NO300210B1 - 1H-indol-3-eddiksyrehydrazid sPLA2 inhibitorer, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preparater - Google Patents

1H-indol-3-eddiksyrehydrazid sPLA2 inhibitorer, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preparater Download PDF

Info

Publication number
NO300210B1
NO300210B1 NO941360A NO941360A NO300210B1 NO 300210 B1 NO300210 B1 NO 300210B1 NO 941360 A NO941360 A NO 941360A NO 941360 A NO941360 A NO 941360A NO 300210 B1 NO300210 B1 NO 300210B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
indole
acetic acid
methoxy
mmol
Prior art date
Application number
NO941360A
Other languages
English (en)
Other versions
NO941360L (no
NO941360D0 (no
Inventor
Nicholas James Bach
Robert Delane Dillard
Susan Elizabeth Draheim
Robert Bell Hermann
Richard Walter Schevitz
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO941360D0 publication Critical patent/NO941360D0/no
Publication of NO941360L publication Critical patent/NO941360L/no
Publication of NO300210B1 publication Critical patent/NO300210B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye lH-indol-3-eddiksyrehydrazider som er nyttige for inhibering av sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre for tilstander så som septisk sjokk, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Strukturen og de fysikalske egenskapene for humant ikke-pankreatisk sekretorisk fosfolipase Ag (i det følgende betegnet "SPLA2") er grundig beskrevet i to artikler, nemlig "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" av Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Valdemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; og Johnson, Lorin K. ; The Journal of Biological Chemistry, bind 264, nr. 10, publisert 5. april, s. 5335 - 5338, 1989; og "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase Ag" av Kramer, Ruth M. ; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; og Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, bind 264, nr. 10, publisert 5. april, s. 5768-5775, 1990; denne beskrivelsen er innbefattet heri som henvisning.
Det er antatt at sPLA2er et hastighetsbegrensende enzym i arachidonsyre-kaskaden som hydrolyserer membranfosfolipider. Følgelig er det viktig å utvikle forbindelser som inhiberer sPLAg-formidlet frigivelse av fettsyrer (f.eks. arachidonsyre). Slike forbindelser vil være av verdi ved generell behandling av tilstander som er indusert og/eller opprettholdt ved overproduksjon av sPLAg; så som septi ske sjokk, "adult respiratory distress syndrom", pankreatitt, trauma, bronkial astma, allergisk rhinit, rheumatoid arthrit osv.
Indolyl-3 substituerte forbindelser som har glyoksylamid-funksjonalitet er beskrevet i US patent 2.825.734. Dette patentet vedrører en fremgangsmåte for omdanning av glyoksy-amider til 3-(2-amino-l-hydroksyetyl)indoler.
U.S. patent nr. 3.271.416 beskriver indolyl alifatiske syrer som solskjermende midler og mellomprodukter. Disse syrene kan være -NHg-substituerte (se definisjonen av M i krav 1) og krever 5- eller 6-posisjon substitusjon med nitrogen eller svovel funksjonelle grupper.
U.S. patent nr. 2.890.223 og artikkelen "The Synthesis of Tryptamines Related to Serotonin", av Elliott Shaw, J. Am. Chem. Soc, bind 77, 1955, (s. 4319-4324 ) beskriver flere amidderivater av 3-indoleddiksyrer. Disse forbindelsene anvendes ved fremstillingen av 5-laverealkoksy-tryptaminer og er angitt å ha anvendelighet for å påvirke serotonin-formidlede funksjoner i hjernen.
Valgte indoltype-forbindelser er beskrevet i litteraturen for behandling av arthritiske sykdomstilstander. Følgelig beskriver U.S. patentene nr. 3.196.162; 3.242,162; 3.242.163 og 3.242.193 (se kolonne 3, linjer 55 - 60, Eksempel 56) indolyl-alifatiske syrer sammen med deres beslektede salter, estere og amider. Disse forbindelsene er nært beslektet med en forbindelse som indometasin, har en substituert benzylgruppe ved 1-stillingen, og oppnår sannsynligvis sin fordelaktige virkning ved at de er cyklooksygenase-inhibitorer.
Artikkelen "Recherches en serie indolique, VI sur tryptamines substituees", av Marc Julia, Jean Igolen og Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, s. 1060 - 1068, beskriver visse indol-3-eddiksyrehydrazider og deres omdanning til tryptaminderivater.
Det er ønskelig å utvikle nye forbindelser og behandlinger for sPLAg induserte sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av klassen av forbindelser kjent som lH-indol-3-eddiksyrehydrazid for å inhibere human sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre. Oppfinnelsen vedrører også nye klasser av lH-indol-3-eddik-syrehydrazid som har kraftfull og selektiv effektivitet som inhibitorer av human sPLAg.
Foreliggende oppfinnelse vedrører likeledes farmasøytiske preparater inneholdende lH-indol-3-eddiksyrehydrazidet ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har anvendelighet for inhibering av sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre, er valgt fra "lH-indol-3-hydrazider" som har den generelle formelen (A)
hvor Z er en toverdig organisk rest representert ved
og de usubstituerte posisjonene på indolylkjernen er uavhengig mettet ved hjelp av hydrogen eller en ikke-interferer-ende organisk rest.
Visse lH-indol-3-eddiksyrehydrazider ifølge oppfinnelsen er foretrukne utførelsesformer av formel (A) og for disse forbindelsene anvendes visse definerende betegnelser i foreliggende beskrivelse. Spesielt betyr betegnelsen "alkyl" for seg selv eller som del av en annen substituent, med mindre den ikke er definert på annen måte, en rettkjedet eller forgrenet enverdig hydrokarbonrest, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tertiærbutyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl og n-heksyl. Betegnelsen "alkenyl" anvendt alene eller 1 kombinasjon med andre betegnelser, betyr en rettkjedet eller forgrenet enverdig hydrokarbongruppe som har det angitte området av karbonatomer, og eksemplifiseres ved grupper som vinyl, propenyl, krotonyl, isopentenyl, og forskjellige butenylisomerer. Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen "substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heterocyklisk ring", refererer til forbindelser som har kjerner så som pyrrol, furan, tiofen, pyridin, piperidin, azepin, indol, kinolin, imidazol, oksazol, tiazol, pyrazin og pyrimidin. Betegnelsen "karbo-cyklisk ring" betyr en organisk kjerne hvis ring-dannende atomer utelukkende er karbonatomer, f.eks. en kjerne avledet fra benzen, naftalen, cyklopenten, cykloheksan eller bicyklo-heptadien.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et specis av lH-indol-3-eddiksyrehydrazid kjennetegnet ved formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvor
R-L er valgt fra grupper (i) og (iii) hvor
(i ) er C4-C20alkyl,
hvor
y er fra 1 til 8, E74er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1-C4alkyl, og R75er fenyl, naftyl eller bifenyl som eventuelt er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy, Cl"c10alkyltio, C^-C^o alkoksy, Ci- C±o alkyl eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe;
I?2 er halogen,<C>1-C3alkyl, eller C-^-Cg alkyltio,
hver R3er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C3alkyl;
R4, R5og R5er uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C4alkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl eller C^- C^ alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, (C^-C^, alkyl COgH), hydrazido, eller en gruppe som har formel:
hvor
hver R75uavhengig er valgt fra hydrogen eller C1-C4alkyl, p er 1 til 3,
Z er en binding, -0-, -NH, eller -S-; og
Q er kinolinyloksy eller
hvor Rgfc uavhengig er valgt fra hydrogen, et metall eller C^-C10alkyl. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes videre eddiksyrehydrazider kjennetegnet ved formel (II) og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor
Rner valgt fra gruppen (i) og (lii) hvor
(i ) er C4-C20alkyl, og
(iii) er -(NH)-(Rgi), hvor Rg^er en gruppe angitt i (i); Rl2er halogen,<C>1-C3alkyl eller C^-Cg alkyltio; hver R^3er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C3alkyl; ^14« ^15°S ^16er hver uavhengig av hverandre hydrogen, C^-C4alkyl eller C1-C4alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, (C^-C^alkyl C02H), hydrazido, eller en gruppe som har formel
hvor
hver R76uavhengig valgt fra hydrogen eller C1-C4alkyl; p er"l til 3,
Z er en binding, -0-, -NH eller -S-; og
Q er kinolinyloksy eller
hvor Rgfc uavhengig er hydrogen, et metall eller C^-Ciq alkyl. Videre tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse eddiksyrehydrazider, kjennetegnet ved formel (III) og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor
R21er valgt fra grupper (i) og (iii) hvor
(i) er C4-C20alkyl, og
(iii) er
hvor
y er fra 1 til 8, R74er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C4alkyl og R75er fenyl, naftyl eller Mfenylyl som eventuelt er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy, cl~c10alkyltio, C^- C^ q alkoksy, C^-C^oalkyl eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe;
R22er halogen, C-L-C3 alkyl eller C^-C^alkyltio;
hver R23er uavhengig hydrogen eller 0^-03alkyl;
R24«<R>25 °S R26er nver uavhengig av hverandre hydrogen, C4alkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl, C2-C4alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, { C^- C^ alkyl C02H), hydrazido; eller
en gruppe som har formel;
hvor
hver<R>75uavhengig er valgt fra hydrogen eller C^- C^ alkyl; p er 1 til 3;
Z er en binding, -0-, -NH eller -S-; og
0 er kinolinyloksy, eller
hvor Rgfc uavhengig er hydrogen, et metall eller alkyl.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse eddiksyrehydrazidene som er kjennetegnet ved formel (V) og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor R51er
hvor
Rg4er hydrogen eller ^-04 alkyl, og R87er fenyl, naftyl eller bifenyl som er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy, C^- C^ q alkyltio, C-l-C10 alkyl, C-^-C^g alkoksy eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe;
R52er halogen, metyltio eller C1-C3alkyl;
hver Rg3er hydrogen eller halogen;
<R>54»<R>55°S R56er uavhengig av hverandre valgt fra (a) og (b) hvor;
(a) er hydrogen, og
(b) er en gruppe som har formel
hvor
hver<R>76uavhengig er valgt fra hydrogen eller C-l-C4 alkyl; p er 1 til 3;
Z er-en binding, -0-, -NH eller -S-;
og
0 er kinolyloksy eller
hvor
R86"uavhengig av hverandre er hydrogen, et metall eller C^-C10alkyl.
Saltene av de ovenfor nevnte lH-indol-3-eddiksyrehydrazid-forbindelsene av formlene I, II, III, V, eller de som er navngitt, er et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Mange av saltene (fremstilt fra den tilsvarende indolsyre eller ester-funksjonelle utgangsforbindelse) er mer vannoppløselige og fysiologisk egnede enn utgangsforbindelsen. Eksempler på salter innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er alkalisalter, så som natrium, kalium og kalsium så vel som organiske aminer avledet fra glukosamin, morfolin, kolin og dietylamin.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre farmasøytiske preparater, kjennetegnet ved at de som aktive bestanddeler innbefatter en forbindelse som omtalt ovenfor, i forbindelse med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere for denne.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av forbindelse med formlene (I), (II), (III) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse ved inhibering av sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre.
Syntesen av lH-indol-3-eddiksyrehydrazidene av struktur (I) kan oppnås ved kjente fremgangsmåter. Fremgangsmåter som er nyttige for syntesene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er angitt i de følgende reaksjonsskjemaene:
Reaksjonsskjema 1
I dette første skjemaet kan lH-indol-3-eddiksyreesterne II lett alkyleres på et alkylhalogenid eller arylalkylhalogenid i et bppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF) i nærvær av en base (fremg. a) for å gi mellomproduktet l-alkyl-lH-indol-3-eddiksyreestere, III. Baser så som kalium-t-butoksyd og natriumhydrid er spesielt nyttige. Det er fordelaktig å omsette indolen II, med basen for først å danne saltet av II og deretter tilsette det alkylerte midlet. De fleste alkyleringene utføres ved romtemperatur. Behandling av l-alkyl-lH-indol-3-eddiksyreesterne, III, med hydrazin eller hydrazinhydrat i etanol (fremg. b) gir de ønskede 1-alkyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazidene, I. Denne kondensasjonen for å danne I utføres vanligvis ved tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidler i et tidsrom på 1 til 24 timer.
Mellomproduktet lH-indol-3-eddiksyreesterne, II, kan oppnås ved flere syntesefremgangsmåter som illustrert i reaksjons-skjerna 2.
Reaksjonsskjema 2
lH-indol-3-eddiksyrene, IV, forestres lett i en alkohol, så som metanol i nærvær av en sterk syre (fremg. c), så som svovelsyre, for å gi II. Substituerte fenylhydraziner, V, kan omsettes med levulinsyrederivater, VI, ved den velkjente Fisher-indol syntesen (fremg. d) for direkte å gi indolen II.
ref. R.B. Carlin og E. E. Fisher, J.Am.Chem.Soc., 1948, 70, 3421.
Etanol som oppløsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur og hydrogenklorid som syrekatalysator ble generelt anvendt. Indoler som er usubstituerte ved 3-stillingen, VII, kan alkyleres ved først å danne sinksaltene av VII og behandling av disse saltene med alkyl 2-bromalkanoat.
ref. Yoshihiko Ito, Hideaki Sato, Masahiro Murakami, J. Org. Chem., 1991, 56, 4864-4867.
(fremg. e) for å gi II. Zinksaltene av VII kan fremstilles ved å omsette indolene VII først med n-butyllitium ved å anvende tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel, og deretter med zinkklorid i eter. Oppløsningsmidlet for denne reaksjonen endres vanligvis til toluen ved å fjerne eter og THF oppløs-ningsmidlet ved redusert trykk og tilsette toluen.
Mange av mellomprodukt-indolene, VII, er kommersielt tilgjengelige. For ytterligere substituerte derivater av VII, ble reaksjonene i Skjema 3 anvendt
ref. Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878.
Reaksjonsskjema 3
Orto-nitrotoluen derivater, VIII, reduseres katalytisk ved anvendelse av palladium-på-karbon som katalysator for å gi orto-metylaniliner, IX, som behandles med di-tert-butyl dikarbonat i THF ved tilbakeløpstemperatur (fremg. g) for å gi N-tert-butoksykarbonylanilinene, X. Dianionet av X dannes i THF ved behandling med to ekvivalenter sec-butyllitium og omsettes med en ekvivalent N-metoksy-N-metylalkansyreamid for å gi (fremg. h) arylketonet, XI. Disse ketonene blir ved behandling med trifluoreddiksyre (fremg. i) begge ringsluttet og avbeskyttet på nitrogenet for å gi indolene, VII.
Indoler av type VII som er substituerte ved 5-posisjonen med ni tro
ref. Wayland E. Noland, Lowell R. Smith og Donald C. Johnson, J. Med. Chem., 1963, 28, 2262-2266,
oppnås ved å tilsette natriumnitrat til den egnede indolen som på forhånd er oppløst i svovelsyre (fremg. j).
Derivater hvor R4er l-(hydroksyfenyl)metyl-, oppnås ved hydrogenolyse av de tilsvarende l-(benzyloksyfenyl)metyl derivatene (fremg. k). Derivater hvor R4er l-(aminofenyl)-metyl oppnås lett fra de tilsvarende nitro-forbindelsene (fremg. 1).
For å syntetisere forbindelser hvor substituenten er hydroksy, demetyleres den metoksysubstituerte indol-3-eddik-syren, XII (oppnås lett ved hydrolyse av III) ved omsetning med BBr3(fremg. m) for å gi XIII, som forestres ved fremgangsmåte c, slik at man får XIV.
ref. Tsung-Ying Shen og Charles A. Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176.
Hydroksyderivatet XIV kan alkyleres ved behandling med et arylalkylhalogenid 1 nærvær av kaliumkarbonat (fremg. n) for å gi mellomproduktestere III hvor R-^ er arylmetoksy. De metoksysubstituerte lH-indol-3-eddiksyrehydrazidene kan demetyleres direkte til de hydroksy-substituerte lH-indol-3-eddiksyrehydrazidene ved å anvende BBr3betingelsene (fremg. o). Disse kan alkyleres direkte med en bromalkansyreester (fremg. w) ved å anvende natriumhydrid som en base og DMSO som oppløsningsmiddel for å gi estersyrehydrazidet. Estersyrehydrazidet ble hydrolysert ved fremgangsmåte M til karboksysyrehydrazidet.
Forbindelser av struktur I og III hvor R^er fenyl, fremstilles i fenylering av mellomproduktene hvor R^er Br (fremg.
P)-
ref. N. Miyura, T. Eshiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh og A. Suzuki, J. A. Chem. Soc, 1989, 111, 3124.
Denne fenyleringen kan utføres på den egnede bromesteren eller bromhydrazidet.
Mellomproduktet lH-indol-3-eddiksyreesterne, III, hvor R3er klor, ble fremstilt ved å omsette lH-indol-3-eddiksyreester-en, III, hvor R3er et hydrogenatom med N-klorsuccinimid (fremg. q).
På tilsvarende måte ga behandling med N-bromsuccinimid (fremg. r) eller metansulfenylklorid (fremg. s) hhv. 2-brom- og 2-metyltio-indolene. 2-metyltio-indol kan oksyderes med m-klorperbenzosyre og gir 2-metylsulfinyl-indolen (fremg. t).
Mellomproduktet lH-indol-3-eddiksyreesteren, III, hvor R^er karboksy, oppnås ved selektiv forestring av dikarboksylsyre-derivatet (syntetisert ved hydrolyse av diesteren ved fremg. u) for å gi lH-indol-3-eddiksyre monoesterderivatet. Nedenfor er det beskrevet eksempler på foreliggende oppfinnelse som er tilveiebragt for å illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 5-etoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 4-etoksy-2-metyl-l-nitrobenzen.
En oppløsning av 15.3 g (0.1 mol) 3-metyl-4-nitrof enol, 23.4 g (0.15 mol) jodetan og 27.6 g (0.2 mol) K2CO3i 250 ml metyletylketon ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble vasket med vann, IN NaOH, vann og tørket over NagSC^. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved redusert trykk, ble det oppnådd 16.8 g (93 56 utbytte) av 4-etoksy-2-metyl-l-nitrobenzen, som smelter ved 41-43°C.
Analyser:
Beregnet for CgH1;LN03: C, 58.66; H, 6.12; N, 7.73
Funnet: C, 59.58; H, 6.28; N, 7.79.
B. 4-etoksy-2-metylanilin.
4-etoksy-2-metyl-l-nitrobenzen (16.5 g, 0.091 mol) ble hydrogenert ved et trykk på 4218 g/cm<2>hydrogen i 135 ml etanol ved anvendelse av 1.6 g Pd/C som katalysator i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert og produktet destillert ved 54-5°C/0.08 mm Hg for å gi 10.62 g (78$ utbytte) av 4-etoksy-2-metylanilin.
Analyser:
Beregnet for CgH13N0: C, 71.49; H, 8.67; N, 9.26.
Funnet: C, 72.07; H, 8.95; N, 10.42.
C. N-tert-butoksykarbonyl-4-etoksy-2-metylanilin.
En oppløsning av 4-etoksy-2-metylanilin (10.5 g, 0.0695 mol) og 15.5 g (0.071 mol) av di-tert-butyl dikarbonat i 200 ml tetrahydrofuran ble langsomt oppvarmet til tilbakeløp og tilbakeløp ble opprettholdt i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert ved redusert trykk, og resten ble oppløst med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble vasket med IN sitronsyre-oppløsning, tørket over NagSC^og konsentrert ved redusert trykk. Krystallisasjon av resten fra heksan ga 10.26 g (59$ utbytte) av N-tert-butoksykarbonyl-4-etoksy-2-metyl-anilin som smelter ved 55-56°C.
Analyser:
Beregnet for C14<H>2i<N>03: C, 66.91; H, 8.42; N, 5.57. Funnet: C, 66.69; H, 8.23; N, 5.52.
D. 5-etoksy-2-metyl-lH-indol.
En oppløsning av 1.3 M sec-butyllitium/cykloheksan (105.7 ml, 0.137 mol) ble langsomt tilsatt til 17.25 g (0.0687 mol) av N-tert-butoksykarbonyl-4-etoksy-2-metylanilin i 250 ml THF samtidig som temperaturen ble holdt under -40°C med et tørris-etanol bad. Etter 0.25 timer ble det dråpevis tilsatt 7.21 g (0.07 mol) av N-metoksy-N-metylacetamid i et like stort volum av THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, avkjølingsbadet ble fjernet og det ble omrørt ytterligere i 1 time. Den ble deretter helt i en blanding av 500 ml av eter og 500 ml IN HC1. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over NagSC^. Etter fjernelse av oppløs-ningsmidlet forble det 17.7 g rå l-(2-tert-butoksykarbonylamino-5-etoksyfenyl)-2-propanon. Dette materialet og 25 g trifluoreddiksyre i 400 ml CHgClg ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket to ganger med vann, en mettet NagCC^-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ble produktet kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med toluen, slik at man fikk 4.95 g (41$ utbytte) av 5-etoksy-2-metyl-lH-indol som smelter ved 76-77-C.
Analyser:
Beregnet for CnH^NO: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
Funnet: C, 77.07; H, 7.83; N, 8.09.
E. 5-etoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Til en avkjølt oppløsning av 4.85 g (0.0277 mol) av 5-etoksy-2-metyl-lH-indol i 40 ml THF ble det tilsatt 17.3 ml (0.0277 mol) av en 1.6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan, mens temperaturen ble holdt under 10°C med et is-etanol bad. Etter 0.25 timer ble det tilsatt 27.7 ml (0.0277 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter. Avkjølingsbadet ble fjernet og blandingen omrørt i 2 timer, konsentrert ved redusert trykk til en voks som ble oppløst i 40 ml toluen. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 2.62 ml (0.0277 mol) av metyl 2-bromacetat, blandingen ble omrørt i 24 timer og helt i 100 ml IN HC1 og 100 ml EtOAc. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket (NagSC^), og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd og eluert med 5$ EtOAc/toluen, slik at man fikk 5.0 g (7356) av 5—etoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C14<H>17<N>03: C, 68.00; H, 6.93; N, 5.66. Funnet: C, 68.04; H, 7.07; N, 5.77.
F. 5-etoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-metylester.
En suspensjon av 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje ble vasket med heksan og plassert i 8 ml DMF. Under isbad-avkjøling ble det tilsatt 494 mg (2 mmol) av 5-etoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester og det ble omrørt i 1 time, deretter ble det tilsatt 0.24 ml benzylbromid og omrøringen ble opprettholdt i 1.5 time. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket med vann/NaCl og tørket (MgSO^. Oppløsningen ble konsentrert ved redusert trykk og produktet kromatografert på silisiumoksyd, ved eluering med 25$ EtOAc/heksan, slik at man fikk 372 mg (55$ utbytte) av 5-etoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester, som størknet ved henstand, smeltepunkt 82-85°C.
Analyser:
Beregnet for C2i<H>23<N>03: C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15. Funnet: C, 75.60; B, 7.04; N, 4.03.
G. 5-etoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
En oppløsning av 323 mg (0.95 mmol) av 5-etoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester og 1.5 ml 98$ hydrazin i 5 ml etanol ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble vasket med vann/NaCl, tørket (MgSO^j) og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble krystallisert fra MeOH og ga 77 mg (23$ utbytte) av 5-etoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 145-148°C.
Analyser:
Beregnet for C20H23<N>302: C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. Funnet: C, 71.49; H, 6.94; N, 12.38.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-cyklopentoksy-2-etyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 4-cyklopentoksy-2-metyl-l-nitrobenzen.
Ved å følge fremgangsmåten "beskrevet i Eksempel 1, del A, ble 15.3 g (0.1 mol) av 3-metyl-4-nitrofenol omsatt med 16.1 ml (0.15 mol) bromcyklopentan og 27.6 g (0.2 mol) K2CO3for å gi 17.5 g (79$ utbytte) av 4-cyklopentoksy-2-metyl-l-nitrobenzen som en olje.
B. 4-cyklopentoksy-2-metylanilin.
4-cyklopentoksy-2-metyl-l-nitrobenzen (17.5 g, 0.0792 mol) ble hydrogenert ved fremgangsmåten i Eksempel 1, del B, slik at man fikk 10.3 g (68$ utbytte) av 4-cyklopentoksy-2-metylanilin som kokte ved 100-110°C/0.07 mm Hg.
Analyser:
Beregnet for<C>12H17N0: C, 75.35; H, 8.96; N, 7.32.
Funnet: C, 75.50; H, 9.10; N, 7.57. C. N-tert-butoksykarbonyl-4-cyklopentoksy-2-metylanilin. Ved fremgangsmåten i Eksempel 1, del C, ble 10.3 g (0.54 mol) 4-cyklopentoksy-2-metylanilin omsatt med 12.24 g (0.056 mol) av di-tert-butyl dikarbonat, slik at man fikk 6.3 g (40$ utbytte) av N-tert-butoksykarbonyl-4-cyklopentoksy-2-metyl-anilin som smeltet ved 75-77°C, etter krystallisasjon fra toluen/heksan.
Analyser:
Beregnet for C17<H>25N03: C, 70.07; H, 8.65; N, 4.81. Funnet: C, 69.79; H, 8.67; N, 4.60. D. l-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-cyklopentoksyfenyl]-2-butanon.
En oppløsning på 1.3M sec-butyllitium/cykloheksan (33.3 ml, 0.0433 mol) ble langsomt tilsatt til 6.3 g (0.0216 mol) av N—tert-butoksykarbonyl-4-cyklopentoksy-2-metylanilin i 80 ml THF mens temperaturen ble holdt under -40°C med et tørris- etanolbad. Badet ble fjernet og temperaturen fikk heves til —20°C og deretter ble badet erstattet. Etter at temperaturen var sunket til -60°C, ble det dråpevis tilsatt 2.57 g (0.022 mol) av N-metoksy-N-metylpropanamid i et like stort volum av THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, avkjølingsbadet ble fjernet og det ble omrørt i ytterligere 1 time. Det ble deretter helt i en blanding av 200 ml eter og 200 ml IN HC1. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over Na2S04. Etter fjernelse av oppløsningsmiddel ble resten krystallisert fra heksan slik at man fikk 3.58 g (48$ utbytte) av l-(2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-cyklopentoksy-fenyl]-2-butanon, som smelter ved 71-73°C.
Analyser:
Beregnet for C20<H>2g<N>04: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03. Funnet: C, 69.17; H, 8.42; N, 4.14.
E. 5-cyklopentoksy-2-etyl-lH-indol.
1-[2-(tert-butoksykarbonylamino-5-cyklopentoksyfenyl)]-2-butanon (6.45 g, 0.0186 mol) i 120 ml CH2C12og 20 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 20 timer, vasket med vann, NaHC03-oppløsning og produktet ble kromatografert på silisiumoksyd (eluert med 5$ EtOAc/toluen) slik at man fikk 2.35 g (50$ utbytte) av 5-cyklopentoksy-2-etyl-lH-indol som en olje.
Analyser:
Beregnet for C^HigNO: C, 78.56; H, 8.35; N, 6.11.
Funnet: C, 78.84; E, 8.41; N, 6.19.
F. 5-cyklopentoksy-2-etyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester. Som i Eksempel 1, del E, ble 2.33 g (0.0102 mol) 5-cyklopen-toksy-2-etyl-lH-indol behandlet med 6.4 ml (0.0102 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 10.2 ml (0.0102 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter og 0.97 ml (0.0102 mol) av metyl-2-bromacetat slik at det etter kromatografi på silisiumoksyd (5$ EtOAc/toluen) ble oppnådd 1.8 g (59$) av 5-cyklopentoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C18H23N03: C, 71.74; H, 7.69; N, 4.65. Funnet: C, 71.64; H, 7.89; N, 4.70.
G. 5-cyklopentoksy-2-etyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddik-syremetylester.
Ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 602 mg (2 mmol) av 5-cyklopentoksy-2-etyl-lH-indol-3-eddiksyre-metylester omdannet til 427 mg (55$ utbytte, olje) av 5—cyklopentoksy-2-etyl- l- (fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-metylester, renset ved kromatografi på silisiumoksyd (33$ EtOAc/heksan).
Analyser:
Beregnet for<C>25<H>29N03: C, 76.78; H, 7.47; N, 3.58. Funnet: C, 76.68; H, 7.62; N, 3.62.
H. 5-cyklopentoksy-2-etyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 417 mg (1.07 mmol) av 5-cyklopentoksy-2-etyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 1.2 ml hydrazin for å gi 163 mg (39$ utbytte) av 5-cyklopentoksy-2-etyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid etter krystallisasjon fra MeOH (smeltepunkt, 117-118°C).
Analyser:
Beregnet for C24H2o,N302: C, 73.62; H, 7.47; N, 10.73. Funnet: C, 73.52; H, 7.61; N, 10.55.
Eksempel 3
Fremstilling av 2-etyl-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. N-tert-butoksykarbony1-4-metoksy-2-metylanilin.
Ved fremgangsmåten i Eksempel 1, del C, ble 13.7 g (0.1 mol) av 4-metoksy-2-metylanilin omsatt med 25 g (0.1145 mol) av di-tert-butyl dikarbonat for å gi 17.25 g (73$ utbytte) av N—tert-butoksykarbonyl-4-metoksy-2-metylanilin som smelter ved 80-82°C, etter krystallisasjon fra heksan.
Analyser:
Beregnet for C-i^HigNOs: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90. Funnet: C, 65.86; H, 8.15; N, 5.61.
B. 1-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-metoksyfenyl]-2-butanon.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, del D, ble 11.85 g (0.05 mol) N-tert-butoksykarbonyl-4-metoksy-2-metylanilin behandlet med 1.3M sec-butyllitium/cykloheksan (81 ml, 0.105 mol) og 6.1 g (0.052 mol) av N-metoksy-N-metylpropanamid for å gi 10.9 g (74$ utbytte) av l-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-metoksyfenyl]-2-butanon, som smelter ved 80-81°C, etter kromatografi på silisiumoksyd ved eluering med 5$ EtOAc/toluen.
Analyser:
Beregnet for C16<H>23<N>04: C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77. Funnet: C, 65.69; H, 7.89; N, 4.90. C. 2-etyl-5-metoksy-lH-indol.
1- [2 -(tert-butoksykarbonylamino )- 5-metoksyfenyl] -2-butanon (7.33 g, 0.025 mol) ble behandlet med 20 ml trifluoreddiksyre som beskrevet i Eksempel 2, del E, og produktet ble kromatografert på silisiumoksyd og eluert med 20$ EtOAc/heksan slik at man fikk 2.54 g (58$ utbytte) av 2-etyl-5-metoksy-lE-indol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 49-50°C.
Analyser:
Beregnet for C11<E>13<N>0: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
Funnet: C, 75.64; H, 7.61; N, 8.04.
D. 2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 3.5 g (0.02 mol) av 5-metoksy-2-etyl-lH-indol behandlet med 12.5 ml (0.02 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 20 ml (0.02 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter, og 1.89 ml (0.02 mol) av metyl 2- bromacetat for etter kromatografi på silisiumoksyd (toluen-» 10$ EtOAc/toluen) å gi 3.32 g (59$) av 2-etyl-5-metoksy-lE-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C14<H>17<N>03: C, 67.99; H, 6.93; N, 5.66. Funnet: C, 67.73; E, 6.94; N, 5.39.
E. 2-etyl-5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyre-metylester.
En oppløsning av 2.47 g (0.01 mol) av 2-etyl-5-metoksy-lE-indol-3-eddiksyremetylester i 25 ml DMF ble behandlet med 1.12 g (0.01 mol) av kalium-t-butoksyd, omrørt 0.5 timer, og 1.15 ml (0.01 mol) benzylklorid ble tilsatt. Etter 72 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble deretter vasket fire ganger med vann og tørket over Na2S04. Etter konsentrering ved redusert trykk, ble produktet renset ved kromatografi på silisiumoksyd, ved eluering med en gradient, toluen -♦ 10$ EtOAc/toluen, for å gi 1.5 g (44$ utbytte) av 2-etyl-5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C2i<E>23<N>03: C, 74.75; E, 6.87; N, 4.15 Funnet: C, 75.00; E, 6.99; N, 4.28.
F. 2-etyl-5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G. ble 748 mg (2.2 mmol) av 2-etyl-5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 2.2 ml hydrazin, slik at man fikk 552 mg (74$ utbytte) av 2-etyl-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid, som krystalliserte ut reaksjonsblandingen ved avkjøling (smeltepunkt 138-140<>C). Analyser: Beregnet for C2o<H>23N302: C, 71.19; E, 6.87; N, 12.45. Funnet: C, 71.13; E, 6.86; N, 12.33.
Eksempel 4
Fremstilling av l-( [1,1'-Mfenyl]-2-ylmetyl )-2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl )-2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å anvende fremgangsmåtene i Eksempel 1, del F, ble 483 mg (2 mmol) av 2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyremetylester behandlet med 48 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.37 ml (2 mmol) 2-(brommetyl)-bifenyl for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 20$ EtOAc/heksan) å gi 362 mg (44$ utbytte) av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C27<H>27<N>O3: C, 78.42; H, 6.58; N, 3.39. Funnet: C, 78.70; H, 6.59; N, 3.43.
B. l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl )-2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 859 mg (2.15 mmol) av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 2.5 ml hydrazin for å gi 300 mg (36$ utbytte) av 1-([1,1'-bif enyl] - 2-ylmetyl)-2-etyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, krystallisert fra MeOH, smeltepunkt 123-125°C.
Analyser:
Beregnet for C26<E>27<N>302: C, 75.52; H, 6.58; N, 10.16. Funnet: C, 75.29; H, 6.65; N, 9.95.
Eksempel 5
Fremstilling av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-2-propyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 1-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-metoksyfenyl]-2-pentanon.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, del D, ble 15.17 g (0.064 mol) av N-tert-butoksykarbonyl-4-metoksy- 2-metylanilin behandlet med 1.3M sec-butyllitium/cykloheksan (100 ml, 0.13 mol) og 8.4 g (0.064 mol) av N-metoksy-N-metylbutanamid for å gi 14.31 g (73$ utbytte) av l-(tert-butoksykarbonylamino-5-metoksyfenyl)-2-pentanon, som smelter ved 77-78°C, etter kromatografi på silisiumoksyd ved eluering med 5$ EtOAc/toluen.
Analyser:
Beregnet for C17<H>25<N>04: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Funnet: C, 66.42; E, 8.09; N, 4.71.
B. 5-metoksy-2-propyl-lE-indol.
1- [2- (tert-butoksykarbonylamino )-5-metoksyfenyl] -2-pentanon (14.27 g, 0.0465 mol) ble behandlet med 20 ml trifluoreddiksyre som beskrevet i Eksempel 2, del E, og produktet ble krystallisert fra heksan slik at man fikk 5.5 g (58$ utbytte) av 5-metoksy-2-propyl-lE-indol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 4 9-50°C.
Analyser:
Beregnet for C12<E>15<N>0: C, 76.16; E, 7.99; N, 7.40. Funnet: C, 76.36; E, 8.07; N, 7.52.
C. 5-metoksy-2-propyl-lE-indol-3-eddiksyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 5.125 g (0.0271 mol) av 5-metoksy-2-propyl-lE-indol behandlet med 16.9 ml (0.0271 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 27.1 ml (0.0271 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter og 2.7 ml (0.0271 mol) av metyl 2-bromacetat slik at det etter kromatografi på silisiumoksyd (20$ EtOAc/heksan) ble oppnådd 4.65 g (66$) av 5-metoksy-2-propyl-lE-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C15<E>19<N>03: C, 68.94; E, 7.33; N, 5.36. Funnet: C, 68.69; E, 7.36; N, 5.63. D. 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-2-propyl-lE-indol-3-eddiksyre-metylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 522 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-propyl-lE-indol-3-eddik-syremetylester omsatt med 48 mg (2 mmol) 60$ NaH/mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) av benzylbromid for etter silisiumoksyd-kromatografi (25$ EtOAc/heksan) å gi 501 mg (71$) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-2-propyl-lE-indol-3-eddiksyre-metylester som en olje.
E. 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-2-propyl-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 480 mg (1.37 mmol) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-2-propyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 1.4 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOE å gi 56 mg (74$ utbytte) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-2-propyl-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 140-141°C.
Analyser:
Beregnet for C2iH25<N>302: C, 71.77; E, 7.17; N, 11.96. Funnet: C, 71.98; E, 7.12; N, 11.98.
Eksempel 6
Fremstilling av 2-etyl-5-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. N-tert-butoksykarbonyl-2,4-dimetylanilin.
Ved fremgangsmåten i Eksempel 1, del C, ble 27.4 g (0.2 mol) av 2,4-dimetylanil in omsatt med 50 g (0.229 mol) av di-tert-butyl dikarbonat for å gi 18.42 g (76$ utbytte) av N-tert-butoksykarbonyl-2,4-dimetylanilin som smelter ved 90-91°C etter krystallisasjon fra heksan.
Analyser:
Beregnet for C13E1gN02: C, 70.56; E, 8.65; N, 6.33. Funnet: C, 67.18; E, 8.90; N, 5.39.
B. 2-etyl-5-metyl-lH-indol.
Ved å anvende fremgangsmåten "beskrevet i Eksempel 1, del D, ble 11.05 g (0.05 mol) av N-tert-butoksykarbonyl-2,4-dimetyl-anilin omsatt med 81 ml 1.3M sec-butyllitium og 6.1 g (0.05 mol) av N-metoksy-N-metylpropanamid for å gi den rå l-[2-(tert-butoksykarbonylamino )-5-metylfenyl ) -2-pentanon . Behandling av dette materialet med trifluoreddiksyre og krystallisasjon fra EtOAc/heksan ga 1.82 g (13$ utbytte) av 2-etyl-5-metyl-lE-indol, smeltepunkt 77-78"C.
Analyser:
Beregnet for C11<H>123N: C, 82.97; H, 8.23; N, 8.80.
Funnet: C, 83.19; H, 8.35; N, 8.89.
C. 2-etyl-5-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 3.18 g (0.02 mol) av 2-etyl-5-metyl-lH-indol behandlet med 12.5 ml (0.02 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 20 ml (0.02 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter, og 1.89 ml (0.02 mol) av metyl 2-bromacetat for etter kromatografi på silisiumoksyd (toluen->20$ EtOAc/heksan) å gi 3.23 g (70$) av 2-etyl-5-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C14<H>17<N>02: C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06. Funnet: C, 70.76; E, 7.29; N, 5.85. D. 2-etyl-5-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-metylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 1.73 g (0.0075 mol) av 2-etyl-5-metyl-lH-indol-3-eddik-syremetylester omsatt med 0.84 g (0.0075 mol) av kalium-t-butoksyd og 0.86 ml (2 mmol) av benzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (2$ EtOAc/toluen) å gi 1.74 g (71$) av 2-etyl-5-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-metylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C21<H>23<N>02: C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36. Funnet: C, 78.68; H, 7.30; N, 4.42.
E. 2-etyl-5-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 1.4 g (0.0044 mol) av 2-etyl-5-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 2 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 0.77 g (55$ utbytte) av 2-etyl -5-metyl -1- ( f enylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 115-125°C.
Analyser:
Beregnet for<C>20E23N30: C, 74.74; E, 7.21; N.13.07. Funnet: C, 74.73; E, 7.23; N, 13.00.
Eksempel 7
Fremstilling av 2-etyl-5-fluor-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. N-tert-butoksykarbonyl-4-fluor-2-metylani1 in.
Ved fremgangsmåten i Eksempel 1, del C, ble 44 g (0.352 mol) av 4-fluor-2-metylanilin omsatt med 80.75 g (0.37 mol) av di-tert-butyl dikarbonat for å gi 60.1 g (76$ utbytte) av N-tert-butoksykarbonyl-4-fluor-2-metylanilin som smelter ved 93-95°C, etter krystallisasjon fra heksan.
Analyser:
Beregnet for C12<E>16FN02: C, 63.98; E, 7.16; N, 6.22. Funnet: C, 63.84; E, 7.32; N, 6.26.
B. 1-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-fluorfenyl)-2-pen-tanon.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, del D, ble 14.4 g (0.064 mol) av N-tert-butoksykarbonyl-4-fluor-2-metylanilin omsatt med 100 ml 1.3M sec-butyllitium og 7.5 g (0.064 mol) av N-metoksy-N-metylpropanamid for etter krystallisasjon fra heksan å gi 11.2 g (62$ utbytte) av l-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-fluorfenyl)-2-pentanon, smeltepunkt 110-112°C.
Analyser:
Beregnet for C15<H>20<F>N03: C, 64.04; H, 7.17; N, 4.98. Funnet: C, 63.02; H, 7.29; N, 4.93. C. 2-etyl-5-fluor-lH-indol.
1-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-5-fluorf enyl )-2-pentanon (19.0 g, 0.0676 mol) ble behandlet med 25 ml trifluoreddiksyre som beskrevet i Eksempel 2, del E, og produktet ble kromatografert på silisiumoksyd og eluert med toluen for å gi 8.89 g (81$ utbytte) av 2-etyl-5-fluor-lH-indol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 41-42°C.
Analyser:
Beregnet for<C>10<H>10FN: C, 73.60; H, 6.18; N, 8.58. Funnet: C, 73.37; H, 6.39; N, 8.31.
D. 2-etyl-5-fluor-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 8.8 g (0.054 mol) av 2-etyl-5-fluor-lH-indol behandlet med 34.4 ml (0.055 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 55 ml (0.055 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter, og 5.21 ml (0.055 mol) av metyl 2-bromacetat for etter kromatografi på silisiumoksyd (5$ EtOAc/toluen) å gi 6.9 g (54$) av 2-etyl-5-fluor-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C13<H>14<F>N02: C, 66.37; H, 6.00; N, 5.95. Funnet: C, 66.47; H, 6.15; N, 5.97.
E. 2-etyl-5-fluor-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-metylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 3.17 g (0.0135 mol) av 2-etyl-5-fluor-lH-indol-3-eddik-syremetylester omsatt med 1.5 g (0.0135 mol) av kalium-t-butoksyd og 1.55 ml (0.0135 mol) av benzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (5$ EtOAc/toluen) å gi 3.76 g (71$) av 2-etyl-5-fluor-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-metylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C20<H>20<F>N02: c>73.83; H, 6.20; N, 4.30. Funnet: C, 74.41; H, 6.35; N, 4.19.
F. 2-etyl-5-fluor-l-( fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 3.7 g (0.0114 mol) av 2-etyl-5-fluor-1-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 10 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH/vann å gi 1.63 g (44$ utbytte) av 2-etyl-5-fluor-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 127-128°C.
Analyser:
Beregnet for C19<H>20<F>N30: C, 70.13; H, 6.19; N, 12.91. Funnet: C, 70.26; H, 6.17; N, 12.71.
Eksempel 8
Fremstilling av 6-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. N-tert-butoksykarbonyl-4-klor-2-metylanilin.
Ved fremgangsmåten i Eksempel 1, del C, ble 28.3 g (0.2 mol) av 5-klor-2-metylanilin omsatt med 48.1 g (0.22 mol) av di-tert-butyl dikarbonat for å gi 37.1 g (77$ utbytte) av N-tert-butoksykarbonyl-5-klor-2-metylanilin som smelter ved 100-102°C, etter krystallisasjon fra heksan.
Analyser:
Beregnet for C12<H>16<C>1N02: C, 59.63; H, 6.67; N, 5.79. Funnet: C, 59.75; E, 6.83; N, 5.74.
B. 1-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-klorfenyl]-2-butanon. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, del D, ble 7.73 g (0.032 mol) av N-tert-butoksykarbonyl-4-klor-2-metylanilin omsatt med 50 ml (0.065 mol) av 1.3M sec-butyllitium og 3.3 g (0.032 mol) av N-metoksy-N-metylacetamid for etter krystallisasjon fra heksan å gi 3.49 g (38$ utbytte) av l-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-klorofenyl)-2-butanon, smeltepunkt 89-90°C.
Analyser:
Beregnet for C14<H>18C1N03: C, 59.26; H, 6.39; N, 4.94. Funnet: C, 59.14; H, 6.30; N, 5.16. C. 6-klor-2-metyl-lH-indol. 1 - [ 2 - (tert-butoksykarbonylamino )-4-kl or fenyl] - 2-butanon (3.49 g, 0.0123 mol) ble behandlet med 10 ml trifluoreddiksyre som beskrevet i Eksempel 2, del E, og produktet ble kromatografert på silisiumoksyd og eluert med et gradient-oppløsningsmiddel (toluen -» 5$ EtOAc/toluen) for å gi 1.2 g (59$ utbytte) av 6-klor-2-metyl-lH-indol som et hvitt faststoff, smeltepunkt 120-122°C.
Analyser:
Beregnet for CgHgCIN: C, 65.23; H, 4.87; N, 8.46.
Funnet: C, 65.09; H, 5.07; N, 8.24.
D. 6-klor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 2.2 g (0.0133 mol) av 6-klor-2-metyl-lH-indol behandlet med 8.3 ml (0.0133 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 14 ml (0.014 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter, og 1.26 ml (0.0133 mol) av metyl 2-bromacetat for etter kromatografi på silisiumoksyd (gradient, toluen - > 10$ EtOAc/toluen) å gi 2.1 g (66$) av 6-klor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for<C>12<H>12C1N02: C, 60.64; H, 5.09; N, 5.89. Funnet: C, 60.78; H, 5.10; N, 5.84.
E. 6-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-metylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 1.0 g (0.00421 mol) av 6-klor-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syremetylester omsatt med 0.472 g (0.00421 mol) av kalium-t-butoksyd og 0.48 ml (0.00421 mol) av benzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (gradient, toluen -♦ 10$ EtOAc/- toluen) å gi 0.97 g (70$) av 6-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester, smeltepunkt 92-93°C. Analyser: Beregnet for CigH18ClN02: C, 69.62; H, 5.54; N, 4.27. Funnet: C, 69.84; H, 5.49; N, 4.55.
F. 6-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 0.97 g (2.96 mmol) av 6-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 3 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 0.4 g (41$ utbytte) av 6-klor-2-metyl -1 - ( f enylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 179-181°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>18<C>1N30: C, 65.95; H, 5.54; N, 12.82. Funnet: C, 65.54; H, 5.47; N, 12.21.
Eksempel 9
Fremstilling av 5-benzyloksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-benzyloksy-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 1, del E, ble 80 g (0.358 mol) av 5—benzyloksy-lH-indol behandlet med 222 ml 1.6M n-butyllitium i heksan, 360 ml IM ZnCl2i eter og 39.92 ml etyl 2-bromacetat, for etter kromatografi på silisiumoksyd (gradient, toluen -» 5$ EtOAc/toluen) å gi 30 g (27$ utbytte) av 5—benzyloksy-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 57-59°C.
Analyser:
Beregnet for Ci<g>H1gN03: C, 73.77; H, 6.19; N, 5.43. Funnet: C, 73.75; H, 6.34; N, 4.50.
B. 5-benzyloksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten "beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 6.18 g (0.02 mol) av 5-benzyloksy-lH-indol-3-eddiksyre-etylester omsatt med 2.24 g (0.02 mol) av kalium-t-butoksyd og 2.3 ml (0.02 mol) av benzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (gradient, toluen 6$ EtOAc/toluen) å gi 5.0 g (63$) av 5-benzyloksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 107-109°C.
Analyser:
Beregnet for C26<H>25<N>03; C; 78.17; H, 6.31; N, 3.51. Funnet: C, 78.46; H, 6.60; N, 3.59. C. 5-benzyloksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 2.0 g (5 mmol) av 5-benzyloksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 3 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 1.25 g (62$ utbytte) av 5-benzyloksy-l-(fenylmetyl)-1H-indol-3-eddiksyrehydraz id, smeltepunkt 149-150°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>23<M>3O2: C, 74.78; E, 6.01; N, 10.90. Funnet: C, 74.91; H, 6.04; N, 10.97.
Eksempel 10
Fremstilling av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
A. 2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Til en oppløsning av 25 g (0.132 mol) av 2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre i 500 ml metanol ble det tilsatt 10 ml metansulfon-syre og blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløs-ningen ble vasket med vann, Na2C03~oppløsning og med vann. Etter tørking over Na2S04ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk, slik at man fikk 26.62 g (97$ utbytte) av 2—metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C^E^NOg: C, 70.92; H, 6.45; N, 6.89. Funnet: C, 70.71; H, 6.48; N, 7.08.
B. 2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 6.09 g (0.03 mol) av 2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetyl-ester omsatt med 3.36 g (0.03 mol) av kalium-t-butoksyd og 3.45 ml (0.03 mol) av benzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (gradient, toluen -* 5$ EtOAc/toluen) å gi 6.0 g (68$) av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyremetyl-ester, smeltepunkt 71-73°C.
Analyser:
Beregnet for C-LgH1gN02: C, 77.79; H, 6.53; N, 4.77. Funnet: C, 78.00; H, 6.51; N, 5.06.
C. 2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 2.0 g (6.83 mmol) av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 5 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 1.2 g (60$ utbytte) av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 140-143°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>1<g>N30: C, 73.70; H, 6.53; N, 14.32. Funnet: C, 73.95; E, 6.76; N, 14.60.
Eksempel 11
Fremstilling av l-(2-metoksy-l-naftalenylmetyl)-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-(2-metoksy-l-naftalenylmetyl )-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 4.06 g (0.02 mol) av 2-metyl-lE-indol-3-eddiksyremetyl-ester omsatt med 2.24 g (0.03 mol) av kalium-t-butoksyd og 4.13 g (0.02 mol) av l-klormetyl-2-metoksynaftalen for etter kromatografi på silisiumoksyd (gradient, toluen -» 5$ EtOAc/toluen) å gi 4.95 g (66$) av l-(2-metoksy-l-naftalenyl-metyl)-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester, smeltepunkt 120-123°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>23<N>03: C, 77.19; H, 6.21; N, 3.75. Funnet: C, 77.45; H, 6.27; N, 3.69.
B. l-(2-metoksy-l-naftalenylmetyl)-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 4.9 g (0.0131 mol) av 2-metyl-l-(2-metoksy-l-naftalenyl-metyl)-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 10 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOE/CHgClg å gi 3.02 g (62$ utbytte) av 2-metyl-l-(2-metoksy-l-naftalenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 201-203°C.
Analyser:
Beregnet for C23E23N3O2: C, 73.97; E, 6.21; N, 11.52. Funnet: C, 74.24; E, 6.28; N, 11.51.
Eksempel 12
Fremstilling av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-lE-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 1.2 g (5 mmol) av 5-metoksy-lE-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 200 mg (5 mmol) 60$ NaE/mineralolje, og 0.9 ml (5 mmol) av 2-klormetylbifenyl for etter silisiumoksyd-kromatografi (20$ EtOAc/heksan) å gi 1.15 g (58$) av 1-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-lE-indol-3-eddiksyre- etylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C26<H>25<N>O3: C, 78.17; E, 6.31; N, 3.51. Funnet: C, 78.81; E, 6.28; N, 3.47.
B. l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 859 mg (2.15 mmol) av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 2.5 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH/heksan å gi 300 mg (36$ utbytte) av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 123-125°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>23<N>3O2: C, 74.78; H, 6.01; N, 10.90. Funnet: C, 75.01; H, 6.27; N, 10.87.
Eksempel 13
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(2-metyl-l-propyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Tørt hydrogenklorid ble boblet inn i en oppløsning av 27.95 g (0.16 mol) av 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid og 19.72 g (0.17 mol) av levulinsyre i 500 ml etanol i 0.5 timer under avkjøling med et is-vannbad. Badet ble fjernet og reaksjonen ble langsomt oppvarmet under tilbakeløp og tilbakeløpet ble opprettholdt i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved redusert trykk ble resten kromatografert over silisiumoksyd ved eluering med 5$ EtOAc/toluen for å gi 14.2 g (36$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 38-40°C.
Analyser:
Beregnet for C14<H>17<N>03: C, 67.99; H, 6.93; N, 5.66. Funnet: C, 68.24; H, 6.88; N, 5.75.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(2-metyl-l-propyl)-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
En oppløsning av 2.06 g (8.34 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, 3 g kaliumkarbonat og 3 ml 2-metyl-l-propyljodid ble oppvarmet ved 65° C i 96 timer, og blandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med EtOAc og EtOAc vasket fire ganger med vann og tørket over Na2S04. Silisiumoksyd-kromatografi ved eluering med en gradient, toluen 10$ EtOAc/toluen, ga 0.26 g (10$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(2-metyl-l-propyl)-lH-indol-3-eddik-syreetylester som en olje. C. 5-metoksy-2-metyl-l-(2-metyl-l-propyl)-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Som beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 230 mg (0.76 mmol) av 5-metok sy-2-metyl-l-(2-metyl-l-propyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester og 1 ml hydrazin omsatt ved rekrystallisasjon fra MeOH å gi 10 mg (4.5$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(2-metyl-l-propyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 113-116°C.
Analyser:
Beregnet for C16<H>23<N>302: C, 66.41; H, 8.01; N, 14.52. Funnet: C, 65.79; E, 8.10; N, 14.16.
Eksempel 14
Fremstilling av l-decyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
A. l-decyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 2.47 g (0.01 mol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.12 g (0.01 mol) av kalium-t-butoksyd og 2.07 ml (0.01 mol) av decylbromid for etter silisiumoksyd-kromatograf i (gradient, toluen -»• 5$ EtOAc/toluen) å gi 2.16 g (56$) av l-decyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for<C>24H37NO3: C, 74.38; H.9.62; N, 3.61. Funnet: C, 74.53; H.9.38; N, 3.57.
B. l-decyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Som beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 2.1 g (0.00545 mol) av l-decyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester og 5 ml hydrazin omsatt for ved rekrystallisasjon fra MeOH å gi 0.65 g (32$ utbytte) av l-decyl-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 129-131°C.
Analyser:
Beregnet for C22<H>35<N>302: C, 70.74; H, 9.44; N, 11.25. Funnet: C, 70.79; H, 9.60; N, 11.13.
Eksempel 15
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-octadecyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-octadecyl-lH-indol-3-eddiksyremetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 667 mg (2 mmol) av octadecylbromid for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 648 mg (65$) av 5-metoksy-2-metyl-l-octadecyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester, smeltepunkt 68-69°C.
Analyser:
Beregnet for C32<H>53N03: C, 76.91; H, 10.69; N, 2.80. Funnet: C, 76.71; H, 10.50; N, 2.99.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-octadecyl-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 250 mg (0.5 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-octadecyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 0.5 ml hydrazin for etter krystallisasjonen fra reaksjonsblandingen å gi 130 mg (54$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-octadecyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 121-123°C.
Analyser:
Beregnet for C3o<H>51N303: C, 74.18; H, 10.58; N, 8.65. Funnet: C, 74.45; H, 10.64; N, 8.63.
Eksempel 16
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 4.07 g (0.0165 mol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.85 g (0.0165 mol) kalium-t-butoksyd og 1.96 ml (0.0165 mol) av benzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (gradient, toluen -» 10$ EtOAc/- toluen) å gi 3.78 g (68$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 63-64°C.
Analyser:
Beregnet for C21<H>23NO3: C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15. Funnet: C, 74.76; E, 6.89; N, 4.28.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
En oppløsning av 1.0 g (2.96 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyreetylester og 5 ml hydrazin i 50 ml MeOE ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 8 timer, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket av Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og resten triturert med eter for å gi 920 mg (96$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 161-162°C.
Analyser:
Beregnet for 0-^21^302: C, 70.53; E, 6.54; N, 12.99. Funnet: C, 70.41; E, 6.58; N, 12.93.
Eksempel 17
Fremstilling av l-(2-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-(2-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 0.25 ml (2 mmol) av orto-klorbenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 30$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon med MeOH, ble det oppnådd 414 mg (56$) av 1-( 2-klorf enylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 74-77"C.
Analyser:
Beregnet for C2iH22ClN03: C, 67.83; H, 5.95; N, 3.77. Funnet: C, 67.88; H, 6.09; N, 3.84.
B. l-(2-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 395 mg (1.06 mmol) av l-(2-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 200 mg (53$ utbytte) av l-(2-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 99-100.5°C.
Analyser:
Beregnet for C-t<g>^oCl^O<g>• C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74. Funnet: C, 63.51; H, 5.77; N, 11.45.
Eksempel 18
Fremstilling av 1-(3-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-(2-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 0.25 ml (2 mmol) av meta-klorbenzylklorid og etter kromatografi på silisiumklorid (eluering med 33$ EtOAc/heksan) og krystallisering fra MeOH, ble det oppnådd 409 mg (55$) av l-(3-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester , smeltepunkt 79-81°C.
Analyser:
Beregnet for C2i<H>22clN03: c>67.83; H, 5.95; N, 3.77. Funnet: C, 67.55; H, 5.95; N, 3.76.
B. l-(3-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 395 mg (1.06 mmol) av l-(3-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 257 mg (68$ utbytte) av l-(3-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 139-140°C.
Analyser:
Beregnet for C19<H>20C1N302: C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74. Funnet: C, 63.79; H, 5.69; N, 11.67.
Eksempel 19
Fremstilling av l-(4-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-(4-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 322 mg (2 mmol) av para-klorbenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 30$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon med MeOH, ble det oppnådd 348 mg (47$) av 1-(4-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 98-100°C.
Analyser:
Beregnet for C2iH22ClN03: C, 67.83; H, 5.95; N, 3.77. Funnet: C, 67.98; H, 5.92; N, 3.69.
B. l-(4-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 333 mg (0.9 mmol) av l-(4-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 251 mg (78$ utbytte) av l-(4-klorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 177-180°C.
Analyser:
Beregnet for C1gH2oClN302: C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74. Funnet: C, 64.02; H, 5.77; N, 11.45.
Eksempel 20
Fremstilling av 1-(2,5-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-( 2,5-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 391 mg (2 mmol) av (2,5-diklorfenyl )metyl klorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 20$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon med MeOH, ble det oppnådd 236 mg (29$) av l-(2,5-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 146-148°C.
Analyser:
Beregnet for C21H2iCl2N03: C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45. Funnet: C, 62.34; H, 5.23; N, 3.72.
B. l-(2,5-diklorfenylmetyl )-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 221 mg (0.54 mmol) av l-(2,5-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.6 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 135 mg (64$ utbytte) av l-(2 ,5-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 168-170°C.
Analyser:
Beregnet for Cig<H>ig<C>l2N302: C, 58.17; H, 4.88; N, 10.71. Funnet: C, 58.46; H, 4.94; N, 10.73.
Eksempel 21
Fremstilling av l-(2,6-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-(2,6-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 391 mg (2 mmol) av (2,6-diklorf enyl )metylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 25$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 556 mg (68$) av l-(2,6-diklorf enylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 131-131°C.
Analyser:
Beregnet for C2i<E>21<C>l2N03: C, 62.08; E, 5.21; N, 3.45. Funnet: C, 61.79; E, 5.23; N, 3.751.
B. l-(2,6-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 533 mg (1.3 mmol) av l-(2,6-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.3 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 250 mg (61$ utbytte) av l-(2,6-diklorfenylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 194-196°C.
Analyser:
Beregnet for C1gE1gCl2N302: C, 58.17; E, 4.88; N, 10.71. Funnet: C, 58.65; H, 4.98; N, 10.68.
Eksempel 22
Fremstilling av 5-metoksy-l-[(3-metylfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indo1-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-l-[(3-metylfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 0.26 ml (2 mmol) meta-metylbenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/- heksan) ble det oppnådd 438 mg (62$) av 5-metoksy-l-[(3-metyl-fenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C22H25<N>03: C, 75.19; H, 7.17; N, 3.99. Funnet: C, 75.46; H, 7.29; N, 3.97.
B. 5-metoksy-l-[(3-metylfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 409 mg (1.17 mmol) av 5-metoksy-l-[(3-metylfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.2 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 157 mg (40$ utbytte) av 5-metoksy-l-[(3-metylfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 133-135"C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>23<N>3°2: C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. Funnet: C, 71.42; H, 6.97; N, 12.66.
Eksempel 23
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-trifluormetylfenyl)-metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 389 mg (2 mmol) av meta-trifluormetylbenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH, ble det oppnådd 410 mg (51$) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-trifluormetylfenyl)-metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 95-97°C.
Analyser:
Beregnet for C22<H>22<F>3N03: C, 65.18; H, 5.47; N, 3.46. Funnet: C, 65.41; H, 5.53; N, 3.60.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 390 mg (0.96 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[3-trifluor-metylf enyl )metyl] -lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.2 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 166 mg (44$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-trifluormetyl-fenyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 162-165°C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>20<F>3N3°2: c»61.38; H, 5.15; N, 10.74. Funnet: C, 61.58; H, 5.24; N, 10.95.
Eksempel 24
Fremstilling av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-etoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten i Eksempel 1, del F, ble 483 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester behandlet med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.37 ml (2 mmol) av 2-(brommetyl)bifenyl for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 25$ EtOAc/heksan) å gi 567 mg (69$ utbytte) av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl )-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en gul olje.
Analyser:
Beregnet for C27<E>27N03: C, 78.42; H, 6.58; N, 3.39. Funnet: C, 78.12; H, 6.47; N, 3.03.
B. l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 552 mg (1.34 mmol) av l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 2.0 ml hydrazin for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med EtOAc) å gi 150 mg (28$ utbytte) av l-([1,1'-bifenyl]-2-yImetyl )-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Analyser:
Beregnet for C2g<E>25N302: C, 75.16; H, 6.31; N, 10.52. Funnet: C, 75.01; E, 6.34; N, 10.26.
Eksempel 25
Fremstilling av l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten i Eksempel 1, del F, ble 483 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyremetylester behandlet med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaE/mineralolje og 405 mg (2 mmol) av 3-(klormetyl)-bifenyl for etter kromatografi av silisiumoksyd (eluering med 33$ EtOAc/heksan) å gi 510 mg (62$ utbytte) av l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester som en gul olje.
B. l-( [1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 490 mg (1.2 mmol) av l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl )-5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.2 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 316 mg (66$ utbytte) av l-( [1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Analyser:
Beregnet for C25<H>25<N>302; C, 75.16; E, 6.31; N, 10.52. Funnet: C, 74.96; E, 6.32; N, 10.28.
Eksempel 26
Fremstilling av 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]2-metyl-lE-indol-3-eddiksyre.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 2.0 g (8.12 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 325 mg (8.12 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 1.272 g (8.12 mmol) av orto-metoksybenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 1.74 g (52$) av 5-metoksy-1- [ (2-metoksyf enyl )metyl] -2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester som en olje. Denne oljen (1.74 g) i 30 ml MeOH og 15 ml IN NaOH ble oppvarmet for å opprette tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, deretter ble EtOAc-oppløsningen tørket (Na2S04), oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og resten ble krystallisert fra MeOE for å gi 1.1 g (68$ utbytte) av 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre, smeltepunkt 176-180°C.
Analyser:
Beregnet for<C>22<H>21N04: C'70-78; H>6.24; N, 4.13. Funnet: C, 70.98; H, 6.42; N, 4.19.
B. 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10, del A, ble 848 mg (2.5 mmol) av 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre behandlet med 0.2 ml metansul-fonsyre i 20 ml MeOH for etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/heksan) å gi 655 mg (74$) av 5-metoksy-1- [ ( 2-metoksyf enyl )metyl] -2-metyl-lH-indol-3-eddik-syremetylester, smeltepunkt 98-100°C.
Analyser:
Beregnet for C2i<H>23<N>04: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96. Funnet: C, 71.59; H, 6.74; N, 3.81. C. 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 640 mg (1.8 mmol) av 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 2.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 358 mg (56$ utbytte) av 5-metoksy-l-[(2-metoksy-fenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 140-143°C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>23N303: C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89. Funnet: C, 68.84; H, 6.67; N, 11.84.
Eksempel 27
Fremstilling av 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Å. 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-ol je og 313 mg (2 mmol) av meta-metoksybenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/- heksan) ble det etter krystallisasjon fra MeOH oppnådd 424 mg (58$) av 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 88-90°C.
Analyser:
Beregnet for C22<H>25N04: C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81. Funnet: C, 72.05; H, 6.99; N, 4.07.
B. 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 406 mg (1.1 mmol) av 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 240 mg (62$ utbytte) av 5-metoksy-l-[(3-metoksy-fenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 161-163°C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>23<N>303: C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89. Funnet: C, 68.00; H, 6.61; N, 12.02.
Eksempel 28
Fremstilling av 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 0.3 ml (2 mmol) av para-metoksybenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/- heksan) ble det oppnådd 341 mg (46$) av 5-metoksy-l-[(4-metoksyf enyl)metyl]-2-mety1-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C22<H>25<N>04: C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81. Funnet: C, 72.62; H, 6.75; N, 3.41.
B. 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 317 mg (0.86 mmol) 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 124 mg (41$ utbytte) av 5-metoksy-l-[(4-metoksy-fenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 161-163°C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>23<N>303: C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89. Funnet: C, 68.21; H, 6.65; N, 11.95.
Eksempel 29
Fremstilling av l-[(3-decyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 1-[(3-decyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 565 mg (2 mmol) av meta-decyloksybenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 590 mg (60$) av l-[(3-decyloksyf enyl )metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C31<H>43<N>04: C, 75.42; H, 8.78; N, 2.84. Funnet: C, 75.21; H, 9.00; N, 2.78.
B . 1- [ ( 3-decyloksyf enyl )metyl] -5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 571 mg (1.16 mmol) av 1-[(3-decyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.5 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 188 mg (34$ utbytte) av l-[(3-decyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 66-76°C.
Analyser:
Beregnet for C29H41N3O3: C, 72.62; H, 8.62; N, 8.76. Funnet: C, 72.92; H, 8.66; N, 6.99.
Eksempel 30
Fremstilling av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 1-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 465 mg (2 mmol) av meta-benzyloksybenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 20$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH, ble det oppnådd 376 mg (42$) av 1-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre, smeltepunkt 60-70°C.
Analyser:
Beregnet for<C>28<H>29N04: c»75-82; H, 6.59; N, 3.16. Funnet: C, 76.06; H, 6.56; N, 3.35.
B. 1-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 369 mg (0.83 mmol) av 1-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.83 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 180 mg (51$ utbytte) av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 130-132°C.
Analyser:
Beregnet for C26<H>27<N>3°3<:>c>72•71; H«6-345N» 9.78. Funnet: C, 72.92; H, 6.50; N, 9.99.
Eksempel 31
Fremstilling av l-[(3-hydroksyfenyl )metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-[(3-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
En oppløsning av 357 mg (0.8 mmol) av 1-[(3-benzyloksyfenyl)-metyl] - 5- metoksy-2-metyl - 1H - i ndol - 3-eddiksyreetyles ter (Eksempel 31, del A) i 30 ml 1:1 tetrahydrofuran/EtOH ble hydrogenert ved 4218 g/cm<2>av hydrogen i 16 timer ved anvendelse av 90 mg Pd/BaSC^. Katalysatoren ble filtrert og filtratet konsentrert ved redusert trykk. Resten ble opptatt i EtOAc og vasket med vann og mettet NaCl-oppløsning. Etter tørking over MgS04ble produktet kromatografert over silisiumoksyd ved eluering med 1:1 EtOAc.heksan, deretter EtOAc for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 100 mg (35$ utbytte) av 1-[(3-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 114-116<0>C.
Analyser:
Beregnet for C21<H>23<N>04: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96. Funnet: C, 71.63; H, 6.49; N, 4.14.
B. 1-[(3-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 76 mg (0.22 mmol) av 1-[(3-hydroksyfenyl)-metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.22 ml hydrazin for etter krystallisering fra MeOH å gi 35 mg (47$ utbytte) av l-[(3-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 201-203°C.
Analyser:
Beregnet for C19<H>21<N>303: C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38. Funnet: C, 67.46; H, 6.36; N, 12.33.
Eksempel 32
Fremstilling av 1-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 465 mg (2 mmol) av para-benzyloksybenzylklor id og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH ble det oppnådd 347 g (39$) av 1-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 118-119°C.
Analyser:
Beregnet for C28<H>29<N>04: c»75.82; H, 6.59; N, 3.16. Funnet: C, 75.94; H, 6.60; N, 2.96.
B. l-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 315 mg (0.7 mmol) av l-[(4-benzyloksy-fenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 246 mg (82$ utbytte) av 1-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 179-180°C.
Analyser:
Beregnet for C26<H>27N3O3: C, 72.71; H, 6.34; N, 9.78. Funnet: C, 72.76; H, 6.43; N, 10.01.
Eksempel 33
Fremstilling av 1-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32, del A, ble 357 mg (0.8 mmol) av 1-[(4-benzyloksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester (Eksempel 33, del A) hydrogenert slik at det etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 25$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH ble oppnådd 202 mg (77$ utbytte) av 1-[(4-hydroksy-fenyl )metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 113-115°C.
Analyser:
Beregnet for C21<H>23<N>04: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96. Funnet; C, 71.08; H, 6.57; N, 4.18.
B. 1-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 182 mg (0.5 mmol) av 1-[(4-hydroksyfenyl)-metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 110 mg (65$ utbytte) av 1-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 211-214°C.
Analyser:
Beregnet for C19<H>21<N>303: C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38. Funnet: C, 67.74; H, 6.32; N, 11.83.
Eksempel 34
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-nitrofenyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-nitrofenyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 432 mg (2 mmol) av meta-nitrobenzyl bromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med 25$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH, ble det oppnådd 141 mg (18$) av 5-metoksy-2-metyl-l-[ ( 3-nitrofenyl )metyl] -lH-indol-3-eddik-syreetylester, smeltepunkt 105-106°C.
Analyser:
Beregnet for C2i<H>22<N>2<0>5: C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33. Funnet: C, 65.84; H, 5.86; N, 7.36.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-nitrofenyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 115 mg (0.3 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-nitrofenyl )-metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.3 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 42 mg (38$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-nitrofenyl)metyl]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt, 177-179°C.
Analyser:
Beregnet for C1gH20N404<:>C, 61.95; H, 5.47; N, 15.21. Funnet: C, 62.53; H, 5.56; N, 14.96.
Eksempel 35
Fremstilling av l-[(3-aminofenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-[(3-aminofenyl )metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
En oppløsning på 500 mg (1.3 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-nitrofenyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester i 50 ml EtOH ble hydrogenert i 16 timer ved romtemperatur ved anvendelse av 0.1 g av 5$ Pd/C og 4218 g/cm<2>hydrogen. Katalysatoren ble filtrert og filtratet konsentrert ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd, ved eluering med 25$ EtOAc/heksan slik at det ble oppnådd 234 mg (51$ utbytte) av 1-[(3-aminofenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C2i<H>24N203: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Funnet: C, 71.18; H, 6.75; N, 7.52.
B. 1-[(3-aminofenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 192 mg (0.54 mmol) av 1-[(3-aminofenyl)-metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 73 mg (40$ utbytte) av 1-[(3-aminofenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 154-156°C.
Analyser:
Beregnet for CigH22N402: C, 67.44; H, 6.55; N, 16.56. Funnet: C, 67.47; H, 6.49; N, 16.46.
Eksempel 36
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(1-fenyletyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-(1-fenyletyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 0.27 ml (2 mmol) av (1-brometyl )benzen og etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 25$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 160 mg (22$) av 5-metoksy-2-metyl-l-(1-fenyletyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C22<H>25<N>03: c»75-19; H»7.17; N, 3.99. Funnet: C, 75.45; H, 7.45; N, 4.40.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(1-fenyletyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 143 mg (0.4 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(1-fenyletyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.5 ml hydrazin for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluering med EtOAc) å gi 80 mg (59$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(1-fenyletyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid som et hvitt skum.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>23<N>303; C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. Funnet: C, 71.41; H, 7.07; N, 12.53.
Eksempel 37
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-pyridyl)metyl]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik- syreetylester omsatt med 160 mg (4 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 328 mg (2 mmol) av 2-picolylkloridhydroklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 50$ EtOAc/heksan) hie det oppnådd 510 mg (75$) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-pyridy1)metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C20<H>22N203: c»70.99; E, 6.55; N, 8.28. Funnet: C, 71.28; H, 6.84; N, 8.44.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 480 mg (1.4 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-pyridyl)-metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.4 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 304 mg (67$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 147-148°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>20<N>402: C, 66.65; H, 6.22; N, 17.27. Funnet: C, 66.40; H, 6.21; N, 17.34.
Eksempel 38
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-pyridyl)metyl]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Til en oppløsning av 247 mg (1 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester i 5 ml DMSO ble det tilsatt 154 mg 85$ KOH. Blandingen ble avkjølt med et is-vannbad og 164 mg (1 mmol) 3-picolylkloridhydroklorid ble tilsatt. Av-kjølingsbadet ble fjernet og blandingen omrørt i 4 timer. Etter fortynning med vann ble produktet ekstrahert med EtOAc og EtOAc-oppløsningen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning. Etter tørking over MgS04ble produktet kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med 50$ EtOAc/heksan og deretter krystallisert fra MeOH slik at man fikk 75 mg (22$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syreetylester, smeltepunkt 109-111°C.
Analyser:
Beregnet for C20<H>22<N>2O3: C'70-99; H, 6.55; N, 8.28. Funnet: C, 71.05; H, 6.66; N, 8.20.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 340 mg (1.0 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-pyridyl)-metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for ved krystallisasjon fra MeOH å gi 54 mg (17$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(3-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 153-154.5°C.
Analyser:
Beregnet for C218<H>20<N>402: c»66.65; H, 6.22; N, 17.27. Funnet: C, 66.84; H, 6.36; N, 17.17.
Eksempel 39
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-[(4-pyridyl)metyl]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-[(4-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 160 mg (4 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 328 mg (2 mmol) av 4-picolylkloridhydroklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 50$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 480 mg (71$) av 5-metoksy-2-mety1-1-[(4-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje som størknet ved henstand.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-[(4-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 410 mg (1.2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(4-pyridyl)-metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.2 ml hydrazin for ved krystallisasjon fra MeOH å gi 148 mg (38$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(4-pyridyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 192-193.5<0>C.
Analyser:
Beregnet for C18H20N402: C, 66.65; H, 6.22; N, 17.27. Funnet: C, 66.54; H, 6.27; N, 17.10.
Eksempel 40
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-kinolyl)metyl]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-kinolyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 525 mg (2.1 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 168 mg (4.2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 450 mg (2.1 mmol) av 2-klormetyl-kinolin-hydroklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 466 mg (57$) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-kinolyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syreetylester som en olje.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-kinolyl)metyl]-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 446 mg (1.15 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-kinolyl)-metyl]-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 238 mg (55$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-[(2-kinolyl)metyl]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 173-175"C.
Analyser:
Beregnet for C22<H>22N402: C, 70.57; H, 5.92; N, 14.96. Funnet: C, 70.37; H, 6.02; N, 14.93.
Eksempel 41
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(3-fenylpropyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 0.3 ml (2 mmol) av l-brom-3-f enylpropan og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/- heksan) ble det oppnådd 424 mg (58$) av 5-metoksy-2-metyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C23<E>27<N>03: C, 75.59; E, 7.45; N, 3.83. Funnet: C, 75.75; E, 7.70; N, 3.90.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 308 mg (0.84 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(3-fenylpro-pyl)-lE-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.9 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra Me OE å gi 93 mg (31$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 133-135"C.
Analyser:
Beregnet for C21E25N302; C, 71.77; E, 7.17; N, 11.96. Funnet: C, 72.02; E, 7.38; N, 11.98.
Eksempel 42
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 494 mg (2 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddik-syreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 337 mg (2 mmol) av 4-klorbutylbenzen og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/- heksan) ble det oppnådd 234 mg (15$) av 5-metoksy-2-metyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C24H2gN03: C, 75.96; H, 7.70; N, 3.69. Funnet: C, 76.18; H, 7.73; N, 3.79.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 215 mg (0.57 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.6 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 62 mg (30$ utbytte) av 5-metoksy-2-mety1-1-(4-fenylbutyl)-1H-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 133-135"C.
Analyser:
Beregnet for C22<H>27<N>302: C, 72.30; H, 7.45; N, 11.50. Funnet: C, 72.32; H, 7.45; N, 11.35.
Eksempel 43
Fremstilling av 2-klor-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre fenylmetyl-ester.
En oppløsning av 2.0 g (10 mmol) 5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyre i 100 ml DMF ble i porsjoner behandlet med 1.0 g
(25 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og etter 10 minutter ble 3 ml benzylbromid tilsatt. Etter 22 timer ble blandingen fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket med vann, mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter konsentrering ved redusert trykk ble resten kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med CHgClg for å gi 3.7 g (96$ utbytte) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrefenylmetylester som en olje (struktur bekreftet ved hjelp av nmr).
B. 2-klor-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester.
Under avkjøling ved -5"C ble 0.6 ml (4.9 mmol) av bortri-fluorideterat tilsatt til 770 mg (2 mmol) 5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-f enylmetylester i 100 ml CHgClg, etterfulgt av 0.24 ml (3 mmol) av SOgClg- Etter 10 minutter ble en vandig NaHC03~oppløsning tilsatt, CHgClg laget ble separert, tørket (Na2S04), og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med en gradient (15$ eter/heksan -» 100$ eter) for å gi 100 mg (12$ utbytte) av 2-klor-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester (struktur bekreftet ved hjelp av nmr). C. 2-klor-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
En oppløsning av 100 mg (0.238 mmol) av 2-klor-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester og 5 ml hydrazinhydrat i 40 ml EtOH ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 1.5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter konsentrering ved redusert trykk ble resten triturert med eter og tørket slik at man fikk 90 mg (100$ utbytte) av 2-klor-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 186-187°C.
Analyser:
Beregnet for C13<H>13CIN3O2<:>
C, 62.88; H, 5.28; Cl, 10.31; N, 12.22. Funnet: C, 62.31; H, 5.62; Cl, 10.63; N, 11.30.
Eksempel 44
Fremstilling av 2-"brom-5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 2-brom-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester.
Under omrøring ble 450 mg (2.5 mmol) av N-bromsuccinimid tilsatt til 910 mg (2.4 mmol) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester (Eksempel 44, del A) i 75 ml CCI4. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med en vandig NagSgC^-oppløsning, vann, deretter mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter konsentrering ved redusert trykk ble resten kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med CHgClg og krystallisasjon fra eter/heksan, slik at det ble oppnådd 420 mg (69$ utbytte) av 2-brom-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester, smeltepunkt 89-90°C.
Analyser:
Beregnet for C25<H>22BrN03: C, 64.66; H, 4.78; N, 3.02. Funnet: C, 64.43; H, 4.75; N, 2.96.
B. 2-brom-5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
En oppløsning på 340 mg (0.732 mmol) av 2-brom-5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester og 5 ml hydrazinhydrat i 50 ml EtOH ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 2.75 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter konsentrering ved redusert trykk ble resten kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med eter, deretter EtOAc, slik at det ble oppnådd 200 mg (71$ utbytte) av 2-brom-5-metoksy-l-
(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 178-180°C.
Analyser:
Beregnet for C^<g>EigBrNsC^<:>
C, 55.68; E, 4.67; Br, 20.58; N, 10.82. Funnet: C, 54.02; E, 4.52; Br, 23.17; N, 10.69.
Eksempel 45
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyltio-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyltio-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester.
En oppløsning på 1.0 ml (11 mmol) av dimetyldisulfid i 25 ml CH2C12ble avkjølt til -25°C, 0.8 ml (10 mmol) av S02C12ble tilsatt, avkjølingsbadet ble fjernet og blandingen omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur. 3 ml av denne oppløs-ningen ble tilsatt til 770 mg (2 mmol) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester (Eksempel 44, del A) i 100 ml CE2C12. Etter 0.5 timer ble reaksjonsblandingen vasket med en vandig Na2C03~oppløsning, mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2SC"4. Etter konsentrering ved redusert trykk ble resten kromatografert (eluert med en gradient, 20$ eter/heksan -» 30$ eter/heksan) og krystallisert fra eter/heksan slik at man fikk 600 mg (70$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyltio-1-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester, smeltepunkt 89-90°C.
Analyser:
Beregnet for C26<H>25N03S:
C, 72.36; H, 5.84; N, 3.25; S, 7.75.
Funnet: C, 72.43; H, 5.87; N, 3.30; S, 7.60.
B. 5-metoksy-2-metyltio-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 45, del B, ble 240 mg (0.555 mmol) av 5-metoksy-2-metyltio-l-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester og 5 ml hydrazin hydrat i 40 ml EtOH omdannet til 205 mg (100$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyltio-l-(f enylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 181-182°C.
Analyser:
Beregnet for C19<H>21<N>3O2S:
C, 64.20; H, 5.95; N, 11.82; S, 9.02.
Funnet: C, 64.05; H, 5.99; N, 11.53; S, 8.75.
Eksempel 46
Fremstilling av 5-metoksy-2-metylsulfinyl-1-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metylsulfinyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester.
Til en oppløsning av 460 mg (1 mmol) av 5-metoksy-2-metyltio-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester i 50 ml CHgClg ble det tilsatt 200 mg (1.0 mmol) av m-klorperbenzosyre (80-85$ rent) og blandingen ble omrørt i 0.75 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med Na2C03-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert ved redusert trykk for å gi en rest som ble kromatografert på silisiumoksyd (eluert med CH2CI2, deretter eter) og krystallisert med EtOH slik at det ble oppnådd 424 mg (95$ utbytte) av 5-metoksy-2-metylsulfinyl-1-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester, som et fast stoff.
Analyser:
Beregnet for C26H25NO4S:
C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13; S, 7.16.
Funnet: C, 69.99; H, 5.76; N, 3.24; S, 7.11.
B. 5-metoksy-2-metylsulfinyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 45, del B, ble 380 mg (0.85 mmol) av 5-metoksy-2-metylsulfinyl-1-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-fenylmetylester og 3 ml hydrazinhydrat i 30 ml EtOH omsatt for å gi materialet som ble krystallisert fra EtOAc slik at det ble oppnådd 270 mg
(85$ utbytte) av 5-metoksy-2-metylsulfinyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 172-174°C.
Analyser:
Beregnet for C19H21N3O3S:
C, 61.44; E, 5.70; N, 11.31; S, 8.42
Funnet: C, 61.34; H, 5.67; N, 11.20; S, 8.63.
Eksempel 47
Fremstilling av 5-fluor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-fluor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 14, del A, ble 27.95 g (0.16 mol) av 4-fluorfenylhydrazinhydroklorid og 19.72 g (0.17 mol) av levulinsyre omsatt og ga etter kromatografi på silisiumoksyd (5$ EtOAc/toluen) 5-fluor-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyreetyl-ester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C13<H>14FN02: C, 66.37; H, 6.00; N, 5.95. Funnet: C, 66.12; H, 6.08; N, 5.87.
B. 5-fluor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-eter-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 470 mg (2 mmol) av 5-fluor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) benzyl bromid og étter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH ble det oppnådd 499 mg (77$) av 5-fluor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-eterester, smeltepunkt 79-81°C.
Analyser:
Beregnet for C20<E>2o<F>N02: C, 73.83; E, 6.20; N, 4.30. Funnet: C, 74.12; E, 6.30; N, 4.31. C. 5-fluor-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 450 mg (1.4 mmol) av 5-fluor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-eterester omsatt med 2.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 170 mg (39$ utbytte) av 5-f luor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 167-169°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>18<F>N30: C, 69.44; H, 5.83; N, 13.50. Funnet; C, 69.70; H, 5.87; N, 13.67.
Eksempel 48
Fremstilling av 5-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-klor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 14, del A, ble 16.01 g (0.089 mol) av 4-klorfenylhydrazinhydroklorid og 10.65 g (0.092 mol) av levulinsyre behandlet med tørr HC1 i EtOH for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 15$ EtOAc/heksan) å gi 11.5 g (51$ utbytte) av 5-klor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C13<H>14C1N02: C, 62.03; H, 5.61; N, 5.57. Funnet: C, 61.97; H, 5.58; N, 5.85.
B. 5-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-eterester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 503 mg (2 mmol) av 5-klor-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) benzylbromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 357 mg (52$) av 5-klor-2-metyl-l-(2-fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-eterester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C20<H>2o<C>lN02: C, 70.27; H, 5.90; N, 4.10. Funnet: C, 70.48; H, 5.80; N, 3.99. C. 5-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 324 mg (0.95 mmol) av 5-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lE-indol-3-eddiksyre-eterester omsatt med 2.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 76 mg (24$ utbytte) av 5-klor-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 167-169°C.
Analyser:
Beregnet for<C>18H18C1N30: C, 66.95; H, 5.53; N, 12.82. Funnet: C, 66.25; E, 5.59; N, 12.79.
Eksempel 49
Fremstilling av 5-klor-[(3-klorfenyl)metyl]-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-klor-[(3-klorfenyl)metyl]-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 503 mg (2 mmol) av 5-klor-2-metyl-lE-indol-3-eddiksyre-etylester (Eksempel 48, del A) omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaE/mineralolje og 0.25 ml (2 mmol) av m-klorbenzylklorid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 20$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOE ble det oppnådd 325 mg (43$) av 5-klor-[(3-klorfenyl)-metyl]-2-metyl-l-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 97-106°C.
Analyser:
Beregnet for C20<H>1g<C>l2N02: C, 63.84; H, 5.09; N, 3.72. Funnet: C, 64.07; E, 5.10; N, 3.63.
B. 5-klor-[(3-klorfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 315 mg (0.83 mmol) av 5-klor-[(3-klorfenyl )metyl]-2-metyl-l-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.9 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 119 mg (40$ utbytte) av 5-klor-[(3-klorfenyl)-metyl]-2-metyl-l-lH-indol-3- eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 168-170°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>17<C>12N30: C, 59.68; H, 4.73; N, 11.60. Funnet: C, 59.79; H, 4.86; N, 11.83.
Eksempel 50
Fremstilling av 5-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 14, del A, ble 32.3 g (0.144 mol) av 4- bromfenylhydrazinhydroklorid og 15.36 ml (0.15 mol) av levulinsyre behandlet med tørr HC1 i 300 ml EtOH for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 5$ EtOAc/toluen) å gi 35.72 g (83$ utbytte) av 5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, som størknet ved henstand, smeltepunkt 65-68°C.
Analyser:
Beregnet for C13<H>14<B>rN02: C, 52.72; H, 4.77; N, 4.73. Funnet: C, 52.94; H, 4.77; N, 4.95.
B. 5-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 592 mg (2 mmol) av 5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) benzylbromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 33$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH ble det oppnådd 330 mg (42$) av 5-brom- 2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 83-84°C.
Analyser:
Beregnet for C20<E>20<B>rN02: C, 62.19; H, 5.22; N, 3.63. Funnet: C, 62.44; H, 5.29; N, 3.59. C. 5-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 312 mg (0.81 mmol) av 5-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-lndol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.81 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 130 mg (43$ utbytte) av 5-brom-2-metyl-l- ( fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 181-182°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>18<B>rN30: C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29. Funnet: C, 58.37; H, 4.87; N, 11.27.
Eksempel 51
Fremstilling av l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 592 mg (2 mmol) av 5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester (Eksempel 51, del A) omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 405 mg (2 mmol) av 3-klormetylbifenyl og etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen og kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 33$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 690 mg (75$) av l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en gul olje.
Analyser:
Beregnet for C26<H>24<B>rN02: C, 67.54; H, 5.23; N, 3.03. Funnet: C, 67.73; H, 5.46; N, 2.74.
B. l-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 550 mg (1.2 mmol) av 1-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl )-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.2 ml av hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 290 mg (54$ utbytte) av 2-([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 162-164°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>22BrN30: C, 64.29; H, 4.94; N, 9.37. Funnet: C, 64.52; H, 5.05; N, 9.16.
Eksempel 52
Fremstilling av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-brom-2-metyl-l-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 592 mg (2 mmol) av 5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester (Eksempel 51, del A) omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 465 mg (2 mmol) av 3-benzyloksybenzylklorid og etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen og kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 33$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 592 mg (60$) av 1-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
B. 1-[(3-benzyloksyfenyl )metyl]-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 565 mg (1.15 mmol) av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.2 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 318 mg (60$ utbytte) av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 163-164°C.
Analyser:
Beregnet for C25<H>24BrN302: C, 62.77; H, 5.06; N, 8.78. Funnet: C, 62.69; H, 5.21; N, 8.75.
Eksempel 53
Fremstilling av 4-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 4-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester og 6-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 14, del A, ble 25.0 g (0.112 mol) av 3-bromfenylhydrazinhydroklorid og 12.28 ml (0.12 mol) av levulinsyre behandlet med tørr HC1 i 300 ml EtOH og reaksjonen ble opparbeidet for å gi en olje. Kromatografi på silisiumoksyd ved eluering med 15$ EtOAc/toluen ga i de tidligere fraksjonene 11.84 g (36$ utbytte) av 6-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som størknet ved henstand, smeltepunkt 95-98°C.
Analyser:
Beregnet for C13<H>14<B>rN02: C, 52.72; H, 4.77; N, 4.73. Funnet: C, 53.59; H, 4.89; N, 4.31.
Fra kromatografien omtalt ovenfor ga de senere fraksjonene en olje som ble triturert med cykloheksan slik at det ble oppnådd 1.8 g (5.5$ utbytte) av 4-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 74-84°C.
Analyser:
Beregnet for C13<H>14<B>rN02: C, 52.72; H, 4.77; N, 4.73. Funnet: C, 52.97; H, 4.78; N, 4.66.
B. 4-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 1.18 g (4 mmol) av 4-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester omsatt med 160 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.48 ml (4 mmol) benzylbromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/heksan) og krystallisasjon fra MeOH ble det oppnådd 1.2 g (78$) av 4—brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 133-135°C.
Analyser:
Beregnet for C20<H>2o<B>rN02: c»62-19; H, 5.22; N, 3.63. Funnet: C, 62.46; H, 5.31; N, 3.64. C. 4-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 386 mg (1.0 mmol) av 4-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 214 mg (58$ utbytte) av 4-br om-2-me tyl -1 - ( f enylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 182-183°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>18<B>rN30: C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29. Funnet: C, 58.11; H, 4.90; N, 11.49.
Eksempel 54
Fremstilling av 6-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 6-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 1.18 g (4 mmol) av 6-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre-etylester (Eksempel 54, del A) omsatt med 160 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 0.48 ml (4 mmol) benzylbromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 25$ EtOAc/- heksan) og krystallisasjon fra MeOH ble det oppnådd 776 mg (50$) av 6-brom-2-metyl-l-(2-fenylmetyl)-lH-indol-3-eddik-syreetylester, smeltepunkt 99-100°C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>20<B>rN02: c»62.19; H, 5.22; N, 3.63. Funnet: C, 62.18; H, 5.29; N, 3.59.
B. 6-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 360 mg (0.93 mmol) av 6-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 178 mg (51$ utbytte) av 6-brom-2-metyl-l- ( fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 183-184°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>18<B>rN30: C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29. Funnet: C, 58.33; H, 4.96; N, 11.28.
Eksempel 55
Fremstilling av 2-metyl-4-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
A. 2-metyl-4-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Til 25 ml EtOH ble det tilsatt 386 mg (1.0 mmol) av 4-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester (Eksempel 54, del B), 139 mg (0.12 mmol) av Pd[P(C6H5)3]4, og 4.5 ml av en 2M Na2C03-oppløsning. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 281 mg (2.3 mmol) av fenylborsyre i 5 ml EtOH og den resulterende blandingen ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom "Celite". Filtratet ble vasket med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04), og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med 25$ EtOAc/heksan og deretter rekrystallisert to ganger fra MeOH for å gi 142 mg (37$ utbytte) av 2-metyl-4-fenyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 115-117°C.
Analyser:
Beregnet for C26<H>25<N>02: C, 81.43; H, 6.57; N, 3.65. Funnet: C, 81.15; H, 6.70; N, 3.71.
B. 2-metyl-4-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 127 mg (0.33 mmol) av 2-metyl-4-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.35 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH/heksan å gi 40 mg (32$ utbytte) av 2-metyl-4-fenyl-l-(fenylmetyl-lH-indol-3-eddik-syrehydrazid, smeltepunkt 73-77°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>23<N>30: C, 78.02; H, 6.27; N, 11.37. Funnet: C, 78.10; H, 6.35; N, 11.44.
Eksempel 56
Fremstilling av 2-metyl-5-fenyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 2-metyl-5-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 56, del A, ble 266 mg (0.7 mmol) av 5-brom-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester (Eksempel 51, del B), 194 mg (0.168 mmol) og Pd[P(C6H5 )3]4, 3.2 ml av en 2M Na2C03-oppløsning og 196 mg (1.6 mmol) av fenylborsyre omsatt for etter silisiumoksydkromatografi og krystallisasjon fra MeOH å gi 95 mg (35$ utbytte) av 2-metyl-5-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 116-119°C.
Analyse:
Beregnet for C26<H>25N02: C, 81.43; H, 6.57; N, 3.65. Funnet: C, 81.41; H, 6.64; N, 3.85.
B. 2-metyl-5-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 80 mg (0.2 mmol) av 2-metyl-5-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.5 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 26 mg (35$ utbytte) av 2-me tyl -5 - f enyl-1-( f enylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 154-156°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>23<N>30: C, 78.02; H, 6.27; N, 11.37. Funnet: C, 78.26; H, 6.28; N, 11.34.
Eksempel 57
Fremstilling av 2-metyl-6-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 2-metyl-6-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 56, del A, ble 386 mg (1.0 mmol) av 6-brom-2-metyl-l-( fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyreetylester (Eksempel 55, del A), 139 mg (0.12 mmol) av Pd[P(C6<H>5)3]4,<4.>5 ml av en 2M Na2C03-oppløs-ning, og 281 mg (2.3 mmol) av fenylborsyre omsatt slik at det etter silisiumoksydkromatografi og krystallisasjon fra MeOH ble oppnådd 198 mg (52$ utbytte) av 2-metyl-6-fenyl-1-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 90-93°C.
Analyser:
Beregnet for C26<H>25<N>02: C, 81.43; H, 6.57; N, 3.65. Funnet: C, 81.20; H, 6.73; N, 3.70.
B. 2-metyl-6-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 170 mg (0.2 mmol) av 2-metyl-6-fenyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 0.45 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 66 mg (41$ utbytte) av 2-metyl-6-f enyl -1- ( f enylmetyl ) -lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 146-147°C.
Analyser:
Beregnet for C24H3N30: C, 78.02; H, 6.27; 2J, 11.37. Funnet: C, 78.24; H, 6.26; N, 11.27.
Eksempel 58
Fremstilling av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-2-metyl-5-fenyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 56, del A, ble 95.6 mg (0.02 mmol) av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid (Eksempel 53, del B), 28 mg (0.024 mmol) av Pd[P( C6H5 )3] 4,<0.>9 ml 2M Na2C03-oppløsning og 56.12 mg (0.46 mmol) av fenylborsyre omsatt for å gi et materiale som ble kromatografert på silisiumoksyd. Kolonnen ble eluert først med 25$ EtOAc/heksan, EtOAc, og deretter 2$ MeOH/EtOAc for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 22 mg (23$ utbytte) av l-[(3-benzyloksyfenyl)metyl]-2-metyl-5-fenyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 114-121°C.
Analyser:
Beregnet for C31<H>29<N>302: C, 78.29; H, 6.15; N, 8.84. Funnet: C, 78.37; H, 6.20; N, 9.06.
Eksempel 5 9
Fremstilling av 2,5-dimetyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 2,5-dimetyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 14, del A, ble 25 g (0.158 mol) av 4-metylfenylhydrazinhydroklorid og 18.3 g (0.158 mol) av levulinsyre behandlet med tørr HC1 i 500 ml EtOH for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 5$ EtOAc/toluen) å gi 30.3 g (77$ utbytte) av 2,5-dimetyl-lH-indol-3-eddiksyre-etyléster, som størknet ved henstand, smeltepunkt 40-42°C.
Analyser:
Beregnet for C14<H>17N02: C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06. Funnet: C, 72.53; H, 7.54; N, 6.00.
B. 2,5-dimetyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 464 mg (2 mmol) av 2,5-dimetyl-lH-indol-3-eddiksyreetyl- ester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralol je og 0.24 ml (2 mmol) av benzylbromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 33$ EtOAc/heksan) ble det oppnådd 330 mg (42$) av 2 ,5-dimetyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 66-69"C.
Analyser:
Beregnet for C21<H>23N02: C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36. Funnet: C, 78.27; H, 7.13; N, 4.36. C. 2,5-dimetyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 375 mg (1.2 mmol) av 2,5-dimetyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3- eddiksyreetylester omsatt med 2.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 144 mg (39$ utbytte) av 2,5-dimetyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 165-166°C.
Analyser:
Beregnet for CigH21N30: C, 74.24; H, 6.89; N, 13.67. Funnet: C, 74.49; H, 6.81; N, 13.77.
Eksempel 60
Fremstilling av 5-tert-butyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-tert-butyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Som beskrevet i Eksempel 14, del A, ble 10 g (0.05 mol) av 4- tert-butylfenylhydrazinhydroklorid og 5.8 g (0.05 mol) av levulinsyre behandlet med tørr HC1 i 200 ml EtOH for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med 5$ EtOAc/toluen) å gi 5-tert-butyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C17<H>23<N>02: C, 74.69; H, 8.48; N, 5.12. Funnet: C," 72.95; H, 8.36; N, 6.29.
B. 5-tert-butyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 546 mg (2 mmol) av 5-tert-butyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/- mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) benzylbromid og etter kromatografi på silisiumoksyd (ved eluering med 33$ EtOAc/- heksan) ble det oppnådd 448 mg (62$) av 5-tert-butyl-2-metyl-l-(2-fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester, smeltepunkt 102-105°C.
Analyser:
Beregnet for C24<H>29<N>02: C, 79.30; H, 8.04; N, 3.85. Funnet: C, 79.40; H, 8.14; N, 4.04. C. 5-tert-butyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 396 mg (1.1 mmol) av 5-tert-butyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 2.01 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 89 mg (23$ utbytte) av 5-tert-butyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 149-151°C.
Analyser:
Beregnet for C22<H>27<N>30: C, 75.61; H, 7.79; N, 12.04. Funnet: C, 75.41; H, 7.76; N, 12.30.
Eksempel 61
Fremstilling av 5-hydroksy-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Til en oppløsning av 165 mg (0.51 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid (Eksempel 17, del B) i 30 ml CH2C12ble det tilsatt 1.0 ml av IM BBr3i CH2C12og blandingen ble omrørt i 1.5 timer, deretter ble det tilsatt ytterligere 0.5 ml av BBr3-oppløsningen. Etter 1.5 timer ble reaksjonsblandingen vasket med Na2C03-oppløsning, tørket (Na2S04), og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med 2$ MeOH/CH2Cl2-+ 5$ MeOH/CH2Cl2for å gi 60 mg (39$ utbytte) av 5-hydroksy-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-hydrazid, smeltepunkt 216-219°C.
Analyser:
Beregnet for C18<H>19<N>302: C, 69.88; H, 6.19; N, 13.58. Funnet: C, 69.65; H, 6.25; N, 13.46.
Eksempel 62
Fremstilling av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-5-[(2-kinolyl )metoksy]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
En oppløsning av 12.2 g (0.0557 mol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre i 150 ml MeOH og 1 ml svovelsyre ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk for å gi 13 g av rå 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre. Den rå 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester fra A (56 mmol) ble løst opp i 250 ml DMF og ca. 10 ml THF og 2.5 g (62 mmol) av 60$ NaH/mineralolje ble tilsatt. Etter 0.5 timer ble 8 ml (67 mmol) benzylbromid tilsatt og blandingen ble omrørt i 0.75 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Produktet ble kromatografert på silisiumoksyd (20$ eter/heksan -» 50$ eter/heksan) for å gi 10.1 g av en blanding av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-eddiksyre-metyl- og -etylestere. Denne blandingen ble oppløst i 200 ml EtOH og 20 ml 5N NaOH og oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 20.75 timer. Etter avkjøling ble blandingen gjort sur med 5N HC1 og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløs-ningen ble vasket med NaCl, tørket (Na2S04) og konsentrert ved redusert trykk for å gi 7.9 g (46$ utbytte) av rå 5—metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre. C. 5-hydroksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre-metylester. 3 ml (30 mmol) av BBr3ble tilsatt til 3.1 g (10 mmol) av 5—metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre i 250 ml CHgClg og blandingen ble omrørt i 17 timer. Etter omrøring med IN EC1, ble noe EtOH tilsatt, det organiske laget ble separert, vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket og konsentrert ved redusert trykk for å gi 2.95 g (100$ utbytte) av rå 5-hydroksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyre. En metanoloppløsning av 1.7 g av materialet ble behandlet med svovelsyre som beskrevet i del A for etter silikagel-kromatografi (30$ eter/heksan -+ 0$ eter/heksan) å gi 1.5 g 5-hydroksy-2-metyl -1- ( f enylmetyl ) -1E- indol-3-eddiksyremetyl-ester. D. 2-metyl-l-(fenylmetyl)-5-[(2-kinolyl)metoksy]-lE-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å "anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 750 mg (2.4 mmol) av 5-hydroksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-eddiksyremetylester, 100 mg (92.5 mmol) av 60$ NaE/mineralolje og 500 mg (2.8 mmol) av 2-klormetylkinolin omsatt for etter silisiumkromatografi (eluert med CH2CI2-* 2$ MeOE/CE2Cl2) å gi 1.1 g (65$ utbytte) av 2-metyl-l-(fenylmetyl )-5-[(2-kinolyl)metoksy]-lE-indol-3-eddiksyre-metylester, smeltepunkt 113-114°C.
Analyser:
Beregnet for C29<E>26<N>2O3: c, 77.31; E, 5.82; N, 6.22. Funnet; C, 77.41; E, 5.89; N, 6.09.
E. 2-metyl-l-(fenylmetyl)-5-[(2-linolyl)metoksy]-lE-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Fremgangsmåten i Eksempel 1, del G, ble anvendt for å omsette 700 mg (1.55 mmol) av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-5-[(2-kinolyl)-metoksy]-lE-indol-3-eddiksyremetylester og 3 ml hydrazin for etter avkjøling og filtrering av reaksjonsblandingen å gi 450 mg (64$ utbytte) av 2-metyl-l-(fenylmetyl)-5-[(2-kinolyl)metoksy]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 195-197°C. Analyser: Beregnet for C28<H>26<N>402: c>74.65; H, 5.82; N, 12.43. Funnet: C, 74.69; H, 5.82; N, 12.33.
Eksempel 63
Fremstilling av l-[(4-klorfenyl)metyl]-2-metyl-5-[(2-kinolyl)metoksy]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. l-[(4-klorfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre.
Fremgangsmåten i Eksempel 63, del B, ble anvendt for å omsette 1.35 g (5.5 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester med 240 mg (6 mmol) av 60$ NaH/mineral-olje og 970 mg (6 mmol) av p-klorbenzylklorid for å gi 1.4 g av l-[(4-klorfenyl )metyl]-2-metyl-5-metoksy-lH-indol-3-eddiksyreetylester som var kromatografert på silisiumoksyd (20$ eter/heksan -* 35$ eter/heksan). Denne esteren ble hydrolysert med 3 ml 5N NaOH for å gi 1.23 g rå l-[(4-klorfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre.
B. l-[(4-klorfenyl)metyl]-5-hydroksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten i Eksempel 63, del C, ble 1.2 g (3.5 mmol) av 1-[(4-klorfenyl)metyl]-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre behandlet med 15 ml IM BBr3i CH2C12for å gi rå l-[(4-klorfenyl)-metyl]-5-hydroksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyre som ble behandlet med svovelsyre i MeOH for å gi 1.2 g av l-[(4-klorfenyl)metyl]-5-hydroksy-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
C . 1- [ (4-klorfenyl )metyl] -2-metyl-5-[(2-kinolyl )metoksy]-1H-indol-3-eddiksyremetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 750 mg (2.1 mmol) av l-[(4-klorfenyl)metyl]-5-hydroksy- 2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester, 100 mg (2.5 mmol) av 60$ NaH/mineralolje, og 500 mg (2.8 mmol) av 2-klormetylkinolin omsatt for ved anvendelse av silisiumoksydkromatografi (eluert med CH2C12-♦ 2$ MeOH/CH2Cl2) og krystallisasjon fra eter/heksan, å gi 565 mg (57$ utbytte) av l-[(4-klorfenyl)-metyl]-2-metyl-5-[( 2-kinolyl )metoksy] -lH-indol-3-eddiksyre-metylester, smeltepunkt 101-103°C.
Analyser:
Beregnet for C2gH2gClN2C>3:
C, 71.82; H, 5.20; N, 5.78; Cl, 7.31.
Funnet: C, 72.03; H, 5.29; N, 5.65; Cl, 7.59. D. l-[(4-klorfenyl)metyl]-2-metyl-5-[(2-kinolyl)metoksy]-1H-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble anvendt for å omsette 680 mg (1.4 mmol) av 1-[(4-klorfenyl)metyl]-2-metyl -5- [ (2-kinolyl )metoksy] -lH-indol-3-eddiksyremetylester og 3 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra EtOH å gi 440 mg (65$ utbytte) av 1-[(4-klorfenyl)metyl]-2-metyl-5-[(2-kinolyl)metoksy]-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 191-193°C.
Analyser:
Beregnet for C2g<H>25ClN402<:>
C, 69.34; H, 5.20; N, 11.55; Cl, 7.31.
Funnet: C, 68.77; H, 5.20; N, 11.42; Cl, 7.87.
Eksempel 64
Fremstilling av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propan-syrehydrazid.
A. 5-metoksy-lH-indol-3-propansyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 8.83 g (0.06 mol) av 5-metoksy-lH-indol behandlet med 37.5 ml (0.06 mol) av en 1.6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 60 ml (0.06 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter og 6.7 ml (0.06 mol) av metyl-2-brompropionat for etter kromatografi på silisiumoksyd (10$ EtOAc/heksan) å gi 7.0 g (50$) av 5-metoksy-lH-indol-3-propansyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C13<E>15<N>03: C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00. Funnet: C, 67.20; H, 6.69; N, 6.08.
B. 5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-propansyremetylester. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 466 mg (2 mmol) av 5-metoksy-lH-indol-3-propansyremetyl-ester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/mineralol je og 0.24 ml (2 mmol) av benzylbromid for etter silisiumoksyd kromatografi (25$ EtOAc/heksan) å gi 469 mg (73$) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-propansyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for<C>20<H>21N03: C'74•28; H»6-545N» 4.33. Funnet: C, 74.49; H, 6.80; N, 4.32. C. 5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-propansyrehydrazid. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 444 mg (1.4 mmol) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyremetylester omsatt med 1.4 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOH å gi 279 mg (62$ utbytte) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-pr opansyrehydrazid , smeltepunkt 152-156°C.
Analyser:
Beregnet for CigH2i<N>302: C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99. Funnet: C, 70.41; H, 6.62; N, 13.11.
Eksempel 65
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-propansyremetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 9.67 g (0.06 mol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol behandlet med 37.5 ml (0.06 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 60 ml (0.06 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter, og 6.7 ml (0.06 mol) av metyl 2- brompropionat for etter kromatografi på silisiumoksyd (10$ EtOAc/heksan) å gi 8.7 g (59$) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3- propansyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C14<H>17<N>03: C, 68.00; H, 6.93; N, 5.60. Funnet: C, 67.73; H, 6.92; N, 5.72.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyre-metylester.
En oppløsning av 2.47 g (0.01 mol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-propansyremetylester i 40 ml DMF hie behandlet med 1.12 g (0.01 mol)*av kalium-t-butoksyd, omrørt i 0.5 timer og 1.15 ml (0.01 mol) av benzylklorid ble tilsatt. Etter 72 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket fire ganger med vann og tørket med Na2S04. Etter konsentrering ved redusert trykk ble produktet renset ved kromatografi på silisiumoksyd, ved eluering med en gradient, toluen -+ 10$ EtOAc/toluen, for å gi 2.03 g (61$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyremetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C21<H>23N03: C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15. Funnet: C, 74.69; H, 7.05; N, 4.29. C. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyre-hydrazid.
Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 2.0 g (0.054 mol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyremetylester omsatt med 5 ml hydrazin for etter kromatografi (ved eluering med CH2C12-* 10$ MeOH/- CH2C12) å gi 0.8 g (40$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propansyrehydrazid som et voksformig material.
Analyser:
Beregnet for C20<H>23<N>302: C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. Funnet: C, 71.09; H, 7.07; N, 12.15.
Eksempel 66
Fremstilling av 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butansyrehydrazid.
A. 5-metoksy-lH-indol-3-butansyreetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 8.83 g (0.06 mol) av 5-metoksy-lH-indol behandlet med 37.5 ml (0.06 ml) av en 1.6M oppløs-ning av n-butyllitium i heksan, 60 ml (0.06 mol) av en IM oppløsning av ZnClg i eter og 8.86 ml (0.06 mol) av etyl 2-brombutyrat for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med en gradient, toluen 10$ EtOAc/toluen) å gi 7.8 g (50$) av 5-metoksy-lH-indol-3-butansyreetylester som en olje. Analyser: Beregnet for C15H1gN03: C, 68.94; E, 7.33; N, 5.36. Funnet: C, 68.84; H, 7.50; N, 5.50.
B. 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butansyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 496 mg (1.9 mmol) av 5-metoksy-lE-indol-3-butansyreetyl-ester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaE/mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) av benzylbromid for etter silisiumoksyd-kromatograf i (25$ EtOAc/heksan) å gi 526 mg (79$) av 5—metoksy-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-butansyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for<C>22H25NO3: C, 75.19; H, 7.17; N, 3.99. Funnet: C, 74.99; H, 7.13; N, 4.28. C. 5-metoksy-l-(fenylmetyl)-lE-indol-3-butansyrehydrazid. Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 525 mg (1.4 mmol) av 5-metoksy-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-butansyreetylester omsatt med 1.4 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra MeOE å gi 232 mg (51$ utbytte) av 5—me tok sy -1 - (fenylmetyl )-lE - i ndol - 3-butansyrehydrazid , smeltepunkt 140-141°C.
Analyser:
Beregnet for C2o<H>23<N>302: C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. Funnet: C, 70.95; H, 6.82; N, 12.46.
Eksempel 67
Fremstilling av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butansyrehydrazid.
A. 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-butansyreetylester.
Som i Eksempel 1, del E, ble 9.67 g (0.06 mol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol behandlet med 37.5 ml (0.06 mol) av en 1.6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, 60 ml (0.06 mol) av en IM oppløsning av ZnCl2i eter, og 8.86 ml (0.06 mol) av etyl-2-brombutyrat for etter kromatografi på silisiumoksyd (eluert med en gradient, toluen -» 10$ EtOAc/toluen) å gi 9.3 g (56$) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-butansyreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C16<H>21<N>03: C, 69.79; H, 7.69; N, 5.09. Funnet: C, 69.51; H, 7.71; N, 5.39.
B. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl )-lH-indol-3-butansyre-etylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 522 mg (1.9 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-butansyreetylester omsatt med 80 mg (2 mmol) av 60$ NaH/- mineralolje og 0.24 ml (2 mmol) av benzylbromid for etter silisiumoksyd-kromatografi (25$ EtOAc/heksan) å gi 550 mg (79$) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butan-syreetylester som en olje.
Analyser:
Beregnet for C23<H>27<N>03: C, 75.59; H, 7.45; N, 3.83. Funnet: C, 75.72; H, 7.68; N, 3.82. C. 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butansyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 525 mg (1.4 mmol) av 5-metoksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butansyreetylester omsatt med 1.4 ml hydrazin for etter kromatografi (ved eluering med 50$ EtOAc/heksan, deretter EtOAc) å gi 172 mg (35$ utbytte) av 5-metoksy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-lH-indol-3-butansyrehydrazid som en olje.
Analyser:
Beregnet for CgjH^^<O>g<:>C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96. Funnet: C, 71.99; H, 7.44; N, 12.16.
Eksempel 68
Fremstilling av 5-karboksy[(3-klorfenyl )metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Tørr hydrogenklorid ble boblet inn i en oppløsning av 25 g (0.1643 mol) av 4-hydrazinobenzosyre og 20.5 ml (0.2 mol) av levulinsyre i 0.5 timer og reaksjonsblandingen ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert ved redusert trykk, vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc/eter. Etter tørking (Na2S04) ble oppløsningen konsentrert og resten kromatografert på silisiumoksyd og eluert med en oppløsningsmiddel-gradient, toluen -» 20$ EtOAc/toluen for å gi, i de sene fraksjonene, 12 g av en blanding av 5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester og mellomprodukt-hydrazonet. Denne blandingen ble behandlet igjen med tørr HC1 i 250 ml EtOH og oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann og ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket med NagC^-oppløsning og tørket (Na2S04). Silisiumoksyd-kromatografi (toluen -* 20$ EtOAc/toluen) ga 3.6 g (7.6$ utbytte) av 5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester, 74-76° C.
Analyser:
Beregnet for C16<H>19<N>04: C, 66.42; H, 6.62; N, 4.84. Funnet: C, 66.54; H, 5.00; N, 10.39.
B. l-[(3-klorfenyl)metyl]-5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, del E, ble 1.1 g (0.0038 mol) av 5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddlksyreetylester omsatt med 0.43 g (0.0038 mol) av kalium-t-butoksyd og 0.482 ml (0.0038 mol)av 3-klorbenzylklorid for etter silisiumoksyd-kromatografi (gradient, toluen -» 20$ EtOAc/toluen) å gi 0.54 g (34$) av l-[(3-klorfenyl)-metyl] -5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetyl-ester, smeltepunkt 100-102°C.
Analyser:
Beregnet for C23H24CINO4: C, 66.74; H, 5.85; N, 3.38. Funnet: C, 66.68; H, 5.913; N, 3.20. C. 5-karboksy-l-[(3-klorfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester.
En oppløsning av 0.27 g (0.65 mmol) av l-[(3-klorfenyl)-metyl] - 5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester og 2 ml 5N NaOH i 40 ml EtOH ble oppvarmet for å opprettholde tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløs-ningen som inneholdt noe utfelling ble konsentrert ved redusert trykk og resten ble krystallisert fra MeOH for å gi 100 mg (43$ utbytte) av 5-karboksy-l-[(3-klorfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester, smeltepunkt 216-217°C. Analyser: Beregnet for C20<H>18C1N04: C, 64.60; H, 4.88; N, 3.77. Funnet: C, 64.49; H, 5.00; N, 3.10. D. 5-karboksy-l-[(3-klorfenyl)metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 660 mg (1.6 mmol) av 5-karboksy-l-[(3-klorfenyl)metyl]-2- metyl-lH-indol-3-eddiksyremetylester omsatt med 1.0 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra EtOH å gi 10 mg (10$ utbytte) av 5-karboksy-l-[(3-klorfenyl )metyl]-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt 216-217°C.
Analyser:
Beregnet for CigH18<C>lN303: C, 61.37; H, 4.88; N, 11.30. Funnet: C, 61.16; H, 5.07; N, 11.54.
Eksempel 69
Fremstilling av 1-[(3-klorfenyl )metyl]-5-hydrozinkarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 270 mg (0.65 mmol) av 1-[(3-klorfenyl )metyl]-5-etoksykar-bonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester (Eksempel 71, del B) omsatt med 2 ml hydrazin for etter krystallisasjon fra EtOH å gi 130 mg (52$ utbytte) av l-[(3-klorfenyl )metyl]-5-hydrozinokarbonyl -2-metyl -1H-indol -3-eddiksyrehydrazid , smeltepunkt 245-246°C.
Analyser:
Beregnet for C^gHgoCl^Og: C, 59.14; H, 5.23; N, 18.15. Funnet:" C, 59.13; H, 5.30; N, 17.93.
Eksempel 70
Fremstilling av 5-hydrazinkarbonyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
A. 5-etoksykarbonyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddik-syreetylester.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del F, ble 2.18 g (7.5 mmol) av 5-etoksykarbonyl-2-metyl-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 320 mg (8 mmol) av 60$ NaH/mineralolje og 1.0 ml (8.4 mmol) av benzylbromid for etter silisiumoksyd-kromatografi (25$ eter/heksan -* 50$ eter/heksan) å gi 1.6 g (56$) av 5-etoksykarbonyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester.
B. 5-karboksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyre-etylester.
En oppløsning av 1.6 g (4.2 mmol) av 5-etoksykarbonyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester og 4.2 ml av IN NaOH i 75 ml EtOH ble omrørt i 2.25 timer, 10 ml IN NaOH ble tilsatt og omrørt i ytterligere 18.5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN HC1, ekstrahert med EtOAc, EtOAc-oppløsningen ble vasket med mettet NaCl-oppløs-ning, tørket (NagSO^ og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble oppvarmet i 150 ml EtOH i 4.5 timer og fikk stå ved romtemperatur i 96 timer. Etter konsentrering ved redusert trykk ble resten kromatografert på silisiumoksyd (25$ eter/heksan -+ 50$ eter/heksan) for å gi 110 mg (7.5$ utbytte) av 5-karboksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester. C. 5-hydrazinokarbonyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del G, ble 110 mg (0.31 mmol) av 5-karboksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyreetylester omsatt med 3 ml hydrazin (samlet tilbakeløpstid 78 timer) for etter avkjøling av reaksjonsblandingen å gi 40 mg (38$ utbytte) av 5-hydrazino-karbonyl-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, smeltepunkt >255°C.
Analyser:
Beregnet for C1<q>H21N502: C, 64.94; H, 6.02; N, 19.93. Funnet: C, 65.15; H, 6.14; N, 19.82.
Eksempel 71
Fremstilling av 4-[[3-(2-hydrazino-2-oksoetyl)-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-5-yl]oksy]butansyre.
En oppløsning av 310 mg (1 mmol) av 5-hydroksy-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-3-eddiksyrehydrazid (Eksempel 62) i 25 ml DMSO ble behandlet med 45 mg (1.1 mmol) av 60$ NaH/mine-ralolje og etter 0.25 timer ble 0.16 ml (1.1 mmol) av etyl-4- brombutyrat tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløs-ningen ble vasket med NaCl-oppløsning, tørket (NagSO^ og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd ved eluering med CHgClg -♦ 4$ MeOH/CHgClg for å gi 290 mg (68$ utbytte) av 4-[[3-(2-hydrazino-2-oksoetyl)-2-metyl-1- ( fenylmetyl )-lH-indol-5-yl]okso]butansyreetylester . Denne esteren (0.685 mmol) og 2 ml 2N NaOH i 25 ml EtOH og 5 ml THF ble omrørt i 22.5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, surgjort til pH 6 med IN HC1 og ekstrahert med EtOAc, EtOAc ble tørket (NagSO^ og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble oppløst i EtOH og utfelt med eter for å gi 50 mg (47$ utbytte) av 4-[[3-(2-hydrazino-2-oksoetyl )-2-metyl-l-(fenylmetyl)-lH-indol-5-yl]okso]butansyre, smeltepunkt 160°C (dekomponering).
Analyser:
Beregnet for C22<H>25N3O4: C, 66.82; H, 6.37; N, 10.63. Funnet: C, 66.19; H, 6.23; N, 9.32.
Terapeutisk anvendelse av
lH-indol-3-eddiksyrehydrazider.
Tester av lH-indol-3-eddiksyrehydrazidene som her er beskrevet har vist at de oppnår sin fordelaktige terapeutiske virkning hovedsaklig ved direkte inhibering av humantSPLA2, og ikke ved å virke som antagonister for arachidonsyrer, heller ikke for andre aktive midler under arachidonsyre i arachidonsyre-kaskaden, så som 5-lipoksygenaser, cyklo-oksygenaser, osv..
Metoden for inhibering av sPLA2~formidlet frigivelse av arachidonsyre innbefatter atSPLA2bringes i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av lH-indol-3-eddiksyrehydrazid og farmasøytisk akseptable salter derav.
En fordelaktig fremgangsmåte for inhibering av sPLA2"formidlet frigivelse av fettsyrer, innbefatter at sPLA2bringes i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av lH-3-eddiksyre hydrazid, hvor nevnte hydrazid er substituert ved 1-posisjonen med en benzyl- eller substituert benzylgruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer generelt kan sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre inhiberes ved en fremgangsmåte som innbefatter at sPLAg bringes i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av 1N-indol-3-eddiksyrehydrazid og farmasøytisk akseptable salter derav, representert ved formel (VI):
hvor
Rfcler valgt fra grupper (i), og (iii) hvor
(i ) er C4-C2oalkyl,
(iii ) er
hvor
y er fra 1 til 8, R74er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C4alkyl, og R75er fenyl, naftyl eller bifenyl som eventuelt er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy,
cl"c10alkyltio, C^- Ciq alkoksyl, C1- C10 alkyl eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe;
<R>62er halogen, Ci~C3alkyl eller Ci~ C2 alkyltio;
hver R53er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C3alkyl;
<R>64»<R>65°S R66er nver uavhengig av hverandre hydrogen, C^-C4alkyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl, eller Ci- C^ alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, (C^-C^, alkyl C02H), hydrazido, eller en gruppe som har formel
hvor
hver R75uavhengig er valgt fra hydrogen eller C^- C^ alkyl; p er 1 til 3;
Z er en binding, -0-, -NH eller -S-; og
Q er kinolinyloksy eller
hvor Rg£uavhengig er hydrogen, et metall eller C^-Ciq alkyl.
Inhiberingen av sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre som oppnås ved hjelp av oppfinnelsen finner spesifikk anvendelse ved behandling av septiske sjokk i mennesker. Følgelig behandles septiske sjokk ved hjelp av foreliggende oppfinnelse ved administrering til et menneske av en terapeutisk effektiv dose av lH-indol-3-eddiksyrehydrazid og farmasøytisk akseptable salter derav. En foretrukket behandling for septiske sjokk innbefatter administrering til et menneske av en terapeutisk effektiv dose av lH-indol-3-eddiksyrehydrazid substituert ved 1-posisjonen med en benzyl-
eller substituert benzylgruppe og farmasøytisk akseptable salter derav. Nok en foretrukket behandling for septiske sjokk innbefatter administrering til et menneske av en terapeutisk effektiv dose av lH-indol-3-eddiksyrehydrazid substituert ved 2-posisjonen med en gruppe inneholdende halogen, oksygen, nitrogen eller svovel, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Farmasøytiske preparater.
Som angitt tidligere er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for inhibering av sPLAg-formidlet frigivelse av fettsyrer, som arachidonsyre. Med betegnelsen "inhibering" menes forebyggelsen eller en terapeutisk signifikant reduksjon i frigivelsen av sPLAg-initierte fettsyrer ved hjelp av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Den spesifikke dosen av en forbindelse som administreres for å oppnå terapeutiske eller profylaktiske effekter, vil naturligvis være bestemt av de spesielle omstendighetene som omgir tilfellet, innbefattende f.eks. forbindelsen som administreres, administreringsmåten og tilstanden som behandles. Typiske daglige doser vil inneholde et ikke-toksisk dosenivå på fra 0.1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt av en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen kan administreres på en rekke måter, innbefattende oralt, i aerosolform, rektalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært og intranasalt. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å kombinere (f.eks. blande) en terapeutisk effektiv mengde av lH-indol-3-eddiksyrehydrazidene ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres fortrinnsvis før administrering.
Den aktive bestanddelen i slike formuleringer utgjør fra 0.1 til 99.9 vektprosent av formuleringen. Med "farmasøytisk akseptabel" menes det at bæreren, fortynningsmidlet eller hjelpestoffet må være kompatibelt med de andre bestanddelene av preparatet og ikke være uheldig for mottageren derav.
De foreliggende farmasøytiske preparatene fremstilles ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av kjente og lett tilgjengelige bestanddeler. Ved fremstilling av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, vil den aktive bestanddelen vanligvis være blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innesluttet i en bærer som kan være i form av en kapsel, drops, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel, kan den være et fast, halv-fast eller flytende materiale som virker som en bærer, eller kan foreligge i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, eleksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et faststoff eller i et flytende medium), eller salve, inneholdende f.eks. opp til 10 vektprosent av den aktive forbindelsen.
Tabletter for oral administrering kan inneholde egnede hjelpestoffer, som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat, sammen med sprengmidler, så som mais, stivelse eller alginsyre og/eller bindende midler, f.eks. gelatin eller acacia, og smørende midler, så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk.
Betegnelsen "aktiv bestanddel" i de etterfølgende preparat-eksemplene betyr en lH-indol-3-eddiksyrehydrazid forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Preparat 1
En tablett fremstilles ved å anvende bestanddelene nedenfor:
Komponentene blandes og komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 665 mg.
Preparat 2
En aerosoloppløsning fremstilles inneholdende følgende komponenter:
Den aktive bestanddelen blandes med etanol og blandingen tilsettes til en porsjon av drivmidlet, avkjøles til -30"C og overføres til en fylleinnretning. Den påkrevde mengden tilføres deretter til en rustfri stålbeholder og fortynnes med den gjenværende delen av drivmidlet. Ventilenhetene monteres deretter på beholderen.
Analyseforsøk
Analyseeksempel 1.
Den følgende kromogene analysefremgangsmåten ble anvendt for å identifisere og evaluere inhibitorer av rekombinant humant utskilt fosfolipase A2. Analysen som her er beskrevet er tilpasset for høyvolum screening ved anvendelse av 96 brønns mikrotiterplater. En generell beskrivelse av den analyse-metoden finnes i artikkelen "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", av Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes og Edward A. Dennis; Analytical Biochemistry, 204, s. 001-008, 1992.
Reagenser, hvis beskrivelse er innbefattet heri som henvisning.
REAKSJONSBUFFER -
ENZYMBTJFFER -
0.05 NaOAc.3H20, pH 4.5
0.2 NaCl
pH regulert med 4.5 med eddiksyre.
DTNB - 5,5"-ditiobis-2-nitrobenzosyre
RACEMISK DIHEPTANOYL TIO - PC
racemisk 1,2-bis(heptanoyltio)-l,2-dideoksy-sn-glycero-3-fosforylkolin
"TRITON X-100" fremstilt ved 6.249 mg/ml i reaksjonsbuffer for å bli lik 10 jjM.
REAKSJONSBLANDING -
Et utmålt volum av racemisk dipheptanoyltio-PC tilført i kloroform ved en konsentrasjon på 100 mg/ml bringes til tørrhet og gjenoppløses i 10 millimolar "TRITON X-100" ikke-ionisk rensemiddel i form av en vandig oppløsning. Reaksjons-buf f er tilsettes til oppløsningen, deretter DTNB for å gi reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen som derved oppnås inneholder 1 mM diheptanoyltio-PC substrat, 0.29 mM "Triton X-100" rensemiddel, og 0.12 mM DTMB i en bufret vandig oppløsning med pH 7.5.
Analysef remgangsmåte:
1. Tilsett 0.2 ml reaksjonsblanding til alle brønner; 2. Tilsett 10 pl forsøksforbindelse (eller oppløsningsmiddel-blindprøve) til egnede brønner, bland 20 sekunder; 3. Tilsett 50 nanogram sPLAg (10 mikroliter) til egnede brønner; 4. Inkuber platene ved 40°C i 30 minutter; 5. Avles absorbans av brønner ved 405 nanometer med en automatisk plateavleser.
Alle forbindelser ble testet tre ganger. Typisk ble forbindelsene testet ved en endelig konsentrasjon på 5 >jg/ml. Forbindelsene ble ansett som aktive når de viste 40$ inhibering eller mer sammenlignet med uinhiberte kontroll-reaksjoner, målt ved 405 nanometer. Mangel på fargeutvikling ved 405 nanometer antydet inhibering. Forbindelser som innledningsvis ble funnet å være aktive ble analysert igjen for å bekrefte aktiviteten og, dersom de var tilstrekkelig aktive, ble IC50verdier bestemt. Typisk ble IC50verdiene bestemt ved fortynning av forsøksforbindelsen serievis to ganger, slik at slutt-konsentrasjonen i reaksjonen lå i området fra 45 jjg/ml til 0.35 jjg/ml. Mer virkningsfulle inhibitorer krever en betydelig større fortynning. I alle tilfeller ble prosent inhibering målt ved 405 nanometer generert ved hjelp av enzym-reaksjoner inneholdende inhibitorer relativt til de uinhiberte kontroll-reaksjonene bestemt. Ever prøve ble titrert tre ganger og resultatverdier ble gjennomsnitts-beregnet for grafisk avsetning og beregning av ICgø-verdien. ICgg-verdier ble bestemt ved å avsette log konsentrasjon som funksjon av log inhiberingsverdier i området fra 10 til 90$ inhibering. ICgg-verdier ble bestemt minst tre ganger for hver undersøkt forbindelse. Gjennomsnittsverdien av disse bestemmelsene er angitt i den følgende tabellen.
Analyseeksempel 2
Fremgangsmåte:
Hann-marsvin av Hartley-stammen (500-700 g) ble avlivet ved cervikal dislokasjon og deres hjerter og lunger ble fjernet intakte og plassert i luft (95$ 02:5$ C02) Krebs buffer. Dorsal pleuralbånd (4x1x25 mm) ble skåret fra intakte parenchymalsegmenter (8x4x25 mm) skåret parallelle med den ytre kanten av den nedre lungelappen. To nabostilte pleuralbånd, oppnådd fra en enkelt lapp og som representerer en enkelt vevsprøve, ble festet ved hver ende og uavhengig festet til en metall-bærestav. En stav var festet til en "Grass" kraft-forskyvningstransducer ("Model FT03C", produkt fra Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA). Endringer i isometrisk spenning ble vist på en monitor og en termisk registreringsinnretning (produkt fra Modular Instruments, Malvern, PA). Alle vev ble plassert i 10 ml mantlede eller vevsbad holdt ved 37°C. Vevsbadene ble konti-nuerlig luftet og inneholdt en modifisert Krebs-oppløsning av følgende sammensetning (millimolar) NaCl, 118.2; KC1, 4.6; CaCl2.2H20, 2.5; MgS04.7H20, 1.2; NaHC03, 24.8; KH2P04, 1.0; og dekstrose, 10.0. Pleuralbånd fra den motsatte lungelappen ble anvendt for parvise forsøk. Innledende data generert fra spenning/responskurvene demonstrerte at hvilespenning på 800 mg var optimalt. Vevene fikk ekvilibrere i 45 minutter etter som badvæsken tidvis ble endret.
Kumulative konsentras. ion- respons kurver:
Innledende vev ble behandlet tre ganger med KC1 (40 mM) for å undersøke vevs-levedyktighet og for å oppnå en konsistent respons. Etter registrering av den maksimale responsen på KC1, ble vevene vasket og fikk returnere til basislinjen før den neste behandlingen. Kumulative konsentrasjon-respons-kurver ble oppnådd fra pleurale bånd ved å øke agonistkonsentrasjonen (sPLA2) i vevsbadet ved halv-log^g inkre-menter mens den forutgående konsentrasjonen forble i kontakt med vevet (Ref. 1, supra). Agonistkonsentrasjonen ble øket etter at platået for konsentrasjonen fremkalt ved den forutgående konsentrasjonen var nådd. En konsentrasjon-responskurve ble oppnådd fra hvert vev. For å minimalisere variabiliteten mellom vev oppnådd fra forskjellige dyr, ble sammentreknings-respons uttrykt som en prosentdel av den maksimale responsen oppnådd med den endelige KC1 behandlingen. Ved undersøkelse av effektene av forskjellige legemidler på de sammentrekkende effektene av sPLA2, ble forbindelsene og deres respektive bærere tilsatt til vevene 30 minutter før start av sPLA2- konsentrasjon-responskurvene.
Statistisk analyse:
Data fra forskjellige forsøk ble samlet og presentert som en prosentdel av de maksimale KCl-responsene (gjennomsnitt standardavvik). For å anslå legemiddel-induserte høyre-rettede forskyvninger i konsentrasjons-responskurvene, ble kurvene analysert samtidig ved anvendelse av statistiske, ikke-lineære modelleringsmetoder tilsvarende de som er beskrevet av Waud (1976), Equation 26, s. 163, (Ref. 2). Modellen innbefatter fire parametre: maksimal vevsrespons som ble antatt den samme for hver kurve, ED50for kontroll-kurven, steilheten av kurvene, og pAg-konsentrasjonen av agonist som krevet en to gangers økning i agonist for å oppnå en ekvivalent respons. Schild-stigningen ble bestemt å være 1, ved anvendelse av statistiske, ikke-lineære modelleringsmetoder tilsvarende de beskrevet av Waud (1976), Equation 27, s. 164 (Ref. 2). Schi ld-stigning lik 1 indikerer at modellen er konsistent med antagelsene av en kompetitiv antagonist; derfor kan pA2 tolkes som den tilsynelatende Kg, dissosiasjonskonstanten for inhibitoren.
For å estimere legemiddel-indusert undertrykkelse av de maksimale responsene, ble sPLAg-responser (10 jjg/ml) bestemt i nærvær og fravær av legemiddel, og prosent undertrykkelse ble beregnet for hvert par av vev. Representative eksempler på inhibitoraktiviteter er angitt i Tabell 2, nedenfor.
Ref. 1 - van Rossum, J.M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143: 299-330, 1963.
Ref. 2 - Waud, D.: Analysis of dose-response relationships.
i Advances in General and Cellular Pharmacology red. Narahashi, Bianchi 1: 145-178, 1976.
Fotnoter:
3 % undertrykkelse av sPLAg-kontraksjon ved forbindelses-konsentrasjon på 30 jjM. 4 % undertrykkelse av sPLAg-kontraksjon ved forbindelses-konsentrasjon på 10 jjM.
(* )lndikerer transient konsentrasjon av vev under test.

Claims (6)

1. lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, karakterisert ved formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav; a | <4> NHNH2 R, ( <I> ) Ri hvor Ri er valgt fra grupper (i) og (iii) hvor (i) er C4 -C2o alkyl, (iii) er UT hvor y er fra 1 til 8, R74 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1 -C4 alkyl, og R75 er fenyl, naftyl eller bifenyl som eventuelt er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy, cl" c10 alkyltio, alkoksy, C-l-C-lq alkyl eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe; Rg er halogen, C1 -C3 alkyl, eller C^ -Cg alkyltio, hver R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ -C^ alkyl; R4 , R5 og Rfc er uavhengig av hverandre hydrogen, C^- C^ alkyl, C3 -C8 cykloalkyl, fenyl eller C1- C4 alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, ( C^ C^ alkyl C02 H), hydrazido, eller en gruppe som har formel:
hvor hver R76 uavhengig er valgt fra hydrogen eller C1 -C4 alkyl, p er 1 til 3, Z er en binding, -0-, -NH, eller -S-; og Q er kinolinyloksy eller
hvor Rgfc uavhengig er valgt fra hydrogen, et metall eller C^ -C10 alkyl.
2. lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, karakterisert ved formel (II) og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor Rll er valg"t f"ra gruppen (i) og (iii) hvor (i) er C4 -C20 alkyl, og (iii) er -(NH)-(Rg1 ), hvor <R> g^ er en gruppe angitt i (i); R-^2 er halogen, C^- Cq alkyl eller C^ -Cg alkyltio; hver R^3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller (^ -03 alkyl; R14»<R>1 5 °S <R>16 er nver uavhengig av hverandre hydrogen, 0-^-C4 alkyl eller C1 -C4 alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, (C^-Cf, alkyl COgH), hydrazido, eller en gruppe som har formel
hvor hver R75 uavhengig valgt fra hydrogen eller C^- C^ alkyl; p er 1 til 3, Z er en binding, -0-, -NH eller -S-; og 0 er kinolinyloksy eller
hvor Rgfc uavhengig er hydrogen, et metall eller C^ -C^ q alkyl.
3. lH-indol-3-eddiksyrehydrazid, karakterisert ved formel (III) og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor R2 i er valgt fra grupper (i) og (iii) hvor (i) er C4 -C20 alkyl, og(iii ) er
hvor y er fra 1 til 8, R74 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1 -C4 alkyl og Ry5 er fenyl, naftyl eller bifenylyl som eventuelt er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy, cl~ ^10 alkyltio, C^ - <C> ig alkoksy, C1 -C1 g alkyl eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe; <R>22 er halogen, C^- C3 alkyl eller C^- C2 alkyltio; hver R23 er uavhengig hydrogen eller C1 -C3 alkyl; <R>24 , R25 og R25 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, C^ -C4 alkyl, C3 -Cg cykloalkyl, fenyl, C2 -C4 alkoksy, fenoksy, halogen, hydroksy, karboksyl, (C^-Cfc alkyl C02 H), hydrazido; eller en gruppe som har formel;
hvor hver R75 uavhengig er valgt fra hydrogen eller C-^- C^ alkyl; p er 1 til 3; Z er en binding, -0-, -NH eller -S-; og Q er kinolinyloksy, eller
hvor Rgfc uavhengig er hydrogen, et metall eller C^-C^^q alkyl.
4. lE-indol-3-eddiksyrehydrazid, karakterisert ved formel (V), og farmasøytisk akseptable salter derav;
R5i er <R> 84 C R87 <*> 84 hvor R34 er hydrogen eller C^- C^ alkyl, og Rg7 er fenyl, naftyl eller bifenyl som er substituert med halogen, -0H, nitro, benzyloksy, C^- C^ q alkyltio, C^- C^ q alkyl, C^- C^ q alkoksy eller amino, eller er en pyridyl- eller kinolylgruppe; <R>52 er halogen, metyltio eller C1 -C3 alkyl; hver R53 er hydrogen eller halogen; E54'<R> 55 °S R56 er uavhengig av hverandre valgt fra (a) og (b) hvor; (a) er hydrogen, og (b) er en gruppe som har formel \R7/p VJ hvor hver R7fc uavhengig er valgt fra hydrogen eller C^- C^ alkyl; p er 1 til 3; Z er en binding, -0-, -NH eller -S-; og 0 er kinolyloksy eller 0 II C 0R86 hvor Rg6 uavhengig av hverandre er hydrogen, et metall eller C^ -C10 alkyl.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 4, i forbindelse med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere for den.
6. Anvendelse av forbindelse med formel (I), (II), (III) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse ved inhibering av sPLAg-formidlet frigivelse av arachidonsyre.'
NO941360A 1993-04-16 1994-04-15 1H-indol-3-eddiksyrehydrazid sPLA2 inhibitorer, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preparater NO300210B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4860893A 1993-04-16 1993-04-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO941360D0 NO941360D0 (no) 1994-04-15
NO941360L NO941360L (no) 1994-10-17
NO300210B1 true NO300210B1 (no) 1997-04-28

Family

ID=21955471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941360A NO300210B1 (no) 1993-04-16 1994-04-15 1H-indol-3-eddiksyrehydrazid sPLA2 inhibitorer, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preparater

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5578634A (no)
EP (1) EP0620214B1 (no)
JP (1) JP3621128B2 (no)
KR (1) KR100330816B1 (no)
CN (1) CN1067986C (no)
AT (1) ATE177081T1 (no)
AU (1) AU669782B2 (no)
BR (1) BR9401484A (no)
CA (1) CA2121321A1 (no)
CO (1) CO4230091A1 (no)
CZ (1) CZ289791B6 (no)
DE (1) DE69416705T2 (no)
DK (1) DK0620214T3 (no)
ES (1) ES2128510T3 (no)
FI (1) FI941766A (no)
GR (1) GR3029689T3 (no)
HU (1) HU220221B (no)
IL (1) IL109309A (no)
NO (1) NO300210B1 (no)
NZ (1) NZ260299A (no)
PL (1) PL179472B1 (no)
RU (1) RU2127725C1 (no)
SI (1) SI0620214T1 (no)
TW (1) TW306914B (no)
UA (1) UA40575C2 (no)
YU (1) YU20094A (no)
ZA (1) ZA942614B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2179088T3 (es) * 1994-04-01 2003-01-16 Lilly Co Eli Inhibidores de flsa2 1h-indol-3-glioxilamida.
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
ES2208935T3 (es) 1996-08-01 2004-06-16 Merckle Gmbh Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
IL129481A0 (en) * 1996-10-30 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
EP0987250A4 (en) * 1997-02-20 2000-12-06 Shionogi & Co INDOLDICARBONIC ACID DERIVATIVES
WO1999043654A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2326522A1 (en) 1998-03-31 1999-10-14 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-a]pyrazine spla2 inhibitor
ID23219A (id) * 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
CA2332528A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine spla2 inhibitory
AU5331499A (en) 1998-08-03 2000-02-28 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
WO2000007590A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Eli Lilly And Company INDOLE sPLA2 INHIBITORS
WO2000010568A1 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Draheim Susan E Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase a¿2?
WO2000021563A1 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Shionogi & Co., Ltd. Moyens de traitement et de prevention contre les troubles ischemiques dus a la repercussion
EP1144305A4 (en) * 1998-12-22 2004-11-10 Lilly Co Eli NEW sPLA 2 INHIBITORS
AU1928800A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
JP4636521B2 (ja) 1999-07-19 2011-02-23 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環系化合物
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
AU7559600A (en) * 1999-10-15 2001-04-23 Shionogi & Co., Ltd. V type and/or x type spla2 inhibitors
WO2001036420A1 (fr) 1999-11-15 2001-05-25 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'aza-indolizine tricyclique ayant un effet inhibiteur sur spla¿2?
AU2001267823A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect
WO2002000256A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
US20040077651A1 (en) * 2000-06-29 2004-04-22 Kohji Hanasaki Remedies for cancer
CA2413582A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
AU2002233928A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-01 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused (g)-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
TWI314457B (no) * 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
NZ545326A (en) 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
GB2407318A (en) * 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7964629B2 (en) * 2005-03-18 2011-06-21 Duke Universtiy Inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
CA2627043A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US20090306171A1 (en) * 2005-11-03 2009-12-10 Han-Ting Chang Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US9447083B2 (en) * 2012-08-30 2016-09-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. N-acylhydrazone derivatives for selective T cell inhibitor and anti-lymphoid malignancy drug
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
US4792555A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI941766A0 (fi) 1994-04-15
AU669782B2 (en) 1996-06-20
NO941360L (no) 1994-10-17
HUT70205A (en) 1995-09-28
HU9401058D0 (en) 1994-08-29
CA2121321A1 (en) 1994-10-17
HU220221B (hu) 2001-11-28
GR3029689T3 (en) 1999-06-30
EP0620214A1 (en) 1994-10-19
UA40575C2 (uk) 2001-08-15
JP3621128B2 (ja) 2005-02-16
NZ260299A (en) 1996-03-26
CZ89494A3 (en) 1994-11-16
KR100330816B1 (ko) 2002-11-01
DE69416705T2 (de) 1999-07-29
DE69416705D1 (de) 1999-04-08
BR9401484A (pt) 1994-11-22
CN1067986C (zh) 2001-07-04
CZ289791B6 (cs) 2002-04-17
NO941360D0 (no) 1994-04-15
IL109309A0 (en) 1994-07-31
PL179472B1 (en) 2000-09-29
YU20094A (sh) 1997-03-07
EP0620214B1 (en) 1999-03-03
DK0620214T3 (da) 1999-09-27
ES2128510T3 (es) 1999-05-16
CO4230091A1 (es) 1995-10-19
RU2127725C1 (ru) 1999-03-20
IL109309A (en) 2000-06-29
TW306914B (no) 1997-06-01
FI941766A (fi) 1994-10-17
SI0620214T1 (en) 1999-08-31
CN1098714A (zh) 1995-02-15
ZA942614B (en) 1995-10-16
JPH0710838A (ja) 1995-01-13
AU5948694A (en) 1994-10-20
US5578634A (en) 1996-11-26
ATE177081T1 (de) 1999-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300210B1 (no) 1H-indol-3-eddiksyrehydrazid sPLA2 inhibitorer, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preparater
US5733923A (en) 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
US5684034A (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US6252084B1 (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003