｍは１〜７であり、ｎは０〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、または
ｅ）−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは０〜７であり、ｎは０〜７であり、ｍ＋ｎ≦７であり、
Ｑは、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、またはＯＨによって場合により置換されている、アルキル、アルケニルもしくはアルカジエニル基であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、あるいは
Ａ1およびＡ2は、相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−は、Ｒ4によって場合により置換されている、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基は、ＮＲ5、ＳまたはＯによって場合により置換されることができ、
Ａ3およびＡ4は、相互から独立に水素または低級アルキルであり、
Ｘは、水素、または１個以上の、任意のハロゲンおよび／または低級アルキル置換基であり、
Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ3は、ハロゲン、ＮＨ2、Ｎ（低級アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＨ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシであり、またはＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2によって場合により置換されている、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、
Ｒ4は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはチオ低級アルコキシであり、
Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルである〕で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルに関する。
【００４３】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
アリル−〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−メチル−アミン、
〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−ジメチル−アミン、
アリル−〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−メチル−アミン、
〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−ジメチル−アミン、
アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−メチル−アミン、
〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−ジメチル−アミン、
２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−メチル−アミノ〕−エタノール、
２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−メチル−アミノ〕−エタノール、
２−〔〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−メチル−アミノ〕−エタノール、
〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
２−〔〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
６−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
６−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
４−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−モルホリン、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−イソプロピル−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
アリル−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
アリル−（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル）−メチル−アミン、
アリル−（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−メチル−アミン、
（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル）−ジメチル−アミン、
（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ジメチル−アミン、６−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−プロピル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−シクロプロピルメチル−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−イソプロピル−メチル−アミン、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
（３Ｒ）−１−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン−３−オール、
２−〔｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
アリル−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
１−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，1−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン−３−オール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−イソプロピル−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−シクロプロピルメチル−メチル−アミン、
（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミンＮ−オキシド、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンＮ−オキシド、
（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンＮ−オキシド、
アリル−｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミン、
２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
ジエチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
アリル−メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−（（２−ヒドロキシ−エチル）−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−〔｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
アリル−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
アリル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ジメチル−アミン、
｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
エチル−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−〔｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
２−〔｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
１−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ピロリジン、
１−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン、
１−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−アゼチジン、
１−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジン、
アリル−｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
２−（｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド、
２−〔｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−アミン、２−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチルアミノ｝−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロパ−２−イニル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−プロパ−２−イニル−アミン、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブタ−１−イニル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
１−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−アゼチジン、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジン、
アリル−メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
２−（メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
ジメチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミン、
３−（４−クロロ−フェニル）−６−（５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
Ｚ−２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−アリル｝−エチル−アミノ）−エタノールアセタート、
アリル−｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジエチル−アミン、
２−〔｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
２−（｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
２−（メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
６−（３−アゼチジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
ジメチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
１−（４−（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジン、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジン、
２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−ジメチル−アミン、
アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−メチル−アミン、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−ジメチル−アミン、
｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−ジメチル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−アミン、
２−（メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジン、
ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
アリル−メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−〔｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
６−（４−アゼチジン−１−イル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−アミン、
２−（メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００４４】
一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
２−（｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミン、
アリル−｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
エチル−｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−エチニル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−エチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−（（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールＮ−オキシド、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−〔エチル−（４−｛３−〔４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ブチル）−アミノ〕−エタノール、
アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−｛エチル−〔４−（３−フェニル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミノ｝−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、１−｛４−〔４−（６−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
２−（｛４−〔３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピルアミノ｝−エタノール、
３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−プロパ−２−イニル−アミン、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−プロパ−２−イニル−アミン、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−〔３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
１−（４−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
２−（｛４−〔３−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミン、
２−（（１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノール、
｛１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−（エチル−｛１−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエチニル〕−シクロヘキシル｝−アミノ）−エタノール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシル−ブチル〕−エチル−（２−フルオロ−エチル）−アミン、
エチル−（２−フルオロ−エチル）−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−〔（４−｛３−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ブチル）−エチル−アミノ〕−エタノール、
３−〔４−（６−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェニル〕−プロパ−２−イン−１−オール、
２−〔エチル−（４−｛３−〔４−（３−メチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ブチル）−アミノ〕−エタノール、
２−（エチル−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
アリル−メチル−｛１−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエチニル〕−シクロペンチル｝−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミン、
｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−アミン、
２−｛エチル−〔４−（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミノ｝−エタノール、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−〔４−（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミン、
｛２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−１，１−ジメチル−エチル｝−ジメチル−アミン、
｛２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−１−メチル−エチル｝−ジメチル−アミン、
１−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジン−４−オール、
｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−プロピル−アミン、
２−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチルアミノ｝−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
１−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
２−（エチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
ジエチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
メチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−プロピル−アミン、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−（（２−ヒドロキシ−エチル）−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
メチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−プロピル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
ジエチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
アリル−メチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
アリル−メチル−｛５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
メチル−｛５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−プロピル−アミン、
２−（エチル−｛５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
ジエチル−｛５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
１−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アゼチジン、
１−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−オール、
１−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−ピペリジン、
１−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−ピロリジン、
２−（エチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アミン、
アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−アミン、
２−（エチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチルアミノ｝−エタノール、
１−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−ピペリジン、
１−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−ピペリジン−４−オール、
｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−プロピル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
２−｛３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピルアミノ｝−エタノール、
｛３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−プロピル−アミン、
１−｛３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−ピペリジン−４−オール、
１−｛３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−ピペリジン、
アリル−メチル−｛３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アミン、
２−（エチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−アミン、
１−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−ピペリジン、
１−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−ピペリジン−４−オール、
｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−プロピル−アミン、
２−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチルアミノ｝−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
メチル−｛５−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−プロピル−アミン、
アリル−メチル−｛５−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
ジエチル−｛５−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
メチル−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン、
メチル−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−ピリミジン−４−イル−アミン、
（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン、
｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−ピリミジン−４−イル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリミジン−４−イル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピリミジン−４−イル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、および
１−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００４５】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
２−（｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、および
アリル−メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００４６】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
６−（３−アゼチジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−シクロプロピルメチル−メチル−アミン、および
ジメチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００４７】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジエチル−アミン、
２−（｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、および
２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノールからなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００４８】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ジメチル−アミン、および
２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００４９】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
２−（エチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
２−（エチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
２−（（１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノール、
メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン、および
（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン
からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩および／または薬学的に許容しうるそのエステルである。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体の形で、またはラセミ化合物として存在することができる。本発明はこれらの形をすべて含む。
【００５１】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に再度変換が可能な誘導体を与えるために、官能基において誘導体化され得ることが認識される。
【００５２】
本発明は、上記の化合物の製造方法にも関し、その方法は
ａ）式（ＩＩ）：
【００５３】
【化１１】
Figure 0004012064
【００５４】
で示される化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍ〔式中、ＶはＯ、ＳまたはＮＲ2であり、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、ｍ、ｎおよびＲ2は上で与えた意味を持ち、あるいはＨＶはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＭはＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ2であり、Ｒ2は上で与えた意味を持つ〕と反応させること、
またはｂ）式（ＩＩＩ）：
【００５５】
【化１２】
Figure 0004012064
【００５６】
で示される化合物を、化合物ＮＨ（Ａ1，Ａ2）〔式中、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである〕と反応させること、 またはｃ）式（ＩＶ）：
【００５７】
【化１３】
Figure 0004012064
【００５８】
で示される化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｃ≡ＣＨ〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびｍは上で定義したとおりである〕と反応させること、
またはｄ）式（Ｖ）：
【００５９】
【化１４】
Figure 0004012064
【００６０】
で示される化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍ〔式中、Ｍはメシラート、トシラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである〕と反応させること、
またはｅ）式（ＶＩ）：
【００６１】
【化１５】
Figure 0004012064
【００６２】
〔式中、Ｖは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである〕で示される化合物を水素化すること、 および上で定義した式（Ｉ）（式中、Ｕは孤立電子対である）の化合物を対応する化合物（式中、ＵはＯである）に場合により変換することを含む。
【００６３】
本発明はさらに、上で定義した方法によって製造される、上で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病および胆石などのＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防に、ならびに／あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍および／または高増殖性障害の治療および／または予防に、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防に使用できる。高増殖性皮膚および血管障害は特に、高増殖性障害として考慮される。
【００６５】
したがって本発明は、上で定義した化合物と薬学的に許容しうる担体および／または補助剤を含む医薬組成物にも関する。
【００６６】
さらに本発明は、治療活性物質として、特に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍および／または高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいは耐糖能障害および／または糖尿病の治療および／または予防、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、上で定義した化合物に関する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍および／または高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいは耐糖能障害および／または糖尿病の治療および／または予防、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための方法に関し、該方法は上で定義した化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。
【００６８】
本発明はさらに、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍および／または高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいは耐糖能障害および／または糖尿病の治療および／または予防、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための、上で定義した化合物の使用に関する。
【００６９】
さらに加えて本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫病、胆石、腫瘍および／または高増殖性障害などのＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいは耐糖能障害および／または糖尿病の治療および／または予防、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための薬剤を調製するための、上で定義した化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上で定義した化合物を含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、または類似の方法によって製造できる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者には既知である。出発原料は市販されているか、実施例で示す方法に類似した方法によって、または当該技術分野で既知の方法によって調製できる。
【００７１】
【化１６】
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
【００７２】
スキーム１：
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール誘導体である化合物に関しては、合成は適切な保護フルオロ置換芳香族系１（Ｖ＝ＯもしくはＮＲ2およびｎ＝０〜６、またはＶ＝Ｓおよびｎ＝０）および酸塩化物２から開始し、フリーデル−クラフツ条件下で塩化アルミニウムなどのルイス酸によって、フェノン３に変換される（工程ａ）。出発原料１は市販されているか、例えば対応する酸から、当該技術分野で既知の方法によって得ることができる。ヘテロ環系への変換は、欧州特許出願第７７８２７１号に記載されているように（工程ｂおよびｃ）、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブチラートの存在下、室温で、フッ化物３を例えばベンジルメルカプタンと反応させ、得られたベンジルチオエーテル４を塩化メチレン中の塩化スルフリルによって（０℃で）処理し、テトラヒドロフラン中で生じた中間体をアンモニアのエタノール溶液で５に環化することによって達成できる。メトキシフェニルエーテル５（ｎ＝０、Ｖ−ＰＧ＝ＯＭｅ）の場合、−７８℃〜室温において塩化メチレン中の三臭化ボロンによる処理、または還流下における酢酸中の６２％水性ＨＢｒによる処理によって、フェノール６が得られる。Ｖ＝ＮＲ2またはＶ＝Ｏおよびｎ＞０の場合、当該技術分野で既知の手順（工程ｄ）を用いた脱保護は、遊離ＨＶビルディングブロック６を与える。
【００７３】
適切な保護ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール５（Ｖ＝ＮＲ2またはＶ＝Ｏ、およびｎ＝０〜６、あるいはＶ＝Ｓおよびｎ＝０）の酸化は、５０℃において、例えばＣＨ2Ｃｌ2中で、シリカゲル担持ＫＭｎＯ4によって行うことができ、対応するベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドが得られる。
【００７４】
Ｖ＝Ｓおよびｎ＝０の場合、硫黄は後の工程で導入される（スキーム４を参照）。
【００７５】
スキーム２：
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体である化合物に関しては、合成は適切な保護チオール１およびα−ブロモアセトフェノン誘導体２から開始し、０℃〜室温でＥｔＯＨ中でＫＯＨを用いた処理により、チオエーテル３に変換される（工程ａ）。出発原料１は市販されているか、例えば対応する酸から、当該技術分野で既知の方法によって得ることができる。環化は、化合物３をポリリン酸中で８０〜１００℃に加熱することによって、またはＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いた処理によって行なうことができ、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン４が得られる（工程ｂ）。
【００７６】
メトキシフェニルエーテル４（ｎ＝０、Ｖ−ＰＧ＝ＯＭｅ）の場合、−７８℃〜室温において塩化メチレン中で三臭化ボロンを用いた処理、または還流下にて酢酸中で６２％水性ＨＢｒを用いた処理によって、フェノール５が得られる。Ｖ＝Ｓ、ＮＲ2またはＶ＝Ｏおよびｎ＞０の場合、当該技術分野で既知の手順（工程ｄ）を用いた脱保護は、遊離ＨＶビルディングブロック５を与える。
【００７７】
適切な保護ベンゾ〔ｂ〕チオフェン４（Ｖ＝ＯまたはＮＲ2、およびｎ＝０〜６、あるいはＶ＝Ｓおよびｎ＝０）の酸化は、５０℃における酢酸中の過ホウ酸ナトリウムによって達成でき、対応するベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシド４が得られる。
【００７８】
Ｖ＝Ｓおよびｎ＝０の場合、硫黄は後の工程で導入される（スキーム４を参照）。
【００７９】
あるいは式５の化合物は、欧州特許出願第７７８２７１号で前に記載したように調製することができる。
【００８０】
スキーム３：
スキーム３は、対応するＶスペーサー（Ｖ＝ＮＲ2、ＳまたはＯ）を有する化合物の合成に使用することができるアミノＶＨ側鎖４の合成を示す。α，ω−ジハロアルカンまたはメシルアルカニルハロゲン化物１は、ＤＭＡ中の適切な保護アミン（ＨＮＲ2−ＰＧ、ＰＧ＝保護基、例えばＢＯＣ）、またはＤＭＡ中の、ＮａＨの存在下のチオール（ＨＳ−ＰＧ）例えば、トリフェニルメタンチオールによって処理でき、化合物２を与える（工程）。アミンＡ1Ａ2ＮＨによる処理によって、ＳまたはＮ保護アミン３が得られ（工程ｂ）、α，ω−ハロアルカノール１の場合は、直接アミノアルコール４が得られる。当該技術分野で既知の手順によるＮ脱保護、例えばＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡは、アミン側鎖４を与える（工程ｃ）。３のチオール部分の脱保護は、０℃〜室温でＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ／トリイソプロピルシランを用いて達成でき、アミノチオール４が得られる（工程ｃ）。アミノアルカノール４はさらにメシラート５に変換できる（工程ｄ）。
【００８１】
スキーム４：
還流下にてＫ2ＣＯ3および適切なジハロアルカン（ここでのハロゲンは臭素によって示されるが、塩素またはヨウ素でもよい。ハロゲン化物の代わりにメシラートまたはトシラートを使用することも可能である）を用いた、アセトン中でのフェノール１（Ｖ＝Ｏ、Ｓ、ｎ＝Ｏ）のアルキル化によって、ハロゲン化物２が得られる（反応工程ａ）。誘導体２（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）の調製では、アルコール１は、相間移動条件下でα，ω−ジハロアルカン、例えばα，ω−ジハロアルカン、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4によって処理できる。Ｖ＝Ｓ、ＯまたはＮＲ2−ＰＧの場合、誘導体１は０℃〜室温でＤＭＦ中で、ＮａＨの存在下でのα，ω−ジハロアルカンによって処理でき、臭化物２が得られる。さらに短いアルカン（ｍ＝１または２）の場合、最適な方法は、（０℃でＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンを用いた、対応するハロアルカノールからの）ハロアルカン−トリフラートのその場での生成である。このハロアルカン−トリフラートは次に、６０℃で、ニトロメタン中の塩基として２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの塩基の存在下で、１と反応させることができ、臭化物２が得られる（Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075の手順と同様）。化合物２は、室温または５０〜６５℃で、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、過剰量の対応するアミンＮＨＡ1Ａ2を用いて、あるいはＤＭＦ、ＤＭＡまたはＴＨＦ中でアミンＮＨＡ1Ａ2、水素化ナトリウムを用いて、アミン３に変換することができる（反応工程ｂ）。あるいは、化合物１は、アルキル化条件を用いて、既知の方法によって合成できる（例えばスキーム３に示す）、あらかじめ組み立てたフラグメントＡ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物を結合させることによって、アミン３に変換することができる（工程ｄ）。ヘテロアロマート１（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）は、メシラート化された１（Ｖ＝ＯＭｅｓ）でもよく、次に、例えばＤＭＦ中で、塩基としてＮａＨを用いて、Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＶＨ（スキーム３に記載の合成）と反応させると、３（Ｖ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ2）を与える。
【００８２】
アミン３は、塩またはＮ−酸化物４に変換することができる（工程ｃ）。Ｎ−酸化物４（Ｖ＝０）の生成では、室温において、ＣＨ2Ｃｌ2中で、過酸化水素尿素付加物と無水フタル酸の混合物を使用することができる。Ｎ−酸化物４（Ｖ＝ＳまたはＮＲ2）の調製に関しては、工程ｅ、すなわち、あらかじめ組み立てたフラグメントＡ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物の、対応するＮ−酸化物誘導体への酸化、それに続く化合物１のアルキル化、を実施することができる。
【００８３】
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールが、対応するベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシド５を与えるために、２（Ｖ＝ＯまたはＮＲ2）の酸化は、５０℃でＣＨ2Ｃｌ2中で、例えばシリカゲル担持ＫＭｎＯ4を用いて達成できる。ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２の場合、５０℃での酢酸中の過ホウ酸ナトリウムによる酸化は、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシド５を与える。臭化物５は、臭化物２で述べたように、３および４に変換できる。
【００８４】
Ａ2＝Ｈの場合、ＤＭＦ中のHuenigの塩基の存在下で、ハロへテロ芳香族化合物を用いた処理によって、ヘテロ芳香族部分Ａ2を導入できる（Ger. Offen. (1990), DE3905364A1）。あるいはBuchwald条件、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トルエン中のＮａＯｔＢｕを使用することができる（John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158〜1174, 2000）。
【００８５】
アミン３はさらに修飾され得る。Ｑ＝メチルの場合、−７８℃でのＴＨＦ中の例えばリチウムジイソプロピルアミドによる脱プロトン、そして次に臭化物ＢｒＣＨ2−Ｒ7またはアルデヒドＨＣ（Ｏ）−Ｒ7（式中、Ｒ7は、１２個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルカジエニル基である）による処理は、対応する化合物３（式中、ＱはＣＨ2ＣＨ2−Ｒ7またはＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7を意味する）を生じ得る。
【００８６】
アミン３、または出発化合物１（式中、Ｑはハロまたはヒドロキシ置換芳香系）（後者の場合、対応するトリフラートが合成され得る）に関しては、対応する、アルキン、アルキル、アルケン、アミン、アルコキシまたはチオアルコキシ置換誘導体は、Sonogashira反応またはパラジウム接触アミノ化、Ｃ−ＯまたはＣ−Ｓカップリング反応を用いて合成できる。アリールハロゲン化物またはアリールトリフラートのSonogashira反応に関しては、トリエチルアミンまたはピペリジンなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ中にて適切なアルキンまたはアルキノールを用いて、触媒量の例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩまたはＰｄ（ＯＡｃ）2／ＣｕＩまたはＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2／ＣｕＩにより４５℃〜８０℃で処理できる。これらのアルキンは次に、選択的に還元できる。アミノ部分の導入は、Buchwaldが開発した方法を用いて、第一級または第二級アミン、およびアリールハロゲン化物またはアリールトリフラートを用いて、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トルエン中の２（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、および塩基としてのナトリウム−tert−ブチラートを使用して達成でき、新たに置換された３が与えられる（例えばWolfe, John P.; Tomori, Hiroshi; Sadighi, Joseph P.; Yin, Jingjun; Buchwald, Stephen L. Simple, efficient catalyst system for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides, bromides, and triflates. J. Org. Chem. (2000), 65 (4), 1158〜1174）。
【００８７】
酸素類似体については、例えばPalucki, Michael; Wolfe, Jonh P.; Buchwald, Stephen L. Palladium-Catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers. J. Am. Chem. Soc. (1997), 119 (14), 3395〜3396を参照。
【００８８】
これらの新たに置換されているアミン３は次に化合物４に再び変換することができる。Ｎ−酸化物４（Ｖ＝ＳまたはＮＲ2）の調製では、工程ｅ、すなわち、あらかじめ組み立てたフラグメントＡ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物の、対応するＮ−酸化物誘導体への酸化、それに続く化合物１のアルキル化、を実施することができる。
【００８９】
スキーム５：
スキーム５において、ヒドロキシフェニル誘導体１から開始する、式６（式中、Ｖは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表す）の化合物の調製が概説されている。ヒドロキシフェニル誘導体１は、０℃〜室温においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物によってピリジン中でトリフラート２に変換することができる（反応工程ａ）。文献の手順に類似した、４５〜８０℃でのＰｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩを含有するピペリジン中におけるトリフラート２と、適切なアルキノールまたは塩化アルキンとのSonogashiraカップリング（反応工程ｂ）により、アルコール３ａまたは塩化物３ｂが得られる（Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Coupling reactions of halobenzens with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes. Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64 (4), 649〜672.）。Ｑ＝臭素またはヨウ素置換芳香族系である場合、トリフラート２を、触媒としてのＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、およびアルカノールまたは塩化アルキン、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミンおよび触媒量のＣｕＩを含有するＴＨＦ中に溶解させると、アルキン３ａまたは３ｂを与える。例えばＤＭＡＰを用いたピリジン中でのメタンスルホニルクロリドによるアルコール３ａのメシル化（反応工程ｃ）、それに続く、室温でのＤＭＡ中の適切なアミンＮＨＡ1Ａ2を用いた、またはスキーム４に記載したとおりの、結果として得られたメシラート４のアミノ化（反応工程ｄ）によって、アミン５が得られる。アルコール３ａも、−１５℃でＣＨ2Ｃｌ2中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびHuenigの塩基によって処理でき（対応するトリフラートのその場での生成）、続いて、−１５℃〜室温において対応するアミンＮＨＡ1Ａ2によって処理される。これは特に、ブタ−３−イン−1−オール誘導体３ａに最適の方法である。塩化物３ｂは上に記載したように、直接、またはヨウ化物を経て（Finkelstein反応）アミン５に変換することができる（工程ｄ）。化合物５（式中、Ｖは−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）は、Ｐｔ2Ｏ・Ｈ2Ｏによる、ＥｔＯＨ中の化合物５の水素化によって（飽和類似体５が得られる）、または他の既知の方法による選択的水素化によって（二重結合類似体５が得られる）得ることができる。場合により、上記の水素化は、より早い段階、例えばアルコール３ａまたはメシラート４において実施できる。
【００９０】
Ａ3および／またはＡ4がＨでない化合物に関して、基Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4Ｃ）〔ＣＨ2〕m−アセチレンは、既知の方法で合成することができ、化合物２に結合して（Sonogashiraカップリング）、本発明の化合物５が得られる（反応工程ｆ）。
【００９１】
式５（ｎ＞０）の化合物は、アルコール１（Ｖ＝Ｏおよびｎ＞０）の対応するアルデヒド７へのSwern酸化によって合成することができる（工程ｇ）。アルデヒド７は、０℃〜室温で、ＣＨ2Ｃｌ2中でトリフェニルホスフィン、テトラ−ブロモ−メタンおよびトリエチルアミンによって処理され、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体８が得られる（工程ｈ）。−７８℃におけるＴＨＦ中でのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で約１．６Ｍ）による転位、続いてMarshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61 (17), 5729〜5735;およびBaker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415〜21で述べられている条件に従った、ホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜室温）により、プロパギルアルコール９ａが得られる（工程ｉ、Corey-Fuchs法の利用による側鎖伸長）。
【００９２】
より長い側鎖の場合、上と同様の−７８℃におけるＴＨＦ中でのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で約１．６Ｍ）によって転位が行われ、続いてＤＭＰＵなどの共溶媒の添加およびＯ−保護１−ブロモ−アルコールまたはα−クロロ−ω−ヨードアルカン（例えば１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルカン）と反応させると、Ｏ−保護化合物９ｂまたはクロロ化合物９ｃが得られる（工程ｉ）。Ｏ−保護化合物９ｂは脱保護されて、対応するアルキノール９ａにすることができる（５０〜６０℃でＭｅＯＨ中、触媒量のピリジニウムトルエン−４−スルホナートの存在下で）。アルコール９ａは、−１５℃でＣＨ2Ｃｌ2中で、Huenigの塩基／トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることができ（対応するトリフラートのその場での生成）、続く−１５℃〜室温においてのHuenigの塩基および対応するアミンＮＨＡ1Ａ2による処理によって、アミン５を与える。あるいは、０℃〜室温におけるＣＨ2Ｃｌ2中での、メタンスルホン酸クロリド、ピリジンおよびＤＭＡＰによる、アルコール９ａのメシル化は、メシラート１０を与える。メシラート１０または塩化物９ｃ（またはその場で生成されたヨウ化物）のアミン５への変換は、室温でＤＭＡ中の過剰量の対応するアミンＮＨＡ1Ａ2によって、または上記のようにして達成することができる（工程ｌ）。
【００９３】
場合により化合物５（式中、Ｖは−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−）は、化合物５自体または中間体９ａ、９ｂ、９ｃまたは１０の水素化によって得ることができる。水素化は、Ｐｔ2Ｏ・Ｈ2Ｏを用いてＥｔＯＨ中で（飽和類似体５、９ａ、９ｂ、９ｃまたは１０が得られる）、または他の既知の方法による二重結合への選択的水素化および後での中間体の５への変換によって、行なうことができる。
【００９４】
最終化合物５（式中、Ａ3および／またはＡ4はＨでない）を得るための、化合物８中の基Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）〔ＣＨ2〕mの導入では、以下の工程を実施する必要がある（工程ｍまたは工程ｉおよび工程ｌ）：ｍ＞０の場合、ビルディングブロック基Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）〔ＣＨ2〕m−ハロゲン化物／メシラートは、既知の方法（またはスキーム３に記載した方法と類似の方法で）合成され、工程ｉで上記したのと同じ条件下で導入される（工程ｍ）。ｍ＝０で、基Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）（式中、Ａ3および／またはＡ4はＨでない）を導入する場合、次の２つの工程に従う必要がある：最初に−７８℃におけるＴＨＦ中でのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で約１．６Ｍ）による８の転位、続いての対応するアルデヒド（Ａ3またはＡ4は−ＣＯＨ）またはケトン（−７８℃〜室温でＡ3ＣＯＡ4）との反応によりＡ3Ａ4置換プロパギルアルコール９ａが生じ（工程ｉ）、これをメシル化し、所望のＡ1Ａ2置換アミンと反応させて、Ａ3Ａ4置換化合物５を得る（工程ｌ）。
【００９５】
Ａ2＝Ｈの場合、ＤＭＦ中のHuenigの塩基の存在下で、ハロへテロ芳香族化合物を用いた処理によって、ヘテロ芳香族部分Ａ2を導入することができる（Ger.Offen.(1990),DE3905364A1）。あるいはBuchwald条件、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トルエン中のＮａＯｔＢｕが利用できる（John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158〜1174, 2000）。
【００９６】
アミン５は、Ｑ＝メチルの場合、スキーム４に記載したように、対応する化合物５（式中、ＱはＣＨ2ＣＨ2−Ｒ7またはＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7を意味する）に、さらに形質転換できる。
【００９７】
Ｑがハロ置換芳香族系であるアミン５の場合、対応するアルキン、アルキル、アルケン、アミン、アルコキシまたはチオアルコキシ置換誘導体は、Sonogashira反応またはパラジウム接触アミノ化、Ｃ−ＯまたはＣ−Ｓカップリング反応を使用して合成できる（スキーム４の化合物３に記載したように）（またはヒドロキシ置換の場合、対応するトリフラートが合成できる）。
【００９８】
アミン５は室温において、ＣＨ2Ｃｌ2中で、過酸化水素尿素付加物と無水フタル酸との混合物を使用して、塩またはＮ−酸化物６に変換できる（工程ｅ）。
【００９９】
スキーム６
置換側鎖の導入のための別のアプローチは、スキーム６で記述されている。これは、適切なω−ハロアルカンカルボン酸エステルを用いた直接の、またはBelostoskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic medthods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075〜6に類似して、ω−ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルのその場で発生したトリフラートを経由した、フェノール１（Ｖ＝０、Ｓ、ｎ＝０）のアルキル化により開始する（工程ａ）。誘導体２（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）の調製では、アルコール１は、相間移動条件下で、ω−ハロアルカンカルボン酸エステルによって処理することができる（ここでのハロゲンは臭素によって示されるが、塩素またはヨウ素でもよい。ハロゲン化物の代わりにメシラートまたはトシラートまたはトリフラートを使用することも可能である）。Ｖ＝Ｓ、ＯまたはＮＲ2−ＰＧの場合、誘導体１を、０℃〜室温でＤＭＦ中で、ＮａＨの存在下で、ω−ハロアルカンカルボン酸エステルによって処理することができ、エステル２が得られる。
【０１００】
あるいは、エステル２は、臭素３（スキーム４に記載の合成）から、アセトニトリル中の例えばアセトシアンヒドリンによる処理、続くPinner反応およびイミダートの対応するエステルへの加水分解によって調製できる（工程ｂ）。
【０１０１】
Ｖ＝ＣＨ＝ＣＨの場合、エステル２または対応する酸は、対応するWittig試薬Ｘ−Ｐｈ3Ｐ+（ＣＨ2）m+1ＣＯ2Ｒ／Ｈによる処理によって、アルデヒド４（スキーム５に記載の合成）から調製することができる。Ｖ＝Ｃの場合、標準条件下でのWittig生成物の水素化によって、飽和生成物２が得られる。
【０１０２】
Ｖ＝Ｃ≡Ｃの場合、エステル２またはアミド６は、−７８℃におけるＴＨＦ中でのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で約１．６Ｍ）による転位、続くクロロホルマートまたは塩化ジメチルカルバモイルとの反応によって、ジブロモ誘導体５（スキーム５で述べた合成）から誘導することができる（−７８℃〜室温；工程ｄ）。より長い側鎖の場合、ジブロモアルケン５の転位は、上記のように−７８℃におけるＴＨＦ中でのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で約１．６Ｍ）を用いて実施され、続いてＤＭＰＵなどの共溶媒の添加および適切な保護１−ブロモ−アルキルアルコールＢｒ−（ＣＨ2）mＣＨ2ＯＨとの反応、それに続く酸化によって、化合物２が酸として得られる（工程ｅ）。
【０１０３】
例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中のＬｉＯＨなどの標準条件を使用したエステル２のけん化、それに続くＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはジオキサン中でのＮＨＡ1Ａ2、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、およびHuenigの塩基、ＮＥｔ3、ＮＭＭなどの塩基を用いた処理によって、アミド６が与えられる。アミド６は、低温におけるＴＨＦ中での臭化メチルマグネシウム、ＺｒＣｌ4による反応によって（Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimethylamines from Amides, Synlett 1999, 1,55〜56を参照）、あるいはＺｒＣｌ4またはＴｉ（ＯｉＰｒ）4の存在下でのグリニャール試薬による処理によって（V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35、 No4, 413〜4を参照）、アミン７（Ａ3、Ａ4＝Ｍｅ）に変換できる。
【０１０４】
Ａ1＝Ｍｅ、Ａ2'＝ＯＭｅの場合、アミド６をグリニャール試薬Ａ3ＭｇＸで処理して、対応するケトン８を与えることができる。テトライソプロピルオルトチタン酸の存在下でのＮＨＡ1Ａ2を用いた処理による、ケトン８の還元的アルキル化、続いてのエタノール中でのＮａＣＮＢＨ3による還元によって、アミン７が得られる（R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K. A. Cowen, J. O. C. 1990, 55, 2552〜4を参照）。
【０１０５】
アミン７は、室温において、ＣＨ2Ｃｌ2中で、過酸化水素尿素付加物と無水フタル酸との混合物を使用して、塩またはＮ−酸化物９に変換することができる。
【０１０６】
アミン７は、Ｑ＝メチルの場合、スキーム４に記載したように、対応する化合物７（式中、ＱはＣＨ2ＣＨ2−Ｒ7またはＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7を意味する）に、さらに変換できる。
【０１０７】
Ｑがハロ置換芳香族系であるアミン７の場合、対応するアルキン、アルキル、アルケン、アミン、アルコキシまたはチオアルコキシ置換誘導体は、Sonogashira反応またはパラジウム接触アミノ化、Ｃ−ＯまたはＣ−Ｓカップリング反応を使用して合成できる（スキーム４の化合物３に記載したように）（またはヒドロキシ置換の場合、対応するトリフラートが合成できる）。
【０１０８】
以下の試験は、式Ｉの化合物およびその塩の活性を判定するために行なった。
【０１０９】
ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健康なボランティアからの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＯＳＣ活性は、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭ ジチオスレイトールも含有する同じ緩衝液中で測定した。ミクロソームは冷リン酸緩衝液中でタンパク質が０．８mg/mlになるまで希釈した。乾燥〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８mCi/mmol）はエタノールで２０nCi/μlまで希釈して、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。１ｍＭ試験物質のＤＭＳＯによるストック溶液は、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム４０μlは試験物質の溶液２０μlと混合し、次に〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μlによって反応を開始した。最終濃度は、総体積８０μlの、０．５％アルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％およびエタノール＜２％を含有するリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中で、ミクロソームタンパク質０．４ｍｇ／mlおよび〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ３０μlであった。
【０１１０】
１時間後３７℃で、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml、および非放射性ＭＯＳ２５μｇおよびラノステロール２５μｇを担体として含有するヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）０．１mlを添加して、反応を停止した。振盪後、ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）１mlを各試験管に加え、これらを再度振盪した後に、遠心分離にかけた。上相をガラス製試験管に移し、下相を再度ヘキサン：エーテルによって抽出し、第一の抽出物と合わせた。全部の抽出物を窒素によって乾燥するまで蒸発させて、残渣をヘキサン：エーテル５０μl中で懸濁させて、シリカゲルプレートに加えた。ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を溶出液として、クロマトグラフィー分離を行った。ＭＯＳ基質およびラノステロール生成物のＲｆ値はそれぞれ、０．９１と０．５４であった。乾燥させた後、シリカゲルプレート上で放射性ＭＯＳとラノステロールが観察された。反応の収率とＯＳＣ阻害を決定するために、放射性バンドからラノステロールに対するＭＯＳの比を決定した。
【０１１１】
試験は一方では、一定の試験物質濃度１００ｎＭを用いて行ない、対照に対するＯＳＣ阻害のパーセンテージを計算した。本発明のさらに好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。さらに、試験は異なる試験物質濃度を用いて実施し、次にＩＣ50値、すなわちＭＯＳのラノステロールへの変換を対照値の５０％に低減させるために必要な濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は、１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１〜１００ｎＭのＩＣ50値を示す。
【０１１２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩は、例えば経腸、非経口または局所投与のための医薬製剤の形で、薬物として使用できる。それらは例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形で経口的に、例えば坐剤の形で直腸に、注射用液剤または輸液用液剤の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイルの形で局所的に投与できる。
【０１１３】
医薬製剤の製造は、上記の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるその酸付加塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性の、不活性な、治療適合性の固体または液体担体材料、および所望の場合は、通常の製剤補助剤をいっしょにして製剤投与剤形にすることによって、当業者によく知られた方法で実施できる。
【０１１４】
無機担体材料だけでなく、有機担体材料も適切な担体材料である。それゆえ例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし軟ゼラチンカプセルの場合には、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射用液剤に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適した材料は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適した担体は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１１５】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、粘度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１１６】
式Ｉの化合物の投与量は、コントロールされる疾患、患者の年齢および個人的条件、および投与様式によって幅広い範囲内で変えることができ、もちろん個別の場合それぞれにおいて、個々の要件に適合させる。成人患者の場合、病原性真菌による局所性および全身性感染の予防およびコントロールには、１日投与量約１〜約１０００mg、特に約５０〜約５００mgが考慮される。成人患者で、コレステロールの低下および耐糖能障害および糖尿病の処置の場合、１日投与量は好適には、１〜１０００mg、好ましくは５〜２００mgになる。投与量によっては、１日投与量を複数の投与単位で投与することが好都合である。
【０１１７】
医薬製剤は、好適には、約１〜５００mg、好ましくは５〜２００mgの式Ｉの化合物を含有する。
【０１１８】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに有用である。しかしそれらは、本発明の範囲をいかなる意味でも制限するものではない。
【０１１９】
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｑ＝水性の、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファートリフルオリド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド・塩酸塩、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｅｑ＝当量、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenigの塩基＝ｉＰｒ2ＮＥｔ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＢＨ4＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮＭＭ＝Ｎ−メチル−モルホリン、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、 ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１２０】
概論
反応はすべてアルゴン下で行なった。
分取ＨＰＬＣ〔例えば、ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕による最終アミンの精製により、対応するアミノギ酸塩および反応に用いられる対応するハロゲン化物またはメシレートの混合物を得た。その比は常には決定されることはなく、最終的なアミノ塩の純度は、ＬＣ−ＭＳ後８０％より高かった。
【０１２１】
実施例１
１．１
ニトロベンゼン１．４ｌを氷浴中で冷却し、連続して最高温度６℃で、ニトロベンゼン３５０ml中の塩化アルミニウム４９２．６ｇ（３．６５６mol）および４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンゾイルクロリド７００ｇ（３．３５５mol）で処理した。混合物を攪拌し（１５分）、３−フルオロアニソール４２７．５ｇ（３．３８８mol）をゆっくり加えた。その間、温度は６℃を超えることはなかった。溶液を放置して室温に温め、同温度で２時間攪拌し、氷水（２．５ｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、濃縮した。ＴＨＦ（１．２ｌ）／ヘキサン（４．２ｌ）から結晶化して、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン２３７ｇ（２４％）を得た。 ＭＳ：２９８（Ｍ）
【０１２２】
１．２
カリウムtert−ブチラート１２．０１ｇ（１０７mmol）をＴＨＦ４２５mlに溶かし、ベンジルメルカプタン１３．２９ｇ（１０７mmol）でゆっくり処理した。懸濁液を室温で攪拌し（１時間）、次いで、ＴＨＦ２２０ml中の（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン２９．５６ｇ（９９mmol）で処理した。溶液を室温で攪拌し（２時間）、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。（２−ベンジルスルファニル−４−メトキシ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン４２．８ｇ（９９mmolに相当）を得た。それを塩化メチレン３４０mlに取り、０℃で塩化スルフリル１３．３８ｇ（９９mmol）で処理し、０℃で９０分間攪拌した。蒸発後、残渣を、ＴＨＦ３０７mlに取り、０℃でエタノール中の飽和アンモニア溶液３０７mlで処理し、攪拌した（室温で１６時間）。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに再び取った。各相を分離し、無機相を酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノールからの再結晶（−２０℃）により、６−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１９．８ｇ（７１％）を得た。 ＭＳ：３０９（Ｍ）
【０１２３】
１．３
６−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール２０ｇ（６４．６６mmol）の酢酸１５０mlおよび６２％ＨＢｒ水溶液７５mlの溶液を、７０時間加熱還流し、続いて冷却し、氷水に取り、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３Ｘ）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（３Ｘ）、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。残渣を沸騰ＣＨ2Ｃｌ2３５０mlに懸濁し、３℃に冷却し、ろ過して、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール１５．８ｇ（８３％）を得た。 ＭＳ：２９５（Ｍ）
【０１２４】
１．４
実施例１．１〜１．３と同様にして、４−ブロモ−ベンゾイルクロリドおよび３−フルオロアニソールを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールを得た。 ＭＳ：３０５（Ｍ、１Ｂｒ）
【０１２５】
１．５
実施例１．１〜１．３と同様にして、４−クロロ−ベンゾイルクロリドおよび３−フルオロアニソールを変換して、３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールを得た。 ＭＳ：２６１（Ｍ、１Ｃｌ）
【０１２６】
１．６
実施例１．１〜１．３と同様にして、４−フルオロ−ベンゾイルクロリドおよび３−フルオロアニソールを変換して、３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールを白色の固体として得た。 ＭＳ：２４５（Ｍ）
【０１２７】
１．７
実施例１．２〜１．３と同様にして、２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノンは、３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールを与えた、ＭＳ：１６６（ＭＨ+）
【０１２８】
実施例２
２．１
アセトン３０ml中の３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール２．０ｇ（６．５５mmol）を、Ｋ2ＣＯ3５．８９ｇ（４２．５mmol、６．５当量）および１，４−ジブロモブタン１．９ml（１６．３３mmol、２．５当量）で処理した。反応混合物を、４５℃で８時間、室温で一晩攪拌し、ろ過し、蒸発させた。過剰のジブロミドを真空中で除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９〜１：４の勾配を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール２．０ｇ（７１％）を黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４３９（Ｍ、２Ｂｒ）
【０１２９】
２．２
実施例２．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよび１，２−ジブロモエタンを変換して、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールをオフホワイト色の固体として得た。 １０５℃、ＭＳ：４１１（Ｍ、２Ｂｒ）
【０１３０】
２．３
実施例２．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよび１，３−ジブロモプロパンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４２５（Ｍ、２Ｂｒ）
【０１３１】
２．４
実施例２．１と同様にして、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを明黄色の固体として得た。 ＭＳ：４２９（Ｍ、１Ｂｒ）
【０１３２】
２．５
実施例２．１と同様にして、３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを白色の固体として得た。 融点：６８〜６９℃、ＭＳ：３９５（Ｍ、１Ｂｒ、１Ｃｌ）
【０１３３】
２．６
実施例２．１と同様にして、３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３７９（Ｍ、１Ｂｒ）
【０１３４】
２．７
実施例２．１と同様にして、３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよび１，３−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３００（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１３５】
実施例３
３．１
ＤＭＡ２．５ml中の６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール７５mg（０．１８mmol）を、室温でエタノール中の５．６Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン９８μl（０．５４mmol、３当量）で３５時間処理した。溶液を、エーテルおよびＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で希釈した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ８：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−ジメチル−アミン６３mg（９２％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ：３７７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１３６】
３．２
実施例３．１と同様にして、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４０３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１３７】
３．３
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４１７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１３８】
３．４
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジメチルアミンを変換して、〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−ジメチル−アミンを白色の半固体として得た。 ＭＳ：３９１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１３９】
３．５
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、（抽出なしで）〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン臭化水素酸塩を無色の油状物として得た。 ＭＳ：４４９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４０】
３．６
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−メチル−アミンを白色の半固体として得た。 ＭＳ：４３１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４１】
３．７
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジメチルアミンを変換して、〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−ジメチル−アミンを白色の半固体として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４２】
３．８
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンに変換し、それをメタノール中のＨＣｌでの処理により塩酸塩に変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン塩酸塩を明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４６３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４３】
３．９
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピペリジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを白色の固体として得た。 ＭＳ：４４５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４４】
３．１０
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび１−メチルピペラジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを白色の固体として得た。 ＭＳ：４６０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４５】
３．１１
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび１−アセチルピペラジンを変換して、１−（４−（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ピペラジン−１−イル）−エタノンを白色の固体として得た。 ＭＳ：４８８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４６】
３．１２
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびヒドロキシエチルアミンを変換して、２−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピルアミノ｝−エタノールを白色の半固体として得た。 ＭＳ：４０７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４７】
３．１３
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびメチル−プロパ−２−イニル−アミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−プロパ−２−イニル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４８】
３．１４
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびプロパ−２−イニルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−プロパ−２−イニル−アミンをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４０１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１４９】
３．１５
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピペリジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを桃色の油状物として得た。 ＭＳ：４３１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１５０】
３．１６
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび１−メチル−ピペラジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−〔３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４４６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１５１】
３．１７
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび１−ピペラジン−１−イル−エタノンを変換して、１−（４−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４７４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１５２】
３．１８
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミンを白色の固体として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１５３】
３．１９
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびエチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−アミンを白色の固体として得た。 ＭＳ：３９１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１５４】
３．２０
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびメチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得、それをギ酸での処理によりその塩に変換した、ＭＳ：３７５（ＭＨ+）
【０１５５】
３．２１
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを得、それをギ酸での処理によりその塩に変換した、ＭＳ：３８９（ＭＨ+）
【０１５６】
３．２２
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得、それをギ酸での処理によりその塩に変換した、ＭＳ：４０３（ＭＨ+）
【０１５７】
３．２３
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびエチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを得、それをギ酸での処理によりその塩に変換した、ＭＳ：３８９（ＭＨ+）
【０１５８】
３．２４
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびエチルアミノエタノールを変換して、２−｛エチル−〔４−（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミノ｝−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３０９（ＭＨ+）
【０１５９】
３．２５
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、エチル−（２−メトキシ−エチル）−〔４−（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３２３（ＭＨ+）
【０１６０】
実施例４
対応する臭化物１当量を、ジイソプロピルエチルアミン１当量および触媒量のＮａＩの存在下、室温で、出発物質がＨＰＬＣで検出することができなくなるまで、ＤＭＦ（１ml／mmol臭化物）中の対応するアミン３当量で処理した。ギ酸を加え、粗物質を分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。
【０１６１】
４．１
実施例４の方法に従って、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−〔〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−メチル−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４０８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６２】
４．２
実施例４の方法に従って、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４２２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６３】
４．３
実施例４の方法に従って、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびモルホリンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４２０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６４】
４．４
実施例４の方法に従って、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−〔〔２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−エチル〕−エチル−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４２２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６５】
４．５
実施例４の方法に従って、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピロリジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４０４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６６】
４．６
実施例４の方法に従って、６−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびアゼチジンを変換して、６−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３９０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６７】
４．７
実施例４の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−メチル−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４２２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６８】
４．８
実施例４の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４３６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１６９】
４．９
実施例４の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびモルホリンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４３４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７０】
４．１０
実施例４の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−エチル−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４３６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７１】
４．１１
実施例４の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピロリジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４１８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７２】
４．１２
実施例４の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびアゼチジンを変換して、６−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４０４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７３】
４．１３
実施例４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−メチル−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４３６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７４】
４．１４
実施例４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４５０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７５】
４．１５
実施例４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびモルホリンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４４８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７６】
４．１６
実施例４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−エチル−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４５０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７７】
４．１７
実施例４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピロリジンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４３２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７８】
４．１８
実施例４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびアゼチジンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４１８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１７９】
実施例５
対応する臭化物１当量を、室温で、出発物質がＨＰＬＣで検出されなくなるまで、ＤＭＡ（１ml／０．２５mmol臭化物）中の対応するアミン３当量で処理した。ギ酸を加え、粗物質を、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。
【０１８０】
５．１
実施例５の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを白色の半固体として得た。 ＭＳ：４５１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８１】
５．２
実施例５の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：４７９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８２】
５．２
実施例５の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを白色の半固体として得た。 ＭＳ：４６５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８３】
５．３
実施例５の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４９３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８４】
実施例６
対応する臭化物１当量を、室温で、ＤＭＡ（１ml／０．２５mmol臭化物）中の対応するアミン３当量で、出発物質がＨＰＬＣで検出されなくなるまで処理した。ギ酸を加え、粗物質を、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。分離後、生成物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで抽出して、生成物を遊離アミンとして単離した。場合により１ＮＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、溶媒を蒸発させた後、塩酸塩を得た。
【０１８５】
６．１
実施例６の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび１，１−ジメチルプロパルギルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４４３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８６】
６．２
実施例６の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびエタノールアミンを変換して、２−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチルアミノ｝−エタノールを白色の固体として得た。 ＭＳ：４２１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８７】
６．３
実施例６の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびメチル−プロパ−２−イニル−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロパ−２−イニル−アミンを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４２９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８８】
６．４
実施例６の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびプロパルギルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−プロパ−２−イニル−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０１８９】
実施例７
対応する臭化物０．２５mmol（１当量）の乾燥ＤＭＡ０．７ml溶液を、室温で、対応する第二級アミン０．５mmol（２当量）の乾燥ＤＭＡ０．１５ml溶液で処理した。１６時間後、第二級アミン２当量をその溶液に再び加えた。反応混合物を、室温で一晩放置し、ギ酸０．２mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物をアミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。場合により、生成物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで抽出して、対応する遊離アミンを得た。
【０１９０】
７．１
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジエチルアミンを変換して、ジエチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを得た。 ＭＳ：４２３（ＭＨ+）
【０１９１】
７．２
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピペリジンを変換して、６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４３５（ＭＨ+）
【０１９２】
７．３
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびアリルメチルアミンを変換して、アリル−メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを得た。 ＭＳ：４２１（ＭＨ+）
【０１９３】
７．４
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびトリメチレンイミンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４０７（ＭＨ+）
【０１９４】
７．５
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびエチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４３９（ＭＨ+）
【０１９５】
７．６
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジエタノールアミンを変換して、２−（（２−ヒドロキシ−エチル）−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４５５（ＭＨ+）
【０１９６】
７．７
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジメチルアミンを変換して、ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを得た。 ＭＳ：３９５（ＭＨ+）
【０１９７】
７．８
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：３８７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０１９８】
７．９
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−エチルアミノ−エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０１９９】
７．１０
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびアゼチジンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３７３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２００】
７．１１
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピペリジンを変換して、３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：４０１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０１】
７．１２
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０２】
７．１３
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：３８９（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０３】
７．１４
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−メチルシクロプロパンメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−シクロプロピルメチル−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４０１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０４】
７．１５
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−イソプロピルメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−イソプロピル−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：３８９（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０５】
７．１６
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびピロリジンを変換して、３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３８７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０６】
７．１７
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０７】
７．１８
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：３９１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０８】
７．１９
実施例７の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを変換して、（３Ｒ）−１−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン−３−オールを得た。 ＭＳ：４０３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２０９】
実施例８
８．１
ＣＨ2Ｃｌ2４００ml中の６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール４．４ｇ（１０mmol）に、ＫＭｎＯ4７ｇ、シリカゲル２０ｇおよび水１０mlから使用前に調製したシリカゲルに担持した過マンガン酸カリウム２４ｇを加えた。混合物を５０℃で２日間攪拌し、ろ過し、粗物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモフェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１、１−ジオキシド１．６ｇ（３４％）をオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４７３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２１０】
８．２
実施例８．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを、オフホワイト色の固体として３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドに変換した。 ＭＳ：４５７（Ｍ、２Ｂｒ）
【０２１１】
８．３
実施例８．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを、明褐色の固体として６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドに変換し、それを更なる精製なしに後の反応工程で用いた。
【０２１２】
８．４
実施例８．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを、明黄色の固体として６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドに変換した。 ＭＳ：４２６（Ｍ、１Ｂｒ、１Ｃｌ）
【０２１３】
実施例９
対応する臭化物１当量を、室温でＤＭＡ（１ml／０．２５mmol臭化物）中の対応するアミン３当量で、出発物質がＨＰＬＣで検出されなくなるまで処理した。ギ酸を加え、粗物質を、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。
【０２１４】
９．１
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジメチルアミンを変換して、（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル）−ジメチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４２３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２１５】
９．２
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル）−メチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４４９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２１６】
９．３
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびアゼチジンを変換して、６−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４３５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２１７】
９．４
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルプロピルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−プロピル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４５１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２１８】
９．５
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−アミノ）−エタノールを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４６７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２１９】
９．６
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジエチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル−オキシ〕−プロピル｝−ジエチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４５１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２０】
９．７
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４６７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２１】
９．８
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノールを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４５３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２２】
９．９
実施例９の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４８１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２３】
９．１０
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジメチルアミンを変換して、（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ジメチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４３７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２４】
９．１１
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−メチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４６３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２５】
９．１２
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびアゼチジンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４４９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２６】
９．１３
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルプロピルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４６５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２７】
９．１４
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４８１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２８】
９．１５
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４６５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２２９】
９．１６
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチルアミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４８１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２３０】
９．１７
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４６７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２３１】
９．１８
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを黄色の固体として得た。 ＭＳ：４９５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２３２】
９．１９
実施例９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得、それをＨＣｌ／ＭｅＯＨで変換して、対応する塩酸塩を黄色の半固体として得た。 ＭＳ：５２５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２３３】
実施例１０
対応する臭化物０．２５mmol（１当量）の乾燥ＤＭＡ０．７ml溶液を、室温で、対応する第二級アミン０．５mmol（２当量）の乾燥ＤＭＡ０．１５ml溶液で処理した。１６時間後、追加の第二級アミン２当量をその溶液に加えた。反応混合物を、室温で一晩放置し、ギ酸０．２mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。
【０２３４】
１０．１
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびアリルメチルアミンを変換して、アリル−｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４５３（ＭＨ+）
【０２３５】
１０．２
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４７１（ＭＨ+）
【０２３６】
１０．３
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：４５５（ＭＨ+）
【０２３７】
１０．４
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミンを得た。 ＭＳ：４２７（ＭＨ+）
【０２３８】
１０．５
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびピペリジンを変換して、６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを得た。 ＭＳ：４６７（ＭＨ+）
【０２３９】
１０．６
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびトリメチレンアミンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを得た。 ＭＳ：４３９（ＭＨ+）
【０２４０】
１０．７
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛４−〔１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４８７（ＭＨ+）
【０２４１】
１０．８
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびピペリジンを変換して、３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４２】
１０．９
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびアリル−メチル−アミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４３】
１０．１０
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびアゼチジンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４４】
１０．１１
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびエチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た。 ＭＳ：４５１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４５】
１０．１２
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−エチルアミノ−エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４３７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４６】
１０．１３
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびジエチル−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：４２１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４７】
１０．１４
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２−メチルアミノ−エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４２３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４８】
１０．１５
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４３７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２４９】
１０．１６
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびピロリジンを変換して、３−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドを得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２５０】
１０．１７
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを変換して、１−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン−３−オールを得た。 ＭＳ：４３５（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２５１】
１０．１８
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびイソプロピル−メチル−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−イソプロピル−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４２１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２５２】
１０．１９
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびシクロプロピルメチル−メチル−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−シクロプロピルメチル−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２５３】
１０．２０
実施例１０の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルプロピルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミンを得た。 ＭＳ：４２１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２５４】
実施例１１
１１．１
過酸化水素−尿素付加物３６mg（０．３８mmol、２．２当量）のＣＨ2Ｃｌ2０．２ml懸濁液に、無水フタル酸２８mg（０．１９mmol、１．１当量）を加え、室温で１５分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2０．３ml中の｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン７５mg（０．１７mmol、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。１ＭＫ2ＣＯ3水溶液を加え（ｐＨ７）、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ８：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ブチル｝−ジメチル−アミンＮ−オキシド４８mg（６２％）を明黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４５３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２５５】
１１．２
実施例１１．１と同様にして、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンＮ−オキシドを明黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４９７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２５６】
１１．３
実施例１１．１と同様にして、（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを変換して、（４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンＮ−オキシドを黄色の半固体として得た。 ＭＳ：５４１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２５７】
１１．４
実施例１１．１と同様にして、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンを｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル−｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンＮ−オキシドに変換し、それをＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｂｕ4ＮＦで一晩処理して（実施例３６．１を参照）、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールＮ−オキシドをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４６５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２５８】
実施例１２
１２．１
ピリジン８ml中の３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール５．０ｇ（１６．３３mmol）を、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物３ml（１７．９６mmol）で処理した。溶液を室温で１．５時間攪拌した。その溶液をエーテルおよび水で希釈し、各相を分離し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を２Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、粗トリフルオロメタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステル７．２１ｇを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４３７（Ｍ、１Ｂｒ）
【０２５９】
１２．２
実施例１２．１と同様にして、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を変換して、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルを明褐色の固体として得た。 ＭＳ：４２７（Ｍ）
【０２６０】
１２．３
実施例１２．１と同様にして、３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オールおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を変換して、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：３９３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２６１】
実施例１３
１３．１
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステル３．０ｇ（６．８４６mmol）を、反応前にトルエンに３回懸濁し、次いで、ＴＨＦ２５mlに溶かし、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2２４０mg（０．３４mmol）に加えた。この懸濁液に、ＴＨＦ１ml中の４−ペンチン−１−オール０．６７ml（７．１９mmol）を加え、ＴＨＦ１ml中のトリフェニルホスフィン５４mg（０．２０５mmol）およびトリエチルアミン２．９ml（２０．５４mmol）を加えた。この溶液を室温で２０分間攪拌してから、ＣｕＩ１３mg（０．０７mmol）を加えた。この溶液を一晩５０℃で加熱した。さらに、ＴＨＦ０．８ml中の４−ペンチン−１−オール１３２μl（１．４mmol）を、２回に分けて加え、５０℃で５時間、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＫＨＳＯ4で希釈した。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１〜１：１の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール１．８３ｇ（７２％）を明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３７１（Ｍ、１Ｂｒ）
【０２６２】
１３．２
実施例１３．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−プロピン−１−オールを変換して、３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールを明褐色の固体として得た。 ＭＳ：３４３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２６３】
１３．３
実施例１３．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび３−ブチン−１−オールを変換して、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを橙色の固体として得た。 ＭＳ：３５７（Ｍ、１Ｂｒ）
【０２６４】
１３．４
実施例１３．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−メチル−３−ブチン−２−オールを変換して、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールを明黄色の半固体として得た。 ＭＳ：３７１（Ｍ、１Ｂｒ）
【０２６５】
実施例１４
１４．１
ピペリジン２０ml中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステル３．３ｇ（７．７２mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４４７．０mg（３．９mmol）およびＣｕＩ７３．６mg（３．９mmol）を加えた。４−ペンチン−１−オール１．４３ml（１５．４５mmol）を８０℃でゆっくり加え、その溶液をさらに１時間攪拌した。冷却した溶液を氷水に加え、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ３０：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール２．７ｇ（９６％）橙色の油状物として得た。 ＭＳ：３６１（Ｍ）
【０２６６】
１４．２
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−プロピン−１−オールを変換して、３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：３３３（Ｍ）
【０２６７】
１４．３
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび３−ブチン−１−オールを変換して、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを橙色の半固体として得た。 ＭＳ：３４７（Ｍ）
【０２６８】
１４．４
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−プロピン−１−オールを変換して、３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールを黄色の固体として得た。 ＭＳ：２９９（Ｍ、１Ｃｌ）
【０２６９】
１４．５
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび３−ブチン−１−オールを変換して、４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを黄色の固体として得た、融点：１２８〜１２９℃、ＭＳ：３１３（Ｍ、１Ｃｌ）
【０２７０】
１４．６
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび４−ペンチン−１−オールを変換して、５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３２７（Ｍ、１Ｃｌ）
【０２７１】
実施例１５
１５．１
ＣＨ2Ｃｌ2７ml中の４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オール３６５mg（１．０２mmol）を、０℃でメタンスルホン酸クロリド９４μl（１．２１mmol）、ピリジン０．１３ml（１．５３mmol）およびＤＭＡＰ１３５mg（１．２mmol）で処理した。その溶液を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で酸性化した。無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、粗メタンスルホン酸４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニルエステル４４６mgを得た。 ＭＳ：４３６（ＭＨ+）
【０２７２】
１５．２
実施例１５．１と同様にして、３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルを得、それを直接下記の反応に供した。
【０２７３】
１５．３
実施例１５．１と同様にして、５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを得た。 ＭＳ：４５０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２７４】
１５．４
実施例１５．１と同様にして、３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルを得、それを直接下記の反応に供した。
【０２７５】
１５．５
実施例１５．１と同様にして、５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３６９（Ｍ）
【０２７６】
１５．６
実施例１５．１と同様にして、３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル−プロパ−２−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３７７（Ｍ、１Ｃｌ）
【０２７７】
１５．７
実施例１５．１と同様にして、４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニルエステルを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３９１（Ｍ、１Ｃｌ）
【０２７８】
１５．８
実施例１５．１と同様にして、５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４０５（Ｍ、１Ｃｌ）
【０２７９】
実施例１６
１６．１
ＤＭＡ１ml中のメタンスルホン酸４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニルエステル７３mg（０．１６mmol）を、アゼチジン３５μl（０．５mmol）で４８時間処理した。その溶液を、エーテルおよびＮａ2ＣＯ3水溶液で希釈し、各相を分離し、無機層をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ８：１の勾配を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブタ−１−イニル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール２２．２mg（３３％）を褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３９７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８０】
１６．２ 実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニルエステルおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８１】
１６．３
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびアリルメチルアミンを変換して、アリル−｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミンを明黄色の固体として得た。 ＭＳ：４２５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８２】
１６．４
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４２９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８３】
１６．５
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４４３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８４】
１６．６
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４４３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８５】
１６．７
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびジメチルアミンを変換して、｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミンをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：３９９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８６】
１６．８
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびアゼチジンを変換して、６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを橙色の半固体として得た。 ＭＳ：４１１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２８７】
１６．９
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよびアリルメチルアミン（２×２当量）を変換して、アリル−｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３５３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２８８】
１６．１０
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび２−エチルアミノエタノール（２×２当量）を変換して、２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：３７１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２８９】
１６．１１
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよびジエタノールアミン（２×２当量）を変換して、２−〔｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを白色の固体として得た。 ＭＳ：３８７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２９０】
１６．１２
実施例１６．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよびジメチルアミン（５．６Ｍ ＥｔＯＨ溶液１０当量）を変換して、｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−ジメチル−アミンを明褐色の固体として得た。 ＭＳ：３２７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０２９１】
実施例１７
１７．１
ＤＭＦ１．５ml中のメタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル１５０mg（０．３４mmol）を、５０℃でＮ−アリルメチルアミン１４０μl（１．７mmol）で、４時間処理した。その溶液を、エーテルおよび水で希釈し、有機相を、０．５Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、２−（メチル−｛５〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール８０mg（５６％）を明黄色物として得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+）
【０２９２】
１７．２
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールを明褐色の半固体として得た。 ＭＳ：４０１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２９３】
１７．３
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールを明褐色の半固体として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０２９４】
１７．４
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミンを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+）
【０２９５】
１７．５
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよび２−メトキシエチルメチルアミンを変換して、（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミンを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+）
【０２９６】
１７．６
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびジメチルアミンを変換して、ジメチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミンをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：３８９（ＭＨ+）
【０２９７】
１７．７
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+）
【０２９８】
１７．８
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびアゼチジンを変換して、６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：４０１（ＭＨ+）
【０２９９】
１７．９
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノールを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３９１（ＭＨ+）
【０３００】
１７．１０
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノールを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+）
【０３０１】
１７．１１
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミンを橙色の油状物として得た。
ＭＳ：３８７（ＭＨ+）
【０３０２】
１７．１２
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよびアゼチジンを変換して、６−（３−アゼチジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３７３（ＭＨ+）
【０３０３】
１７．１３
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび２−メトキシエチルメチルアミンを変換して、（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+）
【０３０４】
１７．１４
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよびジメチルアミンを変換して、ジメチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３６１（ＭＨ+）
【０３０５】
実施例１８
対応するメタンスルホン酸０．２５mmol（１当量）の乾燥ＤＭＡ０．７ml溶液を、室温で、対応する第二級アミン０．５mmol（２当量）の乾燥ＤＭＡ０．１５ml溶液で処理した。１６時間後、第二級アミン２当量をその溶液に再び加えた。反応混合物を室温で一晩放置し、ギ酸０．２mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、その生成物を、アミノギ酸塩およびメタンスルホン酸塩の混合物として得た。
【０３０６】
１８．１
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびＮ−ジメチルアミンを変換して、｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチルアミンを得た。 ＭＳ：３５５（ＭＨ+）
【０３０７】
１８．２
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびピペリジンを変換して、３−（４−クロロ−フェニル）−６−（５−ピペリジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３９５（ＭＨ+）
【０３０８】
１８．３
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびアゼチジンを変換して、６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３６７（ＭＨ+）
【０３０９】
１８．４
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびＮ−メチルアリルアミンを変換して、アリル−｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：３８１（ＭＨ+）
【０３１０】
１８．５
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびジエチルアミンを変換して、｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：３８３（ＭＨ+）
【０３１１】
１８．６
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+）
【０３１２】
１８．７
実施例１８の方法に従って、メタンスルホン酸５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：３９９（ＭＨ+）
【０３１３】
実施例１９
１９．１
ＣＨ2Ｃｌ2２ml中の４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オール１００mg（０．２８mmol）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５１μl（０．３１mmol）の下、−１５℃でHuenigの塩基５３μl（０．３１mmol）で処理した。その溶液を同温度で１時間攪拌し、追加のトリフルオロメタンスルホン酸無水物１０μlを加え、１時間攪拌を続けた。Huenigの塩基４８μl（０．２８Mmol）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン７５μl（０．８４mmol）を、−１５℃で加えた。その溶液を室温に温め、１．５時間攪拌した。その溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン６６．１mg（５６％）を褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４２９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３１４】
１９．２
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−ジメチル−アミンを明褐色の半固体として得た。 ＭＳ：３８５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３１５】
１９．３
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−メチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３１６】
１９．４
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４２９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３１７】
１９．５
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよびジメチルアミンを変換して、ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３７５（ＭＨ+）
【０３１８】
１９．６
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４０１（ＭＨ+）
【０３１９】
１９．７
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４１９（ＭＨ+）
【０３２０】
１９．８
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+）
【０３２１】
１９．９
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよび２−メトキシエチルメチルアミンを変換して、（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+）
【０３２２】
１９．１０
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３５８（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３２３】
実施例２０
２０．１
ＭｅＯＨ２５ml中の３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オール５００mg（１．５mmol）を、ＰｔＯ2・Ｈ2Ｏ１２０mlの存在下で水素化し、シリカゲル上でろ過し、蒸発させて、３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパン−１−オール３６０mg（７１％）を得た。その化合物を、直接下記の反応に供した。
【０３２４】
２０．２
実施例２０．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを変換して、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールを得た。 ＭＳ：３５１（Ｍ）
【０３２５】
２０．３
実施例２０．１と同様にして、ＥｔＯＨ／ジオキサン中のメタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニルエステルを変換して、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルを暗褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３９６（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３２６】
２０．４
実施例２０．１と同様にして、ＥｔＯＨ／ジオキサン中の３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールを変換して、３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパン−１−オールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３０３（Ｍ、１Ｃｌ）
【０３２７】
２０．５
実施例２０．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを変換して、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３６１（Ｍ、１Ｂｒ）
【０３２８】
実施例２１
２１．１
ＣＨ2Ｃｌ2３ml中の３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパン−１−オール３６０mg（１．０７mmol）を、０℃でメタンスルホン酸クロリド１００μl（１．２９mmol）およびトリエチルアミン４５０μl（３．２３mmol）で処理した。その溶液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、粗メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピルエステル３５０mg（７９％）を得た。この化合物は、直接下記反応に供した。
【０３２９】
２１．２
実施例２１．１と同様にして、４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよびメタンスルホン酸クロリドを変換して、メタンスルホン酸４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルを得た。 ＭＳ：４３０（ＭＨ+）
【０３３０】
２１．３
実施例２１．１と同様にして、３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパン−１−オールおよびメタンスルホン酸クロリドを、橙色の油状物としてメタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピルエステルに変換した。 ＭＳ：３８１（Ｍ、１Ｃｌ）
【０３３１】
実施例２２
２２．１
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノールを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４０９（ＭＨ+）
【０３３２】
２２．２
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピルエステルおよびジメチルアミンを変換して、ジメチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３６５（ＭＨ+）
【０３３３】
２２．３
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピルエステルおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（メチル−｛３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノールを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３９５（ＭＨ+）
【０３３４】
２２．４
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４２３（ＭＨ+）
【０３３５】
２２．５
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびジメチルアミンを変換して、ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３７９（ＭＨ+）
【０３３６】
２２．６
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよび２−メチルアミノエタノールを変換して、２−（メチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４０９（ＭＨ+）
【０３３７】
２２．７
実施例１７．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−エチル−アミノ）−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３７５（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３３８】
実施例２３
対応するメタンスルホン酸０．２５mmol（１当量）の乾燥ＤＭＡ０．７ml溶液を、室温で、対応する第二級アミン０．５mmol（２当量）の乾燥ＤＭＡ０．１５ml溶液で処理した。１６時間後、第二級アミン２当量を、その溶液に再び加えた。反応混合物を、室温で一晩放置し、ギ酸０．２mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノギ酸塩およびメタンスルホン酸塩の混合物として得た。
【０３３９】
２３．１
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびＮ−メチルアリルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：３７１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４０】
２３．２
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：３７３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４１】
２３．３
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびＮ−メチルプロピルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミンを得た。 ＭＳ：３７３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４２】
２３．４
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４３】
２３．５
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：３８９（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４４】
２３．６
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た。 ＭＳ：４０３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４５】
２３．７
実施例２３の方法に従って、メタンスルホン酸４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチルエステルおよびトリメチレンアミンを変換して、６−（４−アゼチジン−１−イル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを得た。 ＭＳ：３５７（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４６】
実施例２４
２４．１
方法Ａ： ＡｃＯＨ０．０１２ml（０．２mmol）と共にＭｅＯＨ２ml中の２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール７５mg（０．２mmol）を、Ｐｄ／Ｃ１０％７mgの存在下水素化し（１６時間）、デカライト（decalite）上でろ過し、蒸発させて、Ｚ−２−（｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−アリル｝−エチル−アミノ）−エタノールアセタート５８mg（６６％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３７３（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４７】
２４．２
方法Ｂ： ＥｔＯＨ２ml中の｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−ジメチル−アミン８０mg（０．２５mmol）をＰｔＯ2・Ｈ2Ｏ２０mgの存在下、水素化し、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、｛３−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロピル｝−ジメチル−アミン４３mg（５３％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ：３３１（ＭＨ+、１Ｃｌ）
【０３４８】
実施例２５
２５．１
３−メルカプトアニソール１０．０９ｇ（７０．５mmol）を、ＫＯＨ４．６ｇ（７０．５mmol）のエタノール７５mlおよび水３０mlの新たに調製した溶液に加えた。ＥｔＯＡｃ１５０ml中の２，４′−ジブロモアセトフェノン２０．０ｇ（７０．５mmol）を、０℃で３０分かけて加え、その溶液を、室温で一晩攪拌した。懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−エタノン２５．１ｇ（定量的）を白色の結晶として得た。 ＭＳ：３３６（Ｍ、１Ｂｒ） （類例：Jones, Charles D; Jevinkar, Mary G.; Pike, Andrew J.; Peters, Mary K.; Black, Larry J.; Thomson, Allen R.; Falcone, Julie F.; Clemens, James A. Antiestrogens. 2. Structure-activity studies in a series of 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiophene derivatives leading to [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanone hydrochloride (LY156758), a remarkably effective estrogen antagonist with only minimal intrinsic estrogenicity. J. Med. Chem.(1984)，27(8)，1057-66）
【０３４９】
２５．２
ポリリン酸６０ｇを８０℃に加熱した。１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−エタノン１１．８５ｇ（３５．１４mmol）を、温度を１００℃より低く維持しながら少しずつ加えた。反応混合物を、８５℃で２時間攪拌し、７０℃に冷却し、氷水に加えた。水性相ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。固体をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨから結晶化して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン６．３ｇ（５６％）を明黄色の固体として得た。 ＭＳ：３１８（Ｍ、１Ｂｒ）
【０３５０】
２５．３
酢酸４７ml中の３−（４−ブロモ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン７．４ｇ（２３．１７mmol）を、１２５℃で、ＨＢｒ（６２％水溶液）２７mlで４時間処理した。その溶液を真空下濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃに溶かした。ＥｔＯＡｃで抽出する前に、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨで調整した（ｐＨ８）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサンで粉状にし、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オール６．９６ｇ（９８％）を明緑色の固体として得た。 ＭＳ：３０４（Ｍ、１Ｂｒ）
【０３５１】
実施例２６
２６．１
３−メルカプトアニソール１４．２７ml（１１５．０mmol）を、ＫＯＨ７．３ｇ（１１５．０mmol）のエタノール１２０mlと水５０mlとの溶液に加えた。ＥｔＯＡｃ１２０ml中の臭化４−フルオロフェナシル２５．０ｇ（１１５．２mmol）を、０℃でゆっくり加え、その溶液を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、粗１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−エタノン３３．２ｇを明黄色の液体として得た。
【０３５２】
２６．２
実験２６．１の粗生成物をトルエンに溶かし、反応に先立って３回蒸発させた。得られた個体に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ３０５ml（１．２mol）をゆっくり加え、溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を、ＮａＯＨにゆっくり加え、ｐＨをｐＨ７に調整した。その溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、粗３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２９．９６ｇを得た。
【０３５３】
２６．３
酢酸２３０ml中の３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２９．９６ｇを、１２５℃でＨＢｒ（６２％水溶液）１３０mlで４時間処理した。その溶液を、ＮａＯＨ２１０ｇの水６００ml冷却溶液にゆっくり加え、ｐＨを８〜９に調整し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オール２０．０ｇ（７３％）を明褐色の固体として得た。 ＭＳ：２４４（Ｍ）
【０３５４】
２６．４
実施例２６．１〜２６．３と同様にして、３−メルカプトアニソールおよび２，４′−ジブロモプロピオフェノンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールを無色の非晶質の固体として得た。 ＭＳ：３１８（Ｍ、１Ｂｒ）
【０３５５】
２６．５
実施例２６．１〜２６．３と同様にして、３−メルカプトアニソールおよび２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンを変換して、２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールを無色の非晶質の固体として得た。 ＭＳ：３０８（Ｍ）
【０３５６】
実施例２７
２７．１
アセトン２５ml中の３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オール２．０ｇ（６．５５mmol）を、Ｋ2ＣＯ3５．８９ｇ（４２．６mmol、６．５当量）および１，４−ジブロモブタン２．０ml（１６．３８mmol、２．５当量）で処理した。反応混合物を４５℃で１０時間攪拌し、ろ過し、蒸発させた。過剰のジブロミドを真空中で除去して、粗６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２．７ｇを得た。 ＭＳ：４３９（Ｍ）
【０３５７】
２７．２
実施例２７．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールおよび１，３−ジブロモプロパンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得た。 ＭＳ：４２４（Ｍ、２Ｂｒ）
【０３５８】
２７．３
実施例２７．１と同様にして、３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールおよび１，３−ジブロモプロパンを変換して、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得た。 ＭＳ：３６４（Ｍ、１Ｂｒ）
【０３５９】
２７．４
実施例２７．１と同様にして、３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得た。 ＭＳ：３７８（Ｍ、１Ｂｒ）
【０３６０】
２７．５
実施例２７．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４５２（Ｍ、２Ｂｒ）
【０３６１】
２７．６
実施例２７．１と同様にして、２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４４３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６２】
実施例２８
２８．１
実施例３．１と同様にして、エタノール中の、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンを変換して、〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル〕−ジメチル−アミンを明黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４０４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６３】
２８．２
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル〕−メチル−アミンを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４３０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６４】
２８．３
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４５０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６５】
２８．４
実施例３．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４７８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６６】
実施例２９
対応する臭化物１当量を、室温で、ＤＭＡ（４〜１０ml／mmol臭化物）中の対応するアミン３当量で、出発物質がＴＬＣで検出されなくなるまで処理した。その溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2／５％ＮａＨＣＯ3水溶液に再び溶かした。各相を分離し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。対応する塩酸塩を得るために、遊離アミンを、ＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理した。
【０３６７】
２９．１
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール・塩酸塩を明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４３４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６８】
２９．２
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン・塩酸塩を明褐色の半固体として得た。 ＭＳ：４４８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３６９】
２９．３
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびモルホリンを変換して、４−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−モルホリン・塩酸塩を明褐色の半固体として得た。 ＭＳ：４４６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７０】
２９．４
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール・塩酸塩を橙色の油状物として得た。 ＭＳ：４４８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７１】
２９．５
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびピロリジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジン・塩酸塩を灰色の半固体として得た。 ＭＳ：４３０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７２】
２９．６
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびアゼチジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジン・塩酸塩を明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４１６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７３】
２９．７
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびメチルイソプロピルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−イソプロピル−メチル−アミン・塩酸塩を白色の泡状物として得た。 ＭＳ：４３２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７４】
２９．８
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン・塩酸塩を橙色の油状物として得た。 ＭＳ：４３２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７５】
２９．９
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４６４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７６】
２９．１０
実施例２９の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４９２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３７７】
実施例３０
３０．１
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３５６（ＭＨ+）
【０３７８】
３０．２
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジメチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ジメチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３３０（ＭＨ+）
【０３７９】
３０．３
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３６０（ＭＨ+）
【０３８０】
３０．４
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３７４（ＭＨ+）
【０３８１】
３０．５
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（エチル−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３７４（ＭＨ+）
【０３８２】
３０．６
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、エチル−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３８８（ＭＨ+）
【０３８３】
３０．７
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３９０（ＭＨ+）
【０３８４】
３０．８
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４１８（ＭＨ+）
【０３８５】
３０．９
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびピロリジンを変換して、１−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ピロリジンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３５６（ＭＨ+）
【０３８６】
３０．１０
実施例３．１と同様にして、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびアゼチジンを変換して、１−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−アゼチジンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３４２（ＭＨ+）
【０３８７】
３０．１１
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３７０（ＭＨ+）
【０３８８】
３０．１２
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミンを白色の半固体として得た。 ＭＳ：３４４（ＭＨ+）
【０３８９】
３０．１３
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３７４（ＭＨ+）
【０３９０】
３０．１４
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３８８（ＭＨ+）
【０３９１】
３０．１５
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３８８（ＭＨ+）
【０３９２】
３０．１６
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、エチル−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４０２（ＭＨ+）
【０３９３】
３０．１７
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを白色の半固体として得た。 ＭＳ：４０４（ＭＨ+）
【０３９４】
３０．１８
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびビス（２−メトキシエチル）アミンを変換して、｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４３２（ＭＨ+）
【０３９５】
３０．１９
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびピロリジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピロリジンを白色の半固体として得た。 ＭＳ：３７０（ＭＨ+）
【０３９６】
３０．２０
実施例３．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびアゼチジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３５６（ＭＨ+）
【０３９７】
実施例３１
対応する臭化物０．２５mmol（１当量）の乾燥ＤＭＡ０．７ml溶液を、室温で、対応する第二級アミン０．５mmol（２当量）の乾燥ＤＭＡ０．１５ml溶液で処理した。１６時間後、追加の第二級アミン２当量をその溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩放置し、ギ酸０．２mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。
【０３９８】
３１．１
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびアリル−メチル−アミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４４４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０３９９】
３１．２
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミンを得た。 ＭＳ：４１８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４００】
３１．３
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびエチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４６２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４０１】
３１．４
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：４４６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４０２】
３１．５
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびピペリジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジンを得た。 ＭＳ：４５８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４０３】
３１．６
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびアゼチジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジンを得た。 ＭＳ：４３０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４０４】
３１．７
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−（ヒドロキシ−エチル）−アミノ−エタノールを変換して、２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：４７８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４０５】
３１．８
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンを変換して、１−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジン−４−オールを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４６４（ＭＨ+）
【０４０６】
３１．９
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−プロピルアミンを変換して、｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−プロピル−アミンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４２２（ＭＨ+）
【０４０７】
３１．１０
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびエタノールアミンを変換して、２−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチルアミノ｝−エタノールを無色の非晶質の固体として得た。 ＭＳ：４２４（ＭＨ+）
【０４０８】
３１．１１
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび２−エチルアミノ−エタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４５２（ＭＨ+）
【０４０９】
３１．１２
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−アリル−メチルアミンを変換して、アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４３４（ＭＨ+）
【０４１０】
３１．１３
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびピペリジンを変換して、１−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４４８（ＭＨ+）
【０４１１】
３１．１４
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびＮ−（２−メトキシ−エチル）−エチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４７６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４１２】
３１．１５
実施例３１の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４１８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４１３】
実施例３２
３２．１
酢酸１４０ml中の６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１．３ｇ（２．９５mmol）を５０℃に温め、過ホウ酸ナトリウム１．３６ｇ（８．９mmol）を分割して加えた。反応混合物を同温度で１８時間攪拌し、濃縮し、水に溶かし、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−１，１−ジオキシド８０２mg（６７％）を明黄色の固体として得た。 ＭＳ：４７２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４１４】
３２．２
実施例３２．１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを変換して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドを明黄色の固体として得た。 ＭＳ：４５８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４１５】
３２．３
実施例３２．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドを無色の固体として得た。 ＭＳ：４８４（Ｍ、２Ｂｒ）
【０４１６】
３２．４
実施例３２．１と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを変換して、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドを無色の固体として得た。 ＭＳ：４７５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４１７】
実施例３３
対応する臭化物１当量を、室温で、ＤＭＡ（４〜１０ml／mmol臭化物）中の対応するアミン３当量で、出発物質がＴＬＣにより検出されなくなるまで処理した。その溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2／５％ＮａＨＣＯ3水溶液に再び溶かした。各相を分離し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。対応する塩酸塩を得るために、遊離アミンをＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理した。
【０４１８】
３３．１
実施例３３の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミンを明黄色の固体として得た。 ＭＳ：４４８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４１９】
３３．２
実施例３３の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびジメチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−ジメチル−アミンをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４２２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２０】
３３．３
実施例３３の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノールをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４５２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２１】
３３．４
実施例３３の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−エチル−アミノ）−エタノールを明黄色の半固体として得た。
ＭＳ：４６６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２２】
３３．５
実施例３３の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４６６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２３】
３３．６
実施例３３の方法に従って、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびアゼチジンを変換して、１−｛３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−プロピル｝−アゼチジンをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４３４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２４】
３３．７
実施例３３の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンをオフホワイト色の半固体として得た。 ＭＳ：４６２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２５】
３３．８
実施例３３の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミンを明黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４３６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２６】
３３．９
実施例３３の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４６６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２７】
３３．１０
実施例３３の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールをオフホワイト色の固体として得た。 ＭＳ：４８０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２８】
３３．１１
実施例３３の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを明黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４８０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４２９】
３３．１２
実施例３３の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびアゼチジンを変換して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４３４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３０】
実施例３４
対応する臭化物０．２５mmol（１当量）の乾燥ＤＭＡ０．７ml溶液を、室温で、対応する第二級アミン０．５mmol（２当量）の乾燥ＤＭＡ０．１５ml溶液で処理した。１６時間後、追加の第二級アミン２当量をその溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩放置し、ギ酸０．２mlで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発後、生成物を、アミノ・臭化水素酸塩およびギ酸塩の混合物として得た。
【０４３１】
３４．１
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルアリルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを得た。 ＭＳ：４７６（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３２】
３４．２
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびジエチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを得た。 ＭＳ：４７８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３３】
３４．３
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルプロピルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミンを得た。 ＭＳ：４７８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３４】
３４．４
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびジエタノールアミンを変換して、２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノールを得た。 ＭＳ：５１０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３５】
３４．５
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを得た。 ＭＳ：４９４（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３６】
３４．６
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た。 ＭＳ：５０８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３７】
３４．７
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびトリメチレンアミンを変換して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アゼチジンを得た。 ＭＳ：４６２（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４３８】
３４．８
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよび２−エチルアミノ−エタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４８４（ＭＨ+）
【０４３９】
３４．９
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびジエチルアミンを変換して、ジエチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを黄色がかった固体として得た。 ＭＳ：４６８（ＭＨ+）
【０４４０】
３４．１０
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−メチルプロピル−アミンを変換して、メチル−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−プロピル−アミンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４６８（ＭＨ+）
【０４４１】
３４．１１
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびＮ−（２−メトキシ−エチル）エチル−アミンを変換して、エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４９８（ＭＨ+）
【０４４２】
３４．１２
実施例３４の方法に従って、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１，１−ジオキシドおよびジエタノール−アミンを変換して、２−（（２−ヒドロキシ−エチル）−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：５００（ＭＨ+）
【０４４３】
実施例３５
３５．１
ＤＭＦ２０ml中の２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール７．０ｇ（１５．６mmol）に、イミダソール１．９ｇ（２８．０mmol、１．８当量）を加え、０℃でＤＭＦ２０ml中のtert−ブチルジメチルクロロシラン３．３ｇ（２１．８mmol、１．４当量）を加えた。その溶液を５０℃で６時間、室温で４８時間攪拌した。追加のtert−ブチルジメチルクロロシラン２３５mg（１．５mmol、０．１当量）を加え、その溶液を５０℃で２時間攪拌した。その溶液をＮａＨＣＯ3の水溶液に注いだ。無機層をエーテルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９５：５を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、{４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミン６．５ｇ（７４％）を褐色の油状物として得た。 ＭＳ：５６３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４４４】
３５．２
アルゴン下、フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２６．０mg（０．０３mmol、０．０５当量）、２（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル１６．９mg（０．０６mmol、０．１当量）およびナトリウムtert−ブチラート（０．９７mmol、１．７当量）を仕込み、排気し、アルゴンを再び充填した。トルエン３ml中の４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミン３２０mg（０．５７mmol）を加え、次いでピペリジン０．１４ml（１．４mmol、２．５当量）のトルエン３ml溶液を加えた。その溶液を８０℃で２日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えた。無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−{４−〔３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−アミン２４８mg（７７％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５６８（ＭＨ+）
【０４４５】
３５．３
実施例３５．２と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよびモルホリンを変換して、〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−｛４−〔３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７０（ＭＨ+）
【０４４６】
３５．４
実施例３５．２と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよびＮ−メチルアニリンを変換して、｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−メチル−フェニル−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５９０（ＭＨ+）
【０４４７】
３５．５
実施例３５．２と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよびピペラジンを変換して、〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−｛４−〔３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：５６９（ＭＨ+）
【０４４８】
３５．６
実施例３５．２と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよび１−アセチルピペラジンを変換して、１−（４−｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：６１１（ＭＨ+）
【０４４９】
３５．７
実施例３５．２と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよびベンジルアミンを変換して、ベンジル−｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−アミンを橙色の油状物として得た。 ＭＳ：５９０（ＭＨ+）
【０４５０】
３５．８
ＴＨＦ５ml中の〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−{４−〔３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−アミン２２０mg（０．３９mmol）を、室温で、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ０．６mlで１時間処理した。その溶液を濃縮し、粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、２−（エチル−{４−〔３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−アミノ）−エタノール１４６mg（８３％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４５４（ＭＨ+）
【０４５１】
３５．９
実施例３５．８と同様にして、〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−｛４−〔３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４５６（ＭＨ+）
【０４５２】
３５．１０
実施例３５．８と同様にして、｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−メチル−フェニル−アミンを変換して、２−〔エチル−（４−｛３−〔４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ブチル）−アミノ〕−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４７６（ＭＨ+）
【０４５３】
３５．１１
実施例３５．８と同様にして、〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−｛４−〔３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを変換して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４５５（ＭＨ+）
【０４５４】
３５．１２
実施例３５．８と同様にして、１−（４−｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを変換して、１−｛４−〔４−（６−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−エタノンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４９７（ＭＨ+）
【０４５５】
３５．１３
実施例３５．８と同様にして、ベンジル−｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−アミンを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４７６（ＭＨ+）
【０４５６】
３５．１４
アルゴン下、フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２０．３mg（０．０２mmol、０．０５当量）、２（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル１３．２mg（０．０４mmol、０．１当量）および水素化ナトリウム（鉱油中５５％）３８．７mg（０．８９mmol、２当量）を仕込み、排気し、アルゴンを再び充填した。トルエン４ml中の４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミン２５０mg（０．４４mmol）を加え、次いでメタノール０．０３１ml（０．７５mmol、１．７当量）のトルエン２ml溶液を加えた。その溶液を８０℃で２日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で希釈した。無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９５：５を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、明黄色の油状物１７４mgを得た。この油状物をＴＨＦ５mlに溶かし、室温で、ＴＨＦ中１ＭのＢｕ4ＮＦ０．５３mlで１時間処理した。その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−{エチル−〔４−（３−フェニル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ブチル〕−アミノ}−エタノールを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３７１（ＭＨ+）
【０４５７】
３５．１５
アルゴン下、フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１０．０mg（０．０１mmol、０．０３当量）、Ｒ（＋）２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル１０mg（０．０２mmol、０．０５当量）およびナトリウムtert−ブチラート４７．７mg（０．５mmol、１．４当量）を仕込み、排気し、アルゴンを再び充填した。トルエン４ml中の４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミン２００mg（０．３５mmol）を加え、次いでベンゾフェノンイミン０．０７１ml（０．４mmol、１．２当量）のトルエン２ml溶液を加えた。その溶液を８０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【０４５８】
残渣をＭｅＯＨ２mlに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ１０mgおよびギ酸アンモニウム３３６mg（５．３mmol）を加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。追加のギ酸アンモニウムを、出発物質が検出されなくなるまで、分割して加えた。その溶液をデカライト上でろ過し、蒸発させた。
【０４５９】
粗生成物をＴＨＦ１．５mlに溶かし、室温で、ＴＨＦ中１ＭのＢｕ4ＮＦ０．２４mlで１時間処理した。その溶液を濃縮し、残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、２−（{４−〔３−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−エチル−アミノ）−エタノール４０mg（２９％、３工程）を橙色の油状物として得た。 ＭＳ：３８６（ＭＨ+）
【０４６０】
実施例３６
３６．１
フラスコに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド３１．１mg（０．０４mmol、０．０５当量）を仕込み、排気し、アルゴンを再び充填した。ピペリジン５ml中の、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミン５００mg（０．８９mmol）およびトリフェニルホスフィン７．０mg（０．０３mmol、０．０３当量）を加え、その溶液を２０分間攪拌した。ＣｕＩ１．７mg（０．０１mmol、０．０１当量）を加え、次いで１−ジメチルアミノ−２−プロピン１１３μl（１．０６mmol、１．２当量）を加えた。その溶液を、５０℃で一晩、７０℃で１時間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、各層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９５：５を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、（３−｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−プロパ−２−イニル）−ジメチル−アミン３５０mg（７０％）を褐色の油状物として得た。
【０４６１】
ＴＨＦ５ml中の（３−｛４−〔６−（４−｛〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ブトキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−フェニル｝−プロパ−２−イニル）−ジメチル−アミン３５０mg（０．６２mmol）を、室温で、ＴＨＦ中１ＭのＢｕ4ＮＦ０．９２mlで１時間処理した。その溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−〔（４−{３−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ}−ブチル）−エチル−アミノ〕−エタノール１８５mg（６６％）を明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４５２（ＭＨ+）
【０４６２】
３６．２
実施例３６．１と同様にして、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよび２−プロピン−１−オールを変換して、３−〔４−（６−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェニル〕−プロパ−２−イン−１−オールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４２５（ＭＨ+）
【０４６３】
３６．３
実施例３６．１と同様にして、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミンおよびＮ−メチルプロパルギルアミンを変換して、２−〔エチル−（４−｛３−〔４−（３−メチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ブチル）−アミノ〕−エタノールを褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４３８（ＭＨ+）
【０４６４】
実施例３７
３７．１
ＴＨＦ６０ml中の２−エチルアミノエタノール１４．３ml（１４６．３mmol）に、ＣｕＣｌ３６２mg（３．７mmol）を加え、次いで、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン７．５ｇ（７３．１mmol）を加えた。その溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をエーテル／２ＭＨＣｌに溶かした。各相を分離し、水性相にＮａ2ＣＯ3を加えた後（ｐＨ９）、それをエーテルで抽出した。エーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。クーゲルロール（kugelrohr）による蒸留により、２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノールを、無色の油状物として得た。 ＭＳ：１５５（Ｍ）
【０４６５】
３７．２
実施例３７．１と同様にして、３−クロロ−３−メチル−１−ブチンおよびアリルメチルアミンを変換して、アリル−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−メチル−アミンを白色の固体として得た。 ＭＳ：１３７（Ｍ）
【０４６６】
３７．３
実施例３７．１と同様にして、３−クロロ−３−メチル−１−ブチンおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを変換して、（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：１５５（Ｍ）
【０４６７】
３７．４
実施例３７．１と同様にして、３−クロロ−３−メチル−１−ブチンおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを変換して、（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：１７０（ＭＨ+）
【０４６８】
３７．５
Figure 0004012064
【０４６９】
アセトニトリル２５ml中の１−エチニル−１−シクロヘキサノール３．１ｇ（２５mmol）に、−２０℃で無水酢酸７．１ml（７５mmol、３当量）を加えた。ＴＨＦ３００μl中のスカンジウムトリフラート１２．３mg（０．０３mmol）を加え、その溶液を２時間攪拌した。追加のＴＨＦ３００μl中のスカンジウムトリフラート１２．３mg（０．０３mmol）を加え、３０分間攪拌を続けた。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液およびエーテルを加えた。各層を分離し、無機層をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、粗１−エチニルシクロヘキシルアセタート４．６ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ：１６６（Ｍ）
【０４７０】
３７．６
Figure 0004012064
ＴＨＦ８ml中のエチルアミノエタノール１．１７ml（１２mmol）に、ＣｕＣｌ２９．８mg（０．３mmol）を加え、次いで、１−エチニルシクロヘキシルアセタート１ｇ（６．０２mmol）を加えた。その溶液を室温で３時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をエーテル／２ＭＨＣｌに溶かした。各相を分離し、その水性相にＮａＯＨ（ｐＨ１１）を加えた後、それをエーテルで抽出した。エーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。クーゲルロールによる蒸留により、２−〔エチル−（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミノ〕−エタノールを、無色の油状物として得た。 ＭＳ：１９６（ＭＨ+）
【０４７１】
３７．７
実施例３７．５および３７．６と同様にして、３−ブチン−２−オールおよび２−エチルアミノエタノールを変換して、２−〔エチル−（１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミノ〕−エタノールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：１４１（Ｍ）
【０４７２】
３７．８
実施例３７．５および３７．６と同様にして、３−ブチン−２−オールおよびＮ−（メトキシエチル）メチルアミンを変換して、（２−メトキシ−エチル）−メチル−（１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：１４１（Ｍ）
【０４７３】
３７．９
実施例３７．５および３７．６と同様にして、３−ブチン−２−オールおよびＮ−（メトキシエチル）エチルアミンを変換して、エチル−（２−メトキシ−エチル）−（１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：１５５（Ｍ）
【０４７４】
３７．１０
実施例３７．５および３７．６と同様にして、１−エチニルシクロペンタノールおよびＮ−メチル−アリルアミンを変換して、アリル−（１−エチニル−シクロペンチル）−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：１６３（Ｍ）
【０４７５】
実施例３８
３８．１
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよびアリル−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−メチル−アミンを変換して、アリル−｛１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+）
【０４７６】
３８．２
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノールを変換して、２−（（１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノールをオフホワイト色の泡状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+）
【０４７７】
３８．３
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを変換して、｛１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+）
【０４７８】
３８．４
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを変換して、｛１、１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４４７（ＭＨ+）
【０４７９】
３８．５
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−〔エチル−（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミノ〕−エタノールを変換して、２−（エチル−｛１−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエチニル〕−シクロヘキシル｝−アミノ）−エタノールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４７３．３（ＭＨ+）
【０４８０】
３８．６
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび２−〔エチル−（１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミノ〕−エタノールを変換して、２−（エチル−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+）
【０４８１】
３８．７
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよび（２−メトキシ−エチル）−メチル−（１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミンを変換して、（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+）
【０４８２】
３８．８
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよびエチル−（２−メトキシ−エチル）−（１−メチル−プロパ−２−イニル）−アミンを変換して、エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+）
【０４８３】
３８．９
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエステルおよびアリル−（１−エチニル−シクロペンチル）−メチル−アミンを変換して、アリル−メチル−｛１−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルエチニル〕−シクロペンチル｝−アミンを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４４１（ＭＨ+）
【０４８４】
実施例３９
３９．１
ＣＨ2Ｃｌ2６ml中の２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール５４０mg（１１.３７mmol）に、−７８℃で、ＤＡＳＴ０．２２ml（１．７mmol）を加えた。同温度で３．５時間攪拌した後、追加のＤＡＳＴ０．２ml（１．６mmol）を加え、混合物を室温に一晩かけてゆっくり温めた。その溶液をＮａ2ＣＯ3の冷水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９５：５のカラムクロマトグラフィーにより、エチル−（２−フルオロ−エチル）−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン７９．３mg（１６％）を、褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４４１（ＭＨ+）
【０４８５】
３９．２
実施例３９．１と同様にして、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−フルオロ−エチル）−アミンを明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４５１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４８６】
実施例４０
４０．１
ＴＨＦ２ml中の４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール２００mg（０.５４mmol）を、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ Ｎ−ブチルリチウム３６μl（５．６mmol）で３０分間処理した。ＴＨＦ０．５ml中のトリエチルアミン１１２μl（０．８１mmol、１．５当量）およびＴＨＦ０．５ml中のジエチルクロロホスフェート１１７μl（０．８mmol、１．５当量）を加え、その溶液を−７８℃で一晩、０℃で４時間攪拌した。水を加え、無機相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、リン酸３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルエステルジエチルエステル９０mg（３３％）を黄色の半固体として得た。 ＭＳ：５０８（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４８７】
４０．２
ＴＨＦ０．５ml中の、リン酸３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルエステルジエチルエステル４５mg（０．０９mmol）および２−エチルアミノエタノール１６μl（０．１８mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０．２mg（０．０１mmol）を加え、その懸濁液を５０℃で一晩攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに加え、各相を分離し、無機相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９５：５を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、２−（（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノールを黄色の半固体として得た。 ＭＳ：４４３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４８８】
実施例４１
４１．１
アルゴン下、フラスコに、ピペリジン１０ml中の２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール１．３ｇ（２．９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4１７０mg（０．１４mmol、０．０５当量）およびＣｕI２８mg（０．１４mmol、０．０５当量）を充填した。１０分間攪拌した後、この溶液に、（トリイソプロピルシリル）アセチレン１ml（４．４４mmol、１．５当量）を１時間かけて加えた。その溶液を、８０℃で１．５時間攪拌した。その溶液を氷水に注ぎ、酸性化し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【０４８９】
粗生成物をＴＨＦ２０mlに溶かし、室温で、ＴＨＦ中の１ＭのＢｕ4ＮＦ３．７５mlで１時間処理した。その溶液をＥｔＯＡｃおよびＮａ2ＣＯ3の溶液で希釈した。無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、２−（エチル−{４−〔３−（４−エチニル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル}−アミノ）−エタノール１６０mg（１９％）を、褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３９５（ＭＨ+）
【０４９０】
４１．２
ＥｔＯＡｃ６ml中の２−（エチル−｛４−〔３−（４−エチニル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール１５０mg（０.４mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃ５０mgの存在下、水素化し、デカライト上でろ過し、分取ＨＰＬＣにより、精製して、２−（エチル−｛４−〔３−（４−エチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノールを、明黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３９９（ＭＨ+）
【０４９１】
実施例４２
４２．１
ＮａＨ（鉱油中５５％）０．７４ｇ（１６．９mmol）のＴＨＦ４０ml懸濁液に、室温で、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール４ｇ（１３．１mmol）のＴＨＦ２０ml溶液を加えた。その溶液を室温で１時間攪拌し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．１ml（１４．３mmol）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌し、１ＭＫＨＳＯ4を注意深く加え、各層を分離した。無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−酢酸tert−ブチルエステル４．９５ｇ（９０％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ：４２０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４９２】
４２．２
ＣＨ2Ｃｌ2３５ml中の〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−酢酸tert−ブチルエステル３．８９ｇ（９．３mmol）を、０℃でＴＦＡ１７mlに加えた。その溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮し、エーテルで粉状とし、〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−酢酸３ｇ（８９％）を、白色の固体として得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｈ、１Ｂｒ）
【０４９３】
４２．３
ＣＨ2Ｃｌ2１０ml中のトランス−５−〔４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸４００mg（１．１mmol）に、ＴＦＨ中の１Ｍジメチルアミン０．８２ml（１．６mmol、１．５当量）およびＮＭＭ０．１８ml（１．６mmol、１．５当量）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ２７４mg（１．４３mmol、１．３当量）およびＨＯＢＴ３０mg（０．２mmol）を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3の飽和水溶液とに分配した。有機相をＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド３７０mg（８６％）を、白色の固体として得た。 融点：１６８℃、ＭＳ：３９１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４９４】
４２．４
実施例４２．３と同様にして、〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−酢酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを、白色の固体として調製した。 融点：１５９℃、ＭＳ：４０７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４９５】
４２．５
２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１６０mg（０．４１mmol）のＴＨＦ４ml溶液に、−１０℃で、塩化ジルコニウム（ＩＶ）９５mg（４．１mmol、１当量）を加え、反応混合物を、さらに３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド０．８２ml（２４．５mmol、６当量）を−１０℃で加え、混合物を室温に温めた。１時間攪拌後、混合物を３０％ＮａＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2の混合物に加えた。無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、｛２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−１，１−ジメチル−エチル｝−ジメチル−アミン６３mg（３８％）を、無色の油状物として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４９６】
４２．６
ＴＨＦ８ml中の２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド２０８mg（０．５１mmol）に、−７５℃で、ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド０．５１ml（１．５３mmol、３当量）を加えた。その溶液を室温に一晩かけてゆっくり温め、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。各相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロパン−２−オン１０９mg（５３％）を、白色の固体として得た。 ＭＳ：３６１（Ｍ、１Ｂｒ）
【０４９７】
４２．７
１−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロパン−２−オン７４mg（０．２０mmol）を、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン１３３μl（０．１７mmol）およびオルトチタン酸テトライソプロピル６０μl（０．２０mmol）で処理した。その溶液を室温で３．５時間攪拌した。混合物をエタノール２mlで希釈し、ＮａＣＮＢＨ3１５mg（０．２mmol）を加え、一晩攪拌を続けた。ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃを加え、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、｛２−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−１−メチル−エチル｝−ジメチル−アミンを、無色の油状物として得た。 ＭＳ：３９１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０４９８】
実施例４３
４３．１
実施例１２．１と同様にして、２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オール（実施例２６．５）を、ピリジン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルエステルを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４４０（Ｍ+）
【０４９９】
４３．２
実施例１２．１と同様にして、３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オールおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を変換して、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルエステルを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３７６（Ｍ）
【０５００】
実施例４４
４４．１
実施例１３．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルエステルを、２−プロピン−１−オールと反応させて、３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：３４６（Ｍ+）
【０５０１】
４４．２
実施例１３．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルエステルを、３−ブチン−１−オールと反応させて、４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３６０（Ｍ+）
【０５０２】
４４．３
実施例１３．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルエステルを、４−ペンチン−１−オールと反応させて、５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３７４（Ｍ+）
【０５０３】
４４．４
実施例１４．１と同様にして、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルエステルおよび４−ペンチン−１−オールを変換して、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールを明緑色の固体として得た。 ＭＳ：３１０（Ｍ）
【０５０４】
実施例４５
４５．１
実施例２０．１と同様にして、３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールを水素化して、３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパン−１−オールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３５０（Ｍ+）
【０５０５】
４５．２
実施例２０．１と同様にして、４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブタ−３−イン−１−オールを水素化して、４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブタン−１−オールを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：３６４（Ｍ+）
【０５０６】
実施例４６
４６．１
実施例２１．１と同様にして、３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパン−１−オールをメタンスルホン酸クロリドで処理して、メタンスルホン酸３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピルエステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ+）
【０５０７】
４６．２
実施例２１．１と同様にして、４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブタン−１−オールをメタンスルホン酸クロリドで処理して、メタンスルホン酸４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチルエステルを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４４２（Ｍ+）
【０５０８】
４６．３
実施例２１．１と同様にして、５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールをメタンスルホン酸クロリドで処理して、メタンスルホン酸５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４５２（Ｍ+）
【０５０９】
４６．４
実施例２１．１と同様にして、３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールをメタンスルホン酸クロリドで処理して、メタンスルホン酸３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロパ−２−イニルエステルおよび６−（３−クロロ−プロパ−１−イニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンの混合物を黄色の油状物として得、更なる特性評価なしで用いた。
【０５１０】
実施例４７
４７．１
実施例３２．１と同様にして、メタンスルホン酸３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピルエステルを変換して、メタンスルホン酸３−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピルエステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４７８（ＭＮＨ4 +）
【０５１１】
４７．２
実施例３２．１と同様にして、メタンスルホン酸４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチルエステルを変換して、メタンスルホン酸４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチルエステルを黄色がかった油状物として得た。 ＭＳ：４７４（Ｍ+）
【０５１２】
４７．３
実施例３２．１と同様にして、メタンスルホン酸５−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを変換して、メタンスルホン酸５−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを無色の泡状物として得た。 ＭＳ：４８４（Ｍ+）
【０５１３】
実施例４８
実施例３３に記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルまたは塩化物を、室温〜６０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級または第一級アミンで処理して、以下の表に記載した第三級または第二級アミン生成物を得た。その化合物は、無色か、黄色がかっているかまたは褐色の油状物として得られた。
【０５１４】
【表１】
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
Figure 0004012064
【０５１５】
実施例４９
４９．１
実施例１９．１と同様にして、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３６８（ＭＨ+）
【０５１６】
４９．２
実施例１９．１と同様にして、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（エチル−｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノールを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３８２（ＭＨ+）
【０５１７】
４９．３
ＲＯ０７２１６７８−０００：実施例１９．１と同様にして、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびジメチルアミンを変換して、｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミンを明褐色の半固体として得た。 ＭＳ：３３８（ＭＨ+）
【０５１８】
４９．４
実施例１９．１と同様にして、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３６４（ＭＨ+）
【０５１９】
４９．５
実施例１９．１と同様にして、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびＮ−（メトキシエチル）エチルアミンを変換して、エチル−｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミンを明褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３９６（ＭＨ+）
【０５２０】
４９．６
実施例１９．１と同様にして、５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オールおよびＮ−（メトキシエチル）メチルアミンＣＨ2Ｃｌ2を変換して、｛５−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３８２（ＭＨ+）
【０５２１】
４９．７
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよびＮ−メチルアリルアミンを変換して、アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４１５（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５２２】
４９．８
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよびジメチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−ジメチル−アミンを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：３８９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５２３】
４９．９
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよび２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを褐色の油状物として得た。 ＭＳ：４１９（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５２４】
４９．１０
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよび２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５２５】
４９．１１
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよびＮ−（メトキシエチル）エチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４４７（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５２６】
４９．１２
実施例１９．１と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタン−１−オールおよびＮ−（メトキシエチル）メチルアミンを変換して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４３３（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５２７】
実施例５０
５０．１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに溶かした２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−オール（実施例２６．５）４．０ｇ（１３．０mmol）を、Ｋ2ＣＯ3２．６９ｇ（１９．５mmol、１．５当量）および２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン３．０６ml（１９．５mmol、１．５当量）で処理した。反応混合物を１２０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、氷水１００ml中に注ぎ、エーテル５０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生じた残渣を溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲル上でろ過して、粗２−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エトキシ｝−テトラヒドロ−ピラン５．７６ｇを得た。続いて、この粗生成物を、メタノール中の２ＮＨＣｌ７０mlに溶かし、反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、それを、希釈した水酸化ナトリウム／氷溶液に注ぎ、ジクロロメタン１５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生じた残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エタノール４．３ｇ（９３％）を、無色の固体として得た。 ＭＳ：３５２（Ｍ+）
【０５２８】
５０．２
実施例２１．１と同様にして、２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エタノールおよびメタンスルホン酸クロリドを変換して、メタンスルホン酸２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチルエステルを無色の固体として得た。 ＭＳ：４３０（Ｍ+）
【０５２９】
５０．３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０mlに溶かしたメタンスルホン酸２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチルエステル０．３００ｇ（０．６９７mmol）を、アジ化ナトリウム０．１３７ｇ（２．０９mmol）で処理し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。次いでそれを室温に冷却し、氷水３０ml中に注ぎ、エーテル１０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させて、６−（２−アジド−エトキシ）−２−メチルー３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン０．２６２ｇ（９９．６％）を、無色の油状物として得た。 ＭＳ：３７７（Ｍ+）
【０５３０】
５０．４
６−（２−アジド−エトキシ）−２−メチルー３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン０．２３０ｇ（０．６１０mmol）およびトリフェニルホスフィン０．４８４ｇ（１．８３mmol）を、テトラヒドロフラン１．６mlに溶かした。反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、水０．１mlを加え、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。次いで、それを減圧下蒸発させ、水５０ml中に注ぎ、ジクロロメタン１０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生じた残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールとの９：１ｖ／ｖ混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチルアミン０．２００ｇ（９３．４％）を、無色の油状物として得た。 ＭＳ：３５２（ＭＨ+）
【０５３１】
５０．５
実施例４９．３および４９．４に記載された手順と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（実施例２７．５）をアジ化ナトリウムと反応させて、６−（４−アジド−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得、それを更にトリフェニルホスフィンおよび水とで還元して、４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチルアミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３９０（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５３２】
実施例５１
５１．１
実施例１７．１に記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチルエステル（実施例５０．２）を、エタノール中のメチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで処理して、メチル−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：３６６（ＭＨ+）
【０５３３】
５１．２
実施例１７．１に記載された方法と同様にして、６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（実施例２７．５）を、エタノール中のメチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで処理して、｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４０５（ＭＨ+）
【０５３４】
実施例５２
５２．１
メチル−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン（実施例５１．１）４０mg（０．１０９mmol）、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン〔Ger. Offen. (1990), DE3905364A1〕０．０２１１ｇ（０．１６４mmol）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．０３８ml（０．２２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液を、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水３０ml中に注ぎ、エーテル１０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生じた残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールと飽和アンモニア水溶液との９５：５：１ｖ／ｖ／ｖ混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン３７．３mg（７４．５％）を、明褐色の固体として得た。 ＭＳ：４５８（ＭＨ+）
【０５３５】
実施例５２．１に記載された方法と同様にして、第一級または第二級アミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でハロ−ヘテロ環化合物と反応させて、以下の表に記載した生成物を得た。その化合物を、無色または明褐色の油状物または固体として得た。
【０５３６】
【表２】
Figure 0004012064
Figure 0004012064
【０５３７】
実施例５３
５３．１
６−（４−ブロモ−ブトキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（実施例２７．５）１００mg（０．２２０mmol）、イミダゾール０．０２４ｇ（０．３５mmol）および水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液）０．０１４４ｇ（０．３３０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水３０ml中に注ぎ、エーテル１０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。生じた残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールとの９：１ｖ／ｖ混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）―２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール８４．２mg（８６．７％）を、無色の油状物として得た。 ＭＳ：４４１（ＭＨ+、１Ｂｒ）
【０５３８】
５３．２
実施例５３．１に記載された手順と同様にして、メタンスルホン酸２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチルエステル（実施例４９．２）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイミダゾールおよび水素化ナトリウムと反応させて、１−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−１Ｈ−イミダゾールを無色の油状物として得た。 ＭＳ：４０３（ＭＨ+）
【０５３９】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤を、通常の方法で製造することができる：
Figure 0004012064
【０５４０】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を、通常の方法で製造することができる：
Figure 0004012064
【０５４１】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
Figure 0004012064

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004012064
    〔式中、
    Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
    Ｙは、ＮまたはＣＲ1であり、
    Ｚは、ＳまたはＳ（Ｏ2）であり、
    Ｖは、ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍおよびｎは０であり、または
    ｂ）−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２であり、または
    ｃ）ＯもしくはＮＲ2であり、そしてｍは１〜６であり、ｎは１〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、もしくはｍは１〜３であり、ｎは０であり、または
    ｄ）−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは０〜７であり、ｎは０〜７であり、ｍ＋ｎ≦７であり、
    Ｑは、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、またはＯＨによって場合により置換されている、アルキル、アルケニルもしくはアルカジエニル基であり、
    Ａ1は、水素、低級アルケニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、
    Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、あるいは
    Ａ1およびＡ2は、相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−は、Ｒ4によって場合により置換されている、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基は、ＮＲ5、ＳもしくはＯによって場合により置換されることができ、または−Ａ1−Ａ2−は、低級アルキルによって場合により置換されることができる−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ａ3およびＡ4は、相互から独立に水素または低級アルキルであり、または
    Ａ3およびＡ4は、相互に結合して、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し、−Ａ3−Ａ4−は、低級アルキルによって場合により一置換または複数置換されることができる−（ＣＨ2）2-5−であり、
    Ｘは、水素、または１個以上の、任意のハロゲンおよび／もしくは低級アルキル置換基であり、
    Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、
    Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、
    Ｒ3は、ハロゲン、Ｎ（Ｒ6，Ｒ7）、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニルエタノン、モルホリニル、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＨ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシであり、またはＯＨ、ＳＨもしくはＮ（Ｒ8，Ｒ9）により場合により置換されている、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、
    Ｒ4は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはチオ低級アルコキシであり、
    Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり、
    Ｒ6およびＲ7は、相互から独立に、水素、低級アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、
    Ｒ8およびＲ9は、相互から独立に、水素および低級アルキルからなる群より選択される〕で示される化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0004012064
    〔式中、
    Ｕは、Ｏまたは孤立電子対であり、
    Ｙは、ＮまたはＣＲ1であり、
    Ｚは、ＳまたはＳ（Ｏ2）であり、
    Ｖは、ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍおよびｎは０であり、または
    ｂ）−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２であり、または
    ｃ）ＯもしくはＮＲ2であり、そしてｍは１〜６であり、ｎは１〜６であり、ｍ＋ｎ≦７であり、もしくはｍは１〜３であり、ｎは０であり、または
    ｄ）−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは０〜７であり、ｎは０〜７であり、ｍ＋ｎ≦７であり、
    Ｑは、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、またはＯＨによって場合により置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルカジエニル基であり、
    Ａ1は、水素、低級アルケニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、
    Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはチオ低級アルコキシによって場合により置換されている低級アルキルであり、あるいは
    Ａ1およびＡ2は、相互に結合して環を形成し、−Ａ1−Ａ2−は、Ｒ4によって場合により置換されている、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基は、ＮＲ5、ＳまたはＯによって場合により置換されることができ、
    Ａ3およびＡ4は、相互から独立に水素または低級アルキルであり、
    Ｘは、水素、または１個以上の、任意のハロゲンおよび／もしくは低級アルキル置換基であり、
    Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、
    Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、
    Ｒ3は、ハロゲン、ＮＨ2、Ｎ（低級アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＨ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシであり、またはＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2により場合により置換されている、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、
    Ｒ4は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはチオ低級アルコキシであり、
    Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルである〕で示される、請求項１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  3. Ｕが孤立電子対である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＶがＯであり、ｍが１〜６であり、ｎが１〜６であり、ｍ＋ｎ≦７である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. ＶがＯであり、ｍが１〜３であり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｖが−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍが０〜２であり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｖが−ＣＨ2−であり、ｍ＋ｎ≦２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ａ1が、水素、メチル、またはヒドロキシもしくはメトキシによって場合により置換されているエチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ａ2が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−プロペニル、２−プロピニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、シクロプロピル−メチレン、またはヒドロキシもしくはメトキシによって場合により置換されているエチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ａ2が、メチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニルまたはシクロプロピル−メチレンである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ａ2が２−メチル−ピリミジン−４−イルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ａ1およびＡ2が、相互に結合して環を形成し、そして−Ａ1−Ａ2−がＲ4によって場合により置換されている低級アルキレンであり、ここで−Ａ1−Ａ2−の１つの−ＣＨ2−基がＮＲ5またはＯによって場合により置換されることができ、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5が低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであるか、あるいは−Ａ1−Ａ2−が−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ5がメチルである、請求項１２記載の化合物。
  14. −Ａ1−Ａ2−が−（ＣＨ2）5−である、請求項１２記載の化合物。
  15. Ａ3が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ａ4が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ａ3がメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ａ4がメチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  19. ＹがＣＲ1であり、Ｒ1がメチルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  20. ＹがＮである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  21. ＺがＳである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  22. ＺがＳＯ2である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  23. Ｑが、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニル、あるいはＯＨによって場合により置換されているアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ3が請求項１で定義されたとおりである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
  24. Ｑが、Ｒ3として定義される基より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3がフッ素、塩素、臭素またはＣＦ3である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
  25. Ｑが、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
  26. Ｘが水素である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
  27. ２−（｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
    ２−（エチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
    ２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
    ｛５−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミン、
    ｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
    ３−（４−ブロモ−フェニル）−６−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
    ｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、および
    アリル−メチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン
    からなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  28. ２−〔〔３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−プロピル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
    ジメチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
    ２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−エチル−アミノ〕−エタノール、
    ６−（３−アゼチジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
    ２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
    ２−〔〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル〕−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
    ｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−シクロプロピルメチル−メチル−アミン、および
    ジメチル−｛５−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン
    からなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  29. ｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジエチル−アミン、
    ２−（｛５−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
    アリル−｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
    ｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
    ２−〔｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
    ６−（５−アゼチジン−１−イル−ペンタ−１−イニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、および
    ２−（エチル−｛４−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール
    からなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  30. ｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
    （４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル）−ジメチル−アミン、および
    ２−（｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール
    からなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  31. ３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール、
    ２−（エチル−｛４−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
    ２−（エチル−｛１−メチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
    エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１λ6−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
    ｛４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
    ２−（エチル−｛３−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
    ２−（（１，１−ジメチル−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノール、
    ２−（（３−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ）−エタノール、
    メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン、および
    （２−メチル−ピリミジン−４−イル）−｛２−〔２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−エチル｝−アミン
    からなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩または薬学的に許容しうるそのエステル。
  32. 請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 0004012064
    で示される化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍ〔式中、ＶはＯまたはＮＲ2であり、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、あるいはＨＶはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＭはＯＨまたはＮＨＲ2であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｕ、Ａ 1 、Ａ 2 、Ａ 3 、Ａ 4 、ｍ、ｎおよびＲ2は請求項１で与えた意味を持つ〕と反応させること、
    またはｂ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004012064
    で示される化合物を、化合物ＮＨ（Ａ1，Ａ2）〔式中、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍおよびｎは請求項１で定義したとおりである〕と反応させること、
    またはｃ）式（ＩＶ）：
    Figure 0004012064
    で示される化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｃ≡ＣＨ〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびｍは請求項１で定義したとおりである〕と反応させること、
    またはｄ）式（Ｖ）：
    Figure 0004012064
    で示される化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍ〔式中、Ｍはメシラート、トシラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍおよびｎは請求項１で定義したとおりである〕と反応させること、
    またはｅ）式（ＶＩ）：
    Figure 0004012064
    〔式中、Ｖは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍおよびｎは請求項１で定義したとおりである〕で示される化合物を水素化すること、
    および請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物（ここで、Ｕは孤立電子対である）を対応する化合物（ここで、ＵはＯである）に場合により変換することを含む方法。
  33. 請求項３２記載の方法によって製造される、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。
JP2002539343A 2000-11-02 2001-10-26 コレステロールを低下させるベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール Expired - Fee Related JP4012064B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00123826 2000-11-02
PCT/EP2001/012451 WO2002036584A1 (en) 2000-11-02 2001-10-26 Cholesterol lowering benzo`b! thiophenes and benzo`d! isothiazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004513124A JP2004513124A (ja) 2004-04-30
JP2004513124A5 JP2004513124A5 (ja) 2005-04-07
JP4012064B2 true JP4012064B2 (ja) 2007-11-21

Family

ID=8170270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002539343A Expired - Fee Related JP4012064B2 (ja) 2000-11-02 2001-10-26 コレステロールを低下させるベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよびベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6951879B2 (ja)
EP (1) EP1334094B1 (ja)
JP (1) JP4012064B2 (ja)
KR (1) KR100545430B1 (ja)
CN (1) CN1261429C (ja)
AR (1) AR034271A1 (ja)
AT (1) ATE286042T1 (ja)
AU (2) AU2002214029B2 (ja)
BR (1) BR0115075A (ja)
CA (1) CA2426009C (ja)
DE (1) DE60108164T2 (ja)
DK (1) DK1334094T3 (ja)
ES (1) ES2233703T3 (ja)
GT (1) GT200100220A (ja)
MX (1) MXPA03003845A (ja)
PA (1) PA8531601A1 (ja)
PE (1) PE20020600A1 (ja)
PT (1) PT1334094E (ja)
UY (1) UY27009A1 (ja)
WO (1) WO2002036584A1 (ja)
ZA (1) ZA200302742B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL361783A1 (en) 2000-08-16 2004-10-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel aminocyclohexane derivatives
US7012077B2 (en) * 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
US7446210B2 (en) * 2004-10-26 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Factor Xa compounds
CN101213172A (zh) * 2005-06-30 2008-07-02 拜尔农作物科学股份公司 具有杀虫作用的(二取代丙烯基)苯基烷基取代的杂环类化合物的改良的制备方法
FR2913019A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Cerep Sa Composes heterocycliques comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
EP2658544A4 (en) * 2010-12-27 2014-05-28 Univ Missouri OXIDOSQUALENZYCASE AS A PROTEINT ARGET FOR ANTICIPATED THERAPEUTICS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598839A (en) * 1969-06-30 1971-08-10 Parke Davis & Co Phenylbenzothiophene compounds
GR75101B (ja) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8417559D0 (en) * 1984-07-10 1984-08-15 Pfizer Ltd Anti-diarrhoeal agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
EP0530149A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-03 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні

Also Published As

Publication number Publication date
PA8531601A1 (es) 2003-02-14
EP1334094B1 (en) 2004-12-29
GT200100220A (es) 2002-07-04
US20020086891A1 (en) 2002-07-04
KR20030045166A (ko) 2003-06-09
PT1334094E (pt) 2005-05-31
WO2002036584A1 (en) 2002-05-10
AR034271A1 (es) 2004-02-18
ES2233703T3 (es) 2005-06-16
JP2004513124A (ja) 2004-04-30
US6951879B2 (en) 2005-10-04
KR100545430B1 (ko) 2006-01-24
AU2002214029B2 (en) 2004-12-23
EP1334094A1 (en) 2003-08-13
MXPA03003845A (es) 2003-07-28
UY27009A1 (es) 2002-06-20
CA2426009A1 (en) 2002-05-10
CA2426009C (en) 2008-10-07
US20070099985A1 (en) 2007-05-03
DE60108164T2 (de) 2006-03-02
BR0115075A (pt) 2003-07-29
US7173043B2 (en) 2007-02-06
US20050267200A1 (en) 2005-12-01
DK1334094T3 (da) 2005-05-02
PE20020600A1 (es) 2002-07-08
US7449483B2 (en) 2008-11-11
CN1471522A (zh) 2004-01-28
DE60108164D1 (de) 2005-02-03
AU1402902A (en) 2002-05-15
ZA200302742B (en) 2004-07-08
ATE286042T1 (de) 2005-01-15
CN1261429C (zh) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7449483B2 (en) Heteroaromate OSC inhibitors
CH672637A5 (ja)
JPH09176123A (ja) アミノアルキル置換ベンゾ複素環化合物
JP4339890B2 (ja) アミノアルキルアミド置換シクロヘキシル誘導体
US6034275A (en) Tertiary amines
KR900002756B1 (ko) 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염 및 조성물과 그들의 제조방법
AU2002214029A1 (en) Cholesterol Lowering Benzo`b! Thiophenes and Benzo`d! Isothiazoles
US5554628A (en) Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
JP2004506037A (ja) 新規アミノシクロヘキサン誘導体
US6706751B2 (en) Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
EP1349833B1 (en) Indole and dihydroindole derivatives
JP4124736B2 (ja) 置換シクロヘキサン誘導体
US4482552A (en) Triazole compounds and their pharmaceutical use
PT92291A (pt) Processo para a producao de derivados substituidos de alilamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH05507496A (ja) 抗高コレステロール血ビス―トリフルオロメチル置換イミダゾリンおよびその誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061128

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070403

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070702

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070904

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070906

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110914

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees