CZ289791B6 - Derivát hydrazidu 1H-indol-3-octové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát hydrazidu 1H-indol-3-octové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ289791B6
CZ289791B6 CZ1994894A CZ89494A CZ289791B6 CZ 289791 B6 CZ289791 B6 CZ 289791B6 CZ 1994894 A CZ1994894 A CZ 1994894A CZ 89494 A CZ89494 A CZ 89494A CZ 289791 B6 CZ289791 B6 CZ 289791B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
indole
acetic acid
alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
CZ1994894A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ89494A3 (en
Inventor
Nicholas James Bach
Robert Delane Dillard
Susan Elizabeth Draheim
Robert Bell Hermann
Richard Walter Schevitz
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ89494A3 publication Critical patent/CZ89494A3/cs
Publication of CZ289791B6 publication Critical patent/CZ289791B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

e en se t²k deriv tu hydrazidu 1H-indol-3-octov kyseliny obecn ho vzorce I, kde Z znamen organickou skupinu, nesubstituovan polohy na indolylov m j dru jsou na sob nez visle nasyceny vod kem nebo neinterferuj c m substituentem. Tyto deriv ty se pou vaj k inhibici lidsk²m sPLA.sub.2.n. zprost°edkovan ho uvol ov n mastn²ch kyselin, nap° klad kyseliny arachidonov , nap° klad pro o et°ov n septick ho oku.\

Description

Vynález se týká derivátu hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny vhodného pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování arachidonové kyseliny, pro stav jako je septický šok a farmaceutického prostředku s jeho obsahem
Dosavadní stav techniky
Struktura a fyzikální vlastnosti lidské nepenkreatické sekreční fosfolipasy A2 (dále značené jako „sPLA2“) jsou popsány ve dvou článcích, zejména autorů Seilhamer JeffreyJ.; Pruzanski Waldemar; Vadas Peter; Plant Sheley; Miller Judy A.; Kloss Jean a Johnson Lorin K.: Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumaboid Arthribic Synovial Fluid“ (Klonování a rekombinantní exprese fosfolipasy A2 obsažené v reumatoidně artritické synoviální kapalině); The Joumal of Biological Chemistry, sv. 264, číslo 10, str., 5385 až 5838, 1989 a Kramer Ruth M; Hession Catherine; Johansen Berit; Hayes Gretchen; McGray Paula; Chow E. Pingchang; Tizard Richard a Pepinsky R. Blake „Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2“ (Struktura a vlastnosti lidské nepankreatické fosfolipasy A2), The Joumal of Bioloqical Chemistry, sv. 264, číslo 10, str. 5768 až 5775, 1989.
Je domněnka, že sPLA2 je mírnou limitující enzym arachidonové kyselinové kaskády, která hydrolyzuje membránové fosfolipidy. Proto je důležité vyvinout sloučeniny které inhibují sPLA2 zprostředkované uvolňování mastných kyselin (například kyseliny arachidonové). Takové sloučeniny by byly hodnotné pro obecné ošetřování stavů navozených a/nebo udržovaných nadprodukcí sPLA2. Příkladně se uvádí septický šok, syndrom respiračních potíží dospělých, pankreatitis, trauma, bronchiální astma, alergická rýma a reumatoidní artritis.
Indolylové deriváty, substituované v poloze 3, mající glyoxylamidovou skupinu, jsou popsány v americkém patentovém spise 2 825734, přičemž se popisuje způsob konverze glyoxylamidů na 3-(2-amino-l-hydroxyethyl)indoly.
V americkém patentovém spise 3 271416 se popisují indolylalifatické kyseliny jakožto činidla chránící proti slunci a jejich meziprodukty. Tyto kyseliny mohou být substituovány aminoskupinou (definování substituentu M v nároku 12) a musejí mít polohu 5 nebo 6 substituovanou dusíkovou nebo sírovou funkční skupinou.
V americkém patentovém spise 2 890223 a v článku Elliott Shaw „The Synthesis of Tryptamines Relates to Serotonin“ (Syntéza tryptaminů vztahujících se k serotoninu), J. Am. Chem. Soc., 77, str. 4319 až 4324, 1955, se popisují některé amidové deriváty 3-indoloctových kyselin. Těchto sloučenin se používá pro přípravu tryptaminů s nižší alkoxyskupinou v poloze 5 a uvádí se, že jsou užitečné pro ovlivňování funkcí v mozku souvisejících se serotoninem.
Vybrané indolylamidové sloučeniny jsou popsány v literatuře pro ošetřování artritických chorobných stavů. Tak například americké patentové spisy 3 196162, 3 242162, 3 242163 a 3 242193 (viz sloupec 3, řádek 50 až 60, příklad 56) popisují indolylalifatické kyseliny spolu s jejich solemi, estery a amidy. Tyto sloučeniny jsou v těsném vztahu se sloučeninami jako indomethacin, mají substituovanou benzylovou skupinu v poloze 1 a jakožto cyklooxygenasové inhibitory mají podobné příznivé působení.
Kromě toho se v článku Marc Julia, Jean Igolen a Hanne Igolen „Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees“ (Výzkum indolové řady. VI substituentů tryptaminů), BU11. Soc.
-1 CZ 289791 B2
Chim. France, str. 1060 až 1068, 1962, popisují určité indol-3-acetamidy a jejich konverze na tryptaminové deriváty.
Se zřetelem na současný stav techniky je žádoucí vyvinout nové sloučeniny pro nové způsoby ošetřování nemocí navozených sPLA2.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je derivát hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce I
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry;
Ri skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii) přičemž znamená (i) C4-C20 alkyl, C4-C2o alkenyl, C4-C2o alkinyl, C4-C2o halogenalkyl, C4-Ci2 cykloalkyl nebo (ii) fenyl nebo chlorfenyl nebo fenyl nebo chlorfenyl substituované atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, -SH, C]-C]o alkylthio, Ci-Ci0 alkoxy, Ci-Cio alkyl, karboxyl, amino nebo hydroxyamino;
(iii) skupinu obecného vzorce
kde znamená y 1 až 8,
Rm na sobě nezávisle, atom vodíku nebo C]-C]0 alkyl,
-2CZ 289791 B2
R75 fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, nitro, fenyl, -SH, C]-Cio alkylthio, Cí-Cio alkoxy, Ci-Cio alkyl, amino, hydroxyamino;
R2 atom vodíku, atom halogenu, Ci-C3 alkyl, ethenyl, Cj-C2 alkylthio, Ci-C2 alkoxy, -CHO, -CN;
R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C3 alkyl nebo atom halogenu;
R4, R5, Re, a R7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkenyl, C1-C10 alkinyl, C3-C8 cykloalkyl, aryl, fenylmethyl nebo kterékoliv dvě přiléhající uhlovodíkové skupiny ze souboru R4, R5, Re a R7 jsou vázány vytvářejí 5 nebo 6 členný karbocyklický kruh nebo znamenají C1-C10 halogenalkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 halogenalkoxy, C4-C8 cykloalkoxy, fenoxy, atom halogenu, hydroxy, karboxyl, -SH, -CN, -S(Ci-Ci0 alkyl), arylthio, thioacetal, -C(O)O(Ci-Ci0 alkyl), hydrazi, hydrazido, -NH2, -NO2, -NRs2R83, a —C(O)NRg2Rg3, kde znamená
Rg2 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, Cj-Cio hydroxyalkyl, nebo spolu dohromady s atomem N, R82 a R«3 tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, hydroxy, nebo oba R76 spolu dohromady jsou atom =0;
p 1 až 8,
Z vazbu, atom -0-, -N(Ci-Ci0 alkyl)-, -NH nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82R83), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
-3CZ 289791 B2
O f
.......“P---OR8 6
OR86 o
I
O----P·---OR86
OR86
R86O
kde znamená
R86 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo C]-C10 alkyl η 1 až 8 grafický symbol t znamená chemickou vazbu fosforu ke kyslíku a jeho farmaceuticky vhodné 10 soli.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin, který jako účinnou látku obsahuje derivát hydrazidu lH-indol-3octové kyseliny nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním farmaceuticky vhodným 15 nosičem.
-4CZ 289791 B2
Podstatou farmaceutického prostředku pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin je, že jako účinnou látku obsahuje derivát hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce VI
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry;
Réi skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii) kde znamená (i) C4-C20 alkyl, C4-C20 alkenyl, C4-C20 alkinyl, C4-C20 halogenalkyl, C4-Ci2 cykloalkyl nebo (ii) fenyl nebo chlorfenyl nebo fenyl nebo chlorfenyl substituované atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, -SH, Cj-Cio alkylthio, Ci-Ci0 alkoxy, C]-Ci0 alkyl, karboxyl, amino nebo hydroxyamino;
(iii) skupinu obecného vzorce
kde znamená y 1 až 8,
R74 na sobě nezávisle atom vodíku nebo Cj-Cjo alkyl;
R75 fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, nitro, fenyl, -SH, C1-C10 alkylthio, C1-C10 alkoxyl, Cj-Cio alkyl, amino, hydroxyamino;
-5CZ 289791 B2
Rý2 atom vodíku, atom halogenu, Ci-C3 alkyl, ethenyl, C]-C2 alkylthio, C]-C2 alkoxy, -CHO, -CN;
R« vždy na sobě nezávisle atom vodíku, Ci-C3 alkyl nebo atom halogenu;
Rm, Ró5, Róó a R«7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, Cj-Cio alkyl, Ci-Cio alkenyl, Ci-C]0 alkinyl, C3-C8 cykloalkyl, aryl, fenylmethyl nebo kterékoliv dvě přiléhající uhlovodíkové skupiny ze souboru R^, R^s, R$6, a R$7 kombinované spolu s atomy uhlíku kruhu ke kterému jsou vázány vytvářejí 5 nebo 6 členný karbocyklický kruh nebo znamenají Ci-Ci0 halogenalkyl, Cp-Cio alkoxy, C]-Cio halogenalkoxy, C4-C8 cykloalkoxy, fenoxy, atom halogenu, hydroxy, karboxyl, -SH, -CN, -S(Ci—C]Oalkyl), arylthio, thioacetal, -C(O)O(Ci-C]0alkyl), hydrazi, hydrazido, -NH2, -NO2, -NR82R82, a -C(O)NR82R83, kde znamená
Rs2 a Rs3 na sobě nezávisle atom vodíku, Ci-Cjo alkyl, C]-Cio hydroxyalkyl nebo spolu dohromady s N, Rg2 a Rs3 tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, Cj-Cio alkyl, hydroxy nebo oba R76 spolu dohromady jsou atom =0;
p 1 až 8;
Z vazbu, atom -0-, -N(Ci-Cio alkyl)-, -NH nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82R83), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
-6CZ 289791 B2
O f
----p---ORS6
ORg6
O f
---O--P — or86
ORse
kde znamená
Rg6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo C1-C10 alkyl grafický symbol Ť znamená chemickou vazbu fosforu ke kyslíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu, použitelné k inhibici lidským sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin, jsou voleny ze souboru „lH-indol-3-acetamidů“ obecného vzorce A
CZ 289791 B2
(AJ kde znamená Z dvouvaznou organickou skupinu vzorce
nebo
a nesubstituované polohy na indolylovém jádru jsou na sobě nezávisle syceny vodíkem nebo neinterferujícím substituentem.
Při definování hydrazidů l-H-indol-3-octové kyseliny a jejich výhodného provedení podle obecného vzorce A se používá výrazů, které mají následující významy:
Výrazem „alkyl“ jako takovým nebo jako součást jiného podílu se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, jednovazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, izo-butylová, n-pentylová a n-hexylová skupina.
Výrazem „alkenyl“ jako takovým nebo jako součást jiného podílu se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, jednovazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, mající dvojnou vazbu, jako je například skupina vinylová, propenylová, krotonylová, izopentenylová a různé butenylové izomery.
Výrazem „atom halogenu“ se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem „popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s 5 až 10 členy v kruhu“ se zde vždy míní nesubstituované nebo substituované jádro, jako je například skupina pyrrolová, fúranová, thiofenová, pyridinová, piperidinová, azepinová, indolová, chinolinová, imidazolová, oxazolová, thiazolová, pyrazinová a pyrimidinová skupina.
Výrazem „karbocyklická skupina“ se zde vždy míní organické jádro tvořené výhradně uhlíkovými atomy v kruhu. Jakožto takové typické karbocyklické skupiny se uvádějí příkladně skupina odvozená od benzenu, naftalenu, cyklopentanu, cyklohexanu nebo bicykloheptadienu.
Výrazem „kyselá skupina“ se vždy míní organická skupina, která je vázána na indolové jádro vhodnými spojovacími atomy (například alkylidenovým řetězcem) a která působí jakožto donor protonu, schopný vodíkové vazby. Jakožto takové skupiny se příkladně uvádějí následující skupiny: -5-tetrazolylová, -SO3H, skupina vzorce
-8CZ 289791 B2
0 t OH
p — i
1 0Rs9
O *
P ----- OH
I
O Re 9
O
P ----- OH
I
OH
0 1
o..... P OH Ť OH
O 1 O -- (CHaJn R89
1 N 1 Re 9 Re9
P Ť OH
0 Rs9
1
0 P 0 <CHž >n | N I
1 OH 1 R89
Re 9
-9CZ 289791 B2 kde znamená η 1 až 8 a Rg9 alkylovou skupinu.
Podle vynálezu jsou výhodnou třídou hydrazidů lH-indol-3-octové kyseliny sloučeniny s jinou skupinou v poloze 2, než je atom vodíku, sloučeniny shora definovaného obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Podle vynálezu jsou dále výhodnou třídou hydrazidů lH-indol-3-octové kyseliny sloučeniny substituované v poloze 1 jinými skupinami než benzylovou skupinou, například skupinou alkylovou a arylovou. Takové hydrazidy kyseliny octové mají obecný vzorec Π, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce Π
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
Rn skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, i i) arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou, iii) skupinu obecného vzorce
4NHHR81) kde znamená
Rei skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i) a (ii),
Ri2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHO nebo-CN,
-10CZ 289791 B2
R]3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R]4, Rb, Rie a R]7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aiylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny zR|4, R15, Ri6 a Rn spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku valkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NRs2R83, -C(O)NR82R83, kde znamená
Rg2 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří R82 a R83 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R76 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 8
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(Rg2R83), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
-11 CZ 289791 B2 p ----- 0Rb6
I 0Rb6
0 1
u P UK86
1
ORue
0 Re 6
Ť i
P 0 ťClfa )n N — Re 6
1 1
ORee R86
0 Ret
4 i
0 P 0 <CH2 in N R86
1 1
OR86 Re 6
0
M
- c--- ORee
kde znamená η 1 až 8
R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
io Podle vynálezu jsou dále výhodnou třídou hydrazidů lH-indol-3-octové kyseliny sloučeniny substituované v poloze a 6 jinými skupinami než methoxyskupinou, například kyselinovou skupinou nebo deriváty takových kyselinových skupin. Takové hydrazidy kyseliny octové mají
-12CZ 289791 B2 obecný vzorec III, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce ΠΙ
<III) kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
R2i skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkyiovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou, iii) skupinu obecného vzorce
kde znamená y 1 až 8
R74 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R75 arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyamino
-13CZ 289791 B2 skupinou, nebo popřípadě substituovanou pětičlennou nebo osmičlennou heterocyklickou skupinou,
R.22 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHOnebo-CN,
R23 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R24, R25, R26 a R27 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny zR24, R25, R26 a R27 spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82R33, —C(O)NRg2Rg3, kde znamená
R82 a Rí3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří Rg2 a R83 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
K76 p kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R76 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 8
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(Rg2R83), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
-14CZ 289791 B2
P ----- 0R86
I
ORse o
Φ
P —
I
0R86
ORes
0 R86.
i
P IJ <.UH2 Jn ...... H ...... Re 6
1 1
ORb6 Re 6
R86
O P 0 ~ <CH2)n
1
R86
□Re 6
R86 kde znamená η 1 až 8
Rg6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Podle vynálezu nejvýhodnější třídou hydrazidů lH-indol-3-octové kyseliny jsou sloučeniny obecného vzorce V, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce V
-15CZ 289791 B2
kde znamená
X atom kyslíku,
R51 skupinu obecného vzorce
Re-4
I
C Re 7
I
Re 4 kde znamená
R84 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R87 arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou, nebo popřípadě substituovanou pětičlennou nebo osmičlennou heterocyklickou skupinou,
R52 atom halogenu, methylthioskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R53 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu,
R54, R55, R56 a R57 vždy na sobě nezávisle skupinu volenou ze souboru (a) a (b), přičemž znamená (a) atom vodíku a (b) ' skupinu obecného vzorce
-16CZ 289791 B2
kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo oba R76 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 8,
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82Rg3), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
P -I
OR86
OR86
O
P -I
O Re 6
ORbg
Y
P —
I
OR86 <CH2>n
Re 6
RB6
P — i
O Re 6 ťCHz )n
R86
- 17CZ 289791 B2
O
kde znamená η 1 až 8
R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Jako výhodné se také připomínají deriváty hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce VI
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
Rói skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 4 až
20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxy- lovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou, iii) skupinu obecného vzorce
-18l
CZ 289791 B2
kde znamená y 1 až 8
R74 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R75 arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou, nebo popřípadě substituovanou pětičlennou nebo osmičlennou heterocyklickou skupinou,
Ré2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHO nebo -CN,
Ré3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R54, Réj, Ró6 a Ré7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny z R^, R^, R^ a R^ spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku valkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82R83, -C(O)NR82R83, kde znamená
R«2 a Rg3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří R82 a Rg3 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
-19CZ 289791 B2 kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 5 hydroxylovou skupinu nebo R76 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 8
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(RS2R83), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
P 1 ORee
1 OR86
0
o 0 P 1 ORee 0R86
P 1 ORee - o — <Cfc >n
R»6
N ----- R86 i
Re 6
P --- O --- <CHž>n
I
ORB6
RS6
N ----- R86
I
Re 6
-20CZ 289791 B2 kde znamená η 1 až 8
Rs6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Příkladně se jakožto sloučeniny, použitelné podle vynálezu, uvádějí následující deriváty hydrazidu ÍH-indol-3-octové kyseliny:
hydrazid 5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 2-ethyl-5-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, hydrazid [(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 5-methoxy-2-(methylthio)-l -(feny lmethyl)-1 H-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, hydrazid 5-karboxy-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a jejich směsi.
Vynález se rovněž týká těchto solí shora uvedených derivátů hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce I, Π, III a V a příkladných sloučenin, použitelných podle vynálezu. Četné tyto soli (připravené z odpovídající indolové kyseliny nebo z jejích esterů) jsou rozpustnější ve vodě a fyziologicky vhodnější než mateřská sloučenina. Jakožto příklady takových solí se uvádějí soli alkalické, například sodné a draselné a soli vápenaté, jakož také organické aminy odvozené od glukosaminu, morfolinu, cholinu nebo diethylaminu.
Deriváty hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Vhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu znázorňují následující schémata:
-21 CZ 289791 B2
Schéma I
nhmh2
Podle prvního schéma se estery lH-indol-3-octové kyseliny Π mohou snadno alkylovat alkylhalogenidy nebo arylalkylhalogenidy v rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid (DMF) v přítomnosti zásady (meth a) za získání esterů l-alkyl-lH-indol-3-octové kyseliny. Obzvláště výhodnými jsou zásady, jako například terc.-butoxid draselný a hydrid sodný. Je výhodné nechávat reagovat indol Π se zásadou k vytvoření nejdříve soli II a pak přidávat io alkylační činidlo. Většina alkylací se může provádět při teplotě místnosti. Zpracováním esterů l-alkyl-lH-indol-3-octové kyseliny ΠΙ hydrazinem nebo hydrazinhydrátem v ethanolu (meth b) se získají žádané hydrazidy l-alkyl-lH-indol-3-octové kyseliny I. Kondenzace k získání formy I se zpravidla provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 1 až 24 hodin.
Estery lH-indol-3-octové kyseliny II jakožto meziprodukty se mohou získat různými syntetickými postupy, jak je naznačeno ve schématu 2.
-22CZ 289791 B2
Schéma 2
VII H
Deriváty lH-indol-3-octové kyseliny IV se mohou snadno esterifikovat v alkoholu, například v methanolu v přítomnosti silné kyseliny (meth c), jako je například kyselina sírová, za získání produktu II. Substituované fenylhydraziny V se mohou nechávat reagovat s deriváty levulinové kyseliny VI o sobě známým způsobem Fisherovým pro syntézu indolu (meth d), čímž se přímo získá indol II (R. B. Carlin a E. E. Fisher, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, str. 3421). Při této reakci se obecně jakožto rozpouštědla používá ethanolu, reakce se provádí při teplotě zpětného toku a jakožto katalyzátoru se používá chlorovodíku. Indoly VII, které jsou nesubstituovaná v poloze 3, se mohou alkylovat nejprve převedením na zinečnaté soli VII a pak zpracováním těchto zinečnatých solí alkyl-2-bromalkanoátem (Yoshihiko Ito, Hideaki Sáto, Masahiro Murakami, J. Org. Chem. 1991, 56, str. 4864 až 4867) (methe), čímž se získají sloučeniny II. Zinečnaté soli VII se mohou připravovat reakcí indolů VII nejdříve s n-butyllithiem za použití tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědla a pak reakcí s chloridem zinečnatým v etheru. Reakční rozpouštědlo se zpravidla zaměňuje za toluen odstraněním etherového a tetrahydrofuranového rozpouštědla za sníženého tlaku a přidáním toluenu.
Četné indoly VII jakožto meziprodukty jsou obchodně dostupné. Přídavná substituce se provádí podle reakčního schématu 3.
-23CZ 289791 B2
Reakční schéma 3
(Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souches, Synthesis, 1991, str. 8721 až 878). Orto-nitrotoluenové deriváty VIII se katalyticky redukují za použití palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, čímž se získají orto-methylaniliny IX, které se zpracovávají di-terc.-butyldikarboxylátem v tetrahydrofuranu za teploty zpětného toku (meth g), čímž se získají N-terc.-butoxykarbonylaniliny X. Dianion X se vytváří v tetrahydrofuranu zpracováním dvěma ekvivalenty sek.-butyllithia a reakcí s jedním ekvivalentem amidu N-methoxy-N-methylalkanoové kyseliny (meth h) za získání arylketonu XI. Tyto arylketony se při zpracování trifluoroctovou kyselinou (meth i) jak cyklizují, tak se z nich odstraňuje chránící skupina z atomu dusíku, čímž se získají indoly VII.
Indoly typu VII, substituované v poloze 5 nitroskupinou (Wayland E. Noland, Lowell R. Smith a Donald C. Johnson, J. Med. Chem. 1963, 28, str. 2262 až 2266), se připravují přidáním dusičnanu sodného do vhodného derivátu indolu, předem rozpuštěného v kyselině sírové (methj).
-24CZ 289791 B2
Deriváty, ve kterých znamená R4 l-(hydroxyfenyl)methylovou skupinu, se získají hydrogenolýzou odpovídajících l-(benzyloxyfenyl)methylderivátů (meth k).
Deriváty, ve kterých znamená R4 l-(aminofenyl)methylovou skupinu, se snadno získají z odpovídajících nitrosloučenin (meth 1).
-25CZ 289791 B2
Schéma 4
III
Ri = benzyloxy = (2-ch-inolyl) methoxy
-26CZ 289791 B2
Pro přípravu sloučenin, kde znamená R] hydroxyskupinu, se demethyluje methoxyskupinou substituovaná indol-3-octová kyselina XII (snadno připravitelná hydrolýzou III) reakcí s bromidem boritým (methm) za získání sloučeniny ΧΙΠ (Tsung-Ying Shen a Charles A. Winter, Adv. Drug. Res. 1977, 12, str. 176), která se esterifikuje způsobem „meth c“ za získání sloučeniny XIV. Hydroxyderiváty XIV se mohou alkylovat zpracováním arylalkylhalogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného (meth n) za získání esterů III, kde znamená Ri arylmethoxyskupinu, jakožto meziproduktu. Methoxyskupinou substituované hydrazidy lH-indol-
3-octové kyseliny se mohou demethylovat přímo na hydroxyskupinou substituované hydrazidy lH-indol-3-octové kyseliny za použití bromidu boritého a podmínek způsobu „meth c“. Produkty se mohou přímo alkylovat esterem bromalkanoové kyseliny (methw) za použití hydridu sodného jakožto zásady a dimethylsulfoxidu jakožto rozpouštědla, čímž se získá hydrazid esteru kyseliny. Hydrazid esteru kyseliny se hydrolyzuje způsobem M na kyselý hydrazid karboxylové kyseliny.
Sloučeniny struktuiy I a III, kde znamená R] fenylovou skupinu se připravují fenylací meziproduktu, kde znamená Ri atom bromu (meth p). (N. Miyura, T. Eshiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh a A. Suzuki, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, str. 3124). Tato fenylace se může provádět, jak naznačeno
-27CZ 289791 B2 na vhodný bromester nebo bromhydrazid.
Estery lH-indol-3-octové kyseliny ΠΙ jakožto meziprodukty, kde znamená R3 atom chloru, se mohou připravovat reakcí esteru lH-indol-3-octové kyseliny ΙΠ, kde znamená R3 atom vodíku, s N-chlorsukcinimidem (methq). Podobným způsobem, zpracováním N-bromsukcinimidem (methr) nebo methansulfonylchloridem (meth s) se získají 2-brom a 2-methylthioindoly.
2-Methylthioindol sé může oxidovat m-chlorperoxybenzoovou kyselinou za získání 2-methyl10 sulfmylindolu (meth t).
Ester lH-indol-3-octové kyseliny ΙΠ, kde znamená R] karboxylovou skupinu, se jakožto meziprodukt získá selektivní esterifikací derivátu dikarboxylové kyseliny (syntetizovaného hydrolýzou diesteru způsobem „methu“) za získání derivátu monoesteru lH-indol-3-octové 15 kyseliny.
-28CZ 289791 B2
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak ho však neomezují. Četné další možné způsoby jsou pracovníkům v oboru zřejmé.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrazidu 5-ethoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. 4-Ethoxy-2-methyl-l-nitrobenzen
Roztok 15,3 g (0,1 mol) 3-methyl-4-nitrofenolu, 23,4 g (0,15 mol) jodethanu a 27,6 g (0,2 mol) uhličitanu draselného ve 250 ml methylethylketonu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 16,8 g (93 % teorie)
4-ethoxy-2-methyl-l-nitrobenzenu o teplotě tání 41 až 43 °C.
Analýza pro C9H11NO3 vypočteno: C 59,66 H 6,12 N 7,73 nalezeno: C 59,58 H 6,28 N 7,79
B. 4~Ethoxy-2-methylanilin
4-Ethoxy-2-methyl-l-nitrobenzen (16,5 g, 0,091 mol) se hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa ve 135 ml ethanolu za použití 1,6 g palladia na uhlí jakožto katalyzátoru po dobu čtyř hodin. Katalyzátor se odfiltruje a produkt se destiluje při teplotě 54 až 55 °C/0,0107 Pa, čímž se získá 10,62 g (78 % teorie) 4-ethoxy-2-methylanilinu.
Analýza pro C9H13NO vypočteno: C 71,49 H 8,67 N 9,26 nalezeno: C 72,07 H 8,95 N 10,42
-29CZ 289791 B2
C. N-terc.-Butoxykarbonyl-4-ethoxy-2-methylanilin
Roztok 4-ethoxy-2-methylanilinu (10,5 g, 0,0695 mol) a 15,5 g (0,071 mol) di-terc.-butyldikarbonátu ve 200 ml tetrahydrofuranu se pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a udržuje se zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Po ochlazení se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem kyseliny citrónové, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku z hexanu se získá 10,26 g (59 % teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-4-ethoxy-
2-methylanilinu o teplotě tání 55 až 56 °C.
Analýza pro C14H21NO3 vypočteno: C 66,91 H 8,42 N 5,57 nalezeno: C 66,69 H 8,23 N 5,52
D. 5-Ethoxy-2-methyI-lH-indol
Roztok 1,3M systému sek.-butyllithium/cyklohexan (105,7 ml, 0,137 mol) se pomalu přidává do 17,25 g (0,0687) N-terc.-butoxykarbonyl-4-ethoxy-2-methylanilinu ve 250 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -40 °C v lázni ledu a ethanolu. Po 0,25 hodinách se přidá po kapkách 7,21 g (0,07 mol) N-methoxy-N-methylacetamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, chladicí lázeň se odstraní a míchá se po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se pak vlije do směsi 500 ml etheru a 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá 17,7 g surového l-(2-terc.-butoxykarbonylamino-5-ethoxyfenyl)-2propanonu. Tento produkt a 25 g kyseliny trifluoroctové ve 400 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se promyje dvakrát vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se produkt chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování toluenem, čímž se získá 4,95 (41 % teorie) 5-ethoxy2-methyl-lH-indolu o teplotě tání 76 až 77 °C.
Analýza pro C11H13NO vypočteno: C 75,40 H 7,48 N 7,99 nalezeno: C 77,07 H 7,83 N 8,09
E. Methylester 5-ethoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Do chlazeného roztoku 4,85 g (0,0277 mol) 5-ethoxy-2-methyl-lH-indolu ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 17,3 ml (0,0277 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu za udržování teploty pod 10 °C lázní ledu a ethanolu. Po 0,25 hodinách se přidá 27,7 ml (0,0277 mol) IM roztoku chloridu zinečnatého v etheru. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu dvou hodin, zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání vosku, který se rozpustí ve 40 ml toluenu. Do tohoto roztoku se přidá 2,62 ml (0,0277 mol) methyl-2-bromacetátu, směs se míchá po dobu 24 hodin a vlije se do 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém a eluuje se systémem 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 5,0 g (73 % teorie) methylesteru 5-ethoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro Ci4H17NO3 vypočteno: C 68,00 H 6,93 N 5,66 nalezeno: C 68,04 H 7,07 N 5,77
-30CZ 289791 B2
F. Methylester 5-ethoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Suspenze 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji se promyje hexanem a vnese se do 8 ml dimethylformamidu. Za chlazení ledovou lázní se přidá 494 mg (2 mmol) methylesteru 5-ethoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a míchá se po dobu jedné hodiny, pak se přidá 0,24 ml benzylbromidu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 1,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje systémem voda/chlorid sodný a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 372 mg (55 % teorie) methylesteru 5-ethoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny, kteiý ztuhne stáním a má teplotu tání 82 až 85 °C.
Analýza pro C21H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 75,60 H 7,04 N 4,03
G. Hydrazid 5-ethoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 323 mg (0,95 mmol) methylesteru 5-ethoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny a 1,5 ml 98% hydrazinu v 5 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje systém voda/chlorid sodný, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 77 mg (23 % teorie) hydrazidu 5-ethoxy-2-methyl-l-fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 145 až 148 °C.
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C 71,19 H 6,87 N 12,45 nalezeno: C 71,49 H 6,94 N 12,3 8
Příklad 2
Příprava hydrazidu 5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-kyseliny octové
A. 4-Cyklopentoxy-2-methyl-l-nitrobenzen
Způsobem podle příkladu 1, odstavec A se nechává reagovat 15,3 g (0,1 mol) 3-methyl-4-nitrofenolu se 16,1 ml (0,154 mol) bromcyklopentanu a s 27,6 g (0,2 mol) uhličitanu draselného, čímž se získá 17,5 g (79 % teorie) 4-cyklopentoxy-2-methyl-l-nitrobenzenu ve formě oleje.
B. 4-Cyklopentoxy-2-methylanilin
4-Cyklopentoxy-2-methyl-l-nitrobenzen (17,5 g, 0,0792 mol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1, odstavec B, čímž se získá 10,3 g (68% teorie) 4-cyklopentoxy-2-methylanilinu o teplotě tání 100 až 110 °C/0,0107 Pa.
Analýza pro C12H17NO vypočteno: C 75,35 H 8,96 N 7,32 nalezeno: C 75,50 H 9,10 N 7,57
-31 CZ 289791 B2
C. N-terc.-butoxykarbonyl-4-cyklopentoxy-2-methylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C se nechává reagovat 10,3 g (0,54 mol) 4-cyklopentoxy2-methylanilinu s 12,24 g (0,056 mol) di-terc.-butyldikarbonátu, čímž se získá 6,3 g (40 % teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-4-cyklopentoxy-2-methylanilinu o teplotě tání 75 až 77 °C po překrystalování ze systému toluen/hexan.
Analýza pro C17H25NO3 vypočteno: C 70,07 H 8,65 N 4,81 nalezeno: C 69,79 H 8,67 N 4,60
D. l-[2-terc-(Butoxykarbonylamino)-5-cyklopentoxyfenyl]-2-butanon
Roztok 1,3M systému sek.-butyllithium/cyklohexan (33,3 ml, 0,0433 mol) se pomalu přidává do 6,3 g (0,0216 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-cyklopentoxy-2-methylanilinu v 80 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -40 °C v lázni ledu a ethanolu. Chladicí lázeň se odstraní a teplota reakční směsi se nechá zvýšit na -20 °C a pak se chladicí lázeň vrátí. Když teplota reakční směsi klesne na -60 °C, přidá se po kapkách 2,57 g (0,022 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, chladicí lázeň se odstraní a míchá se po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se pak vlije do směsi 200 ml etheru a 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek překrystaluje z hexanu, čímž se získá 3,58 g (48 % teorie) l-[2-terc-(butoxykarbonylamino)-5-cyklopentoxyfenyl]-2-butanonu o teplotě tání 71 až 73 °C.
Analýza pro C20H29NO4 vypočteno: C 69,14 H 8,41 N 4,03 nalezeno: C 69,17 H 8,42 N 4,14
E. 5-Cyklopentoxy-2-ethyl-lH-indol l-[2-terc-(Butoxykarbonylamino)-5-cyklopentoxyfenyl]-2-butanon 6,45 g (0,0186 mol) ve 120 ml methylenchloridu a 20 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu 20 hodin, promyje se vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém a eluuje se systémem 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 2,35 g (50 % teorie) 5-cyklopentoxy-2-ethyl-lH-indolu ve formě oleje.
Analýza pro C15H19NO vypočteno: C 78,56 H 8,35 N 6,11 nalezeno: C 78,84 H 8,41 N 6,19
F. Methylester 5-cyklopentoxy-2-ethyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 2,33 g (0,0102 mol) 5-cyklopentoxy-2ethyl-1 H-indolu, 6,4 ml (0,0102 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 10,2 ml (0,0102 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 0,97 ml (0,102 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém a po eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen 1,8 g (59% teorie) methylesteru 5-cyklopentoxy-2-ethyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
-32CZ 289791 B2
Analýza pro C]8H23NO3 vypočteno: C 71,74 H 7,69 N 4,65 nalezeno: C 71,64 H 7,89 N 4,70
G. Methylester 5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 602 mg (2 mmol) methylesteru 5-cykloentoxy-2-ethyl-lH-indol-3-octové kyseliny na 427 mg (55 % teorie) methylesteru 5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan.
Analýza pro C25H29NO3 vypočteno: C 76,78 H 7,47 N 3,58 nalezeno: C 76,68 H 7,62 N 3,62
H. Hydrazid 5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-mdol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 417 mg (1,07 mmol) methylesteru
5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,2 ml hydrazinu, čímž se získá 163 mg (39 % teorie) hydrazid 5-cyklopentoxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 117 až 118 °C.
Analýza pro C24H29N3O2 vypočteno: C 73,62 H 7,47 N 10,73 nalezeno: C 73,52 H 7,61 N 10,55
Příklad 3
Příprava hydrazidu 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. N-terc-Butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C se nechává reagovat 13,7 g, (0,1 mol) 4-methoxy-2methylanilinu se 25 g (0,1145 mol) di-terc.-butyldikarbonátu, čímž se získá 17,25 g (73 % teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu o teplotě tání 80 až 82 °C po překrystalování z hexanu.
Analýza pro C]3Hi9NO3 vypočteno: C 65,80 H 8,07 N 5,90 nalezeno: C 65,86 H 8,15 N 5,61
B. l-[2-terc-(Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-butanon
Způsobem podle příkladu 2, odstavec D se zpracovává 11,85 g (0,05 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu roztokem 1,3M systému sek.-butyllithium/cyklohexan (81 ml, 0,105 mol) a 6,1 g (0,052 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu, čímž se získá 10,9 g (74 % teorie) l-[2-terc-(butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-butanonu o teplotě tání 80 až 81 °C po chromatografování na oxidu křemičitém a po eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen.
-33CZ 289791 B2
Analýza pro C16H23NO4 vypočteno: C 65,51 H 7,90 N 4,77 nalezeno: C 65,69 H 7,89 N 4,90
C. 2-Ethyl-5-methoxy-lH-indol
1- [2-terc-(Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-butanon (7,33 g, 0,025 mol) se zpracovává 20 ml kyseliny trifluoroctové způsobem podle příkladu 2, odstavec E a chromatografiije se na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 2,54 g (58 % teorie) 2-ethyl-5-methoxy-lH-indolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 49 až 50 °C.
Analýza pro CnHi3NO vypočteno: C 75,40 H 7,48 N 7,99 nalezeno: C 75,64 H 7,61 N 8,04
D. Methylester 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 3,5 g (0,02 mol) 5-methoxy-2-ethyl-lHindolu, 12,5 ml (0,02 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 20 ml (0,02 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 1,89 ml (0,02 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém a po eluování systémem 10% ethylacetátu/toluen 3,32 g (59 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C14H17NO3 vypočteno: C 67,99 H 6,93 N 5,66 nalezeno: C 67,73 H 6,94 N 5,39
E. Methylester 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 2,47 g (0,01 mol) methylesteru 2-ethyl-5-methoxy-lH-indoI-3-octové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu se zpracovává 1,12 g (0,01 mol) terc.-butoxidu draselného, míchá se po dobu půl hodiny a přidá se 1,15 ml (0,01 mol) benzylchloridu. Po 72 hodinách se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje čtyřikrát vodou a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se gradientem toluen-> 10% ethylacetátu/toluen, čímž se získá 1,5 g (44 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C2]H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 75,00 H 6,99 N 4,28
F. Hydrazid 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 748 mg (2,2 mmol) methylesteru
2- ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,2 ml hydrazinu, čímž se získá 552 mg (74 % teorie) hydrazidu 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, který vykrystaluje z reakční směsi ochlazením a má teplotu tání 138 až 140 °C.
-34CZ 289791 B2
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C71,19H6,87N 12,45 nalezeno: C 71,13 H 6,86 N 12,33
Příklad 4
Příprava hydrazidu 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-5-methoxy-l H-indol-3-octové kyseliny
A. Methylester 1-((1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 483 mg (2 mmol) methylesteru 2-ethyl-5methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,37 ml (2 mmol) 2-(brommethyl)bifenylu, čímž se získá po čištění chromatografíi na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 362 mg (44 % teorie) methylesteru 1-((1,1bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C27H27NO3 vypočteno: C 78,42 H 6,58 N 3,39 nalezeno: C 78,70 H 6,59 N 3,43
B. Hydrazid 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 859 mg (2,15 mmol) methylesteru 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,5 ml hydrazinu, čímž se získá 300 mg (36% teorie) hydrazidu l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-5methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny po překiystalování z methanolu o teplotě tání 123 až 125 °C.
Analýza pro C26H27N3O2 vypočteno: C 75,52 H 6,58 N 10,16 nalezeno: C 75,29 H 6,65 N 9,95
Příklad 5
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-pentanon
Způsobem podle příkladu 2, odstavec D se zpracovává 15,17 g (0,064 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu roztokem 1,3M systému sek.-butyllithium/cyklohexan (100 ml, 0,13 mol) a 8,4 g (0,064 mol) N-methoxy-N-methylbutanamidu, čímž se získá 14,31 g (73 % teorie) l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-pentanonu o teplotě tání 77 až 78 °C po chromatografování na oxidu křemičitém a po eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen.
-35CZ 289791 B2
Analýza pro C17H25NO4 vypočteno: C 66,43 H 8,20 N 4,56 nalezeno: C 66,42 H 8,09 N 4,71
B. 5-Methoxy-2-propyl-lH-indol l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-pentanon (14,27 g, 0,0465 mol) se zpracovává 20 ml trifluoroctové kyseliny způsobem podle příkladu 2, odstavec E a produkt se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 5,5 g (58 % teorie) 5-methoxy-2-propyl-lH-indolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 49 až 50 °C.
Analýza pro C]2Hi5NO vypočteno: C 76,16 H 7,99 N 7,40 nalezeno: C 76,36 H 8,07 N 7,52
C. Methylester 5-methoxy-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 5,125 g (0,0271 mol) 5-methoxy-2propyl-lH-indolu, 16,9 ml (0,0271 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 27,1 ml (0,0271 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 2,7 ml (0,0271 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém a po eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 4,65 g (66 % teorie) methylesteru 5-methoxy-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C15H19NO3 vypočteno: C 68,94 H 7,33 N 5,36 nalezeno: C 68,69 H 7,36 N 5,63
D. Methylester 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 522 mg (2 mmol) methylesteru 5-methoxy-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 48 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 501 mg (71 % teorie) methylesteru 5-methoxy-l-(fenyhnethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
E. Hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 480 mg (1,37 mmol) methylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 56 mg (74 % teorie) hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 140 až 141 °C.
Analýza pro C21H25N3O2 vypočteno: C 71,77 H 7,17 N 11,96 nalezeno: C 71,98 H 7,12 N 11,98
-36CZ 289791 B2
Příklad 6
Příprava hydrazidu 2-ethyl-5-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-2,4-dimethylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C se nechává reagovat 27,4 g (0,2 mol) 2,4-dimethylanilinu a 50 g (0,229 mol) di-terc.-butyldikarbonátu, čímž se získá 18,42 g (76% teorie) Nterc.-butoxykarbonyl-2,4-dimethylanilinu o teplotě tání 90 až 91 °C po překrystalování z hexanu.
Analýza pro C13H19NO2 vypočteno: C 70,56 H 8,65 N 6,33 nalezeno: C 67,18 H 8,90 N 5,39
B. 2-Ethyl-5-methyl-lH-indol
Způsobem podle příkladu 1, odstavec D se zpracovává 11,05 g (0,05 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-2,4-dimethylanilinu, 81 ml 1,3M sek.-butyllithia a 6,1 g (0,05 mol) N-methoxy-Nmethylpropanamidu, čímž se získá surový l-[2-terc-(butoxykarbonylamino)-5-methylfenyl]-2pentanon. Zpracováním tohoto produktu trifluoroctovou kyselinou a překrystalováním ze systému ethylacetát/hexan se získá 1,82 g (13 % teorie) 2-ethyl-5-methyl-lH-indolu o teplotě tání 77 až 78 °C.
Analýza pro CnH]3N vypočteno: C 82,97 H 8,23 N 8,80 nalezeno: C 83,19 H 8,35 N 8,89
C. Methylester 2-ethyl-5-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 3,18 g (0,02 mol) 2-ethyl-5-methyl-lHindolu, 12,5 ml (0,02 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 20 ml (0,02 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 1,89 ml (0,02 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografíi na oxidu křemičitém a po eluování systémem toluen -> 20 % ethylacetátu/hexan 3,23 g (70 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C14H17NO2 vypočteno: C 72,70 H 7,41 N 6,06 nalezeno: C 70,76 H 7,29 N 5,85
D. Methylester 2-ethyl-5-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 1,73 g (0,0075 mol) methylesteru 2-ethyl-5-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,84 g (0,0075 mol) terc.-butoxidu draselného a 0,86 ml (2 mmol) benzylchloridu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování systémem 2 % ethylacetátu/toluen se získá 1,74 g (71 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-methyll-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
-37CZ 289791 B2
Analýza pro C21H23NO2 vypočteno: C 78,48 H 7,21 N 4,36 nalezeno: C 78,68 H 7,30 N 4,42
E. Hydrazid 2-ethyl-5-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 1,4 g (0,0044 mol) methylesteru 2-ethyl-5-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny se 2 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 0,77 g (55 % teorie) hydrazidu 2-ethyl-5-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 115 až 125 °C.
Analýza pro C20H23N3O vypočteno: C 74,74 H 7,21 N 13,07 nalezeno: C 74,73 H 7,23 N 13,00
Příklad 7
Příprava hydrazidu 2-ethyl-5-fluor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-4-fluor-2-methylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C se nechává reagovat 44 g (0,352 mol) 4-fluor-2-methylanilinu a 80,75 g (0,37 mol) di-terc.-butyldikarbonátu, čímž se získá 60,1 g (76 % teorie) Nterc.-butoxykarbonyl-4-fluor-2-methylanilinu o teplotě tání 93 až 95 °C po překrystalování z hexanu.
Analýza pro C12H16FNO2 vypočteno: C 63,98 H 7,16 N 6,22 nalezeno: C 63,84 H 7,32 N 6,26
B. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-fluorfenyl]-2-pentanon
Způsobem podle příkladu 2, odstavec D se nechává reagovat 14,4 g (0,064 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-fluor-2~methylanilinu, 100 ml 1,3M sek.-butyllithia a 7,5 g (0,064 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu, čímž se získá po překrystalování z hexanu 11,2 g (62% teorie) l-[2-terc-(butoxykarbonylamino)-5-fluorfenyl]-2-pentanonu o teplotě tání 110 až 112 °C.
Analýza pro C15H2oFN03 vypočteno: C 64,04 H 7,17 N 4,98 nalezeno: C 63,02 H 7,29 N 4,93
C. 2-EthyI-5-fluor-lH-indol
Způsobem podle příkladu 2, odstavec E se zpracovává l-[2-terc-(butoxykarbonylamino)-5fluorfenyl]-2-pentanon (19 g, 0,0676 mol) 25 ml trifluoroctové kyseliny a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém a eluuje se toluenem, čímž se získá 8,89 g (81 % teorie) 2-ethyl-5fluor-lH-indolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 41 až 42 °C.
-38CZ 289791 B2
Analýza pro Ci0Hi0FN vypočteno: C 73,60 H 6,18 N 8,58 nalezeno: C 73,37 H 6,39 N 8,31
D. Methylester 2-ethyl-5-fluor-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 8,8 g (0,054 mol) 2-ethyl-5-fluor-lHindolu, 34,4 ml (0,055 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 55 ml (0,055 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 5,21 ml (0,055 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen 6,9 g (54 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-fluor-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C13H14FNO2 vypočteno: C 66,37 H 6,00 N 5,95 nalezeno: C 66,47 H 6,15 N 5,97
E. Methylester 2-ethyl-5-fluor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 3,17 g (0,0135 mol) methylesteru 2-ethyl-5-fluor-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,5 g (0,0135 mol) terc.-butoxidu draselného a s 1,55 ml (0,0135 mol) benzylchloridu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen, se získá 3,76 (71 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-fluor-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H20FNO3 vypočteno: C 73,83 H 6,20 N 4,30 nalezeno: C 74,41 H 6,35 N 4,19
F. Hydrazid 2-ethyl-5-fluor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 3,7 g (0,0114 mol) methylesteru 2-ethyl-5-fluor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 10 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování ze systému methanol/voda 1,63 g (44 % teorie) hydrazidu 2-ethyl-5-fluor-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 127 až 128 °C.
Analýza pro C19H20FN3O vypočteno: C 70,13 H 6,19 N 12,91 nalezeno: C 70,26 H 6,17 N 12,71
Příklad 8
Příprava hydrazidu 6-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyI)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-4—chlor-2-methylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C se nechává reagovat 28,3 g (0,2 mol) 5-chlor-2-methylanilinu a 48,1 g (0,22 mol) di-terc.-butyldikarbonátu, čímž se získá 37,1 g (77 % teorie) N-tercbutoxykarbonyl-4-chlor-2-methylanilinu o teplotě tání 100 až 102 °C po překrystalování z hexanu.
-39CZ 289791 B2
Analýza pro Ci2Hi6C1NO2 vypočteno: C 59,63 H 6,67 N 5,79 nalezeno: C 59,75 H 6,83 N 5,74
B. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylaniino)-4-chlorfenyl]-2-butanon
Způsobem podle příkladu 2, odstavec D se nechává reagovat 7,73 g (0,032 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-chlor-2-methylanilinu s 50 ml (0,065 mol) 1,3M n-sek.-butyllithia a se 3,3 g (0,032 mol) N-methoxy-N-methylacetamidu, čímž se získá po překrystalování z hexanu 3,49 g (38 7o teorie) l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-4-chlorfenyl]-2-butanonu o teplotě tání 89 až 90 °C.
Analýza pro Ci4H18C1NO3 vypočteno: C 59,26 H 6,39 N 4,94 nalezeno: C 59,14 H 6,30 N 5,16
C. 6-Chlor-2-methyl-lH-indol
Způsobem podle příkladu 2, odstavec E se zpracovává l-[2-terc-(butoxykarbonylamino)-4chlorfenyl]-2-butanon (3,49 g, 0,0123 mol) 10 ml trifluoroctové kyseliny a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém a eluuje se gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 1,2 g (59 % teorie) 6-chlor-2-methyl-lH-indolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C.
Analýza pro C9H8C1N vypočteno: C 65,23 H 4,87 N 8,46 nalezeno: C 65,09 H 5,07 N 8,24
D. Methylester 6-chlor-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovávají 2,2 g (0,0133 mol) 6-chlor-2-methyllH-indolu, 8,3 ml (0,0133 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 14 ml (0,014 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 1,26 ml (0,0133 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen 2,1 g (66% teorie) methylesteru 6-chlor-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro Ci2Hi2C1NO2 vypočteno: C 60,64 H 5,09 N 5,89 nalezeno: C 60,78 H 5,10 N 5,84
E. Methylester 6-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 1,0 g (0,00421 mol) methylesteru 6-chlor-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,472 g (0,00421 mol) terc.-butoxidu draselného a s 0,48 ml (0,00421 mol) benzylchloridu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování gradientem toluen —> 10 % ethylacetátu/toluen se získá 0,97 g (70 % teorie) methylesteru 6-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 92 až 93 °C.
-40CZ 289791 B2
Analýza pro Ci9Hi8C1NO2 vypočteno: C 69,62 H 5,54 N 4,27 nalezeno: C 69,84 H 5,49 N 4,55
F. Hydrazid 6-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 0,97 g (2,96 mmol) methylesteru 6-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 3 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 0,4 g (41 % teorie) hydrazidu 6-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 179 až 181 °C.
Analýza pro C18HI8C1N3O vypočteno: C 65,95 H 5,54 N 12,82 nalezeno: C 65,54 H 5,47 N 12,21
Příklad 9
Příprava hydrazidu 5-benzyloxy-l-(fenyImethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-benzyloxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se nechává reagovat 80 g (0,358 mol) 5-benzyloxy-lHindolu, 222 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 360 ml IM roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 39,92 ml ethyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen 30 g (27 % teorie) ethylesteru 5-benzyloxy-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 57 až 59 °C.
Analýza pro C19H19NO3 vypočteno: C 73,77 H 6,19 N 5,43 nalezeno: C 73,75 H 6,34 N 4,50
B. Ethylester 5-benzyloxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 6,18 g (0,02 mol) ethylesteru 5benzyloxy-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,24 g (0,02 mol) terc.-butoxidu draselného a s 2,3 ml (0,02 mol) benzylchloridu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování gradientem toluen -> 6 % ethylacetátu/toluen se získá 5,0 g (63 % teorie) ethylesteru 5-benzyloxy-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 107 až 109 °C.
Analýza pro C26H25NO3 vypočteno: C 78,17 H 6,31 N 3,51 nalezeno: C 78,46 H 6,60 N 3,59
C. Hydrazid 5-benzyloxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 2,0 g (5 mmol) ethylesteru 5benzyloxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny se 3 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 1,25 g (62 % teorie) hydrazidu 5-benzyloxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 149 až 150 °C.
-41 CZ 289791 B2
Analýza pro C24H23N3O2 vypočteno: C 74,78 H 6,01 N 10,90 nalezeno: C 74,91 H 6,04 N 10,97
Příklad 10
Příprava hydrazid 2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Methylester 2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Do roztoku 25 g (0,132 mol) 2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny v 500 ml methanolu se přidá 10 ml methansulfonové kyseliny a směs se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethalacetátový roztok se promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 26,62 g (97 % teorie) methylesteru 2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C12H13NO2 vypočteno: C 70,92 H 6,45 N 6,89 nalezeno: C 70,71 H 6,48 N 7,08
B. Methylester 2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 6,09 g (0,03 mol) methylesteru 2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 3,36 g (0,03 mol) terc.-butoxidu draselného a s 3,45 ml (0,03 mol) benzylchloridu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen se získá 6,0 g (68 % teorie) methylesteru 2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 71 až 73 °C.
Analýza pro C^H^NC^ vypočteno: C 77,79 H 6,53 N 4,77 nalezeno: C 78,00 H 6,51 N 5,06
C. Hydrazid 2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 2,0 g (6,83 mmol) methylesteru 2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny se 5 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 1,20 g (60% teorie) hydrazidu 2-methyl-l-(fenyImethyl)-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 140 až 143 °C.
Analýza pro C18H19N3O vypočteno: C 73,70 H 6,53 N 14,32 nalezeno: C 73,95 H 6,76 N 14,60
-42CZ 289791 B2
Příklad 11
Příprava hydrazidu l-(2-methoxy-l-naftalenylmethyl)-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Methylester l-(2-methoxy-l-naftalenylmethyl)-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 4,06 g (0,02 mol) methylesteru 2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,24 g (0,03 mol) terc.-butoxidu draselného a s 4,13 g (0,02 mol) l-chlormethyl-2-methoxynaftalenu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen se získá 4,95 g (66 % teorie) methylesteru l-(2-methoxy-l-naftalenylmethyl)-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 120 až 123 °C.
Analýza pro C24H23NO3 vypočteno: C 77,19 H 6,21 N 3,75 nalezeno: C 77,45 H 6,27 N 3,69
B. Hydrazid l-(2-methoxy-l-naftalenylmethyl)-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 4,9 g (0,0131 mol) methylesteru l-(2-methoxy-l-naftalenylmethyl)-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 10 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování ze systému methanol/methylenchlorid 3,02 g (62 % teorie) hydrazidu l-(2-methoxy-l-naftalenylmethyl)-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 201 až 203 °C.
Analýza pro C23H23N3O2 vypočteno: C 73,97 H 6,21 N 11,52 nalezeno: C 74,24 H 6,28 N 11,51
Příklad 12
Příprava hydrazidu l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 1,2 g (5 mmol) ethylesteru 5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny se 200 mg (5 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,9 ml (5 mmol) 2-chlormethylbifenylu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20% ethylacetátu/hexan 1,15 g (58 % teorie) ethylesteru l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C26H25NO3 vypočteno: C 78,17 H 6,31 N 3,51 nalezeno: C 78,81 H 6,28 N 3,47
B. Hydrazid l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 859 g (2,15 mmol) ethylesteru 1([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny se 2,5 ml hydrazinu, čímž
-43CZ 289791 B2 se získá po překrystalování ze systému methanol/hexan 300 mg (36 % teorie) hydrazidu 1—([1,1'— bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 123 až 125 °C.
Analýza pro C24H23N3O2 vypočteno: C 74,78 H 6,01 N 10,90 nalezeno: C 75,01 H 6,27 N 10,87
Příklad 13
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(2-methyl-l-propyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Suchý chlorovodík se probublává roztokem 27,95 g (0,16 mol) 4-methoxyfenylhydrazinhydrochloridu a 19,72 g (0,17 mol) levulinové kyseliny v 500 ml ethanolu po dobu půl hodiny za chlazení v lázni ledu a vody. Lázeň se odstraní a reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu zpětného toku a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 14,2 g (36% teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 38 až 40 °C.
Analýza pro C14H17NO3 vypočteno: C 67,99 H 6,93 N 5,66 nalezeno: C 68,24 H 6,88 N 5,75
B. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-(2-methyl-l-propyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 2,06 g (8,34 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 3 g uhličitanu draselného a 3 ml 2-methyl-l-propyljodidu se zahříváním udržuje na teplotě 65 °C po dobu 96 hodin a směs se vlije do vody. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje čtyřikrát vodou a vysuší se síranem sodným. Chromatografuje se na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 0,26 g (10 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(2-methyl-l-propyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
C. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(2-methyl-l-propyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 230 mg (0,76 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(2-methyl-l-propyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 1 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 10 mg (4,5 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methyl-l-(2-methyl-l-propyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 113 až 116 °C.
Analýza pro C16H23N3O2 vypočteno: C 66,41 H 8,01 N 14,52 nalezeno: C 65,79 H 8,10 N 14,16
-44CZ 289791 B2
Příklad 14
Příprava hydrazidu l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 2,47 g (0,01 mol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,12 g (0,01 mol) terc.-butoxidu draselného a s 2,07 ml (0,01 mol) decylbromidu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen, se získá 2,16 g (56 % teorie) ethylesteru 1-decyl5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C24H37NO3 vypočteno: C 74,38 H 9,62 N 3,61 nalezeno: C 74,53 H 9,38 N 3,57
B. Hydrazid l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 2,1 g (0,00545 mmol) ethylesteru l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 5 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 0,65 g (32 % teorie) hydrazidu l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 129 až 131 °C.
Analýza pro C22H35N3O2 vypočteno: C 70,74 H 9,44 N 11,25 nalezeno: C 70.79 H 9,60 N 11,13
Příklad 15
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-oktadecyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Methylester 5-methoxy-2-methyl-l-oktadecyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 494 mg (2 mmol) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 667 mg (2 mmol) oktadecyibromidu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 648 mg (65 % teorie) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-oktadecyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 68 až 69 °C.
Analýza pro C32H53NO3 vypočteno: C 76,91 Η 10,69 N 2,80 nalezeno: C 76,71 Η 10,50 N 2,99
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-oktadecyl-lH-índol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 250 mg (0,5 mmol) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-oktadecyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,5 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi 130 mg (54 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-loktadecyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 121 až 123 °C.
-45CZ 289791 B2
Analýza pro C30H51N3O2 vypočteno: C 74,18 H 10,58 N 8,65 nalezeno: C 74,45 Η 10,64 N 8,63
Příklad 16
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 4,07 g (0,0165 mol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,85 g (0,0165 mol) terc.-butoxidu draselného a s 1,96 ml (0,0165 mol) benzylchloridu. Po chromatografování na oxidu křemičitém a eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen, se získá 3,78 g (68 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 63 až 64 °C.
Analýza pro C21H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 74,76 H 6,89 N 4,28
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 1,0 g (2,96 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-metyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 5 ml hydrazinu v 50 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin, ochladí se, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 920 mg (96 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 161 až 162 °C.
Analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: C 70,53 H 6,54 N 12,99 nalezeno: C 70,41 H 6,58 N 12,93
Příklad 17
Příprava hydrazidu l-(2-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-(2-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl— lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,25 ml (2 mmol) orto-chlorbenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 30 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z metanolu 414 mg (56% teorie) ethylesteru l-(2-chlorfenylmethyl)-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 74 až 77 °C.
-46CZ 289791 B2
Analýza pro C21H22CINO3 vypočteno: C 67,83 H 5,95 N 3,77 nalezeno: C 67,88 H 6,09 N 3,84
B. Hydrazid l-(2-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 395 mg (1,06 mmol) ethylesteru l-(2-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi z methanolu 200 mg (53 % teorie) hydrazidu l-(2-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 99 až 100,5 °C.
Analýza pro C19H20CIN3O2 vypočteno: C 63,77 H 5,63 N 11,74 nalezeno: C 63,51 H 5,77 N 11,45
Příklad 18
Příprava hydrazidu l-(3-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-(3-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,25 ml (2 mmol) meta-chlorbenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 409 mg (55 % teorie) ethylesteru l-(3-chlorfenylmethyl)-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 79 až 81 °C.
Analýza pro C21H22CINO3 vypočteno: C 67,83 H 5,95 N 3,77 nalezeno: C 67,55 H 5,95 N 3,76
B. Hydrazid l-(3-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 395 mg (1,06 mmol) ethylesteru l-(3-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi z methanolu 257 mg (68% teorie) hydrazidu l-(3-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 139 až 140 °C.
Analýza pro C19H20CIN3O2 vypočteno: C 63,77 H 5,63 N 11,74 nalezeno: C 63,79 H 5,69 N 11,67
-47CZ 289791 B2
Příklad 19
Příprava hydrazidu l-(4-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-(4-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 322 mg (2 mmol) para-chlorbenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 30 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 348 mg (47 % teorie) ethylesteru l-(4-chlorfenylmethyl)-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 98 až 100 °C.
Analýza pro C21H22CINO3 vypočteno: C 67,83 H 5,95 N 3,77 nalezeno: C 67,98 H 5,92 N 3,69
B. Hydrazid l-(4-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 333 mg (0,9 mmol) ethylesteru l-(4-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi z methanolu 251 mg (78% teorie) hydrazidu
1- (4-chlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 177 až 180 °C.
Analýza pro C19H20CIN3O2 vypočteno: C 63,77 H 5,63 N 11,74 nalezeno: C 64,02 H 5,77 N 11,45
Příklad 20
Příprava hydrazidu l-(2,5-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-(2,5-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl~lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 391 mg (2 mmol) (2,5-dichlorfenyl)methylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 236 mg (29 % teorie) ethylesteru l-(2,5-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-
2- methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 146 až 148 °C.
Analýza pro C21H21CI2NO3 vypočteno: C 62,08 H 5,21 N 3,45 nalezeno: C 62,34 H 5,23 N 3,72
B. Hydrazid l-(2,5-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 221 mg (0,54 mmol) ethylesteru l-(2,5-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,6 ml hydra
-48CZ 289791 B2 zinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi z methanolu 135 mg (64% teorie) hydrazidu l-(2,5-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-mdol-3-octové kyseliny o teplotě tání 168 až 170 °C.
Analýza pro C19H19CI2N3O2 vypočteno: C 58,17 H 4,88 N 10,71 nalezeno: C 58,46 H 4,94 N 10,73
Příklad 21
Příprava hydrazidu l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 391 mg (2 mmol) (2,6-dichlorfenyl)methylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 556 mg (68 % teorie) ethylesteru l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 131 až 131 °C.
Analýza pro C21H21CI2NO3 vypočteno: C 62,08 H 5,21 N 3,45 nalezeno: C 61,79 H 5,23 N 3,75
B. Hydrazid l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 533 mg (1,3 mmol) ethylesteru l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,3 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi z methanolu 250 mg (61 % teorie) hydrazidu l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 194 až 196 °C.
Analýza pro C19H19CI2N3O2 vypočteno: C 58,17 H 4,88 N 10,71 nalezeno: C 58,65 H 4,98 N 10,68
Příklad 22
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,26 (2 mmol) meta-methylbenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 438 mg (62 % teorie)
-49CZ 289791 B2 ethylesteru 5-methoxy-l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H25NO3 vypočteno: C 75,19 H 7,17 N 3,99 nalezeno: C 75,46 H 7,29 N 3,97
B. Hydrazid 5-methoxy-l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 409 mg (1,17 mmol) ethylesteru 5-methoxy-l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,2 ml hydrazinu, čímž se získá po překiystalování reakční směsi z methanolu 157 mg (40 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 133 až 135 °C.
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C 71,19 H 6,87 N 12,45 nalezeno: C 71,42 H 6,97 N 12,66
Příklad 23
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-l H-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-trifluormethylfenyl)-methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 389 mg (2 mmol) meta-trifluormethylbenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 410 mg (51 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3trifluormethylfenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 95 až 97 °C.
Analýza pro C22H22F3NO3 vypočteno: C 65,18 H 5,47 N 3,46 nalezeno: C 65,41 H 5,53 N 3,60
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-trifluormethylfenyl)-methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 390 mg (0,96 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,2 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování reakční směsi z methanolu 166 mg (44% teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-trifluormethylfenyl)-methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 162 až 165 °C.
Analýza pro C20H20F3N3O2 vypočteno: C 61,38 H 5,15 N 10,74 nalezeno: C 61,5 8 H 5,24 N 10,95
-50CZ 289791 B2
Příklad 24
Příprava hydrazidu 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 1—([ 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 483 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,37 ml (2 mmol) 2-(brommethyl)bifenylu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 567 mg (69% teorie) ethylesteru 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3octové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Analýza pro C27H27NO3 vypočteno: C 78,42 H 6,58 N 3,39 nalezeno: C 78,12 H 6,47 N 3,03
B. Hydrazid 1-((1,1 '-bifenyI]-2-ylmethy l)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 552 mg (1,34 mmol) ethylesteru 1([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 2,0 ml hydrazinu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem 150 mg (28 % teorie) hydrazidu 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny.
Analýza pro C25H25N3O2 vypočteno: C 75,16 H 6,31 N 10,52 nalezeno: C 75,01 H 6,34 N 10,26
Příklad 25
Příprava hydrazidu 1-((1,1 '-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 1-((1,1 '-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 483 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyI-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 405 mg (2 mmol) 3-(chlormethyl)bifenylu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan 510 mg (62 % teorie) ethylesteru 1-((1,1 '-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny ve formě žlutého oleje.
-51 CZ 289791 B2
B. Hydrazid 1 —([ 1,1 '-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 490 mg (1,2 mmol) ethylesteru l-([l,l'-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,2 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 316 mg (66% teorie) hydrazidu l-([l,r-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny.
Analýza pro C25H25N3O2 vypočteno: C 75,16 H 6,31 N 10,52 nalezeno: C 74,96 H 6,32 N 10,28
Příklad 26
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. 5-Methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-3-octová kyselina
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 2,0 g (8,12 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 325 mg (8,12 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 1,272 g (8,12 mmol) orto-methoxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 1,74 g (52 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny. Tento olej (1,74 g) ve 30 ml methanolu a 15 ml IN hydroxidu sodného se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překiystaluje z methanolu, čímž se získá 1,1 g (68 % teorie) 5-methoxy-l-[(2methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 176 až 180 °C.
Analýza pro C22H2iNO4 vypočteno: C 70,78 H 6,24 N 4,13 nalezeno: C 70,98 H 6,42 N 4,19
B. Methylester 5-methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 10, odstavec A se nechává reagovat 848 mg (2,5 mmol) 5-methoxy-l[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 0,2 ml methansulfonové kyseliny ve 20 ml methanolu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 655 mg (74 % teorie) methylesteru 5-methoxy-l[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 98 až 100 °C.
Analýza pro C2iH23NO4 vypočteno: C 71,37 H 6,56 N 3,96 nalezeno: C 71,59 H 6,74 N 3,81
C. Hydrazid 5-methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 640 mg (1,8 mmol) methylesteru 5-methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,0 ml hyd
-52CZ 289791 B2 razinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 358 mg (56 % teorie) hydrazidu 5methoxy-l-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 140 až 143 °C.
Analýza pro C20H23N3O3 vypočteno: C 67,97 H 6,56 N 11,89 nalezeno: C 68,84 H 6,67 N 11,84
Příklad 27
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 313 mg (2 mmol) meta-methoxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 424 mg (58 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 88 až 90 °C.
Analýza pro C22H25NO4 vypočteno: C 71,91 H 6,86 N 3,81 nalezeno: C 72,05 H 6,99 N 4,07
B. Hydrazid 5-methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 406 mg (1,1 mmol) methylesteru 5-methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 240 mg (62 % teorie) hydrazidu 5methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 161 až 163 °C.
Analýza pro C20H23N3O3 vypočteno: C 67,97 H 6,56 N 11,89 nalezeno: C 68,00 H 6,61 N 12,02
Příklad 28
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-[(4—methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-l-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-3-octové •kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,3 ml (2 mmol) para-methoxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění
-53CZ 289791 B2 chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 341 mg (46 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-l-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H25NO4 vypočteno: C 71,91 H 6,86 N 3,81 nalezeno: C 72,62 H 6,75 N 3,41
B. Hydrazid 5-methoxy-l-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 317 mg (0,86 mmol) ethylesteru 5-methoxy-l-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 124 mg (41 % teorie) hydrazidu 5methoxy-l-[(4—methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 161 až 163 °C.
Analýza pro C20H23N3O3 vypočteno: C 67,97 H 6,56 N 11,89 nalezeno: C 68,21 H 6,65 N 11,95
Příklad 29
Příprava hydrazidu l-[(3-decyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-[(3-decyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 565 mg (2 mmol) meta-decyloxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexanu a po překrystalování z methanolu 590 mg (60 % teorie) ethylesteru l-[(3-decyloxyfenyl)methyl]-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C31H43NO4 vypočteno: C 75,42 H 8,78 N 2,84 nalezeno: C 75,21 H 9,00 N 2,78
B. Hydrazid l-[(3-decyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 571 mg (1,16 mmol) ethylesteru l-[(3-decyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,5 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 188 mg (34 % teorie) hydrazidu l—[(3— decyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 66 až 76 °C.
Analýza pro C29H41N3O3 vypočteno: C 72,62 H 8,62 N 8,76 nalezeno: C 72,92 H 8,66 N 6,99
-54CZ 289791 B2
Příklad 30
Příprava hydrazidu l-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 465 mg (2 mmol) meta-benzyloxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografíi na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 376 mg (42 % teorie) ethylesteru l-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 60 až 70 °C.
Analýza pro C28H29NO4 vypočteno: C 75,82 H 6,59 N 3,16 nalezeno: C 76,06 H 6,56 N 3,35
B. Hydrazid l-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 369 mg (0,83 mmol) ethylesteru l-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,83 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 180 mg (51 % teorie) hydrazidu l—[(3— benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 130 ažl32°C.
Analýza pro C26H27N3O3 vypočteno: C 72,71 H 6,34 N 9,78 nalezeno: C 72,92 H 6,50 N 9,99
Příklad 31
Příprava hydrazidu l-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny Roztok 357 mg (0,8 mmol) ethylesteru l-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyllH-indol-3-octové kyseliny (příklad 30, odstavec A) ve 30 ml 1 :1 systému tetrahydrofuran/ethanol se hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa po dobu 16 hodin za použití 90 mg palladia na síranu bamatém jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se produkt chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 1 : 1 ethylacetát/hexan a překrystaluje se z ethylacetátu, čímž se získá 100 mg (35 % teorie) ethylesteru l-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 114 až 116 °C.
-55CZ 289791 B2
Analýza pro C21H23NO4 vypočteno: C 71,37 H 6,56 N 3,96 nalezeno: C 71,63 H 6,49 N 4,14
B. Hydrazid l-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 76 mg (0,22 mmol) ethylesteru l-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,22 ml hydrazinu, čímž se získá po překiystalování z methanolu 35 mg (47 % teorie) hydrazidu l—[(3— hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 201 až 203 °C.
Analýza pro C19H21N3O3 vypočteno: C 67,24 H 6,24 N 12,38 nalezeno: C 67,46 H 6,36 N 12,33
Příklad 32
Příprava hydrazidu l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 465 mg (2 mmol) para-benzyloxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 347 mg (39 % teorie) ethylesteru l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 118 až 119 °C.
Analýza pro C28H29NO4 vypočteno: C 75,82 H 6,59 N 3,16 nalezeno: C 75,94 H 6,60 N 2,96
B. Hydrazid l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 315 mg (0,7 mmol) ethylesteru 1[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 246 mg (82 % teorie) hydrazidu l—[(4— benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 179 až 180 °C.
Analýza pro C26H27N3O3 vypočteno: C 72,71 H 6,34 N 9,78 nalezeno: C 72,76 H 6,43 N 10,01
-56CZ 289791 B2
Příklad 33
Příprava hydrazidu l-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 32, odstavec A se hydrogenuje 357 mg (0,8 mmol) ethylesteru l-[(4benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-metyl-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 31, odstavec A), čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém a po eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 202 mg (77 % teorie) ethylesteru l—[(4— hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 113 až 115 °C.
Analýza pro C21H23NO4 vypočteno: C 71,37 H 6,56 N 3,96 nalezeno: C 71,08 H 6,57 N 4,18
B. Hydrazid l-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 182 mg (0,5 mmol) ethylesteru 1[(4-hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 110 mg (65% teorie) hydrazidu l—[(4— hydroxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 211 až 214 °C.
Analýza pro C19H21N3O3 vypočteno: C 67,24 H 6,24 N 12,38 nalezeno: C 67,74 H 6,32 N 11,83
Příklad 34
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 432 mg (2 mmol) meta-nitrobenzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 141 mg (18% teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 105 až 106 °C.
Analýza pro C21H22N2O5 vypočteno: C 65,96 H 5,80 N 7,33 nalezeno: C 65,84 H 5,86 N 7,36
-57CZ 289791 B2
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 115 mg (0,3 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,3 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 42 mg (38 % teorie) hydrazidu 5-methoxy2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 177 až 179 °C.
Analýza pro C19H20N4O4 vypočteno: C 61,95 H 5,47 N 15,21 nalezeno: C 62,53 H 5,56 N 14,96
Příklad 35
Příprava hydrazidu l-[(3-aminofenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-[(3-aminofenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 500 mg (1,3 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-nitrofenyl)methyl]-lHindol-3-octové kyseliny v 50 ml ethanolu se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa za použití 0,1 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 234 mg (51 % teorie) ethylesteru l-[(3-aminofenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C21H24N2O3 vypočteno: C 71,57 H 6,86 N 7,95 nalezeno: C 71,18 H 6,75 N 7,52
B. Hydrazid l-[(3-aminofenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 192 mg (0,54 mmol) ethylesteru l-[(3-aminofenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 73 mg (40 % teorie) hydrazidu l-[(3-aminofenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 154 až 156 °C.
Analýza pro C19H22N4O2 vypočteno: C 67,44 H 6,55 N 16,56 nalezeno: C 67,47 H 6,49 N 16,46
Příklad 36
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(l-fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. - Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-( l-fenylethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,27 ml (2 mmol) (l-bromethyl)benzenu, čímž se získá po čištění chroma-58CZ 289791 B2 tografíí na oxidu křemičitém za eluování systémem 25% ethylacetátu/hexan 160 mg (22% teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(l-fenylethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H25NO3 vypočteno: C 75,19 H 7,17 N 3,99 nalezeno: C 75,45 H 7,45 N 4,40
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(l-fenylethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 143 mg (0,4 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(l-fenylethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,5 ml hydrazinu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém a po eluování ethylacetátem 80 mg (59 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(l-fenylethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě bílé pěny.
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C 71,19 H 6,87 N 12,45 nalezeno: C 71,41 H 7,07 N 12,53
Příklad 37
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 160 mg (4 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 328 mg (2 mmol) 2-pikolylchloridhydrochloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan 510 mg (75 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H22N2O3 vypočteno: C 70,99 H 6,55 N 8,28 nalezeno: C 71,28 H 6,84 N 8,44
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 480 mg (1,4 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá po překiystalování z methanolu 304 mg (67 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methyl-l-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 147 až 148 °C.
Analýza pro C18H20N4O2 vypočteno: C 66,65 H 6,22 N 17,27 nalezeno: C 66,40 H 6,21 N 17,34
-59CZ 289791 B2
Příklad 38
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-pyridyl)methyl]~lH-indol-3-octové kyseliny
Do roztoku 247 mg (1 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny v 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 154 mg 85% roztoku hydroxidu draselného. Směs se ochladí v lázni ledu a vody a přidá se 164 mg (1 mmol) 3-pikolylchloridhydrochloridu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu čtyř hodin. Po zředění vodou se produkt extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se produkt chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan a překrystaluje se z methanolu. Tak se získá 75 mg (22 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 109 až 111 °C.
Analýza pro C20H22N2O3
vypočteno: C 70,99 H 6,55 N 8,28
nalezeno: C 71,05 H 6,66 N 8,20
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 340 mg (1,0 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(3-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 54 mg (17% teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methyl-l-[(3-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 153 až 154,5 °C.
Analýza pro CigH2oN402
vypočteno: C 66,65 H 6,22 N 17,27
nalezeno: C 66,84 H 6,36 N 17,17
Příklad 39
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(4-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-[(4-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 160 mg (4 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 328 mg (2 mmol) 4-pikolylchloridhydrochloridu, čímž se získá chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 50% ethylacetátu/hexan 480 mg (71 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(4-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje, který ztuhne stáním.
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-[(4-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 410 mg (1,2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(4—pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,2 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 148 mg (38% teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methyl-l-[(4-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 192 až 193,5 °C.
-60CZ 289791 B2
Analýza pro C18H20N4O2 vypočteno: C 66,65 H 6,22 N 17,27 nalezeno: C 66,54 H 6,27 N 17,10
Příklad 40
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-chinolyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-chinolyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 525 mg (2,1 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 168 mg (4,2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a se 450 mg (2,1 mmol) 2-chlormethylchinolinhydrochloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 466 mg (57% teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-chinolyl)methyí]-lH-indol-3octové kyseliny ve formě oleje.
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-chinolyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 446 mg (1,15 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-[(2-chinolyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 238 mg (55 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methyl-l-[(2-chinolyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 173 až 175 °C.
Analýza pro C22H22N4O2 vypočteno: C 70,57 H 5,92 N 14,96 nalezeno: C 70,37 H 6,02 N 14,93
Příklad 41
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,3 ml (2 mmol) l-brom-3-fenylpropanu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 424 mg (58 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C23H27NO3 vypočteno: C 75,59 H 7,45 N 3,83 nalezeno: C 75,71 H 7,70 N 3,90
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 308 mg (0,84 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,9 ml hydrazinu, čímž
-61 CZ 289791 B2 se získá po překrystalování z methanolu 93 mg (31 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l(3-fenylpropyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 133 až 135 °C.
Analýza pro C21H25N3N2 vypočteno: C 71,77 H 7,17 N 11,96 nalezeno: C 72,02 H 7,38 N 11,98
Příklad 42
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 337 mg (2 mmol) 4-chlorbutylbenzenu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 234 mg (15 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C24H29NO3 vypočteno: C 75,96 H 7,70 N 3,69 nalezeno: C 76,18 H 7,73 N 3,79
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(4-fenylbutyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 215 mg (0,57 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l(4~fenylbutyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,6 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 62 mg (30 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l(4-fenylbutyl)-lH-indoI-3-octové kyseliny o teplotě tání 133 až 135 °C.
Analýza pro C22H27N3O2 vypočteno: C 72,30 H 7,45 N 11,50 nalezeno: C 72,32 H 7,45 N 11,35
Příklad 43
Příprava hydrazidu 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Fenylmethylester 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 2,0 g (10 mmol) 5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve 100 ml dimethylformamidu se zpracovává po částech 1,0 g (25 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a po 10 minutách se přidají 3 ml (2 mmol) benzylbromidu. Po 22 hodinách se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování methylenchloridem za získání 3,7 g (96 % teorie) fenylmethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje (struktura potvrzena nmr).
-62CZ 289791 B2
B. Fenylmethylester 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny
Za chlazení na teplotu -5 °C se přidá 0,6 ml (4,9 mmol) bortrifluoridetherátu do 770 mg (2 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu, načež se přidá 0,24 ml (3 mmol) sulfurylchloridu. Po 10 minutách se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 15 % etheru/hexan -> 100% ether za získání 100 mg (12 % teorie) fenylmethylesteru 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (struktura potvrzena nmr).
C. Hydrazid 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 100 mg (0,238 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 5 ml hydrazinhydrátu ve 40 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jeden a půl hodiny. Reakční směs se ochladí, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek trituruje s etherem za získání 90 mg (100% teorie) hydrazidu 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 186 až 187 °C.
Analýza pro Ci8Hi8ClN3O2 vypočteno: C 62,88 H 5,28 N 12,22 Cl 10,31 nalezeno: C 62,31 H 5,62 N 11,30 Cl 10,63
Příklad 44
Příprava hydrazidu 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Fenylmethylester 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Za míchání se přidá 450 mg (2,5 mmol) N-bromsukcinimidu do 910 mg (2,4 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 43, odstavec A) v 75 ml tetrachlormethanu. Po 15 minutách se reakční směs promyje vodným roztokem dithioničitanu sodného (Na2S2O4) pak nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování methylenchloridem za získání 420 mg (69 % teorie) fenylmethylesteru 2-brom-5methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 89 až 90 °C.
Analýza pro C25H22BrNO3 vypočteno: C 64,66 H 4,78 N 3,02 nalezeno: C 64,43 H 4,75 N 2,96
B. Hydrazid 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 340 mg (0,732 mmol) fenylmethylesteru 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny a 5 ml hydrazinhydrátu v 50 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,75 hodin. Reakční směs se ochladí, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování etherem a pak ethylacetátem za získání 200 mg (71 % teorie) hydrazidu 2-brom-5methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 178 až 180 °C.
-63CZ 289791 B2
Analýza pro CigHigBrN3O2 vypočteno: C 55,68 H 4,67 N 10,82 Br 20,58 nalezeno: C 54,02 H 4,52 N 10,69 Br 23,17
Příklad 45
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methylthio-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Fenylmethylester 5-methoxy-2-methylthio-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 1,0 ml (11 mmol) dimethylsulfidu ve 25 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu -25 °C, přidá se 0,8 ml (10 mmol) sulfurylchloridu (SO2CI2), chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá a nechává se ohřát na teplotu místnosti. Přidají se 3 ml tohoto roztoku do 770 mg (2 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 44, odstavec A) ve 100 ml methylenchloridu. Po půl hodině se reakční směs promyje vodným roztokem uhličitanu sodného pak nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 20 % etheru/hexan -> 30 % etheru/hexan a překrystaluje se ze systému ether/hexan za získání 600 mg (70% teorie) fenylmethylesteru 5-methoxy-2-methylthio-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 89 až 90 °C.
Analýza pro C26H25NO3S vypočteno: C 72,36 H 5,84 N 3,25 S 7,75 nalezeno: C 72,43 H 5,87 N 3,30 S 7,60
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methylthio-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 45, odstavec B se nechává reagovat 240 mg (0,555 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-2-methylthio-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 5 ml hydrazinhydrátu ve 40 ml ethanolu za získání 205 mg (100 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methylthio-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 181 až 182 °C.
Analýza pro Ci9H2iN3O2S vypočteno: C 64,20 H 5,95 N 11,82 S 9,02 nalezeno: C 64,05 H 5,99 N 11,53 S 8,75
Příklad 46
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methylsulfinyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Fenylmethylester 5-methoxy-2-methylsulfinyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny
Do roztoku 460 mg (1 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-2-methylthio-l-(fenylmethyl)-lHindo'l-3-octové kyseliny v 50 ml methylenchloridu se přidá 200 mg (1,0 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny (o čistotě 80 až 85%). Reakční směs se míchá po dobu 0,75 hodin. Reakční směs se promyje roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování methylenchloridem a pak etherem a překrystaluje se z ethylacetátu za získání 424 mg (95 % teorie) fenylmethylesteru
-64CZ 289791 B2
5-methoxy-2-methylsulfinyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě pevné látky.
Analýza pro C26H25NO4S vypočteno: C 69,78 H 5,63 N 3,13 S 7,16 nalezeno: C 69,99 H 5,76 N 3,24 S 7,11
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methylsulfmyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 45, odstavec B se nechává reagovat 380 mg (0,85 mmol) fenylmethylesteru 5-methoxy-2-methylsulfinyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 3 ml hydrazinhydrátu ve 30 ml ethanolu za získání po překrystalování z ethanolu 270 mg (85 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methylsulfinyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 172 až 174 °C.
Analýza pro C19H21N3O3S vypočteno: C 61,44 H 5,70 N 11,31 S 8,42 nalezeno: C 61,34 H 5,67 N 11,20 S 8,63
Příklad 47
Příprava hydrazidu 5-fluor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-fluor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 14, odstavec A se nechává reagovat 27,95 g (0,16 mol) 4-fluorfenylhydrazinhydrochloridu a 19,72 g (0,17 mol) kyseliny levulinové. Po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/hexan se získá ethylester 5-fluor-2-methyll-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro Ci3Hi4FNO2 vypočteno: C 66,37 H 6,00 N 5,95 nalezeno: C 66,12 H 6,08 N 5,78
B. Ethylester 5-fluor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 470 mg (2 mmol) ethylesteru 5-fluor-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 499 mg (77 % teorie) ethylesteru 5-fluor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny o teplotě tání 79 až 81 °C.
Analýza pro C20H20FNO2 vypočteno: C 73,83 H 6,20 N 4,30 nalezeno: C 74,12 H 6,30 N 4,31
-65CZ 289791 B2
C. Hydrazid 5-fluor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 450 mg (1,47 mmol) ethylesteru 5-fluor-2-methyl-l-(4-fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 170 mg (39 % teorie) hydrazidu 5-fluor-2-methyl-l-(4fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 167 až 169 °C.
Analýza pro CigHigFNjO vypočteno: C 69,44 H 5,83 N 13,50 nalezeno: C 69,70 H 5,87 N 13,67
Příklad 48
Příprava hydrazidu 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 14, odstavec A se nechává reagovat 16,01 g (0,89 mol) 4-chlorfenylhydrazinhydrochloridu a 10,65 g (0,092 mol) kyseliny levulinové v přítomnosti suchého chlorovodíku v ethanolu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 15 % ethylacetátu/hexan 11,5 g (51% teorie) ethylester 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C13H14CINO2 vypočteno: C 62,03 H 5,61 N 5,57 nalezeno: C 61,97 H 5,58 N 5,85
B. Ethylester 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 503 mg (2 mmol) ethylesteru 5-chlor-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,24 ml (2 mmol) benzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 357 mg (52 % teorie) ethylesteru 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H20CINO2 vypočteno: C 70,27 H 5,90 N 4,10 nalezeno: C 70,48 H 5,80 N 3,99
C. Hydrazid 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 324 mg (0,95 mmol) ethylesteru 5-chlor-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 76 mg (24 % teorie) hydrazidu 5-chlor-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 167 až 169 °C.
Analýza pro CigHigClN3O vypočteno: C 66,95 H 5,53 N 12,82 nalezeno: C 66,25 H 5,59 N 12,79
-66CZ 289791 B2
Příklad 49
Příprava hydrazidu 5-chlor-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-chlor-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 503 mg (2 mmol) ethylesteru 5-chIor-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 48, odstavec A) s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,25 ml (2 mmol) m-chlorbenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 325 mg (43 % teorie) ethylesteru 5-chlor-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 97 až 106 °C.
Analýza pro C20H19CI2NO2 vypočteno: C 63,84 H 5,09 N 3,72 nalezeno: C 64,07 H 5,10 N 3,63
B. Hydrazid 5-chlor-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-3-octové
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 315 mg (0,83 mmol) ethylesteru 5-chlor-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,9 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 119 mg (40 % teorie) hydrazidu 5-chlor-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 168 až 170 °C.
Analýza pro C18Hi7C12N3O vypočteno: C 59,68 H 4,73 N 11,60 nalezeno: C 59,79 H 4,86 N 11,83
Příklad 50
Příprava hydrazidu 5-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 14, odstavec A se nechává reagovat 32,3 g (0,144 mol) 4-bromfenylhydrazinhydrochloridu a 15,36 g (0,15 mol) kyseliny levulinové v přítomnosti suchého chlorovodíku v 300 ml ethanolu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen 35,72 g (83 % teorie) ethylesteru 5-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje, který stáním ztuhne a produkt má pak teplotu tání 65 až 68 °C.
Analýza pro Ci3H]4BrNO2 vypočteno: C 52,72 H 4,77 N 4,73 nalezeno: C 52,94 H 4,77 N 4,95
B. Ethylester 5-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 592 mg (2 mmol) ethylesteru 5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií
-67CZ 289791 B2 na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 330 mg (42 % teorie) ethylesteru 5-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny o teplotě tání 83 až 84 °C.
Analýza pro C2oH2oBrN02 vypočteno: C 62,19 H 5,22 N 3,63 nalezeno: C 62,44 H 5,29 N 3,59
C. Hydrazid 5-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 312 mg (0,81 mmol) ethylesteru 5-brom-2-methyl-l-(4-fenylmethyl)-lH-índol-3-octové kyseliny s 0,81 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 130 mg (43 % teorie) hydrazidu 5-brom-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 181 až 182 °C.
Analýza pro C]8Hi8BrN3O vypočteno: C 58,08 H 4,87 N 11,29 nalezeno: C 58,37 H 4,87 N 11,27
Příklad 51
Příprava hydrazidu l-([l,r-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-([ 1,1 '-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-brom-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 592 g (2 mmol) ethylesteru 5-brom2-methyl-ÍH-indol-3-octové kyseliny (příklad 50, odstavec A) s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 405 ml (2 mmol) 3-(chlormethyl)bifenylu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan 690 mg (75 % teorie) ethylesteru l-([l,l'-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Analýza pro C26H24BrNO2 vypočteno: C 67,54 H 5,23 N 3,03 nalezeno: C 67,73 H 5,46 N 2,74
B. Hydrazid l-([l,l'-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 550 mg (1,2 mmol) ethylesteru l-([l,l'-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-brom-2“methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s l,2ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 290 mg (54 % teorie) hydrazidu 1—([ 1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)-5-'brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 162 až 164 °C.
Analýza pro C24H22BrN3O vypočteno: C 64,29 H 4,94 N 9,37 nalezeno: C 64,52 H 5,05 N 9,16
-68CZ 289791 B2
Příklad 52
Příprava hydrazidu l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 592 g (2 mmol) ethylesteru 5-brom-
2- methyl-ÍH-indol-3-octové kyseliny (příklad 51, odstavec A) s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 465 ml (2 mmol) 3-benzyloxybenzylchloridu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan 592 mg (60% teorie) ethylesteru l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-
3- octové kyseliny ve formě oleje.
B. Hydrazid l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 565 mg (1,15 mmol) ethylesteru l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,2 ml hydrazinu, Čímž se získá po překrystalování z methanolu 318 mg (60% teorie) hydrazidu l—([3— benzyloxyfenyl]-3-ylmethyl)-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 163 až 164 °C.
Analýza pro CzsF^BrNjCb vypočteno: C 62,77 H 5,06 N 8,78 nalezeno: C 62,69 H 5,21 N 8,75
Příklad 53
Příprava hydrazidu 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a ethylester 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 14, odstavec A se nechává reagovat 25,0 g (0,112 mol) 3-bromfenylhydrazinhydrochloridu a 12,28 ml (0,12 mol) kyseliny levulinové v přítomnosti suchého chlorovodíku v 300 ml ethanolu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 15 % ethylacetátu/toluen 11,84 g (36% teorie) ethylesteru 6-brom-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje, který stáním ztuhne a produkt má pak teplotu tání 95 až 98 °C.
Analýza pro Cl3H14BrNO2 vypočteno: C 52,72 H 4,77 N 4,73 nalezeno: C 53,59 H 4,89 N 4,31
Jako další frakce při shora uvedeném chromatografování se získá olej, který se trituruje s cyklohexanem, čímž se získá 1,8 g (5,5 % teorie) ethylesteru 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny, který stáním ztuhne a produkt má pak teplotu tání 74 až 84 °C.
-69CZ 289791 B2
Analýza pro Ci3Hi4BrNO2 vypočteno: C 52,72 H 4,77 N 4,73 nalezeno: C 52,97 H 4,78 N 4,66
B. Ethylester 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 1,18 g (4 mmol) ethylesteru
4-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 160 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,48 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25% ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 1,2 g (78% teorie) ethylesteru 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny o teplotě tání 133 až 135 °C.
Analýza pro C2oH2oBrN02 vypočteno: C 62,19 H 5,22 N 3,63 nalezeno: C 62,46 H 5,31 N 3,64
C. Hydrazid 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 386 mg (1,0 mmol) ethylesteru 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 214 mg (58% teorie) hydrazidu 4-brom-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 182 až 183 °C.
Analýza pro C18H18BrN3O vypočteno: C 58,08 H 4,87 N 11,29 nalezeno: C 58,11 H 4,90 N 11,49
Příklad 54
Příprava hydrazidu 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 1,18 g (4 mmol) ethylesteru 6-brom-2-methyl-lH-indo 1-3-octové kyseliny (příklad 53, odstavec A) se 160 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,48 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a po překrystalování z methanolu 1,2 g (78 % teorie) ethylesteru 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 99 až 100 °C.
Analýza pro C2oH2oBrN02 vypočteno: C 62,19 H 5,22 N 3,63 nalezeno: C 62,18 H 5,29 N 3,59
B. Hydrazid 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 360 mg (0,93 mmol) ethylesteru 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se
-70CZ 289791 B2 získá po překrystalování z methanolu 178 mg (51 % teorie) hydrazidu 6-brom-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 183 až 184 °C.
Analýza pro C]gH]gBrN3O vypočteno: C 58,08 H 4,87 N 11,29 nalezeno: C 58,33 H 4,96 N 11,28
Příklad 55
Příprava hydrazidu 2-methyl-4-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 2-methyl-4-fenyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny
Do 25 ml ethylacetátu se přidá 386 mg (1,0 mmol) ethylester 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (příkladu 54, odstavec B), 139 mg (0,12 mmol) sloučeniny palladia Pd[P(C6H5)3]4 a 4,5 ml 1M roztoku uhličitanu sodného. Do tohoto roztoku se přidá 281 mg (2,3 mmol) fenylborité kyseliny v 5 ml ethanolu a získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se směs zředí ethylacetátem a zfiltruje se přes celit. Filtrát se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan a překrystaluje se dvakrát z methanolu za získání 142 mg (37 % teorie) ethylester 2-methyl-4-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 115 až 117 °C.
Analýza pro C26H25NO2 vypočteno: C 81,43 H 6,57 N 3,65 nalezeno: C 81,15 H 6,70 N 3,71
B. Hydrazid 2-methyI-4-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 127 mg (0,33 mmol) ethylesteru 2-methyl-4-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,35 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování ze systému methanol/hexan 40 mg (32 % teorie) hydrazidu 2-methyl-4fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 73 až 77 °C.
Analýza pro C24H23BrN3O vypočteno: C 78,02 H 6,27 N 11,37 nalezeno: C 78,10 H 6,35 N 11,44
Příklad 56
Příprava hydrazidu 2-methyl-5-fenyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 2-methyl-5-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 55, odstavec A se nechává reagovat 266 mg (0,7 mmol) ethylesteru 4-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 51, odstavec A), 194 mg (0,168 mmol) sloučeniny palladia Pd[P(C6Hs)3]4 a 196 mg (1,6 mmol) fenylborité kyseliny. Po chromatografování na oxidu křemičitém a po překrystalování z methanolu se získá
-71 CZ 289791 B2 mg (35 % teorie) ethylesteru 2-methyl-5-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 116 až 119 °C.
Analýza pro C26H25NO2 vypočteno: C 81,43 H 6,57 N 3,65 nalezeno: C 81,41 H 6,64 N 3,85
B. Hydrazid 2-methyl-5-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indoI-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 80 mg (0,2 mmol) ethylesteru 2-methyl-5-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,5 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 26 mg (35 % teorie) hydrazidu 2-methyl-5-fenyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 154 až 156 °C.
Analýza pro C24H23N3O vypočteno: C 78,02 H 6,27 N 11,37 nalezeno: C 78,26 H 6,28 N 11,34
Příklad 57
Příprava hydrazidu 2-methyl-6-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 2-methyI-6-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 56, odstavec A se nechává reagovat 386 mg (1,0 mmol) ethylesteru 6-brom-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 55, odstavec A), 139 mg (0,12 mmol) sloučeniny palladia Pd[(C6H5)3]4, 4,5 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 281 mg (2,3 mmol) fenylborité kyseliny. Po chromatografování na oxidu křemičitém a po překrystalování z methanolu se získá 198 mg (52 % teorie) ethylesteru 2-methyl-6-fenyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 90 až 93 °C.
Analýza pro C26H25NO2 vypočteno: C 81,43 H 6,57 N 3,65 nalezeno: C 81,20 H 6,73 N 3,70
B. Hydrazid 2-methyl-6-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 170 mg (0,2 mmol) ethylesteru 2-methyl-6-fenyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,45 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 66 mg (41% teorie) hydrazidu 2-methyl-6-fenyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 146 až 147 °C.
Analýza pro C24H23N3O vypočteno: C 78,02 H 6,27 N 11,37 nalezeno: C 78,24 H 6,26 N 11,27
-72CZ 289791 B2
Příklad 58
Příprava hydrazidu l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-2-methyl-5-fenyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 56, odstavec A se nechává reagovat 95,6 mg (0,02 mmol) hydrazidu l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-2-methyl-5-brom-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 52, odstavec B), 28 mg (0,024 mmol) sloučeniny palladia Pd[P(C6H5)3]4, 0,9 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 56,12 mg (0,46 mmol) fenylborité kyseliny. Po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování nejprve systémem 25 % ethylacetátu/hexan, ethylacetátem a pak systémem 2 % methanolu/ethylacetát a po překrystalování z methanolu se získá 22 mg (23 % teorie) hydrazidu l-([3-benzyloxyfenyl]methyl)-2-methyl-5-fenyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 114 až 121 °C.
Analýza pro C31H29N3O2 vypočteno: C 78,29 H 6,15 N 8,84 nalezeno: C 78,37 H 6,20 N 9,06
Příklad 59
Příprava hydrazidu 2,5-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 2,5-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 14, odstavec A se zpracovává 25 g (0,158 mol) 4-methylfenylhydrazinhydrochloridu a 18,3 g (0,158 mol) kyseliny levulinové suchým chlorovodíkem v 500 ml ethanolu. Po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen se získá 30,3 g (77% teorie) ethylesteru 2,5-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny ve formě oleje, který stáním ztuhne a má o teplotu tání 40 až 42 °C.
Analýza pro C14H17NO2 vypočteno: C 72,70 H 7,41 N 6,06 nalezeno: C 72,53 H 7,54 N 6,00
B. Ethylester 2,5-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 464 mg (2 mmol) ethylesteru
2.5- dimethyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan 330 mg (42 % teorie) ethylesteru 2,5dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 66 až 69 °C.
Analýza pro C21H23NO2 vypočteno: C 78,47 H 7,21 N 4,36 nalezeno: C 78,27 H 7,13 N 3,36
C. -Hydrazid 2,5-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 375 mg (1,2 mmol) ethylesteru
2.5- dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,0 ml hydrazinu, čímž se získá po
-73CZ 289791 B2 překrystalování z methanolu 144 mg (39% teorie) hydrazidu 2,5-dimethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 165 až 166 °C.
Analýza pro C19H21N3O vypočteno: C 74,24 H 6,89 N 13,67 nalezeno: C 74,49 H 6,81 N 13,77
Příklad 60
Příprava hydrazidu 5-terc.-butyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-terc.-butyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 14, odstavec A se zpracovává 10 g (0,05 mol) 4-terc.-butylfenylhydrazinhydrochloridu a 5,8 g (0,05 mol) kyseliny levulinové suchým chlorovodíkem ve 200 ml ethanolu. Po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen se získá ethylester 5-terc.butyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C17H23NO2 vypočteno: C74,69H8,48N5,12 nalezeno: C 72,95 H 8,36 N 6,29
B. Ethylester 5-terc.-butyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 546 mg (2 mmol) ethylesteru
5-terc.-butyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan 448 mg (62 = teorie) ethylesteru 5-terc.-butyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 102 až 105 °C.
Analýza pro C24H29NO2 vypočteno: C 79,30 H 8,04 N 3,85 nalezeno: C 79,40 H 8,14 N 4,04
C. Hydrazid 5-terc.-butyl-2-methyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 396 mg (1,1 mmol) ethylesteru 5-terc.-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s 2,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 89 mg (23 % teorie) hydrazidu 5-terc.-butyl-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 149 až 151 °C.
Analýza pro C22H27N3O vypočteno: C 75,61 H 7,79 N 12,04 nalezeno: C 75,41 H 7,76 N 12,30
-74CZ 289791 B2
Příklad 61
Příprava hydrazidu 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Do roztoku 165 mg (0,51 mmol) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny příklad 17, odstavec B) ve 30 ml methylenchloridu se přidá 1,0 ml 1M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu a směs se míchá po dobu jeden a půl hodiny, přidá se 0,5 roztoku bromidu boritého. Po jeden a půl hodině se reakční směs promyje roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 2 % methanolu/methylenchlorid -> 5 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 60 mg (39 % teorie) hydrazidu 5-hydroxy-2-methyll-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 216 až 219 °C.
Analýza pro C18Hi9N3O2 vypočteno: C 69,88 H 6,19 N 13,58 nalezeno: C 69,65 H 6,25 N 13,46
Příklad 62
Příprava hydrazidu 2-methyl-l-(fenylmethyl)-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Methylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 12,2 g (0,0557 mol) 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve 150 ml methanolu a 1 ml kyseliny sírové se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin. Po ochlazení se směs zředí roztokem hydrogenuhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se (síranem sodným). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový methylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny.
B. 5-Methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octová kyselina
Surový methylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, připravený podle odstavce A (56 mmol), se rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu a přidá se přibližně 10 ml tetrahydrofuranu a 2,5 g (62 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. Po půl hodině se přidá 8 ml (67 mmol) benzylbromidu a směs se míchá po dobu 0,75 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % etheru/hexan-> 50% etheru/hexan, čímž se získá 10,1 g směsi methylesteru a ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny. Tato směs se rozpustí ve 200 ml ethanolu a 20 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20,75 hodin. Po ochlazení se směs okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 7,9 g (46 % teorie) surové 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny.
C. Methylester 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octová kyselina
Přidají se 3 ml (30 mmol) bromidu boritého do 3,1 g (10 mmol) 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve 250 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 17 hodin. Po míchání s IN kyselinou chlorovodíkovou se přidá něco ethanolu, organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 2,95 g (100 % teorie) surového methylesteru 5-hydroxy-2
-75CZ 289791 B2 methyl-1-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny. Methanolový roztok 1,7 g produktu se zpracovává kyselinou sírovou, jak je popsáno v odstavci A, čímž se získá po chromatografování na silikagelu za eluování systémem 30 % etheru/hexan -> 60 % etheru/hexan 1,5 g methylesteru 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny.
D. Methylester 2-methyl-l-(fenylmethyl)-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 750 mg (2,4 mmol) methylesteru 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny 100 mg (92,5 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 550 mg (2,8 mmol) 2-chlormethylchinolinu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid 1,1 g (65% teorie) methylesteru 2-methyl-l-(fenylmethyl)-5-[(2chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 113 až 114 °C.
Analýza pro C29H26N2O3 vypočteno: C 77,31 H 5,82 N 6,22 nalezeno: C 77,41 H 5,89 N 6,09
E. Hydrazid 2-methyl-l-(fenylmethyl)-5-[(2-chinolyl)methoxy]-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 700 mg (1,55 mmol) methylesteru 2-methyl-l-(fenylmethyl)-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny s 3 ml hydrazinu, čímž se získá po ochlazení a zfíltrování reakční směsi 450 mg (64 % teorie) hydrazidu 2-methyl-l-(fenylmethyl)-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 195 až 197 °C.
Analýza pro C28H26N4O2 vypočteno: C 74,65 H 5,82 N 12,43 nalezeno: C 74,69 H 5,82 N 12,33
Příklad 63
Příprava hydrazidu 1 -[(4-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-[(2-chinolyl)methoxy]-l H-indol-3octové kyseliny
A. l-[(4-Chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octová kyselina
Způsobem podle příkladu 62, odstavec B se nechává reagovat 1,35 g (5,5 mmol) 5-methoxy-2methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 240 mg (6 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a s 970 mg (6 mmol) p-chlorbenzylbromidu, čímž se získá 1,4 g ethylesteru l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, která se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % etheru/hexan -> 35 % etheru/hexan. Ester se hydrolyzuje 3 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá 1,23 g surové l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny.
B. Methylester l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 62, odstavec C se nechává reagovat 1,2 g (3,5 mmol) l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 15 ml 1M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, čímž se získá surová l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-2
-76CZ 289791 B2 methyl-lH-indol-3-octová kyselina, která se zpracovává kyselinou sírovou v methanolu, čímž se získá 1,2 g methylesteru l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny.
C. Methylester l-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 750 mg (2,1 mmol) methylesteru l-[(4chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 100 mg (2,5 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 500 mg (2,8 mmol) 2-chlormethylchinolinu, čímž se získá po čištění chromatografíi na oxidu křemičitém za eluování systémem methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid a po překrystalování ze systému ether/hexan 565 mg (57 % teorie) methylesteru l-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 101 až 103 °C.
Analýza pro C29H25CIN2O3 vypočteno: C 71,82 H 5,20 N 5,78 nalezeno: C 72,03 H 5,29 N 5,59
D. Hydrazid l-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 680 mg (1,4 mmol) methylesteru 1[(4-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny s 3 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z ethanolu 440 mg (65 % teorie) hydrazidu l—[(4— chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-[(2-chinolyl)methoxy]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 191 až 193 °C.
Analýza pro C28H25CIN4O2 vypočteno: C 69,34 H 5,20 N 11,55 Cl 7,31 nalezeno: C 68,77 H 5,20 N 11,42 Cl 7,87
Příklad 64
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny
A. Methylester 5-methoxy-lH-indol-3-propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 8,83 g (0,06 mol) 5-methoxy-lH-indolu 37,5 ml (0,06 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 60 ml (0,06 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 6,7 ml (0,06 mol) methyl-2-brompropionátu, čímž se získá po chromatografíi na oxidu křemičitém a po eluování systémem 10 % ethylacetátu/hexan 7,0 g (50 % teorie) methylesteru 5-methoxy-lH-indol-3-propanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C13H15NO3 vypočteno: C 66,94 H 6,48 N 6,00 nalezeno: C 67,20 H 6,69 N 6,08
-77CZ 289791 B2
Β. Methylester 5-methoxy-1 -(feny lmethy 1)-1 H-indol-3-propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 466 mg (2 mmol) methylesteru 5-methoxy-lH-indol-3-propanoové kyseliny 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 469 mg (73 % teorie) methylesteru 5-methoxyl-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H21NO3 vypočteno: C 74,28 H 6,54 N 4,33 nalezeno: C 74,49 H 6,80 N 4,32
C. Hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 444 mg (1,4 mmol) methylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 279 mg (62 % teorie) hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-propanoové kyseliny o teplotě tání 152 až 156 °C.
Analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: C 70,57 H 6,55 N 12,99 nalezeno: C 70,41 H 6,62 N 13,11
Příklad 65
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Methylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 9,67 g (0,06 mol) 5-methoxy-2-methyllH-indolu 37,5 ml (0,06 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 60 ml (0,06 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 6,7 ml (0,06 mol) methyl-2-brompropionátu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém a po eluování systémem 10 % ethylacetátu/hexan 8,7 g (59% teorie) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-propanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C14H17NO3 vypočteno: C 68,00 H 6,93 N 5,60 nalezeno: C 67,73 H 6,92 N 5,72
B. Methylester 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny
Roztok 2,47 g (0,01 mol) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-propanoové kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu se zpracovává 1,12 g (0,01 mol) terc.-butoxidu draselného, míchá se po dobu půl hodiny a přidá se 1,15 ml (0,01 mol) benzylchloridu. Po 72 hodinách se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje čtyři krát vodou a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 2,03 g (61 % teorie) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3propanoové kyseliny ve formě oleje.
-78CZ 289791 B2
Analýza pro C21H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 74,69 H 7,05 N 4,29
C. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 2,0 g (0,054 mol) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny s 5 ml hydrazinu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 10 % methanolu/methylenchlorid 0,8 g (40 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanoové kyseliny ve formě vosku.
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C 71,19 H 6,87 N 12,45 nalezeno: C 71,09 H 7,07 N 12,15
Příklad 66
Příprava hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-lH-indol-3-butanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 8,83 g (0,06 mol) 5-methoxy-lH-indolu 37,5 ml (0,06 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 60 ml (0,06 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 8,86 ml (0,06 mol) ethyl-2-brombutyrátu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém a po eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen 7,8 g (50 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-lH-indol-3-butanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C15H19NO3 vypočteno: C 68,94 H 7,33 N 5,36 nalezeno: C 68,84 H 7,50 N 5,50
B. Ethylester 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 496 mg (1,9 mmol) methylesteru 5-methoxy-lH-indol-3-butanoové kyseliny 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 526 mg (79 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H25NO3 vypočteno: C 75,19 H 7,17 N 3,99 nalezeno: C 74,99 H 7,13 N 4,28
C. Hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 525 mg (1,4 mmol) ethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá
-79CZ 289791 B2 po překrystalování z methanolu 232 mg (51 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl)lH-indol-3-butanoové kyseliny o teplotě tání 140 až 141 °C.
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C 71,19 H 6,87 N 12,45 nalezeno: C 70,95 H 6,82 N 12,46
Příklad 67
Příprava hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-butanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se zpracovává 9,67 g (0,06 mol) 5-methoxy-2-methyllH-indolu 37,5 ml (0,06 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 60 ml (0,06 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 8,86 ml (0,06 mol) ethyl-2-brombutyrátu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém a po eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen 9,3 g (56 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-butanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C16H21NO3 vypočteno: C 69,79 H 7,69 N 5,09 nalezeno: C 69,51 H 7,71 N 5,39
B. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 522 mg (1,9 mmol) methylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-butanoové kyseliny 80 mg (2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 550 mg (79 % teorie) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl>-lH-indol-3-butanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C23H27NO3 vypočteno: C 75,59 H 7,45 N 3,83 nalezeno: C 75,72 H 7,68 N 3,82
C. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 525 mg (1,4 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan a pak ethylacetátem 172 mg (35% teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-butanoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C21H25N3O2 vypočteno: C 71,77 H 7,17 N 11,96 nalezeno: C 71,99 H 7,44 N 12,16
-80CZ 289791 B2
Příklad 68
Příprava hydrazidu 5-karboxy-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylester 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Suchý chlorovodík se zavádí do roztoku 25 G (0,1643 mol) 4-hydrazinobenzoové kyseliny a 20,5 ml (0,2 mol) levulinové kyseliny po dobu půl hodiny a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs zkoncentruje za sníženého tlaku, přidá se voda a reakční směs se extrahuje systémem ethylacetát/ether. Po vysušení (síranem sodným) se roztok zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen —> 20 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá v pozdějších frakcích 12 g směsi ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a hydrazonu jakožto meziproduktu. Tato směs se opět nechává reagovat se suchým chlorovodíkem ve 250 ml ethanolu a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem uhličitanu draselného a vysuší se (síranem sodným). Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 20 % ethylacetátu/toluen se získá 3,6 g (7,6 % teorie) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza pro c16h19no4 vypočteno: C 66,42 H 6,62 N 4,84 nalezeno: C 66,54 H 5,00 N 10,39
B. Ethylester 1 -[(3-chlorfenyl)methyl]-5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec E se nechává reagovat 1,1 g (0,0038 mol) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 0,43 g (0,0038 mol) terc.-butoxidu draselného a s 0,482 g (0,0038 mol) 3-chlorbenzylchloridu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 20 % ethylacetátu/toluen 0,54 g (34 % teorie) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 100 až 102 °C.
Analýza pro C23H24CINO4 vypočteno: C 66,74 H 5,85 N 3,38 nalezeno: C 66,68 H 5,93 N 3,20
C. Methylester 5-karboxy-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 0,27 g (0,65 mmol) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-ethoxykarbonyl-2-methyllH-indol-3-octové kyseliny a 2 ml 5N roztoku hydroxidu sodného ve 40 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok, který obsahuje něco sraženiny, se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 100 mg (43 % teorie) methylesteru 5-karboxy-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 216 až 217 °C.
-81 CZ 289791 B2
Analýza pro C2oHi8C1N04 vypočteno: C 64,60 H 4,88 N 3,77 nalezeno: C 64,49 H 5,00 N 3,10
D. Hydrazid 5-karboxy-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 660 mg (1,6 mmol) methylesteru 5-karboxy-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,0 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z ethanolu 10 mg (10 % teorie) hydrazidu 5-karboxy-l[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 216 až 217 °C.
Analýza pro CuHigClNjCb vypočteno: C 61,37 H 4,88 N 11,30 nalezeno: C 61,16 H 5,07 N 11,54
Příklad 69
Příprava hydrazidu l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-hydrazinokarbonyl-2-methyl-l H-indol-3octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 270 mg (0,65 mmol) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 2 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z ethanolu 130 mg (52 % teorie) hydrazidu l—[(3— chlorfenyl)methyl]-5-hydrazinokarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 245 až 246 °C.
Analýza pro C19H20CIN5O2 vypočteno: C 59,14 H 5,23 N 18,15 nalezeno: C 59,13 H 5,30 N 17,93
Příklad 70
Příprava hydrazidu 5-hydrazinokarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
A. Ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se zpracovává 2,18 g (7,5 mmol) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny 320 mg (8 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 1,0 ml (8,4 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po čištění chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem 25 % etheru/hexan -> 50 % etheru/hexan 1,6 g (56 % teorie) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny.
B. Ethylester 5-karboxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny
Roztok 1,6 g(4,2 mmol) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-Índol-3octové kyseliny a 4,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 75 ml ethanolu se míchá po dobu 2,25 hodin, přidá se 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu dalších 18,5 hodin. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetá
-82CZ 289791 B2 tový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se zahřívá ve 150 ml ethanolu po dobu 4,5 hodin a ponechá se při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 25 % etheru/hexan -> 50 % etheru/hexan se získá IlOg (7,5% teorie) ethylesteru 5-karboxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny.
C. Hydrazid 5-hydrazinokarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)“lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec G se nechává reagovat 110 mg (0,65 mmol) ethylesteru 5-karboxy-2-methyl-l-(fenylmethyI)-lH-indol-3-octové kyseliny se 3 ml hydrazinu, čímž se získá po ochlazení reakční směsi 40 mg (38 % teorie) hydrazidu 5-hydrazinokarbonyl-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání vyšší než 255 °C.
Analýza pro C19H21N5O2 vypočteno: C 64,94 H 6,02 N 19,93 nalezeno: C 65,15 H 6,14 N 19,82
Příklad 71
Příprava 4-[[3-(2-hydrazino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 310 mg hydrazidu 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (příklad 61) ve 25 ml dimethylsulfoxidu se zpracovává 45 mg (1,1 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a po 0,25 hodinách se přidá 0,16 ml (1,1 mmol) ethyl-4-brombutyrátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 290 g (68 % teorie) ethylesteru 4—[[3— (2-hydrazino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny. Tento ester (0,685 mmol) a 2 ml 2N roztoku hydroxidu draselného ve 25 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 22,5 hodin. Směs se zředí vodou, okyselí se na hodnotu pH 6 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu a vysráží se etherem, čímž se získá 50 mg (47 % teorie 4-[[3-(2-hydrazino-2-oxoethyl)-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 160 °C (za rozkladu).
Analýza pro C22H25N3O4 vypočteno: C 66,82 H 6,37 N 10,63 nalezeno: C 66,19 H 6,23 N 9,32
Terapeutické využití hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny
Testy hydrazidů lH-indol-3-octové kyseliny, zde popsané, dokládají jejich příznivé terapeutické působení v podstatě přímým bráněním lidského SPLA2 a nikoliv působením jako antagonisty pro arašidonovou kyselinu ani pro jiná činidla pod arašidonovou kyselinou v kaskádě arašidonové kyseliny, jako jsou například 5-lipoxygenasy a cyklooxygenasy.
Způsob podle vynálezu pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování arašidonové kyseliny zahrnuje uvádění do styku sPLA2 a terapeuticky účinného množství hydrazidu lH-indol-3octové kyseliny ajeho farmaceuticky vhodných solí.
-83CZ 289791 B2
Výhodný způsob inhibice sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin zahrnuje uvádění do styku sPLA2 a terapeuticky účinného množství hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny, přičemž je tento hydrazid substituován v poloze 1 benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinou a jeho farmaceuticky vhodných solí.
Především sPLA2 zprostředkovávanému uvolňování arašidonové kyseliny se může bránit způsobem, při kterém se uvádí do styku sPLA2 s terapeuticky účinným množstvím hydrazidu 1Hindol-3-octové kyseliny a její farmaceuticky vhodnou solí obecného vzorce VI
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
Růi skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou, iii) skupinu obecného vzorce
kde znamená y 1 až 8
-84CZ 289791 B2
R74 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R75 arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou, nebo popřípadě substituovanou pětičlennou nebo osmičlennou heterocyklickou skupinou,
Ré2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHO nebo -CN,
Ré3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R64, *65, *66 a *6? vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny zR^, R^, Ré6 a R^ spolu s atomy uhlíku, kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pěticlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82R83, -C(O)NR82R83, kde znamená
R82 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří R82 a R«3 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
K7& P kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R76 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 8
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH-nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82R83), -5-tetrazolylovou skupinu, -SO3H, skupinu vzorce
-85CZ 289791 B2 ?
p ----- 0Re6
I
ORse
O P 1 ORee ORb&
0 Ree
i
P 1 IJ C1JH2 2r» N | Re 6
1 ORee 1 Rb6
0 Re 6
4* 1
o P 0 <CH2>n N Re 6
1 1
ORbs Re 6
O
M
- C-- 0RB6
η 1 až 8
Rg6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-86CZ 289791 B2
Způsob inhibice sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování arašidonové kyseliny je specificky použitelný při ošetřování septického šoku lidí. Podle vynálezu se tedy septický šok lidí ošetřuje podáváním lidem terapeuticky vhodného množství hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny a jeho farmaceuticky vhodných solí. Výhodným ošetřováním septického šoku je podávání lidem terapeuticky účinné dávky hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny substituované v poloze 1 benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinou a její farmaceuticky vhodné soli. Dalším výhodným ošetřováním septického šoku je podávání lidem terapeuticky účinné dávky hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny substituované v poloze 2 skupinou obsahující atom halogenu, atom kyslíku, dusíku nebo síry a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Jak shora uvedeno jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro bránění sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin, například kyseliny arašidonové. Výrazem „bránění“ nebo „inhibice“ se zde vždy míní prevence nebo terapeuticky významné snížení sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin sloučeninami podle vynálezu.
Specifickou dávku sloučeniny podle vynálezu, podávanou k dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku stanovuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako je ošetřovaný stav, volba podávané sloučeniny a cesty podání. Zpravidla denní dávka obsahuje netoxické účinné množství přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intranasálně a ve formě aerosolů. Farmaceutické prostředky se připravují kombinováním (například míšením) terapeuticky účinného množství hydrazidů lH-indol-3-octové kyseliny podle vynálezu s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou před podáváním formulují na vhodné farmaceutické prostředky.
Účinná látka je v takových farmaceutických prostředcích zpravidla obsažena ve hmotnostním množství 0,1 až 99,9 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku. „Farmaceuticky vhodným“ se míní nosič, ředidlo nebo excipient, které jsou kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a nejsou škodlivé pro uživatele.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky.
Tablety pro orální podání mohou obsahovat vhodné excipienty, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza a fosforečnan vápenatý, spolu s rozptylovacími činidly, jako jsou kukuřičný škrob nebo alginová kyselina a/nebo pojidly, jako jsou například želatina nebo akacia a mazadla, jako jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek.
Příklady následujících farmaceutických prostředků vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují. Výrazem „účinná látka“ se vždy míní sloučenina hydrazidu ÍH-indol-3-octové kyseliny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
-87CZ 289791 B2
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tablety se připravují z následujících složek: 5
Množství (mg/tableta)
účinná látka 250
celulóza, mikrokrystalická 400
oxid křemičitý, sublimovaný 10
kyselina stearová 5
celkem 665 mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnost účinná látka0,25 methanol25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)70,00 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku 22 ochlazeného na teplotu -30 °C a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Test účinnosti 1
Používá se následující chromogenní zkouška k identifikaci a hodnocení inhibitorů rekombinantní lidské vylučované fosfolipasy A2. Této popsané zkoušky se používá pro vysokoobjemový skríning za použití mikrotitrových destiček s 96 důlky. Obecný popis tohoto zkušebního postupu je v publikaci „Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphati25 dylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader“ (Analýza lidské synoviální kapalné fosfolipasy A2 na fosfatidylcholin směsné micely s krátkým řetězcem: Vývoj spektrofotometrické zkoušky vhodné pro odečítač mikrotitrové destičky) Laura J. Reynolds, Lori L. Hugnes a Edward A. Denis, Analytical Biochemistry, 204, str. 001 až 008,1992.
Specifikace reagencií:
Reakční pufr
CaCl2.2H2O (1,47 g/1)
KC1 (7,455 g/1)
Hovězí sérový albumin (prostý mastných kyselin) (1 g/1) (Sigmě A-7030, produkt společnosti Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA)
TRIS HC1 (3,94 g/1) pH 7,5 (nastaveno hydroxidem sodným)
-88CZ 289791 B2
Enzymový pufr
0,05 NaOAc.3H2O, hodnota pH
0,2 NaCl nastavení hodnoty pH na 4,5 kyselinou octovou DTNB - 5,5-dithiobis-2-nitrobenzoová kyselina Racemický Diheptanoyl thio - PC racemický 1,2-bis(heptanoylthio)-l ,2-dideoxy-sn-glycero-3-fosforylcholin TRITON X-100™ připrav při 6,249 mg/ml v reakčním pufru na rovných 10 μΜ
Reakční směs
Naměřený objem racemické diheptanoyl thio PC, dodávaný v chloroformu o koncentraci 100 mg/ml, se odpaří k suchu a znova se rozpustí v 10 milimolámím
TRITONovém X-l 00 neiontovém detergentním vodném roztoku.
Reakční pufr se přidá do roztoku, pak se přidá DTNB do reakční směsi.
Takto získaná reakční směs obsahuje 1 mM diheptanolthio-PC substrát, 0,29 nM Tritonového X-100™ detergentů a 0,12 mM DTMB v pufrovaném vodném roztoku o hodnotě pH 7,5.
Zkušební způsob:
1. Vnes 0,2 ml reakční směsi do všech důlků,
2. vnes 10 μΐ zkoušené sloučeniny (nebo rozpouštědla v případě slepé zkoušky) do důlků, míchej 20 sekund,
3. vnes 50 nanogramů sPLA2 (10 mikrolitrů) do důlku,
4. proveď inkubaci destičky při 40 °C po dobu 30 minut,
5. odečti absorbanci důlků při 405 nanometrech na automatickém odečítači destičky.
Všechny sloučeniny se zkoušejí třikrát. Zpravidla se sloučenina zkouší při konečné koncentraci 5 pg/ml. Sloučeniny se považují za účinné, když vykazují 40% inhibici nebo větší inhibici ve srovnání s neinhibovaným kontrolním roztokem při měření za 405 nanometrů. Inhibici prokazuje skutečnost, že se nevyvine zabarvení. Sloučeniny, které se zpočátku jeví jako účinné, se znova zkoušejí k potvrzení účinnosti a když jsou dostatečně účinné, stanoví se jejich hodnota IC50. Zpravidla se hodnota IC50 stanovuje zředěním zkoušené sloučeniny v řadě dvakrát, takže konečná koncentrace je 45 pg/ml až 0,35 pg/ml. Potentnější inhibitory vyžadují větší zředění. Ve všech případech se měří procentová inhibice při 405 nanometrech generovaná enzymovými reakčními směsmi obsahujícími inhibitory se zřetelem na neinhibované kontrolní reakční směsi. Každý vzorek se titruje třikrát, vypočte se střed výsledků pro vynesení a pro výpočet hodnoty IC50. Hodnota IC50 se stanovuje vynesením log koncentrace versus log hodnoty inhibice v oboru inhibici 10 až 90%. Hodnoty IC50 se stanovují alespoň třikrát pro každou sloučeninu. Střední hodnoty těchto stanovení jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
Výsledky testů inhibice vylučování lidské fosfolipasy A2
Příklad Inhibice lidské vylučované PLA2 IC50 ± střední odchylka (3 až 5 zkoušek)
0,80 ± 0,25 μΜ
0,47 ±0,15 μΜ
0,42 ± 0,19 μΜ
5,17 ±6,71 μΜ
-89CZ 289791 B2
11 12
21 22
70,52 ± 2,89 μΜ
0,67 ± 0,24 μΜ
1,52 ± 0,56 μΜ
1,14 ± 0,44 μΜ
2,31± 0,65 μΜ
2,36 ± 0,50 μΜ
11,05 ± 1,80 μΜ
5.49 ± 4,29 μΜ
9,88 ±3,41 μΜ
7,08 ± 1,61 μΜ >100 μΜ
0,86 ± 0,12 μΜ
1,71 ±0,24 μΜ
1,02 ± 0,18 μΜ
9.28 ± 2,06 μΜ
9,39 ± 2,30 μΜ
0,64 ± 0,19 μΜ
1,54 ± 0,67 μΜ
0,89 ± 0,52 μΜ
0,26 ± 0,08 μΜ
0,94 ± 0,33 μΜ
3,26 ± 1,74 μΜ
2,18 ±0,51 μΜ
11,67 ± 4,04 μΜ
0,84 ±0,31 μΜ
0,61 ± 0,22 μΜ
3,00 ± 1,40 μΜ
2.28 ± 0,57 μΜ
5,96 ± 2,03 μΜ
15,22 ± 0,77 μΜ
7,12 ± 4,89 μΜ
5,23 ± 1,93 μΜ
27,18 ± 7,89 μΜ
84,19 ± 19,35 μΜ
45,85 ± 13,05 μΜ 8,15±3,27μΜ
16,76 ± 2,89 μΜ
16.49 ± 3,58 μΜ
0,39 ± 0,03 μΜ
0,43 ± 0,03 μΜ
0,60 ± 0,13 μΜ 46,05 ± 24,68 μΜ
1,49 ± 0,34 μΜ
0,74 ± 0,15 μΜ
1,63 ± 0,74 μΜ
1,02 ± 0,43 μΜ
1,34 ± 0,44 μΜ
0,71 ± 0,34 μΜ
2,06 ± 0,94 μΜ
1,02 ± 0,26 μΜ
2,06 ± 0,94 μΜ
-90CZ 289791 B2
0,86 ± 0,20 μΜ
0,93 ± 0,55 μΜ
2,21 ± 1,16 μΜ
0,76 ± 0,35 μΜ
1,02 ± 0,35 μΜ
1,39 ± 0,69 μΜ
0,36 ± 0,17 μΜ
8,46 ± 5,45 μΜ
5,90 ± 2,99 μΜ
32,64 μΜ
9,96 ±5,61 μΜ
24,25 ± 10,71 μΜ
0,36 ± 0,03 μΜ
2,70 ± 0,38 μΜ
2,47 ± 0,64 μΜ
0,86 ± μΜ
Test účinnosti 2
Sameček morčete Hartley (o hmotnosti 500 až 700 g) se usmrtí cervikální dislokací, vyjme se neporušené srdce a plíce a umístí se do provzdušňovaného (95 % kyslíku: 5 % oxidu uhličitého) Krebsova pufru. Dorzální pleurální pásky (4x1 x 25 mm) se vyjmou z intaktních parenchymálních segmentů (8x4x25 mm) vyříznutých rovnoběžně s vnějším okrajem spodní části plicního laloku. Dva přilehlé pleurální pásky, získané z jednoho laloku a představující jeden tkáňový vzorek, se upevní na každém konci a nezávisle se připevní ke kovové podložní tyčce. Jedna tyčka se připevní ke Grossově snímači síla-prodloužení (model FTO3C, výrobek společnosti Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA). Změny izometrického tahu se promítají na monitoru a zaznamenávají na tepelném rekordéru (výrobek společnosti Modular Instruments, Malvem, PA). Všechny tkáně se umístí do lOml opláštěných tkáňových lázní udržovaných na teplotě 37 °C. Tkáňové lázně se průběžně provětrávají a obsahují modifikovaný Krebsův roztok následujícího (milimolámího) složení: chlorid sodný 118,2, chlorid draselný 4,6, dihydrát chloridu vápenatého 2,5, heptahydrát síranu hořečnatého 1,2, hydrogenuhličitan sodný 24,8, monohydrogenfosforečnan draselný 1,0 a dextroza 10,0. Pleurálních pásků z protilehlých plicních laloků se použije k párovým zkouškám. Předběžné údaje z křivek napětí-prodloužení ukazují, že zbytkový tah 800 mg je optimální. Tkáně se nechají 45 minut k dosažení rovnováhy když se lázeň periodicky vyměňuje.
Kumulativní křivky koncentrace-odezvy
Výchozí tkáně se podrobují třikrát působení chloridu draselného (40 mM) ke zkoušení životnosti tkáně a k získání konsistentní odezvy. Po zaznamenání maximální odezvy na chlorid draselný, se tkáň promyje a nechá se vrátit na výchozí stav před posledním podrobením. Kumulativní křivky koncentrace odezvy se získají z pleurálních pásků zvyšováním koncentrace agonistu (sPLA2) v tkáňové lázni polovinou log10 vzrůstů zatímco předchozí koncentrace zůstává ve styku s tkáněmi (Russum J. M.: „Cumlative doseresponse curvers. Π. Technique for making of doseresponse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters“ Kumulativní křivky odezvy na dávku. II. Technika konstrukce křivek dávka-odezva v izolovaných orgánech a hodnocení parametrů drog, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, str.299 až 330, 1963. Koncentrace agonistu se zvyšuje po dosažení úrovně kontrakce vyvolané předchozí kontrakcí. Jedna křivka koncentrace-odezva se získá z každé tkáně. K minimalizaci mezi tkáněmi od různých zvířat se kontrakční odezva vyjadřuje jako procento maximální odezvy při konečném podrobování chloridu draselnému. Při studování vlivů různých drog se zřetelem na kontrakční jevy sPLA2 sloučeniny a jejich případné nosiče se přidávají do tkání 30 minut před nastartováním křivek sPLA2 koncentrace-odezva.
-91 CZ 289791 B2
Statistická analýza
Hodnoty z různých zkoušek se shromáždí a vyjadřují se jakožto procento maximální KCL odezvy (střed ± S. E.). Ke stanovení drogou navozených posunů vpravo v křivkách koncentraceodezva se křivky simultánně analyzují za použití statistických nelineárních modelovacích metod podobných jako je popsáno v publikaci Waud D. Analysis of dose-response relationships, Advances in Generál and Cellular Pharmacology, Narahashi, Bianchi 1, str. 145 až 178, 1976, Equation 26, str. 163. Model zahrnuje čtyři parametry: maximální odezva tkáně, o níž se předlo pokládá, že je stejná pro každou křivku, ÉD50 pro kontrolní křivku, strmost křivky a pA2, koncentrace antagonistů, která vyžaduje dvojnásobné zvýšení u agonistu k dosažení rovnocenné odezvy. Stanovuje se Schildův sklon 1 za použití statistických nelineárních modelovacích způsobů, podobných jako je popsáno ve shora uvedené publikaci Waud D., Equation 27, str. 164 (Ref. 2). Schildův sklon 1 indikuje model konsistentní s předpoklady kompetitivního antagonistů; proto 15 se pA2 může interpretovat jakožto zdánlivá KB, disociační konstanta inhibitoru.
Ke stanovení drogou navozeného potlačení maximální odezvy se stanovují sPLA2 odezvy (10 pg/ml), kdy se stanovuje přítomnost nebo nepřítomnost drogy a procento potlačení se vypočte pro každou dvojici tkání. Representativní příklady inhibičních aktivit jsou uvedeny v následují20 cí tabulce II.
Tabulka II
Příklad Tkáňový test (sPLA2)
Zdánlivé KB Potlačení (30 μΜ)3
(μΜ) (10μΜΛ)4
2 3,21 ±0,44 60,5 ± 12,8
3 2,04±0,25x 77,9 ± 4,2
4 30,10 ±4,71 11,0 ± 10,3
5 27,13 ± 7,04 21,2 ± 12,5
16 1,57 ±0,23 83,9 ±3,2 55,2 ± 6,6Λ
18 1,13 ± 0,25x 98,0 ±1,5 70,7 ± 6,4Λ
24 130,85 ±238 -4,2 ± 6,2
25 22,62 ± 5,43 7,3 ± 9,9
30 3,86 ± 0,35 60,9 ±9,7 21,4 ± 17,5Λ
31 5,96 ± 0,91 47,5 ± 13,4
43 0,85 ± 0,26 91,3 ± 6,0Λ
44 0,76 ±0,18 87,4 ±9,3
52 2,81 ±0,30 29,1 ± 7,0 37,8±15,50Λ
57 2,54 ± 0,22 66,3 ± 5,9
61 2,39 ± 0,80 72,3 ±4,5
68 1,39 ±0,21 48,0 ± 7,0Λ 41,2 ± 3,8Λ
70 5,94 ± 0,83 45,1 ± 6,8
Poznámky k tabulce II:
% potlačení sPLA2 koncentrace v případě koncentrace sloučeniny 30 μΜ % potlačení sPLA2 koncentrace v případě koncentrace sloučeniny 10 μΜ x udává přechodnou koncentraci tkáně v průběhu zkoušky
-92CZ 289791 B2
Jakkoliv je vynález blíže objasněn prostřednictvím specifických příkladů provedení, nejsou tato provedení míněna jako jakékoliv omezení vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Derivát hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny použitelný k inhibi-lidským sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin například kyseliny arašidonové, například pro ošetřování septického šoku.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Derivát hydrazinu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce I kde znamená
X atom kyslíku nebo síry;
Ri skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii) přičemž znamená (i) C4—C20 alkyl, C4-C20 alkenyl, C4-C20 alkinyl, C4-C20 halogenalkyl, C4-C]2 cykloalkyl nebo (ii) fenyl nebo chlorfenyl nebo fenyl nebo chlorfenyl substituované atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, -SH, Ci-Cjo alkylthio, Ci-Cio alkoxy, Ci-Cio alkyl, karboxyl, amino nebo hydroxyamino;
(iii) skupinu obecného vzorce
-93CZ 289791 B2 kde znamená y 1 až 8,
R74 na sobě nezávisle, atom vodíku nebo Ci-Cio alkyl,
R75 fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, nitro, fenyl, -SH, C]-Cio aíkylthio, Ci-Cjo alkoxy, Ci-Cjo alkyl, amino, hydroxyamino;
R.2 atom vodíku, atom halogenu, C1-C3 alkyl, ethenyl, C1-C2 aíkylthio, C1-C2 alkoxy, -CHO, -CN;
R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C3 alkyl nebo atom halogenu;
R4, R5, R« aR; vždy na sobě nezávisle atom vodíku, Ci-C]0 alkyl, C1-C10 alkenyl, C1-C10 alkinyl C3-C8 cykloalkyl, aryl, fenylmethyl nebo kterékoliv dvě přiléhající uhlovodíkové skupiny ze souboru R4, R5, Rý a R7 kombinované spolu s atomy uhlíku kruhu ke kterému jsou vázány vytvářejí 5 nebo 6 členný karbocyklický kruh nebo znamenají C1-C10 halogenalkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 halogenalkoxy, C4-C8 cykloalkoxy, fenoxy, atom halogenu, hydroxy, karboxyl, -SH, -CN, -S(C]-Cio alkyl), arylthio, thioacetal, -C(0)0(C]-Cio alkyl), hydrazi, hydrazido, -NH2, -NO2, -NR82R83, a -C(O)NR82R83, kde znamená
Rg2 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, C1-C10 hydroxyalkyl, nebo spolu dohromady s atomem N R82 a R83 tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, hydroxy, nebo oba R76 spolu dohromady jsou atom =0;
p 1 až 8,
Z vazbu, atom -O-, -N(C]-Cio alkyl)-, -NH nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82Rs3), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
-94CZ 289791 B2
O t
---p—OR86
I
OR86
O f
-Q·— P —— ORg 6
I
OR86 kde znamená
5 Rge vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo Ci_C]0 alkyl η 1 až 8 grafický symbol Ť znamená chemickou vazbu a jeho farmaceuticky vhodné soli.
-95CZ 289791 B2
2. Derivát hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce III kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
R21 skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), kde znamená (i) C4-C20 alkyl, C4-C20 alkenyl, C4-C20 alkinyl, C4-C20 halogenalkyl, C4-C12 cykloalkyl nebo (ii) fenyl nebo chlorfenyl nebo fenyl nebo chlorfenyl substituované atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10 alkylthio, C]-Ci0 alkoxy, C1-C10 alkyl, karboxyl, amino nebo hydroxyamino;
(iii) skupinu obecného vzorce
R75, y
kde znamená y 1 až 8,
R74 na sobě nezávisle, atom vodíku nebo C1-C10 alkyl;
R75 fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, nitro, fenyl, .-SH, C1-C10 alkylthio, Ci-C]0 alkoxy, Ci-Cjo alkyl, amino, hydroxyamino;
R22 atom vodíku, atom halogenu, C1-C3 alkyl, ethenyl, C]-C2 alkylthio, C]-C2 alkoxy, -CHO, -CN;
-96CZ 289791 B2
R23 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C3 alkyl, nebo atom halogenu;
R24, R25> R-26 a R27 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, Cj-Cio alkyl, C1-C10 alkenyl, C1-C10 alkinyl, C3-C8 cykloalkyl, aryl, fenylmethyl nebo kterékoliv dvě přiléhající uhlovodíkové skupiny ze souboru R24, R25, R26, a R27 kombinované spolu s atomy uhlíku kruhu ke kterému jsou vázány vytvářejí 5 nebo 6 členný karbocyklický kruh; nebo znamenají C1-C10 halogenalkyl, C2-C10 alkoxy, C1-C10 halogenalkoxy, C4-C8 cykloalkoxy, fenoxy, atom halogenu, hydroxy, karboxyl, -SH, -CN, -S(C]-Ci0 alkyl), arylthio, thioacetal, -C(O)O(Ci-C10alkyl), hydrazi, hydrazido, -NH2, -NO2, -NR82R83, a-C(O)NR82R83, kde znamená
Rg2 a Rs3 na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, C1-C10 hydroxyalkyl, nebo spolu dohromady s atomem N, Rg2 a Rs3 tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce kde znamená
R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, hydroxy, nebo oba R76 spolu dohromady jsou atom =0;
p 1 až 8,
Z vazbu, atom -0-, -N(Ci-C]0 alkyl)-, -NH nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82Rs3), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
-97CZ 289791 B2 ?
----- p ----- 0Re6
I
ORee o
--- 0 ----- p ----- 0Re&
I
ORee
O Re 6 fi
----- P --- O --- (CHzJn ----- N Ree iI
ORS6R86 ?T
-- 0 ---- p -- o -- <CH2>n —-- M -- ii
O Re 6 Ree kde znamená
5 R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo Ci-Cjo alkyl grafický symbol Ť znamená chemickou vazbu a jeho farmaceuticky vhodné soli.
-98CZ 289791 B2
3. Derivát hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce V, <V), kde znamená
X atom kyslíku
R5i skupinu obecného vzorce ^84
----C---R87
Re 4 kde znamená
Rg4 atom vodíku nebo Ci-Cjo alkyl;
Rg7 fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, nitro, fenyl, -SH, Ci-Cio alkylthio, Ci-C]0 alkyl, Ci-Cio alkoxy, karboxyl, amino, hydroxyamino;
R52 atom halogenu, methylthio nebo Ci-C3 alkyl;
R53 atom vodíku nebo atom halogenu;
R54, R55, R56 a R57 vždy na sobě nezávisle skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (a) a (b) kde znamená (a) atom vodíku a (b) skupinu obecného vzorce
-99CZ 289791 B2 kde znamená
5 R76 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, Ci-C10 alkyl, hydroxy nebo oba R76 spolu dohromady jsou atom =O;
p 1 až 8;
10 Z vazbu, atom -O-, -N(Ci-Cio alkyl)-, -NH nebo -S- a
Q skupinu -CON(Rg2R83), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
O
I
---P—or86
ORse o
f
----O---P---OR86
OR86
15 kde znamená
-100CZ 289791 B2
Rj6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo C]-Cio alkyl grafický symbol t znamená chemickou vazbu a jeho farmaceuticky vhodné soli.
4. Farmaceutický prostředek pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát hydrazidu 1Hindol-3-octové kyseliny podle nároku 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
5. Farmaceutický prostředek pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát hydrazidu lH-indol-3-octové kyseliny obecného vzorce VI kde znamená
X atom kyslíku nebo síry;
Réi skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii) kde znamená (i) C4-C20 alkyl, C4-C20 alkenyl, C4-C20 alkinyl, C4-C20 halogenalkyl, C4-Ci2 cykloalkyl nebo (ii) fenyl nebo chlorfenyl nebo fenyl nebo chlorfenyl substituované atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, -SH, Ci-Cio alkylthio, Ci-C]0 alkoxy, C]-Ci0 alkyl, karboxyl, amino nebo hydroxyamino;
(iii) skupinu obecného vzorce
-101 CZ 289791 B2 kde znamená y 1 až 8,
R74 na sobě nezávisle atom vodíku nebo C1-C10 alkyl;
R75 fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -OH, nitro, fenyl, -SH, -C1-C10 alkylthio, C1-C10 alkoxyl, C1-C10 alkyl, amino, hydroxyamino;
Rí2 atom vodíku, atom halogenu, Cj-Cj alkyl, ethenyl, Ci-C2 alkylthio, Ci-C2 alkoxy, -CHO, -CN;
Ré3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C3 alkyl nebo atom halogenu;
R64, Rfis, Ré6 a R^7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkenyl, Cj-Cjo alkinyl, C3-C6 cykloalkyl, aryl, fenylmethyl nebo kterékoliv dvě přiléhající uhlovodíkové skupiny ze souboru R^, R«, R^, a Ré7 kombinované spolu s atomy uhlíku kruhu ke kterému jsou vázány vytvářejí 5 nebo 6 členný karbocyklický kruh nebo znamenají C1-C10 halogenalkyl, Cj-Cio alkoxy, Ci-Cjo halogenalkoxy, C4-C8 cykloalkoxy, fenoxy, atom halogenu, hydroxy, karboxyl, -SH, -CN, -S(Ci-CiOalkyl), arylthio, thioacetal, -C(O)O(Ci-C10alkyl), hydrazi, hydrazido, -NH2, -NO2, -NRg2R83, a -C(O)NR82R83, kde znamená
R82 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, C1-C10 hydroxyalkyl nebo spolu dohromady s N, Rs2 a Rg3 tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce kde znamená
R75 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, C1-C10 alkyl, hydroxy nebo oba R76 spolu dohromady jsou atom =O;
p 1 až 8;
Z vazbu, atom -O-, -N(Ci-Ci0 alkyl)-, -NH nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82Rs3), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
-102CZ 289791 B2
O
I
---P—or86
ORgg
O f
---O--P— or86
OR86 kde znamená
R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo Cj-Cio alkyl grafický symbol Ť znamená chemickou vazbu
10 a j eho farmaceuticky vhodné soli.
CZ1994894A 1993-04-16 1994-04-14 Derivát hydrazidu 1H-indol-3-octové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ289791B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4860893A 1993-04-16 1993-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ89494A3 CZ89494A3 (en) 1994-11-16
CZ289791B6 true CZ289791B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=21955471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1994894A CZ289791B6 (cs) 1993-04-16 1994-04-14 Derivát hydrazidu 1H-indol-3-octové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5578634A (cs)
EP (1) EP0620214B1 (cs)
JP (1) JP3621128B2 (cs)
KR (1) KR100330816B1 (cs)
CN (1) CN1067986C (cs)
AT (1) ATE177081T1 (cs)
AU (1) AU669782B2 (cs)
BR (1) BR9401484A (cs)
CA (1) CA2121321A1 (cs)
CO (1) CO4230091A1 (cs)
CZ (1) CZ289791B6 (cs)
DE (1) DE69416705T2 (cs)
DK (1) DK0620214T3 (cs)
ES (1) ES2128510T3 (cs)
FI (1) FI941766A (cs)
GR (1) GR3029689T3 (cs)
HU (1) HU220221B (cs)
IL (1) IL109309A (cs)
NO (1) NO300210B1 (cs)
NZ (1) NZ260299A (cs)
PL (1) PL179472B1 (cs)
RU (1) RU2127725C1 (cs)
SI (1) SI0620214T1 (cs)
TW (1) TW306914B (cs)
UA (1) UA40575C2 (cs)
YU (1) YU20094A (cs)
ZA (1) ZA942614B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2179088T3 (es) * 1994-04-01 2003-01-16 Lilly Co Eli Inhibidores de flsa2 1h-indol-3-glioxilamida.
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
ES2208935T3 (es) 1996-08-01 2004-06-16 Merckle Gmbh Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
IL129481A0 (en) * 1996-10-30 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
EP0987250A4 (en) * 1997-02-20 2000-12-06 Shionogi & Co INDOLDICARBONIC ACID DERIVATIVES
WO1999043654A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2326522A1 (en) 1998-03-31 1999-10-14 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-a]pyrazine spla2 inhibitor
ID23219A (id) * 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
CA2332528A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine spla2 inhibitory
AU5331499A (en) 1998-08-03 2000-02-28 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
WO2000007590A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Eli Lilly And Company INDOLE sPLA2 INHIBITORS
WO2000010568A1 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Draheim Susan E Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase a¿2?
WO2000021563A1 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Shionogi & Co., Ltd. Moyens de traitement et de prevention contre les troubles ischemiques dus a la repercussion
EP1144305A4 (en) * 1998-12-22 2004-11-10 Lilly Co Eli NEW sPLA 2 INHIBITORS
AU1928800A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
JP4636521B2 (ja) 1999-07-19 2011-02-23 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環系化合物
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
AU7559600A (en) * 1999-10-15 2001-04-23 Shionogi & Co., Ltd. V type and/or x type spla2 inhibitors
WO2001036420A1 (fr) 1999-11-15 2001-05-25 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'aza-indolizine tricyclique ayant un effet inhibiteur sur spla¿2?
AU2001267823A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect
WO2002000256A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
US20040077651A1 (en) * 2000-06-29 2004-04-22 Kohji Hanasaki Remedies for cancer
CA2413582A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
AU2002233928A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-01 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused (g)-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
TWI314457B (cs) * 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
NZ545326A (en) 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
GB2407318A (en) * 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7964629B2 (en) * 2005-03-18 2011-06-21 Duke Universtiy Inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
CA2627043A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US20090306171A1 (en) * 2005-11-03 2009-12-10 Han-Ting Chang Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US9447083B2 (en) * 2012-08-30 2016-09-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. N-acylhydrazone derivatives for selective T cell inhibitor and anti-lymphoid malignancy drug
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
US4792555A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI941766A0 (fi) 1994-04-15
AU669782B2 (en) 1996-06-20
NO941360L (no) 1994-10-17
HUT70205A (en) 1995-09-28
HU9401058D0 (en) 1994-08-29
CA2121321A1 (en) 1994-10-17
HU220221B (hu) 2001-11-28
GR3029689T3 (en) 1999-06-30
EP0620214A1 (en) 1994-10-19
UA40575C2 (uk) 2001-08-15
JP3621128B2 (ja) 2005-02-16
NZ260299A (en) 1996-03-26
CZ89494A3 (en) 1994-11-16
KR100330816B1 (ko) 2002-11-01
DE69416705T2 (de) 1999-07-29
DE69416705D1 (de) 1999-04-08
BR9401484A (pt) 1994-11-22
CN1067986C (zh) 2001-07-04
NO941360D0 (no) 1994-04-15
IL109309A0 (en) 1994-07-31
PL179472B1 (en) 2000-09-29
YU20094A (sh) 1997-03-07
EP0620214B1 (en) 1999-03-03
DK0620214T3 (da) 1999-09-27
ES2128510T3 (es) 1999-05-16
CO4230091A1 (es) 1995-10-19
RU2127725C1 (ru) 1999-03-20
IL109309A (en) 2000-06-29
TW306914B (cs) 1997-06-01
FI941766A (fi) 1994-10-17
NO300210B1 (no) 1997-04-28
SI0620214T1 (en) 1999-08-31
CN1098714A (zh) 1995-02-15
ZA942614B (en) 1995-10-16
JPH0710838A (ja) 1995-01-13
AU5948694A (en) 1994-10-20
US5578634A (en) 1996-11-26
ATE177081T1 (de) 1999-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289791B6 (cs) Derivát hydrazidu 1H-indol-3-octové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
US5684034A (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
US5733923A (en) 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US6252084B1 (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors
WO1998001423A1 (en) 5-indolyl-2,4-pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
CZ20004051A3 (cs) Ester jako inhibitor sPLA2

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030414