CN1098714A - 1h-吲哚-3-乙酰肼磷脂酶a2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的1H-吲哚-3-乙酰肼类 化合物以及此类吲哚化合物在治疗如败血性休克等 症状中抑制由SPLA2介导的脂肪酸类(如花生四烯 酸)的释放方面的应用。

Description

本发明涉及新的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物，它们可用于抑制由sPLA2介导的花生四烯酸的释放以治疗如败血性休克等症状。
人的非胰腺分泌的磷脂酶A2（下文称作“sPLA2”）的结构和物理性质已经在下列两篇文献中被充分描述过，即“Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2Present in Rheu-matoid Arthritic Synovial Fluid”，Seilhamer，Jeffrey J.;Pruzanski，Waldemar;Vadas Peter;Plant，Shelley;Miller，Judy A.;Kloss，Jean;和Johnson，Lorin K.;The Journal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，Issue of April 5，pp.5335-5338，1989;和“Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A2，Kramer，Ruth M.;Hession，Catherine;Johansen，Berit;Hayes，Gretchen;McGray，Paula;Chow，E.Pingchang;Tizard，Richard;和Pepinsky，R.Blake;The Journal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，Issue of April 5，pp.5768-5775，1990;其中公开的内容在此可作为参考。
sPLA2被认为是一种在花生四烯酸级联反应（cascade）中的限速酶，其可水解膜磷脂。因此开发可抑制sPLA2介导的脂肪酸类（如花生四烯酸）的释放的化合物变得十分重要。此类化合物在对由sPLA2产生过多而诱导和/或延续的症状的一般治疗中将是有价值的，所述症状为如败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤、支气管性哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎等。
具有乙醛酰胺官能团的吲哚基3位取代的化合物被描述于美国专利2，825，734中。此项专利涉及一种将乙醛酰胺类化合物转变成3-（2-氨基-1-羟乙基）吲哚类化合物的方法。
美国专利3，271，416描述了作为防晒剂的吲哚基脂族酸类化合物以及中间体。这些酸可被-NH2取代（见权利要求1中M的定义）并需要在5-或6-位用氮或硫官能团取代。
美国专利2，890，223和文献“The Synthesis of Tryp-tamines Related to Serotaonin”，Elliott Shaw，J.Am.Chem.Soc.，Vol.77，1955，pp.4319-4324描述了3-吲哚乙酸类化合物的几种酰胺衍生物，这些化合物用于制备5-低级烷氧基色胺类化合物并指出其可用于影响与5-羟色胺有关的脑功能。
某些吲哚类化合物可用于治疗关节炎疾病在文献中已有描述。美国专利3，196，162;3，242，162;3，242，163和3，242，193（见第3列，第55-60行，实施例56）描述了吲哚基脂族酸类以及其相关的盐类、酯类和酰胺类。这些化合物与如消炎痛等化合物密切相关，它们在1-位具有取代的苄基并且作为环氧合酶抑制剂同样可以获得有益的作用。
文献，“Recherches en serie indolique.Ⅵ sur tryptamines substituees”，Marc Julia，Jean Igolen和Hanne Igolen，Bull.Soc.Chim.France，1962，pp.1060-1068，描述了某些吲哚-3-乙酰肼类化合物以及它们转变成色胺衍生物的方法。
因此需要开发新的化合物并治疗由sPLA2诱导的疾病。
本发明涉及已知作为1H-吲哚-3-乙酰肼以抑制人类由sPLA2介导的花生四烯酸的释放的一类化合物的新的应用。
本发明还涉及作为人类sPLA2抑制剂具有有效的和选择性作用的新的几类1H-吲哚-3-乙酰肼。
本发明还涉及含有本发明的1H-吲哚-3-乙酰肼的药物组合物。
本发明还涉及用本发明的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物预防和治疗败血性休克的方法。
可用于抑制由sPLA2介导的花生四烯酸的释放的本发明化合物选自下列通式（A）的“1H-吲哚-3-酰肼类化合物”：
Figure 941044335_IMG23
其中Z为下式所表示的二价有机基团
并且在吲哚基环上未取代的位置可独立地被氢或非干扰性有机基团饱和。
某些本发明的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物是式（A）的优选实施方案，对于这些化合物，在此使用了某些限定性术语。具体地讲，术语“烷基”，其本身或作为其它取代基的一部分，除非另有限定，意指直链或支链一价烃基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基。单独或与其它术语结合使用的术语“链烯基”意指具有所述碳原子数量范围的直链或支链一价烃基，典型的基团如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异戊烯基及各种丁烯基异构体。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“取代的或未取代的5-10元杂环”意指具有如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哌啶、吖庚因、吲哚、喹啉、咪唑、噁唑、噻唑、吡嗪和嘧啶环的化合物。术语“碳环”意指其成环原子仅为碳原子的有机环，例如由苯、萘、环戊烯、环己烷或双环庚二烯衍生的环。术语“酸性基团”意指当经适宜的连接原子（如亚烷基链）连于吲哚环时可作为能与氢键合的质子给予体的有机基团，“酸性基团”的实例包括下列取代基：
-5-四唑基，
-SO3H，
Figure 941044335_IMG25
Figure 941044335_IMG26
其中R89为烷基。
在本发明实施中有用的优选的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物为在2-位被非氢基团所取代的此类化合物，此类化合物为下列式（Ⅰ）化合物及其可药用盐：
Figure 941044335_IMG27
其中：
X为氧或硫;
R1选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C20环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）为下式基团
Figure 941044335_IMG28
其中y为1-8，R74独立地为氢或C1-C10烷基，和R75为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环;
R2为卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R3各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R4、R5、R6和R7中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG29
其中
R75各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基、或两个R76一起形成＝O;
P为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG30
其中R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基。
在本发明实施中有用的另一类优选的乙酰肼为在1-位被非苄基基团如烷基和芳基所取代的此类化合物。此类乙酰肼类化合物为下列式（Ⅱ）化合物及其可药用盐：
Figure 941044335_IMG32
其中：
X为氧或硫;
R11选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C20环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，和
（ⅲ）为-（NH）-（R81），其中R81为（ⅰ）或（ⅱ）中所述基团之一;
R12为氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R13各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R14、R15、R16和R17中任意两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG33
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG34
Figure 941044335_IMG35
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
在本发明实施中有用的另一类优选的乙酰肼为在5-或6-位被非甲氧基基团如酸性基团或此类酸性基团的简单衍生物所取代的此类化合物。此类乙酰肼类化合物为下列式（Ⅲ）化合物及其可药用盐：
其中：
X为氧或硫;
R21选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）为下式基团
Figure 941044335_IMG37
其中y为1-8，R74独立地为氢或C1-C10烷基，和R75为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环;
R22为氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R23各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R24、R25、R26和R27中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C2-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG38
其中：
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-，和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
最优选的乙酰肼类化合物为下列式（V）的乙酰肼类化合物及其可药用盐：
Figure 941044335_IMG41
其中：
X为氧;
R51为下式基团
其中：
R84为氢或C1-C10烷基，和R87为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环;
R52为卤素、甲硫基或C1-C3烷基;
R53各自为氢或卤素;
R54、R55、R56和R57各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或上述R54、R55、R56、和R57中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C2-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基、或R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG43
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG44
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
在本发明中具有效用的新的化合物的实例为下列化合物及其混合物：
5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，
2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
5-甲氧基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，
5-羧基-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。
本发明还涉及上述式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ或上述所例举的1H-吲哚-3-乙酰肼化合物的盐。与母体化合物相比，许多所述盐（由相应的带吲哚羧酸或酯官能团的母体化合物制备）具有更好的水溶性且生理上更适用。在本发明范围内盐的实例有碱性盐如钠盐、钾盐和钙盐以及由葡糖胺、吗啉、胆碱或二乙胺衍生的有机胺盐。
结构式（Ⅰ）的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物的合成可通过已知方法完成。下列反应路线概括了用于合成本发明化合物的方法：
Figure 941044335_IMG46
在第一条路线中，在碱存在下于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中可用烷基卤或芳烷基卤将1H-吲哚-3-乙酸酯类容易地烷基化（反应a），以得到中间体1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯类（Ⅲ）。特别适用的碱为例如叔丁醇钾和氢化钠。最好将吲哚（Ⅱ）与碱反应以首先生成式（Ⅱ）化合物的盐，然后再加入烷基化剂。绝大多数烷基化反应均可在室温下进行。于乙醇中将1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯（Ⅲ）用肼或水合肼处理（反应b）可得到所期望的1-烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼（Ⅰ）。此形成式（Ⅰ）化合物的缩合反应通常在溶剂的回流温度下进行1-24小时。
中间体1H-吲哚-3-乙酸酯（Ⅱ）可由路线2所述的几种合成方法得到。
Figure 941044335_IMG47
在强酸如硫酸的存在下于醇如甲醇中，1H-吲哚-3-乙酸（Ⅳ）很容易地被酯化（反应c）从而得到式（Ⅱ）化合物。通过公知的Fisher-吲哚合成法可使取代的苯肼（Ⅴ）与乙酰丙酸衍生物（Ⅵ）反应（反应d）以直接得到吲哚（Ⅱ）。
参照R.B.Carlin和E.E.Fisher，J.Am.Chem.Soc.，1948，70，3421.
通常在回流温度下用乙醇作溶剂并用氯化氢作酸催化剂。3-位未被取代的吲哚（Ⅶ）可以通过首先形成式（Ⅶ）化合物的锌盐并将此盐用2-溴代链烷酸烷基酯处理进行烷基化（反应e）从而得到式（Ⅱ）化合物。
参照Yoshihiko Ito，Hideaki Sato，Masahiro Murakami，J.Org.Chem.，1991，56，4864-4867.
式（Ⅶ）化合物的锌盐可通过首先用四氢呋喃作溶剂使吲哚（Ⅶ）与正丁基锂反应，然后于醚中与氯化锌反应来制备。通常通过在减压下除去醚和THF溶剂并加入甲苯将此反应的溶剂转变成甲苯。
许多中间体吲哚（Ⅶ）可从市场上获得。其它式（Ⅶ）化合物的取代的衍生物可用路线3中的反应制备。
参照  Robin D.Clark，Joseph M.Muchowski，Lawrence E.Fisher Lee A.Flippin，David B.Repke，Michel Souchet，Syn-thesis，1991，871-878.
Figure 941044335_IMG48
邻硝基甲苯衍生物（Ⅷ）可用钯/炭作催化剂进行催化还原（反应f）得到邻甲基苯胺（Ⅸ），将其于THF中在回流温度下用连二碳酸二叔丁基酯处理（反应g）得到N-叔丁氧羰基苯胺（X）。于THF中通过用二当量仲丁基锂处理可形成式（Ⅹ）化合物的二价阴离子，将其与一当量N-甲氧基-N-甲基链烷酰胺反应（反应h）得到芳基酮（Ⅺ）。此类酮用三氟乙酸处理（反应ⅰ）既可成环又可脱除氮上的保护基从而得到吲哚（Ⅶ）。
5-位被硝基取代的吲哚（Ⅶ）可通过向事先溶于硫酸中的适宜的吲哚中加入硝酸钠而得到（反应j）。
参照 Wayland E.Noland，Lowell R.Smith，和 Donald C.Johnson，J.Med.Chem.，1963，28，2262-2266.
Figure 941044335_IMG49
其中R4为1-（羟基苯基）甲基-的衍生物，可以通过将相应的1-（苄氧基苯基）甲基衍生物氢解（反应k）得到。其中R4为1-（氨基苯基）甲基-的衍生物可以很容易地由相应的硝基化合物得到（反应l）。
Figure 941044335_IMG50
为了合成其中R1取代基为羟基的化合物，可通过与BBr3反应将甲氧基取代的吲哚-3-乙酸（Ⅻ）（可容易地通过水解Ⅲ得到）去甲基化（反应m）得到式（ⅩⅢ）化合物，
参照 Tsung-Ying Shen 和 Charles A.Winter，Adv.Drug Res.，1977，12，176.
并用反应c将其酯化从而得到式（ⅩⅣ）化合物。在碳酸钾存在下通过用芳烷基卤处理可将羟基衍生物（ⅩⅣ）烷基化（反应n）生成其中R1为芳基甲氧基的中间体酯（Ⅲ）。
Figure 941044335_IMG51
Figure 941044335_IMG52
在用BBr3的条件下可将甲氧基取代的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物去甲基化（反应o）直接生成羟基取代的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物。在用氢化钠作碱以及DMSO作溶剂的情况下用溴代链烷酸酯可将其直接烷基化（反应w）生成酯酰肼。用反应m可将酯酰肼水解成羧酸酰肼。
其中R1为苯基的结构式（Ⅰ）和（Ⅲ）化合物可以通过将其中R1为Br的中间体苯基化（反应p）来制备。
参照  N.Miyura，T.Eshiyama，H.Sasaki，M.Ishikawa，M.Satoh和A.Suzuki，J.A.Chem.Soc.，1989，111，3124.此苯基化反应可在适宜的溴代酯或溴代酰肼上进行。
Figure 941044335_IMG53
其中R3为氯的中间体1H-吲哚-3-乙酸酯（Ⅲ）可通过将其中R3为氢原子的1H-吲哚-3-乙酸酯（Ⅲ）与N-氯代琥珀酰亚胺反应（反应q）来得到。
Figure 941044335_IMG54
同样，用N-溴代琥珀酰亚胺（反应r）或甲次磺酰（methanesulfenyl）氯（反应s）处理可分别得到2-溴-和2-甲硫基吲哚。2-甲硫基吲哚可以用间氯过苯甲酸氧化成2-甲亚磺酰基-吲哚（反应t）。
其中R1为羧基的中间体1H-吲哚-3-乙酸酯（Ⅲ）可通过选择性地酯化二羧酸衍生物（用反应u水解二酯进行合成）从而生成1H-吲哚-3-乙酸单酯衍生物而得到。
Figure 941044335_IMG55
下面所述的本发明实施例仅用于说明目的。这些实施例并非是要以任何方式限制本发明的范围，事实上在权利要求书范围内的许多实施方案对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实施例1
5-乙氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯
将15.3g（0.1mol）3-甲基-4-硝基苯酚、23.4g（0.15mol）碘乙烷和27.6g（0.2mol）K2CO3的250ml甲基乙基酮溶液加热至回流并保持回流16小时。冷却后，将反应混合物倾入水中并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水、1NNaOH、水洗涤，并用Na2SO4干燥。于减压下除去溶剂后，得到16.8g（产率93%）4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯，熔点为41-43℃。
元素分析计算值C9H11NO3：C，59.66;H，6.12;N，7.73.实测值：C，59.58;H，6.28;N，7.79.。
B.4-乙氧基-2-甲基苯胺
于60psi（4218g/cm2）的氢气压力下于135ml乙醇中用1.6g Pd/C作催化剂将4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯（16.5g，0.091mol）氢化4小时。滤除催化剂并将产物于54-55℃/0.08mmHg下蒸馏，得到10.62g（产率78%）4-乙氧基-2-甲基苯胺。
元素分析计算值C9H13NO：C，71.49;H，8.67;N，9.26.实测值：C，72.07;H，8.95;N，10.42.
C.N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺
将4-乙氧基-2-甲基苯胺（10.5g，0.0695mol）和15.5g（0.071mol）连二碳酸二叔丁基酯的200ml四氢呋喃溶液缓慢加热至回流并保持回流2小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于EtOAc中。EtOAc溶液用1N柠檬酸溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物于己烷中结晶，得到10.26g（产率59%）N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺，熔点为55-56℃。
元素分析计算值C14H21NO3：C，66.91;H，8.42;N，5.57.实测值：C，66.69;H，8.23;N，5.52.
D.5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚
将1.3M的仲丁基锂/环己烷溶液（105.7ml，0.137mol）缓慢加到于250ml THF中的17.25g（0.0687mol）N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺中，同时用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃。0.25小时后，滴加于等体积THF中的7.21g（0.07mol）N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。将反应混合物搅拌1小时，撤去冷却浴并再搅拌1小时。然后将其倾入500ml乙醚和500ml 1N HCl的混合液中，分出有机层，用水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到17.7g粗品1-（2-叔丁氧羰基氨基-5-乙氧基苯基）-2-丙酮。将此物和25g三氟乙酸于400ml CH2Cl2中于室温下搅拌16小时。混合物用水、饱和Na2CO3溶液洗涤2次并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，产物于硅胶上进行色谱法纯化，用甲苯洗脱，得到4.95g（产率41%）5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚，熔点76-77℃。
元素分析计算值C11H13NO：C，75.40;H，7.48;N，7.99.实测值：C，77.07;H，7.83;N，8.09.
E.5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
向冷却的4.85g（0.0277mol）5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚的40ml THF溶液中加入17.3ml（0.0277mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液，同时用冰-乙醇浴保持温度低于10℃。0.25小时后，加入27.7ml（0.0277mol）1M ZnCl2的乙醚溶液，撤去冷却浴并将混合物搅拌2小时，减压浓缩至得一蜡状物，将其溶于40ml甲苯中。向此溶液中加入2.62ml（0.0277mol）2-溴代乙酸甲酯，将混合物搅拌24小时并倾入100ml 1NHCl和100ml EtOAc中。有机层用水洗涤两次，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物于硅胶上进行色谱法纯化，用5%EtOAc/甲苯洗脱，得到5.0g（73%）5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，其为一油状物。
元素分析计算值C14H17NO3：C，68.00;H，6.93;N，5.66.实测值：C，68.04;H，7.07;N，5.77.
F.5-乙氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将80mg（2mmol）60%NaH/矿物油的悬浮液用己烷洗涤并置于8mlDMF中。在冰浴冷却下，加入494mg（2mmol）5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯并搅拌1小时，然后加入0.24ml苄基溴，并保持搅拌1.5小时。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水/NaCl洗涤并干燥（MgSO4）。将溶液减压浓缩，产物于硅胶上进行色谱法纯化，用25%EtOAc/己烷洗脱，得到372mg（产率55%）5-乙氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，将其静置固化，熔点为82-85℃。
元素分析计算值C21H23NO3：C，74.75;H，6.87;N，4.15.实测值：C，75.60;H，7.04;N，4.03.
G.5-乙氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将323mg（0.95mmol）5-乙氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和1.5ml98%肼的5ml乙醇溶液加热回流16小时。将混合物冷却，用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水/NaCl洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物于MeOH中结晶，得到77mg（产率23%）5-乙氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点为145-148℃。
元素分析计算值C20H23N3O2：C，71.19;H，6.87;N，12.45.实测值：C，71.49;H，6.94;N，12.38.
实施例2
5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.4-环戊氧基-2-甲基-1-硝基苯
用实施例1步骤A所述方法，将15.3g（0.1mol）3-甲基-4-硝基苯酚与16.1ml（0.15mol）溴代环戊烷和27.6g（0.2mol）K2CO3反应，得到17.5g（产率79%）油状的4-环戊氧基-2-甲基-1-硝基苯。
B.4-环戊氧基-2-甲基苯胺
用实施例1步骤B的方法将4-环戊氧基-2-甲基-1-硝基苯（17.5g，0.0792mol）氢化，得到10.3g（产率68%）4-环戊氧基-2-甲基苯胺，其沸点为100-110℃/0.07mmHg。
元素分析计算值C12H17NO：C，75.35;H，8.96;N，7.32.实测值：C，75.50;H，9.10;N，7.57.
C.N-叔丁氧羰基-4-环戊氧基-2-甲基苯胺
按实施例1步骤C的方法，将10.3g（0.54mol）4-环戊氧基-2-甲基苯胺与12.24g（0.056mol）连二碳酸二叔丁基酯反应，于甲苯/己烷中结晶后，得到6.3g（产率40%）N-叔丁氧羰基-4-环戊氧基-2-甲基苯胺，熔点为75-77℃。
元素分析计算值C17H25NO3：C，70.07;H，8.65;N，4.81.实测值：C，69.79;H，8.67;N，4.60.
D.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-环戊氧基苯基]-2-丁酮
将1.3M仲丁基锂/环己烷溶液（33.3ml，0.0433mol）缓慢加入于80mlTHF中的6.3g（0.0216 mol）N-叔丁氧羰基-4-环戊氧基-2-甲基苯胺中，同时用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃。除去冷却浴，并令温度升至-20℃，然后再置于冷却浴中。在温度冷至-60℃后，滴加于等体积THF中的2.57g（0.022mol）N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。将反应混合物搅拌1小时，除去冷却浴并再搅拌1小时。然后将其倾入200ml乙醚和200ml 1N HCl的混合物中，分出有机层，用水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物于己烷中结晶，得到3.58g（产率48%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-环戊氧基苯基]-2-丁酮，熔点为71-73℃。
元素分析计算值C20H29NO4：C，69.14;H，8.41;N，4.03.实测值：C，69.17;H，8.42;N，4.14.
E.5-环戊氧基-2-乙基-1H-吲哚
将1-[2-（叔丁氧羰基氨基-5-环戊氧基苯基）]-2-丁酮（6.45g，0.0186mol）于120ml CH2Cl2和20ml三氟乙酸中搅拌20小时，用水、NaHCO3溶液洗涤，产物于硅胶上进行色谱法纯化（用5%EtOAc/甲苯洗脱），得到2.35g（产率50%）油状5-环戊氧基-2-乙基-1H-吲哚。
元素分析计算值C15H19NO：C，78.56;H，8.35;N，6.11实测值：C，78.84;H，8.41;N，6.19.
F.5-环戊氧基-2-乙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将2.33g（0.0102mol）5-环戊氧基-2-乙基-1H-吲哚用6.4ml（0.0102mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、10.2ml（0.0102mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和0.97ml（0.0102mol）2-溴代乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到1.8g（59%）油状5-环戊氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C18H23NO3：C，71.74;H，7.69;N，4.65实测值：C，71.64;H，7.89;N，4.70.
G.5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
按实施例1步骤F所述方法，将602mg（2mmol）5-环戊氧基-2-乙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯转变成经硅胶色谱法（33%EtOAc/己烷）纯化了的427mg（产率55%，油状物）5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C25H29NO3：C，76.78;H，7.47;N，3.58实测值：C，76.68;H，7.62;N，3.62.
H.5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将417mg（1.07mmol）5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到163mg（产率39%）5-环戊氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼（熔点为117-118℃）。
元素分析计算值C24H29N3O2：C，73.62;H，7.47;N，10.73.实测值：C，73.52;H，7.61;N，10.55.
实施例3
2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺
按照实施例1步骤C的方法，将13.7g（0.1mol）4-甲氧基-2-甲基苯胺与25g（0.1145mol）连二碳酸二叔丁基酯反应，于己烷中结晶后，得到17.25g（产率73%）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺，熔点为80-82℃。
元素分析计算值C13H19NO3：C，65.80;H，8.07;N，5.90.实测值：C，65.86;H，8.15;N，5.61.
B.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧基苯基]-2-丁酮
用实施例2步骤D所述方法，将11.85g（0.05mol）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺用1.3M仲丁基锂/环己烷（81ml，0.105mol）和6.1g（0.052mol）N-甲氧基-N-甲基丙酰胺处理，经硅胶色谱法（用5%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到10.9g（产率74%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧基苯基]-2-丁酮，熔点为80-81℃。
元素分析计算值C16H23NO4：C，65.51;H，7.90;N，4.77.实测值：C，65.69;H，7.89;N，4.90.
C.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚
如实施例2步骤E所述，将1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧基苯基]-2-丁酮（7.33g，0.025mol）用20ml三氟乙酸处理，将产物于硅胶上进行色谱法纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱，得到2.54g（产率58%）白色固体状2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚，mp49-50℃。
元素分析计算值C11H13NO：C，75.40;N，7.99.实测值：C，75.64H，7.61;N，8.04.
D.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将3.5g（0.02mol）5-甲氧基-2-乙基-1H-吲哚用12.5ml（0.02mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、20ml（0.02mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和1.89ml（0.02mol）2-溴代乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（甲苯→10% EtOAc/甲苯）纯化后，得到3.32g（59%）油状2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C14H17NO3：C，67.99;H，6.93;N，5.66.实测值：C，67.73;H，6.94;N，5.39.
E.2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将2.47g（0.01mol）2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯的25ml DMF溶液用1.12g（0.01mol）叔丁醇钾处理，搅拌0.5小时，加入1.15ml（0.01mol）苄基氯。72小时后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，然后将EtOAc溶液用水洗涤四次并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，产物经硅胶色谱法纯化，用梯度液甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脱，得到1.5g（产率44%）油状2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C21H23NO3：C，74.75;H，6.87;N，4.15.实测值：C，75.00;H，6.99;N，4.28.
F.2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将748mg（2.2mmol）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与2.2ml肼反应，将反应混合物经冷却结晶后，得到析出的5.52mg（产率74%）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼（熔点138-140℃）。
元素分析计算值C20H23N3O2：C，71.19;H，6.87;N，12.45.实测值：C，71.13 H，6.86;N，12.33.
实施例4
1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼
A.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1步骤F的方法，将483mg（2mmol）2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用48mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.37ml（2mmol）2-（溴甲基）-联苯处理，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到362mg（产率44%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，为一油状物。
元素分析计算值C27H27NO3：C，78.42;H，6.58;N，3.39.实测值：C，78.70;H，6.59;N，3.43.
B.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤所述方法，将859mg（2.15mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与2.5ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到300mg（产率36%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp123-125℃。
元素分析计算值C26H27N3O2：C，75.52;H，6.58;N，10.16.实测值：C，75.29H，6.65;N，9.95.
实施例5
5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧基苯基]-2-戊酮
用实施例2步骤D所述方法，将15.17g（0.064mol）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺用1.3M仲丁基锂/环己烷（100ml，0.13mol）和8.4g（0.064mol）N-甲氧基-N-甲基丁酰胺处理，经硅胶色谱法（用5%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到14.31g（产率73%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧基苯基]-2-戊酮，熔点77-78℃。
元素分析计算值C17H25NO4：C，66.43;H，8.20;N，4.56.实测值：C，66.42;H，8.09;N，4.71.
B.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚
如实施例2步骤E所述，将1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧基苯基]-2-戊酮（14.27g，0.0465mol）用20ml三氟乙酸处理，产物于己烷中结晶，得到5.5g（产率58%）白色固体状5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚，mp  49-50℃。
元素分析计算值C12H15NO：C，76.16;H，7.99;N，7.40.实测值：C，76.36 H，8.07;N，7.52.
C.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将5.125g（0.0271mol）5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-用16.9ml（0.0271mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、2.7ml（0.0271mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和2.7ml（0.0271mol）2-溴代乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（20%EtOAc/己烷）纯化后，得到4.65g（66%）油状5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C15H19NO3：C，68.94;H，7.33;N，5.36.实测值：C，68.69;H，7.36;N，5.63.
D.5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1步骤F所述方法，将522mg（2mmol）5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与48mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%EtOAc/己烷）纯化后，得到501mg（71%）油状5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
E.5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将480mg（1.37mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与1.4ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到56mg（产率74%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp140-141℃。
元素分析计算值C21H25N3O2：C，71.77;H，7.17;N，11.96.实测值：C，71.98 H，7.12;N，11.98.
实施例6
2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.N-叔丁氧羰基-2，4-二甲基苯胺
按照实施例1步骤C的方法，将27.4g（0.2mol）2，4-二甲基苯胺与50g（0.229mol）连二碳酸二叔丁基酯反应，于己烷中结晶后，得到18.42g（产率76%）N-叔丁氧羰基-2，4-二甲基苯胺，熔点为90-91℃。
元素分析计算值C13H19NO2：C，70.56;H，8.65;N，6.33.实测值：C，67.18;H，8.90;N，5.39.
B.2-乙基-5-甲基-1H-吲哚
用实施例1步骤D所述方法，将11.05g（0.05mol）N-叔丁氧羰基-2，4-二甲基苯胺与81ml1.3M仲丁基锂和6.1g（0.05mol）N-甲氧基-N-甲基丙酰胺反应，得到1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲基苯基）-2-戊酮粗品。将其用三氟乙酸处理并于EtOAc/己烷中结晶，得到1.82g（产率13%）2-乙基-5-甲基-1H-吲哚，mp77-78℃。
元素分析计算值C11H13N：C，82.97;H，8.23;N，8.80.实测值：C，83.19;H，8.35;N，8.89.
C.2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将3.18g（0.02mol）2-乙基-5-甲基-1H-吲哚用12.5ml（0.02mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、20ml（0.02mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和1.89ml（0.02mol）2-溴代乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（甲苯→20%EtOAc/己烷）纯化后，得到3.23g（70%）2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，为一油状物。
元素分析计算值C14H17NO2：C，72.70;H，7.41;N，6.06.实测值：C，70.76;H，7.29;N，5.85.
D.2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例3步骤E所述方法，将1.73g（0.0075mol）2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与0.84g（0.0075mol）叔丁醇钾和0.86ml（2mmol）苄基氯反应，经硅胶色谱法（2% EtOAc/甲苯）纯化后，得到1.74g（71%）油状2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C21H23NO2：C，78.47;H，7.21;N，4.36.实测值：C，78.68;H，7.30;N，4.42.
E.2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将1.4g（0.0044mol）2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与2ml肼反应，经MeOH中结晶后，得到0.77g（产率55%）2-乙基-5-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp115-125℃。
元素分析计算值C20H23N3O：C，74.74;H，7.21;N，13.07.实测值：C，74.73H，7.23;N，13.00.
实施例7
2-乙基-5-氟-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.N-叔丁氧羰基-4-氟-2-甲基苯胺
按照实施例1步骤C的方法，将44g（0.352mol）4-氟-2-甲基苯胺与80.75g（0.37mol）连二碳酸二叔丁基酯反应，于己烷中结晶后，得到60.1g（产率76%）N-叔丁氧羰基-4-氟-2-甲基苯胺，熔点为93-95℃。
元素分析计算值C12H16FNO2：C，63.98;H，7.16;N，6.22.实测值：C，63.84;H，7.32;N，6.26.
B.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-氟苯基）-2-戊酮
用实施例2步骤D所述方法，将14.4g（0.064mol）N-叔丁氧羰基-4-氟-2-甲基苯胺与100ml1.3M仲丁基锂和7.5g（0.064mol）N-甲氧基-N-甲基丙酰胺反应，于己烷中结晶后，得到11.2g（产率62%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-氟苯基）-2-戊酮，mp110-112℃。
元素分析计算值C15H20FNO3：C，64.04;H，7.17 N，4.98.实测值：C，63.02;H，7.29;N，4.93.
C.2-乙基-5-氟-1H-吲哚
如实施例2步骤E所述，将1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-氟苯基）-2-戊酮（19.0g，0.0676mol）用25ml三氟乙酸处理，产物经硅胶色谱法纯化，用甲苯洗脱，得到8.89g（产率81%）白色固体状2-乙基-5-氟-1H-吲哚，mp41-42℃。
元素分析计算值C10H10FN：C，73.60;H，6.18;N，8.58.实测值：C，73.37;H，6.39;N，8.31.
D.2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将8.8g（0.054mol）2-乙基-5-氟-1H-吲哚用34.4ml（0.055mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、55ml（0.055mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和5.21ml（0.055mol）2-溴代乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到6.9g（54%）油状2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C13H14FNO2：C，66.37;H，6.00;N，5.95.实测值：C，66.47;H，6.15;N，5.97.
E.2-乙基-5-氟-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例3步骤E所述方法，将3.17g（0.0135mol）2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与1.5g（0.0135mol）叔丁醇钾和1.55ml（0.0135mol）苄基氯反应，经硅胶色谱法（5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到3.76g（71%）油状2-乙基-5-氟-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C20H20FNO2：C，73.83;H，6.20;N，4.30.实测值：C，74.41;H，6.35;N，4.19.
F.2-乙基-5-氟-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将3.7g（0.0114mol）2-乙基-5-氟-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与10ml肼反应，于MeOH/水中结晶后，得到1.63g（产率44%）2-乙基-5-氟-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 127-128℃。
元素分析计算值C19H20FN3O：C，70.13;H，6.19;N，12.91.实测值：C，70.26;H，6.17;N，12.71.
实施例8
6-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.N-叔丁氧羰基-4-氯-2-甲基苯胺
按照实施例1步骤C的方法，将28.3g（0.2mol）5-氯-2-甲基苯胺与48.1g（0.22mol）连二碳酸二叔丁基酯反应，于己烷中结晶后，得到37.1g（产率77%）N-叔丁氧羰基-5-氯-2-甲基苯胺，熔点为100-102℃。
元素分析计算值C12H16ClNO2：C，59.63;H，6.67;N，5.79.实测值：C，59.75;H，6.83;N，5.74.
B.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-4-氯苯基]-2-丁酮
用实施例2步骤D所述方法，将7.73g（0.032mol）N-叔丁氧羰基-4-氯-2-甲基苯胺与50ml（0.065mol）1.3M仲丁基锂和3.3g（0.032mol）N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应，于己烷中结晶后，得到3.49g（产率38%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-4-氯苯基]-2-丁酮，mp 89-90℃。
元素分析计算值C14H18ClNO3：C，59.26;H，6.39N，4.94.实测值：C，59.14;H，6.30;N，5.16.
C.6-氯-2-甲基-1H-吲哚
如实施例2步骤E所述，将1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-4-氯苯基]-2-丁酮（3.49g，0.0123mol）用10ml三氟乙酸处理，产物经硅胶色谱法纯化，用梯度溶剂（甲苯→5%EtOAc/甲苯）洗脱，得到1.2g（产率59%）白色固体状6-氯-2-甲基-1H-吲哚，mp120-122℃。
元素分析计算值C9H8ClN：C，65.23;H，4.87;N，8.46.实测值：C，65.09;H，5.07;N，8.24.
D.6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将2.2g（0.0133mol）6-氯-2-甲基-1H-吲哚用8.3ml（0.0133mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、14ml（0.014mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和1.26ml（0.0133mol）2-溴代乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→10%EtOAc/甲苯）纯化后，得到2.1g（66%）油状6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C12H12ClNO2：C，60.64;H，5.09;N，5.89.实测值：C，60.78;H，5.10;N，5.84.
E.6-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例3步骤E所述方法，将1.0g（0.00421mol）6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与0.472g（0.00421mol）叔丁醇钾和0.48ml（0.00421mol）苄基氯反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→10% EtOAc/甲苯）纯化后，得到0.97g（70%）6-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp92-93℃。
元素分析计算值C19H18ClNO2：C，69.62;H，5.54;N，4.27.实测值：C，69.84;H，5.49;N，4.55.
F.6-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将0.97g（2.96mmol）6-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与3ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到0.4g（产率41%）6-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 179-181℃。
元素分析计算值C18H18ClN3O：C，65.95;H，5.54;N，12.82.实测值：C，65.54;H，5.47;N，12.21.
实施例9
5-苄氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例1步骤E所述，将80g（0.358mol）5-苄氧基-1H-吲哚用222ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液、360ml 1M ZnCl2的乙醚溶液和39.92ml2-溴代乙酸乙酯处理，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到30g（产率27%）5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp57-59℃。
元素分析计算值C19H18NO3：C，73.77;H，6.19;N，5.43.实测值：C，73.75;H，6.34;N，4.50.
B.5-苄氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例3步骤E所述方法，将6.18g（0.02mol）5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.24g（0.02mol）叔丁醇钾和2.3ml（0.02mol）苄基氯反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→6%EtOAc/甲苯）纯化后，得到5.0g（63%）5-苄氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 107-109℃。
元素分析计算值C26H25NO3：C，78.17;H，6.31;N，3.51.实测值：C，78.46;H，6.60;N，3.59.
C.5-苄氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将2.0g（5mmol）5-苄氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与3ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到1.25g（产率62%）5-苄氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp149-150℃。
元素分析计算值C24H23N3O2：C，74.78;H，6.01;N，10.90.实测值：C，74.91H，6.04;N，10.97.
实施例10
2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
向25g（0.132mol）2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸的500ml甲醇溶液中加入10ml甲磺酸并将反应混合物搅拌24小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水、Na2CO3溶液和水洗涤。经Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到26.62g（产率97%）油状2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析计算值C12H13NO2：C，70.92;H，6.45;N，6.89.实测值：C，70.71H，6.48;N，7.08.
B.2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例3步骤E所述方法，将6.09g（0.03mol）2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与3.36g（0.03mol）叔丁醇钾和3.45ml（0.03mol）苄基氯反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到6.0g（68%）2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp71-73℃。
元素分析计算值C19H19NO2：C，77.79;H，6.53;N，4.77.实测值：C，78.00;H，6.51;N，5.06.
C.2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将2.0g（6.83mmol）2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与5ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到1.2g（产率60%）2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp140-143℃。
元素分析计算值C18H19N3O：C，73.70;H，6.53;N，14.32.实测值：C，73.95;H，6.76;N，14.60.
实施例11
1-（2-甲氧基-1-萘甲基）-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（2-甲氧基-1-萘甲基）-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例3步骤E所述方法，将4.06g（0.02mol）2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与2.24g（0.03mol）叔丁醇钾和4.13g（0.02mol）1-氯甲基-2-甲氧基萘反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到4.95g（66%）1-（2-甲氧基-1-萘甲基）-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp120-123℃。
元素分析计算值C24H23NO3：C，77.19;H，6.21;N，3.75.实测值：C，77.45;H，6.27;N，3.69.
B.1-（2-甲氧基-1-萘甲基）-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将4.9g（0.0131mol）2-甲基-1-（2-甲氧基-1-萘甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与10ml肼反应，于MeOH/CH2Cl2中结晶后，得到3.02g（产率62%）2-甲基-1-（2-甲氧基-1-萘甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp201-203℃。
元素分析计算值C23H23N3O2：C，73.97;H，6.21;N，11.52.实测值：C，74.24;H，6.28;N，11.51.
实施例12
1-（[1，1’-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法将1.2g（5mmol）5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与200mg（5mmol）60%NaH/矿物油和0.9ml（5mmol）2-氯甲基联苯反应，经硅胶色谱法（20%EtOAc/己烷）纯化后，得到1.15g（58%）油状1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C26H25NO3：C，78.17;H，6.31;N，3.51.实测值：C，78.81;H，6.28;N，3.47.
B.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将859mg（2.15mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.5ml肼反应，于MeOH/己烷中结晶后，得到300mg（产率36%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp123-125℃。
元素分析计算值C24H23N3O2：C，74.78;H，6.01;N，10.90.实测值：C，75.01H，6.27;N，10.87.
实施例13
5-甲氧基-2-甲基-1-（2-甲基-1-丙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
在冰-水浴冷却下将无水氯化氢吹入27.95g（0.16mol）4-甲氧基苯肼盐酸盐和19.72g（0.17mol）乙酰丙酸的500ml乙醇溶液中达0.5小时。除去冰-水浴并将反应物缓慢加热至回流，并保持回流20小时。冷却后，将混合物倾入水中并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用碳酸氢钠溶液洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，残余物进行硅胶色谱法纯化，用5%EtOAc/甲苯洗脱，得到14.2g（产率36%）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp38-40℃。
元素分析计算值C14H17NO3：C，67.99;H，6.93;N，5.66.实测值：C，68.24H，6.88;N，5.75.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（2-甲基-1-丙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将2.06g（8.34mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯、3g碳酸钾和3ml2-甲基-1-丙基碘的溶液在65℃加热96小时后，将混合物倾入水中。产物用EtOAc萃取，将EtOAc溶液用水洗涤4次并用Na2SO4干燥。用硅胶色谱法纯化，用梯度液（甲苯→10%EtOAc/甲苯）洗脱，得到0.26g（产率10%）油状5-甲氧基-2-甲基-1-（2-甲基-1-丙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
C.5-甲氧基-2-甲基-1-（2-甲基-1-丙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
如实施例1步骤G所述，将230mg（0.76mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（2-甲基-1-丙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1ml肼反应，于MeOH中重结晶，得到10mg（产率4.5%）5-甲氧基-2-甲基-1-（2-甲基-1-丙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp113-116℃。
元素分析计算值C16H23N3O2：C，66.41;H，8.01;N，14.52.实测值：C，65.79H，8.10;N，14.16.
实施例14
1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例3步骤E所述方法，将2.47g（0.01mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.12g（0.01mol）叔丁醇钾和2.07ml（0.01mol）癸基溴反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到2.16g（56%）油状1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C24H37NO3：C，74.38;H，9.62N，3.61.实测值：C，74.53;H，9.38;N，3.57.
B.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
如实施例1步骤G所述，将2.1g（0.00545mol）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与5ml肼反应，于MeOH中重结晶，得到0.65g（产率32%）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp129-131℃。
元素分析计算值C22H35N3O2：C，70.74;H，9.44;N，11.25.实测值：C，70.79;H，9.60;N，11.13.
实施例15
5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和667mg（2mmol）十八烷基溴反应，于MeOH中结晶后，得到648mg（65%）5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp68-69℃。
元素分析计算值C32H53NO3：C，76.91;H，10.69;N，2.80.实测值：C，76.71;H，10.50;N，2.99.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将250mg（0.5mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与0.5ml肼反应，将反应混合物结晶后，得到130mg（产率54%）5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp121-123℃。
元素分析计算值C30H51N3O2：C，74.18;H，10.58;N，8.65.实测值：C，74.45H，10.64;N，8.63.
实施例16
5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例3步骤E所述方法，将4.07g（0.0165mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.85g（0.0165mol）叔丁醇钾和1.96ml（0.0165mol）苄基氯反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→10% EtOAc/甲苯）纯化后，得到3.78g（产率68%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp63-64℃。
元素分析计算值C21H23NO3：C，74.75;H，6.87;N，4.15.实测值：C，74.76;H，6.89;N，4.28.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将1.0g（2.96mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼的50ml MeOH溶液加热回流8小时，冷却，用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物用乙醚研制，得到920mg（产率96%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp161-162℃。
元素分析计算值C19H21N3O2：C，70.53;H，6.54;N，12.99.实测值：C，70.41;H，6.58;N，12.93.
实施例17
1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.25ml（2mmol）邻氯苄基氯反应，经硅胶色谱法（用30%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到414mg（56%）1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp74-77℃。
元素分析计算值C21H22ClNO3：C，67.83;H，5.95;N，3.77.实测值：C，67.88;H，6.09;N，3.84.
B.1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将395mg（1.06mmol）1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到200mg（产率53%）1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp99-100.5℃。
元素分析计算值C19H20ClN3O2：C，63.77;H，5.63;N，11.74.实测值：C，63.51H，5.77;N，11.45
实施例18
1-（2-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（3-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.25ml（2mmol）间氯苄基氯反应，经硅胶色谱法（用33%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到409mg（55%）1-（3-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp79-81℃。
元素分析计算值C21H22ClNO3：C，67.83;H，5.95;N，3.77.实测值：C，67.55;H，5.95;N，3.76.
B.1-（3-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将395mg（1.06mmol）1-（3-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.01ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到257mg（产率68%）1-（3-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp139-140℃。
元素分析计算值C19H20ClN3O2：C，63.77;H，5.63;N，11.74.实测值：C，63.79H，5.69;N，11.67.
实施例19
1-（4-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（4-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和322mg（2mmol）对氯苄基氯反应，经硅胶色谱法（用30%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到348mg（47%）1-（4-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp98-100℃。
元素分析计算值C21H22ClNO3：C，67.83;H，5.95;N，3.77.实测值：C，67.98;H，5.92;N，3.69.
B.1-（4-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将333mg（0.9mmol）1-（4-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到251mg（产率78%）1-（4-氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp177-180℃。
元素分析计算值C19H20ClN3O2：C，63.77;H，5.63;N，11.74.实测值：C，64.02H，5.77;N，11.45.
实施例20
1-（2，5-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（2，5-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和391mg（2mmol）（2，5-二氯苯基）甲基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得236mg（29%）1-（2，5-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp146-148℃。
元素分析计算值C21H21Cl2NO3：C，62.08;H，5.21;N，3.45.实测值：C，62.34;H，5.23;N，3.72.
B.1-（2，5-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将221mg（0.54mmol）1-（2，5-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.6ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到135mg（产率64%）1-（2，5-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp168-170℃。
元素分析计算值C19H19Cl2N3O2：C，58.17;H，4.88;N，10.71.实测值：C，58.46;H，4.94;N，10.73.
实施例21
1-（2，6-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（2，6-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和391mg（2mmol）（2，6-二氯苯基）甲基氯反应，经硅胶色谱法（用25% EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得556mg（68%）1-（2，6-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp131-131℃。
元素分析计算值C21H21Cl2NO3：C，62.08;H，5.21;N，3.45.实测值：C，61.79;H，5.23;N，3.751.
B.1-（2，6-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将533mg（1.3mmol）1-（2，6-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.3ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到250mg（产率61%）1-（2，6-二氯苯基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp194-196℃。
元素分析计算值C19H19Cl2N3O2：C，58.17;H，4.88;N，10.71.实测值：C，58.65;H，4.98;N，10.68.
实施例22
5-甲氧基-1-[（3-甲基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-1-[（3-甲基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.26ml（2mmol）间甲基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到438mg（62%）5-甲氧基-1-[（3-甲基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C22H25NO3：C，75.19;H，7.17;N，3.99.实测值：C，75.46;H，7.29;N，3.97.
B.5-甲氧基-1-[（3-甲基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将409mg（1.17mmol）5-甲氧基-1-[（3-甲基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到157mg（产率40%）5-甲氧基-1-[（3-甲基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp133-135℃。
元素分析计算值C20H23N3O2：C，71.19H，6.87;N，12.45.实测值：C，71.42;H，6.97;N，12.66.
实施例23
5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和389mg（2mmol）间三氟甲基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到410mg（51%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp95-97℃。
元素分析计算值C22H22F3NO3：C，65.18;H，5.47;N，3.46.实测值：C，65.41;H，5.53N，3.60.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将390mg（0.96mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到166mg（产率44%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-三氟甲基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp162-165℃。
元素分析计算值C20H20F3N3O2：C，61.38;H，5.15;N，10.74.实测值：C，61.58;H，5.24;N，10.95.
实施例24
1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F的方法，将483mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.37ml（2mmol）2-（溴甲基）联苯处理，硅胶色谱法（用25% EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到567mg（产率69%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为黄色油状物。
元素分析计算值C27H27NO3：C，78.42;H，6.58;N，3.39.实测值：C，78.12;H，6.47;N，3.03.
B.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将552mg（1.34mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.0ml肼反应，经硅胶色谱法（用EtOAc洗脱）纯化后，得到150mg（产率28%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。
元素分析计算值C25H25N3O2：C，75.16;H，6.31;N，10.52.实测值：C，75.01H，6.34;N，10.26.
实施例25
1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F的方法，将483mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和405mg（2mmol）3-（氯甲基）联苯处理，经硅胶色谱法（用33%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到510mg（产率62%）1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为黄色油状物。
B.1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将490mg（1.2mmol）1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到316mg（产率66%）1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。
元素分析计算值C25H25N3O2：C，75.16;H，6.31;N，10.52.实测值：C，74.96H，6.32;N，10.28.
实施例26
5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
用实施例1步骤F所述方法，将2.0g（8.12mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与325mg（8.12mmol）60%NaH/矿物油和1.272g（8.12mmol）邻甲氧基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到1.74g（52%）油状5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。将此油状物（1.74g）于30ml MeOH和15ml 1N NaOH中加热回流20小时。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，然后将EtOAc溶液干燥（Na2SO4），减压除去溶剂，残余物于MeOH中结晶，得到1.1g（产率68%）5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，mp176-180℃。
元素分析计算值C22H21NO4：C，70.78;H，6.24;N，4.13.实测值：C，70.98;H，6.42;N，4.19.
B.5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例10步骤A所述方法，将848mg（2.5mmol）5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸于20mlMeOH中用0.2ml甲磺酸处理，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到655mg（74%）5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp98-100℃。
元素分析计算值C21H23NO4：C，71.37;H，6.56;N，3.96.实测值：C，71.59;H，6.74;N，3.81.
C.5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将640mg（1.8mmol）5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与2.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到358mg（产率56%）5-甲氧基-1-[（2-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp140-143℃。
元素分析计算值C20H23N3O3：C，67.97H，6.56;N，11.89.实测值：C，68.84;H，6.67;N，11.84.
实施例27
5-甲氧基-1-[（3-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-1-[（3-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.3ml（2mmol）对甲氧基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用25% EtOAc/己烷洗脱）纯化后，于MeOH中结晶，得到424mg（58%）5-甲氧基-1-[（3-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 88-90℃。
元素分析计算值C22H25NO4：C，71.91;H，6.86;N3.81.实测值：C，72.05;H，6.99;N，4.07.
B.5-甲氧基-1-[（3-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将406mg（1.1mmol）5-甲氧基-1-[（3-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到240mg（产率62%）5-甲氧基-1-[（3-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp161-163℃。
元素分析计算值C20H23N3O3：C，67.97H，6.56;N，11.89.实测值：C，68.00;H，6.61;N，12.02.
实施例28
5-甲氧基-1-[（4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-1-[（4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.3ml（2mmol）对甲氧基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用25% EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到341mg（46%）5-甲氧基-1-[（4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C22H25NO4：C，71.91;H，6.86;N，3.81.实测值：C，72.62;H，6.75;N，3.41.
B.5-甲氧基-1-[（4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将317mg（0.86mmol）5-甲氧基-1-[（4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到124mg（产率41%）5-甲氧基-1-[（4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp161-163℃。
元素分析计算值C20H23N3O3：C，67.97H，6.56;N，11.89.实测值：C，68.21;H，6.65;N，11.95.
实施例29
1-[（3-癸氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（3-癸氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）间癸氧基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到590mg（60%）1-[（3-癸氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C31H43NO4：C，75.42;H，8.78;N，2.84.实测值：C，75.21;H，9.00;N，2.78.
B.1-[（3-癸氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将571mg（1.16mmol）1-[（3-癸氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.5ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到188mg（产率34%）1-[（3-癸氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp66-76℃。
元素分析计算值C29H41N3O3：C，72.62H，8.62;N，8.76.实测值：C，72.92;H，8.66;N，6.99.
实施例30
1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和465mg（2mmol）间苄氧基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到376mg（42%）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp60-70℃。
元素分析计算值C28H29NO4：C，75.82;H，6.59;N，3.16.实测值：C，76.06;H，6.56;N，3.35.
B.1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将369mg（0.83mmol）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.83ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到180mg（产率51%）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp130-132℃。
元素分析计算值C26H27N3O3：C，72.71H，6.34;N，9.78.实测值：C，72.92;H，6.50;N，9.99.
实施例31
1-[（3-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（3-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将357mg（0.8mmol）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例30，步骤A）的30ml1∶1四氢呋喃/EtOH溶液于60psi（4218g/cm2）氢气压下用90mgPd/BaSO4氢化16小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。残余物溶于EtOAc中并用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥后，将产物进行硅胶色谱法纯化，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，然后用EtOAc洗脱，于MeOH中结晶后，得到100mg（产率35%）1-[（3-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp114-116℃。
元素分析计算值C21H23NO4：C，71.37;H，6.56;N，3.96.实测值：C，71.63;H，6.49;N，4.14.
B.1-[（3-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将76mg（0.22mmol）1-[（3-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.22ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到35mg（产率47%）1-[（3-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp201-203℃。
元素分析计算值C19H21N3O3：C，67.24H，6.24;N，12.38.实测值：C，67.46;H，6.36;N，12.33.
实施例32
1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和465mg（2mmol）对苄氧基苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到347mg（39%）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp118-119℃。
元素分析计算值C28H29NO4：C，75.82;H，6.59;N，3.16.实测值：C，75.94;H，6.60;N，2.96.
B.1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将315mg（0.7mmol）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到246mg（产率82%）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 179-180℃。
元素分析计算值C26H27N3O3：C，72.71H，6.34;N，9.78.实测值：C，72.76;H，6.43;N，10.01.
实施例33
1-[（4-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（4-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例31步骤A所述方法，将357mg（0.8mmol）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例32，步骤A）氢化，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到202mg（产率77%）1-[（4-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 113-115℃。
元素分析计算值C21H23NO4：C，71.37;H，6.56;N，3.96.实测值：C，71.08;H，6.57;N，4.18.
B.1-[（4-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将182mg（0.5mmol）1-[（4-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到110mg（产率65%）1-[（4-羟苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 211-214℃。
元素分析计算值C19H21N3O3：C，67.24H，6.24;N，12.38.实测值：C，67.74;H，6.32;N，11.83.
实施例34
5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和432mg（2mmol）间硝基苄基溴反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到141mg（18%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp105-106℃。
元素分析计算值C21H22N2O5：C，65.96;H，5.80;N，7.33.实测值：C，65.84;H，5.86;N，7.36.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将115mg（0.3mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.3ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到42mg（产率38%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 177-179℃。
元素分析计算值C19H20N4O4：C，61.95H，5.47;N，15.21.实测值：C，62.53;H，5.56;N，14.96.
实施例35
1-[（3-氨基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（3-氨基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将500mg（1.3mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-硝基苯基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯的50mlEtOH溶液于室温60psi（4218g/cm2）氢气压下用0.1g5%Pd/C氢化16小时。滤除催化剂并将滤液减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法纯化，用25%EtOAc/己烷洗脱，得到234mg（产率51%）油状1-[（3-氨基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C21H24N2O3：C，71.57;H，6.86;N，7.95.实测值：C，71.18;H，6.75;N，7.52.
B.1-[（3-氨基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将197mg（0.54mmol）1-[（3-氨基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到73mg（产率40%）1-[（3-氨基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 154-156℃。
元素分析计算值C19H22N4O2：C，67.44;H，6.55;N，16.56.实测值：C，67.47;H，6.49;N，16.46.
实施例36
5-甲氧基-2-甲基-1-（1-苯基乙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-（1-苯基乙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.27ml（2mmol）（1-溴乙基）苯反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到160mg（22%）5-甲氧基-2-甲基-1-（1-苯基乙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C22H25NO3：C，75.19;H，7.17;N，3.99.实测值：C，75.45;H，7.45;N，4.40.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（1-苯基乙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将143mg（0.4mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（1-苯基乙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.5ml肼反应，经硅胶色谱法（用50% EtOAc洗脱）纯化后，得到80mg（产率59%）5-甲氧基-2-甲基-1-（1-苯基乙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，为一白色泡沫体。
元素分析计算值C20H23N3O2：C，71.19;H，6.87;N，12.45.实测值：C，71.41;H，7.07;N，12.53.
实施例37
5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与160mg（4mmol）60%NaH/矿物油和328mg（2mmol）2-吡啶甲基氯盐酸盐反应，经硅胶色谱法（用50%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到510mg（75%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C20H22N2O3：C，70.99;H，6.55;N，8.28.实测值：C，71.28;H，6.84;N，8.44.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将480mg（1.4mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.4ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到304mg（产率67%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp147-148℃。
元素分析计算值C18H20N4O2：C，66.65H，6.22;N，17.27.实测值：C，66.40;H，6.21;N，17.34.
实施例38
5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
向247mg（1mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯的5mlDMSO溶液中加入154mg85%KOH，混合物用冰-水浴冷却并加入164mg（1mmol）3-吡啶甲基氯盐酸盐。除去冷却浴并将混合物搅拌4小时。用水稀释后，用EtOAc萃取产物，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，产物进行硅胶色谱法纯化，用50%EtOAc/己烷洗脱，然后于MeOH中结晶，得到75mg（产率22%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 109-111℃。
元素分析计算值C20H22N2O3：C，70.99;H，6.55;N，8.28.实测值：C，71.05;H，6.66;N，8.20.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将340mg（1.0mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到54mg（产率17%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（3-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 153-154.5℃。
元素分析计算值C218H20N4O2：C，66.65H，6.22;N，17.27.实测值：C，66.84;H，6.36;N，17.17.
实施例39
5-甲氧基-2-甲基-1-[（4-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（4-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与160mg（4mmol）60%NaH/矿物油和328mg（2mmol）4-吡啶甲基氯盐酸盐反应，经硅胶色谱法（用50%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到480mg（71%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（4-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物，将其静置固化。
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（4-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将410mg（1.2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（4-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到148mg（产率38%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（4-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 192-193.5℃。
元素分析计算值C18H20N4O2：C，66.65H，6.22;N，17.27.实测值：C，66.54;H，6.27;N，17.10.
实施例40
5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-喹啉基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-喹啉基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将525mg（2.1mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与168mg（4.2mmol）60%NaH/矿物油和450mg（2.1mmol）2-氯甲基喹啉盐酸盐反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到466mg（57%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-喹啉基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-喹啉基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将446mg（1.15mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-喹啉基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到238mg（产率55%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-喹啉基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 173-175℃。
元素分析计算值C22H22N4O2：C，70.57H，5.92;N，14.96.实测值：C，70.37;H，6.02;N，14.93.
实施例41
5-甲氧基-2-甲基-1-（3-苯基丙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-（3-苯基丙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.3ml（2mmol）1-溴-3-苯基丙烷反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到424mg（58%）5-甲氧基-2-甲基-1-（3-苯基丙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C23H27NO3：C，75.59;H，7.45;N，3.83.实测值：C，75.71;H，7.70;N，3.90.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（3-苯基丙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将308mg（0.84mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（3-苯基丙基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.9ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到93mg（产率31%）5-甲氧基-2-甲基-1-（3-苯基丙基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 133-135℃。
元素分析计算值C21H25N3O2：C，71.77;H，7.17;N，11.96.实测值：C，72.02;H，7.38;N，11.98.
实施例42
5-甲氧基-2-甲基-1-（4-苯基丁基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-（4-苯基丁基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和337mg（2mmol）4-氯丁基苯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到234mg（15%）5-甲氧基-2-甲基-1-（4-苯基丁基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C24H29NO3：C，75.96;H，7.70;N，3.69.Found：C，76.18;H，7.73;N，3.79.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（4-苯基丁基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将215mg（0.57mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（4-苯基丁基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.6ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到62mg（产率30%）5-甲氧基-2-甲基-1-（4-苯基丁基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp133-135℃。
元素分析计算值C22H27N3O2：C，72.30;H，7.45;N，11.50.实测值：C，72.32;H，7.45;N，11.35.
实施例43
2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯
将2.0g（10mmol）5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸的100ml DMF溶液分批用1.0g（25mmol）60%NaH/矿物油处理，10分钟后，加入3ml苄基溴。22小时后，混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水、饱和NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，残余物进行硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱，得到3.7g（产率96%）油状5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯（结构经nmr确证）。
B.2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯
于-5℃冷却下，将0.6ml（4.9mmol）醚合三氟化硼加到在100mlCH2Cl2中的770mg（2mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯中，随后加入0.24ml（3mmol）SO2Cl2。10分钟后，加入NaHCO3水溶液，分出CH2Cl2层，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法纯化，用梯度液（15%乙醚/己烷→100%乙醚）洗脱，得到100mg（产率12%）2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯（结构经nmr确证）。
C.2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将100mg（0.238mmol）2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯和5ml水合肼的40mlEtOAc溶液加热回流1.5小时。将反应混合物冷却，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤并Na2SO4干燥。减压浓缩后，残余物用乙醚研制并干燥，得到90mg（产率100%）2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp186-187℃。
元素分析计算值C18H18ClN3O2：C，62.88;H，5.28;Cl，10.31;N，12.22.实测值：C，62.31;H，5.62;Cl，10.63;N，11.30.
实施例44
2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯
在搅拌下将450mg（2.5mmol）N-溴代琥珀酰亚胺加到于75mlCCl4中的910mg（2.4mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯（实施例43，步骤A）中。15分钟后，反应混合物用Na2S2O4水溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥。减压浓缩后，残余物进行硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱并于乙醚/己烷中结晶，得到420mg（产率69%）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯，mp 89-90℃。
元素分析计算值C25H22BrNO3：C，64.66;H，4.78;N，3.02.实测值：C，64.43;H，4.75;N，2.96.
B.2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将340mg（0.732mmol）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯和5ml水合肼的50mlEtOH溶液加热回流2.75小时。将反应混合物冷却，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，残余物进行硅胶色谱法纯化，用乙醚、然后用EtOAc洗脱，得到200mg（产率71%）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 178-180℃。
元素分析计算值C18H18BrN3O2：C，55.68;H，4.67;Br，20.58;N，10.82.实测值：C，54.02;H，4.52;Br，23.17;N，10.69.
实施例45
5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯
将1.0ml（11mmol）二甲基二硫化物的25mlCH2Cl2溶液冷至-25℃，加入0.8ml（10mmol）SO2Cl2，除去冷却浴，将混合物搅拌并令其温热至室温。将3ml此溶液加入于100mlCH2Cl2中的770mg（2mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯（实施例44，步骤A）中。0.5小时后，反应混合物用Na2CO3水溶液、饱和NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，将残余物进行色谱法纯化（用梯度液20%）乙醚/己烷→30%乙醚/己烷洗脱）并于乙醚/己烷中结晶，得到600mg（产率70%）5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯，mp89-90℃。
元素分析计算值C26H25NO3S：C，72.36;H，5.84;N，3.25;S，7.75.实测值：C，72.43;H，5.87;N，3.30;S，7.60.
B.5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例44步骤B所述方法，将240mg（0.555mmol）5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯和5ml水合肼在40mlEtOH中转变成205mg（产率100%）5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 181-182℃。
元素分析计算值C19H21N3O2S：C，64.20;H，5.95;N，11.82;S，9.02.实测值：C，64.05;H，5.99;N，11.53;S，8.75.
实施例46
5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯
向460mg（1mmol）5-甲氧基-2-甲硫基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯的50ml CH2Cl2溶液中加入200mg（1.0mmol）间氯过苯甲酸（纯度为80-85%）并将混合物搅拌0.75小时。反应混合物用Na2CO3溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩，所得残余物进行硅胶色谱法纯化（用CH2Cl2，然后用乙醚洗脱）并于EtOH中结晶，得到424mg（产率95%）固体状5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯。
元素分析计算值C26H25NO4S：C，69.78;H，5.63;N，3.13;S，7.16.实测值：C，69.99;H，5.76;N，3.24;S，7.11.
B.5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例45步骤B所述方法，将380mg（0.85mmol）5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯与3ml水合肼于30ml EtOH中反应，产物于EtOAc中结晶，得到270mg（产率85%）5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 172-174℃。
元素分析计算值C19H21N3O3S：C，61.44;H，5.70;N，11.31;S，8.42.实测值：C，61.34;H，5.67;N，11.20;S，8.63.
实施例47
5-氟-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例14步骤A所述，将27.95g（0.16mol）4-氟苯肼盐酸盐与19.72g（0.17mol）乙酰丙酸反应，经硅胶色谱法（5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到油状5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C13H14FNO2：C，66.37;H，6.00;N，5.95.实测值：C，66.12;H，6.08;N，5.87.
B.5-氟-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将470mg（2mmol）5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到499mg（77%）5-氟-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 79-81℃。
元素分析计算值C20H20FNO2：C，73.83;H，6.20;N，4.30.实测值：C，74.12;H，6.30;N，4.31.
C.5-氟-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将450mg（1.4mmol）5-氟-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到170mg（产率39%）5-氟-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 167-169℃。
元素分析计算值C18H18FN3O：C，69.44;H，5.83;N，13.50.实测值：C，69.70;H，5.87;N，13.67.
实施例48
5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例13步骤A所述，将16.01g（0.089mol）4-氯苯肼盐酸盐和10.65g（0.092mol）乙酰丙酸于EtOH中用无水HCl处理，经硅胶色谱法（用15%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到11.5g（产率51%）油状5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C13H14ClNO2：C，62.03;H，5.61;N，5.57.实测值：C，61.97;H，5.58;N，5.85.
B.5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将503mg（2mmol）5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到357mg（52%）5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
元素分析计算值C20H20ClNO2：C，70.27;H，5.90;N，4.10.实测值：C，70.48;H，5.80;N，3.99.
C.5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将324mg（0.95mmol）5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到76mg（产率24%）5-氯-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 167-169℃。
元素分析计算值C18H18ClN3O：C，66.95;H，5.53;N，12.82.实测值：C，66.25;H，5.59;N，12.79.
实施例49
5-氯-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-氯-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将503mg（2mmol）5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例48，步骤A）与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.25ml（2mmol）间氯苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到325mg（43%）5-氯-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp97-106℃。
元素分析计算值C20H19Cl2NO2：C，63.84;H，5.09;N，3.72.实测值：C，64.07;H，5.10;N，3.63.
B.5-氯-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将315mg（0.83mmol）5-氯-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.9ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到119mg（产率40%）5-氯-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 168-170℃
元素分析计算值C18H17Cl2N3O：C，59.68;H，4.73;N，11.60.实测值：C，59.79;H，4.86;N，11.83.
实施例50
5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例14步骤A所述，将32.3g（0.144mol）4-溴苯肼盐酸盐和15.36ml（0.15mol）乙酰丙酸于300mlEtOH中用无水HCl处理，经硅胶色谱法（5%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到35.72g（产率83%）5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，经静置固化，mp65-68℃。
元素分析计算值C13H14BrNO2：C，52.72;H，4.77;N，4.73.实测值：C，52.94;H，4.77;N，4.95.
B.5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将592mg（2mmol）5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用33%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到330mg（42%）5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 83-84℃。
元素分析计算值C20H20BrNO2：C，62.19;H，5.22;N，3.63.实测值：C，62.44;H，5.29;N，3.59.
C.5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将312mg（0.81mmol）5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.81ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到130mg（产率43%）5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 181-182℃。
元素分析计算值C18H18BrN3O：C，58.08;H，4.87;N，11.29.实测值：C，58.37;H，4.87;N，11.27.
实施例51
1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将592mg（2mmol）5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例50，步骤A）与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和405mg（2mmol）3-氯甲基联苯反应，反应混合物经后处理并进行硅胶色谱法（用33%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到690mg（75%）黄色油状1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C26H24BrNO2：C，67.54;H，5.23;N，3.03.实测值：C，67.73;H，5.46;N，2.74.
B.1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将550mg（1.2mmol）1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到290mg（产率54%）1-（[1，1′-联苯]-3-基甲基）-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 162-164℃。
元素分析计算值C24H22BrN3O：C，64.29;H，4.94;N，9.37.实测值：C，64.52;H，5.05;N，9.16.
实施例52
1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将592mg（2mmol）5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例50，步骤A）与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和465mg（2mmol）3-苄氧基苄基氯反应，处理反应混合物并进行硅胶色谱法（用33%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到592mg（60%）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，为一油状物。
B.1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将565mg（1.15mmol）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.2ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到318mg（产率60%）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 163-164℃。
元素分析计算值C25H24BrN3O2：C，62.77;H，5.06;N，8.78.实测值：C，62.69;H，5.21;N，8.75.
实施例53
4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.4-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例14步骤A所述，将25.0g（0.112mol）3-溴苯肼盐酸盐和12.28ml（0.12mol）乙酰丙酸于300mlEtOH中用无水HCl处理，处理反应物得一油状物。用15%EtOAc/甲苯洗脱进行硅胶色谱法纯化，于最初级分中得到11.84g（产率36%）6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，将其静置固化，mp 95-98℃。
元素分析计算值C13H14BrNO2：C，52.72;H，4.77;N，4.73.实测值：C，53.59;H，4.89;N，4.31.
由上述色谱较后的级分中得一油状物，将其与环己烷研制，得到1.8g（产率5.5%）4-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp74-84℃。
元素分析计算值C13H14BrNO2：C，52.72;H，4.77;N，4.73.实测值：C，52.97;H，4.78;N，4.66.
B.4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将1.18g（4mmol）4-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与160mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.48ml（4mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/己烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到1.2g（78%）4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 133-135℃。
元素分析计算值C20H20BrNO2：C，62.19;H，5.22;N，3.63.实测值：C，62.46;H，5.31;N，3.64.
C.4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将386mg（1.0mmol）4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到214mg（产率58%）4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 182-183℃。
元素分析计算值C18H18BrN3O：C，58.08;H，4.87;N，11.29.实测值：C，58.11;H，4.90;N，11.49.
实施例54
6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将1.18g（4mmol）6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例53，步骤A）与160mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.48ml（4mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用25%EtOAc/乙烷洗脱）纯化并于MeOH中结晶后，得到776mg（50%）6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 99-100℃。
元素分析计算值C20H20BrNO2：C，62.19;H，5.22;N，3.63.实测值：C，62.18;H，5.29;N，3.59.
B.6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将360mg（0.93mmol）6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到178mg（产率51%）6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 183-184℃。
元素分析计算值C18H18BrN3O：C，58.08;H，4.87;N，11.29.实测值：C，58.33;H，4.96;N，11.28.
实施例55
2-甲基-4-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.2-甲基-4-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
向25ml EtOH中加入386mg（1.0mmol）4-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例53，步骤B）、139mg（0.12mmol）Pd[P（C6H5）3]4和4.5ml2M Na2CO3溶液。向此溶液中加入281mg（2.3mmol）苯基硼酸的5mlEtOH溶液并将所得混合物加热回流16小时。冷却后，混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤。滤液用水和饱和NaCl溶液洗涤、干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法纯化，用25%EtOAc/己烷洗脱然后于MeOH中重结晶两次，得到142mg（产率37%）2-甲基-4-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 115-117℃。
元素分析计算值C26H25NO2：C，81.43;H，6.57;N，3.65.实测值：C，81.15;H，6.70;N，3.71.
B.2-甲基-4-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将127mg（0.33mmol）2-甲基-4-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.35ml肼反应，于MeOH/己烷中结晶后，得到40mg（产率32%）2-甲基-4-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 73-77℃。
元素分析计算值C24H23N3O：C，78.02;H，6.27;N，11.37.实测值：C，78.10;H，6.35;N，11.44.
实施例56
2-甲基-5-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.2-甲基-5-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例55步骤A所述方法，将266mg（0.7mmol）5-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例50，步骤B）、194mg（0.168mmol）Pd[P（C6H5）3]4、3.2ml2M Na2CO3溶液和196mg（1.6mmol）苯基硼酸反应，经硅胶色谱法纯化并于MeOH中结晶后，得到95mg（产率35%）2-甲基-5-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 116-119℃。
元素分析计算值C26H25NO2：C，81.43;H，6.57;N，3.65.实测值：C，81.41;H，6.64;N，3.85.
B.2-甲基-5-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将80mg（0.2mmol）2-甲基-5-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.5ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到26mg（产率35%）2-甲基-5-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp154-156℃。
元素分析计算值C24H23N3O：C，78.02;H，6.27;N，11.37.实测值：C，78.26;H，6.28;N，11.34.
实施例57
2-甲基-6-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.2-甲基-6-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例56步骤A所述方法，将386mg（1.0mmol）6-溴-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例54，步骤A）、139mg（0.12mmol）Pd[P（C6H5）3]4、4.5ml 2M Na2CO3溶液和281mg（2.3mmol）苯基硼酸反应，经硅胶色谱法纯化并于MeOH中结晶后，得到198mg（产率52%）2-甲基-6-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp 90-93℃。
元素分析计算值C26H25NO2：C，81.43;H，6.57;N，3.65.实测值：C，81.20;H，6.73;N，3.70.
B.2-甲基-6-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将170mg（0.2mmol）2-甲基-6-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.45ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到66mg（产率41%）2-甲基-6-苯基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 146-147℃。
元素分析计算值C24H23N3O：C，78.02;H，6.27;N，11.37.Found：C，78.24;H，6.26;N，11.27.
实施例58
1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
用实施例56步骤A所述方法，将95.6mg（0.02mmol）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼（实施例52，步骤B）、28mg（0.024mmol）[P（C6H5）3]4、0.9ml2M Na2CO3溶液和56.12mg（0.46mmol）苯基硼酸反应，所得产物进行硅胶色谱法纯化。色谱柱先用25%EtOAc/己烷、EtOAc/洗脱，然后用2%MeOH/EtOAc洗脱，于MeOH中结晶后，得到22mg（产率23%）1-[（3-苄氧基苯基）甲基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 114-121℃。
元素分析计算值C31H29N3O2：C，78.29;H，6.15;N，8.84.实测值：C，78.37;H，6.20;N，9.06.
实施例59
2，5-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.2，5-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例13步骤A所述，将25g（0.158mol）4-甲基苯肼盐酸盐和18.3g（0.158mol）乙酰丙酸于500mlEtOH中用无水HCl处理，经硅胶色谱法（用5%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到30.3g（产率77%）2，5-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，将其静置固化，mp 40-42℃。
元素分析计算值C14H17NO2：C，72.70;H，7.41;N，6.06.实测值：C，72.53;H，7.54;N，6.00.
B.2，5-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述，将464mg（2mmol）2，5-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用33%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到330mg（42%）2，5-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酸，mp66-69℃。
元素分析计算值C21H23NO2：C，78.47;H，7.21;N，4.36.实测值：C，78.27;H，7.13;N，4.36.
C.2，5-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将375mg（1.2mmol）2，5-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到144mg（产率39%）2，5-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 165-166℃。
元素分析计算值C19H21N3O：C，74.24;H，6.89;N，13.67.实测值：C，74.49;H，6.81;N，13.77.
实施例60
5-叔丁基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例13步骤A所述，将10g（0.05mol）4-叔丁基苯肼盐酸盐和5.8g（0.05mol）乙酰丙酸于200mlEtOH中用无水HCl处理，经硅胶色谱法（用5%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到448mg（62%）5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析计算值C17H23NO2：C，74.69;H，8.48;N，3.85.实测值：C，72.40;H，8.14;N，4.04.
B.5-叔丁基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将546mg（2mmol）5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（用33% EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到448mg（62%）5-叔丁基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp102-105℃。
元素分析计算值C24H29NO2：C，79.30;H，8.04;N，3.85.实测值：C，79.40;H，8.14;N，4.04.
C.5-叔丁基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将396mg（1.1mmol）5-叔丁基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.0ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到89mg（产率23%）5-叔丁基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 149-151℃。
元素分析计算值C22H27N3O：C，75.61;H，7.79;N，12.04.实测值：C，75.41;H，7.76;N，12.30.
实施例61
5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
向165mg（0.51mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼（实施例17，步骤B）的30mlCH2Cl2溶液中加入1.0ml 1M BBr3的CH2Cl2溶液，并将混合物搅拌1.5小时，然后再加入0.5ml BBr3溶液。1.5小时后，反应混合物用Na2CO3溶液洗涤、干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法纯化，用2% MeOH/CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2洗脱，得到60mg（产率39%）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp216-219℃。
元素分析计算值C18H19N3O2：C，69.88;H，6.19;N，13.58.实测值：C，69.65;H，6.25;N，13.46.
实施例62
2-甲基-1-（苯甲基）-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将12.2g（0.0557mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸的150ml MeOH和1ml硫酸溶液加热回流15小时。冷却后，混合物用碳酸氢钠溶液稀释，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。减压除去溶剂，得到13g5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品。
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸
将由步骤A所得的5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品（56mmol）溶于250mlDMF和约10mlTHF中，并加入2.5g（62mmol）60%NaH/矿物油。0.5小时后，加入8ml（67mmol）苄基溴并将混合物搅拌0.75小时，用水稀释，用EtOAc萃取。产物进行硅胶色谱法（用20%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷洗脱）纯化，得到10.1g5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和乙酯的混合物。将此混合物溶于200mlEtOH和20ml 5N NaOH中，并加热回流20.75小时。冷却后，混合物用5N HCl使之呈酸性，并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用HaCl洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩，得到7.9g（产率46%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸粗品。
C.5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将3ml（30mmol）BBr3加到3.1g（10mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸的250mlCH2Cl2溶液中并将混合物搅拌17小时。与1N HCl一起搅拌后，加入一些EtOH，分出有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并减压浓缩，得到2.95g（产率100%）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸粗品。如步骤A所述，将1.7g此产物的甲醇溶液用硫酸处理，经硅胶色谱法（用30%乙醚/己烷→60%乙醚/己烷洗脱）纯化后，得到1.5g5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
D.2-甲基-1-（苯甲基）-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1步骤F所述方法，将750mg（2.4mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、100mg（92.5mmol）60%NaH/矿物油和500mg（2.8mmol）2-氯甲基喹啉反应，经硅胶色谱法（用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脱）纯化后，得到1.1g（产率65%）2-甲基-1-（苯甲基）-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp113-114℃。
元素分析计算值C29H26N2O3：C，77.31;H，5.82;N，6.22.实测值：C，77.41;H，5.89;N，6.09.
E.2-甲基-1-（苯甲基）-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G的方法，将700mg（1.55mmol）2-甲基-1-（苯甲基）-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与3ml肼反应，将反应混合物冷却并过滤后，得到450mg（产率64%）2-甲基-1-（苯甲基）-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp195-197℃。
元素分析计算值C28H26N4O2：C，74.65;H，5.82;N，12.43.实测值：C，74.69;H，5.82;N，12.33.
实施例63
1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-[（4-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
用实施例62步骤B的方法，将1.35g（5.5mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与240mg（6mmol）60%NaH/矿物油和970mg（6mmol）对氯苄基氯反应，经硅胶色谱法（用20%乙醚/己烷→35%乙醚/己烷洗脱）纯化，得到1.4g1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。将此酯用3ml5N NaOH水解，得到1.23g1-[（4-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸粗品。
B.1-[（4-氯苯基）甲基]-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例62步骤C的方法，将1.2g（3.5mmol）1-[（4-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸用15ml 1M BBr3的CH2Cl2溶液处理，得到1-[（4-氯苯基）甲基]-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸粗品，将其于MeOH中用硫酸处理，得到1.2g1-[（4-氯苯基）甲基]-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
C.1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1步骤F所述方法，将750mg（2.1mmol）1-[（4-氯苯基）甲基]-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、100mg（2.5mmol）60%NaH/矿物油和500mg（2.8mmol）2-氯甲基喹啉反应，经硅胶色谱法（用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脱）纯化并于乙醚/己烷中结晶后，得到565mg（产率57%）1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp101-103℃。
元素分析计算值C29H25ClN2O3：C，71.82;H，5.20;N，5.78;Cl，7.31.实测值：C，72.03;H，5.29;N，5.65;Cl，7.59.
D.1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G的方法，将680mg（1.4mmol）1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与3ml肼反应，于EtOH中结晶后，得到440mg（产率65%）1-[（4-氯苯基）甲基]-2-甲基-5-[（2-喹啉基）甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 191-193℃。
元素分析计算值C28H25ClN4O2：C，69.34;H，5.20;N，11.55;Cl，7.31.实测值：C，68.77;H，5.20;N，11.42;Cl，7.87.
实施例64
5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酰肼的制备
A.5-甲氧基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将8.83g（0.06mol）5-甲氧基-1H-吲哚用37.5ml（0.06mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、60ml（0.06mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和6.7ml（0.06mol）2-溴代丙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（10%EtOAc/己烷）纯化后，得到7.0g（50%）油状5-甲氧基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。
元素分析计算值C13H15NO3：C，66.94;H，6.48;N，6.00.实测值：C，67.20;H，6.69;N，6.08.
B.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯
用实施例1步骤F所述方法，将466mg（2mmol）5-甲氧基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%EtOAc/己烷）纯化后，得到469mg（73%）油状5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。
元素分析计算值C20H21NO3：C，74.28;H，6.54;N，4.33.实测值：C，74.49;H，6.80;N，4.32.
C.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将444mg（1.4mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯与1.4ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到279mg（产率62%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酰肼，mp152-156℃。
元素分析计算值C19H21N3O2：C，70.57;H，6.55;N，12.99.实测值：C，70.41;H，6.62;N，13.11.
实施例65
5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯
如实施例1步骤E所述，将9.67g（0.06mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚用37.5ml（0.06mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、60ml（0.06mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和6.7ml（0.06mol）2-溴代丙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（10%EtOAc/己烷）纯化后，得到8.7g（59%）油状5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。
元素分析计算值C14H17NO3：C，68.00;H，6.93;N，5.60.实测值：C，67.73;H，6.92;N，5.72.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯
将2.47g（0.01mol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯的40ml DMF溶液用1.12g（0.01mol）叔丁醇钾处理，搅拌0.5小时，加入1.15ml（0.01mol）苄基氯。72小时后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水洗涤4次并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，产物经硅胶色谱法纯化，用梯度液（甲基→10%EtOAc/甲苯）洗脱，得到2.03g（产率61%）油状5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。
元素分析计算值C21H23NO3：C，74.75;H，6.87;N，4.15.实测值：C，74.69;H，7.05;N，4.29.
C.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将2.0g（0.054mol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酸甲酯与5ml肼反应，经色谱法（用CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2洗脱）纯化后，得到0.8g（产率40%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丙酰肼，为一蜡状物。
元素分析计算值C20H23N3O2：C，71.19;H，6.87;N，12.45.实测值：C，71.09;H，7.07;N，12.15.
实施例66
5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酰肼的制备
A.5-甲氧基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
如实施例1步骤E所述，将8.83g（0.06mol）5-甲氧基-1H-吲哚用37.5ml（0.06mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、60ml（0.06mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和8.86ml（0.06mol）2-溴代丁酸乙酯处理，经硅胶色谱法（用梯度液甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到7.8g（50%）油状5-甲氧基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。
元素分析计算值C15H19NO3：C，68.94;H，7.33;N，5.36.实测值：C，68.84;H，7.50;N，5.50.
B.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将496mg（1.9mmol）5-甲氧基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯与80mg（2mmol）60% NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%EtOAc/己烷）纯化后，得到526mg（79%）油状5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。
元素分析计算值C22H25NO3：C，75.19;H，7.17;N，3.99.实测值：C，74.99;H，7.13;N，4.28.
C.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将525mg（1.4mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酸乙酯与1.4ml肼反应，于MeOH中结晶后，得到232mg（产率51%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酰肼，mp140-141℃。
元素分析计算值C20H23N3O2：C，71.19;H，6.87;N，12.45.实测值：C，70.95;H，6.82;N，12.46.
实施例67
5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酰肼的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
如实施例1步骤E所述，将9.67g（0.06mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚用37.5ml（0.06mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、60mol（0.06mmol）1M ZnCl2的乙醚溶液和8.86ml（0.06mol）2-溴代丁酸乙酯处理，经硅胶色谱法（用梯度液甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脱）纯化后，得到9.3g（56%）油状5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。
元素分析计算值C16H21NO3：C，69.79;H，7.69;N，5.09.实测值：C，69.51;H，7.71;N，5.39.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将522mg（1.9mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯与80mg（2mmol）60%NaH/矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%EtOAc/己烷）纯化后，得到550mg（79%）油状5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。
元素分析计算值C23H27NO3：C，75.59;H，7.45;N，3.83.实测值：C，75.72;H，7.68;N，3.82.
C.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将525mg（1.4mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酸乙酯与1.4ml肼反应，经色谱法（用50%EtOAc/己烷，然后用EtOAc洗脱）纯化后，得到172mg（产率35%）油状5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-丁酰肼。
元素分析计算值C21H25N3O2：C，71.77;H，7.17;N，11.96.实测值：C，71.99;H，7.44;N，12.16.
实施例68
5-羧基-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将无水氯化氢吹入25g（0.1643mol）4-肼基苯甲酸和20.5ml（0.2mol）乙酰丙酸溶液中达0.5小时，并将反应混合物加热回流20小时。冷却后，将混合物减压浓缩，加入水，混合物用EtOAc/乙醚萃取。干燥（Na2SO4）后，将溶液浓缩，将残余物进行硅胶色谱法纯化，用梯度溶剂（甲苯→20%EtOAc/甲苯）洗脱，于较后的级分中得到12g5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和中间体腙的混合物。将此混合物于250ml EtOH中再次用无水HCl处理，并加热回流16小时。冷却后，将混合物倾入水中并用EtOAc萃取，EtOAc溶液用Na2CO3溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。经硅胶色谱法（甲苯→20%EtOAc/甲苯）纯化得到3.6g（产率7.6%）5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp74-76℃。
元素分析计算值C16H19NO4：C，66.42;H，6.62;N，4.84.实测值：C，66.54;H，5.00;N，10.39.
B.1-[（3-氯苯基）甲基]-5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例3步骤1所述方法，将1.1g（0.0038mol）5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.43g（0.0038mol）叔丁醇钾和0.482ml（0.0038mol）3-氯苄基氯反应，经硅胶色谱法（梯度液，甲苯→20%EtOAc/甲苯）纯化得到0.54g（34%）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp100-102℃。
元素分析计算值C23H24ClNO4：C，66.74;H，5.85;N，3.38.实测值：C，66.68;H，5.93;N，3.20.
C.5-羧基-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将0.27g（0.65mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-乙氧羰基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和2ml 5N NaOH于40ml EtOH中加热回流4小时。冷却后，混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将含有部分沉淀的EtOAc溶液减压浓缩，残余物于MeOH中结晶，得到100mg（产率43%）5-羧基-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp216-217℃。
元素分析计算值C20H18ClNO4：C，64.60;H，4.88;N，3.77.实测值：C，64.49;H，5.00;N，3.10.
D.5-羧基-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将660mg（1.6mmol）5-羧基-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与1.0ml肼反应，于EtOH中结晶后，得到10mg（产率10%）5-羧基-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp 216-217℃。
元素分析计算值C19H18ClN3O3：C，61.37;H，4.88;N，11.30.实测值：C，61.16;H，5.07;N，11.54.
实施例69
1-[（3-氯苯基）甲基]-5-肼基羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
用实施例1步骤G所述方法，将270mg（0.65mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例68，步骤B）与2ml肼反应，于EtOH中结晶后，得到130mg（产率52%）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-肼基羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp245-246℃。
元素分析计算值C19H20ClN5O2：C，59.14;H，5.23;N，18.15.实测值：C，59.13;H，5.30;N，17.93.
实施例70
5-肼基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.5-乙氧羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1步骤F所述方法，将2.18g（7.5mmol）5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与320mg（8mmol）60%NaH/矿物油和1.0ml（8.4mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷）纯化得到1.6g（56%）5-乙氧羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
B.5-羧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将1.6g（4.2mmol）5-乙氧羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和4.2ml 1N NaOH的75ml EtOH 溶液搅拌2.25小时，加入10ml 1N NaOH，再搅拌18.5小时。反应混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。将残余物于150ml EtOH中加热4.5小时，并于室温放置96小时。减压浓缩后，残余物进行硅胶色谱法（25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷）纯化，得到110mg（产率7.5%）5-羧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
C.5-肼基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例1步骤G所述方法，将110mg（0.31mmol）5-羧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与3ml肼反应（总回流时间为78小时），将反应混合物冷却后，得到40mg（产率38%）5-肼基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp＞255℃。
元素分析计算值C19H21N5O2：C，64.94;H，6.02;N，19.93.实测值：C，65.15;H，6.14;N，19.82.
实施例71
4-[[3-（2-肼基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
将310mg（1mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼（实施例62）的25ml DMSO溶液用45mg（1.1mmol）60%NaH/矿物油处理，0.25小时后，加入0.16ml（1.1mmol）4-溴代丁酸乙酯。将混合物搅拌4小时，用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2→4%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到290mg（产率68%）4-[[3-（2-肼基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。将此酯（0.685mmol）和2ml 2N NaOH于25ml EtOH和5ml THF中搅拌22.5小时。混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH值为6，并用EtOH萃取，将EtOAc萃取液干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物溶于EtOH中并用乙醚使其沉淀，得到50mg（产率47%）4-[[3-（2-肼基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，mp 160℃（分解）。
元素分析计算值C22H25N3O4：C，66.82;H，6.37;N，10.63.实测值：C，66.19;H，6.23;N，9.32.
本文所述1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物的试验表明，它们主要通过直接抑制人体sPLA2，而不是通过作为花生四烯酸的拮抗剂，也不是作为在花生四烯酸级联反应中在花生四烯酸以下的其它活性剂如5-脂氧合酶、环氧合酶（cyclooxygenases）等来获得有益的治疗作用的。
本发明用于抑制由sPLA2介导的花生四烯酸的释放的方法包含将sPLA2与治疗有效量的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可药用盐接触。
抑制由sPLA2介导的脂肪酸的释放的优选方法包含将sPLA2与治疗有效量的其中所述酰肼为在1-位被苄基或取代的苄基所取代的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可药用盐接触。
更普遍地，由sPLA2介导的花生四烯酸的释放可通过下述方法抑制，此方法包含将sPLA2与治疗有效量的下列式（I′）的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可药用盐接触，
Figure 941044335_IMG56
其中：
X为氧或硫;
R61选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）为下式基团
Figure 941044335_IMG57
其中y为1-8，R74独立地为氢或C1-C10烷基，和R75为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羟氨基取代的芳基，或为取代或未取代的5-8元杂环，或者两个R74一起形成＝O;
R62为氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R63各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R64、R65、R66和R67各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R64、R65、R66和R67中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG58
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-5;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;
和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG59
Figure 941044335_IMG60
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
本发明用于抑制由sPLA2介导的花生四烯酸的释放的方法可具体应用于治疗人类败血性休克。因此，根据本发明的方法，通过对人体给药治疗有效剂量的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可药用盐可以治疗败血性休克。治疗败血性休克的优选方法包含对人体给药治疗有效剂量的在1-位被苄基或取代的苄基所取代的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可药用盐。另一更优选的治疗败血性休克的方法包含对人体给药治疗有效剂量的在2-位被含有卤素、氧、氮或硫的基团所取代的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可药用盐。
如前所述，本发明化合物可用于抑制由sPLA2介导的脂肪酸如花生四烯酸的释放。术语“抑制”意指本发明化合物可预防或在治疗上显著减少由sPLA2诱发的脂肪酸的释放。
为了达到治疗预防效果，本发明给药化合物的具体剂量当然取决于当时的各种具体情况，包括例如给药化合物、给药途径以及所治疗的症状等。典型的日剂量含有无毒性剂量水平的本发明活性化合物，约为0.01mg/kg至约50mg/kg体重。
本发明化合物可以通过各种途径给药，包括口服、气雾剂、直肠、经皮肤、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。本发明药物制剂可通过将治疗有效量的本发明1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物与可药用的载体或稀释剂结合（例如混合）来制备。优选在给药前将本发明化合物配制成制剂。
在此类制剂中，活性成分应占制剂重量的0.1%-99.9%。“可药用的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须能与制剂中的其它成分相容且对其受者无害。
本发明药物制剂可用公知的以及容易获得的成分经已知方法制备。在制备本发明组合物时，通常是将活性成分与载体混合，或者用载体稀释，或者包容于可以是胶囊、小药囊（sachet）、纸或其它容器形式的载体中。当所用载体用作稀释剂时，其可以是用作载体的固体、半固体或液体材料，或者可以配制成含有例如至多10%（重量）活性化合物的片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮液剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂（作为固体或于液体介质中）或软膏剂形式。
口服片剂可含有适宜的赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙，以及崩解剂如玉蜀黍、淀粉或藻酸，和/或粘合剂如明胶或阿拉伯胶，和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
下列制剂实施例仅用于说明而对本发明范围无任何限定作用。术语“活性成分”意指本发明1H-吲哚-3-乙酰肼化合物或其可药用盐。
制剂1
用下列成分制备片剂：
                                      用量
                                    (mg/片)
活性成分                              250
微晶纤维素                            400
发烟二氧化硅                            10
硬脂酸                                   5
将各组分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂2
含有下列组分的气雾剂溶液的制备：
                                      重量（g）
活性成分                              0.25
乙醇                                  25.75
一氯二氟甲烷推进剂                    70.00
将活性成分与乙醇混合，并将混合物加到部分推进剂中，将其冷却至-30℃，并转移至装填装置。向不锈钢容器中装入所需量，并用剩余的推进剂稀释。然后在容器上装上阀。
测定实施例
测定实施例1
用下述色原测定法鉴定并评价人体分泌的磷脂酶A2的重组体抑制剂。本文所述测定法适用于用96孔微滴度板进行大体积的筛选。此测定法的一般性描述见于下列文献“Analysis of Human SynovialFluid Phospholipase A2on Shart Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles：Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader”，Laure J.Reynolds，Lori L.Hughes，和 Edward A Dennis Analytical Biochemistry，204，pp.001-008，1992。
此文献中公开的内容在此做为参考。
试剂：
反应缓冲液-
CaCl2·2H2O （1.47g/L）
KCl  （7.455g/L）
牛血清白蛋白（游离脂肪酸）  （lg/L）
（Sigma A-7030，Sigma Chemical Co.St.Louis Mo，USA  的产品）
TRIS HCl  （3.94g/L）
pH7.5  （用NaOH调节）
酶缓冲液-
0.05 NaOAc.3H2O，pH 4.5
0.2NaCl
用乙酸将pH调至4.5
DTNB-5，5″-联硫双-2-硝基苯甲酸
外消旋二庚酰硫基-PC
外消旋1，2-双（庚酰硫基）-1，2-二脱氧-sn-
甘油基-3-磷酰胆碱
TRITON X-100TM在反应缓冲液中由浓度为6.249mg/ml制成10μM。
反应混合物-
将测定体积的以浓度为100mg/ml提供的外消旋二庚酰硫基PC的氯仿溶液干燥并再溶于10mM TRITON X-100TM非离子型去污剂水溶液中。
将反应缓冲液加到所述溶液中，然后加入DTNB，得到反应混合物。
如此所得反应混合物在pH为7.5的缓冲水溶液中含有1mM二庚酰
硫基-PC底物、0.29mM Triton X-100TM去污剂和0.12mMDTNB。
测定方法：
1.向所有孔中加入0.2ml反应混合物;
2.向适宜的孔中加入10μl试验化合物（或空白溶剂），混合20秒;
3.向适宜的孔中加入50毫微克sPLA2（10毫升）;
4.将板于40℃培养30分钟;
5.用自动板读出器读出于405nm处孔的吸光度。
所有化合物均试验三次。一般地将所述化合物在最终浓度为5μg/ml时进行试验。在405nm处测定时，与无抑制作用的对照反应相比，当化合物具有40%抑制作用或更大的抑制作用时，认为化合物是有活性的。于405nm处不显色表明有抑制作用。对最初发现有活性的化合物进行重复测定以确证其活性，如果有足够的活性，则测定诸IC50值。通常，IC50值可通过连续两倍稀释试验化合物使得它在反应物中的最终浓度为45μg/ml至0.35μg/ml来测定。更有效的抑制剂需要更多次的稀释。在各种情况下，测定由含有抑制剂的酶反应物产生的在405nm测定的相对于无抑制的对照反应物的百分抑制率。对每一试样滴定三次，所得数值取平均值做图并计算诸IC50值。通过将浓度对数对在10-90%抑制率范围内的抑制率对数值做图确定诸IC50值。对于每一试验化合物的IC50值至少测定三次，这些测定结果的平均值列于下表中：
人体分泌的磷脂酶A2抑制作用的结果
人体分泌的PLA2的抑制
作用 IC50±平均
偏差
实施例  (3-5次试验)
1  0.80±0.25uM
2  0.47±0.15uM
3  0.42±0.19uM
4  5.17±6.71uM
5  70.52±2.89uM
6  0.67±0.24uM
7  1.52±0.56uM
8  1.14±0.44uM
9  2.31±0.65uM
10  2.36±0.50uM
11  11.05±1.80uM
12  5.49±4.29uM
13  9.88±3.41uM
14  7.08±1.61uM
15  >100uM
16  0.86±0.12uM
17  1.71±0.24uM
18  1.02±0.18uM
19  9.28±2.06uM
20  9.39±2.30uM
21  0.64±0.19uM
22  1.54±0.67uM
23  0.89±0.52uM
24  0.26±0.08uM
25  0.94±0.33uM
26  3.26±1.74uM
27  2.18±0.51uM
28  11.67±4.04uM
29  0.84±0.31uM
30  0.61±0.22uM
31  3.00±1.40uM
32  2.28±0.57uM
33  5.96±2.03uM
34  15.22±0.77uM
35  7.12±4.89uM
36  5.32±1.93uM
37  27.18±7.89uM
38  84.19±19.35uM
39  45.85±13.05uM
40  8.15±3.27uM
41  16.76±2.89uM
42  16.49±3.58uM
43  0.39±0.03uM
44  0.43±0.03uM
45  0.60±0.13uM
46  46.05±24.68uM
47  1.49±0.34uM
48  0.74±0.15uM
49  1.63±0.74uM
50  1.02±0.43uM
51  1.34±0.44uM
52  0.71±0.34uM
53  2.06±0.94uM
54  1.02±0.26uM
55  2.06±0.94uM
56  0.86±0.20uM
57  0.93±0.55uM
58  2.21±1.16uM
59  0.76±0.35uM
60  1.02±0.35uM
61  1.39±0.69uM
62  0.36±0.17uM
63  8.46±5.45uM
64  5.90±2.99uM
65  32.64uM
66  9.96±5.61uM
67  24.25±10.71uM
68  0.36±0.03uM
69  2.70±0.38uM
70  2.47±0.64uM
71  0.86uM
测定实施例2
方法：
用颈脱位法将雄性Hartley种豚鼠（500-700g）处死，完整地取出其心脏和肺并置于充气的（95%O2∶5%CO2）Krebs缓冲液中。由平行于下肺叶外缘切出的全主质切片（8×4×25mm）切割出背侧胸膜带（4×1×25mm）。将由一个肺叶得到的并作为一个组织试样的两个相邻胸膜带在两端结扎并分别连接到金属支撑杆上，其中一个支撑杆与Grass力一位移换能器（Grass force-displacement transducer）（FT03C型，Grass Medical Instruments Co.，Quincy，MA，USA生产）相连。等长张力的变化显示于监测器和热记录仪（Modular Instruments，Malvern，PA生产）上。将所有组织置于保持在37℃的10ml加套组织浴中，将组织浴连续充气并使其含有由下列组分（mM）组成的改良的Krebs溶液：NaCl，118.2;KCl，4.6;CaCl2·2H2O，2.5;MgSO4·7H2O，1.2;NaHCO3，24.8;KH2PO4，1.0;和葡萄糖，10.0。对侧肺叶上的胸膜带用于另一相同试验中。张力/应答曲线所得的初步数据表明，最佳静止张力为800mg。当周期性变换组织浴液时，令组织平衡45分钟。
累积浓度-应答曲线：
首先，将组织用KCl（40mM）刺激3次以试验组织活力并得到一致的应答。记录对KCl的最大应答后，将组织洗涤并于下次刺激前令其恢复到基线。在组织所接触的浓度保持在先前浓度的情况下，通过增大半数-log10值提高组织浴中激动剂浓度（sPLA2）从而得到胸膜带的累积浓度-应答曲线（上述参考文献1）。在达到在先浓度激发的收缩平稳后，增加激动剂浓度。由每一组织得到一条浓度-应答曲线。为了将由不同动物所得的组织间的差异减至最小，将收缩应答表示为占最终KCl刺激所得的最大应答的百分比。在研究各种药物对sPLA2的收缩作用的效果时，应在开始记录sPLA2浓度-应答曲线之前30分钟向组织中加入本发明化合物及其各自的载体。
统计学分析：
将从各个不同试验所得的数据汇总并以占最大KCl应答的百分比的形式表示（平均值±S.E.）。为了评价浓度应答曲线中药物引起的右移，使用与Waud（1976），Equation 26，p.163（参考文献2）所述相似的统计学非线性模型法同时分析浓度应答曲线。该模型包括四个参数：最大组织应答，假定各曲线的最大组织应答均相同;对照曲线的ED50;曲线的斜率和pA2;需要增加两倍激动剂以实现平衡应答的拮抗剂的浓度。用与Waud（1976），Equation 27，p.164（参考文献2）所述相似的统计学非线性模型法，测定Schild斜率为1。Schild斜率为1时，表明该模型与竞争性拮抗剂的假设相一致;因此，pA2可解释为表观KB，即抑制剂的离解常数。
为了评价药物引起的对最大应答的抑制作用，应测定无药物存在和有药物存在下的sPLA2应答（10μg/ml），并计算每对组织的百分抑制率。将有抑制活性的具代表性的实施例列于表2中。
参考文献1-van Rossum，J.M.：Cumulative dose-response curves.II.Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.143：299-330，1963.
参考文献2-Waud，D.：Analysis of dose-response relationships.in Advances in General and Cellular Pharmacoloav eds Narahashi，Bianchi 1：145-178，1976.
表2
化合物的  组织试验
实施例编号 (sPLA2)
表观 KB抑制率(%)(30uM)3
(uM) (10uM^)4
2  3.21±0.44  60.5±12.8
3 2.04±0.25*77.9±4.2
4  30.10±4.71  11.0±10.3
5  27.13±7.04  21.2±12.5
16  1.57±0.23  83.9±3.2
55.2±6.6^
18 1.13±0.25*98.0±1.5
70.7±6.4^
24  130.85±238  -4.2±6.2
25  22.62±5.43  7.3±9.9
30  3.86±0.35  60.9±9.7
21.4  17.5^
31  5.96±0.91  47.5±13.4
43  0.85±0.26  91.3±6.0^
44  0.76±0.18  87.4±9.3
52  2.81±0.30  29.1±7.0
37.8±15.5^
57  2.54±0.22  66.3±5.9
61  2.39±0.80  72.3±4.5
68  1.39±0.21  48.0±7.0^
41.2±3.8^
70  5.94±0.83  45.1±6.8
注：
3 化合物浓度为30μM时sPLA2收缩的百分抑制率。
4 化合物浓度为10μM时sPLA2收缩的百分抑制率。
（＊）表示试验过程中组织的瞬时收缩。
尽管本发明已通过某些特定的实施方案加以说明，但这些特定实施例并非用于限制本申请权利要求书中所述的本发明的范围。

Claims (6)

1、式(Ⅰ)的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物及其可药用盐：
Figure 941044335_IMG1
其中：
X为氧或硫；
R1选自基团(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，
其中：
(ⅰ)为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
(ⅱ)为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
(ⅲ)为下式基团
Figure 941044335_IMG2
其中y为1-8，R74独立地为氢或C1-C10烷基，和R75为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环；
R2为卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN；
R3各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R4、R5、R6和R7中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环；或为C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫缩醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5-8元杂环；或为下式基团：
Figure 941044335_IMG3
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基、或两个R76一起形成=O；
p为1-8；
Z为一个键、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-；和
Q为-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG4
其中R85独立地选自氢、金属或C1-C10烷基。
2、式（Ⅱ）的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物及其可药用盐：
其中：
X为氧或硫;
R11选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基;和
（ⅲ）为-（NH）-（R81），其中R81为（ⅰ）或（ⅱ）中所述基团之一;
R12为氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R13各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R14、R15、R16和R17中任意两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基，C1-C10羟烷基，或R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG7
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
p为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;
和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG8
Figure 941044335_IMG9
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
3、式（Ⅲ）的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物及其可药用盐：
Figure 941044335_IMG10
其中：
X为氧或硫;
R21选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）为下式基团
Figure 941044335_IMG11
其中y为1-8，R74独立地为氢、或C1-C10烷基，和R75为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环;
R22为氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R23各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或所述R24、R25、R26和R27中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C2-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG12
其中：
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;
和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
4、式（V）的1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物及其可药用盐：
Figure 941044335_IMG14
其中：
X为氧;
R51为下式基团
Figure 941044335_IMG15
其中：
R84为氢或C1-C10烷基，和R87为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环;
R52为卤素、甲硫基或C1-C3烷基;
R53各自为氢或卤素;
R54、R55、R56和R57各自独立地选自（a）和（b），其中（a）为氢，和
（b）为下式基团
Figure 941044335_IMG16
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-8;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;
和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG17
Figure 941044335_IMG18
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
5、一种药物制剂，其包含作为活性成分的权利要求1-4中任何一项要求保护的化合物和与其混合的一种或多种可药用载体。
6、式（Ⅰ′）化合物及其可药用盐在抑制由sPLA2介导的花生四烯酸的释放方面的应用，
Figure 941044335_IMG19
其中：
X为氧或硫;
R61选自基团（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ），
其中：
（ⅰ）为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、C4-C20链炔基、C4-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）为下式基团
Figure 941044335_IMG20
其中y为1-8，R74独立地为氢、或C1-C10烷基，和R75为芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羟氨基取代的芳基或为取代或未取代的5-8元杂环;
R62为氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
R63各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤素;
R64、R65、R66和R67各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或上述R64、R65、R66和R67中任意两个相邻烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳环;或为C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、-S（C1-C10烷基）、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5-8元杂环;或为下式基团：
Figure 941044335_IMG21
其中
R76各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或两个R76一起形成＝O;
P为1-5;
Z为一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH或-S-;
和
Q为-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
Figure 941044335_IMG22
其中R86独立地为氢、金属或C1-C10烷基。
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