KR20030045166A - 콜레스테롤 저하성 벤조[ｂ]티오펜 및 벤조[ｄ]이소티아졸 - Google Patents

콜레스테롤 저하성 벤조[ｂ]티오펜 및 벤조[ｄ]이소티아졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
U, A1, A2, A3, A4, V, X, Y, Z, Q, m 및 n은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 담석, 종량 및/또는 고증식성 장애와 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하고, 손상된 내당력 및 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다.

Description

콜레스테롤 저하성 벤조[ｂ]티오펜 및 벤조[ｄ]이소티아졸{CHOLESTEROL LOWERING BENZO[b]THIOPHENES AND BENZO[d]ISOTHIAZOLES}
본 발명의 화합물은 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 기타 스테롤의 생합성에 필요한 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(EC 5.4.99.)를 억제한다. 관상동맥 및 말초 아테롬성 동맥경화증의 진행을 직접적으로 촉진하는 원인이 되는 위험 인자로는 증가된 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C), 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C), 고혈압, 흡연 및 당뇨병이 포함된다. 기타 상승적 위험 인자로는 트리글리세라이드(TG)-풍부 지단백질, 작고 농밀한 저밀도 지단백질 입자, 지단백질(a)(Lp(a)) 및 호모시스테인의 증가된 농도가 포함된다. 소인이 되는 위험 인자는 원인이 되는 또는 잠정적인 위험 인자를 변경시킴으로써 아테롬 발생에 간접적으로 영향을 미친다. 소인이 되는 위험 인자는 비만, 물리적 무활동, 조발성 CVD의 가족력 및 남성이다. 관상동맥 심장병(CHD)과 혈장에서의 고 LDL-C 수준과의 강한 연관관계, 및 증가된 LDL-C 수준의 저하의 치료적 이점은 현재 잘 정립되어 있다(문헌[Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733], [Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156] 및 [Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42] 참조). 콜레스테롤-풍부, 때때로 불안정한 아테롬성 동맥경화성 플라크는 혈관 폐색을 유도하여 허혈 또는 경색을 일으킨다. 1차적인 예방과 관련된 연구 결과는 혈장에서 혈장 LDL-C 수준의 저하가 치명적이지 않은 CHD의 발생의 빈도를 감소시키는 한편, 총 발병률(morbidity)은 변화되지 않고 그대로임을 보여주었다. 미리 설정된 CHD로 환자의 혈장 LDL-C 수준을 저하(2차적 중재)시키면 CHD 사망률 및 발병률을 감소시키며, 다른 연구의 메타-분석에 따르면 이러한 감소가 LDL-C의 감소에 비례함을 보여준다(문헌[Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802] 참조).
콜레스테롤 저하의 임상적 이점은 고콜레스테롤혈증을 가진 무증후성의 사람보다 미리 설정된 CHD를 갖는 환자에게 더 크다. 현재의 지침에 따르면 콜레스테롤 저하 치료는 심근경색을 겪은 환자 또는 협심증 또는 다른 아테롬성 동맥경화성 질환을 앓고 있는 환자에게 100mg/dl의 목표 LDL-C 수준으로 권장된다.
담즙산 격리제(sequestrant), 피브레이트(fibrate), 니코틴산, 프로부콜(probucol) 및 스타틴, 즉 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 아토르바스타틴 같은 제제가 통상의 표준 요법에 사용된다. 가장 바람직한 스타틴은 혈장 LDL-C를 40% 이상 효율적으로 감소시키고, 또는 덜 효율적이지만 혈장 트리글리세라이드, 상승적 위험 인자를 감소시킨다. 대조적으로, 피브레이트는 혈장 트리글리세라이드를 효율적으로 감소시키지만 LDL-C는 감소시키지 못한다. 스타틴과 피브레이트의 혼합물은 LDL-C 및 트리글리세라이드의 저하에 매우 효율적인 것으로 입증되었지만(문헌[Ellen, McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B] 참조), 그러한 혼합물의 안전성은 문제로 남아있다(문헌[Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13] 참조). LDL-C 및 트리글리세라이드를 둘 다 저하시키는 복합 효과를 갖는 단일 약물은 무증후군성 및 증후군성 환자에게 추가의 임상적 이득을 제공할 것이다.
인간에게서 스타틴은 표준 투여량에서 내성이 좋지만, 콜레스테롤 합성 경로에서 비-스테롤 중간체, 예컨대 이소프페노이드 및 코엔자임 Q의 감소가 고 투여량에서 부정적인 임상적 사건과 연관될 수 있다(문헌[Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864] 및 [Pederson, Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24] 참조).
이에 따라 콜레스테롤 생합성을 억제하지만 이들 중요한, 비-스테롤 중간체와는 관련되지 않는 화합물에 대한 조사 및 개발이 촉진되었다. 2,3-옥시도스쿠알렌:라노스테롤 사이클라제(OSC), 마이크로솜 효소는 콜레스테롤-저하 약물에 대한 독특한 표적을 제공한다(문헌[Morand et al., J. Lipid Res. 38, 1997, 373-390] 및 [Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158] 참조). OSC는 이소프레노이드 및 코엔자임 Q의 생합성을 지나, 파르네실-피로포스페이트의 하류에 있다. 햄스터에서, OSC 억제제의 약리학적 활성 투여량은 음식 섭취와 체중을 감소시키는 스타틴과 대조적으로, 부작용이 없고 혈장 빌리루빈, 간 중량 및 간 트리글리세라이드 함량을 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Morand et al., J. Lipid Res. 38, 1997, 373-390] 참조). 유럽 특허 공개 제 636 367 호에 기술된 OSC를 억제하고 혈장의 총 콜레스테롤을 저하시키는 화합물이 이 물질에 속한다.
OSC 억제는 24(S),25-에폭시콜레스테롤의 생성을 포함하는 간접적이고, 역의 피드백 조절 기전 때문에 HMGR의 과잉발현을 촉발하지 않는다(문헌[Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449], [Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068], [Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394], [Panini et al., J. Lipid Reg. 27, 1986, 1190-1204] 및 [Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425] 참조). 이 역의 피드백 조절 기전이 OSC 억제 개념의 기초인데, 이는 (i) 이 기전이 HMGR의 간접적 하향-조절과 함께 1차적 억제 효과를 상승적으로 제공하고, (ii) 이 기전이 간에서 전구체 모노옥시도스쿠알렌의 대량의 축적을 방지하기 때문이다. 또한, 24(S),25-에폭시콜레스테롤은 핵 수용체 LXR의 가장 효능있는 작용제(agonist)의 하나로서 확인되었다(문헌[Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271] 참조). 24(S),25-에폭시콜레스테롤이 OSC 억제의 부생물임을 감안하면, 본 발명의 OSC 억제제가 또한 (i) 담즙산 경로를 통해 콜레스테롤의 소비를 증가시키는 콜레스테롤-7알파-하이드록실라제, 및 (ii) 콜레스테롤 역수송을 자극하고 혈장 HDL-C 수준을 증가시키는 효능을 갖는 ABC 단백질의 발현 같은 LXR-의존성 경로를 간접적으로 활성화시키고/시키거나(문헌[Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707], [Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press], [Ordovas,Nutr. Rev. 58, 2000, 76-79] 및 [Schmitz, Kaminsky, Front Biosci. 6, 2001, D505-D514] 참조), 장내 콜레스테롤 흡수를 억제(문헌[Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockolm, June 2000] 참조)하는 것으로 가정된다. 또한, 간 LXR에 의해 매개되는 지방산과 콜레스테롤 대사 사이의 가능한 응답이 가정된다(문헌[Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752] 참조).
발명의 요약
본 발명의 화학식 I의 화합물은 OSC를 억제하므로, 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 기타 스테롤의 생합성을 억제하며, 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 따라서, 이들은 일반적으로 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증 및 혈관 질환을 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 진균증, 기생충 감염, 담석 및 콜레스테롤성 간 장애, 종양 및 고증식성 장애, 예를 들어 고증식성 피부 및 혈관 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 내당력을 향상시키고, 당뇨병과 같은 관련 질환을 치료하고/하거나 예방하는데 치료학적으로 유용함이 예기치 않게 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 쌍이고;
Y는 N 또는 CR1이고;
Z는 S 또는 S(O2)이고;
V는 (a) -CH=CH-이고 m 및 n은 0이거나, (b) -CH2-이고 m+n은 2 이하이거나, (c) O 또는 NR2이고 m은 1 내지 6이고 n은 1 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 m은 1 내지 3이고 n은 0이거나, (d) S이고 m은 1 내지 7이고 n은 0 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 (e) -C≡C-이고 m은 0 내지 7이고 n은 0 내지 7이고, 이때 m+n은 7 이하이고;
Q는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 기이고;
A1은 수소, 저급 알케닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
A2는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로아릴, 또는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이거나; 또는
A1및 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R4로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5, S 또는 O로 치환될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급 알킬로 치환될 수 있는 -CH=N=CH=CH-이고;
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 A3및 A4는 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -A3-A4-는 저급 알킬로 일- 또는 다-치환될 수 있는 -(CH2)2-5-이고;
X는 수소 또는 하나 이상의 선택적인 할로겐 및/또는 저급 알킬 치환기이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, N(R6,R7), 피페리딜, 피페라지닐, 피페라지닐-에탄온, 모르폴리닐, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시이거나, 또는 OH, SH 또는N(R8,R9)으로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R4는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고;
R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 신규한 헤테로아로메이트, 그의 제조 방법, 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 설정된다.
본원에서 용어 "저급"은 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "고립 쌍"이란, 결합되지 않은 전자쌍, 특히 예를 들어 아민에서 질소 원자의 결합되지 않은 전자쌍을 의미한다.
용어 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
용어 "알킬"이란, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 존재하며, 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 또한, 하기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기는 바람직하게는 알킬 기이다. 알킬 기는, 예를 들어 할로겐, 특히 불소 및 염소, 하이드록시, 저급 알콕시, 및/또는 저급 알콕시-카보닐로 치환될 수 있다.
용어 "저급 알킬"이란, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 존재하며, 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 또한, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼이 있다. 저급 알킬 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "사이클로알킬"이란, 탄소수 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 1가 탄소환 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"란, R'이 알킬인 R'-O-의 기를 의미한다. 용어 "저급 알콕시"란, R'이 저급 알킬인 R'-O-의 기를 의미한다. 용어 "티오-알콕시"란, R'이 알킬인 R'-S-의 기를 의미한다. 용어 "티오-저급 알콕시"란, R'이 저급 알킬인 R'-S-의 기를 의미한다.
용어 "알케닐"이란, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 존재하며, 올레핀계 결합을 포함하는 탄소수 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 이미한다. 또한, 후술되는 저급 알케닐 기는 바람직하게는 알케닐 기이다. 용어 "저급 알케닐"이란, 올레핀계 결합을 포함하는 탄소수 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 2-프로페닐을 의미한다. 알케닐 또는 저급 알케닐 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "알카디에닐"이란, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 존재하며, 2개의 올레핀계 결합을 포함하는 탄소수 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한, 후술되는 저급 알카디에닐 기는 바람직하게는 알카디에닐 기이다. 용어 "저급 알카디에닐"이란, 2개의 올레핀계 결합을 포함하는 탄소수 7개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알카디에닐 또는 저급 알카디에닐 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "알키닐"이란, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 존재하며, 삼중 결합을 포함하는 탄소수 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알키닐"이란, 삼중 결합을 포함하는 탄소수 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 프로피닐을 의미한다. 알키닐 또는 저급 알키닐 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "알킬렌"이란, 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 포화 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "저급 알킬렌"이란, 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬렌 또는 저급 알킬렌 기는 용어 "알킬"과 관련하여전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "알케닐렌"이란, 올레핀계 결합을 포함하는 탄소수 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "저급 알케닐렌"이란, 올레핀계 결합을 포함하는 탄소수 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐렌 또는 저급 알케닐렌 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "아릴"이란, 저급 알킬, 디옥소-저급 알킬렌(예를 들어, 벤조디옥실 기 형성), 할로겐, 하이드록시, 시아노, CF3, NH2, N(저급 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, 니트로, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 아릴 또는 아릴옥시로 일- 또는 다-치환되거나 될 수 없는 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알킬-카보닐, 저급 알콕시카보닐, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3, 및/또는 디옥소-저급 알킬렌이다. 더욱 바람직한 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 CF3이다.
용어 "헤테로아릴"이란, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 지방족 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴을 의미한다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 양식을 가질 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 생명체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"란, 생명체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들어 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 하이드록시 기가 상응하는 에스테르로 전환된 화학식 I의 화합물의 에스테르를 포함한다.
더욱 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 쌍이고;
Y는 N 또는 CR1이고;
Z는 S 또는 S(O2)이고;
V는 (a) -CH=CH-이고 m 및 n은 0이거나, (b) -CH2-이고 m+n은 2 이하이거나, (c) O또는 NR2이고 m은 1 내지 6이고 n은 1 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 m은 1 내지 3이고 n은 0이거나, (d) S이고 m은 1 내지 7이고 n은 0 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 (e) -C≡C-이고 m은 0 내지 7이고 n은 0 내지 7이고, 이때 m+n은 7 이하이고;
Q는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 기이고;
A1은 수소, 저급 알케닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
A2는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로아릴, 또는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이거나; 또는
A1및 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R4로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5, S 또는 O로 치환될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급 알킬로 치환될 수 있는 -CH=N=CH=CH-이고;
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 A3및 A4는 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -A3-A4-는 저급 알킬로 일- 또는 다-치환될 수 있는 -(CH2)2-5-이고;
X는 수소 또는 하나 이상의 선택적인 할로겐 및/또는 저급 알킬 치환기이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, N(R6,R7), 피페리딜, 피페라지닐, 피페라지닐-에탄온, 모르폴리닐, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시이거나, 또는 OH, SH 또는 N(R8,R9)으로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R4는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고;
R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 다른 바람직한 태양은 U가 고립 쌍인 화학식 I의 화합물, 또는 U가 O인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 개별적으로 또는 조합하여 주어진 V에 대한 각각의 정의는, 본 발명의 바람직한 태양을 구성한다. V가 O이고 m이 1 내지 6이고 n이 1 내지 6이고, 이때 m+n이 7 이하인 상기 화합물은, 본 발명의 더욱 바람직한 태양에 관한 것이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은 V가 O이고 m이 1 내지 3이고 n이 0인 상기 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 V가 -C≡C-이고 m이 0 내지 2이고 n이 0인 상기 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 V가 -CH2-이고 m+n은 2 이하인 상기 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 A1이 수소, 메틸, 또는 하이드록시 또는 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 에틸을 나타내는 상기 화합물이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 A2가 메틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 사이클로프로필-메틸렌, 또는 하이드록시 또는 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 에틸을 나타내는 상기 화합물이고, 특히 바람직한 화합물은 A2가 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 또는 사이클로프로필-메틸렌을 나타내는 상기 화합물이다. A2가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴, 피리딜 및 피리미디닐인 경우에는 헤테로아릴 기가 바람직하다. 더욱 바람직한 상기 화합물은 A2가 2-메틸-피리미딘-4-일인 화합물이다.
또한, A1및 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-가 R4로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5또는 O로 치환될 수 있고, R4는 하이드록시이고 R5는 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이거나, 또는 -A1-A2-가 -CH=N=CH=CH-인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, 상기 선택적인 치환기 R5가 메틸인 상기 화합물이 특히 바람직하다. A1및 A2가 저급 알킬로 치환될 수 있는 -CH=N=CH=CH-인 경우 -CH=N=CH=CH-은 메틸로 치환되는 것이 바람직하다. -A1-A2가 -CH=N=CH=CH-인 화합물에 있어서, A1및 A2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 이미다졸 고리를 형성한다. A1및 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하는 화합물에 있어서, 이러한 고리는 바람직하게는 4원, 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다. 또한, -A1-A2가 -(CH2)5-인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 태양은 A3및/또는 A4가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, A3및/또는 A4가 메틸을 나타내는 상기 화학식 I의 화합물도 본 발명의 바람직한 태양에 관한 것이다. A3및 A4가 서로 결합하여이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로펜틸-고리 또는 사이클로헥실-고리를 형성하고 -A3-A4가 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-인 화합물은 각각 본 발명의 다른 바람직한 태양을 나타낸다. 용어 -(CH2)2-5-는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 및 -(CH2)5-를 나타낸다.
또한, Y가 CR1이고 R1이 메틸인 상기 화합물도 바람직하다. 더욱이, Y가 N인 화합물은 본 발명의 바람직한 태양에 관한 것이다. 다른 바람직한 화합물은 Z가 S인 상기 화합물이다. 또한, Z가 SO2인 상기 화합물도 바람직하다.
Q가 R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알케닐 기이고, 이때 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 본 발명의 바람직한 태양을 나타내고, Q가 R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 이때 R3이 불소, 염소, 브롬, 또는 CF3인 상기 화합물이 더욱 바람직하며, Q가 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐인 상기 화합물이 특히 바람직하다. 또 다른 바람직한 군은 X가 수소인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 태양은 V가 -CH2-이 아니고/아니거나 -CH=CH-이 아닌 상기 화합물이다.
A2가 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬인 화합물이 바람직하다. 또한, A1및 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하고 -A1-A2-가 R4로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5, S 또는 O로 치환될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급 알킬로 치환될 수 있는 화합물도 바람직하다. 또한, A3및 A4가 서로 결합하지 않은 화합물도 바람직하다. 또한, R3이 할로겐, NH2, N(저급 알킬)2, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 또는 OH, SH 또는 NH2로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐인 화합물도 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 쌍이고;
Y는 N 또는 CR1이고;
Z는 S 또는 S(O2)이고;
V는 (a) -CH=CH-이고 m 및 n은 0이거나, (b) -CH2-이고 m+n은 2 이하이거나, (c) O 또는 NR2이고 m은 1 내지 6이고 n은 1 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 m은 1 내지 3이고 n은 0이거나, (d) S이고 m은 1 내지 7이고 n은 0 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 (e) -C≡C-이고 m은 0 내지 7이고 n은 0 내지 7이고, 이때 m+n은 7 이하이고;
Q는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 기이고;
A1은 수소, 저급 알케닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
A2는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이거나; 또는
A1및 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R4로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5, S 또는 O로 치환될 수 있고;
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 수소 또는 하나 이상의 선택적인 할로겐 및/또는 저급 알킬 치환기이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, NH2, N(저급 알킬)2, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시이거나, 또는 OH, SH 또는 NH2로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R4는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은,
알릴-[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-메틸-아민;
[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-디메틸-아민;
알릴-[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-메틸-아민;
[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-디메틸-아민;
알릴-[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-메틸-아민;
[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-디메틸-아민;
2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-메틸-아미노]-에탄올;
2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-메틸-아미노]-에탄올;
2-[[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-메틸-아미노]-에탄올;
[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
3-(4-브로모-페닐)-6-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸;
3-(4-브로모-페닐)-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸;
3-(4-브로모-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이소티아졸;
2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-에틸-아미노]-에탄올;
2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-에틸-아미노]-에탄올;
2-[[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-에틸-아미노]-에탄올;
3-(4-브로모-페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸;
3-(4-브로모-페닐)-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸;
3-(4-브로모-페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조[d]이소티아졸;
6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
6-(3-아제티딘-1-일-프로폭시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
6-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
4-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-모르폴린;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-이소프로필-메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
알릴-{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
알릴-(3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필)-메틸-아민;
알릴-(4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-메틸-아민;
(3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필)-디메틸-아민;
(4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-디메틸-아민;
6-(3-아제티딘-1-일-프로폭시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-메틸-프로필-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민;
2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-디에틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-메틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-사이클로프로필메틸-메틸-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-이소프로필-메틸-아민;
3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
(3R)-1-{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘-3-올;
2-[{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필]-(2-하이드록시-에틸)-에탄올;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
알릴-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
1-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1H-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘-3-올;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-이소프로필-메틸-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-사이클로프로필메틸-메틸-아민;
(4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민 N-옥사이드;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 N-옥사이드;
(4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-비스-(2-메톡시-에틸)-아민 N-옥사이드;
알릴-{3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-메틸-아민;
2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
알릴-{5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아민;
{5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민;
2-({5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아미노)-에탄올;
{5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
2-({5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
디에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민;
6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
알릴-메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민;
6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-((2-하이드록시-에틸)-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민;
2-[{3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
알릴-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아민;
알릴-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-디메틸-아민;
{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸 -디메틸-아민;
2-({3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
2-(에틸-3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}1-아미노)-에탄올;
2-(에틸-4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}1-아미노)-에탄올;
에틸-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아민;
에틸-4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아민;
2-[{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
2-[{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민;
1-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-피롤리딘;
1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘;
1-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-아제티딘;
1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘;
알릴-{4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
2-({4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
{4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민;
6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드;
2-[{4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-아민;
2-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸아미노}-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로프-2-이닐-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-프로프-2-이닐-아민;
6-(4-아제티딘-1-일-부트-1-이닐)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-메틸-아미노)-에탄올;
2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-메틸-아미노)-에탄올;
2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
알릴-{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아민;
알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-디메틸-아민;
2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-아제티딘;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘;
알릴-메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
2-(메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
(2-메톡시-에틸)-메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
디메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민;
3-(4-클로로-페닐)-6-(5-피페리딘-1-일-펜트-1-이닐)-벤조[d]이소티아졸;
6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민;
Z-2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-알릴}-에틸-아미노)-에탄올 아세테이트;
알릴-{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아민;
{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디에틸-아민;
2-[{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
2-({5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
알릴-메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
2-(메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올;
6-(3-아제티딘-1-일-프로프-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
(2-메톡시-에틸)-메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
디메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
3-(4-브로모-페닐)-6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-벤조[d이소티아졸;
3-(4-브로모-페닐)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-벤조[d]이소티아졸;
1-(4-(4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-피페라진-1-일)-에탄온;
알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피페리딘;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘;
2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-디메틸-아민;
알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-메틸-아민;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민;
{3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-디메틸-아민;
{3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-디메틸-아민;
2-(에틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올;
디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d이소티아졸-6-일]-프로필}-아민;
2-(메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올;
알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민;
2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘;
디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아민;
알릴-메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아민;
2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아미노)-에탄올;
2-(메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아미노)-에탄올;
알릴-{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-디에틸-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-프로필-아민;
2-[{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
6-(4-아제티딘-1-일-부틸)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
(2-메톡시-에틸)-메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아민;
2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올;
디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-아민;
2-(메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은,
2-({5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민;
알릴-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아민;
에틸-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-메톡시-에틸)-아민;
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
2-(에틸-{4-[3-(4-에티닐-페닐)-벤조[dl 이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{4-[3-(4-에틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-((3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올 N-옥사이드;
2-(에틸-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-[에틸-(4-{3-[4-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-부틸)-아미노]-에탄올;
알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-아민;
4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-디메틸-아민;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸-메틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
2-{에틸-[4-(3-페닐-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시)-부틸]-아미노 }-에탄올;
2-(에틸-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
1-{4-[4-(6-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-벤조[d]이소티아졸-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
2-({4-[3-(4-벤질아미노-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
2-({4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
에틸-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-(에틸-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필아미노}-에탄올;
3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-메틸-프로프-2-이닐-아민;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-프로프-2-이닐-아민;
3-(4-브로모-페닐)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸;
3-(4-브로모-페닐)-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이소티아졸;
1-(4-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-피페라진-1-일)-에탄온;
2-({4-[3-(4-아미노-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올;
알릴-{1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-메틸-아민;
2-((1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올;
{1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;
{1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-(에틸-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일에티닐]-사이클로헥실}-아미노)-에탄올;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-플루오로-에틸)-아민;
에틸-(2-플루오로-에틸)-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민;
2-[(4-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-부틸)-에틸-아미노]-에탄올;
3-[4-(6-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-벤조[d]이소티아졸-3-일)-페닐]-프로프-2-인-1-올;
2-[에틸-(4-{3-[4-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-부틸)-아미노]-에탄올;
2-(에틸-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올;
(2-메톡시-에틸)-메틸-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
에틸-(2-메톡시-에틸)-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
알릴-메틸-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일에티닐]-사이클로펜틸}-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아민;
{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-에틸-아민;
2-{에틸-[4-(3-메틸-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시)-부틸]-아미노}-에탄올;
에틸-(2-메톡시-에틸)-[4-(3-메틸-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시)-부틸]-아민;
{2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-1,1-디메틸-에틸}-디메틸-아민;
{2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-1-메틸-에틸}-디메틸-아민;
1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피페리딘-4-올;
{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-프로필-아민;
2-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸아미노}-에탄올;
2-(에틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
알릴-메틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민;
1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피페리딘;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민;
2-(에틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
디에틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸 }-아민;
메틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-프로필-아민;
에틸-(2-메톡시-에틸)-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민;
2-((2-하이드록시-에틸)-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
메틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-프로필-아민;
2-(에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올;
디에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
알릴-메틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-아민;
알릴-메틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
메틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-프로필-아민;
2-(에틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
디에틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아제티딘;
1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘-4-올;
1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘;
1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피롤리딘;
2-(에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올;
알릴-메틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아민;
알릴-메틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아민;
2-(에틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸아미노}-에탄올;
1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘;
1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘-4-올;
{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-프로필-아민;
2-(에틸-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올;
2-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필아미노}-에탄올;
{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-프로필-아민;
1-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘-4-올;
1-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘;
알릴-메틸-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아민;
2-(에틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올;
알릴-메틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아민;
1-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘;
1-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘-4-올;
{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-프로필-아민;
2-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸아미노}-에탄올;
2-(에틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
메틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-프로필-아민;
알릴-메틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
디에틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민;
메틸-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민;
메틸-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-피리미딘-4-일-아민;
(2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민;
{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-피리미딘-4-일-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-피리미딘-4-일-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피리미딘-4-일-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-피리딘-4-일-아민;
1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-1H-이미다졸;
1-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-1H-이미다졸; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은,
2-({5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
{5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
3-(4-브로모-페닐)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-벤조[d]이소티아졸;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
알릴-메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은,
2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-에틸-아미노]-에탄올;
디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민;
2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-에틸-아미노]-에탄올;
6-(3-아제티딘-1-일-프로프-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-사이클로프로필메틸-메틸-아민;
디메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디에틸-아민;
2-({5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민;
2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아미노)-에탄올; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은,
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
(4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-디메틸-아민;
2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은,
3-(4-브로모-페닐)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸;
2-(에틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올;
2-(에틸-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올;
에틸-(2-메톡시-에틸)-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민;
{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
2-(에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올;
2-((1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올;
2-((3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올;
메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민;
(2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소원자를 가질 수 있으며, 선택적으로 순수한 거울상 이성질체의 형태로 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들의 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 생체내의 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있음은 자명할 것이다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나,
(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나,
(d) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 또는
(e) 하기 화학식 VI의 화합물을 수소화시키고,
경우에 따라, U가 고립 쌍인 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시킴을 포함하는 방법을 포함하는, 전술된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M
[상기 식들에서,
V는 O, S 또는 NR2이고, M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4, m, n 및 R2는 상기 정의된 바와 같거나; 또는
HV는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, M은 OH, SH 또는 NHR2이고, R2는 상기 정의된 바와 같다]
NHA1,A2
[상기 식들에서,
M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고;
V, X, Y, Z, Q, A1, A2, A3, A4, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
화학식 VII
(A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M
(A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-C≡CH
[상기 식들에서,
V는 -C≡C-이고;
M은 메실레이트, 토실레이트, Cl, Br 또는 I이고;
X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조된, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염 및 담석과 같은 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력, 당뇨병, 종양 및/또는 고증식성 장애, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 고증식성 피부 및 혈관 장애는 특히 고증식성 장애로서 간주된다.
따라서, 또한 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 고증식성 장애와 같은 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력 및 당뇨병, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
다른 태양으로, 본 발명은 인간 또는 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 고증식성 장애와 같은 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력 및 당뇨병, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 고증식성 장애와 같은 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력 및 당뇨병, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 고증식성 장애와 같은 OSC와 관련된 질환,손상된 내당력 및 당뇨병, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 기술된 방법, 실시예에 기술된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1:
벤조[d]이소티아졸 유도체인 화합물에 있어서, 화학식 1의 적당한 보호된 플루오로-치환된 방향족계(이때, V는 O 또는 NR2이고, n은 0 내지 6이거나; 또는 V는S이고, n은 0이다) 및 화학식 3의 페논을 출발 물질로 사용하고 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 조건하에 염화알루미늄과 같은 루이스(Lewis)산을 사용하여 화학식 2의 산 클로라이드으로 전환시켜 합성한다(단계 a). 화학식 1의 출발 물질은 시판중이거나, 예를 들어 상응하는 산으로부터 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 헤테로환계로의 변환은 유럽 특허원 제 778271 호에 기재된 바와 같이 화학식 3의 플루오르화물을, 예를 들어 벤질머캅탄과 THF중의 칼륨 t-부틸레이트의 존재하에 실온에서 반응시키고, 수득된 화학식 4의 벤질티오 에테르를 메틸렌 클로라이드중의 설퍼릴 클로라이드와 0℃에서 반응시키고, 에탄올중 암모니아의 용액을 사용하여 THF중의 생성된 중간체를 화학식 5의 화합물로 고리화함으로써 달성될 수 있다(단계 b 및 c). 화학식 5의 메톡시페닐에테르(이때, n은 0이고, V-PG는 OMe이다)의 경우에 있어서, -78℃ 내지 실온에서 메틸렌 클로라이드중의 삼브롬화붕소 또는 환류하에 아세트산중의 62% 수성 HBr과 반응시킴으로써 화학식 6의 페놀을 생성한다. V가 NR2또는 O이고 n이 0 초과인 경우에 있어서, 당해 분야에 공지된 방법(단계 d)을 사용하여 탈보호함으로써 화학식 6의 유리 HV-기본 골격을 수득한다.
화학식 5의 적당한 보호된 벤조[d]이소티아졸(이때, V는 O 또는 NR2이고, n은 0 내지 6이거나; 또는 V는 S이고, n은 0이다)을, 예를 들어 CH2Cl2중의 실리카겔상 KMnO4로 50℃에서 산화시켜 상응하는 벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득할 수 있다.
V가 S이고 n이 0 초과인 경우에 있어서, 황은 마지막 단계에서 도입된다(반응식 4 참조).
반응식 2:
벤조[b]티오펜 유도체인 화합물에 있어서, 화학식 1의 적당한 보호된 티올 및 화학식 2의 α-브로모아세토페논 유도체를 출발 물질로 사용하고, EtOH중의 KOH과 0℃ 내지 실온에서 반응시켜 화학식 3의 티오에테르로 전환시켜 합성한다. 화학식 1의 출발 물질은 시판중이거나, 예를 들어 상응하는 산으로부터 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 폴리인산중에서 화학식 3의 화합물을 80 내지 100℃로 가열하거나, 또는 BF3·Et2O과 반응시켜 화학식 4의 벤조[b]티오펜을 수득한다(단계 b).
화학식 4의 메톡시페닐에테르(이때, n은 0이고, V-PG는 OMe이다)의 경우에 있어서, -78℃ 내지 실온에서 메틸렌 클로라이드중의 삼브롬화붕소 또는 환류하에 아세트산중의 62% 수성 HBr과 반응시킴으로써 화학식 5의 페놀을 생성한다. V가 S, NR2또는 O이고 n이 0 초과인 경우에 있어서, 당해 분야에 공지된 방법(단계 d)을 사용하여 탈보호함으로써 화학식 5의 유리 HV-기본 골격을 수득한다.
화학식 4의 적당한 보호된 벤조[b]티오펜(이때, V는 O 또는 NR2이고, n은 0 내지 6이거나; 또는 V는 S이고, n은 0이다)을, 예를 들어 아세트산중의 나트륨 퍼보레이트로 50℃에서 산화시켜 화학식 4의 상응하는 벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드를 수득할 수 있다.
V가 S이고 n이 0 초과인 경우에 있어서, 황은 마지막 단계에서 도입된다(반응식 4 참조).
다르게는, 화학식 5의 화합물은 유럽 특허원 제 778271 호에 이미 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3:
반응식 3은 상응하는 V-스페이서(spacer)(이때, V는 NR2, S 또는 O이다)를 포함하는 화합물의 합성에 사용될 수 있는 아미노-VH 측쇄의 합성을 나타낸다. 화학식 I의 α,ω-디할로알칼 또는 메실-알카닐-할로겐화물을 DMA중의 적당한 보호된 아민(HNR2-PG, 이때 PG는 보호기, 예를 들어 BOC이다) 또는 티올(HS-PG), 예를 들어 트리페닐메탄티올과 DMA중의 NaH의 존재하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득한다(단계 a). A1A2NH의 아민과 반응시켜 화학식 3의 S- 또는 N-보호된 아민을 수득하고(단계 b), 화학식 1의 α,ω-할로알칸올의 경우에는 화학식 4의 아미노-알콜을 직접 수득한다. 예를 들어, CH2Cl2중의 TFA를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 N-탈보호함으로써 화학식 4의 아민 측쇄를 수득한다(단계 c). CH2Cl2중의 TFA/트리이소프로필실란을 사용하여 0℃ 내지 실온에서 화학식 3의 티올 잔기를 탈보호함으로써 화학식 4의 아미노티올을 수득할 수 있다(단계 c). 또한, 화학식 4의 아미노알칸올을 화학식 5의 메실레이트로 전환할 수 있다(단계 d).
단계 4:
환류하에 K2CO3및 적당한 디할로알칸(할로겐은 본원에서 브롬으로 표시되지만, 염소 또는 요오드일 수 있으며, 할로겐화물 대신에 메실레이트 또는 토실레이트를 사용할 수도 있다)으로 아세톤중에서 화학식 1의 페놀(이때, V는 O 및 S이고, n은 0이다)을 알킬화함으로써 화학식 2의 할로겐화물을 수득한다(반응 단계 a). 화학식 2의 유도체(이때, V는 O이고, n은 0 초과이다)를 제조하는데 있어서, 화학식 1의 알콜을 α,ω-디할로알칸과 상전이 조건, 예를 들어 α,ω-디할로알칸, NaOH 및 nBu4NHSO4하에 반응시킬 수 있다. V가 S, O 또는 NR2-PG인 경우에 있어서, 화학식 1의 유도체를 α,ω-디할로알칸과 DMF중의 NaH의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 반응시켜 화학식 2의 브롬화물을 수득할 수 있다. 저급 알칸(이대, m은 1 또는 2이다)인 경우에 있어서, 선택의 방법은 할로알칸-트리플레이트의 동일 위치에서 생성이다(CH2Cl2중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물/2,6-디-t-부틸피리딘을 0℃에서 포함하는 상응하는 할로알칸올로부터). 이어서, 이러한 할로알칸-트리플레이트를 화학식 1의 화합물과 니트로메탄중중의 염기로서 2,6-디-t-부틸피리딘과 같은 염기의 존재하에 60℃에서 반응시켜 화학식 2의 브롬화물을 수득한다(문헌[procedure of Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred., Synthetic methods. 41., Etherification of hydroxysteroids via triflates, Tetrahedron Lett., 35(28), 5075, 1994]와 유사하게). DMA, DMF 또는 MeOH와 같은 적당한 용매중에서 실온 또는 50 내지 65℃에서 과량의 상응하는아민(NHA1A2), 또는 DMF, DMA 또는 THF중의 수소화나트륨중에서 아민(NHA1A2)을 사용하여 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 아민으로 전환시킬 수 있다(반응 단계 b). 다른 방법으로, 알킬화 조건을 사용하여 공지의 방법(예를 들어, 반응식 3 참조)에 의해 합성될 수 있는 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/할로겐화물의 미리-합한 단편을 결합함으로써 화학식 1의 화합물을 화학식 3의 아민으로 전환시킬 수 있다(단계 d). 또한, 화학식 1의 헤테로아로메이트(이때, V는 O이고, n은 0 초과이다)를 메실화한 후(이때, V는 OMes), A1A2NC(A3A4)(CH2)m-VH(반응식 3에 합성이 기재됨)와 염기로서 NaH를 포함하는 DMF중에서 반응시켜 화학식 3의 화합물(이때, V는 O, S 또는 NR2이다.)을 수득할 수 있다.
화학식 3의 아민을 화학식 4의 염 또는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다(단계 c). 화학식 4의 N-옥사이드(이때, V는 O이다)의 생성에 있어서, CH2Cl2중의 과산화수소 우레아 부가물과 프탈산 무수물의 혼합물을 실온에서 사용할 수 있다. 화학식 4의 N-옥사이드(이때, V는 S 또는 NR2)의 제조에 있어서, 단계 e는 다음과 같이 수행될 수 있다: A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/할로겐화물의 미리-합한 단편을 상응하는 N-옥사이드 유도체로 산화시킨 후 화학식 1의 화합물을 알킬화한다.
화학식 2의 벤조[d]이소티아졸(이때, V는 O 또는 NR2이다)을, 예를 들어CH2Cl2중 살리카겔상 KMnO4로 50℃에서 산화시켜 화학식 5의 상응하는 벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득할 수 있다. 화학식 2의 벤조[b]티오펜의 경우에 잇어서, 아세트산중의 나트륨 퍼보레이트로 50℃에서 산화시켜 화학식 5의 벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드를 수득할 수 있다. 화학식 5의 브롬화물을 화학식 2의 브롬화물에 대하여 기재된 바와 같이 화학식 3 및 4의 화합물로 전환시킬 수 있다.
A2가 H일 경우, 헤테로방향족 잔기 A2는 DMF중의 휴니그 염기(Huenig's base)의 존재하에 할로 헤테로방향족 화합물과 반응시킴으로써 도입될 수 있다(게르 오펜(Ger. Offen)의 독일 특허 제 3905364 A1 호(1990) 참조). 다른 방법으로, 부치왈드(Buchwald) 조건, 예를 들어 톨루엔중의 Pd(OAc)2, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 NaOtBu이 적용될 수 있다(예를 들어, 문헌[John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald,J. Org. Chem.,65(4), 1158-1174, 2000] 참조)
화학식 3의 아민을 더욱 변형할 수 있다. Q가 메틸인 경우에 있어서, 예를 들어 THF중의 리튬 디이소프로필아미드로 -78℃에서 탈보호한 후 BrCH2-R7또는 HC(O)-R7의 브롬화물(이때, R7은 탄소수 12개의 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 기)과 반응시킴으로써 Q가 CH2CH2-R7또는 CH2CH(OH)-R7을 나타내는 상응하는 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, Q가 할로- 또는 하이드록시-치환된 방향족계인 화학식 3의 아민 또는 화학식 1의 출발 화합물인 경우에 있어서(후자의 경우에 상응하는 트리플레이트가 합성될 수 있다), 상응하는 알킨, 알킬, 알켄, 아민, 알콕시 또는 티오알콕시 치환된 유도체가 소노가시라(Sonogashira) 반응 또는 팔라듐 촉매에 의한 아미노화 반응, C-O 또는 C-S 커플링 반응을 적용하여 합성될 수 있다. 아릴할로겐화물 또는 아릴트리플레이트의 소노가시라 반응의 경우는 예를 들어 촉매량의 Pd(PPh3)4/CuI 또는 Pd(OAc)2/CuI을 포함하는 트리에틸아민 또는 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 THF중의 적당한 알킨 또는 알킨올과 45 내지 80℃에서 반응될 수 있다. 이어서, 이러한 알킨은 선택적으로 환원될 수 있다. 염기로서 부치왈드, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 톨루엔중의 2(디-t-부틸포스피노)비페닐 및 나트륨 t-부틸레이트에 의해 개발된 방법을 사용하여 1급 또는 2급 아민 및 아릴할로겐화물 또는 아릴트리플레이트를 사용하여 아민 잔기를 도입하여 새롭게 치환된 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다(예를 들어, 문헌[Wolfe, John P.; Tomori, Hiroshi; Sadighi, Joseph P.; Yin, Jingjun; Buchwald, Stephen L. Simple, efficient catalyst system for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides, bromides, and triflates.,J. org. Chem.,65(4), 1158-1174, 2000] 참조).
산소 유사체의 경우는 예를 들어 문헌[Palucki, Michael; Wolfe, John P.; Buchwald, Stephen L., Palladium-Catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen BondFormation: A New Synthesis of Aryl Ethers.,J. Am. Chem. Soc.,119(14), 3395-3396, 1997]을 참조한다.
이어서, 이렇게 새롭게 치환된 화학식 3의 아민은 화학식 4의 화합물로 다시 전환될 수 있다. 화학식 4의 N-옥사이드(이때, V는 S 또는 NR2이다)의 제조에 있어서, 단계 e는 다음과 같이 수행될 수 있다: A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/할로겐화물의 이미-결집된 단편을 상응하는 N-옥사이드 유도체로 산화시킨 후 화학식 1의 화합물을 알킬화한다.
반응식 5:
반응식 5에 있어서, V가 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C=C-를 나타내는 화학식 6의 화합물은 제조는 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 0℃ 내지 실온에서 사용하여 피리미딘중의 화학식 2의 트리플레이트로 전환될 수 있는 화학식 1의 하이드록시페닐 유도체를 출발 물질로 사용하여 기술된다(반응 단계 a). 문헌에 기재된 방법과 유사하게 45 내지 80℃에서 화학식 2의 트리플레이트 및 적당한 알킨올 또는 피리딘중의 알킨클로라이드와 Pd(PPh3)4/CuI를 소노가시라-커플링시킴으로써(반응 단계 b), 화학식 3a의 알콜 또는 화학식 3b의 클로라이드를 수득한다(문헌[Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel., Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes.,Collect. Czech. Chem. Commun.,64(4), 649-672, 1999] 참조). Q가 브로모 똔느 요오도-치환된 방향족계인 경우에 있어서, 화학식 2의 트리플레이트를 촉매로서 PdCl2(PPh3)2및 알킨올 또는 알킨클로라이드, 트리페닐포스핀, 트리에틸아민 및 촉매량의 CuI를 포함하는 THF중에 용해시켜 화학식 3a 또는 3b의 알킨을 수득한다. 예를 들어, DMAP를 포함하는 피리딘중에서 화학식 3a의 알콜을 메탄설포닐클로라이드로 메실화한 후 생성된 화학식 4의 메실레이트를 DMA중에서 NHA1A2의 적당한 아민으로 실온에서 또는 반응식 4에 기재된 바와 같이 아미노화하여 화학식 5의 아민을 수득한다. 또한, 화학식 3a의 알콜을 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 및 휴니그 염기와 -15℃에서 CH2Cl2중에서 반응시킨 후(상응하는 트리플레이트의 동일 위치에서 생성), NHA1A2의 상응하는 아민과 -15℃ 내지 실온에서 반응시킬 수 있다. 이는 특히 화학식 3a의 부트-3-인-1-올-유도체에 대한 선택된 방법이다. 화학식 3b의 클로라이드를 직접 또는 요오드(핑켈스테인(Finkelstein) 반응)를 통해 상기 기재된 바와 같이 화학식 5의 아민으로 전환될 수 있다(단계 d). 화학식 5의 화합물을 EtOH중에서 Pt2O·H2O으로 할로겐화하거나(화학식 5의 포화 유사체를 수득), 또는 다른 공지된 방법으로 선택적으로 할로겐화함으로써(화학식 5의 이중 결합 유사체를 수득), V가 -CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다.
A3및/또는 A4가 H가 아닌 화합물에 있어서, A1A2NC(A3A4C)[CH2]m-아세틸렌의 기를 공지된 방법에 의해 합성하고 화학식 2의 화합물에 결합시킴으로써(소노가시라-커플링), 본 발명의 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다(반응 단계 f).
화학식 1의 알콜(이때, V는 O이고, n은 0 초과이다)을 상응하는 화학식 7의 알데하이드로 스원(Swern) 산화시킴으로써 화학식 5의 화합물(이때, n은 0 초과이다)을 합성할 수 있다(단계 g). 화학식 7의 알데하이드를 CH2Cl2중의 트리페닐포스핀, 테트라-보로-메탄 및 트리에틸아민과 0℃ 내지 실온에서 반응시켜 화학식 8의 2,2-디브로모-비닐 유도체(단계 h)를 수득할 수 있다. THF중에서 n-BuLi(헥산중의 약 1.6M)로 -78℃에서 재배열한 후 포름알데하이드와 -78℃ 내지 실온에서 반응시켜 화학식 9a의 프로파길 알콜(단계 i, 코레이-푹스(Corey-Fuchs) 방법을 적용하여 측쇄 확장함)을 수득한다(문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M., Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.,J. Org. Chem.,61(17), 5729-5735, 1996] 및 [Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J., Synthesis of talaromycins A, B, C, and E.,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (5), 1415-21, 1990]에 기재된 조건 참조).
고급 측쇄에 있어서, 전술한 바와 같이 THF중의 n-BuLi(헥산중의 약 1.6M)를 -78℃에서 재배열을 수행한 후 DMPU와 같은 코솔벤을 첨가하고 O-보호된 1-브로모-알콜 또는 α-클로로-ω-요오도알칸(예를 들어, 1-브로모-n-테트라하이드로-피라닐옥시알칼)과 반응시켜 화학식 9b의 O-보호된 화합물 또는 화학식 9c의 클로로를 수득한다(단계 i). 화학식 9b의 O-보호된 화합물을 상응하는 화학식 9a의 알킨올로 탈보호할 수 있다(촉매량의 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트의 존재하에 MeOH중에서 50 내지 60℃에서 진행함). 화학식 9a의 알콜을 휴니그 염기/트리플루오로메탄 설폰산 무수물과 CH2Cl2중에서 -15℃에서 반응시킨 후(상응하는 트리플레이트의 동일 위치에서 생성), 휴리그 염기와 NHA1A2의 상응하는 아민과 -15℃ 내지 실온에서 반응시켜 화학식 5의 아민을 수득한다. 다른 방법으로, 화학식 9a의 알콜을 CH2Cl2중의 메탄설포닐클로라이드, 피리딘 및 DMAP로 0℃ 내지 실온에서 메실화하여 화학식 10의 메실레이트를 수득한다. DMA중의 과량의 상응하는 NHA1A2의 아민을 실온에서 사용하거나, 또는 전술된 바(단계 l)와 같이 화학식 10의 메실레이트 또는 화학식 9c의 클로라이드(또는 동일 위치에서 생성된 요오드)를 화학식 5의 아민으로 전환할 수 있다.
선택적으로, 화학식 5의 화합물 자체 또는 화학식 9a, 9b, 9c 또는 10의 중간체를 수소화함으로써 V가 -CH2- 또는 -CH=CH-인 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 수소화 반응은 Pt2O·H2O를 포함하는 EtOH중에서 수행되거나(화학식 5, 9a, 9b, 9c 또는 10의 포화 유사체를 수득), 또는 다른 공지된 방법에 의해 이중 결합으로 선택적으로 수소화한 후 이 중간체를 화학식 5로 전환함으로써 수행될 수 있다.
A3및/또는 A4가 H가 아닌 최종 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물로 A1A2N(A3A4C)[CH2]m의 기를 도입하는 경우에 있어서, 다음 단계가 수행되어야 한다(단계 m 또는 단계 I 및 l): m이 0 초과인 경우, 기본 골격 A1A2N(A3A4C)[CH2]m-할로겐화물/메실레이트는 공지된 방법(또는, 반응식 3에 기재된 방법과 유사한 방법)에 의해 합성되고 단계 I에 대하여 기술된 바와 종일한 조건하에 도입된다(단계 m). m이 0인 경우, A3및/또는 A4가 H가 아닌 A1A2N(A3A4C)의 기의 도입은 다음과 같이 되어야 한다: 먼저, THF중에서 -78℃에서 n-BuLi(헥산중이 약 1.6M)를 사용하여 화학식 8의 화합물을 재배열한 후 상응하는 알데하이드(A3또는 A4-COH) 또는 케톤(A3COA4, -78℃ 내지 실온)과 반응시켜 화학식 9a의 A3A4-치환된 프로파길 알콜을 생성하고(단계 i), 메실화하고 목적하는 A1A2-치환된-아민과 반응시켜 화학식 5의 A3A4-치환된 화합물을 수득한다(단계 l).
A2가 H인 경우에 있어서, DMF중에서 휴니그 염기의 존재하에 할로 헤테로방향족 화합물과 반응시킴으로써 헤테로방향족 잔기 A2를 도입할 수 있다(게르 오펜의 독일 특허 제 3905364 A1 호(1990) 참조). 다른 방법으로, 부치왈드 조건, 예를 들어 톨루엔중의 Pd(OAc)2, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 NaOtBu이 적용될수 있다(예를 들어, 문헌[John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald,J. Org. Chem.,65(4), 1158-1174, 2000] 참조)
화학식 5의 아민을 더욱 변형할 수 있다. Q가 메틸인 경우에 있어서, 반응식 4에 기술된 바와 같이 Q가 CH2CH2-R7또는 CH2CH(OH)-R7을 나타내는 상응하는 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, Q가 할로- 또는 하이드록시-치환된 방향족계인 화학식 5의 아민인 경우에 있어서, 상응하는 알킨, 알킬, 알켄, 아민, 알콕시 또는 티오알콕시 치환된 유도체가 소노가시라 반응 또는 팔라듐 촉매에 의한 아미노화 반응, C-O 또는 C-S 커플링 반응을 적용하여 합성될 수 있다(반응식 4의 화합물 3에 대하여 기술된 바와 같이)(또는, 하이드록시 치환의 경우에는 상응하는 트리플레이트가 합성될 수 있다).
CH2Cl2중에서 실온에서 과산화수소 우레아 부가물과 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 화학식 5의 아민을 화학식 6의 염 또는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다(단계 e).
반응식 6:
치환된 측쇄를 도입하기 위한 다른 접근법은 반응식 6에 기술된다. 이는 문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates.,Tetrahedron Lett., 35(28),5075-6, 1994]와 유사한 방법을 사용하여 화학식 1의 페놀(이때, V는 O이고, n은 0이다)을 적당한 ω-할로-알칸 카복실산 에스테르로 직접 알킬화하거나, 또는 동일 위치에서 생성된 ω-하이드록시 알칸 카복실산 에스테르의 트리플레이트에 의해 알킬화함으로써 시작한다(단계 a). 화학식 2의 화합물(이때, V는 O이고, n은 0이다)의 제조에 있어서, 화학식 1의 알콜을 ω-할로알칸 카복실산 에스테르(할로겐은 본원에서 브롬으로 표시되지만, 염소 또는 요오드일 수 있으며, 할로겐화물 대신에 메실레이트 또는 토실레이트를 사용할 수도 있다)와 상전이 조건하에 반응시킬 수 있다. V가 S, O 또는 NR2-PG인 경우에 있어서, 화학식 1의 유도체를 ω-할로알칼 카복실산 에스테르와 DMF중의 NaH의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 반응시켜 화학식 2의 에스테르를 수득한다.
다른 방법으로, 예를 들어 아세토니트릴중의 아세토시안하이드린과 반응시킨 후 핀너(Pinner) 반응시키고 이미데이트를 상응하는 에스테르로 가수분해함으로써 화학식 2의 에스테르를 화학식 3의 브롬화물로부터 제조할 수 있다(단계 b).
V가 CH=CH인 경우에 있어서, 상응하는 위티그(Wittig) 시약 X-Ph3P+(CH2)m+1CO2R/H와 반응시킴으로써 화학식 4의 알데하이드(반응식 5에 기술된 합성)화학식 2의 에스테르 또는 그의 상응하는 산을 제조할 수 있다. V가 C인 경우에 있어서, 표준 조건하에 위티그 생성물을 수소화하여 화학식 2의 포화 생성물을 수득한다.
V가 C≡C인 경우에 있어서, THF중에서 n-BuLi(헥산중의 약 1.6M)를 사용하여 -78℃에서 재배열한 후 클로로포르메이트 또는 디메틸카바모일 클로라이드로 반응시킴으로써(-78℃ 내지 실온, 단계 d), 화학식 5의 디브로모유도체(반응식 5에 따른 합성)로부터 화학식 2의 에스테르 또는 화학식 6의 아미드를 합성할 수 있다. 고급 측쇄의 경우에 있어서, THF중에서 n-BuLi(헥산중의 약 1.6M)를 사용하여 -78℃에서 상기한 바와 같이 수행한 후 DMPU와 같은 코솔벤을 첨가하고 적당한 보호된 1-브로모-알킬알콜 Br-(CH2)mCH2OH과 반응시키고, 이어서 산화시킴으로써 산으로서 화학식 2의 화합물을 수득한다(단계 e).
표준 조건, 예를 들어 EtOH중의 LiOH, MeOH 또는 THF를 사용하여 화학식 2의 에스테르를 비누화 반응시킨 후 NHA1A2, EDCI, HOBT, 및 휴니그 염기, NEt3, CH2Cl2중의 NMM, DMF, DMA 또는 디옥산과 같은 염기와 반응시켜 화학식 6의 아미드를 수득한다. 메틸마그네슘 브롬화물, 및 THF중의 ZrCl4와 저온에서 반응시키거나(문헌[M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimethylamines from Amides,Synlett,1, 55-56, 1999] 참조), 또는 ZrCl4또는 Ti(OiPr)4의 존재하에 다른 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시킴으로써(문헌[V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed., Engl., 35, No4, 413-4, 1996] 참조), 화학식 6의 아미드를 화학식 7의 아민(이때, A3,A4는 Me이다)으로 전환할 수 있다.
A1이 Me이고, A2'가 OMe인 경우에 있어서, 화학식 3의 아미드를 A3MgX의 그리냐르 시약과 반응시켜 화학식 8의 상응하는 케톤을 수득한다. 화학식 8의 케톤을 테트라이소프로필 오르토티타네이트이 존재하에 NHA1A2와 반응시켜 환원에 의해 알킬화한 후 에탄올중의 NaCNBH3으로 환원시켜 화학식 7의 아민을 수득한다(문헌[R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K. A. Cowen,J. O. C.,55, 2552-4, 1990] 참조).
CH2Cl2중에서 실온에서 과산화수소 우레아 부가물과 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 화학식 7의 아민을 화학식 9의 염 또는 N-옥사이드로 전환할 수 있다.
화학식 7의 아민을 더욱 변형할 수 있다. Q가 메틸인 경우에 있어서, 반응식 4에 기술된 바와 같이 Q가 CH2CH2-R7또는 CH2CH(OH)-R7을 나타내는 상응하는 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다.
Q가 할로-치환된 방향족계인 화학식 7의 아민인 경우에 있어서, 상응하는 알킨, 알킬, 알켄, 아민, 알콕시 또는 티오알콕시 치환된 유도체가 소노가시라 반응 또는 팔라듐 촉매에 의한 아미노화 반응, C-O 또는 C-S 커플링 반응을 적용하여 합성될 수 있다(반응식 4의 화합물 3에 대하여 기술된 바와 같이)(또는, 하이드록시 치환의 경우에는 상응하는 트리플레이트가 합성될 수 있다).
하기 시험은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 활성을 측정하기 위해 수행되었다.
인간 간 마이크로솜(microsome) 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(OSC)의 억제
인산나트륨 완충액(pH 7.4)중에서 건강한 지원자로부터의 간 마이크로솜을 제조하였다. 1mM의 EDTA 및 1mM의 디티오트레이톨을 포함하는 동일 완충액에서 OSC 활성을 측정하였다. 마이크로솜을 냉각 인산 완충액중의 0.8 mg/㎖ 단백질로 희석하였다. 무수 [14C]R,S-모노옥시도스쿠알렌(MOS, 12.8 mCi/mmol)을 에탄올을 사용하여 20 nCi/㎕로 희석하고 인산 완충액-1% BSA와 혼합하였다. DMSO중 1mM 시험 물질의 모 용액을 인산 완충액-1% BSA를 사용하여 목적하는 농도로 희석하였다. 10㎕의 마이크로솜을 20㎕의 시험 물질 용액과 혼합한 후 20㎕의 [14C]R,S-MOS 용액으로 반응을 시작하였다. 최종 조건은 다음과 같았다: 0.4 mg/㎖의 마이크로솜 단백질, 및 0.5% 알부민, 0.1% 미만의 DMSO 및 2% 미만의 에탄올을 포함하는 인산 완충액(pH 7.4)중의 30㎕의 [14C]R,S-MOS, 총 부피 80㎕.
37℃에서 1시간 후, 담체로서 25㎍의 비방사성 MOS 및 25㎍의 라노스테롤을 포함하는, 0.6㎖의 10% KOH-메탄올, 0.7㎖의 물 및 0.1㎖의 헥산:에테르(1:1, 부피/부피)를 첨가하여 반응을 정지하였다. 진탕시킨 후 1㎖의 헥산:에테르(1:1, 부피/부피)를 각각의 시험관에 첨가하고 다시 진탕시킨 후 원심 분리하였다. 상부 상을 유리 시험관으로 옮기고 하부 상을 헥산:에테르로 다시 추출하고 첫 번째의 추출물과 합하였다. 모든 추출물을 질소로 증발시켜 건조하고 잔류물을 20㎕의 헥산:에테르중에 현탁시키고 실리카겔 플레이트(plate)에 적용하였다. 용출액으로서 헥산:에테르(1:1, 부피/부피)를 사용하여 크로마토그래피로 분리하였다. MOS 물질 및 라노스테롤 생성물에 대한 RF 값은 각각 0.91 및 0.54이었다. 건조시킨 후 방사성 MOS 및 라노스테롤을 실리카겔 플레이트 상에서 관찰하였다. 반응 수율 및 OSC 억제를 측정하기 위해 방사성 띠로부터 MOS 대 라노스테롤의 비율을 측정하였다.
한편, 100nM의 일정한 시험 물질 농도를 사용하여 시험을 수행하고 대조군에 대한 OSC 억제율을 측정하였다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 50% 초과의 억제율을 나타낸다. 또한, 다른 시험 물질 농도를 사용하여 시험을 수행한 후 IC50값, 즉 MOS가 라노스테롤로 전환되는 것을 대조군의 50%로 감소하는데 필요한 농도를 측정하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1 내지 100nM의 IC50값을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약제, 예를 들어 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여되거나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 투여되거나, 예를 들어 주사액의 형태로 비경구적으로 투여되거나, 또는 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제는 전술된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 다른 치료 유용한 물질과 선택적으로 혼합하여 적합한 무독성의 불활성 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 약학 보조약과 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법으로 제조될 수 있다.
적합한 담체 물질로는 유기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질도 있다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은 정제, 피복정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이 있다(그러나, 연질 젤라틴의 경우에는 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이 있다. 주사액을 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다. 좌제를 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다. 국소용 제제를 위한 적합한 담체로는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체가 있다.
유용한 안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 경도 개선제, 풍미제, 삼투압 조정 염, 완충액 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화 방지제를 약학 보조약으로서 고려된다.
화학식 I의 화합물이 투여량은 제어되는 질환, 연령 및 환자 개개인의 조건및 투여 방식에 따라 넓은 범위에서 달라질 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에 있어서 개개인의 요구에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우에 있어서, 약 1 내지 약 1000mg, 특히 약 50 내지 약 500mg의 1일 투여량이 병원성 곰팡이에 의한 국소성 및 전신성 감염을 예방하고 조절하는데 고려된다. 콜레스테롤을 저하시키고 손상된 내당력 및 당뇨병을 치료하는데 있어서, 1일 투여량은 성인 환자에 대하여 통상적으로 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 200mg이다. 투여량에 따라 1일 투여량을 여러 번의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학제제는 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 5 내지 200mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이러한 실시예는 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
약어:
AcOH: 아세트산; Aq: 수성; BOC: t-부틸옥시카보닐; CH2Cl2: 디클로로메탄; DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드; EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Et3N: 트리에틸아민; Et2O: 디에틸에테르; EtOAc: 에틸아세테이트; EtOH: 에탄올; eq: 당량; HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸; 휴니그 염기: iPr2NEt N-에틸디이소프로필아민; LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드; LiBH4: 리튬 보로하이드라이드; MeOH: 메탄올; NMM: N-메틸-모르폴린; TBDMSCl: t-부틸 디메틸실릴 클로라이드; Pd(Ph3P)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드; TFA: 트리플루오로 아세트산; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; 및 THF: 테트라하이드로푸란.
일반적인 주
모든 반응은 아르곤하에 수행된다.
분취용 HPLC[예를 들어, RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 최종 아민을 정제하여 상응하는 아미노 포르메이트와 상응하는 할로겐화물 또는 메실레이트의 혼합물을 수득하고 반응에 사용하였다. 비율은 항상 측정되지 않았고, 최종 아미노 염의 순도는 LC-MS 후에 80% 초과이었다.
실시예 1
1.1
니트로벤젠(1.4ℓ)을 빙욕중에 냉각시킨 후 실온에서 6℃의 최대 온도에서 니트로벤젠(350㎖)중의 염화알루미늄(492.6g, 3.656 mol) 및 4-트리플루오로메틸-2-플루오로-벤조일 클로라이드(700g, 3.355 mol)와 반응시켰다. 혼합물을 15분동안 교반하고 온도가 6℃를 초과하지 않도록 3-플루오로아니솔(427.5g, 3.388 mol)을 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간동안 교반하고 빙수(2.5ℓ)에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물로 세정하고농축시켰다. THF(1.2ℓ)/헥산(4.2ℓ)으로부터 결정화한 후 MS: 298(M)의 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(237g, 24%)을 수득하였다.
1.2
칼륨 t-부틸레이트(12.01g, 107 mmol)를 THF(425㎖)에 용해시키고 벤질 머캅탄(13.29g, 107 mmol)과 반응시켰다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 THF(220㎖)중의 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(29.56g, 99 mmol)과 반응시켰다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 증발시키고 EtOAc/NaHCO3수용액과 반응시키고 Na2SO4로 건조시켰다. (2-벤질설파닐-4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온(42.8g, 99 mmol에 상응함)을 수득하고 메틸렌 클로라이드(340㎖)중에 용해시키고 0℃에서 설푸릴 클로라이드(13.38g, 99 mmol)와 반응시키고 0℃에서 90분동안 교반하였다. 증발시킨 후 잔류물을 THF(307㎖)중에 용해시키고 0℃에서 에탄올중의 암모늄 포화 용액(307㎖)과 반응시키고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 및 에틸아세테이트중에 다시 용해시켰다. 상들을 분리하고 무기 상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세정하고 건조시켰다. CH2Cl2/메탄올(-20℃)로부터 재결정화하여 MS: 309(M)의 6-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸(19.8g, 71%)을 수득하였다.
1.3
아세트산(150㎖) 및 62% HBr 수용액(75㎖)중 6-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸(20g, 64.66 mmol)의 용액을 70시간동안 환류하에 가열시킨 후 냉각시키고 빙수에 용해시키고 t-부틸메틸에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 비등하는 CH2Cl2(350㎖)중에 현탁시키고 3℃로 냉각시키고 여과하여 MS: 295(M)의 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올(15.8g, 83%)을 수득하였다.
1.4
실시예 1.1 내지 1.3과 유사한 방법을 사용하여 4-브로모-벤조일 클로라이드 및 3-플루오로아니솔을 전환시켜 MS: 305(M, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올을 수득하였다.
1.5
실시예 1.1 내지 1.3과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-벤조일 클로라이드 및 3-플루오로아니솔을 전환하여 MS: 261(M, 1Cl)의 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올을 수득하였다.
1.6
실시예 1.1 내지 1.3과 유사한 방법을 사용하여 4-플루오로-벤조일 클로라이드 및 3-플루오로아니솔을 전환하여 백색 고체로서 MS: 245(M)의 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올을 수득하였다.
1.7
실시예 1.2 내지 1.3과 유사한 방법을 사용하여 MS: 166(MH+)의 2-플루오로-4-메톡시아세토페논으로부터 3-메틸-벤조[d]이소티아졸-6-올을 수득하였다.
실시예 2
2.1
아세톤(30㎖)중의 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올(2.0g, 6.55 mmol)을 K2CO3(5.89g, 42.5 mmol, 6.5 당량) 및 1,4-디브로모부탄(1.9㎖, 16.33 mmol, 2.5 당량)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하고 여과하고 증발시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공하에 제거하고 1:9 내지 1:4의 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 반고체로서 MS: 439(M, 2Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸(2.0g, 71%)을 수득하였다.
2.2
실시예 2.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 1,2-디브로모에탄을 전환하여 회백색 고체로서 융점: 105℃ 및 MS: 411(M, 2Br)의 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
2.3
실시예 2.1과 유사한 방법을 사용하여3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 1,3-디브로모프로판을 전환하여 황색 오일로서 MS: 425(M, 2Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
2.4
실시예 2.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 1,4-디브로모부탄을 전환하여 담황색 고체로서 MS: 429(M, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
2.5
실시예 2.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 1,4-디브로모부탄을 전환하여 백색 고체로서 융점: 68-69℃ 및 MS: 395(M, 1Br, 1 Cl)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
2.6
실시예 2.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 1,4-디브로모부탄을 전환하여 MS: 379(M, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
2.7
실시예 2.1과 유사한 방법을 사용하여 3-메틸-벤조[d]이소티아졸-6-올 및1,3-디브로모부탄을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 300(MH+, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-메틸-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
실시예 3
3.1
DMA(2.5㎖)중의 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸(75mg, 0.18 mmol)을 에탄올중의 5.6M N,N-디메틸아민(98㎕, 0.54 mmol, 3 당량)과 실온에서 35시간동안 반응시켰다. 용액을 에테르 및 NaHCO3포화 수용액으로 희석시켰다. 무기 상을 에테르로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 8:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 MS: 377(MH+, 1Br)의 [2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-디메틸-아민(63mg, 92%)을 수득하였다.
3.2
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 403(MH+, 1Br)의 알릴-[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-메틸-아민을 수득하였다.
3.3
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 417(MH+, 1Br)의 알릴-[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-메틸-아민을 수득하였다.
3.4
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 디메틸아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 391(MH+, 1Br)의 [3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-디메틸-아민을 수득하였다.
3.5
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 추출하지 않고 무색 오일로서 MS: 449(MH+, 1Br)의 [3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 하이드로브로마이드를 수득하였다.
3.6
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 반고체로서 MS: 431(MH+,1Br)의 알릴-[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-메틸-아민을 수득하였다.
3.7
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 디메틸아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 405(MH+, 1Br)의 [4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-디메틸-아민을 수득하였다.
3.8
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민로 전환하고 메탄올중의 HCl과 반응시켜 염산염으로 전환하여 담황색 오일로서 MS: 463(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
3.9
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 피페리딘을 전환하여 백색 고체로서 MS: 445(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
3.10
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 1-메틸피페라진을 전환하여 백색 고체로서 MS: 460(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
3.11
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 1-아세틸피페라진을 전환하여 백색 고체로서 MS: 488(MH+, 1Br)의 1-(4-(4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다.
3.12
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 하이드록시에틸아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 407(MH+, 1Br)의 2-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필아미노}-에탄올을 수득하였다.
3.13
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 메틸-프로프-2-이닐-아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 415(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-메틸-프로프-2-이닐-아민을 수득하였다.
3.14
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 프로프-2-이닐아민을 전환하여 회백색 반고체로서 MS: 401(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-프로프-2-이닐-아민을 수득하였다.
3.15
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 피페리딘을 전환하여 분홍색 오일로서 MS: 431(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
3.16
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 1-메틸-피페라진을 전환하여 무색 오일로서 MS: 446(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
3.17
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 1-피페라진-1-일-에탄온을 전환하여 무색 오일로서 MS: 474(MH+, 1Br)의 1-(4-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다.
3.18
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 에틸아민을 전환하여 백색 고체로서 MS: 405(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아민을 수득하였다.
3.19
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 에틸아민을 전환하여 백색 고체로서 MS: 391(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-에틸-아민을 수득하였다.
3.20
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 메틸아미노에탄올을 전환하여 MS: 375(MH+)의 2-({4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 생성하고 포름산과 반응시켜 그의 염으로 전환하였다.
3.21
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 MS: 389(MH+)의 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 생성하고 포름산과 반응시켜 그의 염으로 전환하였다.
3.22
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 MS: 403(MH+)의 에틸-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-아민을 생성하고 포름산과 반응시켜 그의 염으로 전환하였다.
3.23
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 에틸아미노에탄올을 전환하여 2-(에틸-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 생성하고 MS: 389(MH+)의 포름산과 반응시켜 그의 염으로 전환하였다.
3.24
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-메틸-벤조[d]이소티아졸 에틸아미노에탄올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 309(MH+)의 2-{에틸-[4-(3-메틸-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시)-부틸]-아미노}-에탄올을 수득하였다.
3.25
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-메틸-벤조[d]이소티아졸 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 323(MH+)의 에틸-(2-메톡시-에틸)-[4-(3-메틸-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시)-부틸]-아민을 수득하였다.
실시예 4
출발 물질이 HPLC로 검출될 수 없을 때까지 디이소프로필에틸아민(1 당량) 및 촉매량의 NaI의 존재하에 상응하는 브롬화물(1 당량)을 DMF(1 ㎖/mmol 브롬화물)중의 상응하는 아민(3 당량)과 실온에서 반응시켰다. 포름산을 첨가하고 조물질을 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다.
4.1
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 408(MH+, 1Br)의 2-[[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-메틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
4.2
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 MS: 422(MH+, 1Br)의 [2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
4.3
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 모르폴린을 전환하여 MS: 420(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.4
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 422(MH+, 1Br)의 2-[[2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-에틸]-에틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
4.5
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 피롤리딘을 전환하여 MS: 404(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.6
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-브로모-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 아제티딘을 전환하여 MS: 390(MH+, 1Br)의 6-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.7
실시예 4의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 422(MH+, 1Br)의 2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-메틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
4.8
실시예 4의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 MS: 436(MH+, 1Br)의 [3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
4.9
실시예 4의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 모르폴린을 전환하여 MS: 434(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.10
실시예 4의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 436(MH+, 1Br)의 2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-에틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
4.11
실시예 4의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 피롤리딘을 전환하여 MS: 418(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.12
실시예 4의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 아제티딘을 전환하여 MS: 404(MH+, 1Br)의 6-(3-아제티딘-1-일-프로폭시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.13
실시예 4의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 436(MH+, 1Br)의 2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-메틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
4.14
실시예 4의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 MS: 450(MH+, 1Br)의 [4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
4.15
실시예 4의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 모르폴린을 전환하여 MS: 448(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.16
실시예 4의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 450(MH+, 1Br)의 2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-에틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
4.17
실시예 4의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 피롤리딘을 전환하여 MS: 432(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
4.18
실시예 4의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 아제티딘을 전환하여 MS: 418(MH+, 1Br)의 6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
실시예 5
출발 물질을 HPLC로 검출할 수 없을 때까지 상응하는 브롬화물(1 당량)을 DMA(1 ㎖/0.25 mmol 브롬화물)중의 상응하는 아민(3 당량)과 실온에서 반응시켰다. 포름산을 첨가하고 조물질을 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다.
5.1
실시예 5의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 디에탄올아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 451(MH+, 1Br)의 2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
5.2
실시예 5의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 및 비스(2-메톡시에틸) 아민을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 479(MH+, 1Br)의 [3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
5.2
실시예 5의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 디에탄올아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 465(MH+, 1Br)의 2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
5.3
실시예 5의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 493(MH+, 1Br)의 [4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
실시예 6
출발 물질을 HPLC로 검출할 수 없을 때까지 상응하는 브롬화물(1 당량)을 DMA(1 ㎖/0.25 mmol 브롬화물)중의 상응하는 아민(3 당량)과 실온에서 반응시켰다. 포름산을 첨가하고 조물질을 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 분리한 후 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3/H2O로 추출하여 생성물을 유리 아민으로서 단리하였다. 1N HCl/MeOH를 첨가하고 용매를 증발시킨 후 염산염을 선택적으로 수득하였다.
6.1
실시예 6의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 1,1-디메틸프로파길아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 443(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-아민을 수득하였다.
6.2
실시예 6의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 에탄올아민을 전환하여 백색 고체로서 MS: 421(MH+, 1Br)의 2-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸아미노}-에탄올을 수득하였다.
6.3
실시예 6의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 메틸-프로프-2-이닐-아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 429(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸-메틸-프로프-2-이닐-아민을 수득하였다.
6.4
실시예 6의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 프로파길아민을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 415(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-프로프-2-이닐-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 7
무수 DMA(0.7㎖)중 상응하는 브롬화물(0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 DMA(0.15㎖)중 상응하는 2급 아민(0.5 mmol, 2 당량)의 용액과 실온에서 반응시켰다. 16시간 후 2급 아민(2 당량)을 용액에 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 포름산(0.2㎖)과 반응시키고 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3/H2O로 선택적으로 추출하여 상응하는 유리 아민을 수득하였다.
7.1
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 423(MH+)의 디에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
7.2
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 피페리딘을 전환하여 MS: 435(MH+)의 6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
7.3
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 알릴메틸아민을 전환하여 MS: 421(MH+)의 알릴-메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
7.4
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 트리메틸렌이민을 전환하여 MS: 407(MH+)의 6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
7.5
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 에틸아미노 에탄올을 전환하여 MS: 439(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
7.6
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 디에탄올아민을 전환하여 MS: 455(MH+)의 2-((2-하이드록시-에틸)-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
7.7
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 디메틸아민을 전환하여 MS: 395(MH+)의 디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
7.8
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 MS: 387(MH+, 1Cl)의 알릴-{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
7.9
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 2-에틸아미노-에탄올을 전환하여 MS: 405(MH+, 1Cl)의 2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
7.10
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 아제티딘을 전환하여 MS: 373(MH+, 1Cl)의6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
7.11
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 피페리딘을 전환하여 MS: 401(MH+, 1Cl)의 3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
7.12
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 MS: 419(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
7.13
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 389(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
7.14
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-메틸사이클로프로판메틸아민을 전환하여 MS: 401(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-사이클로프로필메틸-메틸-아민을 수득하였다.
7.15
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-이소프로필메틸아민을 전환하여 MS: 389(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-이소프로필-메틸-아민을 수득하였다.
7.16
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 피롤리딘을 전환하여 MS: 387(MH+, 1Cl)의 3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
7.17
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 MS: 405(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
7.18
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 391(MH+, 1Cl)의 2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
7.19
실시예 7의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘을 전환하여 MS: 403(MH+, 1Cl)의 (3R)-1-{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘-3-올을 수득하였다.
실시예 8
8.1
사용하기 전에 KMnO4(7g), 실리카겔(20g) 및 물(10㎖)로부터 제조된 실리카겔상 과망간산칼륨(24g)을 CH2Cl2(400㎖)중의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸(4.4g, 10 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2일동안 교반하고 여과하고 1:4의 EtOAc:헥산을 사용하여 조물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 MS: 473(MH+, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(1.6g, 34%)를 수득하였다.
8.2
실시예 8.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 457(M, 2Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
8.3
실시예 8.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 전환하여 담갈색 고체로서 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하고 추가로 정제하지 않고 후속 반응 단계에서 사용하였다.
8.4
실시예 8.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 전환하여 담황색 고체로서 MS: 426(M, 1Br, 1Cl)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
실시예 9
출발 물질을 HPLC로 검출할 수 없을 때까지상응하는 브롬화물(1 당량)을 DMA(1 ㎖/0.25 mmol 브롬화물)중의 상응하는 아민(3 당량)과 실온에서 반응시켰다. 포름산을 첨가하고 조물질을 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다.
9.1
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디메틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 423(MH+, 1Br)의 (3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필)-디메틸-아민을 수득하였다.
9.2
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 449(MH+, 1Br)의 알릴-(3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필)-메틸-아민을 수득하였다.
9.3
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 아제티딘을 전환하여 황색 고체로서 MS: 435(MH+, 1Br)의 6-(3-아제티딘-1-일-프로폭시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
9.4
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-메틸프로일아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 451(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-메틸-프로필-아민을 수득하였다.
9.5
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 황색 고체로서 MS: 467(MH+, 1Br)의 2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
9.6
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디에틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 451(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-디에틸-아민을 수득하였다.
9.7
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 467(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
9.8
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 황색 고체로서 MS:453(MH+, 1Br)의 2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
9.9
실시예 9의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 481(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
9.10
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디메틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 437(MH+, 1Br)의 (4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-디메틸-아민을 수득하였다.
9.11
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 463(MH+, 1Br)의 알릴-(4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-메틸-아민을 수득하였다.
9.12
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 아제티딘을 전환하여 황색 고체로서 MS: 449(MH+, 1Br)의 6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
9.13
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-메틸프로일아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 465(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민을 수득하였다.
9.14
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 황색 고체로서 MS: 481(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
9.15
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디에틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 465(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
9.16
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 481(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
9.17
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 황색 고체로서 MS: 467(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
9.18
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 황색 고체로서 MS: 495(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
9.19
실시예 9의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 전환하여 (4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 생성하고 HCl/MeOH를 사용하여 전환하여 황색 반고체로서 MS: 525(MH+, 1Br)의 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 10
무수 DMA(0.7㎖)중 상응하는 브롬화물(0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 DMA(0.15㎖)중 상응하는 2급 아민(0.5 mmol, 2 당량)의 용액과 실온에서 반응시켰다. 16시간 후 2급 아민(2 당량)을 상기 용액에 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 포름산(0.2㎖)과 반응시키고 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다.
10.1
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 알릴메틸아민을 전환하여 MS: 453(MH+)의 알릴-{4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
10.2
실시예 10의 방법에 따라6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 MS: 471(MH+)의 2-({4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
10.3
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 455(MH+)의 {4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
10.4
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디메틸아민을 전환하여 MS: 427(MH+)의 {4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
10.5
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 피페리딘을 전환하여 MS: 467(MH+)의 6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
10.6
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 트리메틸렌아민을 전환하여 MS: 439(MH+)의 6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
10.7
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디에탄올아민을 전환하여 MS: 487(MH+)의 2-[{4-[1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
10.8
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 피페리딘을 전환하여 MS: 433(MH+, 1Cl)의 3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
10.9
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 알릴-메틸-아민을 전환하여 MS: 419(MH+, 1Cl)의 알릴-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
10.10
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 아제티딘을 전환하여 MS: 405(MH+, 1Cl)의 6-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
10.11
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 전환하여 MS: 451(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
10.12
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-에틸아미노-에탄올을 전환하여 MS: 437(MH+, 1Cl)의2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
10.13
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 디에틸-아민을 전환하여 MS: 421(MH+, 1Cl)의 4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
10.14
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-메틸아미노-에탄올을 전환하여 MS: 423(MH+, 1Cl)의 2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
10.15
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 전환하여 MS: 437(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
10.16
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 피롤리딘을 전환하여 MS: 419(MH+, 1Cl)의 3-(4-클로로-페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
10.17
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 (3R)-피롤리딘-3-올을 전환하여 MS: 435(MH+, 1Cl)의 1-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘-3-올을 수득하였다.
10.18
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 이소프로필-메틸-아민을 전환하여 MS: 421(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-이소프로필-메틸-아민을 수득하였다.
10.19
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 사이클로프로필메틸-메틸-아민을 전환하여 MS: 433(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-사이클로프로필메틸-메틸-아민을 수득하였다.
10.20
실시예 10의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 N-메틸프로필아민을 전환하여 MS: 421(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸-메틸-프로필-아민을 수득하였다.
실시예 11
CH2Cl2(0.2㎖)중 과산화수소-우레아 부가물(36mg, 0.38 mmol, 2.2 당량)의 현탁액에 프탈산 무수물(28mg, 0.19 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 실온에서 15분동안 교반하였다. CH2Cl2(0.3㎖)중의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민(75mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 1M K2CO3수용액을 첨가하고(pH 7), 무기 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 8:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 반고체로서 MS: 453(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민 N-옥사이드(48mg, 62%)를 수득하였다.
11.2
실시예 11.1과 유사한 방법을 사용하여 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 전환하여 담황색 반고체로서 MS: 497(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 N-옥사이드를 수득하였다.
11.3
실시예 11.1과 유사한 방법을 사용하여 (4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 전환하여 황색 반고체로서 MS: 541(MH+, 1Br)의 (4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-비스-(2-메톡시-에틸)-아민 N-옥사이드를 수득하였다.
11.4
실시예 11.1과 유사한 방법을 사용하여 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민을 전환하여 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸-아민 N-옥사이드를 생성하고 THF중에 용해시키고 THF중의 1M Bu4NF와 밤새 반응시켜(실시예 36.1), 회백색 반고체로서 MS: 465(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올 N-옥사이드를 수득하였다.
실시예12
12.1
피리딘(8㎖)중의 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올을 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(3㎖, 17.96 mmol)과 0℃에서 반응시켰다. 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 에테르 및 물로 희석시키고 상들을 분리하고 무기 상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 2M HCl 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 황색 오일로서 MS: 437(M, 1Br)의 7.21 조질 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르를 수득하였다.
12.2
실시예 12.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 트리플루오로메탄 설폰산 무수물을 전환하여 담갈색 고체로서 MS: 427(M)의 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르를 수득하였다.
12.3
실시예 12.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올 및 트리플루오로메탄 설폰산 무수물을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 393(MH+, 1Cl)의 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르를 수득하였다.
실시예13
13.1
트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르(3.0g, 6.846 mmol)를 반응시키기 전에 톨루엔으로 3회 현탁시킨 후 THF(25㎖)중에 용해시키고 PdCl2(PPh3)2(240mg, 0.34 mmol)에 첨가하였다. 현탁액에 THF(1㎖)중의 4-펜틴-1-올(0.67㎖, 7.19 mmol)을 첨가한 후 THF(1㎖)중의 트리페닐포스핀(54mg, 0.205 mmol) 및 트리에틸아민(2.9㎖, 20.54 mmol)을 첨가하였다. CuI(13mg, 0.07 mmol)를 첨가하기 전에 요액을 실온에서 20분동안 교반하였다. 용액을 밤새 50℃로 가열하였다. THF(0.8㎖)중의 4-펜틴-1-올(132㎕, 1.4 mmol)을 2회 나누어서 첨가하고 50℃에서 5시간동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 1M KHSO4로 희석하였다. 무기 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 2:1 내지 1:1의 헥산:EtOAc 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 MS: 371(M, 1Br)의 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-인-1-올(1.83g, 72%)을 수득하였다.
13.2
실시예 13.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-프로핀-1-올을 전환하여 담갈색고체로서 MS: 343(MH+, 1Br)의 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다.
13.3
실시예 13.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 3-부틴-1-올을 전환하여 오렌지색 고체로서 MS: 357(M, 1Br)의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올을 수득하였다.
13.4
실시예 13.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-메틸-3-부틴-2-올을 전환하여 담황색 반고체로서 MS: 371(M, 1Br)의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올을 수득하였다.
실시예 14
14.1
피페리딘(20㎖)중의 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르(3.3g, 7.72 mmol)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(447.0mg, 3.9 mmol) 및 CuI(73.6mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 4-펜틴-1-올(1.43㎖, 15.45 mmol)을 서서히 첨가하고 용액을 추가로 1시간동안 교반하였다. 냉각 용액을 빙수에 첨가하고 2M HCl로 산성화하고 에테르로 추출하였다.합한 유기 상을 물로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 30:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 MS: 361(M)의 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-인-1-올(2.7g, 96%)을 수득하였다.
14.2
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-프로핀-1-올을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 333(M)의 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다.
14.3
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 3-부틴-1-올을 전환하여 오렌지색 반고체로서 MS: 347(M)의 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올을 수득하였다.
14.4
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-프로핀-1-올을 전환하여 황색 고체로서 MS: 299(M, 1Cl)의 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다.
14.5
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 3-부틴-1-올을 전환하여 황색 고체로서 융점: 128 내지 129℃ 및 MS: 313(M, 1Cl)의 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올을 수득하였다.
14.6
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 4-펜틴-1-올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 327(M, 1Cl)의 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-인-1-올을 수득하였다.
실시예 15
15.1
CH2Cl2(7㎖)중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올(365mg, 1.02 mmol)을 메탄 설폰산 클로라이드(94㎕, 1.21 mmol), 피리딘(0.13㎖, 1.53 mmol) 및 DMAP(135mg, 1.2 mmol)와 0℃에서 반응시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석시키고 10% 수성 KHSO4로 산성화하였다. 무기 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3용액 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 MS: 436(MH+)의 조질 메탄설폰산 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐 에스테르(446mg)를 수득하였다.
15.2
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 메탄설폰산 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르를 수득하고 다음 반응에 직접 사용하였다.
15.3
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 MS: 450(MH+, 1Br)의 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다.
15.4
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르를 수득하고 다음 반응에 직접 사용하였다.
15.5
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 369(M)의 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다.
15.6
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일-프로프-2-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 갈색 오일로서 MS: 377(M, 1Cl)의 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르를 수득하였다.
15.7
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 담황색 오일로서 MS: 391(M, 1Cl)의 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐 에스테르를 수득하였다.
15.8
실시예 15.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 메탄 설포닐 클로라이드를 전환하여 담황색 오일로서 MS: 405(M, 1Cl)의 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다.
실시예 16
16.1
DMA(1㎖)중의 메탄설폰산 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐 에스테르(73mg, 0.16 mmol)를 아제티딘(35㎕, 0.5 mmol)과 48시간동안 반응시켰다. 용액을 에테르 및 수성 Na2CO3으로 희석시키고 상들을 분리하고 무기 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. CH2Cl2내지 8:1의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 MS: 397(MH+, 1Br)의 6-(4-아제티딘-1-일-부트-1-이닐)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸(22.2mg, 33%)을 수득하였다.
16.2
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐 에스테르 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 415(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
16.3
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 알릴메틸아민을 전환하여 담황색 고체로서 MS: 425(MH+, 1Br)의 알릴-{5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아민을 수득하였다.
16.4
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 회백색 반고체로서 MS: 429(MH+, 1Br)의 2-({5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
16.5
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 회백색 반고체로서 MS: 443(MH+, 1Br)의 2-({5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
16.6
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 회백색 반고체로서 MS: 443(MH+, 1Br)의 {5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
16.7
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 디메틸아민을 전환하여 회백색 반고체로서 MS: 399(MH+, 1Br)의 {5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민을 수득하였다.
16.8
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 아제티딘을 전환하여 오렌지색 반고체로서 MS: 411(MH+, 1Br)의 6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
16.9
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 알릴메틸아민(2회, 2 당량)을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 353(MH+, 1Cl)의 알릴-{3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-메틸-아민을 수득하였다.
16.10
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올(2회, 2 당량)을 전환하여 MS: 371(MH+, 1Cl)의 2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
16.11
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 디에탄올아민(2회, 2 당량)을전환하여 백색 고체로서 MS: 387(MH+, 1Cl)의 2-[{3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
16.12
실시예 16.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 디메틸아민(10 당량의 5.6M EtOH 용액)을 전환하여 담갈색 고체로서 MS: 327(MH+, 1Cl)의 {3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-디메틸-아민을 수득하였다.
실시예 17
17.1
DMF(1.5㎖)중의 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르(150mg(0.34 mmol)를 N-알릴메틸아민(140㎕, 1.7 mmol)과 50℃에서 4시간동안 반응시켰다. 용액을 에테르 및 물로 희석하고 유기 상을 0.5M NaOH로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 반고체로서 MS: 419(MH+)의 2-(메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올(80mg, 56%)을 수득하였다.
17.2
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 담갈색 반고체로서 MS: 401(MH+, 1Br)의 2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
17.3
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담갈색 반고체로서 MS: 415(MH+, 1Br)의 2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
17.4
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 415(MH+)의 알릴-메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민을 수득하였다.
17.5
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 2-메톡시에틸메틸아민을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 433(MH+)의 (2-메톡시-에틸)-메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민을 수득하였다.
17.6
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 디메틸아민을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 389(MH+)의 디메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민을 수득하였다.
17.7
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 433(MH+)의 2-(에틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
17.8
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 아제티딘을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 401(MH+)의 6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
17.9
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 391(MH+)의 2-(메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
17.10
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 405(MH+)의 2-(에틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
17.11
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 387(MH+)의 알릴-메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민을 수득하였다.
17.12
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 아제티딘을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 373(MH+)의 6-(3-아제티딘-1-일-프로프-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
17.13
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-메톡시에틸메틸아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 405(MH+)의 (2-메톡시-에틸)-메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민을 수득하였다.
17.14
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르 및 디메틸아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 361(MH+)의 디메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민을 수득하였다.
실시예 18
무수 DMA(0.7㎖)중 상응하는 메탄설폰산(0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 DMA(0.15㎖)중의 상응하는 2급 아민(0.5 mmol, 2 당량)과 실온에서 반응시켰다. 16시간 후 2급 아민(2 당량)을 용액에 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 방치하고 포름산(0.2㎖)과 반응시키고 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킬 후 생성물을 아미노 포르메이트와 메탄설포네이트의 혼합물로서 수득하였다.
18.1
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 N-디메틸아민을 전환하여 MS: 355(MH+)의 {5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민을 수득하였다.
18.2
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 피페리딘을 전환하여 MS: 395(MH+)의 3-(4-클로로-페닐)-6-(5-피페리딘-1-일-펜트-1-이닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
18.3
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 아제티딘을 전환하여 MS: 367(MH+)의 6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
18.4
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 N-메틸알릴아민을 전환하여 MS: 381(MH+)의 알릴-{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아민을 수득하였다.
18.5
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 383(MH+)의 {5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디에틸-아민을 수득하였다.
18.6
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 디에탄올아민을 전환하여 MS: 415(MH+)의 2-[{5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
18.7
실시예 18의 방법에 따라 메탄설폰산 5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 MS: 399(MH+)의 2-({5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
실시예 19
19.1
CH2Cl2(2㎖)중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올(100mg, 0.28 mmol)을 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(51㎕, 0.31 mmol)중의 휴니그 염기(53㎕, 0.31 mmol)와 -15℃에서 반응시켰다. 용액을 동일 온도에서 1시간동안 교반하고 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(10㎕)을 추가로 첨가하고 1시간동안 계속하여 교반하였다. 휴니그 염기(48㎕, 0.28 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(75㎕, 0.84 mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고 Na2CO3용액 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 MS: 429(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민(66.1mg, 56%)을 수득하였다.
19.2
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 디메틸아민을 전환하여 담갈색 반고체로서 MS: 385(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-디메틸-아민을 수득하였다.
19.3
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS:411(MH+, 1Br)의 알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-메틸-아민을 수득하였다.
19.4
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 429(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
19.5
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 디메틸아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 375(MH+)의 디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아민을 수득하였다.
19.6
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 401(MH+)의 알릴-메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아민을 수득하였다.
19.7
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 419(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
19.8
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 405(MH+)의 2-(메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아미노)-에탄올을 수득한다.
19.9
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 2-메톡시에틸메틸아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 419(MH+)의 (2-메톡시-에틸)-메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아민을 수득하였다.
19.10
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 358(MH+, 1Cl)의 2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
실시예 20
20.1
MeOH(25㎖)중의 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올(500mg, 1.5 mmol)을 PtO2·H2O(120mg)의 존재하에 수소화하고 실리카겔로 여과하고 증발시켜 3-[3-(4-트리플루오로메틸- 페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로판-1-올(360mg, 71%)을 수득하고 다음 반응에 직접 사용하였다.
20.2
실시예 20.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올을 전환하여 MS: 351(M)의 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올을 수득하였다.
20.3
실시예 20.1과 유사한 방법을 사용하여 EtOH/디옥산중의 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐 에스테르를 전환하여 암갈색 오일로서 MS: 396(MH+, 1Cl)의 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르를 수득하였다.
20.4
실시예 20.1과 유사한 방법을 사용하여 EtOH/디옥산중의 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-인-1-올을 전환하여 갈색 오일로서 MS:303(M, 1Cl)의 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로판-1-올을 수득하였다.
20.5
실시예 20.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-인-1-올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 361(M, 1Br)의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올을 수득하였다.
실시예 21
21.1
CH2Cl2(3㎖)중의 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로판-1-올(360mg, 1.07 mmol)을 메탄설폰산 클로라이드(100㎕, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민(450㎕, 3.23 mmol)과 0℃에서 반응시켰다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하고 1N HCl로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 조질 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필 에스테르(350mg, 79%)를 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
21.2
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 메탄설폰산 클로라이드를 전환하여 MS: 430(MH+)의 메탄설폰산 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르를 수득하였다.
21.3
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로판-1-올 및 메탄설폰산 클로라이드 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 381(M, 1Cl)의 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필 에스테르를 수득하였다.
실시예 22
22.1
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 409(MH+)의 2-(에틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
22.2
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필 에스테르 및 디메틸아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 365(MH+)의 디메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-아민을 수득하였다.
22.3
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필 에스테르 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 395(MH+)의 2-(메틸-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
22.4
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 423(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
22.5
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 디메틸아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 379(MH+)의 디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-아민을 수득하였다.
22.6
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 2-메틸아미노에탄올을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 409(MH+)의 2-(메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
22.7
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 375(MH+, 1Cl)의 2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
실시예 23
무수 DMA(0.7㎖)중 상응하는 메탄설폰산(0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 DMA(0.15㎖)중의 상응하는 2급 아민(0.5 mmol, 2 당량)과 실온에서 반응시켰다. 16시간 후 용액에 2급 아민(2 당량)을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 포름산(0.2㎖)과 반응시키고 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노 포르메이트와 메탄설포네이트의 혼합물로서 수득하였다.
23.1
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 N-메틸알릴아민을 전환하여 MS: 371(MH+, 1Cl)의 알릴-{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
23.2
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 373(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
23.3
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 N-메틸프로필아민을 전환하여 MS: 373(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-프로필-아민을 수득하였다.
23.4
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 디에탄올아민을 전환하여 MS: 405(MH+, 1Cl)의 2-[{4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
23.5
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로- 페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 MS: 389(MH+, 1Cl)의 2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
23.6
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 MS: 403(MH+, 1Cl)의 {4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
23.7
실시예 23의 방법에 따라 메탄설폰산 4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸 에스테르 및 트리메틸렌아민을 전환하여 MS: 357(MH+, 1Cl)의 6-(4-아제티딘-1-일-부틸)-3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸을 수득하였다.
실시예 24
24.1
방법 A: MeOH(2㎖) 및 AcOH(0.012㎖, 0.2 mmol)중의 2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-아미노)-에탄올(75mg, 0.2 mmol)을 10% Pd/C7(mg)의 존재하에 16시간동안 수소화하고 데칼라이트(decalite)로 여과하고 증발시켜 담갈색 오일로서 MS: 373(MH+, 1Cl)의 Z-2-({3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-알릴}-에틸-아미노)-에탄올 아세테이트(58mg, 66%)를 수득하였다.
24.2
Method B: EtOH(2㎖)중의 {3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-디메틸-아민(80mg, 0.25 mmol)을 PtO2·H2O(20mg)의 존재하에 수소화하고 속성 실리카겔 칼럼(CH2Cl2/MeOH 9:1)으로 정제하여 무색 오일로서 MS: 331(MH+, 1Cl)의 {3-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로필}-디메틸-아민(43mg, 53%)을 수득하였다.
실시예 25
25.1
3-머캅토아니솔(10.09g, 70.5 mmol)을 새로이 제조한 에탄올(75㎖) 및 물(30㎖)중 KOH(4.6g, 70.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분간에 걸쳐 EtOAc(150㎖)중의 2,4-디브로모아세토페논(20.0g, 70.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축하고 EtOAc 및 물중에 용해시켰다. 무기 상을 EtOAC로 추출하고 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 백색 결정질로서 MS: 336(M, 1Br)의 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-메톡시-페닐설파닐)-에탄온(25.1g, 정량)을 수득하였다(문헌[Jones, Charles D.; Jevnikar, Mary G.; Pike, Andrew J.; Peters, Mary K.; Black, Larry J.; Thompson, Allen R.; Falcone, Julie F.; Clemens, James A., Antiestrogens. 2. Structure-activity studies in a series of 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiophene derivatives leading to [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanone hydrochloride(LY 156758), a remarkablyeffective estrogen antagonist with only minimal intrinsic estrogenicity.,J. Med. Chem.,27(8), 1057-66, 1984]와 유사한 방법을 사용함).
25.2
폴리인산(60g)을 80℃로 가열하였다. 100℃ 미만의 온도를 유지하면서 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-메톡시-페닐설파닐)-에탄온(11.85g, 35.14 mmol)을 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간동안 교반하고 70℃로 냉각시키고 빙수에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 EtOAc:MeOH로부터 결정화하여 담황색 고체로서 MS: 318(M, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-메톡시-벤조[b]티오펜(6.3g, 56%)을 수득하였다.
25.3
아세트산(47㎖)중의 3-(4-브로모-페닐)-6-메톡시-벤조[b]티오펜(7.4g, 23.17 mmol)을 HBr(27㎖, 62% 수성)과 125℃에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 NaHCO3및 EtOAc중에 용해시켰다. EtOAc로 추출하기 전에 2M NaOH를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 헥산으로 분쇄하여 담록색으로서 MS: 304(M, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올(6.96g, 98%)을 수득하였다.
실시예 26
26.1
3-머캅토아니솔(14.27㎖, 115.0 mmol)을 에탄올(120㎖) 및 물(50㎖)중 KOH(7.3g, 115.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. EtOAc(120㎖)중의 4-플루오로펜아크릴 브로마이드(25.0g, 115.2 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축하고 EtOAc 및 물중에 용해시켰다. 무기 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 담황색 액체로서 조질 1-(4-플루오로-페닐)-2-(3-메톡시-페닐설파닐)-에탄온(33.2g)을 수득하였다.
26.2
반응 전에 실험 26.1의 조생성물을 톨루엔중에 용해시키고 3회 증발시켰다. 생성된 고체(305㎖, 1.2 mol)에 BF3·Et2O를 서서히 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 NaOH에 서서히 첨가하고 pH를 7로 조정하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하고 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켜 조질 3-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-벤조[b]티오펜(29.96g)을 수득하였다.
26.3
아세트산(230㎖)중의 3-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-벤조[b]티오펜(29.96g)을 HBr(130㎖, 62% 수성)과 125℃에서 4시간동안 반응시켰다. 용액을 물(600㎖)중 NaOH(210g)의 냉각 용액에 서서히 첨가하고 pH를 8 내지 9로 조정하고 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다.4:1의 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체로서 MS: 244(M)의 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올(20.0g, 73%)을 수득하였다.
26.4
실시예 26.1 내지 26.3과 유사한 방법을 사용하여 3-머캅토아니솔 및 2,4'-디브로모프로피오펜온을 전환하여 무색 비결정질 고체로서 MS: 318(M, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-올을 수득하였다.
26.5
실시예 26.1 내지 26.3과 유사한 방법을 사용하여 3-머캅토아니솔 및 2-브로모-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온을 전환하여 무색 비결정질 고체로서 MS: 308(M)의 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올을 수득하였다.
실시예 27
27.1
아세톤(25㎖)중의 3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올(2.0g, 6.55 mmol)을 K2CO3(5.89g, 42.6 mmol, 6.5 당량) 및 1,4-디브로모부탄(2.0㎖, 16.38 mmol, 2.5 당량)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 10시간동안 교반하고 여과하고 증발시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공하에 제거하여 MS: 439(M)의 조질 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜(2.7g)을 수득하였다.
27.2
실시예 27.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 및 1,3-디브로모프로판을 전환하여 MS: 424(M, 2Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜을 수득하였다.
27.3
실시예 27.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 및 1,3-디브로모프로판을 전환하여 MS: 364(M, 1Br)의 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜을 수득하였다.
27.4
실시예 27.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 및 1,4-디브로모부탄을 전환하여 MS: 378(M, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜을 수득하였다.
27.5
실시예 27.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-올 및 1,4-디브로모부탄을 전환하여 무색 오일로서 MS: 452(M, 2Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜을 수득하였다.
27.6
실시예 27.1과 유사한 방법을 사용하여 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 및 1,4-디브로모부탄을 전환하여 무색 오일로서 MS: 443(MH+, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜을 수득하였다.
실시예 28
28.1
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 에탄올중의 N,N-디메틸아민을 전환하여 담황색 반고체로서 MS: 404(MH+, 1Br)의 [4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸]-디메틸-아민을 수득하였다.
28.2
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 430(MH+, 1Br)의 알릴-[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸]-메틸-아민을 수득하였다.
28.3
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 및 디에탄올아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 450(MH+, 1Br)의2-[{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
28.4
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 478(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
실시예 29
출발 물질을 검출할 수 없을 때까지 DMA(4 내지 10 ㎖/mmol 브롬화물)중의 상응하는 브롬화물(1 당량)을 상응하는 아민(3 당량)과 실온에서 반응시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 CH2Cl2/5% 수성 NaHCO3중에 재용해시켰다. 상들을 분리하고 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 염산염을 수득하기 위해 유리 아민을 MeOH중에서 HCl과 반응시켰다.
29.1
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 434(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.2
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 담갈색 반고체로서 MS: 448(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.3
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 모르폴린을 전환하여 담갈색 반고체로서 MS: 446(MH+, 1Br)의 4-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-모르폴린-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.4
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 448(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.5
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 피롤리딘을 전환하여 회색 반고체로서 MS: 430(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.6
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 아제티딘을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 416(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.7
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 메틸이소프로필아민을 전환하여 백색 발포체로서 MS: 432(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-이소프로필-메틸-아민·하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.8
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 디에틸아민을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 432(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민-하이드로클로라이드를 수득하였다.
29.9
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 디에탄올아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 464(MH+, 1Br)의 2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
29.10
실시예 29의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 492(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
실시예 30
30.1
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 356(MH+)의 알릴-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아민을 수득하였다.
30.2
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 디메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 330(MH+)의 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-디메틸-아민을 수득하였다.
30.3
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 무색 오일로서 MS: 360(MH+)의 2-({3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
30.4
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 374(MH+)의 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
30.5
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 무색 오일로서 MS: 374(MH+)의 2-(에틸-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
30.6
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 388(MH+)의 에틸-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
30.7
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 디에탄올아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 390(MH+)의 2-[{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
30.8
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 418(MH+)의 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
30.9
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 피롤리딘을 전환하여 무색 오일로서 MS: 356(MH+)의 1-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필-피롤리딘을 수득하였다.
30.10
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(3-브로모-프로폭시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 아제티딘을 전환하여 무색 오일로서 MS: 342(MH+)의 1-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-아제티딘을 수득하였다.
30.11
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 370(MH+)의 알릴-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
30.12
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 디메틸아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 344(MH+)의 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
30.13
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 무색 오일로서 MS:374(MH+)의 2-({4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
30.14
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 388(MH+)의 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
30.15
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 무색 오일로서 MS: 388(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
30.16
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 402(MH+)의 에틸-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
30.17
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 디에탄올아민을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 404(MH+)의 2-[{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
30.18
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 432(MH+)의 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
30.19
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 피롤리딘을 전환하여 백색 반고체로서 MS: 370(MH+)의 1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피롤리딘을 수득하였다.
30.20
실시예 3.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜 및 아제티딘을 전환하여 무색 오일로서 MS: 356(MH+)의 1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘을 수득하였다.
실시예 31
무수 DMA(0.7㎖)중 상응하는 브롬화물(0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 DMA(0.15㎖)중 상응하는 2급 아민(0.5 mmol, 2 당량)의 용액과 실온에서 반응시켰다. 16시간 후 용액에 2급 아민(2 당량)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 포름산(0.2㎖)과 반응시키고 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다.
31.1
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 알릴-메틸-아민을 전환하여 MS: 444(MH+, 1Br)의 알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
31.2
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 디메틸아민을 전환하여 MS: 418(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
31.3
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민을 전환하여 MS: 462(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
31.4
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 446(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
31.5
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 피페리딘을 전환하여 MS: 458(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피페리딘을 수득하였다.
31.6
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 아제티딘을 전환하여 MS: 430(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘을 수득하였다.
31.7
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 2-(하이드록시-에틸)-아미노-에탄올을 전환하여 MS: 478(MH+, 1Br)의 2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
31.8
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 및 4-하이드록시-피페리딘을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 464(MH+)의 1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피페리딘-4-올을 수득하였다.
31.9
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-프로필 아민을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 422(MH+)의 {4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-프로필-아민을 수득하였다.
31.10
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 및 에탄올아민을 전환하여 무색 비결정질 고체로서 MS: 424(MH+)의 2-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸아미노}-에탄올을 수득하였다.
31.11
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 및 2-에틸아미노-에탄올을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 452(MH+)의 2-(에틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
31.12
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 및 N-알릴-메틸아민을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 434(MH+)의 알릴-메틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
31.13
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 및 피페리딘을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 448(MH+)의 1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피페리딘을 수득하였다.
31.14
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 N-(2-메톡시-에틸)-에틸아민을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서MS: 476(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
31.15
실시예 31의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 및 디메틸아민을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 418(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
실시예 32
32.1
아세트산(140㎖)중의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜(1.3g, 2.95 mmol)을 50℃로 가온시키고 과붕산나트륨(1.36g, 8.9 mmol)을 여러번 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 18시간동안 교반하고 농축하고 물에 용해시키고 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 1:4의 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 MS: 472(MH+, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드(802mg, 67%)를 수득하였다.
32.2
실시예 32.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜을 전환하여 담황색 고체로서 MS: 458(MH+, 1Br)의 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
32.3
실시예 32.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜을 전환하여 무색 고체로서 MS: 484(M, 2Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
32.4
실시예 32.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜을 전환하여 무색 고체로서 MS: 475(MH+, 1Br)의 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드를 수득하였다.
실시예 33
출발 물질을 TLC로 검출할 수 없을 때까지 상응하는 브롬화물(1 당량)을 상응하는 DMA(4 내지 10 ㎖/mmol 브롬화물)중의 아민(3 당량)과 실온에서 반응시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 CH2Cl2/5% 수성 NaHCO3중에 용해시켰다. 상들을 분리하고 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 염산염을 수득하기 우해 유리 아민을 MeOH중에서 HCl과 반응시켰다.
33.1
실시예 33의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 담황색 고체로서 MS: 448(MH+, 1Br)의 알릴-{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아민을 수득하였다.
33.2
실시예 33의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 디메틸아민을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 422(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-디메틸-아민을 수득하였다.
33.3
실시예 33의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-메틸아미노에탄올을 전환하여 회백색 반고체로서 MS: 452(MH+, 1Br)의 2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
33.4
실시예 33의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-에틸아미노에탄올을 전환하여 담황색 반고체로서 MS: 466(MH+, 1Br)의 2-({3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
33.5
실시예 33의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 466(MH+, 1Br)의 {3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
33.6
실시예 33의 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-6-(3-브로모-프로폭시)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 아제티딘을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 434(MH+, 1Br)의 1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-프로필}-아제티딘을 수득하였다.
33.7
실시예 33의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 회백색 반고체로서 MS:462(MH+, 1Br)의 알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
33.8
실시예 33의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 디메틸아민을 전환하여 담황색 반고체로서 MS: 436(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
33.9
실시예 33의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-메틸아미노에탄올을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 466(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
33.10
실시예 33의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-에틸아미노에탄올을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 480(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
33.11
실시예 33의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 담황색 반고체로서 MS: 480(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
33.12
실시예 33의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 아제티딘을 전환하여 회백색 고체로서 MS: 434(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘을 수득하였다.
실시예 34
무수 DMA(0.7㎖)중 상응하는 브롬화물(0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 DMA(0.15㎖)중 상응하는 2급 아민(0.5 mmol, 2 당량)의 용액과 실온에서 반응시켰다. 16시간 후 용액에 2급 아민(2 당량)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 포름산(0.2㎖)과 반응시키고 분취용 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발시킨 후 생성물을 아미노·하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다.
34.1
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-메틸알릴아민을 전환하여 MS: 476(MH+, 1Br)의 알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
34.2
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 디에틸아민을 전환하여 MS: 478(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민을 수득하였다.
34.3
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-메틸프로필아민을 전환하여 MS: 478(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민을 수득하였다.
34.4
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 디에탄올아민을 전환하여 MS: 510(MH+, 1Br)의 2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
34.5
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 MS: 494(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
34.6
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 MS: 508(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
34.7
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 트리메틸렌아민을 전환하여 MS: 462(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아제티딘을 수득하였다.
34.8
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 2-에틸아미노-에탄올을 전환하여 무색오일로서 MS: 484(MH+)의 2-(에틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
34.9
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 디에틸아민을 전환하여 누르스름한 고체로서 MS: 468(MH+)의 디에틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
34.10
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-메틸 프로필-아민을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 468(MH+)의 메틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-프로필-아민을 수득하였다.
34.11
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 N-(2-메톡시-에틸) 에틸-아민을 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 498(MH+)의 에틸-(2-메톡시-에틸)-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
34.12
실시예 34의 방법에 따라 6-(4-브로모-부톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 및 디에탄올-아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 500(MH+)의 2-((2-하이드록시-에틸)-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
실시예 35
35.1
DMF(20㎖)중의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올(7.0g, 15.6 mmol)에 이미다졸(1.9g, 28.0 mmol, 1.8 당량)을 첨가한 후 DMF(20㎖)중의 t-부틸디메틸클로로실란(3.3g, 21.8 mmol, 1.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 50℃에서 6시간동안 교반하고 실온에서 48시간동안 교반하였다. t-부틸디메틸클로로실란(235mg, 1.5 mmol, 0.1 당량)을 추가로 첨가하고 용액을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3수용액에 부었다. 무기 층을 에테르로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 95:5의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 MS: 563(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민(6.5g, 74%)을 수득하였다.
35.2
아르곤하에 플라스크를 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(26.0mg, 0.03 mmol, 0.05 당량), 2(디-t-부틸포스피노)비페닐(16.9mg, 0.06 mmol, 0.1 당량) 및 나트륨 t-부틸레이트(92.8mg, 0.97 mmol, 1.7 당량)로 충전하고 비우고 아르곤으로 다시 충전하였다. 톨루엔(3㎖)중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민(320mg, 0.57 mmol)을 첨가한 후 톨루엔(3㎖)중 피페리딘(0.14㎖, 1.4 mmol, 2.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 2일동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3포화 용액을 첨가하였다. 무기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 MS: 568(MH+)의 [2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민(248mg, 77%)을 수득하였다.
35.3
실시예 35.2와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 모르폴린을 전환하여 황색 오일로서 MS: 570(MH+)의 [2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
35.4
실시예 35.2와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 N-메틸아닐린을 전환하여 황색 오일로서 MS: 590(MH+)의 {4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐}-메틸-페닐-아민을 수득하였다.
35.5
실시예 35.2와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 피페라진을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 569(MH+)의 [2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 수득하였다.
35.6
실시예 35.2와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 1-아세틸피페라진을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 611(MH+)의 1-(4-{4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄온을 수득하였다.
35.7
실시예 35.2와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 벤질아민을 전환하여 오렌지색 오일로서 MS: 590(MH+)의 벤질-{4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐}-아민을 수득하였다.
35.8
THF(5㎖)중의 [2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민(220mg, 0.39 mmol)을 THF중의 1M TBAF(0.6㎖)와 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 용액을 농축하고 9:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 MS: 454(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올(146mg, 83%)을 수득하였다.
35.9
실시예 35.8과 유사한 방법을 사용하여 [2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 456(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
35.10
실시예 35.8과 유사한 방법을 사용하여 {4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐}-메틸-페닐-아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 476(MH+)의 2-[에틸-(4-{3-[4-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-부틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
35.11
실시예 35.8과 유사한 방법을 사용하여 [2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 455(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
35.12
실시예 35.8과 유사한 방법을 사용하여 1-(4-{4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐-피페라진-1-일)-에탄온을 전환하여 무색 오일로서 MS: 497(MH+)의 1-{4-[4-(6-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시]-벤조[d]이소티아졸-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온을 수득하였다.
35.13
실시예 35.8과 유사한 방법을 사용하여 벤질-{4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐]-아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 476(MH+)의 2-({4-[3-(4-벤질아미노-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
35.14
아르곤하에 플라스크를 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(20.3mg, 0.02 mmol, 0.05 당량), 2(디-t-부틸포스피노)비페닐(13.2mg, 0.04 mmol, 0.1 당량) 및 수소화나트륨(광유중의 55%)(38.7mg, 0.89 mmol, 2 당량)으로 충전하고 비우고 아르곤으로 다시 충전하였다. 톨루엔(4㎖)중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민(250mg, 0.44 mmol)을 첨가한 후 톨루엔(2㎖)중 메탄올(0.031㎖, 0.75 mmol, 1.7 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 2일동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3포화 용액을 첨가하였다. 무기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 95:5의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일(174mg)을 수득하고 THF(5㎖)중에 용해시키고 THF중의 1M Bu4NF(0.53㎖)와 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 MS: 371(MH+)의 2-{에틸-[4-(3-페닐-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시)-부틸]-아미노}-에탄올을 수득하였다.
35.15
아르곤하에 플라스크를 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(10.0mg, 0.01 mmol, 0.03 당량), R(+)2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(10mg, 0.02 mmol, 0.05 당량) 및 나트륨 t-부틸레이트(47.7mg, 0.5 mmol, 1.4 당량)로 충전하고 비우고 아르곤으로 다시 충전하였다. 톨루엔(4㎖)중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민(200mg, 0.35 mmol)을 첨가한 후 톨루엔(2㎖)중 벤조페논 이민(0.071㎖, 0.4 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 밤새 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 무기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다.
잔류물을 MeOH(2㎖)중에 용해시키고 10% Pd/C(10mg) 및 암모늄 포르메이트(336mg, 5.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 출발 물질을 검출할 수 없을 때까지 암모늄 포르메이트를 추가로 나누어서 첨가하였다. 용액을 데칼라이트로 여과하고 증발시켰다.
조생성물을 THF(1.5㎖)중에 용해시키고 THF중의 1M Bu4NF(0.24㎖)와 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 MS: 386(MH+)의 2-({4-[3-(4-아미노-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올(40mg, 29%, 3 단계)을 수득하였다.
실시예 36
36.1
플라스크를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(31.1mg, 0.04 mmol, 0.05 당량)로 충전하고 비우고 아르곤으로 다시 충전하였다. 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸-아민(500mg, 0.89 mmol) 및 피페리딘(5㎖)중의 트리페닐포스핀(7.0mg, 0.03 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고 용액을 20분동안 교반하였다. CuI(1.7mg, 0.01 mmol, 0.01 당량)를 첨가한 후 1-디메틸아미노-2-프로핀(113㎕, 1.06 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 물을 물 및 EtOAc중에 붓고 층들을 분리하고 무기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 95:5의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 (3-{4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-디메틸-아민(350mg, 70%)을 수득하였다.
THF(5㎖)중의 (3-{4-[6-(4-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-부톡시)-벤조[d]이소티아졸-3-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-디메틸-아민(350mg,0.62 mmol)을 THF중의 1M Bu4NF(0.92㎖)와 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 오일로서 MS: 452(MH+)의 2-[(4-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-부틸)-에틸-아미노]-에탄올(185mg, 66%)을 수득하였다.
36.2
실시예 36.1과 유사한 방법을 사용하여 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 2-프로핀-1-올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 425(MH+)의 3-[4-(6-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-벤조[d]이소티아졸-3-일)-페닐]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다.
36.3
실시예 36.1과 유사한 방법을 사용하여 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아민 및 N-메틸프로파길아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 438(MH+)의 2-[에틸-(4-{3-[4-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-부틸)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
실시예 37
37.1
THF(60㎖)중의 2-에틸아미노에탄올(14.3㎖, 146.3 mmol)에 CuCl(362mg, 3.7 mmol)을 첨가한 후 3-클로로-3-메틸-1-부틴(7.5g, 73.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 용매를 제거하고 잔류물을 에테르/2M HCl중에 용해시켰다. 상들을 분리하고 Na2CO3을 수성 상에 첨가한 후(pH 9), 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 쿠겔로어(Kugelrohr)로 증류하여 무색 오일로서 MS: 155(M)의 2-[(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-아미노]-에탄올을 수득하였다.
37.2
실시예 37.1과 유사한 방법을 사용하여 3-클로로-3-메틸-1-부틴 및 알릴메틸아민을 전환하여 백색 고체로서 MS: 137(M)의 알릴-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-메틸-아민을 수득하였다.
37.3
실시예 37.1과 유사한 방법을 사용하여 3-클로로-3-메틸-1-부틴 및 N-(2-메톡시에틸) 메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 155(M)의 (1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
37.4
실시예 37.1과 유사한 방법을 사용하여 3-클로로-3-메틸-1-부틴 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 170(MH+)의 (1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
37.5
문헌[Ishihara, Kazuaki; Kubota, Manabu; Kurihara, Hideki; Yamamoto, Hisashi. Scandium Trifluoromethanesulfonate as an Extremely Active Lewis Acid Catalyst in Acylation of Alcohols with Acid Anhydrides and Mixed Anhydrides,J. Org. Chem.,61(14), 4560-4567, 1996]에 따라, 아세토니트릴(25㎖)중의 1-에티닐-1-사이클로헥산올(3.1g, 25 mmol)에 아세트산 무수물(7.1㎖, 75 mmol, 3 당량)을 -20℃에서 첨가하였다. THF(300㎕)중의 스칸듐트리플레이트(12.3mg, 0.03 mmol)를 첨가하고 용액을 2시간동안 교반하였다. THF(300㎕)중의 스칸듐트리플레이트를 추가로 첨가하고 30분동안 계속하여 교반하였다. NaHCO3포화 수용액 및 에테르를 첨가하였다. 층들을 분리하고 무기 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 무색 오일로서 MS: 166(M)의 조질 1-에티닐사이클로헥실 아세테이트(4.6g)를 수득하였다.
37.6
문헌[Imada, Yasushi; Yuasa, Mari; Nakamura, Ishin; Murahashi, Shun-Ichi., Copper(I)-Catalyzed Amination of Propargyl Esters. Selective Synthesis of Propargyls, 1-Alken-3-ylamines, and(Z)-allylamines.,J. Org. Chem.,59(9), 2282-4, 1994]에 따라, THF(8㎖)중의 에틸아미노에탄올(1.17㎖, 12 mmol)에 CuCl(29.8mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후 1-에티닐사이클로헥실아세테이트(1g, 6.02 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 용매를 제거하고 잔류물을 에테르/2M HCl중에 용해시켰다. 상들을 분리하고 NaOH를 수성 상에 첨가한 후(pH 11), 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 쿠겔로어로 증류하여 무색 오일로서 MS: 196(MH+)의 2-[에틸-(1-에티닐-사이클로헥실)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
37.7
실시예 37.5 및 37.6과 유사한 방법에 따라 3-부틴-2-올 및 2-에틸아미노에탄올을 전환하여 무색 오일로서 MS: 141(M)의 2-[에틸-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아미노]-에탄올을 수득하였다.
37.8
실시예 37.5 및 37.6과 유사한 방법에 따라 3-부틴-2-올 및 N-(메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 141(M)의 (2-메톡시-에틸)-메틸-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아민을 수득하였다.
37.9
실시예 37.5 및 37.6과 유사한 방법에 따라 3-부틴-2-올 및 N-(메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 155(M)의 에틸-(2-메톡시-에틸)-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아민을 수득하였다.
37.10
실시예 37.5 및 37.6과 유사한 방법에 따라 무색 오일로서 MS: 163(M)의 1-에티닐사이클로펜탄올 및 N-메틸-알릴아민을 전환하여 알릴-(1-에티닐-사이클로펜틸)-메틸-아민을 수득하였다.
실시예 38
38.1
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 알릴-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-메틸-아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 415(MH+)의 알릴-{1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-메틸-아민을 수득하였다.
38.2
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-[(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-아미노]-에탄올을 전환하여 회백색 발포체로서 MS: 433(MH+)의 2-((1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
38.3
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 (1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 433(MH+)의 {1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
38.4
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 (1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 447(MH+)의 {1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
38.5
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-[에틸-(1-에티닐-사이클로헥실)-아미노]-에탄올을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 473.3(MH+)의 2-(에틸-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일에티닐]-사이클로헥실}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
38.6
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 2-[에틸-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아미노]-에탄올을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 419(MH+)의 2-(에틸-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
38.7
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 419(MH+)의 (2-메톡시-에틸)-메틸-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민을 수득하였다.
38.8
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 433(MH+)의 에틸-(2-메톡시-에틸)-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아민을 수득하였다.
38.9
실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일 에스테르 및 알릴-(1-에티닐-사이클로펜틸)-메틸-아민을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 441(MH+)의 알릴-메틸-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일에티닐]-사이클로펜틸}-아민을 수득하였다.
실시예 39
39.1
CH2Cl2(6㎖)중의 2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올(540mg, 11.37 mmol)에 DAST(0.22㎖, 1.7 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 3.5시간동안 교반한 후 DAST(0.2㎖, 1.6 mmol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 용액을 Na2CO3냉각 수용액에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 추출하였다. 95:5의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 MS: 441(MH+)의 에틸-(2-플루오로-에틸)-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민(79.3mg, 16%)을 수득하였다.
39.2
실시예 39.1과 유사한 방법을 사용하여 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 전환하여 담황색 오일로서 MS: 451(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-플루오로-에틸)-아민을 수득하였다.
실시예 40
40.1
THF(2㎖)중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올(200mg, 0.54 mmol)을 헥산중의 1.6M N-부틸리튬(36㎕, 5.6 mmol)과 -78℃에서 30분동안 반응시켰다. THF(0.5㎖)중의 트리에틸아민(112㎕, 0.81 mmol, 1.5 당량) 및 THF(0.5㎖)중의 디에틸클로로포스페이트(117㎕, 0.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 용액을 -78℃에서 밤새 교반하고 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 무기 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 3:1의 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 반고체로서 MS: 508(MH+, 1Br)의 인산 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐 에스테르 디에틸 에스테르(90mg, 33%)를 수득하였다.
40.2
인산 3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐 에스테르 디에틸 에스테르(45mg, 0.09 mmol) 및 THF(0.5㎖)중의 2-에틸아미노에탄올(16㎕, 0.18 mmol)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10.2mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 및 EtOAc에 첨가하고 상들을 분리하고 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 95:5의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 반고체로서 MS: 443(MH+, 1Br)의 2-((3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
실시예 41
41.1
아르곤하에 플라스크를 피페리딘(10㎖)중의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올(1.3g, 2.9 mmol) 및 Pd(PPh3)4(170mg, 0.14 mmol, 0.05 당량) 및 CuI(28mg, 0.14 mmol, 0.05 당량)로 충전하였다. 10분동안 교반한 후 (트리이소프로필실릴)아세틸렌(1㎖, 4.44 mmol, 1.5 당량)을 상기 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고 산성화하고 무기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다.
조생성물을 THF(20㎖)중에 용해시키고 THF중의 1M Bu4NF(3.75㎖)와 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 용액을 EtOAc 및 Na2CO3용액으로 희석하였다. 무기 층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 9:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 MS: 395(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-에티닐-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올(160mg, 19%)을 수득하였다.
41.2
EtOAc(6㎖)중의 2-(에틸-{4-[3-(4-에티닐-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올(150mg, 0.4 mmol)을 10% Pd/C(50mg)의 존재하에 수소화하고 데칼라이트로 여과한 후 분취용 HPLC로 정제하여 담황색 오일로서 MS: 399(MH+)의 2-(에틸-{4-[3-(4-에틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
실시예 42
42.1
THF(40㎖)중 NaH(광유중의 55%)(0.74g, 16.9 mmol)의 현탁액에 THF(20㎖)중 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-올(4g, 13.1 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고 t-부틸 브로모아세테이트(2.1㎖, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 1M KHSO4를 조심스럽게 첨가하고 층들을 분리하였다. 무기 층을 EtOAc로 추출하고 합한 무기 상을 물 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 1:4의 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 MS: 420(MH+, 1Br)의 [3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-아세트산 t-부틸 에스테르(4.95g, 90%)를 수득하였다.
42.2
CH2Cl2(35㎖)중의 [3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-아세트산t-부틸 에스테르(3.89g, 9.3 mmol)에 TFA(17㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 농축하고 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 MS: 362(M-H, 1Br)의 [3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-아세트산(3g, 89%)을 수득하였다.
42.3
CH2Cl2(10㎖)중의 트랜스-5-[4-(t-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜탄산(400mg, 1.1 mmol)에 THF중의 1M 디메틸아민(0.82㎖, 1.6 mmol, 1.5 당량) 및 NMM(0.18㎖, 1.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 EDCI(274mg, 1.43 mmol, 1.3 당량) 및 HOBT(30mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 CH2Cl2및 NaHCO3포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 KHSO4및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 2:1의 EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 융점: 168℃ 및 MS: 391(MH+, 1Br)의 2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드(370mg, 86%)를 수득하였다.
42.4
실시예 42.3과 유사한 방법을 사용하여 [3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-아세트산 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 백색 고체로서 융점: 159℃ 및 MS: 407(MH+, 1Br)의 2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드를 제조하였다.
42.5
THF(4㎖)중 2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드(160mg, 0.41 mmol)의 용액에 염화지르코늄(IV)(95mg, 4.1 mmol, 1 당량)을 -10℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 추가로 교반하였다. THF중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드(0.82㎖, 24.5 mmol, 6 당량)를 -10℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간동안 교반한 후 혼합물을 30% NaOH와 CH2Cl2의 혼합물에 첨가하였다. 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 상을 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. CH2Cl2내지 9:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 MS: 405(MH+, 1Br)의 {2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-1,1-디메틸-에틸}-디메틸-아민(63mg, 38%)을 수득하였다.
42.6
THF(8㎖)중의 2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(208mg, 0.51 mmol)에 THF중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드(0.51㎖, 1.53 mmol, 3 당량)를 -75℃에서 첨가하였다. 용액을 밤새 실온으로 서서히 가온하고 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 상들을 분리하고 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 1:4의 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 MS: 361(M, 1Br)의 1-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로판-2-온(109mg, 53%)을 수득하였다.
42.7
1-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로판-2-온(74mg, 0.20 mmol)을 THF중의 2M 디메틸아민(133μM, 0.17 mmol) 및 테트라이소프로필 오르토티타네이트(60μM, 0.20 mmol)와 반응시켰다. 용액을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(2㎖)로 희석하고 NaCNBH3(15mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 밤새 계속하여 교반하였다. NaHCO3및 EtOAc를 첨가하고 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 9:1의 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 MS: 391(MH+, 1Br)의 {2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-1-메틸-에틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
실시예 43
43.1
실시예 12.1과 유사한 방법을 사용하여 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올(실시예 26.5)을 피리미딘중의 트리플루오로메탄 설폰산 무수물과 반응시켜 담갈색 오일로서 MS: 440(M+)의 트리플루오로-메탄설폰산 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 수득하였다.
43.2
실시예 12.1과 유사한 방법을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올 및 트리플루오로메탄 설폰산 무수물을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 376(M)의 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 수득하였다.
실시예 44
44.1
실시예 13.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 2-프로핀-1-올과 반응시켜 황색 오일로서 MS: 346(M+)의 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다.
44.2
실시예 13.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 3-부틴-1-올과 반응시켜 갈색 오일로서 MS: 360(M+)의 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부트-3-인-1-올을 수득하였다.
44.3
실시예 13.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르를 4-펜틴-1-올과 반응시켜 갈색 오일로서 MS: 374(M+)의 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올을 수득하였다.
[1333] 44.4
[1334] 실시예 14.1과 유사한 방법을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일 에스테르 및 4-펜틴-1-올을 전환하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 담록색으로서 MS: 310(M)
실시예 45
45.1
실시예 20.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-인-1-올을 수소화하여 무색 오일로서 MS: 350(M+)의 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로판-1-올을 수득하였다.
45.2
실시예 20.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부트-3-인-1-올을 수소화하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 364(M+)의 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부탄-1-올을 수득하였다.
실시예 46
46.1
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로판-1-올을 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 황색 오일로서 MS: 428(M+)의 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르를 수득하였다.
46.2
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부탄-1-올을 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 누르스름한 색의 오일로서 MS: 442(M+)의 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르를 수득하였다.
46.3
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올을 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 황색 오일로서 MS: 452(M+)의 메탄설폰산 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다.
46.4
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-인-1-올을 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 황색 오일로서 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르와 6-(3-클로로-프로프-1-이닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 47
47.1
실시예 32.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르를 전환하여 황색 오일로서 MS: 478(MH+)의 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르를 수득하였다.
47.2
실시예 32.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르를 전환하여 누르스름한 색의 오일로서 MS: 474(M+)의 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르를 수득하였다.
47.3
실시예 32.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르를 전환하여 무색 발포체로서 MS: 484(M+)의 메탄설폰산 5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다.
실시예 48
실시예 33에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 에스테르 또는 클로라이드를 N,N-디메틸아세트아미드중의 2급 또는 1급 아민과 실온 내지 60℃에서 반응시켜 하기 표에 제시된 3급 또는 2급 아민 생성물을 수득하였다. 화합물을 무색, 누르스름한 색 또는 갈색 오일로서 수득하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 메탄설포네이트/클로라이드 아민
48.1 메틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-프로필-아민 402 메탄 설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르와 6-(3-클로로-프로프-1-이닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜의 혼합물 N-메틸-프로필아민
48.2 2-(에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올 418 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르와 6-(3-클로로-프로프-1-이닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜의 혼합물 2-에틸아미노-에탄올
48.3 디에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-아민 402 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르와 6-(3-클로로-프로프-1-이닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 디에틸-아민
48.4 알릴-메틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐}-아민 400 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로프-2-이닐 에스테르와 6-(3-클로로-프로프-1-이닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜 N-알릴-메틸-아민
48.5 알릴-메틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민 428 메탄설폰산 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 N-알릴-메틸-아민
48.6 메틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-프로필-아민 430 메탄설폰산 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 N-메틸-프로필-아민
48.7 2-(에틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올 446 메탄설폰산 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
48.8 디에틸-{5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민 430 메탄설폰산 5-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 디에틸-아민
48.9 1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아제티딘 390 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 아제티딘
48.10 1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘-4-올 434 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 4-하이드록시-피페리딘
48.11 1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘 418 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 피페리딘
48.12 1-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피롤리딘 404 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 피롤리딘
48.13 2-(에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올 422 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
48.14 알릴-메틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아민 404 메탄설폰산 3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 N-알릴-메틸아민
48.15 알릴-메틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아민 418 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 N-알릴-메틸아민
48.16 2-(에틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올 436 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
48.17 2-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸아미노}-에탄올 408 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 에탄올아민
48.18 1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘 432 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 피페리딘
48.19 1-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘-4-올 448 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 4-하이드록시-피페리딘
48.20 {4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-프로필-아민 406 메탄설폰산 4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 프로필아민
48.21 2-(에틸-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올 454 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
48.22 2-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필아미노}-에탄올 426 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 에탄올아민
48.23 {3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-프로필-아민 424 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 N-프로필-아민
48.24 1-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘-4-올 466 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 4-하이드록시-피페리딘
48.25 1-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-피페리딘 450 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 피페리딘
48.26 알릴-메틸-{3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아민 436 메탄설폰산 3-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필 에스테르 N-알릴-메틸아민
48.27 2-(에틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올 468 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
48.28 알릴-메틸-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아민 450 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 N-알릴-메틸아민
48.29 1-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘 464 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 피페리딘
48.30 1-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-피페리딘-4-올 480 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 4-하이드록시-피페리딘
48.31 {4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸]-프로필-아민 438 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 N-프로필-아민
48.32 2-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸아미노}-에탄올 440 메탄설폰산 4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸 에스테르 에탄올아민
48.33 2-(에틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올 478 메탄설폰산 5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
48.34 메틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-프로필-아민 462 메탄설폰산 5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 N-메틸-프로필아민
48.35 알릴-메틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민 460 메탄설폰산 5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 N-알릴-메틸아민
48.36 디에틸-{5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아민 462 메탄설폰산 5-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐 에스테르 디에틸-아민
실시예 49
49.1
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 368(MH+)의 2-({5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
49.2
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 382(MH+)의 2-(에틸-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올을 수득하였다.
49.3
RO0721678-000: 실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 디메틸아민을 전환하여 담갈색 반고체로서 MS: 338(MH+)의 {5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민을 수득하였다.
49.4
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 N-알릴메틸아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 364(MH+)의 알릴-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아민을 수득하였다.
49.5
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 N-(메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 담갈색 오일로서 MS: 396(MH+)의 에틸-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
49.6
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-인-1-올 및 N-(메톡시에틸)메틸아민 CH2Cl2를 전환하여 갈색 오일로서 MS: 382(MH+)의 {5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-펜트-4-이닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
49.7
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 N-메틸알릴아민을 전환하여 무색 오일로서 MS: 415(MH+, 1Br)의 알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
49.8
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 디메틸아민을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 389(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-디메틸-아민을 수득하였다.
49.9
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 2-(메틸아미노)에탄올을 전환하여 갈색 오일로서 MS: 419(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
49.10
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 2-(에틸아미노)에탄올을 전환하여 황색 오일로서 MS: 433(MH+, 1Br)의 2-({4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-아미노)-에탄올을 수득하였다.
49.11
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 N-(메톡시에틸)에틸아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 447(MH+,1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 수득하였다.
49.12
실시예 19.1과 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부탄-1-올 및 N-(메톡시에틸)메틸아민을 전환하여 황색 오일로서 MS: 433(MH+, 1Br)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민을 수득하였다.
실시예 50
50.1
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중에 용해시킨 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올(실시예 26.5)(4.0g, 13.0 mmol)을 K2CO3(2.69g, 19.5 mmol, 1.5 당량) 및 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로피란(3.06㎖, 19.5 mmol, 1.5 당량)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 빙수(100㎖)중에 붓고 에테르(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 에테르 상을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄을 사용하여 생성된 잔류물을 실리카겔로 여과하여 조질 2-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에톡시}-테트라하이드로피란(5.76g)을 수득하였다. 이어서, 이 조생성물을 메탄올중의 2N HCl(70㎖)중에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 희석 수산화물/얼음 용액중에 붓고 디클로로메탄(150㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄을 사용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 MS: 352(M+)의 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에탄올(4.3g, 93%)을 수득하였다.
50.2
실시예 21.1과 유사한 방법을 사용하여 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에탄올 및 메탄설폰산 클로라이드를 전환하여 무색 고체로서 MS: 430(MH+)의 메탄설폰산 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
50.3
N,N-디메틸포름아미드(2.0㎖)중에 용해시킨 메탄설폰산 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸 에스테르(0.300g, 0.697 mmol)를 아지드화나트륨(0.137g, 2.09 mmol)과 반응시키고 반응 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고 빙수(30㎖)중에 붓고 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 에테르 상을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 MS: 377(M+)의 6-(2-아지도-에톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜(0.262g, 99.6%)을 수득하였다.
50.4
6-(2-아지도-에톡시)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜(0.230g, 0.610 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.484g, 1.83 mmol)을 테트라하이드로푸란(1.6㎖)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한 후 물(0.1㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 감압하에 증발시키고 물(50㎖)중에 붓고 디클로로메탄(10㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고감압하에 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 9:1(부피/부피) 혼합물을 사용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 MS: 352(MH+)의 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸아민(0.200g, 93.4%)을 수득하였다.
50.5
실시예 49.3 및 49.4와 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜(실시예 27.5)을 아지드화나트륨과 반응시켜 6-(4-아지도-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜을 수득하고 트리페닐포스핀 및 물을 추가로 감소시켜 무색 오일로서 MS: 390(MH+, 1Br)의 4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸아민을 수득하였다.
실시예 51
51.1
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸 에스테르(실시예 50.2)를 에탄올중의 메틸아민 및 N,N-디메틸아세트아미드와 반응시켜 무색 오일로서 MS: 366(MH+)의 메틸-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민을 수득하였다.
51.2
실시예 17.1과 유사한 방법을 사용하여 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜(실시예 27.5)을 에탄올중의 메틸아민 및 N,N-디메틸아세트아미드와 반응시켜 무색 오일로서 MS: 405(MH+)의 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민을 수득하였다.
실시예 52
52.1
N,N-디메틸포름아미드(1㎖)중의 메틸-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민(실시예 51.1)(40mg, 0.109 mmol), 4-클로로-2-메틸-피리미딘(문헌[Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1] 참조)(0.0211g, 0.164 mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민(0.038㎖, 0.22 mmol)을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수(30㎖)중에 붓고 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 에테르 상을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 포화 수성 암모니아의 95:5:1(부피/부피/부피) 혼합물을 사용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체로서 MS: 458(MH+)의 메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민(37.3mg, 74.5%)을 수득하였다.
실시예 52.1과 유사한 방법을 사용하여 1급 또는 2급 아민을 N,N-디메틸포름아미드중의 할로-헤테로환 화합물과 반응시켜 하기 표에 제시된 생성물을 수득하였다. 화합물을 담갈색 오일 또는 고체로서 수득하였다:
실시예 생성물 MS MH+ 1급 또는 2급 아민 할로-헤테로환
52.2 메틸-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-피리미딘-4-일-아민 444 메틸-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민 4-클로로-피리미딘[PCT 국제 출원(1998), 국제 공개 번호 제 WO9821188A1 호]
52.3 (2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민 444 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸아민 4-클로로-2-메틸-피리미딘
52.4 {2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-피리미딘-4-일-아민 430 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸아민 4-클로로-피리미딘
52.5 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민 496, 1Br {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민 4-클로로-2-메틸-피리미딘
52.6 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-피리미딘-4-일-아민 482,1Br {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민 4-클로로-피리미딘
52.7 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민 482,1Br 4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸아민 4-클로로-2-메틸-피리미딘
52.8 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-피리미딘-4-일-아민 468, 1Br 4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸아민 4-클로로-피리미딘
52.9 {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-피리딘-4-일-아민 481, 1Br {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민 4-클로로-피리딘
실시예 53
53.1
N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖)중의 6-(4-브로모-부톡시)-3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜(실시예 27.5)(100mg, 0.220 mmol), 이미다졸(0.024g, 0.35mmol) 및 수소화나트륨(오일중의 55% 현탁액)(0.0144g, 0.330 mmol)을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(30㎖)중에 붓고 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 에테르 상을 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 9:1(부피/부피) 혼합물을 사용하여 생성된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 MS: 441(MH+, 1Br)의 1-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-1H-이미다졸(84.2mg, 86.7%)을 수득하였다.
53.2
실시예 53.1과 유사한 방법을 사용하여 메탄설폰산 2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸 에스테르(실시예 49.2)를 N,N-디메틸포름아미드중의 이미다졸 및 수소화나트륨과 실온에서 반응시켜 무색 오일로서 MS: 403(MH+)의 1-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-1H-이미다졸을 수득하였다.
실시예 A
하기 성분을 포함하는 정제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
성분 mg/정제
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
스테아르산 마그네슘 1.0
실시예 B
하기 성분을 포함하는 캡슐은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
성분 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0
실시예 C
주사액은 하기 조성물을 포함할 수 있다:
성분 분량
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
주사액용 물 적량 1.0㎖

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    U는 O 또는 고립 쌍이고;
    Y는 N 또는 CR1이고;
    Z는 S 또는 S(O2)이고;
    V는 (a) -CH=CH-이고 m 및 n은 0이거나, (b) -CH2-이고 m+n은 2 이하이거나, (c) O 또는 NR2이고 m은 1 내지 6이고 n은 1 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 m은 1 내지 3이고 n은 0이거나, (d) S이고 m은 1 내지 7이고 n은 0 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 (e) -C≡C-이고 m은 0 내지 7이고 n은 0 내지 7이고, 이때 m+n은 7 이하이고;
    Q는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 기이고;
    A1은 수소, 저급 알케닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
    A2는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로아릴, 또는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이거나; 또는
    A1및 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R4로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5, S 또는 O로 치환될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급 알킬로 치환될 수 있는 -CH=N=CH=CH-이고;
    A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 A3및 A4는 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -A3-A4-는 저급 알킬로 일- 또는 다-치환될 수 있는 -(CH2)2-5-이고;
    X는 수소 또는 하나 이상의 선택적인 할로겐 및/또는 저급 알킬 치환기이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 할로겐, N(R6,R7), 피페리딜, 피페라지닐, 피페라지닐-에탄온, 모르폴리닐, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시이거나, 또는 OH, SH 또는 N(R8,R9)으로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R4는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이고;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고;
    R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    U는 O 또는 고립 쌍이고;
    Y는 N 또는 CR1이고;
    Z는 S 또는 S(O2)이고;
    V는 (a) -CH=CH-이고 m 및 n은 0이거나, (b) -CH2-이고 m+n은 2 이하이거나, (c) O 또는 NR2이고 m은 1 내지 6이고 n은 1 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 m은 1 내지 3이고 n은 0이거나, (d) S이고 m은 1 내지 7이고 n은 0 내지 6이고, 이때 m+n은 7 이하이거나, 또는 (e) -C≡C-이고 m은 0 내지 7이고 n은 0 내지 7이고, 이때 m+n은 7 이하이고;
    Q는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 기이고;
    A1은 수소, 저급 알케닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고,
    A2는 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이거나; 또는
    A1및 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R4로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5, S 또는 O로 치환될 수 있고;
    A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X는 수소 또는 하나 이상의 선택적인 할로겐 및/또는 저급 알킬 치환기이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 할로겐, NH2, N(저급 알킬)2, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시이거나, 또는 OH, SH 또는 NH2로 치환되거나 치환되지 않은, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R4는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 티오-저급 알콕시이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    U가 고립 쌍인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    V가 O이고, m이 1 내지 6이고, n이 1 내지 6이고, 이때 m+n이 7 이하인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    V가 O이고, m이 1 내지 3이고, n이 0인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -C≡C-이고, m이 0 내지 2이고, n이 0인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -CH2-이고, m+n이 2 이하인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 수소, 메틸, 또는 하이드록시 또는 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 에틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 메틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 사이클로프로필-메틸렌, 또는 하이드록시 또는 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 에틸인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 또는 사이클로프로필-메틸렌인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 2-메틸-피리미딘-4-일인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A1및 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-가 R4로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이고, 이때 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR5또는 O로 치환될 수 있고, R4는 하이드록시이고, R5는 저급 알킬 또는 저급 알킬-카보닐이거나, 또는 -A1-A2-가 -CH=N=CH=CH-인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5가 메틸인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    -A1-A2-가 -(CH2)5-인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    A3이 수소인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    A4가 수소인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    A3이 메틸인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    A4가 메틸인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CR1이고, R1이 메틸인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 N인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 S인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 SO2인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 OH로 치환되거나 치환되지 않은 알킬또는 알케닐 기이고, 이때 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 R3에 대하여 정의된 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 이때 R3이 불소, 염소, 브롬 또는 CF3인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 수소인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    2-({5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-메틸-아미노)-에탄올;
    2-(에틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아미노)-에탄올;
    2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
    {5-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디메틸-아민;
    {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
    3-(4-브로모-페닐)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-벤조[d]이소티아졸;
    {4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-디에틸-아민;
    알릴-메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    2-[[3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-프로필]-에틸-아미노]-에탄올;
    디메틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아민;
    2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-에틸-아미노]-에탄올;
    6-(3-아제티딘-1-일-프로프-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
    2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-아미노)-에탄올;
    2-[[4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
    {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-사이클로프로필메틸-메틸-아민;
    디메틸-{5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-아민; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    {5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-디에틸-아민;
    2-({5-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-펜트-4-이닐}-에틸-아미노)-에탄올;
    알릴-{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-메틸-아민;
    {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-프로필-아민;
    2-[{4-[3-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
    6-(5-아제티딘-1-일-펜트-1-이닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸;
    2-(에틸-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부트-3-이닐}-아미노)-에탄올; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    {4-[3-(4-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
    (4-[3-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1H-1l 6-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸)-디메틸-아민;
    2-({4-[3-(4-클로로-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시]-부틸}-메틸-아미노)-에탄올; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-(4-브로모-페닐)-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조[d]이소티아졸;
    2-(에틸-{4-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-부틸}-아미노)-에탄올;
    2-(에틸-{1-메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐}-아미노)-에탄올;
    에틸-(2-메톡시-에틸)-{4-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-부틸}-아민;
    {4-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-부틸}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민;
    2-(에틸-{3-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일]-프로필}-아미노)-에탄올;
    2-((1,1-디메틸-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올;
    2-((3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]이소티아졸-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-에틸-아미노)-에탄올;
    메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민;
    (2-메틸-피리미딘-4-일)-{2-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시]-에틸}-아민; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  32. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나,
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나,
    (d) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (e) 하기 화학식 VI의 화합물을 수소화시키고,
    경우에 따라, U가 고립 쌍인 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시킴을 포함하는 방법을 포함하는, 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 VII
    (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M
    [상기 식들에서,
    V는 O, S 또는 NR2이고, M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4, m, n 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나; 또는
    HV는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, M은 OH, SH 또는 NHR2이고, R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 III
    화학식 VIII
    NHA1,A2
    [상기 식들에서,
    M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고;
    V, X, Y, Z, Q, A1, A2, A3, A4, m 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M
    화학식 IX
    (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-C≡CH
    [상기 식들에서,
    V는 -C≡C-이고;
    M은 메실레이트, 토실레이트, Cl, Br 또는 I이고;
    X, Y, Z, Q, U, A1, A2, A3, A4, m 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
  33. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 32 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    OSC와 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  37. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및 고증식성 장애로 구성된 군에서 선택된 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력 및 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  38. OSC와 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및 고증식성 장애로 구성된 군에서 선택된 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력 및 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. OSC와 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  41. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및 고증식성 장애로 구성된 군에서 선택된 OSC와 관련된 질환, 손상된 내당력 및 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  42. 실질적으로 전술된 바와 같은 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 또는 이를 이용한 치료 방법 또는 용도.
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