CN1471522A - 降胆固醇的苯并「b」噻吩和苯并「d」异噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐和/或可药用酯，其中U、A1、A2、A3、A4、V、X、Y、Z、Q、m和n如说明书和权利要求中的定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与2，3－氧化角鲨烯－羊毛固醇环化酶有关的疾病如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病。

Description

降胆固醇的苯并[b]噻吩和苯并[d]异噻唑
本发明涉及新的杂芳族化合物、其制备及其作为药物的用途。尤其，本发明涉及式(I)化合物和其可药用盐和/或其可药用酯其中
U为O或孤对电子，
Y为N或CR1，
Z为S或S(O2)，
V为
a)-CH＝CH-，并且m和n为0，或
b)-CH2-，并且m+n≤2，或
c)O或NR2，并且m为1-6，n为1-6，m+n≤7，或m为1-3，n为0，或
d)S，并且m为1-7，n为0-6，m+n≤7，或
e)-C≡C-，并且m为0-7，n为0-7，m+n≤7，
Q为环烷基、环烷基-低级-烷基、未取代的或由1-3个独立地选自如R3中定义的基团的取代基取代的苯基或未取代的或由OH取代的烷基、链烯基或链二烯基，
A1为氢、低级-链烯基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，
A2为环烷基、环烷基-低级-烷基、低级-链烯基、低级-链炔基、杂芳基或低级-烷基，任选地被卤素、羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，或
A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基或低级-亚烯基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替换为NR5、S或O，或者-A1-A2-为未取代的或由低级-烷基取代的-CH＝N＝CH＝CH-，
A3和A4彼此独立地为氢或低级-烷基，或者
A3和A4彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环并且-A3-A4-为-(CH2)2-5-，其可以是未取代的或由低级-烷基单-或多-取代，
X为氢或一个或多个可有可无的卤素和/或低级-烷基取代基，
R1为氢或低级-烷基，
R2为氢或低级-烷基，
R3为卤素、N(R6，R7)、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基-乙酮、吗啉基、CONH2、CN、NO2、CF3、OH、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基或者为未取代的或用OH、SH或N(R8 R9)取代的低级-烷基、低级-链烯基或低级-链炔基，
R4为羟基、低级-烷基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基，
R5为氢、低级-烷基或低级-烷基-羰基，
R6和R7彼此独立地选自氢、低级-烷基、苯基和苄基，
R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基。
本发明化合物抑制生物合成胆固醇、麦角甾醇和其他甾醇所需要的2，3-氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶(EC 5.4.99.)。直接促使冠状和外周动脉粥样硬化发生的致病性危险因素(causal risk factor)包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低，高血压，吸烟和糖尿病。其他协同性危险因素包括富含甘油三酯(TG)-的脂蛋白、小的、密集的低密度脂蛋白颗粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸升高。促发性危险因素(predisposing risk factor)改变致病性危险因素或条件性危险因素(conditional risk factor)并因此间接影响动脉粥样化形成。促发性危险因素是肥胖、体力活动少、早发CVD家族史和男性性别。冠心病(CHD)和血浆高LDL-C水平之间的密切联系以及降低高LDL-C水平的治疗方案的优势现已确定(Gotto等人，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等人，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。富含胆固醇的、有时不稳定的动脉粥样硬化斑块导致血管闭塞，并因此引起局部缺血或梗塞。关于早期预防的研究表明，降低血浆中LDL-C水平可减少非致命性CHD事件的发生频率，同时总发病率保持不变。降低预先确定为CHD的患者的血浆LDL-C水平(二级干预)可减少CHD死亡率和发病率；不同研究的整合性分析表明，所述死亡率和发病率的降低与LDL-C的减少成比例(Ross等人，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
降低胆固醇对预先确定为CHD的患者比对具有高胆固醇血症的无症状个体具有更大的临床优势。按照现有的指导原则，对于心肌梗塞存活患者和心绞痛或其他动脉粥样硬化疾病患者来说，建议使用降低胆固醇的治疗，LDL-C目标水平为100mg/dl。
制剂如胆酸多价螯合剂、贝特类药物(fibrates)、烟酸、普罗布考以及statins，即HMG-Co-A还原酶抑制剂如新伐他汀和atorvastatin被用于通常的标准治疗中。最好的statins可有效地减少血浆LDL-C达至少40％，并且也减少血浆甘油三酯，即一种协同危险因素，但不是特别有效。相反，贝特类药物有效地减少血浆甘油三酯，但不能有效地减少LDL-C。已证明，Statin和贝特类药物的组合非常有效地降低LDL-C和甘油三酯(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但所述组合的安全性仍然是一个问题(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。具有有效地降低LDL-C和甘油三酯的混合作用谱的单一药物可给无症状和有症状病人提供附加的临床好处。
对于人类来说，statins在标准剂量下具有非常好的耐受性，但在胆固醇合成途径中非固醇中间体，如类异戊二烯和辅酶Q的减少可能与高剂量下发生的不良临床事件有关(Davignon等人，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。
这激励了对抑制胆固醇生物合成，但作用位点远离这些重要的、非固醇中间体的合成的化合物的研究和开发。2，3-氧化角鲨烯：羊毛固醇环化酶(OSC)，一种微粒体酶，是降胆固醇药物的一个独特的靶标(Morand等人，J.Lipid Res.，38，1997，373-390；Mark等人，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC在焦磷酸法呢酯的下游起作用，不涉及类异戊二烯和辅酶Q的合成。对于仓鼠来说，与减少食物摄入和体重，增加血浆胆红素、肝脏重量和肝脏甘油三酯含量的statin相反，药理学有效剂量的OSC抑制剂未显示具有不良副作用(Morand等人，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。欧洲专利申请636 367中描述的抑制OSC和降低血浆总胆固醇的化合物属于这些物质。
因为有涉及24(S)，25-环氧胆固醇产生的间接、负反馈调节机制，所以抑制OSC不会触发HMGR的过度表达(Peffley等人，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等人，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等人，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等人，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等人，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)。这种负反馈调节机制是OSC抑制作用概念的基础，因为(i)它通过间接下调HMGR协同地加强了初级抑制作用，和(ii)它防止肝脏中出现前体单氧化角鲨烯的大量蓄积。另外发现，24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR最有效的拮抗剂之一(Janowski等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制作用的副产物，因此可以推测本发明OSC抑制剂也可能间接激活LXR-依赖途径，如(i)胆固醇-7α-羟化酶，以便通过胆酸途径增加胆固醇消耗，(ii)ABC蛋白质的表达，该蛋白质具有刺激胆固醇逆向转运及增加血浆HDL-C水平(Venkateswaran等人，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等人，J.Biol.Chem.June 2000，in press；Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci 6，2001，D505-D514)，和/或抑制肠道胆固醇吸收(Mangelsdorf，第XII届国际动脉粥样硬化研讨会，Stockholm，June 2000)的潜力。另外，已推测存在由肝脏LXR介导的脂肪酸和胆固醇代谢之间的可能通讯(Tobin等人，Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。
本发明式I化合物抑制OSC并因此也抑制胆固醇、麦角甾醇和其他固醇的生物合成，并降低血浆胆固醇水平。因此，它们通常可用于治疗和预防高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病。此外，它们可用于治疗和/或预防真菌病、寄生虫感染、胆石、胆汁阻塞性肝病、肿瘤和过度增生性疾病，如过度增生性皮肤病和血管疾病。另外，意外地发现，本发明化合物也可以在治疗学上用于改善葡萄糖耐受以便治疗和/或预防相关疾病如糖尿病。与已知的化合物相比，本发明化合物还显示具有改善的药理学特性。
除非另有说明，下列定义用于说明和确定本文中描述本发明所使用的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″是指由1-7个，优选地1-4个碳原子组成的基团。
术语“孤对电子”是指未结合的电子对，特别是氮原子，例如胺上的氮原子的未结合电子对。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是优选的。
单独或与其他基团组合的术语″烷基″是指支链或直链具有1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选1-10个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。下文所定义的低级-烷基基团也是优选的烷基基团。烷基基团可以被取代，例如用卤素，特别是用氟或氯、羟基、低级-烷氧基和/或低级-烷氧基-羰基取代。
单独或与其他基团组合的术语″低级-烷基″是指支链或直链具有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的单价烷基基团。该术语的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基等。低级-烷基基团可以具有如术语″烷基″中所描述的取代模式。
术语“环烷基”是指3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的单价碳环基团。
术语″烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′为烷基。术语″低级-烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′为低级-烷基。术语″硫代-烷氧基″是指基团R′-S-，其中R′为烷基。术语″硫代-低级-烷氧基″是指基团R′-S-，其中R′为低级-烷基。
单独或与其他基团组合的术语″链烯基″是指直链或支链包含烯键和最多20个，优选最多16个碳原子，更优选最多10碳原子的烃基。下文所描述的低级-链烯基基团也是优选的链烯基。术语“低级-链烯基”是指直链或支链包含烯键和最多7个，优选最多4个碳原子的烃基，如2-丙烯基。链烯基或低级-链烯基基团可以具有术语“烷基”中所描述的取代模式。
单独或与其他基团组合的术语″链二烯基″是指直链或支链包含2个烯键和最多20个，优选最多16个碳原子，更优选最多10个碳原子的烃基。下文所描述的低级-链二烯基也是优选的链二烯基。术语″低级-链二烯基″是指直链或支链包含2个烯键和最多7个碳原子的烃基。链二烯基或低级-链二烯基基团可以具有术语“烷基”中所描述的取代模式。
单独或与其他基团组合的术语″链炔基″是指直链或支链包含三键和最多20个，优选最多16个碳原子的烃基。术语″低级-链炔基″是指直链或支链包含三键和最多7个，优选最多4个碳原子的烃基，如2-丙炔基。链炔基或低级-链炔基可以具有术语″烷基″中所描述的取代模式。
术语“亚烷基”是指直链或支链具有1-20个碳原子，优选1-16个碳原子的二价饱和脂族烃基。术语“低级-亚烷基”是指直链或支链具有1-7个，优选3-6个碳原子的二价饱和脂族烃基。亚烷基或低级-亚烷基基团可以具有术语“烷基”所描述的取代模式。
术语“亚链烯基”是指直链或支链包含烯键和最多20个，优选最多16个碳原子的二价烃基。术语“低级-亚链烯基”是指直链或支链包含烯键和最多7个，优选最多6个碳原子的二价烃基。亚链烯基或低级-亚链烯基基团可以具有术语“烷基”中所描述的取代模式。
术语″芳基″涉及苯基或萘基基团，它们可以是未取代的或是单-或多-取代的，所述取代基包括低级-烷基、二氧代-低级-亚烷基(例如形成苯并二氧代基团)、卤素、羟基、氰基、CF3、NH2、N(低级-烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基、低级-烷基羰基、低级-烷基羰基氧基、芳基或芳基氧基。优选的取代基是低级-烷基、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基、低级-烷基-羰基、低级-烷氧基羰基、氟、氯、溴、CN、CF3和/或二氧代-低级-亚烷基。更优选的取代基是氟、氯、溴和CF3。
术语“杂芳基”是指可包括1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，如呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。杂芳基基团可以具有术语“芳基”中所描述的取代模式。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸形成的盐，所述酸如对活生物体无毒的盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。优选的盐是甲酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。
术语“可药用酯”包括式(I)化合物的酯，其中羟基被无机或有机酸转化为相应的酯，所述酸如对活生物体无毒的硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
详细地说，本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐和/或其可药用酯
Figure A0181820400171
其中
U为O或孤对电子，
Y为N或CR1，
Z为S或S(O2)，
V为
a)-CH＝CH-，并且m和n为0，或
b)-CH2-，并且m+n≤2，或
c)O或NR2，并且m为1-6，n为1-6，m+n≤7，或m为1-3，n为0，或
d)S，并且m为1-7，n为0-6，m+n≤7，或
e)-C≡C-，并且m为0-7，n为0-7，m+n≤7，
Q为环烷基、环烷基-低级-烷基、未取代的或由1-3个独立地选自如R3中定义的基团的取代基取代的苯基或未取代的或由OH取代的烷基、链烯基或链二烯基基团，
A1为氢、低级-链烯基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，
A2为环烷基、环烷基-低级-烷基、低级-链烯基、低级-链炔基、杂芳基或低级-烷基，任选地被卤素、羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，或
A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基或低级-亚烯基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替换为NR5、S或O，或者-A1-A2-为未取代的或由低级-烷基取代的-CH＝N＝CH＝CH-，
A3和A4彼此独立地为氢或低级-烷基，或者
A3和A4彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环并且-A3-A4-为-(CH2)2-5-，其可以是未取代的或由低级-烷基单或多-取代，
X为氢或一个或多个可有可无的卤素和/或低级-烷基取代基，
R1为氢或低级-烷基，
R2为氢或低级-烷基，
R3为卤素、N(R6，R7)、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基-乙酮、吗啉基、CONH2、CN、NO2、CF3、OH、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基或者为未取代的或用OH、SH或N(R8，R9)取代的低级-烷基、低级-链烯基或低级-链炔基，
R4为羟基、低级-烷基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基，
R5为氢、低级-烷基或低级-烷基-羰基，
R6和R7彼此独立地选自氢、低级-烷基、苯基和苄基，
R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基。
优选的是式(I)化合物和/或其可药用盐。其他优选的实施方案涉及其中U为孤对电子的式(I)化合物，或者涉及其中U为O的式(I)化合物。
以上a)、b)、c)、d)和e)中所给出的V的各定义单独地或联合地构成本发明优选的实施方案。其中V为O，m为1-6，n为1-6，并且m+n≤7的上述化合物与本发明进一步优选的实施方案有关。本发明另一优选的实施方案为上述化合物，其中V为O，m为1-3，并且n为0。其他优选的化合物是那些化合物，其中V为-C≡C-，m为0-2，并且n为0。再优选的化合物是那些化合物，其中V为-CH2-并且m+n≤2。
其他优选的本发明化合物是那些化合物，其中A1表示氢、甲基或乙基，任选地被羟基或甲氧基取代。本发明另一组优选化合物是那些化合物，其中A2表示甲基、正丙基、异-丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、环丙基-亚甲基、或乙基，任选地被羟基或甲氧基取代，那些其中A2表示甲基、乙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、正丙基、2-丙烯基或环丙基-亚甲基的化合物是特别优选的。如果A2为杂芳基，则未取代的或用低级-烷基，优选用甲基取代的吡啶基和嘧啶基为优选的杂芳基基团。进一步优选的如上定义的化合物是那些化合物，其中A2为2-甲基-嘧啶-4-基。
也优选这样的式(I)化合物，其中A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替换为NR5或O，其中R4为羟基，并且R5为低级-烷基或低级-烷基-羰基，或者-A1-A2-为-CH＝N＝CH＝CH-；特别优选的是那些化合物，其中所述可有可无的取代基R5为甲基。如果-A1-A2-为未取代的或用低级-烷基-取代的-CH＝N＝CH＝CH-，那么优选地，-CH＝N＝CH＝CH-被甲基取代。在其中-A1-A2-为-CH＝N＝CH＝CH-的化合物中，A1和A2与它们所连接的氮原子一起形成咪唑环。在其中A1和A2彼此连接形成环的化合物中，优选地，所述环为4-、5-或6-元环如哌啶基或吡咯烷基。也优选其中-A1-A2-为-(CH2)5-的化合物。
本发明再一优选的实施方案涉及这样的式(I)化合物，其中A3和/或A4表示氢。另外，其中A3和/或A4表示甲基的上述式(I)化合物也与本发明优选的实施方案有关。本发明另一优选的实施方案是这样的上述式(I)化合物，其中A3和A4彼此连接形成环戊基环或与它们所连接的碳原子一起形成环己基环并且-A3-A4-分别为-(CH2)4-或-(CH2)5-。术语-(CH2)2-5-表示基团-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。
另外，其中Y为CR1并且R1为甲基的前述化合物也是优选的。此外，其中Y为N的化合物也与本发明优选的实施方案有关。其他优选的化合物是那些化合物，其中Z为S。也优选其中Z为SO2的化合物。
本发明一个优选的实施方案为这样的式(I)化合物，其中Q为未取代的或由1-3个独立地选自R3中所定义的基团的取代基取代的苯基，或未取代的或由OH取代的烷基或链烯基，其中R3如上定义；更优选这样的化合物，其中Q为未取代的或由1-3个独立地选自R3中所定义的基团的取代基取代的苯基，其中R3为氟、氯、溴或CF3；并且特别优选那些化合物，其中Q为4-氯-苯基、4-溴-苯基或4-三氟甲基-苯基。另一优选组涉及其中X为氢的化合物。
本发明其它优选的实施方案是那些其中V不为-CH2-和/或不为-CH＝CH-的上述定义的化合物。
优选这样的式(I)化合物，其中A2为环烷基、环烷基-低级-烷基、低级-链烯基、低级-链炔基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代。此外，还优选这样的化合物，其中A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级亚烷基或低级-亚链烯基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替换为NR5、S或O。也优选这样的化合物，其中A3和A4不彼此连接。也优选化合物，其中R3为卤素、NH2、N(低级-烷基)2、CONH2、CN、NO2、CF3、OH、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基，或者为未取代的或用OH、SH或NH2取代的低级-烷基、低级-链烯基或低级-链炔基。
本发明另一优选的实施方案涉及式(I)化合物及其可药用盐和/或其可药用酯其中
U为O或孤对电子，
Y为N或CR1，
Z为S或S(O2)，
V为
a)-CH＝CH-，并且m和n为0，或
b)-CH2-，并且m+n≤2，或
c)O或NR2，并且m为1-6，n为1-6，m+n≤7，或m为1-3，n为0，或
d)S，并且m为1-7，n为0-6，m+n≤7，或
e)-C≡C-，并且m为0-7，n为0-7，m+n≤7，
Q为环烷基、环烷基-低级-烷基、未取代的或由1-3个独立地选自如R3中定义的基团的取代基取代的苯基或未取代的或由OH取代的烷基、链烯基或链二烯基基团，
A1为氢、低级-链烯基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，
A2为环烷基、环烷基-低级-烷基、低级-链烯基、低级-链炔基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代基取代，或
A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基或低级-亚烯基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替换为NR5、S或O，
A3和A4彼此独立地为氢或低级-烷基，
X为氢或一个或多个可有可无的卤素和/或低级-烷基取代基，
R1为氢或低级-烷基，
R2为氢或低级-烷基，
R3为卤素、NH2、N(低级-烷基)2、CONH2、CN、NO2、CF3、OH、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基或者为未取代的或用OH、SH或NH2取代的低级-烷基、低级-链烯基或低级-链炔基，
R4为羟基、低级-烷基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基，
R5为氢、低级-烷基或低级-烷基-羰基。
优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
烯丙基-[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-甲基-胺，
[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-二甲基-胺，
烯丙基-[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-甲基-胺，
[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-二甲基-胺，
烯丙基-[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-甲基-胺，
[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-二甲基-胺，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-甲基-氨基]-乙醇，
2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-甲基-氨基]-乙醇，
2-[[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-甲基-氨基]-乙醇，
[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
3-(4-溴-苯基)-6-(4-吗啉-4-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，
3-(4-溴-苯基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，
3-(4-溴-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]异噻唑，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-乙基-氨基]-乙醇，
2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-乙基-氨基]-乙醇，
2-[[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-乙基-氨基]-乙醇，
3-(4-溴-苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，
3-(4-溴-苯基)-6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，
3-(4-溴-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并[d]异噻唑，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，
6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，
6-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
4-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-吗啉，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-异丙基-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
烯丙基-{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑，
3-(4-氯-苯基)-6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
烯丙基-(3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基)-甲基-胺，
烯丙基-(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-甲基-胺，
(3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基)-二甲基-胺，
(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二甲基-胺，
6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-甲基-丙基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1--二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，
2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-乙基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-二乙基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-环丙基甲基-甲基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-异丙基-甲基-胺，
3-(4-氯-苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
(3R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷-3-醇，
2-[{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
3-(4-氯-苯基)-6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
烯丙基-{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
3-(4-氯-苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
1-{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷-3-醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-异丙基-甲基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-环丙基甲基-甲基-胺，
(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺N-氧化物，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺N-氧化物，
(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二-(2-甲氧基-乙基)-胺N-氧化物，
烯丙基-{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺，
2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
烯丙基-{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，
{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，
2-({5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，
{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-({5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，
二乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，
6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，
烯丙基-甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-((2-羟基-乙基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，
2-[{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
烯丙基-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-胺，
烯丙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二甲基-胺，
{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，
2-({3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-(乙基-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
乙基-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-[{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
2-[{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，
1-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷，
1-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷，
1-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-氮杂环丁烷，
1-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，
烯丙基-{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
2-({4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，
6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，
2-[{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-胺，
2-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基氨基}-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙-2-炔基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-丙-2-炔基-胺，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁-1-炔基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
烯丙基-{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-胺，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二甲基-胺，
2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-乙基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
1-{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-氮杂环丁烷，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，
烯丙基-甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
2-(甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，
(2-甲氧基-乙基)-甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
二甲基-{5-[3-(4-三氟甲基苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，
3-(4-氯-苯基)-6-(5-哌啶-1-基-戊-1-炔基)-苯并[d]异噻唑，
6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑，
{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，
乙酸Z-2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-烯丙基}-乙基-氨基)-乙醇酯，
烯丙基-{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，
{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二乙基-胺，
2-[{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
2-({5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
烯丙基-甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
2-(甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，
6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，
(2-甲氧基-乙基)-甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
二甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
3-(4-溴-苯基)-6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-苯并[d异噻唑，
3-(4-溴-苯基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并[d]异噻唑，
1-(4-(4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-哌嗪-1-基)-乙酮，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-哌啶，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-二甲基-胺，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-甲基-胺，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，
{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-二甲基-胺，
{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-二甲基-胺，
2-(乙基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇，
二甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d异噻唑-6-基]-丙基}-胺，
2-(甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，
二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-胺，
烯丙基-甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-胺，
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-氨基)-乙醇，
2-(甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-二乙基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-丙基-胺，
2-[{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑，
(2-甲氧基-乙基)-甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-胺，
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇，
二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-胺，
2-(甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-乙基-氨基)-乙醇，及其可药用盐和/或其可药用酯。
其他优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
2-({5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，
烯丙基-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，
乙基-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-(乙基-{4-[3-(4-乙炔基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{4-[3-(4-乙基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-((3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇N-氧化物，
2-(乙基-{4-[3-(4-哌啶-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-[乙基-(4-{3-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基)-氨基]-乙醇，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-二甲基-胺，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-{乙基-[4-(3-苯基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-丁基]-氨基}-乙醇，
2-(乙基-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
1-{4-[4-(6-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯并[d]异噻唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
2-({4-[3-(4-苄基氨基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
2-({4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-(乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基氨基}-乙醇，
{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-甲基-丙-2-炔基-胺，
{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-丙-2-炔基-胺，
3-(4-溴-苯基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，
3-(4-溴-苯基)-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并[d]异噻唑，
1-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-({4-[3-(4-氨基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，
烯丙基-{1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺，
2-((1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇，
{1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
{1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-(乙基-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基乙炔基]-环己基}-氨基)-乙醇，
{4-{3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基}-乙基-(2-氟-乙基)-胺，
乙基-(2-氟-乙基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，
2-[(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基)-乙基-氨基]-乙醇，
3-[4-(6-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯并[d]异噻唑-3-基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇，
2-[乙基-(4-{3-[4-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基)-氨基]-乙醇，
2-(乙基-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，
(2-甲氧基-乙基)-甲基-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
乙基-(2-甲氧基-乙基)-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
烯丙基-甲基-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基乙炔基]-环戊基}-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-胺，
{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-乙基-胺，
2-{乙基-[4-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-丁基]-氨基}-乙醇，
乙基-(2-甲氧基-乙基)-[4-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-丁基]-胺，
{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-1，1-二甲基-乙基}-二甲基-胺，
{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺，
1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-哌啶-4-醇，
{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-丙基-胺，
2-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基氨基}-乙醇，
2-(乙基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺，
1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-哌啶，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，
2-(乙基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
二乙基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺，
甲基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-丙基-胺，
乙基-(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺，
2-((2-羟基-乙基)-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
甲基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-丙基-胺，
2-(乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，
二乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
烯丙基-甲基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-胺，
烯丙基-甲基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
甲基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-丙基-胺，
2-(乙基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
二乙基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氮杂环丁烷，
1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶-4-醇，
1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶，
1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-吡咯烷，
2-(乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-甲基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-胺，
烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-胺，
2-(乙基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基氨基}-乙醇，
1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶，
1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶-4-醇，
{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-丙基-胺，
2-(乙基-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇，
2-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基氨基}-乙醇，
{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-丙基-胺，
1-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶-4-醇，
1-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶，
烯丙基-甲基-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-胺，
2-(乙基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-胺，
1-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶，
1-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶-4-醇，
{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-丙基-胺，
2-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基氨基}-乙醇，
2-(乙基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
甲基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-丙基-胺，
烯丙基-甲基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
二乙基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
甲基-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，
甲基-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-嘧啶-4-基-胺，
(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，
{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-嘧啶-4-基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-嘧啶-4-基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-嘧啶-4-基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，
1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-1H-咪唑，和
1-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-1H-咪唑，及其可药用盐和/或其可药用酯。
特别优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
2-({5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
3-(4-溴-苯基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并[d]异噻唑，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，和
烯丙基-甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，及其可药用盐和/或其可药用酯。
其他特别优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-乙基-氨基]-乙醇，
二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-乙基-氨基]-乙醇，
6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-环丙基甲基-甲基-胺，和
二甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，及其可药用盐和/或其可药用酯。
其他尤其优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二乙基-胺，
2-({5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，和
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-氨基)-乙醇，及其可药用盐和/或其可药用酯。
其他特别优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二甲基-胺，和
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，及其可药用盐和/或其可药用酯。
其他特别优选的通式(I)化合物是那些化合物，它们选自
3-(4-溴-苯基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，
2-(乙基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，
乙基-(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-(乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇，
2-((1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇，
2-((3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇，
甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，和
(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，及其可药用盐和/或其可药用酯。
式(I)化合物可能具有一个或多个不对称碳原子并可以以旋光纯对映异构体或以消旋体的形式存在。本发明包括所有这些形式。
可以理解，本发明通式(I)化合物可以在官能团上进行衍生化以便提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明也涉及制备上述化合物的方法，该方法包括
a)、使式(II)化合物与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反应，其中V为O、S或NR2，M为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且X、Y、Z、Q、U、A1、A2、A3、A4、m、n和R2具有上述含义，或者其中HV为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且M为OH、SH或NHR2，并且R2具有上述含义，
或b)、使式(III)化合物与化合物NHA1，A2反应，其中M为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且A1、A2、A3、A4、V、X、Y、Z、Q、m和n如上定义，
或c)、使式(IV)化合物与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-C≡CH反应，其中X、Y、Z、Q、U、A1、A2、A3、A4和m如上定义，
或d)、使式(V)化合物与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反应，其中M为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且A1、A2、A3、A4、U、X、Y、Z、Q、m和n如上定义，
或e)、氢化式(VI)化合物
Figure A0181820400442
其中V为-C≡C-，并且A1、A2、A3、A4、U、X、Y、Z、Q、m和n如上定义，和任选地将如上定义的其中U为孤对电子的式(I)化合物转化为其中U为O的相应化合物。
本发明进一步涉及按照如上定义的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明式(I)化合物可用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染和胆石，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐受减弱、糖尿病、肿瘤和/或过度增生性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症。作为过度增生性疾病，特别要考虑过度增生性皮肤病和血管疾病。
因此，本发明也涉及包含如上定义的化合物及可药用载体和/或辅药的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防与OSC有关的疾病如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐受减弱和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与OSC有关的疾病，如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐受减弱和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症的方法，该方法包括给予人或动物如上定义的化合物。
本发明进一步涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与OSC有关的疾病，如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐受减弱和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症中的用途。
另外，本发明涉及利用如上定义的化合物来制备用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐受减弱和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症的药物。所述药物包含如上定义的化合物。
式(I)化合物可通过下文提供的方法，通过实施例给出的方法或通过类似的方法制备。各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。原料可通过商业渠道获得或通过与实施例提供的方法类似的方法或通过本领域已知的方法制备。方案1
Figure A0181820400461
PG＝保护基方案2
Figure A0181820400471
PG＝保护基方案3 PG＝保护基，如硫的保护基是三苯甲基或NR2的保护基是BOC方案4
Figure A0181820400491
方案5
Figure A0181820400501
方案6 方案1：
化合物苯并[d]异噻唑衍生物的合成由适当保护的氟取代的芳族系统1(V＝O或NR2，并且n＝0-6，或V＝S并且n＝0)和酰氯2开始，通过在Friedel-Crafts条件下用路易斯酸如氯化铝处理，转化为苯某酮3(步骤a)。原料1可通过商业渠道获得或通过本领域已知的方法，例如由相应的酸获得。如欧洲专利申请778271所述，可通过使氟化物3与例如苄硫醇在叔丁醇钾存在下在THF中RT下反应，在二氯甲烷中(在0℃下)用硫酰氯处理所得到的苄硫醚4，并在THF中用氨的乙醇溶液将所得到的中间体环化为5，实现向杂环系统的转化(步骤b和c)。在甲氧基苯基醚5(n＝0，V-PG＝OMe)的情况下，在二氯甲烷中在-78℃至RT下用三溴化硼处理，或在乙酸中在回流下用62％HBr水溶液处理，得到酚6。在V＝NR2或V＝O并且n＞0的情况下，用本领域已知的方法脱保护(步骤d)得到游离的HV-结构单元6。
可通过例如在CH2Cl2中50℃下用硅胶上的KMnO4氧化适当保护的苯并[d]异噻唑5(V＝O或NR2，并且n＝0-6，或V＝S并且n＝0)，得到相应的苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物。
在V＝S并且n＞0的情况下，在随后的步骤中引入硫(见方案4)。方案2：
化合物苯并[b]噻吩衍生物的合成由适当保护的硫醇1和α-溴乙酰苯衍生物2开始，通过在EtOH中，在0℃至RT下，用KOH处理转化为硫醚3(步骤a)。原料1可通过商业渠道获得或通过本领域已知的方法，例如由相应的酸获得。可通过在多磷酸中将化合物3加热至80-100℃或者通过用BF3.Et2O处理进行环化，得到苯并[b]噻吩4(步骤b)。
在甲氧基苯基醚4(n＝0，V-PG＝OMe)的情况下，在二氯甲烷中在-78℃至RT下用三溴化硼处理，或在乙酸中在回流下用62％HBr水溶液处理，得到酚5。在V＝S，NR2或V＝O并且n＞0的情况下，用本领域已知的方法脱保护(步骤d)得到游离的HV-结构单元5。
可通过例如在乙酸中，在50℃下用过硼酸钠氧化适当保护的苯并[b]噻吩4(V＝O或NR2，并且n＝0-6，或V＝S并且n＝0)，得到相应的苯并[b]噻吩1，1-二氧化物4。
在V＝S并且n＞0的情况下，在随后的步骤中引入硫(见方案4)。
或者，式5化合物可如之前欧洲专利申请778271中所述方法制备。方案3：
方案3显示氨基-VH侧链4的合成，该侧链可用于合成具有相应的V-间隔基(V＝NR2，S，或O)的化合物。可用适当保护的胺(HNR2-PG，PG＝保护基，如BOC)于DMA中或硫醇(HS-PG)如三苯基甲硫醇在NaH存在下于DMA中处理α，ω-二卤代烷或甲磺酰基烷基卤1，得到化合物2(步骤a)。用胺A1A2NH处理，得到S-或N-保护的胺3(步骤b)，在α，ω-卤代链烷醇1情况下，直接得到氨基-醇4。用本领域已知的方法，如CH2Cl2中的TFA进行N-脱保护，得到胺侧链4(步骤c)。3的硫醇部分的脱保护可在0℃至RT下于CH2Cl2溶液中用TFA/三异丙基硅烷来进行，得到氨基硫醇4(步骤c)。氨基链烷醇4可进一步转化为甲磺酸酯5(步骤d)。方案4：
在回流下，在丙酮中，用K2CO3和适宜的二卤代烷(在此卤素表示为溴，但也可以是氯或碘。也可以使用甲磺酸酯或甲苯磺酸酯代替卤化物)将酚1(V＝O，S，n＝0)烷基化得到卤化物2(反应步骤a)。为了制备衍生物2(V＝O，n＞0)，醇1可在相转移条件下用α，ω-二卤代烷处理，如用α，ω-二卤代烷、NaOH、nBu4NHSO4处理。在V＝S，O或NR2-PG情况下，衍生物1可在0℃至RT下，在NaH存在下于DMF中用α，ω-二卤代烷处理，得到溴化物2。对于较短的链烷(m＝1或2)，所选择的方法是原位产生三氟甲基磺酸卤代链烷基酯(在0℃下，用相应的卤代链烷醇和三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔-丁基吡啶在CH2Cl2中制备)。然后，可在碱存在下(如以2，6-二-叔-丁基吡啶作为碱)于硝基甲烷中于60℃温度下使三氟甲基磺酸卤代链烷基酯与1反应得到溴化物2[类似于方法Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41.通过三氟甲基磺酸酯醚化羟基类固醇化合物Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075]。可以使用过量的相应的胺NHA1A2在合适的溶剂如DMA，DMF，MeOH中于室温或50-65℃下或者使用胺NHA1A2、氢化钠在DMF，DMA或THF中将化合物2转化为胺3(反应步骤b)。或者可以使用烷基化条件通过与预先制备的片段A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/卤化物(可以通过已知的方法来合成，如显示在方案3中的方法)连接来将化合物1转化为胺3(步骤d)。杂芳族化合物1(V＝O，n＞0)也可被甲磺酰化成为1(V＝OMes)，然后在如DMF中用NaH作为碱与A1A2NC(A3A4)(CH2)m-VH(按方案3描述的合成)反应得到3(V＝O，S，NR2)。
可将胺3转化为盐或N-氧化物4(步骤c)。为了形成N-氧化物4(V＝O)，可于室温下在CH2Cl2中使用过氧化氢尿素加合物和邻苯二甲酸酐的混合物。为了制备N-氧化物4(V＝S或NR2)，可进行步骤e：将预装配的片段A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/卤化物氧化为相应的N-氧化物衍生物，然后烷基化化合物1。
对于苯并[d]异噻唑，可用如硅胶上的KMnO4于CH2Cl2中50℃温度下氧化2(V＝O或NR2)，以获得相应的苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物5。在苯并[b]噻吩2的情况下，在乙酸中用过硼酸钠于50℃温度下进行氧化，得到苯并[b]噻吩1，1-二氧化物5。按针对溴化物2描述的方法，可将溴化物5转化为3和4。
如果A2＝H，则可以在Huenig碱存在下于DMF中用卤代杂芳族化合物处理来引入杂芳族部分A2(Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1)。或者，可应用Buchwald条件，如在甲苯中用Pd(OAc)2，2-(二环己基膦基)联苯，NaOtBu进行处理(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin，and Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。
胺3可进一步进行修饰。Q＝甲基时，使用如二异丙基氨基化锂在THF中于-78℃温度下脱保护，然后用溴化物BrCH2-R7或醛HC(O)-R7处理，其中R7是具有最多12个碳原子的烷基、链烯基或链二烯基基团，可得到相应的化合物3，其中Q表示CH2CH2-R7或CH2CH(OH)-R7。
对于其中Q是卤素-或羟基-取代的芳族系统(后一种情况下，可合成相应的三氟甲基磺酸酯)的胺3或起始化合物1，可以采用Sonogashira反应或钯催化的胺化、C-O或C-S偶联反应合成相应的炔、烷基、烯、胺、烷氧基或硫代烷氧基取代的衍生物。对于芳基卤或三氟甲基磺酸芳基酯的Sonogashira反应来说，可在45℃-80℃下，在碱如三乙胺或哌啶存在下，在THF中，用适宜的炔或炔醇和催化量的例如Pd(PPh3)4/CuI或Pd(OAc)2/CuI或PdCl2(PPh3)2/CuI处理。然后，可以选择性地还原这些炔。胺部分的引入可利用伯或仲胺和芳基卤或三氟甲基磺酸芳基酯并利用Buchwald开发的方法，例如利用三(二亚苄基丙酮)二钯，2-(二-叔丁基膦基)联苯的甲苯溶液和叔-丁醇钠作为碱[如Wolfe，John P.；Tomori，Hiroshi；Sadighi，Joseph P.；Yin，Jingjun；Buchwald，Stephen L.用于钯催化的芳基氯、芳基溴和三氟甲磺酸芳基酯的胺化的简单有效催化系统J.Org.Chem.(2000)，65(4)，1158-1174]来实现，得到新取代的3。
对于氧的类似物，可参见例如Palucki，Michael；Wolfe，John P.；Buchwald，Stephen L.钯催化的分子间碳-氧键形成：芳基醚的一种新合成方法J.Am.Chem.Soc.(1997)，119(14)，3395-3396。
这些新取代的胺3可再转化为化合物4。为了制备N-氧化物4(V＝S或NR2)，可进行步骤e：将预先制备的A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OMes/卤化物氧化成相应的N-氧化物衍生物，然后将化合物1烷基化。方案5：
在方案5中给出了其中V表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的式6化合物的制备，其可由羟基苯基衍生物1开始，在0℃至RT下，在吡啶中，用三氟甲磺酸酐转化为三氟甲基磺酸酯2(反应步骤a)。按照与文献中方法类似的方法，在45℃-80℃下，在哌啶中，用Pd(PPh3)4/CuI使三氟甲基磺酸酯2和适宜的炔醇或炔基氯进行Sonogashira-偶联(反应步骤b)得到醇3a或氯化物3b[Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel.卤代苯和炔的偶联反应，合成苯基乙炔和对称或不对称的1，2-二苯基乙炔Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672.]。在Q＝溴或碘-取代的芳族系统的情况下，将三氟甲基磺酸酯2溶解在THF中，与PdCl2(PPh3)2催化剂和炔醇或炔基氯、三苯基膦、三乙基胺和催化量的CuI反应，得到炔3a或3b。用甲磺酰氯将醇3a甲磺酰化，例如，在吡啶中用DMAP进行(反应步骤c)，接下来在RT下在DMA中用适宜的胺NHA1A2将所得到的甲磺酸酯4胺化(反应步骤d)或如方案4所述进行胺化得到胺5。醇3a也可以在-15℃下，在CH2Cl2中用三氟甲磺酸酐和Huenig碱处理(原位产生相应的三氟甲基磺酸酯)，然后在-15℃至RT下用相应的胺NHA1A2处理。此方法尤其可选择用于丁-3-炔-1-醇-衍生物3a。如上所述，氯化物3b可直接或通过碘化物(Finkelstein反应)转化为胺5(步骤d)。化合物5可通过在EtOH中用Pt2O.H2O氢化(得到饱和的类似物5)或通过用其它已知的方法选择性氢化(得到双键类似物5)，得到其中V为-CH2-或-CH＝CH-的化合物5。任选地，上述氢化可在较早阶段如醇3a或甲磺酸酯4时进行。
对于其中A3和/或A4不是H的化合物，基团A1A2NC(A3A4C)[CH2]m-乙炔可通过已知的方法合成并连接到化合物2上(Sonogashira-偶联)，得到本发明化合物5(反应步骤f)。
式5化合物(n＞0)可通过将醇1(V＝O且n＞0)Swern氧化为相应的醛7(步骤g)来合成。醛7可在0℃至RT下，在CH2Cl2中用三苯基膦、四溴甲烷和三乙胺处理，得到2，2-二溴-乙烯基衍生物8(步骤h)。在-78℃下，在THF中用n-BuLi(大约1.6M的己烷溶液)重排，然后与甲醛反应(-78℃至RT)得到炔丙基醇9a(步骤i，通过Corey-Fuchs方法延长侧链)，条件参见：Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis ofthe Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-KallolideB.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.距骨霉素A，B，C的合成E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21。
对于较长的侧链，如上在-78℃下，在THF中用n-BuLi(大约1.6M的己烷溶液)进行重排，然后加入助溶剂如DMPU并与O-保护的1-溴-醇或α-氯-ω-碘链烷(如1-溴-n-四氢-吡喃基氧基链烷)反应，得到O-保护的化合物9b或氯代化合物9c(步骤i)。O-保护的化合物9b可脱保护得到相应的炔醇9a(在50-60℃下，在MeOH中，在催化量的甲苯-4-磺酸吡啶鎓存在下)。醇9a可在-15℃下，在CH2Cl2中与Huenig碱/三氟甲磺酸酐反应(原位产生相应的三氟甲基磺酸酯)，然后在-15℃至RT下用Huenig碱和相应的胺NHA1A2处理，得到胺5。或者，在0℃至RT下，在CH2Cl2中，用甲磺酰氯、吡啶和DMAP将醇9a甲磺酰化，得到甲磺酸酯10。甲磺酸酯10或氯化物9c(或原位产生的碘化物)向胺5的转化可在RT下在DMA中用过量的相应胺NHA1A2完成或可以如上所述完成(步骤l)。
任选地，可通过氢化化合物5本身或者中间体9a、9b、9c或10获得其中V为-CH2-或-CH＝CH-的化合物5。氢化可以用Pt2O.H2O在EtOH中进行(产生饱和的类似物5，9a，9b，9c或10)或者用其他已知方法选择性氢化为双键，然后将中间体转化为5。
为了在化合物8中引入基团A1A2N(A3A4C)[CH2]m以得到A3和/或A4不为H的终化合物5，必须进行下列步骤(步骤m或步骤i和l)：对于m＞0来说，通过已知方法(或方案3所述方法的类似方法)合成结构单元A1A2N(A3A4C)[CH2]m-卤化物/甲磺酸酯并在与以上步骤i中描述的条件相同的条件下引入(步骤m)。m＝0时，引入A3和/或A4不为H的基团A1A2N(A3A4C)必须进行两个步骤：首先用n-BuLi(约1.6M的己烷溶液)在THF中于-78℃温度下重排8，然后与相应的醛(A3或A4-COH)或酮(A3COA4，在-78℃到室温下)反应产生A3A4取代的炔丙基醇9a(步骤i)，再甲磺酰化并与期望的A1A2-取代的-胺反应得到A3A4-取代的化合物5(步骤l)。
如果A2＝H，则可以在Huenig碱存在下在DMF中用卤代杂芳族化合物处理来引入杂芳族部分A2(Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1)。或者，可以采用Buchwald条件，如在甲苯中的Pd(OAc)2，2-(二环己基膦基)联苯，NaOtBu(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin，和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。
胺5可被进一步转化。Q＝甲基时，按方案4转化为相应的其中Q表示CH2CH2-R7或CH2CH(OH)-R7的化合物5。
对于其中Q为卤素-取代的芳族化合物的胺5来说，可采用Sonogashira反应或钯催化的胺化，C-O或C-S偶联反应(按方案4中用于化合物3的方法)合成相应的炔、烷基、烯、胺、烷氧基或硫代烷氧基取代的衍生物(或对于羟基取代物，可以合成相应的三氟甲基磺酸酯)。
胺5可以被转化为盐或者使用过氧化氢尿素加合物和邻苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室温下转化为N-氧化物6(步骤e)。方案6：
在方案6中描述了另一种引入取代的侧链的方法。首先直接用适宜的ω-卤代-链烷羧酸酯或者通过(按类似于Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41.通过三氟甲基磺酸酯醚化羟基类固醇化合物.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075-6的方法)原位产生的ω-羟基链烷羧酸酯的三氟甲基磺酸酯，烷基化酚1(V＝O，S，n＝0)(步骤a)。为了制备衍生物2(V＝O，n＞0)，可以用ω-卤代链烷羧酸酯(卤素在这里表示为溴，但也可以是氯或碘。使用甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯代替卤化物也是可以的)在相转移条件下处理醇1。对于V＝S，O或NR2-PG，衍生物1可用ω-卤代链烷羧酸酯在NaH存在下在DMF中于0℃到室温下处理得到酯2。
或者，酯2可以由溴化物3(按方案4合成)通过用如羟基乙腈(acetocyanhydrine)在乙腈中处理，然后，进行Pinner反应并水解亚氨酸酯得到相应的酯(步骤b)。
V＝CH＝CH时，酯2或其相应的酸可以由醛4(方案5所述的方法合成)通过用相应的Wittig试剂X-Ph3P+(CH2)m+1CO2R/H处理来制备。V＝C时，在标准条件下氢化Wittig产物产生饱和的产物2。
V＝C≡C时，酯2或酰胺6可以由二溴代衍生物5(方案5所述的方法合成)通过用n-BuLi(约1.6M在己烷中)在THF中于-78℃温度下重排，然后与氯甲酸酯或二甲基氨基甲酰氯反应(-78℃到室温；步骤d)来衍生。对于较长的侧链来说，二溴代烯5的重排可用n-BuLi(约1.6M在己烷中)在THF中于-78℃温度下按如上所述进行，然后加入共溶剂如DMPU并与适当保护的1-溴-烷基醇Br-(CH2)mCH2OH反应，再氧化产生酸形式的化合物2(步骤e)。
使用标准条件如在EtOH、MeOH或THF中的LiOH使酯2皂化，然后用NHA1A2、EDCI、HOBT和碱如Huenig碱，NEt3，NMM在CH2Cl2，DMF、DMA或二噁烷中进行处理得到酰胺6。酰胺6可以通过与溴化甲基镁、ZrCl4在THF中于低温下反应(参见Stephen M.Denton，AnthonyWood，由酰胺制备α，α-二甲基胺的改进的Bouveault反应，Synlett 1999，1，55-56.)或者用其他格利雅试剂在ZrCl4或Ti(OiPr)4存在下进行处理(参见V.Chalinski，A.de Meijere，由N-二烷基酰胺制备环丙基胺的通用新方法，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，No4，413-4.)转化为胺7(A3，A4＝Me)。
A1＝Me，A2’＝OMe时，酰胺3可以用格利雅试剂A3MgX处理得到相应的酮8。通过用NHA1A2在原钛酸四异丙酯存在下进行处理，然后用NaCNBH3在乙醇中进行还原，还原性烷基化酮8产生胺7(参见：R.J.Mattson，K.M.Pham，D.J.Leuck，K.A.Cowen，J.O.C.1990，55，2552-4.)。
胺7可以被转化为盐或者使用过氧化氢尿素加合物和邻苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室温下转化为N-氧化物9。
胺7可被进一步转化。Q＝甲基时，按方案4转化为相应的其中Q表示CH2CH2-R7或CH2CH(OH)-R7的化合物7。
对于其中Q为卤素-取代的芳族化合物的胺7来说，可采用Sonogashira反应或钯催化的胺化，C-O或C-S偶联反应(按方案4中用于化合物3的方法)合成相应的炔、烷基、烯、胺、烷氧基或硫代烷氧基取代的衍生物(或对于羟基取代物，可以合成相应的三氟甲基磺酸酯)。
进行下列试验以便确定式I化合物及其盐的活性。抑制人肝微粒体2，3-氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶(OSC)的作用
在磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中制备来自健康志愿者的肝微粒体。在相同的缓冲液中测量OSC活性，缓冲液中另还含有1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇。在冷磷酸盐缓冲液中，将微粒体稀释到0.8mg/ml蛋白质。用乙醇稀释无水[14C]R，S-单氧化角鲨烯(MOS，12.8mCi/mmol)到20nCi/μl并与磷酸盐缓冲液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。1mM试验物的DMSO储备液用磷酸盐缓冲液-1％BSA稀释到所需浓度。40μl的微粒体与20μl的试验物溶液混合并随后用20μl的[14C]R，S-MOS溶液起始反应。最终条件是：0.4mg/ml的微粒体蛋白和30μl的[14C]R，S-MOS，在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，缓冲液中含有0.5％白蛋白，DMSO≤0.1％和乙醇≤2％，总体积为80μl。
37℃温度下1小时后，加入0.6ml的10％KOH-甲醇、0.7ml的水和0.1ml的己烷∶乙醚(1∶1，v/v)来终止反应，加入的液体中含有25μg的非放射活性MOS和25μg的羊毛甾醇作为载体。振摇后，在各试管中加入1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)，再进行振摇并离心。上相转移到玻璃试管中，下相再用己烷∶乙醚萃取并与第一次的提取液合并。用氮将整个提取液蒸发至干，残余物悬浮在50μl的己烷∶乙醚中并加于硅胶板上。以己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作为洗脱剂进行色谱分离。MOS底物和羊毛甾醇产物的Rf值分别是0.91和0.54。干燥后，在硅胶板上观察放射性MOS和羊毛甾醇。由放射性带测定MOS和羊毛甾醇的比例，以便确定反应和OSC抑制作用的产生。
一方面，用100nM恒定浓度的试验物进行试验，计算相对于对照的OSC抑制作用的百分数。本发明较优选的化合物显示出大于50％的抑制作用。另外，用不同的试验物浓度进行试验，随后计算IC50值，也就是使MOS向羊毛甾醇的转化减少50％(与对照值相比)所需的浓度。本发明的优选化合物显示1nM-10μM的IC50值，优选1-100nM。
式I化合物及其可药用酸加成的盐可以以药物制剂的形式，如以肠、胃肠外或局部给药的药物制剂的形式用作药物。它们可以，例如，经口，如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式给药；经直肠，如以栓剂的形式给药；经胃肠外途径，如以注射溶液或输注溶液的形式给药；或者局部地，如以软膏、霜剂或油的形式给药。
可以以本领域技术人员熟悉的方法通过将所述的式I化合物及其可药用酸加成盐(任选地与其他有治疗价值的物质组合)和合适的、无毒的、惰性的治疗相容性固体或液体载体材料以及如果需要的话，常规的药物辅药一起制成盖伦给药剂型来制备药物制剂。
合适的载体材料不仅可以是无机载体材料。也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料有例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性组分的特性，然而软明胶胶囊并不要求有载体)。用于制备溶液和糖浆的合适载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射溶液的合适载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂所使用的合适载体材料是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。局部制剂所使用的合适载体材料是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度调节剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂可以考虑作为药物辅药。
可以在宽的限制范围内改变式I化合物的剂量，这取决于被控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式，当然这应适合于各个特定情况下的个别需要。对于成年患者来说，约1mg-100mg，特别是约50mg-500mg的日剂量可以考虑用于预防和控制致病性真菌的局部和系统感染。在降低胆固醇及治疗葡萄糖耐量异常和糖尿病时，成年患者的每日剂量的适宜量为1-1000mg，优选5-200mg。根据所述剂量，通常可分几个剂量单位给予每日剂量。
药物制剂通常包含大约1-500mg，优选5-200mg式I化合物。
下列实施例用于更详细地举例说明本发明。然而，它们不以任何方式限制本发明范围。
                      实施例缩写
AcOH＝乙酸，Aq＝含水，BOC＝叔丁氧基羰基，CH2Cl2＝二氯甲烷，DAST＝三氟化二乙基氨基硫，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，Et3N＝三乙基胺，Et2O＝乙醚，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，eq＝当量，HOBT＝1-羟基苯并三唑，Huenig碱＝iPr2NEt N-乙基二异丙基胺，LAH＝氢化锂铝，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NMM＝N-甲基-吗啉，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)钯，PdCl2(PPh3)2＝氯化二(三苯基膦)钯(II)，TFA＝三氟乙酸，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，THF＝四氢呋喃。一般性注释
所有反应均在氩环境中进行。
通过制备型HPLC[例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]纯化最终的胺，得到相应的氨基甲酸盐和反应中使用的相应的卤化物或甲磺酸酯的混合物。不总是测定其比例，LC-MS后最终氨基盐的纯度＞80％。实施例11.1
将1.4升硝基苯在冰浴中冷却并在最高6℃下连续用492.6g(3.656mol)氯化铝和700g(3.355mol)4-三氟甲基-2-氟-苯甲酰氯的350ml硝基苯溶液处理。搅拌混合物(15min)并缓慢地加入427.5g(3.388mol)3-氟苯甲醚使得温度上升不超过6℃。溶液温热至室温，在该温度下搅拌2h，倾入冰水(2.5升)中并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤并浓缩。在THF(1.2升)/己烷(4.2升)中结晶后，得到237g(24％)(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，MS：298(M)。1.2
将12.01g(107mmol)叔丁醇钾溶解在425ml THF中并缓慢地用13.29g(107mmol)苄硫醇处理。悬浮液在RT下搅拌(1h)，然后用220ml THF中的29.56g(99mmol)(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮处理。溶液在RT下搅拌(2h)，蒸发并用EtOAc/NaHCO3水溶液处理并干燥(Na2SO4)。得到42.8g(相当于99mmol)(2-苄基硫基-4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，将其溶解在340ml二氯甲烷中，在0℃下用13.38g(99mmol)硫酰氯处理并在0℃下搅拌90min。蒸发后，残余物溶解在307ml THF中，在0℃下用307ml饱和的氨的乙醇溶液处理并搅拌(在RT下搅拌16h)。除去溶剂，残余物再次溶解在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。分离两相，无机相用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤并干燥。在CH2Cl2甲醇(-20℃)中重结晶，得到19.8g(71％)6-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：309(M)。1.3
将20g(64.66mmol)6-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑在150ml乙酸和75ml 62％HBr水溶液中的溶液加热回流70h，随后冷却并溶解在冰水中，用叔-丁基甲基醚(3×)萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(3×)洗涤并干燥(Na2SO4)。残余物悬浮在350ml煮沸的CH2Cl2中，冷却至3℃并过滤，得到15.8g(83％)3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚，MS：295(M)。1.4
按照实施例1.1-1.3类似的方法，将4-溴-苯甲酰氯和3-氟苯甲醚转化为3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚，MS：305(M，1Br)。1.5
按照实施例1.1-1.3类似的方法，将4-氯-苯甲酰氯和3-氟苯甲醚转化为3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚，MS：261(M，1Cl)。1.6
按照实施例1.1-1.3类似的方法，将4-氟-苯甲酰氯和3-氟苯甲醚转化为3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚，其为白色固体，MS：245(M)。l.7
按照实施例1.2-1.3类似的方法，由2-氟-4-甲氧基乙酰苯得到3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-酚，MS：166(MH+)。实施例22.1
将2.0g(6.55mmol)3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚的30ml丙酮溶液用5.89g(42.5mmol，6.5eq)K2CO3和1.9ml(16.33mmol，2.5eq)1，4-二溴丁烷处理。反应混合物在45℃下搅拌8h并在RT下搅拌过夜，过滤并蒸发。真空除去过量的二溴化物，粗品通过在硅胶上柱色谱进行纯化，用EtOAc∶己烷1∶9至1∶4梯度洗脱，得到2.0g(71％)6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑的黄色半固体，MS：439(M，2Br)。2.2
按照实施例2.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和1，2-二溴乙烷转化为6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑的灰白色固体，105℃.，MS：411(M，2Br)。2.3
按照实施例2.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和1，3-二溴丙烷转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑的黄色油状物，MS：425(M，2Br)。2.4
按照实施例2.1类似的方法，将3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和1，4-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑的淡黄色固体，MS：429(M，1Br)。2.5
按照实施例2.1类似的方法，将3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和1，4-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑的白色固体，mp：68-69℃.，MS：395(M，1Br，1Cl)。2.6
按照实施例2.1类似的方法，将3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和1，4-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：379(M，1Br)。2.7
按照实施例2.1类似的方法，将3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-酚和1，3-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-甲基-苯并[d]异噻唑的棕色油状物，MS：300(MH+，1Br)。实施例33.1
在RT下，将75mg(0.18mmol)6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑的2.5ml DMA溶液用98μl(0.54mmol，3eq)5.6M N，N-二甲基胺的乙醇溶液处理35h。溶液用乙醚和饱和的NaHCO3水溶液稀释。无机相用乙醚萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱层析，用CH2Cl2∶MeOH 8∶1洗脱，得到63mg(92％)[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-二甲基-胺的无色油状物，MS：377(MH+，1Br)。3.2
按照实施例3.1类似的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-甲基-胺的无色油状物，MS：403(MH+，1Br)。3.3
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-甲基-胺的无色油状物，MS：417(MH+，1Br)。3.4
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和二甲基胺转化为[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-二甲基-胺的白色半固体，MS：391(MH+，1Br)。3.5
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化产生(未经萃取)[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺氢溴化物的无色油状物，MS：449(MH+，1Br)。3.6
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-甲基-胺的白色半固体，MS：431(MH+，1Br)。3.7
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和二甲基胺转化为[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-二甲基-胺的白色半固体，MS：405(MH+，1Br)。3.8
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，将其通过用HCl在甲醇中处理转化为盐酸盐，得到{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺盐酸盐的淡黄色油状物，MS：463(MH+，1Br)。3.9
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和哌啶转化为3-(4-溴-苯基)-6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑的白色固体，MS：445(MH+，1Br)。3.10
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和1-甲基哌嗪转化为3-(4-溴-苯基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并[d]异噻唑的白色固体，MS：460(MH+，1Br)。3.11
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和1-乙酰基哌嗪转化为1-(4-(4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-哌嗪-1-基)-乙酮的白色固体，MS：488(MH+，1Br)。3.12
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和羟基乙基胺转化为2-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基氨基}-乙醇的白色半固体，MS：407(MH+，1Br)。3.13
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和甲基-丙-2-炔基-胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-甲基-丙-2-炔基-胺的无色油状物，MS：415(MH+，1Br)。3.14
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和丙-2-炔基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-丙-2-炔基-胺的灰白色半固体，MS：401(MH+，1Br)。3.15
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和哌啶转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑的粉色油状物，MS：431(MH+，1Br)。3.16
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和1-甲基-哌嗪转化为3-(4-溴-苯基)-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并[d]异噻唑的无色油状物，MS：446(MH+，1Br)。3.17
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和1-哌嗪-1-基-乙酮转化为1-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮的无色油状物，MS：474(MH+，1Br)。3.18
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-胺的白色固体，MS：405(MH+，1Br)。3.19
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和乙基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-乙基-胺的白色固体，MS：391(MH+，1Br)。3.20
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑和甲基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇并通过用甲酸处理将其转化为盐MS：375(MH+)。3.21
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺并通过用甲酸处理转化为它的盐MS：389(MH+)。3.22
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-胺并通过用甲酸处理转化为它的盐MS：403(MH+)。3.23
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑和乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇并通过用甲酸处理转化为它的盐MS：389(MH+)。3.24
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-甲基-苯并[d]异噻唑和乙基氨基乙醇转化为2-{乙基-[4-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-丁基]-氨基}-乙醇的黄色油状物，MS：309(MH+)。3.25
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-甲基-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为乙基-(2-甲氧基-乙基)-[4-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-丁基]-胺的黄色油状物，MS：323(MH+)。实施例4
在RT下，1当量相应的溴化物在DMF(1ml/mmol溴化物)中在1当量二异丙基乙基胺和催化量的NaI存在下，用3当量相应的胺处理，直至用HPLC方法检测不到原料。加入甲酸，粗品通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]纯化。蒸发后得到氨基·氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。4.1
按照实施例4的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-[[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-甲基-氨基]-乙醇，MS：408(MH+，1Br)。4.2
按照实施例4的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，MS：422(MH+，1Br)。4.3
按照实施例4的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和吗啉转化为3-(4-溴-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：420(MH+，1Br)。4.4
按照实施例4的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-[[2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙基]-乙基-氨基]-乙醇，MS：422(MH+，1Br)。4.5
按照实施例4的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和吡咯烷转化为3-(4-溴-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：404(MH+，1Br)。4.6
按照实施例4的方法，将6-(2-溴-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和氮杂环丁烷转化为6-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：390(MH+，1Br)。4.7
按照实施例4的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-甲基-氨基]-乙醇，MS：422(MH+，1Br)。4.8
按照实施例4的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，MS：436(MH+，1Br)。4.9
按照实施例4的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和吗啉转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：434(MH+，1Br)。4.10
按照实施例4的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-乙基-氨基]-乙醇，MS：436(MH+，1Br)。4.11
按照实施例4的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和吡咯烷转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：418(MH+，1Br)。4.12
按照实施例4的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和氮杂环丁烷转化为6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：404(MH+，1Br)。4.13
按照实施例4的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-甲基-氨基]-乙醇，MS：436(MH+，1Br)。4.14
按照实施例4的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，MS：450(MH+，1Br)。4.15
按照实施例4的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和吗啉转化为3-(4-溴-苯基)-6-(4-吗啉-4-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：448(MH+，1Br)。4.16
按照实施例4的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-乙基-氨基]-乙醇，MS：450(MH+，1Br)。4.17
按照实施例4的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和吡咯烷转化为3-(4-溴-苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：432(MH+，1Br)。4.18
按照实施例4的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和氮杂环丁烷转化为6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：418(MH+，1Br)。实施例5
在RT下，将1当量相应的溴化物在DMA(1ml/0.25mmol溴化物)中用3当量相应的胺处理直至用HPLC方法检测不到原料。加入甲酸，粗品通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]纯化。蒸发后得到氨基·氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。5.1
按照实施例5的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和二乙醇胺转化为2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的白色半固体，MS：451(MH+，1Br)。5.2
按照实施例5的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑和二(2-甲氧基乙基)胺转化为[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-二-(2-甲氧基-乙基)-胺的橙色油状物，MS：479(MH+，1Br)。5.2
按照实施例5的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和二乙醇胺转化为2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的白色半固体，MS：465(MH+，1Br)。5.3
按照实施例5的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和二(2-甲氧基乙基)胺转化为[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-二-(2-甲氧基-乙基)-胺的淡黄色油状物，MS：493(MH+，1Br)。实施例6
在RT下，将1当量相应的溴化物在DMA(1ml/0.25mmol溴化物)中用3当量相应的胺处理直至用HPLC方法检测不到原料。加入甲酸，粗品通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]纯化。分离后，产物用EtOAc和饱和NaHCO3/H2O萃取以分离得到产物，其为游离胺形式。任选地，加入1N HCl/MeOH，蒸发溶剂后得到盐酸盐。6.1
按照实施例6的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和1，1-二甲基炔丙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-胺的无色油状物，MS：443(MH+，1Br)。6.2
按照实施例6的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和乙醇胺转化为2-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基氨基}-乙醇的白色固体，MS：421(MH+，1Br)。6.3
按照实施例6的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和甲基-丙-2-炔基-胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙-2-炔基-胺的淡黄色油状物，MS：429(MH+，1Br)。6.4
按照实施例6的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑和炔丙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-丙-2-炔基-胺盐酸盐的灰白色固体，MS：415(MH+，1Br)。实施例7
在室温下，0.25mmol(1当量)相应的溴化物的0.7ml无水DMA溶液用0.5mmol(2当量)相应的仲胺的0.15ml无水DMA溶液处理。16h后，再将2当量仲胺加到该溶液中。反应混合物在室温下放置过夜，用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后，得到氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。任选地，产物用EtOAc和饱和NaHCO3/H2O萃取，得到相应的游离胺。7.1
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和二乙基胺转化为二乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，MS：423(MH+)。7.2
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和哌啶转化为6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：435(MH+)。7.3
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和烯丙基甲基胺转化为烯丙基-甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，MS：421(MH+)。7.4
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和三亚甲基亚胺转化为6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：407(MH+)。7.5
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，MS：439(MH+)。7.6
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和二乙醇胺转化为2-((2-羟基-乙基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，MS：455(MH+)。7.7
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和二甲基胺转化为二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，MS：395(MH+)。7.8
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS：387(MH+，1Cl)。7.9
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和2-乙基氨基-乙醇转化为2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：405(MH+，1Cl)。7.10
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和氮杂环丁烷转化为6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：373(MH+，1Cl)。7.11
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和哌啶转化为3-(4-氯-苯基)-6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：401(MH+，1Cl)。7.12
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，MS：419(MH+，1Cl)。7.13
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和二乙基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，MS：389(MH+，1Cl)。7.14
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-甲基环丙烷甲基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-环丙基甲基-甲基-胺，MS：401(MH+，1Cl)。7.15
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-异丙基甲基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-异丙基-甲基-胺，MS：389(MH+，1Cl)。7.16
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和吡咯烷转化为3-(4-氯-苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑，MS：387(MH+，1Cl)。7.17
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，MS：405(MH+，1Cl)。7.18
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，MS：391(MH+，1Cl)。7.19
按照实施例7的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑和(R)-3-羟基吡咯烷转化为(3R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷-3-醇，MS：403(MH+，1Cl)。实施例88.1
向4.4g(10mmol)6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑的400ml CH2Cl2溶液中加入24g使用前用7g KMnO4、20g硅胶和10ml水制备的硅胶上的高锰酸钾。混合物在50℃下搅拌2天，过滤并且粗品通过柱色谱进行纯化，用EtOAc∶己烷1∶4洗脱，得到1.6g(34％)6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物的灰白色固体，MS：473(MH+，1Br)。8.2
按照实施例8.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物的灰白色固体，MS：457(M，2Br)。8.3
按照实施例8.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物的淡棕色固体，不经进一步纯化即在接下来的反应步骤中使用。8.4
按照实施例8.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物的淡黄色固体，MS：426(M，1Br，1Cl)。实施例9
在RT下，1当量相应的溴化物在DMA(1ml/0.25mmol溴化物)中用3当量相应的胺处理直至用HPLC方法检测不到原料。加入甲酸，粗品通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后得到氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。9.1
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二甲基胺转化为(3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基)-二甲基-胺的黄色固体，MS：423(MH+，1Br)。9.2
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-(3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基)-甲基-胺的黄色固体，MS：449(MH+，1Br)。9.3
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和氮杂环丁烷转化为6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物的黄色固体，MS：435(MH+，1Br)。9.4
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-甲基丙胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-甲基-丙基-胺的黄色固体，MS：451(MH+，1Br)。9.5
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-乙基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-乙基-氨基)-乙醇的黄色固体，MS：467(MH+，1Br)。9.6
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二乙基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-二乙基-胺的黄色固体，MS：451(MH+，1Br)。9.7
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的黄色固体，MS：467(MH+，1Br)。9.8
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-甲基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇的黄色固体，MS：453(MH+，1Br)。9.9
按照实施例9的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺的黄色固体，MS：481(MH+，1Br)。9.10
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二甲基胺转化为(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二甲基-胺的黄色固体，MS：437(MH+，1Br)。9.11
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-甲基-胺的黄色固体，MS：463(MH+，1Br)。9.12
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和氮杂环丁烷转化为6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物的黄色固体，MS：449(MH+，1Br)。9.13
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-甲基丙胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺的黄色固体，MS：465(MH+，1Br)。9.14
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-乙基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的黄色固体，MS：481(MH+，1Br)。9.15
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1] 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺的黄色固体，MS：465(MH+，1Br)。9.16
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的黄色固体，MS：481(MH+，1Br)。9.17
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-甲基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇的黄色固体，MS：467(MH+，1Br)。9.18
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺的黄色固体，MS：495(MH+，1Br)。9.19
按照实施例9的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二(2-甲氧基乙基)胺转化为(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二-(2-甲氧基-乙基)-胺，用HCl/MeOH转化为相应的盐酸盐(黄色半固体)，MS：525(MH+，1Br)。实施例10
在室温下，0.25mmol(1当量)相应的溴化物的0.7ml无水DMA溶液用0.5mmol(2当量)相应的仲胺的0.15ml无水DMA溶液处理。16h后，再将2当量仲胺加到该溶液中。反应混合物在室温下放置过夜，用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后，得到氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。10.1
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS：453(MH+)。10.2
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-乙基氨基乙醇转化为2-({4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：471(MH+)。10.3
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二乙基胺转化为{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，MS：455(MH+)。10.4
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二甲基胺转化为{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，MS：427(MH+)。10.5
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和哌啶转化为6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，MS：467(MH+)。10.6
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和三亚甲基亚胺转化为6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，MS：439(MH+)。10.7
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二乙醇胺转化为2-[{4-[1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，MS：487(MH+)。10.8
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和哌啶转化为3-(4-氯-苯基)-6-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，MS：433(MH+，1Cl)。10.9
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和烯丙基-甲基-胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS：419(MH+，1Cl)。10.10
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和氮杂环丁烷转化为6-(4-氮杂环丁烷-l-基-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，MS：405(MH+，1Cl)。10.11
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，MS：451(MH+，1Cl)。10.12
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-乙基氨基-乙醇转化为2-({4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：437(MH+，1Cl)。10.13
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和二乙基-胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，MS：421(MH+，1Cl)。10.14
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-甲基氨基-乙醇转化为2-({4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，MS：423(MH+，1Cl)。10.15
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，MS：437(MH+，1Cl)。10.16
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和吡咯烷转化为3-(4-氯-苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物，MS：419(MH+，1Cl)。10.17
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和(3R)-吡咯烷-3-醇转化为1-{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷-3-醇，MS：435(MH+，1Cl)。10.18
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和异丙基-甲基-胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-异丙基-甲基-胺，MS：421(MH+，1Cl)。10.19
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和环丙基甲基-甲基-胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-环丙基甲基-甲基-胺，MS：433(MH+，1Cl)。10.20
按照实施例10的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和N-甲基丙基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，MS：421(MH+，1Cl)。实施例1111.1
向36mg(0.38mmol，2.2eq)过氧化氢-尿素加合物的0.2ml CH2Cl2悬浮液中加入28mg(0.19mmol，1.1eq)邻苯二甲酸酐并在RT下搅拌15min。加入75mg(0.17mmol，1.0eq){4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺的0.3ml CH2Cl2溶液，混合物在RT下搅拌2h。加入1M K2CO3水溶液(pH7)，无机相用CH2Cl2萃取。有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱层析，用CH2Cl2∶MeOH 8∶1洗脱，得到48mg(62％){4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺N-氧化物的淡黄色半固体，MS：453(MH+，1Br)。11.2
按照实施例11.1类似的方法，将{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺N-氧化物的淡黄色半固体，MS：497(MH+，1Br)。11.3
按照实施例11.1类似的方法，将(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二-(2-甲氧基-乙基)-胺转化为(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二-(2-甲氧基-乙基)-胺N-氧化物的黄色半固体，MS：541(MH+，1Br)。11.4
按照实施例11.1类似的方法，将{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺N-氧化物，将其溶解在THF中并用1M Bu4NF的THF溶液处理过夜(见实施例36.1)，得到2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇N-氧化物的灰白色半固体，MS：465(MH+，1Br)。实施例1212.1
在0℃下，5.0g(16.33mmol)3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚的8ml吡啶溶液用3ml(17.96mmol)三氟甲磺酸酐处理。溶液在RT下搅拌1.5h。溶液用乙醚和水稀释，分离两相，无机相用乙醚萃取。合并的有机相用2MHCl和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发得到7.21粗品三氟甲磺酸3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯的黄色油状物，MS：437(M，1Br)。12.2
按照实施例12.1类似的方法，将3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和三氟甲磺酸酐转化为三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯的淡棕色固体，MS：427(M)。12.3
按照实施例12.1类似的方法，将3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚和三氟甲磺酸酐转化为三氟甲磺酸3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯的橙色油状物，MS：393(MH+，1Cl)。实施例1313.1
在反应前，将3.0g(6.846mmol)三氟甲磺酸3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯用甲苯悬浮3次，然后溶解在25ml THF中并加到240mg(0.34mmol)PdCl2(PPh3)2中。向该悬浮液中加入0.67ml(7.19mmol)4-戊炔-1-醇的1ml THF溶液，然后加入54mg(0.205mmol)三苯基膦的1mlTHF和2.9ml(20.54mmol)三乙胺溶液。在加入13mg(0.07mmol)CuI前，将溶液在RT下搅拌20min。将溶液加热至50℃过夜。分两次再加入132μl(1.4mmol)4-戊炔-1-醇的0.8ml THF溶液并在50℃下持续搅拌5h，在RT下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和1M KHSO4稀释。无机相用EtOAc萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。用己烷∶EtOAc 2∶1至1∶1梯度进行柱色谱，得到1.83g(72％)5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔-1-醇的淡黄色油状物，MS：371(M，1Br)。13.2
按照实施例13.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-丙炔-1-醇转化为3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇的淡棕色固体，MS：343(MH+，1Br)。13.3
按照实施例13.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和3-丁炔-1-醇转化为4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇的橙色固体，MS：357(M，1Br)。13.4
按照实施例13.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-甲基-3-丁炔-2-醇转化为4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的淡黄色半固体，MS：371(M，1Br)。实施例1414.1
向3.3g(7.72mmol)三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯的20ml哌啶溶液中加入447.0mg(3.9mmol)四(三苯基膦)钯和73.6mg(3.9mmol)CuI。在80℃下，缓慢地加入1.43ml(15.45mmol)4-戊炔-1-醇，溶液再搅拌1小时。将冷却的溶液加到冰水中，用2M HCl酸化并用醚萃取。合并的有机相用水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 30∶1洗脱，得到2.7g(96％)5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔-1-醇的橙色油状物，MS：361(M)。14.2
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-丙炔-1-醇转化为3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇的灰白色固体，MS：333(M)。14.3
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和3-丁炔-1-醇转化为4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇的橙色半固体，MS：347(M)。14.4
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-丙炔-1-醇转化为3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇的黄色固体，MS：299(M，1Cl)。14.5
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和3-丁炔-1-醇转化为4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇的黄色固体，mp：128-129℃.，MS：313(M，1Cl)。14.6
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和4-戊炔-1-醇转化为5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔-1-醇的黄色油状物，MS：327(M，1Cl)。实施例1515.1
在0℃下，将365mg(1.02mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇的7ml CH2Cl2溶液用94μl(1.21mmol)甲磺酰氯，0.13ml(1.53mmol)吡啶和135mg(1.2mmol)DMAP处理。溶液在RT下搅拌过夜，用水稀释并用10％KHSO4水溶液酸化。无机相用CH2Cl2萃取。合并的有机相用NaHCO3溶液、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发得到446mg粗品甲磺酸4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基酯，MS：436(MH+)。15.2
按照实施例15.1类似的方法，将3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为直接用于接下来反应的甲磺酸3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯。15.3
按照实施例15.1类似的方法，将5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯，MS：450(MH+，1Br)。15.4
按照实施例15.1类似的方法，将3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为直接用于接下来反应的甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯。15.5
按照实施例15.1类似的方法，将5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯的淡棕色油状物，MS：369(M)。15.6
按照实施例15.1类似的方法，将3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯的棕色油状物，MS：377(M，1Cl)。15.7
按照实施例15.1类似的方法，将4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基酯的淡棕色油状物，MS：391(M，1Cl)。15.8
按照实施例15.1类似的方法，将5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯的淡黄色油状物，MS：405(M，1Cl)。实施例1616.1
73mg(0.16mmol)甲磺酸4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基酯的1ml DMA溶液用35μl(0.5mmol)氮杂环丁烷处理48h。溶液用醚和Na2CO3水溶液稀释，分离两相，无机层用乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH8∶1梯度洗脱，得到22.2mg(33％)6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁-1-炔基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑的棕色油状物，MS：397(MH+，1Br)。16.2
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基酯和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-甲基-氨基)-乙醇的棕色油状物，MS：415(MH+，1Br)。16.3
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺的淡黄色固体，MS：425(MH+，1Br)。16.4
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和2-甲基氨基乙醇转化为2-({5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇的灰白色半固体，MS：429(MH+，1Br)。16.5
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-({5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇的灰白色半固体，MS：443(MH+，1Br)。16.6
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的灰白色半固体，MS：443(MH+，1Br)。16.7
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和二甲基胺转化为{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺的灰白色半固体，MS：399(MH+，1Br)。16.8
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和氮杂环丁烷转化为6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑的橙色半固体，MS：411(MH+，1Br)。16.9
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和烯丙基甲基胺(2×2当量)转化为烯丙基-{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺的棕色油状物，MS：353(MH+，1Cl)。16.10
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和2-乙基氨基乙醇(2×2当量)转化为2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：371(MH+，1Cl)。16.11
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和二乙醇胺(2×2当量)转化为2-[{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的白色固体，MS：387(MH+，1Cl)。16.12
按照实施例16.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和二甲基胺(10当量的5.6M EtOH溶液)转化为{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-二甲基-胺的淡棕色固体，MS：327(MH+，1Cl)。实施例1717.1
在50℃下，将150mg(0.34mmol)甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯的1.5ml DMF溶液用140μl(1.7mmol)N-烯丙基甲基胺处理4h。溶液用乙醚和水稀释，有机相用0.5M NaOH洗涤，并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，得到80mg(56％)2-(甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇的淡黄色物，MS：419(MH+)。17.2
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和2-甲基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-甲基-氨基)-乙醇的淡棕色半固体，MS：401(MH+，1Br)。17.3
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-氨基)-乙醇的淡棕色半固体，MS：415(MH+，1Br)。17.4
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺的淡黄色油状物，MS：415(MH+)。17.5
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和2-甲氧基乙基甲基胺转化为(2-甲氧基-乙基)-甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺的橙色油状物，MS：433(MH+)。17.6
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和二甲基胺转化为二甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺的灰白色固体，MS：389(MH+)。17.7
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇的淡黄色油状物，MS：433(MH+)。17.8
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和氮杂环丁烷转化为6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑的橙色油状物，MS：401(MH+)。17.9
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和2-甲基氨基乙醇转化为2-(甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇的淡棕色油状物，MS：391(MH+)。17.10
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇的淡棕色油状物，MS：405(MH+)。17.11
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺的橙色油状物，MS：387(MH+)。17.12
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和氮杂环丁烷转化为6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑的淡棕色油状物，MS：373(MH+)。17.13
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和2-甲氧基乙基甲基胺转化为(2-甲氧基-乙基)-甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺的淡棕色油状物，MS：405(MH+)。17.14
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基酯和二甲基胺转化为二甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺的淡棕色油状物，MS：361(MH+)。实施例18
在室温下，0.25mmol(1当量)相应的甲磺酸的0.7ml无水DMA溶液用0.5mmol(2当量)相应的仲胺的0.15ml无水DMA溶液处理。16h后，再将2当量仲胺加到该溶液中。反应混合物在室温下放置过夜，用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后，得到以氨基甲酸盐和甲磺酸盐的混合物存在的产物。18.1
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和N-二甲基胺转化为{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，MS：355(MH+)。18.2
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和哌啶转化为3-(4-氯-苯基)-6-(5-哌啶-1-基-戊-1-炔基)-苯并[d]异噻唑，MS：395(MH+)。18.3
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和氮杂环丁烷转化为6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：367(MH+)。18.4
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和N-甲基烯丙基胺转化为烯丙基-{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，MS：381(MH+)。18.5
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和二乙基胺转化为{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二乙基-胺，MS：383(MH+)。18.6
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和二乙醇胺转化为2-[{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，MS：415(MH+)。18.7
按照实施例18的方法，将甲磺酸5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基酯和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-({5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：399(MH+)。实施例1919.1
在-15C下，100mg(0.28mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇的2ml CH2Cl2溶液在51μl(0.31mmol)三氟甲磺酸酐存在下，用53μl(0.31mmol)Huenig碱处理。溶液在所述温度下搅拌1h，再加入10μl三氟甲磺酸酐并连续搅拌1h。在-15℃下加入48μl(0.28mmol)Huenig碱和75μl(0.84mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲基胺。溶液温热至RT并搅拌1.5h。溶液用CH2Cl2稀释并用Na2CO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。柱色谱得到66.1mg(56％){4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的棕色油状物，MS：429(MH+，1Br)。19.2
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和二甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-二甲基-胺的淡棕色半固体，MS：385(MH+，1Br)。19.3
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-甲基-胺的棕色油状物，MS：411(MH+，1Br)。19.4
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-乙基-氨基)-乙醇的棕色油状物，MS：429(MH+，1Br)。19.5
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和二甲基胺转化为二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-胺的棕色油状物，MS：375(MH+)。19.6
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-胺的黄色油状物，MS：401(MH+)。19.7
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和2-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-氨基)-乙醇的淡黄色油状物，MS：419(MH+)。19.8
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和2-甲基氨基乙醇转化为2-(甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-氨基)-乙醇的黄色油状物，MS：405(MH+)。19.9
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和2-甲氧基乙基甲基胺转化为(2-甲氧基-乙基)-甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-胺的淡棕色油状物，MS：419(MH+)。19.10
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇和2-乙基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-乙基-氨基)-乙醇的淡黄色油状物，MS：358(MH+，1Cl)。实施例2020.1
将500mg(1.5mmol)3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇的25ml MeOH溶液在120mg PtO2.H2O存在下氢化，通过硅胶过滤并蒸发得到360mg(71％)直接用于接下来反应中的3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-1-醇。20.2
按照实施例20.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇转化为4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇，MS：351(M)。20.3
按照实施例20.1类似的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基酯在EtOH/二噁烷中转化为甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯的暗棕色油状物，MS：396(MH+，1Cl)。20.4
按照实施例20.1类似的方法，将3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔-1-醇在EtOH/二噁烷中转化为3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-1-醇的棕色油状物，MS：303(M，1Cl)。20.5
按照实施例20.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔-1-醇转化为4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇的黄色油状物，MS：361(M，1Br)。实施例2121.1
在0℃下，360mg(1.07mmol)3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-1-醇的3ml CH2Cl2溶液用100μl(1.29mmol)甲磺酰氯和450μl(3.23mmol)三乙基胺处理。溶液在RT下搅拌2h，用CH2Cl2稀释并用1N HCl洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发得到350mg(79％)直接用于接下来反应的粗品甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基酯。21.2
按照实施例21.1类似的方法，将4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯，MS：430(MH+)。21.3
按照实施例21.1类似的方法，将3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-1-醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基酯的橙色油状物，MS：381(M，1Cl)实施例2222.1
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇淡棕色油状物，MS：409(MH+)。22.2
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基酯和二甲基胺转化为二甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-胺淡棕色油状物，MS：365(MH+)。22.3
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基酯和2-甲基氨基乙醇转化为2-(甲基-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇的淡棕色油状物，MS：395(MH+)。22.4
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇的淡黄色油状物，MS：423(MH+)。22.5
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和二甲基胺转化为二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-胺的黄色油状物，MS：379(MH+)。22.6
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和2-甲基氨基乙醇转化为2-(甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇的淡黄色油状物，MS：409(MH+)。22.7
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-乙基-氨基)-乙醇的黄色油状物，MS：375(MH+，1Cl)。实施例23
在室温下，0.25mmol(1当量)相应的甲磺酸的0.7ml无水DMA溶液用0.5mmol(2当量)相应的仲胺的0.15ml无水DMA溶液处理。16h后，再将2当量仲胺加到该溶液中。反应混合物在室温下放置过夜，用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后得到氨基甲酸盐和甲磺酸盐的混合物形式的产物。23.1
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和N-甲基烯丙基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-胺，MS：371(MH+，1Cl)。23.2
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和二乙基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-二乙基-胺，MS：373(MH+，1Cl)。23.3
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和N-甲基丙基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-丙基-胺，MS：373(MH+，1Cl)。23.4
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和二乙醇胺转化为2-[{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，MS：405(MH+，1Cl)。23.5
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和2-乙基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：389(MH+，1Cl)。23.6
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为{4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，MS：403(MH+，1Cl)。23.7
按照实施23的方法，将甲磺酸4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基酯和三亚甲基胺转化为6-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁基)-3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑，MS：357(MH+，1Cl)。实施例2424.1方法A：在7mg 10％Pd/C存在下，在2ml MeOH及0.012ml(0.2mmol)AcOH中氢化75mg(0.2mmol)2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-氨基)-乙醇(16h)，用decalite过滤并蒸发，得到58mg(66％)乙酸Z-2-({3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-烯丙基}-乙基-氨基)-乙醇酯的淡棕色油状物，MS：373(MH+，1Cl)。24.2方法B：在20mg PtO2.H2O存在下，将80mg(0.25mmol){3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-二甲基-胺在2ml EtOH中氢化，通过急骤硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化得到43 mg(53％){3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙基}-二甲基-胺的无色油状物，MS：331(MH+，1Cl)。实施例2525.1
将10.09g(70.5mmol)3-巯基苯甲醚加到新制备的4.6g(70.5mmol)KOH的75ml乙醇和30ml水溶液中。30 min后，在0℃下，加入20.0g(70.5mmol)2，4-二溴代乙酰苯的150 EtOAc溶液，该溶液在RT下搅拌过夜。将悬浮液浓缩并溶解在EtOAc和水中。无机相用EtOAC萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发得到25.1g(定量)1-(4-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙酮的白色结晶，MS：336(M，1Br)。(类似于Jones，Charles D.；Jevnikar，Mary G.；Pike，Andrew J.；Peters，Mary K.；Black，Larry J.；Thompson，Allen R.；Falcone，Julie F.；Clemens，James A.抗雌激素2，对一系列3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩衍生物的结构-活性研究得到[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐(LY 156758)，一种仅具有微小内在动情力的显著有效的雌激素拮抗剂.J.Med.Chem.(1984)，27(8)，1057-66.)25.2
将60g多磷酸加热至80℃。一小份一小份地添加11.85g(35.14mmol)1-(4-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙酮，保持温度低于100℃。反应混合物在85℃下搅拌2h，冷却至70℃并加到冰水中。水相用EtOAc萃取三次，有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。固体在EtOAc∶MeOH中重结晶，得到6.3g(56％)3-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩的淡黄色固体。MS：318(M，1Br)。25.3
在125℃下，将7.4g(23.17mmol)3-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩在47ml乙酸中，用27ml(62％水溶液)HBr处理4h。真空浓缩溶液，残余物溶解在NaHCO3和EtOAc中。在用EtOAc萃取前，pH用2M NaOH调节(pH8)。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。用己烷研制，得到6.96g(98％)3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚淡绿色固体，MS：304(M，1Br)。实施例2626.1
将14.27ml(115.0mmol)3-巯基苯甲醚加到7.3g(115.0mmol)KOH的120ml乙醇和50ml水溶液中。在0℃下缓慢地加入25.0g(115.2mmol)4-氟苯甲酰甲基溴的120ml EtOAc溶液，将溶液在RT下搅拌过夜。将悬浮液浓缩并溶解在EtOAc和水中。无机相用EtOAc萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发得到33.2 g粗品1-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙酮的淡黄色液体。26.2
将实施例26.1的粗品溶解在甲苯中并在反应前蒸发三次。向所得到的固体中缓慢地加入305ml(1.2mol)BF3.Et2O，溶液在RT下搅拌过夜。将该溶液缓慢地加到NaOH中，调节pH至pH7。溶液用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得到29.96g粗品3-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩。26.3
在125℃下，将29.96g 3-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩在230ml乙酸中，用130ml(62％水溶液)HBr处理4h。将该溶液缓慢地加到冷却的210g NaOH的600ml水溶液中，调节pH至8-9，无机相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用己烷：EtOAc 4.1洗脱，得到20.0g(73％)3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚的淡棕色固体，MS：244(M)。26.4
按照实施例26.1-26.3类似的方法，将3-巯基苯甲醚和2，4′-二溴代丙酰苯转化为3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-酚的无色非晶形固体，MS：318(M，1Br)。26.5
按照实施例26.1-26.3类似的方法，将3-巯基苯甲醚和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮转化为2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚的无色非晶形固体，MS：308(M)。实施例2727.1
将2.0g(6.55mmol)3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚在25ml丙酮中，用5.89g(42.6mmol，6.5eq)K2CO3和2.0ml(16.38mmol，2.5eq)1，4-二溴丁烷处理。反应混合物在45℃下搅拌10h，过滤并蒸发。真空除去过量的二溴化物，得到2.7g粗品6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩，MS：439(M)。27.2
按照实施例27.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚和1，3-二溴丙烷转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩，MS：424(M，2Br)。27.3
按照实施例27.1类似的方法，将3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚和1，3-二溴丙烷转化为6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩，MS：364(M，1Br)。27.4
按照实施例27.1类似的方法，将3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚和1，4-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩，MS：378(M，1Br)。27.5
按照实施例27.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-酚和1，4-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩的无色油状物，MS：452(M，2Br)。27.6
按照实施例27.1类似的方法，将2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚和1，4-二溴丁烷转化为6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩的无色油状物，MS：443(MH+，1Br)。实施例2828.1
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和N，N-二甲基胺在乙醇中转化为[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基]-二甲基-胺的淡黄色半固体，MS：404(MH+，1Br)。28.2
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基]-甲基-胺的淡黄色油状物，MS：430(MH+，1Br)。28.3
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩和二乙醇胺转化为2-[{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的淡黄色油状物，MS：450(MH+，1Br)。28.4
按照实施例3.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩和二(2-甲氧基乙基)胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺的淡棕色油状物，MS：478(MH+，1Br)。实施例29
在RT下，将1当量相应的溴化物用3当量相应的胺在DMA(4-10ml/mmol溴化物)中处理直至用TLC检测不到原料。浓缩溶液，残余物溶解在CH2Cl2/5％NaHCO3水溶液中。分离两相，无机相用CH2Cl2萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。粗品通过急骤色谱纯化。为了得到相应的盐酸盐，用HCl在MeOH中处理游离的胺。29.1
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇-盐酸盐的淡棕色油状物，MS：434(MH+，1Br)。29.2
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺-盐酸盐的淡棕色半固体，MS：448(MH+，1Br)。29.3
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和吗啉转化为4-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-吗啉-盐酸盐的淡棕色半固体，MS：446(MH+，1Br)。29.4
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇-盐酸盐的橙色油状物，MS：448(MH+，1Br)。29.5
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和吡咯烷转化为1-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷-盐酸盐的灰色半固体，MS：430(MH+，1Br)。29.6
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和氮杂环丁烷转化为1-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷-盐酸盐的淡黄色油状物，MS：416(MH+，1Br)。29.7
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和甲基异丙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-异丙基-甲基-胺-盐酸盐的白色泡沫物，MS：432(MH+，1Br)。29.8
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和二乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺-盐酸盐的橙色油状物，MS：432(MH+，1Br)。29.9
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和二乙醇胺转化为2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的淡黄色油状物，MS：464(MH+，1Br)。29.10
按照实施例29的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩和二(2-甲氧基乙基)胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺的淡棕色油状物，MS：492(MH+，1Br)。实施例3030.1
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-胺的无色油状物，MS：356(MH+)。30.2
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和二甲基胺转化为{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二甲基-胺的无色油状物，MS：330(MH+)。30.3
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：360(MH+)。30.4
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的无色油状物，MS：374(MH+)。30.5
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-(乙基-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：374(MH+)。30.6
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为乙基-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-胺的无色油状物，MS：388(MH+)。30.7
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和二乙醇胺转化为2-[{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的无色油状物，MS：390(MH+)。30.8
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和二(2-甲氧基乙基)胺转化为{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺的无色油状物，MS：418(MH+)。30.9
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和吡咯烷转化为1-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷的无色油状物，MS：356(MH+)。30.10
按照实施例3.1类似的方法，将6-(3-溴-丙氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和氮杂环丁烷转化为1-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-氮杂环丁烷的无色油状物，MS：342(MH+)。30.11
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺的无色油状物，MS：370(MH+)。30.12
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和二甲基胺转化为{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺的白色半固体，MS：344(MH+)。30.13
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：374(MH+)。30.14
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的无色油状物，MS：388(MH+)。30.15
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-(乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：388(MH+)。30.16
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为乙基-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-胺的无色油状物，MS：402(MH+)。30.17
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和二乙醇胺转化为2-[{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇的白色半固体，MS：404(MH+)。30.18
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和二(2-甲氧基乙基)胺转化为{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二-(2-甲氧基-乙基)-胺的无色油状物，MS：432(MH+)。30.19
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和吡咯烷转化为1-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-吡咯烷的白色半固体，MS：370(MH+)。30.20
按照实施例3.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩和氮杂环丁烷转化为1-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷的无色油状物，MS：356(MH+)。实施例31
在室温下，0.25mmol(1当量)相应的溴化物的0.7ml无水DMA溶液用0.5mmol(2当量)相应的仲胺的0.15ml无水DMA溶液处理。16h后，再将2当量仲胺加到该溶液中。反应混合物在室温下放置过夜，用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后，得到氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。31.1
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和烯丙基-甲基-胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS：444(MH+，1Br)。31.2
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和二甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，MS：418(MH+，1Br)。31.3
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和乙基-(2-羟基-乙基)-胺转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：462(MH+，1Br)。31.4
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和二乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，MS：446(MH+，1Br)。31.5
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和哌啶转化为1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-哌啶，MS：458(MH+，1Br)。31.6
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和氮杂环丁烷转化为1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，MS：430(MH+，1Br)。31.7
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和2-(羟基-乙基)-氨基-乙醇转化为2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，MS：478(MH+，1Br)。31.8
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和4-羟基-哌啶转化为1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-哌啶-4-醇微黄色油状物，MS：464(MH+)。31.9
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和N-丙基胺转化为{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-丙基-胺微黄色油状物，MS：422(MH+)。31.10
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和乙醇胺转化为2-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基氨基}-乙醇的无色非晶形固体，MS：424(MH+)。31.11
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和2-乙基氨基-乙醇转化为2-(乙基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇淡黄色油状物，MS：452(MH+)。31.12
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和N-烯丙基-甲基胺转化为烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺淡黄色油状物，MS：434(MH+)。31.13
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和哌啶转化为1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-哌啶淡黄色油状物，MS：448(MH+)。31.14
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和N-(2-甲氧基-乙基)-乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺淡黄色油状物，MS：476(MH+，1Br)。31.15
按照实施例31的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩和二甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺淡黄色油状物，MS：418(MH+，1Br)。实施例3232.1
将1.3g(2.95mmol)6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩的140ml乙酸溶液温热至50℃并分次加入1.36g(8.9mmol)过硼酸钠。反应混合物在室温下搅拌18h，浓缩并溶解在水中，并用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用EtOAc∶己烷1∶4洗脱，得到802mg(67％)6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物的淡黄色固体，MS：472(MH+，1Br)。32.2
按照实施例32.1类似的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩转化为3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物的淡黄色固体，MS：458(MH+，1Br)。32.3
按照实施例32.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩转化为6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物的无色固体，MS：484(M，2Br)。32.4
按照实施例32.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩转化为6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物的无色固体，MS：475(MH+，1Br)。实施例33
在RT下，将1当量相应的溴化物用3当量相应的胺在DMA(4-10ml/mmol溴化物)中处理直至用TLC检测不到原料。浓缩溶液，残余物溶解在CH2Cl2/5％NaHCO3水溶液中。分离两相，无机相用CH2Cl2萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。粗品通过急骤色谱纯化。为了得到相应的盐酸盐，用HCl在MeOH中处理游离的胺。33.1
按照实施例33的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-胺的淡黄色固体，MS：448(MH+，1Br)。33.2
按照实施例33的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和二甲基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-二甲基-胺的灰白色固体，MS：422(MH+，1Br)。33.3
按照实施例33的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-甲基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇的灰白色半固体，MS：452(MH+，1Br)。33.4
按照实施例33的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-乙基氨基乙醇转化为2-({3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-乙基-氨基)-乙醇的淡黄色半固体，MS：466(MH+，1Br)。33.5
按照实施例33的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的灰白色固体，MS：466(MH+，1Br)。33.6
按照实施例33的方法，将3-(4-溴-苯基)-6-(3-溴-丙氧基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和氮杂环丁烷转化为1-{3-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丙基}-氮杂环丁烷的灰白色固体，MS：434(MH+，1Br)。33.7
按照实施例33的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺的灰白色半固体，MS：462(MH+，1Br)。33.8
按照实施例33的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和二甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二甲基-胺的淡黄色半固体，MS：436(MH+，1Br)。33.9
按照实施例33的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-甲基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇的灰白色固体，MS：466(MH+，1Br)。33.10
按照实施例33的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-乙基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的灰白色固体，MS：480(MH+，1Br)。33.11
按照实施例33的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的淡黄色半固体，MS：480(MH+，1Br)。33.12
按照实施例33的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和氮杂环丁烷转化为1-{4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷的灰白色固体，MS：434(MH+，1Br)。实施例34
在室温下，将0.25mmol(1当量)相应的溴化物的0.7ml无水DMA溶液用0.5mmol(2当量)相应的仲胺的0.15ml无水DMA溶液处理。16h后，再将2当量仲胺加到该溶液中。反应混合物在室温下放置过夜，用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC纯化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]。蒸发后，得到氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物形式的产物。34.1
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-甲基烯丙基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS：476(MH+，1Br)。34.2
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和二乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，MS：478(MH+，1Br)。34.3
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-甲基丙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，MS：478(MH+，1Br)。34.4
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和二乙醇胺转化为2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，MS：510(MH+，1Br)。34.5
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和2-乙基氨基乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，MS：494(MH+，1Br)。34.6
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，MS：508(MH+，1Br)。34.7
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和三亚甲基亚胺转化为1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氮杂环丁烷，MS：462(MH+，1Br)。34.8
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和2-乙基氨基-乙醇转化为2-(乙基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：484(MH+)。34.9
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和二乙基胺转化为二乙基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺的微黄色固体，MS：468(MH+)。34.10
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-甲基丙基-胺转化为甲基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-丙基-胺微黄色油状物，MS：468(MH+)。34.11
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和N-(2-甲氧基-乙基)乙基-胺转化为乙基-(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺微黄色油状物，MS：498(MH+)。34.12
按照实施例34的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和二乙醇-胺转化为2-((2-羟基-乙基)-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：500(MH+)。实施例3535.1
在0℃下，向7.0g(15.6mmol)2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的20ml DMF溶液中加入1.9g(28.0mmol，1.8eq)咪唑，然后加入3.3g(21.8mmol，1.4eq)叔-丁基二甲基氯硅烷的20ml DMF溶液。溶液在50℃下搅拌6h并在RT下搅拌48h。再加入235mg(1.5mmol，0.1eq)叔-丁基二甲基氯硅烷，溶液50℃下搅拌2h。将该溶液倾入NaHCO3的水溶液中。无机层用醚萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脱，得到6.5g(74％){4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺的棕色油状物，MS：563(MH+，1Br)。35.2
在氩环境下，向烧瓶中加入26.0mg(0.03mmol，0.05eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，16.9mg(0.06mmol，0.1eq)2-(二-叔丁基膦基)联苯和92.8mg(0.97mmol，1.7eq)叔-丁醇钠，抽真空然后再通入氩气。加入320mg(0.57mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺的3ml甲苯溶液，然后加入0.14ml(1.4mmol，2.5eq)哌啶的3ml甲苯溶液。将该溶液加热至80℃ 2天(d)。混合物用EtOAc稀释并加入饱和的Na2CO3溶液。无机层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。柱色谱层析得到248mg(77％)[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-{4-[3-(4-哌啶-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺的黄色油状物，MS：568(MH+)。35.3
按照实施例35.2类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和吗啉转化为[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺的黄色油状物，MS：570(MH+)。35.4
按照实施例35.2类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和N-甲基苯胺转化为{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-甲基-苯基-胺的黄色油状物，MS：590(MH+)。35.5
按照实施例35.2类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和哌嗪转化为[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺的橙色油状物，MS：569(MH+)。35.6
按照实施例35.2类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和1-乙酰基哌嗪转化为1-(4-{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮的橙色油状物，MS：611(MH+)。35.7
按照实施例35.2类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和苄基胺转化为苄基-{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-胺的橙色油状物，MS：590(MH+)。35.8
在RT下，将220mg(0.39mmol)[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-{4-[3-(4-哌啶-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺的5mlTHF溶液用0.6ml 1M TBAF的THF溶液处理1h。浓缩溶液，粗品在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱，得到146mg(83％)2-(乙基-{4-[3-(4-哌啶-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的黄色油状物，MS：454(MH+)。35.9
按照实施例35.8类似的方法，将[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺转化为2-(乙基-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的黄色油状物，MS：456(MH+)。35.10
按照实施例35.8类似的方法，将{4-[6-(4-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-甲基-苯基-胺转化为2-[乙基-(4-{3-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基)-氨基]-乙醇的黄色油状物，MS：476(MH+)。35.11
按照实施例35.8类似的方法，将[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺转化为2-(乙基-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的无色油状物，MS：455(MH+)。35.12
按照实施例35.8类似的方法，将1-(4-{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮转化为1-{4-[4-(6-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯并[d]异噻唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮的无色油状物，MS：497(MH+)。35.13
按照实施例35.8类似的方法，将苄基-{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-胺转化为2-({4-[3-(4-苄基氨基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的黄色油状物，MS：476(MH+)。35.14
在氩环境下，向烧瓶中加入20.3mg(0.02mmol，0.05eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，13.2mg(0.04mmol，0.1eq)2-(二-叔丁基膦基)联苯和38.7mg(0.89mmol，2eq)氢化钠(55％于矿物油中)，抽真空然后再通入氩气。加入250mg(0.44mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺的4ml甲苯溶液，然后加入0.031ml(0.75mmol，1.7eq)甲醇的2ml甲苯溶液。将该溶液加热至80℃2天。混合物用EtOAc和饱和的Na2CO3溶液稀释。无机层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2∶MeoH 95∶5在硅胶上柱色谱得到174mg淡黄色油状物，将其溶解在5ml THF中并在RT下，用0.53ml 1M Bu4NF的THF溶液处理1h。浓缩溶液，残余物通过柱色谱纯化得到2-{乙基-[4-(3-苯基-苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-丁基]-氨基}-乙醇的淡黄色油状物，MS：371(MH+)。35.15
在氩环境下，向烧瓶中加入10.0mg(0.01mmol，0.03eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，10mg(0.02mmol，0.05eq)R(+)2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和47.7mg(0.5mmol，1.4eq)叔-丁醇钠，抽真空然后再通入氩气。加入200mg(0.35mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺的4ml甲苯溶液，然后加入0.071ml(0.4mmol，1.2eq)二苯甲酮亚胺的2ml甲苯溶液。将该溶液加热至80℃过夜。混合物用EtOAc和水稀释。无机层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。
残余物溶解在2ml MeOH中，加入10mg 10％Pd/C和336mg(5.3mmol)甲酸铵，反应混合物在60℃下搅拌3h。再分次加入甲酸铵直至不能检测到原料。溶液通过decalite过滤并蒸发。
将粗品溶解在1.5ml THF中并在RT下，用0.24ml 1M Bu4NF的THF溶液处理1h。浓缩溶液，残余物通过离子交换色谱纯化，得到40mg(29％，3个步骤)2-({4-[3-(4-氨基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的橙色油状物，MS：386(MH+)。实施例3636.1
向烧瓶中加入31.1mg(0.04mmol，0.05eq)氯化二(三苯基膦)钯(II)，抽真空然后再通入氩气。加入500mg(0.89mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和7.0mg(0.03mmol，0.03eq)三苯基膦的5ml哌啶溶液，将溶液搅拌20min。加入1.7mg(0.01mmol，0.01eq)CuI，然后加入113μl(1.06mmol，1.2eq)1-二甲基氨基-2-丙炔。溶液在50℃下搅拌过夜并在70℃下搅拌1h。将混合物倾入水和EtOAc中，分离两层，无机层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脱，得到350mg(70％)(3-{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-丙-2-炔基)-二甲基-胺的棕色油状物。
在RT下，将350mg(0.62mmol)(3-{4-[6-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-氨基}-丁氧基)-苯并[d]异噻唑-3-基]-苯基}-丙-2-炔基)-二甲基-胺的5ml THF溶液用0.92ml 1M Bu4NF的THF溶液处理1h。浓缩溶液，残余物通过在硅胶上柱色谱纯化，得到185mg(66％)2-[(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基)-乙基-氨基]-乙醇的淡棕色油状物，MS：452(MH+)。36.2
按照实施例36.1类似的方法，将{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和2-丙炔-1-醇转化为3-[4-(6-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯并[d]异噻唑-3-基)-苯基]-丙-2-炔-醇的黄色油状物，MS：425(MH+)。36.3
按照实施例36.1类似的方法，将{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-乙基-胺和N-甲基炔丙基胺转化为2-[乙基-(4-{3-[4-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-丁基)-氨基]-乙醇的棕色油状物，MS：438(MH+)。实施例3737.1
向14.3ml(146.3mmol)2-乙基氨基乙醇的60ml THF溶液中加入362mg(3.7mmol)CuCl，然后加入7.5g(73.1mmol)3-氯-3-甲基-1-丁炔。溶液在RT下搅拌2h，除去溶剂，残余物溶解在乙醚/2M HCl中。分离两相，将Na2CO3加到水相(pH 9)中后，用乙醚萃取。乙醚相用Na2SO4干燥并浓缩。通过Kugelrohr蒸馏，得到2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基]-乙醇的无色油状物，MS：155(M)。37.2
按照实施例37.1类似的方法，将3-氯-3-甲基-1-丁炔和烯丙基甲基胺转化为烯丙基-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-胺的白色固体，MS：137(M)。37.3
按照实施例37.1类似的方法，将3-氯-3-甲基-1-丁炔和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺转化为(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的无色油状物，MS：155(M)。37.4
按照实施例37.1类似的方法，将3-氯-3-甲基-1-丁炔和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺转化为(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺的无色油状物，MS：170(MH+)。37.5
按照Ishihara，Kazuaki；Kubota，Manabu；Kurihara，Hideki；Yamamoto，Hisashi.在用酸酐或混合酸酐酰化醇的反应中以三氟甲磺酸钪作为极活跃的路易斯酸催化剂.J.Org.Chem.(1996)，61(14)，4560-4567：
在-20℃下，向3.1g(25mmol)1-乙炔基-1-环己醇的25ml乙腈溶液中加入7.1ml(75mmol，3eq)乙酸酐。加入12.3mg(0.03mmol)三氟甲基磺酸钪的300μl THF溶液并将该溶液搅拌2h。再加入12.3mg(0.03mmol)三氟甲基磺酸钪的300μl THF溶液并连续搅拌30min。加入饱和的NaHCO3水溶液并加入乙醚。分离两层，无机层用乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发得到4.6g粗品乙酸1-乙炔基环己基酯的无色油状物，MS：166(M)。37.6
类似于Imada，Yasushi；Yuasa，Mari；Nakamura，Ishin；Murahashi，Shun-Ichi.铜(I)-催化的炔丙基酯的胺化，选择性合成炔丙胺、1-链烯-3-基胺和(Z)-烯丙基胺.J.Org.Chem.(1994)，59(9)，2282-4。
向1.17ml(12mmol)乙基氨基乙醇的8ml THF溶液中加入29.8mg(0.3mmol)CuCl，然后加入1g(6.02mmol)乙酸1-乙炔基环己基酯。溶液在RT下搅拌3h，除去溶剂，残余物溶解在乙醚/2M HCl中。分离两相，将NaOH(pH11)加到水相中后，用乙醚萃取。乙醚相用Na2SO4干燥并浓缩。通过Kugelrohr蒸馏，得到2-[乙基-(1-乙炔基-环己基)-氨基]-乙醇的无色油状物，MS：196(MH+)。37.7
按照实施例37.5和37.6类似的方法，将3-丁炔-2-醇和2-乙基氨基乙醇转化为2-[乙基-(1-甲基-丙-2-炔基)-氨基]-乙醇的无色油状物，MS：141(M)。37.8
按照实施例37.5和37.6类似的方法，将3-丁炔-2-醇和N-(甲氧基乙基)甲基胺转化为(2-甲氧基-乙基)-甲基-(1-甲基-丙-2-炔基)-胺的无色油状物，MS：141(M)。37.9
按照实施例37.5和37.6类似的方法，将3-丁炔-2-醇和N-(甲氧基乙基)乙基胺转化为乙基-(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-丙-2-炔基)-胺的无色油状物，MS：155(M)。37.10
按照实施例37.5和37.6类似的方法，将1-乙炔基环戊醇和N-甲基-烯丙基胺转化为烯丙基-(1-乙炔基-环戊基)-甲基-胺的无色油状物，MS：163(M)。实施例3838.1
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和烯丙基-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-胺转化为烯丙基-{1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺的棕色油状物，MS：415(MH+)。38.2
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基]-乙醇转化为2-((1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇的灰白色泡沫物，MS：433(MH+)。38.3
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺转化为{1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的棕色油状物，MS：433(MH+)。38.4
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺转化为{1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺的棕色油状物，MS：447(MH+)。38.5
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-[乙基-(1-乙炔基-环己基)-氨基]-乙醇转化为2-(乙基-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基乙炔基]-环己基}-氨基)-乙醇的棕色油状物，MS：473.3(MH+)。38.6
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和2-[乙基-(1-甲基-丙-2-炔基)-氨基]-乙醇转化为2-(乙基-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇的棕色油状物，MS：419(MH+)。38.7
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和(2-甲氧基-乙基)-甲基-(1-甲基-丙-2-炔基)-胺转化为(2-甲氧基-乙基)-甲基-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺的棕色油状物，MS：419(MH+)。38.8
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和乙基-(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-丙-2-炔基)-胺转化为乙基-(2-甲氧基-乙基)-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-胺的棕色油状物，MS：433(MH+)。38.9
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基酯和烯丙基-(1-乙炔基-环戊基)-甲基-胺转化为烯丙基-甲基-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基乙炔基]-环戊基}-胺的淡黄色油状物，MS：441(MH+)。实施例3939.1
在-78℃下，向540mg(11.37mmol)2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的6ml CH2Cl2溶液中加入0.22ml(1.7mmol)DAST。在此温度下搅拌3.5h后，再加入0.2ml(1.6mmol)DAST，混合物缓慢地温热至RT过夜。将该溶液加到冷却的Na2CO3水溶液中并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2∶MeOH 95∶5进行柱色谱，得到79.3mg(16％)乙基-(2-氟-乙基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺的棕色油状物，MS：441(MH+)。39.2
按照实施例39.1类似的方法，将2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-氟-乙基)-胺的淡黄色油状物，MS：451(MH+，1Br)。实施例4040.1
在-78℃下，将200mg(0.54mmol)4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的2ml THF溶液用36μl(5.6mmol)1.6 M N-丁基锂的己烷溶液处理30min。加入112μl(0.81mmol，1.5 eq)三乙基胺的0.5ml THF溶液和117μl(0.8mmol，1.5 eq)氯磷酸二乙酯的0.5ml THF溶液，溶液在-78℃下搅拌过夜并在0℃下搅拌4h。加入水，无机相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用己烷∶EtOAc 3∶1洗脱，得到90mg(33％)磷酸3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基酯二乙基酯的黄色半固体，MS：508(MH+，1Br)。40.2
向45mg(0.09mmol)磷酸3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基酯二乙基酯和16μl(0.18mmol)2-乙基氨基乙醇的0.5mlTHF溶液中加入10.2mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯，将悬浮液在50℃下搅拌过夜。将混合物加到饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中，分离两相，无机相用EtOA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脱，得到2-((3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇的黄色半固体，MS：443(MH+，1Br)。实施例4141.1
在氩环境下，向烧瓶中加入1.3g(2.9mmol)2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的10ml哌啶溶液和170mg(0.14mmol，0.05eq)Pd(PPh3)4和28mg(0.14mmol，0.05eq)CuI。搅拌10min后，用1h的时间将1ml(4.44mmol，1.5eq)(三异丙基甲硅烷基)乙炔加到该溶液中。溶液在80℃下搅拌1.5h。将溶液倾入冰水中，酸化，无机层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。
粗品溶解在20ml THF中并在RT下，用3.75ml 1M Bu4NF的THF溶液处理1h。溶液用EtOAc和Na2CO3溶液稀释。无机层用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱，得到160mg(19％)2-(乙基-{4-[3-(4-乙炔基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的棕色油状物，MS：395(MH+)。41.2
在50mg 10％Pd/C存在下，对6ml EtOAc中的150mg(0.4mmol)2-(乙基-{4-[3-(4-乙炔基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇进行氢化，通过decalite过滤，然后通过制备型HPLC纯化，得到2-(乙基-{4-[3-(4-乙基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇的淡黄色油状物，MS：399(MH+)。实施例4242.1
在RT下，向0.74g(16.9mmol)NaH(55％于矿物油中)的40ml THF悬浮液中加入4g(13.1mmol)3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-酚的20mlTHF溶液。溶液在RT下搅拌1h，加入2.1ml(14.3mmol)溴乙酸叔丁基酯。溶液在RT下搅拌过夜，小心地加入1M KHSO4并分离两层。无机层用EtOA萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在硅胶上柱色谱，用EtOAc∶己烷1∶4洗脱，得到4.95g(90％)[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙酸叔-丁基酯的无色油状物，MS：420(MH+，1Br)。42.2
在0℃下，向3.89g(9.3mmol)[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙酸叔-丁基酯的35ml CH2Cl2溶液中加入17ml TFA。溶液在RT下搅拌2h，浓缩并用乙醚研制，得到3g(89％)[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙酸的白色固体，MS：362(M-H，1Br)。42.3
向400mg(1.1mmol)反式-5-[4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-环己基]-戊酸的10ml CH2Cl2溶液中加入0.82ml(1.6mmol，1.5eq)1M二甲基胺的THF溶液和0.18ml(1.6mmol，1.5eq)NMM。将该溶液冷却至0C，并加入274mg(1.43mmol，1.3eq)EDCI和30mg(0.2mmol)HOBT。混合物在RT下搅拌过夜，在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。有机相用KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。用EtOAc/己烷2∶1进行柱色谱，得到370mg(86％)2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺的白色固体，mp 168℃.，MS：391(MH+，1Br)。42.4
按照实施例42.3类似的方法，由[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺的白色固体，mp 159℃.，MS：407(MH+，1Br)。42.5
在-10℃下，向160mg(0.41mmol)2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺的4ml THF溶液中加入95mg(4.1mmol，1 eq)氯化(IV)，反应混合物再搅拌30min。在-10℃下，加入0.82ml 3M(24.5mmol，6eq)溴化甲基镁的THF溶液并将混合物温热至RT。搅拌1h后，将该混合物加到30％NaOH和CH2Cl2的混合物中。无机相用CH2Cl2萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物用CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH 9∶1通过在硅胶上柱色谱纯化，得到63mg(38％){2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-1，1-二甲基-乙基}-二甲基-胺的无色油状物，MS：405(MH+，1Br)。42.6
在-75℃下，向208mg(0.51mmol)2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺的8ml THF溶液中加入0.51ml 3M(1.53mmol，3eq)溴化甲基镁的THF溶液。溶液缓慢地温热至RT过夜，加入饱和的NH4Cl水溶液，将混合物搅拌30min。分离两相，无机相用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发。在硅胶上柱色谱，用EtOAc∶己烷1∶4洗脱，得到109mg(53％)1-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙-2-酮的白色固体，MS：361(M，1Br)。42.7
将74mg(0.20mmol)1-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙-2-酮用133μM 2M(0.17mmol)二甲基胺的THF溶液和60μM(0.20mmol)原钛酸四异丙基酯处理。溶液在RT下搅拌3.5h。混合物用2ml乙醇稀释并加入15mg(0.2mmol)NaCNBH3，连续搅拌过夜。加入NaHCO3和EtOAc，无机相用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。用CH2Cl2∶MeOH 9∶1进行柱色谱，得到{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺的无色油状物，MS：391(MH+，1Br)。实施例4343.1
按照实施例12.1类似的方法，将2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚(实施例26.5)用三氟甲磺酸酐的吡啶溶液处理，得到三氟甲磺酸2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯的淡棕色油状物，MS：440(M+)。43.2
按照实施例12.1类似的方法，将3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚和三氟甲磺酸酐转化为三氟甲磺酸3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯的棕色油状物，MS：376(M)。实施例4444.1
按照实施例13.1类似的方法，将三氟甲磺酸2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯与2-丙炔-1-醇反应，得到3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔-1-醇的黄色油状物，MS：346(M+)。44.2
按照实施例13.1类似的方法，将三氟甲磺酸2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯与3-丁炔-1-醇反应，得到4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁-3-炔-1-醇的棕色油状物，MS：360(M+)。44.3
按照实施例13.1类似的方法，将三氟甲磺酸2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯与4-戊炔-1-醇反应，得到5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇的棕色油状物，MS：374(M+)。44.4
按照实施例14.1类似的方法，将三氟甲磺酸3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯和4-戊炔-1-醇转化为5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇淡绿色固体，MS：310(M)。实施例4545.1
按照实施例20.1类似的方法，将3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔-1-醇氢化，得到3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-1-醇的无色油状物，MS：350(M+)。45.2
按照实施例20.1类似的方法，将4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁-3-炔-1-醇氢化，得到4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁-1-醇淡黄色油状物，MS：364(M+)。实施例4646.1
按照实施例21.1类似的方法，将3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-1-醇用甲磺酰氯处理，得到甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯的黄色油状物，MS：428(M+)。46.2
按照实施例21.1类似的方法，将4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁-1-醇用甲磺酰氯处理，得到甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯淡黄色油状物，MS：442(M+)。46.3
按照实施例21.1类似的方法，将5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇用甲磺酰氯处理，得到甲磺酸5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯的黄色油状物，MS：452(M+)。46.4
按照实施例21.1类似的方法，将3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔-1-醇用甲磺酰氯处理，得到甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基酯和6-(3-氯-丙-1-炔基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩混合物的黄色油状物，其未经进一步表征即使用。实施例4747.1
按照实施例32.1类似的方法，将甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯转化，得到甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯的黄色油状物，MS：478(MH+)。47.2
按照实施例32.1类似的方法，将甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯转化，得到甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H -1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯淡黄色油状物，MS：474(M+)。47.3
按照实施例32.1类似的方法，将甲磺酸5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯转化，得到甲磺酸5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯的无色泡沫物，MS：484(M+)。实施例48
按照实施例33类似的方法，将甲磺酸酯或氯化物在室温至60℃下用仲胺或伯胺在N，N-二甲基乙酰胺中处理，得到下表所列出的叔胺或仲胺产物。所得到的化合物为无色、淡黄色或棕色油状物。
实施例 化合物 MSMH+ 甲磺酸酯/氯化物 胺
48.1 甲基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-丙基-胺 402 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基酯和6-(3-氯-丙-1-炔基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩的混合物 N-甲基-丙胺
48.2 2-(乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基]-氨基)-乙醇 418 甲磺酸3-[2-甲基3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基酯和6-(3-氯-丙-1-炔基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩的混合物 2-乙基氨基-乙醇
48.3 二乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-胺 402 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基酯和6-(3-氯-丙-1-炔基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩的混合物 二乙基-胺
48.4 烯丙基-甲基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基}-胺 400 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙-2-炔基酯和6-(3-氯-丙-1-炔基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩的混合物 N-烯丙基-甲基-胺
48.5 烯丙基-甲基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺 428 甲磺酸5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 N-烯丙基-甲基-胺
48.6 甲基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-丙基-胺 430 甲磺酸5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 N-甲基-丙基-胺
48.7  2-(乙基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇 446 甲磺酸5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 2-乙基氨基-乙醇
48.8 二乙基-{5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺 430 甲磺酸5-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 二乙基-胺
48.9 1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基-]丙基}-氮杂环丁烷 390 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 氮杂环丁烷
48.10 1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶-4-醇 434 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 4-羟基-哌啶
48.11 1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶 418 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 哌啶
48.12 1-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-吡咯烷 404 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 吡咯烷
48.13 2-(乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇 422 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 2-乙基氨基-乙醇
48.14 烯丙基-甲基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-胺 404 甲磺酸3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 N-烯丙基-甲基胺
48.15 烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-胺 418 甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 N-烯丙基-甲基胺
48.16 2-(乙基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇 436 甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 2-乙基氨基-乙醇
48.17 2-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基氨基}-乙醇 408 甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 乙醇胺
48.18 1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶 432 甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 哌啶
48.19 1-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶-4-醇 448 甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 4-羟基-哌啶
48.20 {4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-丙基-胺 406 甲磺酸4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 丙基胺
48.21 2-(乙基-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇 454 甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 2-乙基氨基-乙醇
48.22 2-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基氨基}-乙醇 426 甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 乙醇胺
48.23 {3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-丙基-胺 424 甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 N-丙基-胺
48.24 1-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶-4-醇 466 甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 4-羟基-哌啶
48.25 1-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-哌啶 450 甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 哌啶
48.26 烯丙基-甲基-{3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-胺 436 甲磺酸3-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基酯 N-烯丙基甲基胺
48.27 2-(乙基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇 468 甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-16-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 2-乙基氨基乙醇
48.28 烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-胺 450 甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 N-烯丙基-甲基胺
48.29 1-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶 464 甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 哌啶
48.30 1-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-哌啶-4-醇 480 甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 4-羟基-哌啶
48.31 {4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-丙基-胺 438 甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 N-丙基-胺
48.32 2-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基氨基}-乙醇 440 甲磺酸4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基酯 乙醇胺
48.33 2-(乙基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇 478 甲磺酸5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 2-乙基氨基-乙醇
48.34 甲基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-丙基-胺 462 甲磺酸5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 N-甲基-丙基胺
48.35 烯丙基-甲基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺 460 甲磺酸5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 N-烯丙基-甲基胺
48.36 二乙基-{5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-胺 462 甲磺酸5-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基酯 二乙基-胺
实施例4949.1
按照实施例19.1类似的方法，将5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇的淡棕色油状物，MS：368(MH+)。49.2
按照实施例19.1类似的方法，将5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-(乙基-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇的淡棕色油状物，MS：382(MH+)。49.3
RO0721678-000：按照实施例19.1类似的方法，将5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇和二甲基胺转化为{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺的淡棕色半固体，MS：338(MH+)。49.4
按照实施例19.1类似的方法，将5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇和N-烯丙基甲基胺转化为烯丙基-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺的棕色油状物，MS：364(MH+)。49.5
按照实施例19.1类似的方法，将5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇和N-(甲氧基乙基)乙基胺转化为乙基-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-胺的淡棕色油状物，MS：396(MH+)。49.6
按照实施例19.1类似的方法，将5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔-1-醇和N-(甲氧基乙基)甲基胺CH2Cl2转化为{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的棕色油状物，MS：382(MH+)。49.7
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和N-甲基烯丙基胺转化为烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-胺的无色油状物，MS：415(MH+，1Br)。49.8
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和二甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-二甲基-胺的棕色油状物，MS：389(MH+，1Br)。49.9
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和2-(甲基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇的棕色油状物，MS：419(MH+，1Br)。49.10
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和2-(乙基氨基)乙醇转化为2-({4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇的黄色油状物，MS：433(MH+，1Br)。49.11
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和N-(甲氧基乙基)乙基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺的黄色油状物，MS：447(MH，1Br)。49.12
按照实施例19.1类似的方法，将4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-1-醇和N-(甲氧基乙基)甲基胺转化为{4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的黄色油状物，MS：433(MH+，1Br)。实施例5050.1
将溶解在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的4.0g(13.0mmol)2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚(实施例26.5)用2.69g(19.5mmol，1.5eq)K2CO3和3.06ml(19.5mmol，1.5eq)2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃处理。反应混合物在120℃下搅拌3小时，冷却至室温，倾入100ml冰水中并用50ml乙醚萃取3次。合并的乙醚相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所形成的残余物通过硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到5.76g粗品2-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙氧基}-四氢吡喃。粗品接下来溶解在70ml 2N HCl的甲醇溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后倾入稀释的氢氧化钠/冰溶液中并用150ml二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所形成的残余物在硅胶上色谱，用二氯甲烷洗脱，得到4.3g(93％)2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙醇的无色固体，MS：352(M+)。50.2
按照实施例21.1类似的方法，将2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙醇和甲磺酰氯转化为甲磺酸2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基酯的无色固体，MS：430(MH+)。50.3
将溶解在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的0.300g(0.697mmol)甲磺酸2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基酯用0.137g(2.09mmol)叠氮化钠处理，将反应混合物加热至80℃1小时。然后冷却至室温，倾入30ml冰水中并用10ml乙醚萃取3次。合并的乙醚相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到0.262g(99.6％)6-(2-叠氮基-乙氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩的无色油状物，MS：377(M+)。50.4
将0.230g(0.610mmol)6-(2-叠氮基-乙氧基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩和0.484g(1.83mmol)三苯基膦溶解在1.6ml四氢呋喃中。反应混合物在室温下搅拌15分钟后，加入0.1ml水，将反应混合物加热至60℃16小时。然后减压蒸发，倾入50ml水中并用10ml二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所形成的残余物在硅胶上色谱，用9∶1 v/v二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到0.200g(93.4％)2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基胺的无色油状物，MS：352(MH+)。50.5
按照实施例49.3和49.4类似的方法，使6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩(实施例27.5)与叠氮化钠反应，得到6-(4-叠氮基-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩，进一步用三苯基膦和水还原，得到4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基胺的无色油状物，MS：390(MH+，1Br)。实施例5151.1
按照实施例17.1类似的方法，将甲磺酸2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基酯(实施例50.2)用甲基胺的乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶液处理，得到甲基-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺的无色油状物，MS：366(MH+)。51.2
按照实施例17.1类似的方法，将6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩(实施例27.5)用甲基胺的乙醇和N，N-二甲基乙酰胺溶液处理，得到{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺的无色油状物，MS：405(MH+)。实施例5252.1
将40mg(0.109mmol)甲基-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺(实施例51.1)、0.0211g(0.164mmol)4-氯-2-甲基-嘧啶[Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1]和0.038ml(0.22mmol)N-乙基-二异丙基胺的1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在80℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，倾入30ml冰水中并用10ml乙醚萃取3次。合并的乙醚相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所形成的残余物在硅胶上色谱，用95∶5∶1 v/v/v二氯甲烷、甲醇和饱和的氨水溶液的混合物洗脱，得到37.3mg(74.5％)甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺的淡棕色固体，MS：458(MH+)。
按照实施例52.1类似的方法，将伯或仲胺与卤代-杂环化合物在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到下表列出的产物。所得到的化合物为无色或淡棕色油状物或固体。
实施例 化合物 MSMH+ 伯胺或仲胺 卤代杂环
52.2 甲基-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-嘧啶-4-基-胺 444 甲基-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺 4-氯-嘧啶[PCT国际申请(1998)，WO9821188A1]
52.3 (2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺 444 2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基胺 4-氯-2-甲基-嘧啶
52.4 {2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-嘧啶-4-基-胺 430 2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基胺 4-氯-嘧啶
52.5 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺 496，1溴 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺 4-氯-2-甲基-嘧啶
52.6 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-嘧啶-4-基-胺 482，1溴 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺 4-氯-嘧啶
52.7 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺 482，1溴 4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基胺 4-氯-2-甲基-嘧啶
52.8 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-嘧啶-4-基-胺 468，1Br 4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基胺 4-氯-嘧啶
52.9 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺 481，1溴 {4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺 4-氯-吡啶
实施例5353.1
将100mg(0.220mmol)6-(4-溴-丁氧基)-3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩(实施例27.5)、0.024g(0.35mmol)咪唑和0.0144g(0.330mmol)氢化钠(55％的油悬浮液)的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倾入30ml冰水中并用10ml乙醚萃取3次。合并的乙醚相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所形成的残余物在硅胶上色谱，用9∶1 v/v二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到84.2mg(86.7％)1-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-1H-咪唑的无色油状物，MS：441(MH+，1Br)。53.2
按照实施例53.1类似的方法，在室温下，使甲磺酸2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基酯(实施例49.2)与咪唑和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到1-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-1H-咪唑的无色油状物，MS：403(MH+)。实施例A
可按常规方法制备含有下列组分的片剂：组分                         每片重式I化合物                    10.0-100.0mg乳糖                         125.0mg玉米淀粉                     75.0mg滑石                         4.0mg硬脂酸镁                     1.0mg实施例B
可按常规方法制备含有下列组分的胶囊：组分                             每粒胶囊重式I化合物                        25.0mg乳糖                             150.0mg玉米淀粉                         20.0mg滑石                             5.0mg实施例C
注射溶液可具有下列组成：式I化合物                        3.0mg明胶                             150.0mg苯酚                             4.7mg注射用水                         加到1.0ml

Claims (42)

1、式(I)化合物及其可药用盐和/或可药用酯其中
U为O或孤对电子，
Y为N或CR1，
Z为S或S(O2)，
V为
a)-CH＝CH-，并且m和n为0，或
b)-CH2-，并且m+n≤2，或
c)O或NR2，并且m为1-6，n为1-6，m+n≤7，或m为1-3，n为0，或
d)S，并且m为1-7，n为0-6，m+n≤7，或
e)-C≡C-，并且m为0-7，n为0-7，m+n≤7，
Q为环烷基、环烷基-低级-烷基、未取代的或由1-3个独立地选自R3中定义的基团的取代基取代的苯基或未取代的或由OH取代的烷基、链烯基或链二烯基基团，
A1为氢、低级-链烯基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，
A2为环烷基、环烷基-低级-烷基、低级-链烯基、低级-链炔基、杂芳基或低级-烷基，任选地被卤素、羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代基取代，或
A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基或低级-亚烯基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地被NR5、S或O替代，或者-A1-A2-为未取代的或由低级-烷基取代的-CH＝N＝CH＝CH-，
A3和A4彼此独立地为氢或低级-烷基，或者
A3和A4彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环并且-A3-A4-为-(CH2)2-5-，其可以是未取代的或由低级-烷基单或多-取代，
X为氢或一个或多个可有可无的卤素和/或低级-烷基取代基，
R1为氢或低级-烷基，
R2为氢或低级-烷基，
R3为卤素、N(R6，R7)、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基-乙酮、吗啉基、CONH2、CN、NO2、CF3、OH、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基或者为未取代的或用OH、SH或N(R8，R9)取代的低级-烷基、低级-链烯基或低级-链炔基，
R4为羟基、低级-烷基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基，
R5为氢、低级-烷基或低级-烷基-羰基，
R6和R7彼此独立地选自氢、低级-烷基、苯基和苄基，
R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基。
2、权利要求1的式(I)化合物及其可药用盐和/或其可药用酯其中
U为O或孤对电子，
Y为N或CR1，
Z为S或S(O2)，
V为
a)-CH＝CH-，并且m和n为0，或
b)-CH2-，并且m+n≤2，或
c)O或NR2，并且m为1-6，n为1-6，m+n≤7，或m为1-3，n为0，或
d)S，并且m为1-7，n为0-6，m+n≤7，或
e)-C≡C-，并且m为0-7，n为0-7，m+n≤7，
Q为环烷基、环烷基-低级-烷基、未取代的或由1-3个独立地选自如R3中定义的基团的取代基取代的苯基或未取代的或由OH取代的烷基、链烯基或链二烯基基团，
A1为氢、低级-链烯基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代，
A2为环烷基、环烷基-低级-烷基、低级-链烯基、低级-链炔基或低级-烷基，任选地被羟基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基取代基取代，或
A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基或低级-亚烯基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替代为NR5、S或O，
A3和A4彼此独立地为氢或低级-烷基，
X为氢或一个或多个可有可无的卤素和/或低级-烷基取代基，
R1为氢或低级-烷基，
R2为氢或低级-烷基，
R3为卤素、NH2、N(低级-烷基)2、CONH2、CN、NO2、CF3、OH、低级-烷氧基、硫代-低级-烷氧基或者为未取代的或用OH、SH或NH2取代的低级-烷基、低级-链烯基或低级-链炔基，
R4为羟基、低级-烷基、低级-烷氧基或硫代-低级-烷氧基，
R5为氢、低级-烷基或低级-烷基-羰基。
3、权利要求1-2之任一项的化合物，其中U为孤对电子。
4、权利要求1-3之任一项的化合物，其中V为O，m为1-6，n为1-6，并且m+n≤7。
5、权利要求1-3之任一项的化合物，其中V为O，m为1-3，n为0。
6、权利要求1-3之任一项的化合物，其中V为-C≡C-，m为0-2，n为0。
7、权利要求1-3之任一项的化合物，其中V为-CH2-并且m+n≤2。
8、权利要求1-7之任一项的化合物，其中A1为氢、未取代的或用羟基或甲氧基取代的乙基或甲基。
9、权利要求1-8之任一项的化合物，其中A2为未取代的或用羟基或甲氧基取代的乙基、甲基、正丙基、异丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基或环丙基-亚甲基。
10、权利要求1-9之任一项的化合物，其中A2为甲基、乙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、正丙基、2-丙烯基或环丙基-亚甲基。
11、权利要求1-8之任一项的化合物，其中A2为2-甲基-嘧啶-4-基。
12、权利要求1-7之任一项的化合物，其中A1和A2彼此连接形成环并且-A1-A2-为未取代的或由R4取代的低级-亚烷基，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选地替代为NR5或O，其中R4为羟基并且R5为低级-烷基或低级-烷基-羰基，或者-A1-A2-为-CH＝N＝CH＝CH-。
13、权利要求12的化合物，其中R5为甲基。
14、权利要求12的化合物，其中-A1-A2-为-(CH2)5-。
15、权利要求1-14之任一项的化合物，其中A3为氢。
16、权利要求1-15之任一项的化合物，其中A4为氢。
17、权利要求1-14之任一项的化合物，其中A3为甲基。
18、权利要求1-15之任一项的化合物，其中A4为甲基。
19、权利要求1-18之任一项的化合物，其中Y为CR1并且R1为甲基。
20、权利要求1-19之任一项的化合物，其中Y为N。
21、权利要求1-20之任一项的化合物，其中Z为S。
22、权利要求1-20之任一项的化合物，其中Z为SO2。
23、权利要求1-22之任一项的化合物，其中Q为未取代的或由1-3个独立地选自R3中所定义基团的取代基取代的苯基，或未取代的或由OH取代的链烷基或链烯基，其中R3如权利要求1中的定义。
24、权利要求1-23之任一项的化合物，其中Q为未取代的或由1-3个独立地选自R3中所定义基团的取代基取代的苯基，其中R3为氟、氯、溴或CF3。
25、权利要求1-24之任一项的化合物，其中Q为4-氯-苯基、4-溴-苯基或4-三氟甲基-苯基。
26、权利要求1-25之任一项的化合物，其中X为氢。
27、权利要求1-26之任一项的化合物，所述化合物选自：
2-({5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{5-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
3-(4-溴-苯基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并[d]异噻唑，
{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，和
烯丙基-甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
及其可药用盐和/或可药用酯。
28、权利要求1-26之任一项的化合物，所述化合物选自：
2-[[3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙基]-乙基-氨基]-乙醇，
二甲基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-胺，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-乙基-氨基]-乙醇，
6-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑，
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-[[4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-环丙基甲基-甲基-胺，和
二甲基-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-胺，
及其可药用盐和/或可药用酯。
29、权利要求1-26之任一项的化合物，所述化合物选自：
{5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-二乙基-胺，
2-({5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，
烯丙基-{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-甲基-胺，
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，
2-[{4-[3-(4-溴-苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
6-(5-氮杂环丁烷-1-基-戊-1-炔基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑和
2-(乙基-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁-3-炔基}-氨基)-乙醇，
及其可药用盐和/或可药用酯。
30、权利要求1-26之任一项的化合物，所述化合物选自：
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
(4-[3-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1H-1l 6-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基)-二甲基-胺，和
2-({4-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，
及其可药用盐和/可药用酯。
31、权利要求1-26之任一项的化合物，所述化合物选自：
3-(4-溴-苯基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并[d]异噻唑，
2-(乙基-{4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丁基}-氨基)-乙醇，
2-(乙基-{1-甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，
乙基-(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-甲基-1，1-二氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-1l6-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-丁基}-胺，
4-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，
2-(乙基-{3-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-丙基}-氨基)-乙醇，
2-((1，1-二甲基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇，
2-((3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基)-乙醇，
甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，和
(2-甲基-嘧啶-4-基)-{2-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基]-乙基}-胺，
及其可药用盐和/或可药用酯。
32、制备权利要求1-31之任一项的化合物的方法，该方法包括
a)、使式(II)化合物
Figure A0181820400081
与化合物(A1，A2，U)N-C(A3 A4)-(CH2)m-M反应，其中V为O、o或NR2，M为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且X、Y、Z、Q、U、A1、A2、A3、A4、m、n和R2具有权利要求1中给出的含义，或者其中HV为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且M为OH、SH或NHR2，并且R2具有权利要求1中给出的含义，或b)、使式(III)化合物与化合物NHA1，A2反应，其中M为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且A1、A2、A3、A4、V、X、Y、Z、Q、m和n如权利要求1中的定义，
或c)、使式(IV)化合物
Figure A0181820400092
与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-C≡CH反应，其中X、Y、Z、Q、U、A1、A2、A3、A4和m如权利要求1中的定义，
或d)、使式(V)化合物与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反应，其中M为甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲基磺酸基、Cl、Br或I，并且A1、A2、A3、A4、U、X、Y、Z、Q、m和n如权利要求1中的定义，
或e)、氢化式(VI)化合物
Figure A0181820400094
其中V为-C≡C-，并且A1、A2、A3、A4、U、X、Y、Z、Q、m和n如权利要求1中的定义，
和任选地将其中U为孤对电子的权利要求1-31之任一项的化合物转化为其中U为O的相应化合物。
33、权利要求1-31之任一项的化合物，其是按照权利要求32的方法生产的。
34、包含权利要求1-31之任一项的化合物和可药用载体和/或辅药的药物组合物。
35、用作治疗活性物质的权利要求1-31之任一项的化合物。
36、用作治疗和/或预防与OSC有关的疾病的治疗活性物质的权利要求1-31之任一项的化合物。
37、一种用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的方法，该方法包括给予人或动物权利要求1-31之任一项的化合物。
38、权利要求1-31之任一项的化合物在治疗和/或预防与OSC有关的疾病中的用途。
39、权利要求1-31之任一项的化合物在治疗和/或预防高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病中的用途。
40、权利要求1-31之任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病的药物中的用途。
41、权利要求1-31之任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增生性疾病，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的药物中的用途。
42、实质上如前述的新化合物，工艺和方法以及该化合物的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ523879A (en) 2000-08-16 2004-09-24 F Novel aminocyclohexane derivatives, their manufacture and their use as 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibiting medicaments
US7012077B2 (en) 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
AU2005299693B2 (en) * 2004-10-26 2012-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Factor Xa compounds
WO2007005454A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Improved process for preparing insecticidal (disubstitutedpropenyl) phenylalkyl substituted heterocycles
FR2913019A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Cerep Sa Composes heterocycliques comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire
US20100311961A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes, especially lamivudine
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN103596570B (zh) * 2010-12-27 2018-02-16 密苏里大学管委会 作为抗癌治疗的蛋白质靶的氧化鲨烯环化酶

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598839A (en) * 1969-06-30 1971-08-10 Parke Davis & Co Phenylbenzothiophene compounds
GR75101B (zh) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8417559D0 (en) * 1984-07-10 1984-08-15 Pfizer Ltd Anti-diarrhoeal agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
EP0530149A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-03 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні

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