HU220221B - 1H-Indol-3-ecetsav-hidrazid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

1H-Indol-3-ecetsav-hidrazid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU220221B
HU220221B HU9401058A HU9401058A HU220221B HU 220221 B HU220221 B HU 220221B HU 9401058 A HU9401058 A HU 9401058A HU 9401058 A HU9401058 A HU 9401058A HU 220221 B HU220221 B HU 220221B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
indole
acetic acid
methoxy
phenylmethyl
Prior art date
Application number
HU9401058A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70205A (en
HU9401058D0 (en
Inventor
Nicholas James Bach
Robert Delane Dillard
Susan Elizabeth Draheim
Robert Bell Hermann
Richard Walter Schevitz
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9401058D0 publication Critical patent/HU9401058D0/hu
Publication of HUT70205A publication Critical patent/HUT70205A/hu
Publication of HU220221B publication Critical patent/HU220221B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgyát a (XXIV) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol X jelentése oxigénatom;
Rg, jelentése 4-20 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport, mely adott esetben a benzolgyűrűn 1 vagy 2 halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, amino- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy (XV) általános képletű csoport, ahol R74 jelentése hidrogénatom, y értéke 1-7 és R75 jelentése bifenil-, naftil-,
1-4 szénatomos alkoxi-naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport;
Rg2 jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport;
Rg3 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport;
Rg5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, fenil-(l-4 szénatomos)-alA leírás terjedelme 46 oldal (ezen belül 12 lap ábra) koxi-, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-, fenil-, hidroxi-, karboxi-, hidrazino-karbonil-csoport, vagy kinolil-(l- 5 szénatomos)-alkoxi-csoport;
Rg6 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport; és
Rg7 jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak a találmány tárgya az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény, és a fenti vegyületek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány szerinti vegyületek sPLA2 inhibitor hatásúak.
HU 220 221 B
HU 220 221 Β
A találmány tárgya olyan új lH-indol-3-ecetsavhidrazidok, melyek alkalmasak az sPLA2 enzim által kiváltott arachidonsavfelszabadulás gátlására és ezáltal olyan állapotok kezelésére, mint amilyen például a fertőzéses sokk.
A humán, nem hasnyálmirigy által kiválasztott foszfolipáz A2 (humán non-pancreatic secretory phospholipase A2; a továbbiakban „sPLA2”) felépítését és fizikai tulajdonságait részletesen két cikk hja le: Seilhamer Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter, Plánt, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss Jean és Johnson Lórin K., „Coloning and recombinant expression of phospholipase A2 present in rheumatoid arthritic synovial fluid”; The Journal of Biological Chemistry, 264(10): 5335-5338 (1989); és Kramer Ruth M.; Hession Catherine; Johansen Bérit; Hayes Gretchen; McGray Paula; Chow E. Pingchang; Tizard Richard és Pepinsky R. Blake, „Structure and properties of a humán non-pancreatic phospholipase A2”; The Journal of Biological Chemistry, 264(10): 5768-5775 (1190).
Úgy vélik, hogy a membrán foszfolipidjeit hidrolizáló sPLA2 az arachidonsavkaszkádban egy sebességszabályozó enzim. Fontos ezért az olyan vegyületek kifejlesztése, melyek gátolják az sPLA2 által kiváltott zsírsavfelszabadulást (például az arachidonsavét). Az ilyen vegyületek alkalmasak az sPLA2-túltermelés által kiváltott vagy fenntartott állapotok általános kezelésére. Ilyen állapot például a szeptikus sokk, a felnőtt légzési bántalmak, a hasnyálmirigy-gyulladás, a trauma, a hörgőasztma, a szénanátha, a reumaszerű ízületi gyulladás stb.
Glioxilamid-funkcionalitással rendelkező indolil3-szubsztituált vegyületeket ír le a 2 825 734 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. A szabadalom foglalkozik egy eljárással, mely során glioxiamidokat alakítanak át 3-(2-amino-l-hidroxi-etil)-indolokká.
A 3 271 416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom olyan indolil-alifás savakat ír le, melyek napfényszűrő ágensek és köztestermékek. Ezek a savak helyettesítettek lehetnek -NH2 csoporttal és megkívánják, hogy az 5-ös vagy 6-os helyen nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó funkciós csoporttal legyenek szubsztituálva.
A 2 890 223 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom és Elliott Shaw cikke „The synthesis of tryptamines related to serotaonin”, J. Am. Chem. Soc., 77:4319-4324 (1955) a 3-indol-ecetsav néhány amidszármazékát írja le. Ezeket a vegyületeket felhasználják az 5-ös helyen rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített triptaminok előállítására, továbbá az agy szerotoninnal kapcsolatos funkcióinak befolyásolására.
Egyes indol típusú vegyületekről az irodalom úgy számol be, mint az ízületi bántalmak kezelésére alkalmas vegyületek. Például: a 3 196 162, a 3 242 162, a 3 242 163 és a 3 242 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak, melyekben alifás savak indolilszármazékai, illetve ezek sói, észterei és amidjai szerepelnek. Ezek a vegyületek szoros rokonságban vannak az olyan vegyületekkel, mint például az indometacin, mely az 1-es helyen benzilcsoporttal helyettesített, és kedvező hatását vélhetően a ciklooxigenázgátláson keresztül éri el.
March Júlia, Jean Igolen és Hanne Igolen munkája („Reserchers en serie indolique. VI sur tryptamines substituees”, Bull. Soc. Chim. Francé, 1962, 1060-1068) egyes indol-3-ecetsavhidrazidokat és azok triptaminszármazékká alakítását úja le.
Kívánatos új vegyületeket kifejleszteni és felhasználni az sPLA2 enzimmel kapcsolatos betegségek kezelésére.
A jelen találmány az lH-indol-3-ecetsavhidrazidokat használja a humán sPLA2 közvetítette arachidonsavfelszabadulás gátlására.
A találmány továbbá az lH-indol-3-ecetsavhidrazidok olyan új csoportjával foglalkozik, melyek hatásos és szelektív gátlói a humán sPLA2-nek.
Foglalkozik továbbá a találmány olyan gyógyszerkészítményekkel is, melyek a találmány szerinti 1Hindol-3-ecetsavhidrazidot tartalmazzák.
Végül módszert ad a találmány a szeptikus sokk a találmány szerinti lH-indol-3-ecetsavhidrazidokkal történő megelőzésére és kezelésére. Az sPLA2 közvetítette arachidonsavfelszabadulás gátlására felhasznált jelen találmány szerinti vegyületek az (A) általános képlettel rendelkező „lH-indol-3-ecetsavhidrazidok”-hoz tartoznak, ahol a képletben Z jelentése (V) általános képletű, kétértékű szerves csoport, és az indolmag többi helyén egymástól függetlenül hidrogénatom vagy közömbösen viselkedő szerves csoport van.
Az előnyösen alkalmazható (A) általános képletű lH-indol-3-ecetsavhidrazidok leírásánál használt kifejezéseket az alábbiakban értelmezzük. „Alkilcsoporton” értjük - önmagában vagy más szubsztituens részeként - az olyan egyenes vagy elágazó egyértékű szénhidrogéncsoportot, mint amilyen például a metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, tercier butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil- és az n-hexilcsoport. A „halogénatom” kifejezés jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom.
A „savas csoport” kifejezés olyan szerves csoportot jelent, mely ha alkalmas köztes csoporton keresztül kapcsolódik az indolmaghoz, akkor hidrogénkötésre alkalmas protondonorként viselkedik.
A találmány tárgyát tehát a (XXIV) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol X jelentése oxigénatom;
Ré! jelentése 4-20 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-8 szénatomos)-alkil-csoport, mely adott esetben a benzolgyűrűn 1 vagy 2 halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, amino- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy (XV) általános képletű csoport, ahol R74 jelentése hidrogénatom, y értéke 1-7 és R75 jelentése bifenil-, naftil-, 1-4 szénatomos alkoxi-naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport;
R62 jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport;
HU 220 221 Β
R63 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; lejelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport;
R^5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, fenil-(l-4 szénatomosj-alkoxi-, karboxi-(l-6 szénatomosj-alkoxi-, fenil-, hidroxi-, karboxi-, hidrazino-karbonil-csoport, vagy kinolil-(l—5 szénatomosj-alkoxi-csoport;
jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport; és
R^7 jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak a találmány tárgya az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény, és a fenti vegyületek és az azokat hatóanyagként tartalmazó vegyületek előállítása is.
Előnyösek azok a (XXIV) általános képletű lH-indol-3-ecetsavhidrazidok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, ahol a 2-helyzetben hidrogénatomtól eltérő csoport van.
A találmány szerinti előnyös (XXIV) általános képletű lH-indol-3-ecetsavhidrazidok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik másik csoportját azok a vegyületek képezik, ahol az 1-helyzetben benzilcsoporttól eltérő szubsztituens van.
Ugyancsak előnyösek azok a (XXIV) általános képletű lH-indol-3-ecetsavhidrazidok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, melyekben az 5- és 6-helyzetű helyettesítő nem metoxicsoport, hanem például savas csoport, vagy a savas csoport egyszerű származéka.
A találmány szerinti új vegyületekre példaként az alábbiakat soroljuk fel:
5-ciklopentoxi-2-etil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3ecetsavhidrazid,
2-etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid,
2-etil-5-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid,
5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid,
1- [(3-klór-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid,
2- klór-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid,
2-bróm-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid,
5-metoxi-2-(metil-tio)-l-(fenil-metil)-lH-indol-3ecetsavhidrazid,
5-ki ór-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid,
5-karboxi-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid, és ezek keveréke.
A fenti lH-indol-3-ecetsavhidrazid-vegyületek sói a találmány részét képezik. A sókat a megfelelő indolsavakból vagy azok észtereiből állítjuk elő. A sók nagy része vízben jobban oldódik és fiziológiailag alkalmasabb, mint az alapvegyület. A találmány szerinti sókra példaként említjük az alkálisókat - például a nátrium-, kálium- és kalciumsókat -, valamint a glükóz-aminból, morfolinból, kolinból vagy dietil-aminból származó szerves aminokat.
A (XXIV) általános képletű lH-indol-3-ecetsavhidrazidok szintézise ismert módszerekkel elvégezhető. Az eljárás egyszerűsített reakciófolyamatát az 1. ábrán mutatjuk be.
Az lH-indol-3-ecetsav-észter (2) könnyen alkilezhető alkil-halogeniddel vagy aril-alkil-halogeniddel Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) bázis jelenlétében („a” lépés), az l-alkil-lH-indol-3-ecetsav-észter (3) köztesterméket nyerve. Bázisként különösen alkalmas a kálium-terc-butoxid vagy a nátrium-hidrid. Előnyös az indolt (2) először a bázissal reagáltatni, kialakítva a (2) vegyület sóját, majd ezután hozzáadni az alkilezőszert. A legtöbb alkilezés szobahőmérsékleten elvégezhető. Az 1-alkil-lH-indol-3-ecetsav-észtert (3) hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatjuk etanolban („b” lépés), a kívánt l-alkil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot (4) nyerve. Az (4) vegyületet eredményező kondenzációt rendszerint az oldószer forráspontján 1-24 órán át végzett melegítéssel hajtjuk végre visszafolyató hűtő alatt.
A (2) köztestermék többféle szintézismódszerrel is előállítható, amint azt a 2. ábrán bemutatjuk. Az 1Hindol-3-ecetsav (4) könnyen észterezhető alkoholban erős sav, például kénsav jelenlétében („c” módszer) a (2) vegyületet eredményezve. A szubsztituált fenil-hidrazin (5) levulinsavszármazékkal (6) reagáltatható a jól ismert Fisher-indol-szintézissel [„d” módszer; R. B. Carlin és Ε. E. Fisher, J. Am. Chem. Soc., 70:3421 (1948)], közvetlenül indolt (2) eredményezve. Oldószerként általában etanolt, savkatalizátorként sósavat alkalmazunk; a reakciót visszafolyató hűtő alatt végezzük, forralás mellett. A 3-as helyen nem helyettesített indol (7) úgy alkilezhető, hogy először a (7) vegyület cinksóját képezzük, és ezt a sót reagáltatjuk alkil-2bróm-alkanoláttal [„e” módszer; Yoshihiko Ito, Hideaki Sato, Masahiro Murakami, J. Org. Chem., 56:4864-4867 (1991)], a (2) vegyülethez jutva. A (7) vegyület cinksója előállítható, ha a (7) vegyületet először tetrahidrofuránban (THF) n-butil-lítiummal, majd cink-klorid dietil-éteres oldatával reagáltatjuk. A reakciónál az oldószert általában toluolra cseréljük csökkentett nyomáson eltávolítva az étert és THF-t és toluolt adva a reakcióelegyhez.
A legtöbb (7) általános képletű köztestermék a kereskedelmi forgalomból beszerezhető. A (7) vegyület további szubsztituált származékait a 3. ábrán bemutatott reakciófolyamaton át állíthatjuk elő (Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, Dávid B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878). Az orto-nitro-toluol-származékot (8) katalitikusán orto-metil-anilinné (9) redukáljuk, katalizátorként palládiumos szenet használva. Az o-metilanilint (9) tetrahidrofuránban, visszafolyató hűtő alatt diterc-butil-dikarbonáttal forraljuk („g” reakció) az Nterc-butoxi-karbonil-anilint (10) nyerve. A (10) dianionját THF-ban képezzük két egyenértéksúlynyi szek-butil-lítiummal és egy egyenértéksúlynyi N-metoxi-N-metil-alkánsavamiddal reagáltatjuk, hogy megkapjuk az aril-ketont (11) („h” reakció). Ezt a ketont trifluor-ecet3
HU 220 221 Β savval reagáltatva („i” reakció), megtörténik a gyűrűzárás és a nitrogénatomon lévő védőcsoport eltávolítása, így kapjuk a (7) általános képletű indolt. Az 5-ös helyen nitrocsoportot viselő (7) indol úgy állítható elő, hogy az előzőleg kénsavban feloldott indolhoz nátrium-nitrátot adunk [4. ábra; ,j” reakció; Wayland E. Noland, Lowell R. Smith és Donald C. Johnson; J. Med. Chem., 28: 2262-2266(1963)].
A származékokat, ahol R4 jelentése l-(hidroxi-fenil)-metil-csoport, a megfelelő l-(benzil-oxi-fenil)-metil-származékok hidrogenolízisével nyeljük (5. ábra, „k” reakció). A származékokat, ahol R4 jelentése l-(aminofenil)-metil-csoport könnyen előállíthatjuk a megfelelő nitrovegyületekból (5. ábra; „1” reakció).
A vegyületeket, ahol Rj jelentése hidroxilcsoport, a metoxicsoporttal helyettesített indol-3-ecetsav (12) demetilezésével állíthatjuk elő (6. ábra, „m” reakció). A metoxicsoporttal szubsztituált indol-3-ecetsav könnyen nyerhető a (3) vegyület hidrolízisével. A demetilezéshez a (12) vegyületet bór-tribromiddal reagáltatjuk (6. ábra, „m” reakció; Tsung-Ying Shen és Charles A. Winter, Adv. Drug Rés., 12: 176 (1977)]. A (13) vegyületet észterezve (6. ábra, „c” reakció) kapjuk a (14) származékot.
A hidroxilcsoporttal helyettesített származék (14) aril-alkil-halogeniddel alkilezhető kálium-karbonát jelenlétében („n” reakció), olyan (3) észter köztesterméket nyerve, ahol R, jelentése aril-metoxi-csoport. A metoxicsoporttal helyettesített lH-indol-3-ecetsavhidrazidok bór-tribromiddal közvetlenül demetilezhetók hidroxilcsoporttal helyettesített lH-indol-3-ecetsavhidrazidokká (7. ábra; „o” reakció). Ezek közvetlenül alkilezhetők egy bróm-alkánsav-észterrel („w” reakció), bázisként nátrium-hidridet, oldószerként dimetil-szulfoxidot használva. Az észterezett savhidrazid szabad karboxilcsoportot tartalmazó származékká hidrolizálható (7. ábra, „m” reakció).
A (4) és (2) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése fenilcsoport, brómatommal szubsztituált észterből vagy hidrazidból (Rj jelentése brómatom) állíthatók elő. A fenilezés reakcióit a 8. ábrán mutatjuk be („p” reakció).
A (3) általános képletű lH-indol-3-ecetsav-észterek, ahol R, jelentése klóratom, a 9. ábra szerinti reakcióval állítható elő („g” reakció), ahol az lH-indol-3ecetsav-észtert, melynél Rj jelentése hidrogénatom, Nklór-szukcinimiddel reagáltatjuk. Hasonló módon állíthatók elő azok a származékok is, ahol R, jelentése brómatom vagy 2-metil-tio-csoport, ha N-bróm-szukcinimidet (,/’ reakció) vagy metánszulfenil-kloridot („s” reakció) használunk a reakcióhoz. A 2-metil-tioszármazék m-klór-perbenzoesavval oxidálható, melynek eredményeként az indol-2-metil-szulfinil-származékát nyerjük (9. ábra, „t” reakció).
A (3) általános képletű lH-indol-3-ecetsav-észter, ahol Rj jelentése karboxilcsoport, előállítható a dikarbonsavszármazék szelektív észterezésével. A dikarbonsavszármazékot a diészter hidrolízisével állíthatjuk elő (10. ábra; „u” reakció).
Az lH-indol-3-ecetsavhidrazidok terápiában való alkalmazása:
Az lH-indol-3-ecetsavhidrazidok itt ismertetett tesztje mutatja, hogy a jótékony terápiás hatásuk alapvetően az sPLA2 enzim közvetlen gátlásán alapszik és nem azon, hogy az arachidonsav vagy a arachidonsavkaszkád arachidonsav alatti hatóágensei - például 5lipoxigenáz, ciklooxigenáz stb. - antagonistáiként hatnának.
Az sPLA2 közvetítette arachidonsavfelszabadulás gátlásának találmány szerinti eljárása abból áll, hogy az sPLA2 enzimet az lH-indol-3-ecetsavhidrazidnak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának terápiás hatással rendelkező mennyiségével reagáltatjuk.
Az sPLA2 közvetítette zsírsavfelszabadulás gátlásának előnyös módszere abból áll, hogy az sPLA2 enzimet a (XXIV) általános képletű lH-indol-3-ecetsavhidrazid vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója terápiás hatással rendelkező mennyiségével reagáltatjuk.
Az sPLA2 közvetítette arachidonsavfelszabadulás gátlásának találmány szerinti eljárása sajátságos alkalmazásra talál az emberi szeptikus sokk kezelésében. A szeptikus sokk kezelése a találmány szerint abból áll, hogy az emberi szervezetbe az lH-indol-3-ecetsavhidrazidnak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának terápiás hatással rendelkező mennyiségét juttatjuk be. A szeptikus sokk kezelésének előnyös módja, ha olyan lH-indol-3-ecetsavhidrazid vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának terápiás hatással rendelkező adagját juttatjuk be, mely az 1-es helyen benzilcsoporttal vagy szubsztituált benzilcsoporttal helyettesített. A szeptikus sokk kezelésének egy másik előnyös módja, hogy olyan lH-indol-3-ecetsavhidrazidnak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának a terápiás hatással rendelkező sóját juttatjuk az emberi szervezetbe, mely a 2-es helyen halogén-, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó csoporttal helyettesített.
Amint az előzőekben ismertettük, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak az sPLA2 közvetítette zsírsav - például arachidonsav felszabadításának gátlására. A „gátlás” kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületekkel az sPLA2 kiváltotta zsírsavfelszabadulás megelőzhető vagy gyógyászati szempontból jelentős mértékben csökkenthető.
A terápiás vagy profilaktikus hatás eléréséhez szükséges beviendő vegyület specifikus adagját természetesen az adott körülmények határozzák meg, így például az adagolandó vegyület, az adagolás módja és a kezelendő állapot. Tipikus napi, nemtoxikus dózis: testúlykilogrammonként 0,01-50 mg hatóanyag.
Az adagolás módja különféle lehet, úgymint szájon át, aeroszolként, végbélen át, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények elkészítésénél a találmány szerinti lH-indol-3-ecetsavhidrazid terápiás hatású mennyiségét gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- vagy hígítóanyagokkal készítménnyé (például összekeveréssel) feldolgozzuk. A találmány szerinti vegyületeket előnyös adagolás előtt készítménnyé feldolgozni.
HU 220 221 Β
A készítmények 0,1-99,9 tömeg%-ban tartalmaznak hatóanyagot. A „gyógyászatilag alkalmazható” kifejezés azt jelenti, hogy a vivőanyagnak, hígítónak vagy kötőanyagnak összeférhetőnek kell lennie a készítmény más alkotórészeivel, és nem hátráltathatja a felszívódást.
A gyógyszerkészítmények jól ismert és könnyen beszerezhető alkotórészek felhasználásával ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti készítmények elkészítésekor a hatóanyagot rendszerint összekeveqük vagy hígítjuk a vivőanyaggal, vagy a vivőanyagba zárjuk, ami ez esetben lehet kapszula, tasak, papír vagy más csomagolási mód. Amikor a vivőanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy cseppfolyós állapotú, ami alkalmazható vivőanyagként vagy képezhetünk belőle tablettát, pirulát, port, lózenget, elixírt, szuszpenziót, emulziót, oldatot, szirupot, aeroszolt (szilárd vagy folyékony közegben) vagy például 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt.
A szájon át adagolandó tabletták alkalmas kötőanyagokat tartalmazhatnak, mint amilyen például a kalciumkarbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát, ezenkívül tartalmazhat a tabletta szétesést elősegítő anyagot - például keményítőt vagy algininsavat - és/vagy ragasztóanyagot - például zselatint, akáciamézgát - és síkosítóanyagot - például magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot.
Az alábbiakban olyan vizsgálati módszereket ismertetünk, melyekkel a hatóanyagok hatása értékelhető.
1. vizsgálati eljárás
A rekombináns humán sPLA2 azonosításának és gátlásának meghatározására az alábbi kromogénes eljárást használjuk. Az ismertetett eljárást 96 lukú mikrotiteres lemezre módosítva, nagyszámú szűrővizsgálat végezhető el. A vizsgálati módszer általános leírása az alábbi cikkben található meg: Laure J. Reynolds, Lóri L. Hyghes és Edward A. Dennis, „Analysis of humán synovial fluid phosphorilase A2 on short chain phosphatidylcholine-mixed micelles: development of a spectrophotometric assay suitable fór a microtiterplate reader”; Analitical Biochemistry, 204: 1-8 (1992).
Reagensek:
reakciópuffer összetétele literenként:
kálium-klorid.2 víz 1,47 g
kalcium-klorid 7,455
borjú-szérumalbumin (zsírsavmentes) (Sigma A-7030, Sigma Chem. Co. St. Louis MO, USA) 1,0
Tris-HCl 3,94
pH: 7,5 (nátrium-hidroxiddal beállítva) enzimpuffer:
0,05 M nátrium-acetát.3 H2O, pH 4,5
0,2 M nátrium-klorid.
ApH-t sósavval állítjuk be 4,5 értékre.
DTNB - 5,5”-ditiobisz-2-nitro-benzoesav
Racém diheptanoil-tio-PC - racém 1,2-bisz(heptanoiltio)-1,2-dideoxi-sn-glicero-3-foszforil-kolin.
Triton X-100™ - 6,249 mg/ml (10 mM) reakciópufferben.
Reakcióelegy:
A 100 mg/ml koncentrációjú racém diheptanoil-tioPC kloroformos oldatának kimért mennyiségét szárazra pároljuk, és feloldjuk 10 mM Triton X-100™ nemionos detergens vizes oldatában. Az oldathoz reakciópuffert, majd DTNB-t adunk. Az így nyert reakcióelegy összetétele: 1 mM diheptanoil-tio-PC-szubsztrát, 0,29 mM Triton X-100™ detergens és 0,12 mM DTNB pufferolt vizes oldatban, pH: 7,5.
Vizsgálati eljárás:
1. minden egyes lyukba bemérünk 0,2 ml reakcióelegyet;
2. a megfelelő lyukakba 10 μΐ vizsgálandó anyagot (vagy a vaknál oldószert) adunk és 20 másodpercen át kevertetjük;
3. a megfelelő lyukakba 50 ng sPLA2-t (10 pl) adunk;
4. 40 °C hőmérsékleten inkubálunk 30 percen át;
5. a lyukak fényelnyelését 405 nm hullámhosszon lemérjük automata leolvasókészülék segítségével. Minden vegyületet három párhuzamos vizsgálattal értékelünk. A vegyületeket általában 5 pg/ml végkoncentrációnál vizsgáljuk. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha a 405 nm-en mért eredmény alapján a kontrolihoz képest a gátlás 40%-os vagy annál nagyobb. A 405 nm-en észlelt szín kialakításának elmaradása gátlóhatást bizonyít. A már aktívnak talált vegyületeket újra megvizsgáljuk aktivitásukat megerősítendő, ha kellően aktív, meghatározzuk az IC50-értéket. Az IC50-érték meghatározásához a vizsgálati vegyületből hígítási sorozatot készítünk 45 pg/ml és 0,35 pg/ml koncentrációk között. A hígítási sorozat szomszédos tagjai között a hígítás kétszeres. A hatékonyabb gátlóknál lényegesen nagyobb hígításra is szükség van. Minden esetben a gátlás százalékos mértékét 405 nm-en határozzuk meg, a gátlóanyagot tartalmazó enzim által eredményezett színintenzitást a gátlóanyagot nem tartalmazó kontrollreakcióhoz viszonyítva. Mindegyik mintát három párhuzamos vizsgálatban értékeljük, az átlagértékeket grafikonon feltüntetjük, és kiszámoljuk az IC50-értékeket. Az IC50 meghatározásához a koncentrációk logaritmikus értékeihez tartozó gátlás logaritmikus értékeit tüntetjük fel 10-90%-os gátlási tartományban. Az egyes vizsgálati vegyületek IC50-értékét legalább háromszor meghatározzuk. Az átlagértékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Humán kiválasztott foszfolipáz A2 gátlásának eredményei
Példa száma Humán sPLA2-gátlás IC50 átlagértékei (3-5 vizsgálat)
1. O,8O±O,25 μΜ
2. 0,47+0,15 pM
3. 0,42+0,19 pM
4. 5,17+6,71 pM
5. 70,80+2,89 pM
6. 0,67+0,24 pM
HU 220 221 Β
I. táblázat (folytatás)
Példa száma Humán sPLA2-gátlás 1C5O átlagértékei (3-5 vizsgálat)
7. 1,52±0,56μΜ
8. 1,14±0,44μΜ
9. 2,31±0,65μΜ
10. 2,31 ±0,50 μΜ
11. 11,05±1,80μΜ
12. 5,49±4,29 μΜ
13. 9,88±3,41 μΜ
14. 7,08±1,61 μΜ
15. >100μΜ
16. 0,86±0,12 μΜ
17. 1,71±0,24μΜ
18. 1,02±0,18 μΜ
19. 9,28±2,06 μΜ
20. 9,39±2,30 μΜ
21. 0,64±0,19 μΜ
22. 1,54±0,67 μΜ
23. 0,89±0,52 μΜ
24. 0,26±0,08 μΜ
25. 0,94±0,33 μΜ
26. 3,26±1,74μΜ
27. 2,18±0,51 μΜ
28. 11,67±4,04μΜ
29. 0,84±0,31 μΜ
30. 0,61 ±0,22 μΜ
31. 3,00±1,40μΜ
32. 2,28 ±0,57 μΜ
33. 5,96±2,03 μΜ
34. 15,22±0,55 μΜ
35. 7,12±4,89 μΜ
36. 5,32±1,39 μΜ
37. 27,18±7,89 μΜ
38. 84,19± 19,35 μΜ
39. 45,85± 13,05 μΜ
40. 8,15±3,27 μΜ
41. 16,76 ±2,89 μΜ
42. 16,49±3,58 μΜ
43. 0,39 ±0,03 μΜ
44. 0,43 ±0,03 μΜ
45. 0,60 ±0,13 μΜ
46. 46,05 ±24,68 μΜ
47. 1,49±0,34 μΜ
48. 0,74±0,15 μΜ
49. 1,63±0,74μΜ
Példa száma Humán sPLA2-gátlás 1C5O átlagértékei (3-5 vizsgálat)
50. l,02±0,43 μΜ
51. l,34±0,44 μΜ
52. 0,71±0,34μΜ
53. 2,06±0,94 μΜ
54. 1,02±0,26μΜ
55. 2,06±0,94 μΜ
56. 0,86±0,20 μΜ
57. 0,93±0,55 μΜ
58. 2,21±1,16μΜ
59. 0,76±0,35 μΜ
60. 1,02±0,35 μΜ
61. 1,39±0,69 μΜ
62. 0,36±0,17 μΜ
63. 8,46±5,45 μΜ
64. 5,90±2,99 μΜ
65. 32,64 μΜ
66. 9,96±5,61 μΜ
67. 24,25± 10,71 μΜ
68. 0,36±0,03 μΜ
69. 2,70±0,38 μΜ
70. 2,47±0,64 μΜ
71. 0,86 μΜ
2. vizsgálati eljárás
Módszer:
500-700 g súlyú hím Hartley tengerimalacokat nyaki diszlokációval megöljük, és a szívüket és a tüdejüket érintetlenül eltávolítva, levegőztetett (85% oxigén, 5% szén-dioxid) Krebs-pufferbe helyezzük. Az alsó tüdőlebeny külső szélével párhuzamosan kivágott intakt parenhimaszegmensekből (8x4x25 mm) dorzális mellhártyacsíkokat preparálunk ki (4χ 1 x25 mm). Két szomszédos mellhártyacsíkot, melyeket azonos lebenyből nyertünk és azonos szövetmintát jelentenek, bármelyik végükön rögzítünk és egymástól függetlenül fém támaszrúdhoz erősítünk. Az egyik rudat egy Grass erőátviteli transzduktorhoz (Model FTO3C, Grass Medical Instrumentes Co., Quincy, MA, USA) kapcsoljuk. Az izometrikus tenzió változását monitoron jelezzük és termális írószerkezettel rögzítjük (Modular Instruments, Maivem, PA, USA). Valamennyi szövetet 10 ml-es, köpenyes szövetfürdőbe helyezzük és 37 °C hőmérsékleten tartjuk. A szövetfürdő a következő összetételű módosított Krebs-oldat: 118,2 mM nátrium-klorid, 4,6 mM káliumklorid, 2,5 mM kalcium-klorid.2 víz, 1,2 mM magnézium-szulfát.7 víz, 24,8 mM nátrium-hidrogén-karbonát, 1,0 mM kálium-dihidrogén-foszfát és 10,0 mM dextróz. A szövetfürdőt folyamatosan levegőztetjük. A szemközti tüdőlebenyből nyert pleurális csíkokat használjuk a párhuzamos vizsgálatokhoz. A tenzió/reakció görbéből származó előzetes adatok azt mutatják, hogy a
HU 220 221 Β
800 mg-os nyugalmi feszültség az optimális. A fürdőt periodikusan cseréljük, a szöveteket 45 percen át hagyjuk mindig kiegyensúlyozódni.
Összeadódó koncentráció/válasz görbe:
Először a szöveteket háromszor reagálásra késztetjük kálium-kloriddal (40 mM), hogy megvizsgáljuk a szövet életképességét és egy kiegyensúlyozott válaszreakciót kapjunk. Miután megállapítottuk a kálium-kloridra adott maximális reakciót, a szöveteket mossuk és a következő reagáltatás előtt hagyjuk, hogy az alapvonalra visszatérjenek. Az összeadódó koncentráció/válasz görbét a pleurális csíkokkal kapjuk meg oly módon, hogy a szövetfurdőben az agonista (sPLA2) koncentrációját fél-loglO növekményekkel emeljük, miközben az előző koncentráció a szövettel kontaktusban marad, [van Rossum, J. M.: „Cumulative dose-response curves. II. Technique fór the making of doseresponse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143:299-330 (1963).] Az agonista koncentrációját akkor növeljük meg, miután az előző koncentrációval elértük a vízszintes szakaszt. Minden egyes szövettel elkészítjük a koncentráció/válasz görbét. Hogy minimalizáljuk a különböző állatokból származó szövetek közötti eltérést, az összehúzódási választ százalékosan adjuk meg az utolsó kálium-kloridos inger maximális válaszához viszonyítva. Az egyes hatóanyagoknak az sPLA2 összehúzó hatására gyakorolt effektusának vizsgálatakor a vegyületet és vivőanyagát 30 perccel előbb adjuk a szövetekhez, mint amennyivel az sPLA2 koncentráció/válasz görbéjének felvételét elkezdenénk. Statisztikai analízis:
A különböző kísérleti vizsgálatokból származó adatokat összegyűjtjük, és százalékosan adjuk meg a maximális kálium-klorid-válaszhoz viszonyítva (átlag±s.e.). Hogy meghatározzuk a hatóanyag kiváltotta jobbra tolódást a koncentráció/válasz görbéken, a görbéket szimultán analizáljuk Wand. D. [Analysis of dose-response relationships, Advances in General and Cellular Pharmacology., szerkesztő: Narahashi, Bianchi 1:145-178 (1976)] által leírt statisztikai nemlineáris modell módszerét alkalmazva. A modell négy paramétert foglal magában: a maximális szövetválaszt, melyről feltételezzük, hogy azonos minden egyes görbére, a kontroligörbe ED50-értékét, a görbék meredekségét és pA2-t, az antagonistának azt a koncentrációját, mely az agonista kétszeres növelését igényli ahhoz, hogy ekvivalens választ kapjunk. A Schild-meredekséget 1-nek határoztuk meg, Wand által leirt statisztikai nemlineáris modell módszert alkalmazva (lásd fent (27) egyenlet, oldal 164.). Az, hogy a Schild-meredekség 1-gyel egyenlő, azt mutatja, hogy a modell egybehangzó a kompetitív antagonista feltételezésével; ezért a pA2 úgy értelmezhető, mint a látszólagos KB, a gátló disszociációs állandója.
Hogy megállapítsuk a maximális válasz hatóanyag indukálta felfüggesztését, az sPLA2 választ (10 pg/ml) meghatározzuk a hatóanyag távollétében és jelenlétében, és kiszámítjuk a százalékos gátlást minden egyes szövetpámál. A gátlási aktivitás reprezentatív példáit a II. táblázatban mutatjuk be.
II. táblázat
Példa száma Szövetteszt (sPLA2)
látszólagos KB (μΜ) felfüggesztés % (30 μΜ)3 (10 μΜΛ)4
2. 3,21+0,44 60,5+12,8
3. 2,04+0,25* 77,9+4,2
4. 30,10+4,71 11,0+10,3
5. 27,13+7,04 21,2+12,5
16. 1,57+0,23 83,9+3,2 55,2±6,6Λ
18. 1,13+0,25* 98,0+1,5 70,7+6,4Λ
24. 130,85+238 -4,2+6,2
25. 22,62+5,43 7,3+9,9
30. 3,86+0,35 60,9+9,7 21,4+17,5Λ
31. 5,96+0,91 47,5+13,4
43. 0,85+0,26 91,3+6,(^
44. 0,76+0,18 87,4+9,3
52. 2,81+0,30 29,1+7,0 37,5 + 15,5Λ
57. 2,54+0,22 66,3+5,9
61. 2,39+0,80 72,3+4,5
68. 1,39+0,21 48,0+7,(^ 41,2±3,8Λ
70. 5,94+0,83 45,1+6,8
- az sPLA2 kiváltotta összehúzódás %-os felfiiggesztettsége a tenyészvegyület 30 μΜ koncentrációjánál.
- az sPLA2 kiváltotta összehúzódás %-os felfiiggesztettsége a tcsztvegyület 40 μΜ koncentrációjánál.
* - a szövet múlékony összehúzódása a vizsgálat alatt.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg.
1. példa
5-Etoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 4-Etoxi-2-metil-l-nitro-benzol
15,3 g (0,1 mól) 3-metil-4-nitro-fenol, 23,4 g (0,15 mól) jód-etán és 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonát 250 ml metil-etil-ketonban készült oldatát 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Miután a reakcióelegy lehűlt, vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 16,8 g (93%) 4-etoxi-2-metil-l-nitro-benzolt nyerve. Olvadáspont: 40-43 °C.
Elemanalízis a C9HnNO3 képlet alapján:
számított: C: 59,66, H: 6,12, N: 7,73%; mért: C: 59,58, H: 6,28, N: 7,79%.
HU 220 221 Β
B) 4-Etoxi-2-metil-anilin
16.5 g (0,091 mól) 4-etoxi-2-metil-l-nitro-benzolt
4,2 105 Pa nyomáson 4 órán át hidrogénezünk 135 ml etanolban, 1,6 g palládium/szén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, a terméket 54-55 °C hőmérsékleten 10,66 Pa (0,08 Hgmm) nyomáson desztilláljuk 10,62 g (78%) 4-etoxi-2-metil-anilinhez jutva. Elemanalízis a C9H13NO képlet alapján:
számított: C: 71,49, H: 8,67, N: 9,26%;
mért: C: 72,07, H: 8,95, N: 10,42.
C) N-terc-Butoxi-karbonil-4-etoxi-2-metil-anilin
10.5 g (0,0695 mól) 4-etoxi-2-metil-anilin és 15,5 g (0,071 mól) diterc-butil-dikarbonát 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát lassan forralásig melegítjük és 2 órán át fonásban tartjuk visszafolyató hűtő alatt. Miután a reakcióelegy lehűlt, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot 1 n citromsavoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot hexánban kristályosítva 10,26 g (59%) N-terc-butoxi-karbonil-4etoxi-2-metil-anilint kapunk.
Olvadáspont: 55-56 °C.
Elemanalízis a C14H21NO3 képlet alapján: számított: C: 66,91, H: 8,42, N: 5,57%;
mért: C: 66,69, H: 8,23, N: 5,52%.
D) 5-Etoxi-2-metil-lH-indol
105,7 ml 1,3 M (0,137 mól) szek-butil-lítium ciklohexános oldatot lassan hozzáadunk 17,25 g (0,0687 mól) N-terc-butoxi-karbonil-4-etoxi-2-metil-anilin 250 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, miközben az oldat hőmérsékletét szárazjeges, etanolos fürdővel -40 °C hőmérséklet alatt tartjuk. 0,25 óra elteltével 7,21 (0,07 mól) N-metoxi-N-metil-acetamid azonos térfogatú tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd a hűtőfürdő eltávolítása után a kevertetést egy további órán át folytatjuk. Az oldatot 500 ml éter és 500 ml 1 n sósav keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárolva, 17,7 g nyers l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-5etoxi-fenil)-2-propanont kapunk. Ezt az anyagot és 25 g trifluor-ecetsavat 400 ml diklór-metánban kevertetünk szobahőmérsékleten 16 órán át. A reakcióelegyet kétszer vízzel, majd nátrium-karbonát telített oldatával mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárolva a nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, elúcióhoz toluolt használva. 4,95 g (41%) 5-etoxi-2-metil-lHindolt kapunk.
Olvadáspont: 76-77 °C.
Elemanalízis a CnH13NO képlet alapján:
számított: C: 75,40, H: 7,48, N: 7,99%;
mért: C: 77,07, H: 7,83, N: 8,09%.
E) 5-Etoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
4,85 g (0,0277 mól) 5-etoxi-2-metil-lH-indol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk
17,3 ml (0,0277 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot, a reakcióelegyet jeges etanolos hűtőfürdővel 10 °C hőmérséklet alatt tartva. 2,025 óra elteltével 27,7 ml (0,0277 mól) 1 M cink-klorid éteres oldatot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a nyert viaszos maradékot 40 ml toluolban feloldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 2,62 ml (0,0277 mól) metil-(2-bróm-acetát)-ot, az elegyet 24 órán át kevertetjük és hozzáöntjük 100 ml 1 n sósav és 100 ml etilacetát keverékéhez. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az elúcióhoz 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 5,0 g (73%) 5-etoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C14H17NO3 képlet alapján: számított: C: 68,00, H: 6,93, N: 5,66%;
mért: C: 68,04, H: 7,07, N: 5,77%.
F) 5-Etoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavmetil-észter mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi savas szuszpenzióját hexánnal mossuk és 8 ml dimetilformamidhoz adjuk. Jeges fürdős hűtés mellett 494 mg (2 mmol) 5-etoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert adunk a nátrium-hidrides szuszpenzióhoz és 1 órán át kevertetjük, majd 0,24 ml benzil-bromid hozzáadása után a kevertetést tovább folytatjuk 1,5 órán át. A reakciókeveréket vízzel meghigitjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az elúcióhoz 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 372 mg (55%) 5-etoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert nyerünk, mely állás közben megszilárdul. Olvadáspont: 82-85 °C.
Elemanalízis a C21H23NO3 képlet alapján: számított: C: 74,75, H: 6,87, N: 4,15%;
mért: C: 75,60, H: 7,04, N: 4,03%.
G) 5-Etoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
323 mg (0,95 mmol) 5-etoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter és 1,5 ml 98%-os hidrazin 5 ml etanolban készült oldatát 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegy lehűlése után vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban kristályosítva 77 mg (23%) 5-etoxi-2-metil-l-(fenil-metil)- 1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 145-148 °C.
Elemanalízis a C2oH23N0302 képlet alapján: számított: C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45%;
mért: C: 71,49, H: 6,94, N: 12,38%.
2. példa
5-Ciklopentoxi-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 4-Ciklopentoxi-2-metil-1 -nitro-benzol
Az 1. példa A) pontja szerint járunk el, 15,3 g (0,1 mól) 3-metil-4-nitro-fenolt reagáltatva 16,1 ml
HU 220 221 Β (0,15 mól) bróm-ciklopentánnal és 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonáttal, 17,5 g (79%) 4-ciklopentoxi-2-metil-l-nitro-benzolt nyerve olaj alakjában.
B) 4-Ciklo-pentoxi-2-metil-anilin
17,5 g (0,0792 mól) 4-ciklopentoxi-2-metil-l-nitrobenzolt az 1. példa B) pontja szerint hidrogénezünk,
10,3 g (68%) 4-ciklopentoxi-2-metil-anilint nyerve, amit 100-110 °C hőmérsékleten desztillálunk 490 Pa (0,07 Hgmm) nyomáson.
Elemanalízis a C12H17NO képlet alapján:
számított: C: 75,35, H: 8,96, N: 7,32%; mért: C: 75,50, H: 9,10, N: 7,57%.
C) N-terc-Butoxi-karbonil-4-ciklopentoxi-2-metil-anilin
Az 1. példa C) pontja alapján 10,3 g (0,54 mól) 4ciklopentoxi-2-metil-anilint reagáltatunk 12,24 g (0,056 mól) diterc-butil-dikarbonáttal, 6,3 g (40%) Nterc-butoxi-karbonil-4-ciklopentoxi-2-metil-anilint nyerve. A terméket toluol/hexán elegyében átkristályosítva, a termék olvadáspontja: 75-77 °C.
Elemanalízis a C17H25NO3 képlet alapján: számított: C: 70,07, H: 8,65, N: 4,81%;
mért: C: 69,79, H: 8,67, N: 4,60%.
D) 1 -[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-ciklopentoxifenil]-2-butanon
33,3 ml (0,0433 mól) 1,3 M szek-butil-lítium ciklohexános oldatát lassan hozzáadjuk 6,3 g (0,0216 mól) N-terc-butoxi-karbonil-4-ciklopentoxi-2-metil-anilin 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, mialatt az oldat hőmérsékletét szárazjeges etanolos fürdővel -40 °C alatt tartjuk. A hűtőfürdő eltávolítása után hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C-ra emelkedjen, majd a hűtőfürdőt visszahelyezzük. Miután a reakcióelegy hőmérséklete -60 °C-ra süllyedt, 2,57 g (0,022 mól) N-metoxi-N-metil-propánamid azonos térfogatú tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd a hűtőfürdő eltávolítása után a kevertetést további 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 200 ml etil-éter és 200 ml 1 n sósav keverékéhez öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a bepárlási maradékot hexánban kristályosítjuk, 3,58 g (48%) l-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-ciklopentoxi-fenil]-2-butanont kapunk.
Olvadáspont: 71-73 °C.
Elemanalízis a C20H29NO4 képlet alapján: számított: C: 69,14, H: 8,41, N: 4,03%;
mért: C: 69,17, H: 8,42, N: 4,14%.
E) 5-Ciklopentoxi-2-etil-1 H-indol
6,45 g (0,0186 mól) l-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino-5-ciklopentoxi-fenil)]-2-butanont 120 ml diklór-metánban 20 ml trifluor-ecetsav jelenlétében kevertetünk 20 órán át, az oldatot vízzel, majd nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és a nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, az elúcióhoz 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 2,35 g (50%) 5-ciklopentoxi-2-etil-lH-indolt nyerünk olaj alakjában. Elemanalízis a C15H19NO képlet alapján: számított: C: 78,56, H: 8,35, N: 6,11%;
mért: C: 78,84, H: 8,41, N: 6,19%.
F) 5-Ciklopentoxi-2-etil-lH-indol-3-ecetsav-metilészter
Az 1. példa E) pontja alapján 2,33 g (0,0102 mól) 5ciklopentoxi-2-etil-lH-indolt 6,4 ml (0,0102 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 10,2 ml (0,0102 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldatával és 0,97 ml (0,0102 mól) metil-(2-bróm-acetát)-tal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 1,8 g (59%) 5-ciklopentoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-metil-észterhez jutunk olaj alakjában. Elemanalizis a Ci8H23NO3 képlet alapján: számított: C: 71,74, H: 7,69, N: 4,65%;
mért: C: 71,64, H: 7,89, N: 4,70%.
G) 5-Ciklopentoxi-2-etil-1 -(fenil-metil)- lH-indol-3ecetsav-metil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett módszerrel 602 mg (2 mmol) 5-ciklopentoxi-2-etil-lH-indol-3ecetsav-metil-észtert átalakítunk 427 mg (55%) 5-ciklopentoxi-2-etil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észterré. Az olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva.
Elemanalízis a C25H29NO3 képlet alapján: számított: C: 76,78, H: 7,47, N: 3,58%;
mért: C: 76,68, H: 7,62, N: 3,62%.
H) 5-Ciklopentoxi-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett módszer szerint 417 mg (1,07 mmol) 5-ciklopentoxi-2-etil-l-(fenilmetil)- 1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert reagáltatunk
I, 2 ml hidrazinnal, 163 mg (39%)-ciklopentoxi-2-etil1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot nyerve. A metanolból történő kristályosítás után a vegyület olvadáspontja: 117-118 °C.
Elemanalízis a C24H29NO3O2 képlet alapján: számított: C: 73,62, H: 7,47, N: 10,73%;
mért: C: 73,52, H: 7,61, N: 10,55%.
3. példa
2-Etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) N-terc-Butoxi-karbonil-4-metoxi-2-metil-anilin
Az 1. példa C) pontjában leírt eljárás szerint 13,7 g (0,1 mól) 4-metoxi-2-metil-anilint reagáltatunk 25 g (0,1145 mól) diterc-butil-dikarbonáttal, 17,25 g (73%) N-terc-butoxi-karbonil-4-metoxi-2-metil-anilint nyerve. Az olvadáspont hexánban történt átkristályosítás után 80-82 °C.
Elemanalízis a C13H19NO3 képlet alapján: számított: C: 65,80, H: 8,07, N: 5,90%;
mért: C: 65,86, H: 8,15, N: 5,61%.
B) l-[2-[terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-metoxi-fenil]2-butanon
A 2. példa D) pontja szerint ismertetett módszerrel
II, 85 g (0,05 mól) N-terc-butoxi-karbonil-4-metoxi2-metil-anilint reagáltatunk 81 ml (0,105 mól) 1,3 M szek-butil-lítium ciklohexános oldattal és 6,1 g (0,052 mól)- N-metoxi-N-metil-propánamiddal. 10,9 g (74%) 1 -[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-metoxi-fe9
HU 220 221 Β nil]-2-butanont nyerünk. A termék szilikagélen történő kromatografálása után, melynél eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használunk, az olvadáspont: 80-81°C.
Elemanalízis a C16H23NO4 képlet alapján: számított: C: 65,51, H: 7,90 N: 4,77%;
mért: C: 65,69, H: 7,89, N: 4,90%.
C) 2-Etil-5-metoxi-lH-indol
A 2. példa E) pontja szerint 7,33 g (0,025 mól) l-[2(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-metoxi-fenil]-2-butanont reagáltatunk 20 ml trifluor-ecetsavval. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 2,54 g (58%) 2-etil5-metoxi-lH-indolt kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 49-50 °C.
Elemanalízis a ChH13NO képlet alapján: számított: C: 75,40, H: 7,48, N: 7,99%;
mért: C: 75,64, H: 7,61, N: 8,04%.
D) 2-Etil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontja szerint 3,5 g (0,02 mól) 5metoxi-2-etil-lH-indolt reagáltatunk 12,5 ml (0,02 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 20 ml (0,02 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldatával és 1,89 ml (0,02 mól) metil-(2-bróm-acetát)-tal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát-koncentrációt 0%-ról 10%-ra emelve. 3,32 g (59%) 2-etil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert nyerve olaj alakjában.
Elemanalízis a C14H17NO3 képlet alapján: számított: C: 67,99, H: 6,93, N: 5,66%;
mért: C: 67,73, H: 6,94, N: 5,39%.
E) 2-Etil-5-metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavmetil-észter
2,47 g (0,01 mól) 2-etil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter 25 ml dimetil-formamidban készült oldatát reagáltatjuk 1,12 g (0,01 mól) kálium-terc-butoxiddal, a reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetve. Ezután 1,15 ml (0,01 mól) benzil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. 72 óra elmúltával a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot négyszer mossuk vízzel, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban etil-acetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emelve. 1,5 g (44%) 2-etil5-metoxi-1-(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C21H23NO3 képlet alapján: számított: C: 74,75, H: 6,87, N: 4,15%;
mért: C: 75,00, H: 6,99, N: 4,28%.
F) 2-Etil-5-metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárást alkalmazva 748 mg (2,2 mmol) 2-etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert reagáltatunk 2,2 ml hidrazinnal, 552 mg (74%) 2-etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot nyerve, amit hűtéssel kristályosítunk ki a reakcióelegyből.
Olvadáspont: 138-140 °C.
Elemanalízis a C20H23NO2 képlet alapján: számított: C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45%;
mért: C: 71,73, H: 6,86, N: 12,33%.
4. példa
1- [(1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-2-etil-5-metoxi-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 1 -[(1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-2-etil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárással 483 mg (2 mmol) 2-etil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 48 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával és 0,37 ml (2 mmol)
2- (bróm-metil)-bifenillel reagáltatunk. A szilikagélen történő kromatografálás után, melyhez eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk, 362 mg 44% 1[(l,l’-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-5-metoxi-lH-indol-3ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C27H27NO3 képlet alapján: számított: C: 78,42, H: 6,58, N: 3,39%;
mért: C: 78,70, H: 6,59, N: 3,43%.
B) 1-((1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-2-etil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt módszert alkalmazva 859 mg (2,15 mmol) l-[(l,l’-bifenil)-2-il-metil]-2-etil5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert reagáltatunk
2,5 ml hidrazinnal, 300 mg (36%) l-[(l,l’-bifenil)-2-ilmetil]-2-etil-5-metoxi-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot nyerve, amit metanolban kristályosítunk.
Olvadáspont: 123-125 °C.
Elemanalízis a C26H27NO3O2 képlet alapján: számított: C: 75,52, H: 6,58, N: 10,16%;
mért: C: 75,29, H: 6,65, N: 9,95%.
5. példa
5-Metoxi-l-(fenil-metil)-2-propil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) l-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-metoxi-fenil]2-pentanon
A 2. példa D) pontjában leírt módszerrel 15,17 g (0,064 mól) N-terc-butoxi-karbonil-4-metoxi-2-metilanilint reagáltatunk 100 ml (0,13 mól) 1,3 M szek-butil-lítium ciklohexános oldatával és 8,4 g (0,064 mól) N-metoxi-N-metil-butánamiddal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 14,31 g (73%) l-(tercbutoxi-karbonil-amino-5-metoxi-fenil)-2-pentanont kapunk.
Olvadáspont: 77-78 °C.
Elemanalízis a C17H25NO4 képlet alapján: számított: C: 66,43, H: 8,20, N:4,56%;
mért: C: 66,42, H: 8,09, N: 4,71%.
B) 5-Metoxi-2-propil-lH-indol
14,27 g (0,0465 mól) l-[2-(terc-butoxi-karbonilamino)-5-metoxi-fenil]-2-pentanont a 2. példa E) pontjában leírt eljárás szerint reagáltatunk 20 ml trifluorecetsavval. A terméket hexánban kristályosítva 5,5 g (58%) 5-metoxi-2-propil-lH-indolt kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 49-50 °C.
HU 220 221 Β
Elemanalízis a C12H15NO képlet alapján:
számított: C: 76,16, H: 7,99, N: 7,40%;
mért: C: 76,36, H: 8,07, N: 7,52%.
C) 5-Metoxi-2-propil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontjában leírtak szerint 5,125 g (0,0271 mól) 5-metoxi-2-propil-lH-indolt reagáltatunk 16,9 ml (0,0271 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 27,1 ml (0,0271 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldatával és 2,7 ml (0,0271 mól) metil-(2-brómacetát)-tal. A nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 4,65 g (66%) 5-metoxi-2-propil-lH-indol-3ecetsav-metil-észtert nyerünk olaj alakjában. Elemanalízis a C15H19NO3 képlet alapján: számított: C: 68,94, H: 7,33, N: 5,36%;
mért: C: 68,69, H: 7,36, N: 5,63%.
D) 5-Metoxi-l-(fenil-metil)-2-propil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa F) pontjának eljárása szerint 522 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-propil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert reagáltatunk 48 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi savas szuszpenziójával, és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 501 mg (71%) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-2-propil- ÍH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
E) 5-Metoxi-1 -(fenil-metil)-2-propil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 480 mg (1,37 mmol) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-2-propillH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 1,4 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket metanolban átkristályosítva, 56 mg (74%) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-2-propil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 140-141 °C.
Elemanalízis a C21H25NO3O2 képlet alapján: számított: C: 71,77, H: 7,17, N: 11,96%;
mért: C: 71,98, H: 7,12, N: 11,98%.
6. példa
2-Etil-5-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) N-terc-Butoxi-karbonil-2,4-dimetil-anilin
Az 1. példa C) pontjában leírt eljárás szerint 27,4 g (0,2 mól) 2,4-dimetil-anilint reagáltatunk 50 g (0,229 mól) diterc-butil-dikarbonáttal. Hexánban történő kristályosítás után 18,42 g (76%) N-terc-butoxi-karbonil-2,4-dimetil-anilint kapunk.
Olvadáspont: 90-91 °C.
Elemanalízis a C13H19NO2 képlet alapján: számított: C: 70,56, H: 8,65, N: 6,33%;
mért: C: 67,18, H: 8,90, N: 5,39%.
B) 2-Etil-5-metil-lH-indol
Az 1. példa D) pontjában leírt eljárással 11,05 g (0,05 mól) N-terc-butoxi-karbonil-2,4-dimetil-anilint reagáltatunk 81 ml 1,3 M szek-butil-lítium-oldattal és 6,1 g (0,05 mól) N-metoxi-N-metil-propánamiddal. A nyersterméket l-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-metil-fenil]-2-pentanont trifluor-ecetsavval kezeljük és etil-acetát/hexán elegyében kristályosítjuk. 1,82 g (13%) 2-etil5-metil-lH-indolt kapunk.
Olvadáspont: 77-78 °C.
Elemanalízis a ChH13N képlet alapján: számított: C: 82,97, H: 8,23, N: 8,80%;
mért: C: 83,19, H: 8,35, N: 8,89%.
C) 2-Etil-5-metil-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 3,18 g (0,02 mól) 2-etil-5-metil-lH-indolt reagáltatunk
12,5 ml (0,02 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 20 ml (0,02 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldatával és 1,89 ml (0,02 mól) metil-2-bróm-acetáttal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0-ról 20%-ra emelve. 3,23 g (70%) 2-etil-5-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a Ci4H17NO2 képlet alapján: számított: C: 72,70, H: 7,41, N: 6,06%;
mért: C: 70,76, H: 7,29, N: 5,85%.
D) 2-Etil-5-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavmetil-észter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás alapján 1,73 g (0,0075 mól) 2-etil-5-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert reagáltatunk 0,84 g (0,0075 mól) kálium-terc-butoxiddal és 0,86 ml (2 mmol) benzil-kloriddal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 2% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 1,74 g (71%) 2-etil-5-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert nyerünk olaj alakjában. Elemanalízis a C21H23NO2 képlet alapján: számított: C: 78,47, H: 7,21, N: 4,36%;
mért: C: 78,68, H: 7,30, N: 4,42%.
E) 2-Etil-5-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 1,4 g (0,0044 mól) 2-etil-5-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 2 ml hidraziddal reagáltatunk. Metanolban való kristályosítás után 0,77 g (55%) 2-etil-5-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 115-125 °C.
Elemanalízis a C20H23NO3O képlet alapján: számított: C: 74,74, H: 7,21, N: 13,07%;
mért: C: 74,73, H: 7,23, N: 13,00%.
7. példa
2-Etil-5-fluor-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) N-terc-Butoxi-karbonil-4-fluor-2-metil-anilin
Az 1. példa C) pontjában ismertetett eljárás alapján 44 g (0,352 mól) 4-fluor-2-metil-anilint reagáltatunk 80,75 g (0,37 mól) diterc-butil-dikarbonáttal. Hexánban történő kristályosítás után 60,1 g (76%) N-tercbutoxi-karbonil-4-fluor-2-metil-anilint kapunk. Olvadáspont: 93-95 °C.
Elemanalízis a C12H16FNO2 képlet alapján: számított: C: 63,98, H: 7,16, N: 6,22%;
mért: C: 63,84, H: 7,32, N: 6,26%.
B) l-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-fluor-fenil]-2pentanon
HU 220 221 B
A 2. példa D) pontjában ismertetett eljárás szerint
14.4 g (0,064 mól) N-terc-butoxi-karbonil-4-fluor2-metil-anilint 100 ml 1,3 M szek-butil-lítium-oldattal és 7,5 g (0,064 mól) N-metoxi-N-metil-propánamiddal reagáltatunk. Hexánban történt kristályosítás után 11,2 g (62%) l-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-fluor-fenil]2- pentanont kapunk.
Olvadáspont: 110-112 °C.
Elemanalízis a C15H2oFN03 képlet alapján: számított: C: 64,04, H: 7,17, N: 4,98%;
mért: C: 63,02, H: 7,29; N: 4,93%.
C) 2-Etil-5-fluor-lH-indol
A 2. példa E) pontjában ismertetett eljárás alapján 19,0 g (0,0676 mól) l-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)5-fluor-fenil]-2-pentanont 25 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluolt használva. 8,89 g (81%) 2-etil-5fluor-lH-indolt kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 41-42 °C.
Elemanalízis a C10H10FN képlet alapján:
számított: C: 73,60, H: 6,18, N: 8,58%;
mért: C: 73,37, H: 6,39, N: 8,31%.
D) 2-Etil-5-fluor-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontjában ismertetett eljárás alapján 8,8 g (0,054 mól) 2-etil-5-fluor-lH-indolt reagáltatunk
34.4 ml (0,055 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 55 ml (0,055 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldattal és 5,21 ml (0,055 mól) metil-(2-bróm-acetát)-tal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 6,9 g (54%) 2-etil-5-fluor-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C13H14FNO2 képlet alapján: számított: C: 66,37, H: 6,00, N: 5,95%;
mért: C: 66,47, H: 6,15, N: 5,97%.
E) 2-Etil-5-fluor-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavmetil-észter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 3,17 g (0,0135 mól) 2-etil-5-fluor-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 1,5 g (0,0135 mól) kálium-tercbutoxiddal és 1,55 ml (0,0135 mól) benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 3,76 g (71%) 2-etil-5-fluor-l-(fenil-metil)-lH-indol-3ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C2oH20FN02 képlet alapján: számított: C: 73,83; H: 6,20, N: 4,30%;
mért: C: 74,41, H: 6,35, N: 4,19%.
F) 2-Etil-5-fluor-l-(fenil-metil)-lH-indol3- ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 3,7 g (0,0114 mól) 2-etil-5-fluor-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsav-metil-észtert 10 ml hidrazinnal reagáltatjuk. Vizes metanolban való 1,63 g (44%) 2-etil-5fluor-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 127-128 °C.
Elemanalízis a C19H20FN3O képlet alapján: számított: C: 70,13, H: 6,19, N: 12,91%;
mért: C: 70,26, H: 6,17, N: 12,71%.
8. példa
6-Klőr-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) N-terc-Butoxi-karbonil-4-klór-2-metil-anilin
Az 1. példa C) pontjában ismertetett eljárás szerint 28,3 g (0,2 mól) 5-klór-2-metil-anilint48,l g (0,22 mól) diterc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk. Hexánban történő kristályosítás után 37,1 g (77%) N-terc-butoxikarbonil-5-klór-2-metil-anilint kapunk.
Olvadáspont: 100-102 °C.
Elemanalízis a C12H16C1NO2 képlet alapján: számított: C: 59,63, H: 6,67, N: 5,79%;
mért: C: 59,75, H: 6,83, N: 5,74%.
B) l-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4-klór-fenil]-2butanon
A 2. példa D) pontjában ismertetett eljárás felhasználásával 7,73 (0,032 mól) N-terc-butoxi-karbonil-4klór-2-metil-anilint 50 ml (0,065 mól) 1,3 M szek-butil-lítium-oldattal és 3,3 g (0,032 mól) N-metoxi-Nmetil-acetamiddal reagáltatunk. Hexánban történő kristályosítás után 3,49 g (38%) l-[2-(terc-butoxi-karbonilamino)-4-klór-fenil]-2-butanont nyerünk.
Olvadáspont: 89-90 °C.
Elemanalízis a C14H18C1NO3 képlet alapján: számított: C: 59,26, H: 6,39, N: 4,94%;
mért: C: 59,14, H: 6,30, N: 5,16%.
C) 6-Klór-2-metil-lH-indol
A 2. példa E) pontjában ismertetett eljárás alkalmazásával 3,49 g (0,0123 mól) l-[2-(terc-butoxi-karbonilamino)-4-klór-fenil]-2-butanont reagáltatunk 10 ml trifluor-ecetsavval. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 5%-ra emelve. 1,2 g (59%) 6-klór2-metil-lH-indolt kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 120-122 °C.
Elemanalízis a C9H8C1N képlet alapján:
számított: C: 65,23, H: 4,87, N: 8,46%; mért: C: 65,09, H: 5,07, N: 8,24%.
D) 6-Klór-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontjában ismertetett eljárás alapján
2,2 g (0,0133 mól) 6-klór-2-metil-lH-indolt reagáltatunk 8,3 ml (0,0133 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 14 ml (0,014 mól) 1 M cink-klorid dietiléteres oldattal és 1,26 ml (0,0133 mól) metil-(2-brómacetát)-tal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emelve. 2,1 g (66%) 6-klór-2metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C|2H12C1NO2 képlet alapján: számított: C: 60,64, H: 5,09, N: 5,89%;
mért: C: 60,78, H: 5,10, N: 5,84%.
E) 6-Klór-2-metil-l -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavmetil-észter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 1,0 g (0,00421 mól) 6-klór-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 0,472 g (0,00421 mól) kálium-tere butoxiddal és 0,48 ml (0,00421 mól) benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografál12
HU 220 221 Β juk, gradienselúcióhoz az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emelve. 0,97 g (70%) 6-klór-2-metill-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 92-93 °C.
Elemanalízis a Cj9H18C1NO2 képlet alapján: számított: C: 69,62, H: 5,54, N: 4,27%;
mért: C: 69,84, H: 5,49, N: 4,55%.
F) 6-Klór-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 0,97 g (2,96 mmol) 6-klór-2-metil-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsav-metil-észtert 3 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 0,4 g (41%)
6-klór-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 179-181 °C.
Elemanalízis a C18H18C1N3O képlet alapján: számított: C: 65,95, H: 5,54, N: 12,82%;
mért: C: 65,54, H: 5,47, N: 12,21%.
9. példa
5-Benzil-oxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Benzil-oxi-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 80 g (0,358 mól) 5-benzil-oxi-lH-indolt 222 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldattal, 360 ml 1 M cink-klorid dietil-éteres oldattal és 39,92 ml etil-(2-bróm-acetát)tal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 5%-ra emelve. 30 g (27%) 5-benzil-oxi-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert nyerünk. Olvadáspont: 57-59 °C.
Elemanalízis a C19H19NO3 képlet alapján: számított: C: 73,77, H: 6,19, N: 5,43%;
mért: C: 73,75, H: 6,34, N: 4,50%.
B) 5-Benzil-oxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 6,18 g (0,02 mól) 5-benzil-oxi-lH-indol-3-ecetsavetil-észtert 2,29 g (0,02 mól) kálium-terc-butoxiddal és
2,3 ml (0,02 mól) benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 6%-ra emelve. 5,0 g (63%) 5-benzil-oxi-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 107-109 °C.
Elemanalízis a C26H25NO3 képlet alapján: számított: C: 78,17, H: 6,31, N: 3,51%;
mért: C: 78,46, H: 6,60, N: 3,59%.
C) 5-Benzil-oxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 2,0 g (5 mmol) 5-benzil-oxi-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert 3 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 1,25 g (62%) 5-benzil-oxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 149-150 °C.
Elemanalízis a C24H23N3O képlet alapján: számított: C: 74,78, H: 6,01, N: 10,90%;
mért: C: 74,91, H: 6,04, N: 10,97%.
10. példa
2-Metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 2-Metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter g (0,132 mól) 2-metil-lH-indol-3-ecetsav 500 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 10 ml metánszulfonsavat, és a reakcióelegyet 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos oldatot vízzel, nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson az oldószert elpárolva, 26,62 g (97%) 2-metil-lH-indol-3ecetsav-metil-észtert nyerünk olaj alakjában. Elemanalízis a C12H13NO2 képlet alapján: számított: C: 70,92, H: 6,45, N: 6,89%;
mért: C: 70,71, H: 6,48, N: 7,08%.
B) 2-Metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3 -ecetsav-metilészter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 6,09 g (0,03 mól) 2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 3,36 g (0,03 mól) kálium-terc-butoxiddal és 3,45 ml (0,03 mól) benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 5%ra emeljük. 6,0 g (68%) 2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 71-73 °C.
Elemanalízis a CI9H19NO2képlet alapján: számított: C: 77,79, H: 6,53, N:4,77%;
mért: C: 78,00, H: 6,51, N: 5,06%.
C) 2-Metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján
2,0 g (6,83 mmol) 2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert 5 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 1,2 g (60%) 2metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 140-143 °C.
Elemanalízis a C18H19NO képlet alapján:
számított: C: 73,7083, H: 6,53, N: 14,32%; mért: C: 73,95, H: 6,76, N: 14,60%.
11. példa l-(2-Metoxi-l-naftil-metil)-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 1 -(2-Metoxi-1 -naftil-metil)-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 4,06 g (0,02 mól) 2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 2,24 g (0,03 mól) kálium-terc-butoxiddal és 4,13 g (0,02 mól) l-klór-metil-2-metoxi-naftalinnal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 5%-ra emelve. 4,95 g (66%) l-(2-metoxi-lnaftalin-metil)-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 120-123 °C.
HU 220 221 Β
Elemanalízis a C24H23NO3 képlet alapján: számított: C: 77,19, H: 6,21, N: 3,75%;
mért: C: 77,45, H: 6,27, N: 3,69%.
Β) 1 -(2-Metoxi-1 -naftil-metil)-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 4,9 g (0,0131 mól) 2-metil-l-(2-metoxi-l-naftil-metil)lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert reagáltatunk 10 ml hidrazinnal. Metanol/diklór-metán elegyében történő kristályosítás után 3,02 g (62%) 2-metil-l-(2-metoxi-l-naftilmetil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 201-203 °C.
Elemanalízis a C23H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 73,97, H: 6,21, N: 11,52%;
mért: C: 74,24, H: 6,28, N: 11,51%.
12. példa
1-[(1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 1-[(1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 1,2 g (5 mmol) 5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 200 mg (5 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi savas szuszpenzióval és 0,9 ml (5 mmol) 2-klór-metilbifenillel reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,15 g (58%) l-[(l,l’-bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C26H25NO3 képlet alapján: számított: C: 78,17, H: 6,31, N: 3,51%;
mért: C: 78,81, H: 6,28, N: 3,47%.
D) 1-((1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-lH-indol-3ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 859mg (2,15 mmol) l-[(l,l’-bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 2,5 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanol/hexán elegyében történő kristályosítás után 300 mg (36%) 1-((1,1’-bifenil)-2il-metil]-5-metoxi-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 123-125 °C.
Elemanalízis a C24H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 74,78, H: 6,01, N: 10,90%;
mért: C: 75,01, H: 6,27, N: 10,87%.
13. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(2-metil-l-propil)-lH-indol-3ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
27,95 g (0,16 mól) 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid és 19,72 g (0,17 mól) levulinsav 500 ml etanolban készült oldatán át száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk fél órán keresztül, miközben a reakcióelegyet jeges vízben hűtjük. A hűtő fürdő eltávolítása után a reakcióelegyet lassan forrásig melegítjük, és forrásban tartjuk 20 órán át visszafolyató hűtő alatt. Miután a reakcióelegy lehűlt vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 14,2 g (36%) 5-metoxi-2metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 38—40 °C.
Elemanalízis a C14H17NO3 képlet alapján: számított: C: 67,99, H: 6,39, N: 5,66%;
mért: C: 68,24, H: 6,88, N: 5,75%.
B) 5-Metoxi-2-metil-l-(2-metil-l-propil)-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
2,06 g (8,34 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észter, 3 g kálium-karbonát és 3 ml 2-metil-l-propil-jodid oldatát 65 °C hőmérsékleten tartjuk 96 órán át, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot négyszer vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolt használva, melyben az etilacetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emeljük. 0,26 g (10%) 5-metoxi-2-metil-1 -(2-metil- 1-propil)-1 H-indol3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
C) 5-Metoxi-2-metil-l-(2-metil-l-propil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 230 mg (0,76 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(2-metil-1propil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert és 1 ml hidrazint reagáltatunk. A termék metanolban történő átkristályosítása után 10 mg (4,5%) 5-metoxi-2-metil-l-(2-metil- 1 -propil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 113-116 °C.
Elemanalízis a C16H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 66,41, H: 8,01, N: 14,52%;
mért: C: 65,79; H: 8,10, N: 14,16%.
14. példa l-Decil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid A) l-Decil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilészter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 2,47 g (0,01 mól) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert reagáltatunk 1,12 g (0,01 mól) káliumterc-butoxiddal és 2,07 ml (0,01 mól) decil-bromiddal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%ról 5%-ra emelve. 2,16 g (56%) l-decil-5-metoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert nyerünk olaj alakjában.
Elemanalízis a C24H37NO3 képlet alapján: számított: C: 74,38, H: 9,62, N: 3,61%;
mért: C: 74,53, H: 9,38, N: 3,57%.
Β) 1 -Decil-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 2,1 g (0,00545 mól) l-decil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 5 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket metanolban átkristályosítva, 0,65 g (32%) l-decil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 129-131 °C.
HU 220 221 Β
Elemanalízis a C22H35N3O2 képlet alapján: számított: C: 70,74, H: 9,44, N: 11,25%;
mért: C: 70,79, H: 9,60, N: 11,13%.
75. példa
5-Metoxi-2-metil-l-oktadecil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -oktadecil- lH-indol-3-ecetsavmetil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 667 mg (2 mmol) oktadecil-bromiddal reagáltatunk. A metanolban történő kristályosítás után 648 mg (65%) 5-metoxi-2-metil-loktadecil-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 68-69 °C.
Elemanalízis a C32H53NO3 képlet alapján: számított: C: 76,91, H: 10,69, N: 2,80%;
mért: C: 76,71, H: 10,50, N: 2,99%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -oktadecil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 250 mg (0,5 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-oktadecillH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 0,5 ml hidrazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyből való kikristályosítás után 130 mg (54%) 5-metoxi-2-metil-l-oktadecil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 121-123 °C.
Elemanalízis a C30H51NO3O2 képlet alapján: számított: C: 74,18, H: 10,58, N: 8,65%;
mért: C: 74,45, H: 10,64, N: 8,63%.
16. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-l H-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 3. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 4,07 g (0,0165 mól) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert 1,85 g (0,0165 mól) kálium-tercbutoxiddal és 1,96 ml (0,0165 mól) benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emeljük. 378 g (68%) 5-metoxi-2metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 63 -64 °C.
Elemanalízis a C21H23NO3 képlet alapján: számított: C: 74,75, H: 6,87, N: 4,15%;
mért: C: 74,76, H: 6,89, N: 4,28%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
1,0 g (2,96 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észter és 5 ml hidrazin 50 ml metanolban készült oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson elpároljuk az oldószert, és a bepárlási maradékot éterben eldörzsölve, 920 mg (96%) 5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 161-162 °C.
Elemanalízis a C19H21N3O2 képlet alapján: számított: C: 70,53, H: 6,54, N: 12,99%;
mért: C: 70,41, H: 6,58, N: 12,93%.
7. példa l-(2-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsavhidrazid
A) l-(2-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,25 ml (2 mmol) ortoklór-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 414 mg (56%) l-(2-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 74—77 °C.
Elemanalízis a C21H22C1NO3 képlet alapján: számított: C: 67,83, H: 5,95, N: 3,77%;
mért: C: 67,88, H: 6,09, N: 3,84%.
Β) 1 -(2-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 395 mg (1,06 mmol) l-(2-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 200 mg (53%) l-(2-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metillH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 99-100,5 °C.
Elemanalízis a Ci9H2oClN302 képlet alapján: számított: C: 63,77, H: 5,63, N: 11,74%;
mért: C: 63,51, H: 5,77, N: 11,45%.
18. példa l-(3-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsavhidrazid
A) l-(3-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióban és 0,25 ml (2 mmol) meta-klór-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 409 mg (55%) l-(3-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 79-81 °C.
Elemanalízis a C2iH22ClNO3 képlet alapján: számított: C: 67,83, H: 5,95, N: 3,77%;
mért: C: 67,55, H: 5,95, N: 3,76%.
Β) 1 -(3-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsavhidrazid
HU 220 221 Β
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 395 mg (1,06 mmol) l-(3-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 257 mg (68%) l-(3-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metillH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 139-140 °C.
Elemanalízis a C19H20ClN3O2 képlet alapján: számított: C: 63,77, H: 5,63, N: 11,74%;
mért: C: 63,79, H: 5,69, N: 11,67%.
19. példa l-(4-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 1 -(4-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észteit 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióban és 322 mg (2 mmol) para-klór-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 348 mg (47%) l-(4-klór-fenil-metil)-5metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 98-100 °C.
Elemanalízis a C21H22C1NO3 képlet alapján: számított: C: 67,83, H: 5,95, N: 3,77%;
mért: C: 67,98, H: 5,92, N: 3,69%.
B) l-(4-Klór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 333 mg (0,9 mmol) l-(4-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 251 mg (78%) l-(4-klór-fenil-metil)-5-metoxi-2metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 177-180 °C.
Elemanalízis a C19H20ClN3O2 képlet alapján: számított: C: 63,77, H: 5,63, N: 11,74%;
mért: C: 64,02, H: 5,77, N: 11,45%.
20. példa l-(2,5-Diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 1 -(2,5-Diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-1Hindol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 391 mg (2 mmol) (2,5diklór-fenil)-metil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 2368 mg (29%) l-(2,5-diklór-fenil-metil)5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 146-148 °C.
Elemanalízis a C21H21C12NO3 képlet alapján: számított: C: 62,09, H: 5,21, N: 3,45%;
mért: C: 62,34, H: 5,23, N: 3,72%.
B) l-(2,5-Diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 221 mg (0,54 mmol) l-(2,5-diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,6 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 135 mg (64%) l-(2,5-diklór-fenil-metil)5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 168-170 °C.
Elemanalízis a Ci9H219Cl2N3O2 képlet alapján: számított: C: 58,17, H: 4,88, N: 10,71%;
mért: C: 58,46, H: 4,94, N: 10,73%.
21. példa l-(2,6-Diklőr-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) l-(2,6-Diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 391 mg (2 mmol) (2,6-diklór-fenil)-metil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. 556 mg (68%) 1(2,6-diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 131 °C.
Elemanalízis a C2iH21C12NO3 képlet alapján: számított: C: 62,08, H: 5,21, N: 3,45%;
mért: C: 61,79, H: 5,23, N: 3,751%.
B) l-(2,6-Diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 533 mg (1,3 mmol) l-(2,6-diklór-fenil-metil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,3 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 250 mg (61%) l-(2,6-diklór-fenil-metil)5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 194-196 °C.
Elemanalízis a C19H19C12N3O2 képlet alapján: számított: C: 58,17, H: 4,88, N: 10,71%;
mért: C: 58,65, H: 4,98, N: 10,68%.
22. példa
5-Metoxi-l-[(3-metil-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-1 - [(3-metil-fenil)-metil]-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátriumhidrid ásványi olajos szuszpenzióval és (0,26 ml) metametil-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 438 mg (62%) 5-metoxil-[(3-metil-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavetil-észtert kapunk olaj alakjában.
HU 220 221 Β
Elemanalízis a C22H25NO3 képlet alapján: számított: C: 75,19, H: 7,17, N: 3,99%;
mért: C: 75,46, H: 7,29, N: 3,97%.
B) 5-Metoxi-l-[(3-metil-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 409 mg (1,17 mmol) 5-metoxi-l-[(2-metil-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 157 mg (40%) 5-metoxi-l-[(3-metil-fenil)-metil)2- metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 133-135 °C.
Elemanalízis a C20H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45%;
mért: C: 71,42, H: 6,97, N: 12,66%.
23. példa
5-Metoxi-2-metil-l-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-lHindol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-l-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 389 mg (2 mmol) meta-trifluor-metil-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 410 mg (51%) 5-metoxi-2metil-l-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 95-97 °C.
Elemanalízis a C22H22F32NO3 képlet alapján: számított: C: 65,18, H: 5,47, N: 3,46%;
mért: C: 65,41, H: 5,53, N: 3,60%.
B) 5-Metoxi-2-metil-l-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 390 mg (0,96 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 166 mg (44%) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-trifluormetil-fenil)-metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 162-165 °C.
Elemanalízis a C20H22F32N3O2 képlet alapján: számított: C: 61,38, H: 5,15, N: 10,74%;
mért: C: 61,58, H: 5,24, N: 10,95%.
24. példa '-Bifenil-2-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3- ecetsavhidrazid
A) 1-((1,1 ’-Bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 483 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,37 ml (2 mmol)
2-(bróm-metil)-bifenillel reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 567 mg (69%) 1[(1,1 ’-bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsav-etil-észtert kapunk sárga olaj alakjában. Elemanalízis a C27H27NO3 képlet alapján: számított: C: 78,42, H: 6,58, N: 3,39%;
mért: C: 78,12, H: 6,47, N: 3,03%.
B) l-[(l,r-Bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 522 mg (1,34 mmol) l-[(l,l’-bifenil)-2-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 2,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 150 mg (28%) l-[(l,l’-bifenil)-2-il-metil]5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Elemanalízis a C25H25N3O2 képlet alapján: számított: C: 75,16, H: 6,31, N: 10,52%;
mért: C: 75,01, H: 6,34, N: 10,26%.
25. példa l-[(1,1 ’-Bifenil)-3-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 1-[(1,1 ’-Bifenil)-3-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 483 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 405 ml (2 mmol) 3-(klór-metil)-bifenillel reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 510 mg (62%) 1-[(1,Γbifenil)-3-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk sárga olaj alakjában.
B) l-[(l,r-Bifenil)-3-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 490 mg (1,2 mmol) 1-((1,1’-bifenil)-3-il-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 316 mg (66%) l-[(l,l’-bifenil)-3-il-metil]-5metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Elemanalízis a C25H25N3O2 képlet alapján: számított: C: 75,16, H: 6,31, N: 10,52%;
mért: C: 74,96, H: 6,32, N: 10,28%.
26. példa
5-Metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 2,0 g (8,12 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 325 mg (8,12 mmol) 60%-os nátriumhidrogén ásványi olajos szuszpenzióval 1,272 ml (8,12 mmol) orto-metoxi-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,74 g (52%) 5-metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában. 1,74 g
HU 220 221 Β ilyen olajos terméket 30 ml metanol és 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 20 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a bepárlási maradékot metanolban kristályosítjuk. 1,1 g (68%) 5-metoxi-l-[(2-metoxifenil)-metil]-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavat kapunk. Olvadáspont: 176-180 °C.
Elemanalízis a C22H21NO4 képlet alapján: számított: C: 70,78, H: 6,24, N:4,13%;
mért: C: 70,98, H: 6,42, N: 4,19%.
B) 5-Metoxi-1 -[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter
A 10. példa A) pontjában leírt eljárás szerint 848 mg (2,5 mmol) 5-metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavat 0,2 ml metánszulfonsavval reagáltatunk 20 ml metanolban. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 655 mg (74%) 5metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3ecetsav-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 98-100 °C.
Elemanalízis a C2iH23NO4 képlet alapján: számított: C: 71,37, H: 6,56, N: 3,96%;
mért: C: 71,59, H: 6,74, N: 3,81%.
C) 5-Metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 640 mg (1,8 mmol) 5-metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 2,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket metanolban átkristályosítva 258 mg (56%) 5-metoxi-l-[(2-metoxi-fenil)-metil]-2metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 140-143 °C.
Elemanalízis a C20H23N3O3 képlet alapján: számított: C: 67,97, H: 6,56, N: 11,89%;
mért: C: 68,84, H: 6,67, N: 11,84%.
27. példa
5-Metoxi-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-l -[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3 -ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert 80 mg (2 mól) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 313 mg (2 mmol) meta-metoxi-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 424 mg (58%) 5-metoxi-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 88-90 °C.
Elemanalízis a C22H25NO4 képlet alapján: számított: C: 71,91, H: 6,86, N: 3,81%;
mért: C: 72,05, H: 6,99, N: 4,07%.
B) 5-Metoxi-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 406 mg (1,1 mmol) 5-metoxi-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történt kristályosítás után 240 mg (62%) 5-metoxi-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot nyerünk. Olvadáspont: 161-163 °C.
Elemanalízis a C20H23N3O3 képlet alapján: számított: C: 67,97, H: 6,56, N: 11,89%;
mért: C: 68,00, H: 6,61, N: 12,02%.
28. példa
5-Metoxi-l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,3 ml (2 mmol) para-metoxibenzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 341 mg (46%) 5-metoxi-l-[(4metoxi-fenil)-metil]-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C22H25NO4 képlet alapján: számított: C: 71,91, H: 6,86, N: 3,81%;
mért: C: 72,62, H: 6,75, N: 3,41%.
B) 5-Metoxi-l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 317 mg (0,86 mmol) 5-metoxi-l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 124 mg (41%) 5-metoxi-l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 161-163 °C.
Elemanalízis a C20H23N3O3 képlet alapján: számított: C: 67,97, H: 6,56, N: 11,89%;
mért: C: 68,21, H: 6,65, N: 11,95%.
29. példa l-[(3-Decil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
A) l-[(3-Decil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 565 mg (2 mmol) meta-decil-oxi-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. 590 mg (60%) 1[(3-decil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában. Elemanalízis a C31H43NO4 képlet alapján: számított: C: 75,42, H: 8,78, N: 2,84%;
mért: C: 75,21, H: 9,00, N: 2,78%.
B) l-[(3-Decil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
HU 220 221 Β
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 571 g (1,16 mmol) l-[(3-decil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,5 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 188 mg (34%) l-[(3-decil-oxi-fenil)-metil]-5metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 66-76 °C.
Elemanalízis a C29H4iN3O3 képlet alapján: számított: C: 72,62, H: 8,62, N: 8,76%;
mért: C: 72,92, H: 8,66, N: 6,99%.
30. példa l-[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) l-[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 465 mg (2 mmol) meta-benzil-oxi-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 376 mg (42%) l-[(3-benzil-oxifenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavat kapunk.
Olvadáspont: 60-70 °C.
Elemanalízis a C28H29NO4 képlet alapján: számított: C: 75,82, H: 6,59, N: 3,16%;
mért: C: 76,06, H: 6,56, N: 3,35%.
B) l-[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 369 mg (0,83 mmol) l-[(3-benzil-oxi-fenil)-metil]-5metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,83 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 180 mg (51%) l-[(3-benzil-oxi-fenil)-metilj5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3 -ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 130-132 °C.
Elemanalízis a C26H27N3O3 képlet alapján: számított: C: 72,71, H: 6,34, N: 9,78%;
mért: C: 72,92, H: 6,50, N: 9,99%.
31. példa l-[(3-Hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 1 -[(3-Hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metillH-indol-3-ecetsav-etil-észter
357 mg (0,8 mmol) l-[(3-benzil-oxi-fenil)-metil]-5metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter (30. példa A) 30 ml tetrahidrofurán/etanol 1:1 arányú elegyében készült oldatát 408 kPa nyomáson hidrogénezzük 16 órán át 90 mg palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűijük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldatot vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét, majd etil-acetátot használva. Metanolban történő kristályosítás után 100 mg (35%) l-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 114-116 °C.
Elemanalízis a C21H23NO4 képlet alapján: számított: C: 71,37, H: 6,56, N: 3,96%;
mért: C: 71,63, H: 6,49, N: 4,14%.
B) l-[(3-Hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 76 mg (0,22 mmol) l-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,22 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 35 mg (47%) l-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-5metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 201-203 °C.
Elemanalízis a C19H21N3O3 képlet alapján: számított: C: 67,24, H: 6,24, N: 12,38%;
mért: C: 67,46, H: 6,36, N: 12,33%.
32. példa l-[(4-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
A) l-[(4-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 465 mg (2 mmol) para-benzil-oxi-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 347 mg (39%) l-[(4-benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etilésztert nyerünk.
Olvadáspont: 118-119 °C.
Elemanalízis a C28H29NO4 képlet alapján: számított: C: 75,82, H: 6,59, N: 3,16%;
mért: C: 75,94, H: 6,60, N: 2,96%.
B) l-[(4-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 315 mg (0,7 mmol) l-[(4-benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert reagáltatunk 1,0 ml hidrazinnal. Metanolban történő kristályosítás után 246 mg (82%) l-[(4-benzil-oxi-fenil)-metil]-5metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 179-180 °C.
Elemanalízis a C26H27N3O3 képlet alapján: számított: C: 72,71, H: 6,34, N: 9,78%;
mért: C: 72,76, H: 6,43, N: 10,01%.
33. példa l-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) l-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 31. példa A) pontjában ismertetett eljárás alapján 357 mg (0,8 mmol) l-[(4-benzil-oxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert (32. példa
HU 220 221 Β
A) hidrogénezünk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 202 mg (77%) l-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 113-115 °C.
Elemanalízis a C21H23NO4 képlet alapján: számított: C: 71,37, H: 6,56, N: 3,96%;
mért: C: 71,08, H: 6,57, N: 4,18%.
B) l-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lHindol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 182 mg (0,5 mmol) l-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 110 mg (65%) l-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 211-214 °C.
Elemanalízis a C19H21N3O3 képlet alapján: számított: C: 67,24, H: 6,24, N: 12,38%;
mért: C: 67,74, H: 6,32, N: 11,83%.
34. példa
5-Metoxi-2-metil-l-[(3-nitro-fenil)-metil]-lH-indol-3ecetsavh idrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -[(3-nitro-fenil)-metil]-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 432 mg (2 mmol) meta-nitro-benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás 141 mg (18%) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-nitro-fenil)-metil]-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 105-106 °C.
Elemanalízis a C21H22N2O5 képlet alapján: számított: C: 65,96, H: 5,80, N: 7,33%;
mért: C: 65,84, H: 5,86, N: 7,36%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -[(3-nitro-fenil)-metil]-1 H-indol-3 -ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 115 mg (0,3 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-nitro-fenil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,3 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 42 mg (38%) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-nitro-fenil)metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot nyerünk. Olvadáspont: 177-179 °C.
Elemanalízis a C19H20N4O4 képlet alapján: számított: C: 61,95, H: 5,47, N: 15,21%;
mért: C: 62,53, H: 5,56, N: 14,96%.
példa l-[(3-Amino-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) l-[(3-Amino-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
500 mg (1,3 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-nitro-fenil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 50 ml etanolban 16 órán át hidrogénezünk szobahőmérsékleten, 408 kPa nyomáson és 0,1 g 5% palládium/szén katalizátorjelenlétében. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. 234 mg (51%) 1[(3-amino-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert nyerünk olaj alakjában.
Elemanalízis a C2iH24N2O3 képlet alapján: számított: C: 71,57, H: 6,86, N: 7,95%;
mért: C: 71,18, H: 6,75, N: 7,52%.
B) l-[(3-Amino-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 192 mg (0,54 mmol) l-[(3-amino-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 73 mg (40%) l-[(3-amino-fenil)-metil]5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 154-156 °C.
Elemanalízis a C19H22N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,44, H: 6,55, N: 16,56%;
mért: C: 67,47, H: 6,49, N: 16,46%.
36. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(l-fenil-etil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -(1 -fenil-etil)- lH-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,27 ml (2 mmol) (1bróm-etil)-benzollal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 160 mg (22%) 5-metoxi2-metil-1 -(1 -fenil-etil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C22H25NO3 képlet alapján: számított: C: 75,19, H: 7,17, N: 3,99%;
mért: C: 75,45, H: 7,45, N: 4,40%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -(1 -fenil-etil)-l H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 143 mg (0,4 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(l-fenil-etil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,5 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 80 mg (59%) 5-metoxi-2-metil-1 -(1 -fenil-etil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk fehér hab alakjában.
Elemanalízis a C2oH23N302 képlet alapján: számított: C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45%;
mért: C: 71,41, H: 7,07, N: 12,53%.
37. példa
5-Metoxi-2-metil-l-[(2-piridil)-metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -[(2-piridil)-metil]-1 H-indol-3ecetsav-etil-észter
HU 220 221 Β
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 160 mg (4 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 328 mg (2 mmol) 2pikolil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 510 mg (75%) 5-metoxi-2-metil-1 - [(2-piridil)-metil] -1 H-indol-3-ecetsavetil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C20H22N2O3 képlet alapján: számított: C: 70,99, H: 6,55, N: 8,28%;
mért: C: 71,28, H: 6,84, N: 8,44%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 - [(2-piridil)-meti 1 ]-1 H-indol-3ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 480 mg (1,4 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(2-piridil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,4 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 304 mg (67%) 5-metoxi-2-metil-l-[(2-piridil)-metil]lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 147-148 °C.
Elemanalízis a C18H20N2O2 képlet alapján: számított: C: 66,65, H: 6,22, N: 17,17%;
mért: C: 66,40, H: 6,21, N: 17,34%.
38. példa
5-Metoxi-2-metil-l-[(3-piridil)-metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-l-[(3-piridil)-metil]-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
247 mg (1 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észter 5 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához hozzáadunk 154 mg 85%-os kálium-hidroxidot. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük és 164 mg (1 mmol) 3-pikolil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevertetést 4 órán át folytatjuk. Miután vízzel meghígítottuk az elegyet, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid telített oldatával mossuk. Magnéziumszulfát felett történő szárítás után a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 75 mg (22%) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-piridil)metil]-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 109-111 °C.
Elemanalízis a C20H22N2O3 képlet alapján: számított: C: 70,99, H: 6,55, N: 8,28%;
mért: C: 71,05, H: 6,66, N: 8,20%.
B) 5-Metoxi-2-metil-l-[(3-piridil)-metil]-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 340 mg (1,0 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(3-piridil)-metil]-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 54 mg (17%) 5-metoxi-2-metil-1 -[(3-piridil)-metil]-1 H-indol3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 153-154 °C.
Elemanalízis a C18H20N4O2 képlet alapján: számított: C: 66,65, H: 6,22, N: 17,27%;
mért: C: 66,84, H: 6,36, N: 17,17%.
39. példa
5-Metoxi-2-metil-l-[(4-piridil)-metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-l-[(4-piridil)-metil]-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert 160 mg (4 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 328 mg (2 mmol) 4-pikolil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 480 mg (71%) 5-metoxi2- metil-l-[(4-piridil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában, ami állás közben megszilárdul.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 - [(4-piridil)-meti 1]-1 H-indol3- ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírtak szerint 410 mg (1,2 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(4-piridil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 148 mg (38%) 5-metoxi-2-metil-l-[(4-piridil)-metil]-lH-indol3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 192-193 °C.
Elemanalízis a C18H20N4O2 képlet alapján: számított: C: 66,65, H: 6,22, N: 17,27%;
mért: C: 66,54, H: 6,27, N: 17,10%.
40. példa
5-Metoxi-2-metil-l-[(2-kinolil)-metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-l-[(2-kinolil)-metil]-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás szerint 525 mg (2,1 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert 168 mg (4,2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 450 mg (2,1 mmol) 2klór-metil-kinolin-hidrokloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. 466 mg (57%) 5metoxi-2-metil-l-[(2-kinolil)-metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -[(2-kinolil)-metil]-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 446 mg (1,15 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-[(2-kinolil)metil]-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 238 mg (55%) 5-metoxi-2-metil-l-[(2-kinolil)-metil]-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 173-175 °C.
Elemanalízis a C22H22N4O2 képlet alapján: számított: C: 70,57, H: 5,92, N: 14,96%;
mért: C: 70,37, H: 6,02, N: 14,93%.
41. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(3-fenil-propil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -(3-fenil-propil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
HU 220 221 Β
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,3 ml (2 mmol) 1bróm-3-fenil-propánnal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 424 mg (58%) 5-metoxi2- metil-l-(3-fenil-propil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C23H27NO3 képlet alapján: számított: C: 75,59, H: 7,45, N: 3,83%;
mért: C: 75,71, H: 7,70, N: 3,90%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -(3-fenil-propil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 308 mg (0,84 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(3-fenil-propil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,9 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 93 mg (31%) 5-metoxi-2-metil-l-(3-fenil-propil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 133-135 °C.
Elemanalízis a C21H25N3O2 képlet alapján: számított: C: 71,77, H: 7,17, N: 11,96%;
mért: C: 72,02, H: 7,38, N: 11,98%.
42. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(4-fenil-butil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 -(4-fenil-butil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás szerint 494 mg (2 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 337 mg (2 mmol) 4klór-butil-benzollal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 234 mg (15%) 5-metoxi-2metil-1 -(4-fenil-butil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C24H29NO3 képlet alapján: számított: C: 75,96, H: 7,70, N: 3,69%;
mért: C: 76,18, H: 7,73, N: 3,79%.
B) 5-Metoxi-2-metil-l-(4-fenil-butil)-ÍH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 215 mg (0,57 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(4-fenil-butil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,6 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 62 mg (30%) 5-metoxi-2-metil-l-(4-fenil-butil)-lH-indol3- ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 133-135 °C.
Elemanalízis a C22H27N3O2 képlet alapján: számított: C: 72,30, H: 7,45, N: 11,50%;
mért: C: 72,32, H: 7,45, N: 11,35%.
43. példa
2-Klór-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3 -ecetsav-fenil-metil-észter
2,0 g (10 mmol) 5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav 100 ml dimetil-formamidban készült oldatát 1,0 g (25 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval reagáltatunk. 10 perc múltával 3 ml benzilbromidot adunk a reakcióelegyhez. 22 óra múlva a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel, nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használva. 3,7 g (96%) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsav-fenil-metil-észtert kapunk olaj alakjában. (A szerkezet NMR-rel megerősítve.)
B) 2-Klór-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter
-5 °C hőmérsékleten 0,6 ml (4,9 mmol) bór-trifluorid-éterátot adunk 770 mg (2 mmol) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter 100 ml diklór-metánban készült oldatához, majd 0,24 ml (3 mmol) tionil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. 10 perc múlva nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot adunk a reakcióelegyhez, a diklór-metános fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz az éter koncentrációját hexánban 15%-ról 100%-ra emeljük. 100 mg (12%) 2-klór-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észtert kapunk. (A szerkezet NMR-rel megerősítve.)
C) 2-Klór-5-metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
100 mg (0,238 mmol) 2-klór-5-metoxi-lH-indol-3ecetsav-fenil-metil-észter és 5 ml hidrazin-hidrát 40 ml etanolban készült oldatát 1,5 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson az oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és szárítjuk. 90 mg (100%) 2-klór-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 186-187 °C.
Elemanalízis a C18H18C1N3O2 képlet alapján: számított: C: 62,88, H: 5,28, Cl: 10,31,
N: 12,22%;
mért: C: 62,31, H: 5,62, Cl: 10,63,
N: 11,30%.
44. példa
2-Bróm-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 2-Bróm-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavfenil-metil-észter
450 mg (2,5 mmol) N-bróm-szukcinimidet kevertetés mellett hozzáadunk 910 mg (2,4 mmol) 5-metoxi-l (fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter [43. példa A)] 75 ml szén-tetrakloridban készült oldatához. 15 perc elteltével a reakcióelegyet nátrium-ditionit vizes oldatával, vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk,
HU 220 221 Β csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklórmetánt használva. Dietil-éter/hexán elegyében történő kristályosítás után 420 mg (69%) 2-bróm-5-metoxi-l(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 89-90 °C.
Elemanalízis a C25H22BrNO3 képlet alapján: számított: C: 64,66, H: 4,78, N: 3,02%;
mért: C: 64,43, H: 4,75, N: 2,96%.
B) 2-Bróm-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
340 mg (0,732 mól) 2-bróm-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter és 5 ml hidrazin-hidrát 50 ml etanolban készült oldatát 2,75 órán át forralásban tartunk visszafolyatós hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-étert, majd etil-acetátot használva. 200 mg (71%) 2-bróm-5-metoxi-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 178-180 °C.
Elemanalízis a C18H18BrN3O2 képlet alapján: számított: C: 55,68, H: 4,67, Br: 20,58,
N: 10,82%;
mért: C: 54,02, H: 4,52, Br: 23,17,
N: 10,69%.
45. példa
5-Metoxi-2-metil-tio-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-tio-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter
1,0 ml (11 mmol) dimetil-diszulfid 25 ml diklórmetánban készült oldatát -25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,8 ml (10 mmol) tionil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet kevertetve hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatból 3 ml-t hozzáadunk 770 mg (2 mmol) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter [44. példa
A)] 100 ml diklór-metánban készült oldatához. Fél óra múlva a reakcióelegyet nátrium-karbonát vizes oldatával, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz hexánban a dietil-éter koncentrációját 20%-ról 30%-ra emelve. Dietil-éter/hexán elegyében történő kristályosítás után 600 mg (70%) 5-metoxi-2metil-tio-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 89-90 °C.
Elemanalízis a C26H25NO3S képlet alapján:
számított: C: 72,36, S: 7,75%; H: 5,84, N: 3,25,
mért: C: 72,43, H: 5,87, N: 3,30,
S: 7,60%.
B) 5-Metoxi-2-metil-tio-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
A 45. példa B) pontjában ismertetett eljárás szerint 240 mg (0,555 mmol) 5-metoxi-2-metil-tio-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észtert és 5 ml hidrazin-hidrátot 40 ml etanolban reagáltatunk. 205 mg (100%) 5-metoxi-2-metil-tio-1 -(fenil-metil)-1 H-indol3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 181-182 °C.
Elemanalízis a C18H21N3O2S képlet alapján: számított: C: 64,20, H: 5,95, N: 11,82,
S: 9,02%;
mért: C: 64,05, H: 5,99, N: 11,53,
S: 8,75%.
46. példa
5-Metoxi-2-metil-szulfinil-l-(feniI-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-szulfínil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter
460 mg (1 mmol) 5-metoxi-2-metil-tio-l -(fenil-metil)- lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észter 50 ml diklórmetánban készült oldatához hozzáadunk 200 mg (1,0 mmol) m-klór-perbenzoesavat (80-85% tisztaságú). A reakcióelegyet 0,75 órán át kevertetjük, majd nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt, majd dietil-étert használunk. Etanolban történő kristályosítás után 424 mg (95%) 5-metoxi-2metil-szulfinil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-fenilmetil-észtert kapunk szilárd anyag alakjában. Elemanalízis a C26H25NO4S képlet alapján: számított: C: 69,78, H: 5,63, N: 3,13,
S: 7,16%;
mért: C: 69,99, H: 5,76, N: 3,24,
S: 7,11%.
B) 5-Metoxi-2-metil-szulfinil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A 45. példa B) pontjában leírt eljárás alapján 380 mg (0,85 mmol) 5-metoxi-2-metil-szulfinil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-fenil-metil-észtert és 3 ml hidrazinhidrátot reagáltatunk 30 ml etanolban. Etil-acetátban történő kristályosítás után 270 mg (85%) 5-metoxi-2-metil-szül fi ni 1-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3 -ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 172-174 °C.
Elemanalízis a CÍ9H21N3O3S képlet alapján: számított: C: 61,44, H: 5,70, N: 11,31,
S: 8,42%;
mért: C: 61,34, H: 5,67, N: 11,20,
S: 8,63%.
47. példa
5-Fluor-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Fluor-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 13. példa A) pontjában leírt eljárás alapján 27,95 g (0,16 mól) 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 19,72 g (0,17 mól) levulinsavat reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. Az 5-fluor-223
HU 220 221 Β metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert olajos anyag alakjában kapjuk meg.
Elemanalízis a C13H14FNO2 képlet alapján: számított: C: 66,37, H: 6,00, N: 5,95%;
mért: C: 66,12, H: 6,08, N: 5,87%.
B) 5-Fluor-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 470 mg (2 mmol) 5-fluor-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 499 mg (77%) 5-fluor-2-metil-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 79-81 °C.
Elemanalízis a C20H20FNO2 képlet alapján: számított: C: 73,83, H: 6,20, N: 4,30%;
mért: C: 74,12, H: 6,30, N: 4,31%.
C) 5-Fluor-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 450 mg (1,4 mmol) 5-fluor-2-metil-l-(fenil-metil)-1Hindol-3-ecetsav-etil-észtert 2,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 170 mg (39%) 5-fluor-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 167-169 °C.
Elemanalízis a C18H18FN3O képlet alapján: számított: C: 69,44, H: 5,83, N: 13,50%;
mért: C: 69,70, H: 5,87, N: 13,67%.
48. példa
5-Klór-2-metil-l-(fenil-metil)-ΙΗ-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Klór-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 13. példa A) pontjában leírt eljárás alapján 16,01 g (0,089 mól) 4-klór-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 10,65 g (0,092 mól) levulinsavat etanolban száraz sósavgázzal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 11,5 g (51%) 5-klór-2-metil-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában. Elemanalízis a C13H14C1NO2 képlet alapján: számított: C: 62,03, H: 5,61, N: 5,57%;
mért: C: 61,97, H: 5,58, N: 5,85%.
B) 5-Klór-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 503 mg (2 mmol) 5-klór-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 357 mg (52%) 5-klór-2-metil-l-(2-fenilmetil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C20H20ClNO2 képlet alapján: számított: C: 70,27, H: 5,90, N: 4,10%;
mért: C: 70,48, H: 5,80, N: 3,99%.
C) 5-Klór-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján
324 mg (0,95 mmol) 5-klór-2-metil-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert 2,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő átkristályosítás után 76 mg (24%) 5-klór-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 167-169 °C.
Elemanalízis a C18H18C1N3O képlet alapján: számított: C: 66,95, H: 5,53, N: 12,82%;
mért: C: 66,25, H: 5,95, N: 12,79%.
49. példa
5-Klór-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 5-Klór-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás szerint 503 mg (2 mmol) 5-klór-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert [48. példa A)] 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,25 ml (2 mmol) m-klórbenzil-kloriddal reagáltatunk. Szilikagélen kromatografáljuk a terméket, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után
325 mg (43%) 5-klór-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metillH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 97-106 °C.
Elemanalízis a C20H19Cl2NO2 képlet alapján: számított: C: 63,84, H: 5,09, N: 3,72%;
mért: C: 64,07, H: 5,10, N: 3,63%.
B) 5-Klór-1 - [(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-1 H-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 315 mg (0,83 mmol) 5-klór-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert 0,9 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 119 mg (40%) 5 -klór-1 - [(3 -klór-fenil)-metil]-2-metil-1 H-indol3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 168-170 °C.
Elemanalízis a C]8H17C12N3O képlet alapján: számított: C: 59,68, H: 4,73, N: 11,60%;
mért: C: 59,79, H: 4,86, N: 11,83%.
50. példa
5-Bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-Bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 13. példa A) pontjában leírt eljárás alapján 32,3 g (0,144 mól) 4-bróm-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 15,36 ml (0,15 mól) levulinsavat 300 ml etanolban száraz sósavgázzal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 35,72 g (83%) 5-bróm-2-metillH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk, ami állás közben megszilárdul.
Olvadáspont: 65-68 °C.
Elemanalízis a C13H14BrNO2 képlet alapján: számított: C: 52,72, H: 4,77, N: 4,73%;
mért: C: 52,94, H: 4,77, N: 4,95%.
HU 220 221 Β
B) 5-Bróm-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás szerint 592 mg (2 mmol) 5-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 330 mg (42%) 5-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 83-84 °C.
Elemanalízis a C2oH2oBrN02 képlet alapján: számított: C: 62,19, H: 5,22, N: 3,63%;
mért: C: 62,44, H: 5,29, N: 3,59%.
C) 5-Bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 312 mg (0,81 mmol) 5-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert 0,81 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 130 mg (43%) 5bróm-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 181-182 °C.
Elemanalízis a C18H18BrN3O képlet alapján: számított: C: 58,08, H: 4,87, N: 11,29%;
mért: C: 58,37, H: 4,87, N: 11,27%.
57. példa
7-/(7,7 '-Bifenil)-3-il-metil]-5-bröm-2-metil-lH-indol3-ecetsavhidrazid
A) 1-[(1,1 ’-Bifenil)-3-il-metil]-5-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 592 mg (2 mmol) 5-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert [50. példa A)] 80 mg (2 mmol) 60%-os nátriumhidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 405 mg (2 mmol) 3-klór-metil-bifenillel reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 690 mg (75%) l-[(l,l’-bifenil)-3-il-metil]-5bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk sárga olaj alakjában.
Elemanalízis a C26H24BrNO2 képlet alapján: számított: C: 67,54, H: 5,23, N: 3,03%;
mért: C: 67,73, H: 5,46, N: 2,74%.
B) l-[(l,r-Bifenil)-3-il-metil]-5-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 550 mg (1,2 mmol) l-[(l,l’-bifenil)-3-il-metil]-5bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 290 mg (54%) 1-[(1,1 ’-bifenil)-3-ilmetil]-5-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 162-164 °C.
Elemanalízis a C24H22BrN3O képlet alapján: számított: C: 64,29, H: 4,94, N: 9,37%;
mért: C: 64,52, H: 5,05, N: 9,16%.
52. példa l-[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-bróm-2-metil-lHindol-3-ecetsavh idrazid
A) l-[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-bróm-2-metil-lHindol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 592 mg (2 mmol) 5-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter [50. példa A)] 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 465 mg (2 mmol) 3-benzil-oxi-benzil-kloriddal reagáltatunk, a reakcióelegy feldolgozása után a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 592 mg (60%) l-[(3-benzil-oxifenil)-metil]-5-bróm-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában.
Β) 1 -[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-5-bróm-2-metil-1Hindol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás szerint 565 mg (1,15 mmol) l-[(3-benzil-oxi-fenil)-metil]-5-bróm-2metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 318 mg (60%) l-[(3-benzil-oxi-fenil)-metil]-5-bróm-2metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 163-164 °C.
Elemanalízis a C25H24BrN3O2 képlet alapján: számított: C: 62,77, H: 5,06, N: 8,78%;
mért: C: 62,69, H: 5,21, N: 8,75%.
53. példa
4-Bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 4-Bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter és 6Bróm-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 13. példa A) pontjában leírt eljárás alapján 25,0 g (0,112 mól) 3-bróm-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 12,28 ml (0,12 mól) levulinsavat 300 ml etanolban reagáltatunk száraz sósavgázzal. A reakcióelegy feldolgozásával egy olajos terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. A korai kromatográfiás frakciókból 11,84 g (36%) 6-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk, ami állás közben megszilárdul. Olvadáspont: 95-98 °C.
Elemanalízis a C13H14BrNO2 képlet alapján: számított: C: 52,72, H: 4,77, N: 4,73%;
mért: C: 53,59, H: 4,89, N: 4,31%.
A fenti kromatografálás későbbi frakcióiból egy olajos terméket kapunk, amit ciklohexánban eldörzsölve 1,8 g (5,5%) 4-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert eredményez.
Olvadáspont: 74-84 °C.
Elemanalízis a C13H14BrNO2 képlet alapján: számított: C: 52,72, H: 4,77, N: 4,73%;
mért: C: 52,97, H: 4,78, N: 4,66%.
B) 4-Bróm-2-metil- l-(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 1,18 g (4 mmol) 4-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsavetil-észtert 160 mg (4 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ás25
HU 220 221 Β ványi olajos szuszpenzióval és 0,48 ml (4 mmol) benzilbromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 1,2 g (78%) 4-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 133-135 °C.
Elemanalízis a C20H20NO2 képlet alapján: számított: C: 62,19, H: 5,22, N: 3,63%;
mért: C: 62,46, H: 5,31, N: 3,64%.
C) 4-Bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 386 mg (1,0 mmol) 4-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 214 mg (58%) 4bróm-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 182-183 °C.
Elemanalízis a C18H18BrN3O képlet alapján: számított: C: 58,08, H: 4,87, N: 11,29%;
mért: C: 58,11, H: 4,90, N: 11,49%.
54. példa
6-Bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 6-Bróm-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 1,81 g (4 mmol) 6-bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert [53. példa A)] 160 mg (4 mmol) 60%-os nátriumhidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,48 ml (4 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban történő kristályosítás után 776 mg (50%) 6-bróm-2metil-1 -(2-fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 99-100 °C.
Elemanalízis a C20H20BrNO2 képlet alapján: számított: C: 62,19, H: 5,22, N: 3,63%;
mért: C: 62,18, H: 5,29, N: 3,59%.
B) 6-Bróm-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 360 mg (0,93 mmol) 6-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 178 mg (51%) 6-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot nyerünk.
Olvadáspont: 183-184 °C.
Elemanalízis a C18H18BrN3O képlet alapján: számított: C: 58,08, H: 4,87, N: 11,29%;
mért: C: 58,33, H: 4,96, N: 11,28%.
55. példa
2-Metil-4-fenil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 2-Metil-4-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter ml etanolhoz hozzáadunk 386 mg (1,0 mmol) 4bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert [54. példa B)], 139 mg (0,12 mmol) tetrakisztrifenil-foszfin-palládiumot (Pd[P(C6H5)3]4) és 4,5 ml 2 M nátrium-karbonát-oldatot. Az oldathoz hozzáadunk 281 mg (2,3 mmol) fenil-bórsavat 5 ml etanolban, a reakcióelegyet 16 órán át forrásban tartjuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegy lehűlése után etilacetáttal meghígítjuk és celitrétegen átszűrjük. A szűrletet vízzel és nátrium-klorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Metanolban kétszer átkristályosítva 142 mg (37%) 2-metil-4-fenil-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 115-117 °C.
Elemanalízis a C26H25NO2 képlet alapján: számított: C: 81,43, H: 6,57, N: 3,65%;
mért: C: 81,15, H: 6,70, N: 3,71%.
B) 2-Metil-4-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-hidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 127 mg (0,33 mmol) 2-metil-4-fenil-l-(fenil-metil)-1Hindol-3-ecetsav-etil-észtert 0,35 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanol/hexán elegyében történő kristályosítás után 40 mg (32%) 2-metil-4-fenil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 73-77 °C.
Elemanalízis a C24H23N3O képlet alapján: számított: C: 78,02, H: 6,27, N: 11,37%;
mért: C: 78,10, H: 6,35, N: 11,44%.
56. példa
2-Metil-5-fenil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 2-Metil-5-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 55. példa A) pontjában ismertetett eljárás szerint 266 mg (0,7 mmol) 5-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)-1Hindol-3-ecetsav-etil-észtert [50. példa B)], 194 mg (0,168 mmol) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium ([P(C6H5)3]4), 3,7 ml 2 M nátrium-karbonát-oldatot és 196 mg (1,6 mmol) fenil-bórsavat reagáltatunk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografáljuk, metanolban történő kristályosítás után 95 mg (35%) 2-metil-5-fenil1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 116-119 °C.
Elemanalízis a C26H25NO2 képlet alapján: számított: C: 81,43, H: 6,57, N: 3,65%;
mért: C: 81,41, H: 6,64, N: 3,85%.
B) 2-Metil-5-fenil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 80 mg (0,2 mmol) 2-metil-5-fenil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert 0,5 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 26 mg (35%) 2metil-5-fenil-1 -(fenil-metil)- lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 154-156 °C.
HU 220 221 Β
Elemanalízis a C24H23N3O képlet alapján: számított: C: 78,02, H: 6,27, N: 11,37%;
mért: C: 78,26, H: 6,28, N: 11,34%.
57. példa
2- Metil-6-fenil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 2-Metil-6-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavetil-észter
Az 55. példa A) pontjában ismertetett eljárás alapján 386 mg (1,0 mmol) 6-bróm-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert [54. példa A)], 139 mg (0,12 mmol) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot,
4,5 ml 2 M nátrium-karbonát-oldatot és 281 mg (2,3 mmol) fenil-bórsavat reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk és metanolban kristályosítjuk. 198 mg (52%) 2-metil-6-fenil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert nyerünk.
Olvadáspont: 90-93 °C.
Elemanalízis a C26H25NO2 képlet alapján: számított: C: 81,43, H: 6,57, N: 3,65%;
mért: C: 81,20, H: 6,73, N: 3,70%.
B) 2-Metil-6-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 170 mg (0,2 mól) 2-metil-6-fenil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,45 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 66 mg (41 %) 2-metil-6-fenil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 146-147 °C.
Elemanalízis a C24H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 78,02, H: 6,27, N; 11,37%;
mért: C: 78,24, H: 6,26, N: 11,27%.
58. példa l-[(3-Benzil-oxi-fenil)-metil]-2-metil-5-fenil-lH-indol3- ecetsavh idrazid
Az 55. példa A) pontjában leírt eljárás alapján 95,6 mg (0,02 mmol) l-[(3-benzil-oxi-fenil)-metil]-5bróm-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot [52. példa B)], 28 mg (0,024 mmol) tetrakisz-trifenil-foszfínpalládiumot, 0,9 ml 2 M nátrium-karbonát-oldatot és 56,12 mg (0,46 mmol) fenil-bórsavat reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd hexánt, végül 2% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Metanolban történő kristályosítás után 22 mg (23%) 1[(3-benzil-oxi-fenil)-metil]-2-metil-5-fenil-lH-indol3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 114-121 °C.
Elemanalízis a C31H29N3O2 képlet alapján: számított: C: 78,29, H: 6,15, N: 8,84%;
mért: C: 78,37, H: 6,20, N: 9,06%.
59. példa
2,5-Dimetil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid A) 2,5-Dimetil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 13. példa A) pontjában leírt eljárás alapján 25 g (0,158 mól) 4-metil-fenil-hidrazid-hidrokloridot és
18,3 g (0,158 mól) levulinsavat 500 ml etanolban reagáltatunk száraz sósavgázzal. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 30,3 g (77%) 2,5-dimetil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk, ami állás közben megszilárdul.
Olvadáspont: 40-42 °C.
Elemanalízis a C14H17NO2 képlet alapján: számított: C: 72,70, H: 7,41, N: 6,06%;
mért: C: 72,53, H: 7,54, N: 6,00%.
B) 2,5-Dimetil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etilészter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 464 mg (2 mmol) 2,5-dimetil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 330 mg (42%) 2,5-dimetil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 66-69 °C.
Elemanalízis a C21H23NO2 képlet alapján: számított: C: 78,47, H: 7,21, N: 4,36%;
mért: C: 78,27, H: 7,13, N: 4,36%.
C) 2,5-Dimetil-1 -(fenil-metil)- lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 375 mg (1,2 mmol) 2,5-dimetil-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsav-etil-észtert 2,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 144 mg (39%) 2,5-dimetil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 165-166 °C.
Elemanalízis a C19H21N3O képlet alapján: számított: C: 72,24, H: 6,98, N: 13,67%;
mért: C: 74,49, H: 6,81, N: 13,77%.
60. példa
5-terc-Butil-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) 5-terc-Butil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 13. példa A) pontjában ismertetett eljárás alapján g (0,05 mól) 4-terc-butil-fenil-hidrazid-hidrokloridot és 5,8 g (0,05 mól) levulinsavat 200 ml etanolban száraz sósavgázzal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 5-terc-butil-2-metil-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert kapunk olajos anyag alakjában. Elemanalízis a C17H23NO2 képlet alapján: számított: C: 74,69, H: 8,48, N: 5,12%;
mért: C: 72,95, H: 8,36, N: 6,29%.
B) 5-terc-Butil-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 546 mg (2 mmol) 5-terc-butil-2-metil-lH-indol3-ecetsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 33% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. 448 mg (62%)
HU 220 221 Β
5-terc-butil-2-metil-l-(2-fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 102-105 °C.
Elemanalízis a C24H29NO2 képlet alapján: számított: C: 79,30, H: 8,04, N: 3,85%;
mért: C: 79,40, H: 8,14, N: 4,04%.
C) 5-terc-Butil-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 396 mg (1,1 mmol) 5-terc-butil-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 2,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. Metanolban történő kristályosítás után 89 mg (23%) 5-terc-butil-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 149-151 °C.
Elemanalízis a C22H27N3O képlet alapján: számított: C: 75,61, H: 7,79, N: 12,04%;
mért: C: 75,41, H: 7,76, N: 12,30%.
61. példa
5-Hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
165 mg (0,51 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(fenilmetil)-lH-indol-3-ecetsavhidrazid [16. példa B)] 30 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml 1 M bór-tribromid diklór-metános oldatot, és a reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük. Ezután 0,5 ml brómtribromid-oldatot adunk az elegyhez, és 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz diklór-metánban a metanol koncentrációját 2%-ról 5%-ra emeljük. 60 mg (39%) 5-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 216-219°C.
Elemanalízis a C18H19N3O2 képlet alapján: számított: C: 69,88, H: 6,19, N: 13,59%;
mért: C: 69,65, H: 6,25, N: 13,46%.
62. példa
2-Metil-l-(fenil-metil)-5-[(2-kinolil)-metoxi]-lH-indol-ecetsavhidrazid
A) 5-Metoxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter
12,2 g (0,557 mól) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav 150 ml metanolban készült oldatát és 1 ml kénsavat 15 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 13 g nyers 5-metoxi-2-metillH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
B) 5-Metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav
A nyers 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert (56 mmol) 250 ml dimetil-formamid és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk, és 2,5 g (62 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót adunk hozzá. Fél óra múlva 8 ml (67 mmol) benzilbromidot adunk az elegyhez és 0,75 órán át kevertetünk, majd vízzel hígítunk és etil-acetáttal extrahálunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz hexánban a dimetil-éter-koncentrációt 20%ról 50%-ra emelve. 10,1 g 5-metoxi-2-metil-l-(fenilmetil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter és 5-metoxi-2metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter keveréket kapunk. Ezt a keveréket 200 ml etanol és 20 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk és 20,75 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Miután a reakcióelegy lehűlt, megsavanyítjuk 5 n sósavval és etil-aceáttal extrahálunk. Az etil-acetátos-oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,9 g (45%) nyers 5-metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsavat kapunk.
C) 5-Hidroxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter ml (30 mmol) bór-tribromidot adunk 3,1 g (10 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-ecetsav 250 ml diklór-metánban készült oldatához, és a reakcióelegyet 17 órán át kevertetjük. 1 n sósav és valamennyi etanol hozzáadása után, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,95 g (100%) nyers 5-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lHindol-3-ecetsavat kapunk. 1,7 g termék metanolos oldatát az A) pontban leírt eljárás szerint kénsavval reagáltatunk, majd a terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz hexánban a dietil-éter-koncentrációt 30%-ról 60%-ra emelve. 1,5 g 5-hidroxi-2metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
D) 2-Metil-1 -(fenil-metil)-5-[(2-kinolil)-metoxi]-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 750 mg (2,4 mmol) 5-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert, 100 mg (92,5 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót és 500 mg (2,8 mmol) 2-klór-metil-kinolint reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz diklór-metánban a metanolkoncentrációt 0%-ról 2%-ra emelve. 1,1 g (65%) 2-metil-l-(fenil-metil)-5-[(2-kinolil)-metoxi]-lH-indol-3-ecetsav-metilésztert kapunk.
Olvadáspont: 113-114 °C.
Elemanalízis a C29H26N2O3 képlet alapján: számított: C: 77,31, H: 5,82, N: 6,22%;
mért: C: 77,41, H: 5,89, N: 6,09%.
E) 2-Metil-1 -(fenil-metil)-5-[(2-kinolil)-metoxi]-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás alapján 700 mg (1,55 mmol) 2-metil-l-(fenil-metil)-5-[(2-kinolil)-metoxi]-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 3 ml hidrazinnal reagáltatunk. 450 mg (64%) 2-metil-l-(fenilmetil)-5-[(2-kinolil)-metoxi]-lH-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 195-197 °C.
Elemanalízis a C28H26N4O2 képlet alapján : számított: C: 74,65, H: 5,82, N: 12,43%;
mért: C: 74,69, H: 5,82, N: 12,33%.
HU 220 221 Β
63. példa
1- [(4-Klór-fenil)-metil]-2-metil-5-[(2-kinolil)-metoxi]lH-indol-3-ecetsavhidrazid
A) l-[(4-Klór-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav
A 62. példa B) pontjában leírt eljárás alapján 1,35 g (5,5 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert 240 mg (6 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 970 mg (6 mmol) paraklór-benzil-kloriddal reagáltatunk. 1,4 g l-[(4-klór-fenil)-metil]-2-metil-5-metoxi-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert kapunk, miután a terméket szilikagélen kromatografáltuk, a gradienselúcióhoz hexánban a dietil-éter koncentrációját 20%-ról 35%-ra emelve. Ezt az észtert 3 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, 1,23 g nyers l-[(4-klór-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavat nyerve.
B) l-[(Klór-fenil)-metil]-5-hidroxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav-metil-észter
A 62. példa C) pontjában leírt eljárás alapján 1,2 g (3,5 mmol) l-[(4-klór-fenil)-metil]-5-metoxi-2-metillH-indol-3-ecetsavat 15 ml 1 M bór-tribromid diklórmetános oldatával reagáltatunk. A nyers l-[(4-klór-fenil)-metil]-5-hidroxi-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavat metanolban kénsavval reagáltatunk, 1,2 g 1 -[(4-klór-fenil)metil]-5-hidroxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert nyerve.
C) l-[(4-Klór-fenil)-metil]-2-metil-5-[(2-kinolil)-metoxi]-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 750 mg (2,1 mmol) l-[(4-klór-fenil)-metil]-5-hidroxi2- metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert, 100 mg (2,5 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót és 500 mg (2,8 mmol) 2-klór-metil-kinolint reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz diklór-metánban a metanolkoncentrációt 0%-ról 2%-ra emelve. Dietil-éter/hexán elegyben történő kristályosítás után 565 mg (57%) l-[(4klór-fenil)-metil]-2-metil-5-[(2-kinolil)-metoxi]-1 H-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 101-103 °C.
Elemanalízis a C29H25C1N2O3 képlet alapján:
számított: C: 71,82, Cl: 7,31%; H: 5,20, N: 5,78,
mért: C: 72,03, H: 5,29, N: 5,65,
Cl: 7,59%.
D) l-[(4-Klór-fenil)-metil]-2-metil-5-[(2-kinolil)-metoxi]-1 H-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában ismertetett eljárás szerint 680 mg (1,4 mmol) l-[(4-klór-fenil)-metil]-2-metil-5-[(2kinolil)-metoxi]-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 3 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket etanolban kristályosítva 440 mg (65%) l-[(4-klór-fenil)-metil]-2-metil-5-[(2kinolil)-metoxi]-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk. Olvadáspont: 191-193 °C.
Elemanalízis a C28H25C1N4O2 képlet alapján: számított: C: 69,34, H: 5,20, N: 11,55,
Cl: 7,31%;
mért: C: 68,77, H: 5,20, N: 11,42,
Cl: 7,87%.
64. referenciapélda
5-Metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-(2-propánsavhidrazid)
A) 5-Metoxi-lH-indol-3-(2-propánsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárás alapján 8,83 g (0,06 mól) 5-metoxi-lH-indolt 37,5 ml (0,06 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldattal, 60 ml (0,06 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldattal és 6,7 ml (0,06 mól) metil-(2-bróm-propionát)-tal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. 7,0 g (50%) 5metoxi-lH-indol-3-(2-propánsav-metil-észter)-t nyerünk olaj alakjában.
Elemanalízis a C13H15NO3 képlet alapján: számított: C: 66,94, H: 6,48, N: 6,00%;
mért: C: 67,20, H: 6,69, N: 6,08%.
B) 5-Metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-propánsavmetil-észter)
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 466 mg (2 mmol) 5-metoxi-lH-indol-3-propánsavmetil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 469 mg (73%) 5-metoxi-l-(fenilmetil)-lH-indol-3-(2-propánsav-metil-észter)-t kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C20H21NO3 képlet alapján: számított: C: 74,28, H: 6,54, N:4,33%;
mért: C: 74,49, H: 6,80, N: 4,32%.
C) 5-Metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-propánsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 444 mg (1,4 mmol) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol3-(2-propánsav-metil-észter)-t reagáltatunk 1,4 ml hidrazinnal. Metanolban történő kristályosítás után 279 mg (62%) 5-metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-propánsavhidrazid)-ot kapunk.
Olvadáspont: 152-156 °C.
Elemanalízis a C19H21N3O2 képlet alapján: számított: C: 70,57, H: 6,55, N: 12,99%;
mért: C: 70,41, H: 6,62, N: 13,11%.
65. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-(2-propánsavhidrazid)
A) 5-Metoxi-2-metil-lH-indol-3-propánsav-metil-észter
Az 1. példa E) pontjában ismertetett eljárás alapján 9,67 g (0,06 mól) 5-metoxi-2-metil-lH-indolt 37,5 ml (0,06 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával, 60 ml (0,06 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldattal és 6,7 ml (0,06 mól) metil-(2-bróm-propionát)-tal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 8,7 g (59%) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3(2-propánsav-metil-észter)-t kapunk olajos anyag alakjában.
Elemanalizis a C14H17NO3 képlet alapján: számított: C: 68,00, H: 6,93, N: 5,60%;
mért: C: 67,73, H: 6,92, N: 5,72%.
HU 220 221 Β
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-propánsav-metil-észter)
2,47 g (0,01 mól) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-(2propánsav-metil-észter) 40 ml dimetil-formamidban készült oldatát 1,12 g (0,01 mól) kálium-terc-butoxiddal kevertetünk 0,5 órán át, majd 1,15 ml (0,01 mól) benzilkloridot adunk hozzá. 72 óra elmúltával a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot háromszor vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva a terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát-koncentrációt 0%-ról 10%-ra emelve. 2,03 g (61%) 5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-propánsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában. Elemanalízis a C2iH23NO3 képlet alapján: számított: C: 74,75, H: 6,87, N: 4,15%;
mért: C: 74,69, H: 7,05, N: 4,29%.
C) 5-Metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-propánsavhidrazid)
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 2,0 g (0,054 mól) 5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3-(2-propánsav-metil-észter)-t 5 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz diklór-metánban a metanolkoncentrációt 0%-ról 10%-ra emelve. 0,8 g (40%) 5-metoxi-2metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-propánsavhidrazid)-ot kapunk viaszos anyag alakjában.
Elemanalízis a C20H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45%;
mért: C: 71,09, H: 7,07, N: 12,15%.
66. referenciapélda
5-Metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-(2-butánsavhidrazid)
A) 5-Metoxi-lH-indol-3-(2-butánsav-etil-észter)
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárás alapján 8,83 g (0,06 mól) 5-metoxi-l-H-indolt 37,5 ml (0,06 mól)
1,6 M n-butil-lítium hexános oldattal, 60 ml (0,06 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldattal és 8,86 ml (0,06 mól) etil-(2-bróm-butirát)-tal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emelve. 7,8 g (50%) 5-metoxi-l H-indol-3-(2butánsav-etil-észter)-t kapunk olaj alakjában. Elemanalízis a C15H19NO3 képlet alapján: számított: C: 68,94, H: 7,33, N: 5,36%;
mért: C: 68,84, H: 7,50, N: 5,50%.
B) 5-Metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-butánsavetíl-észter)
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 496 mg (1,9 mmol) 5-metoxi-lH-indol-3-butánsav-etil-észtert 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 526 mg (79%) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol-3(2-butánsav-etil-észter)-t kapunk olaj alakjában. Elemanalízis a C22H25NO3 képlet alapján: számított: C: 75,19, H: 7,17, N: 3,99%;
mért: C: 74,99, H: 7,13, N: 4,28%.
C) 5-Metoxi-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-butánsavhidrazid)
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 525 mg (1,4 mmol) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol3-(2-butánsav-etil-észter)-t 1,4 ml hidrazinnal reagáltatunk. A termék metanolban történő kristályosítása után 232 mg (51%) 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol3-(2-butánsavhidrazid)-ot kapunk.
Olvadáspont: 140-141 °C.
Elemanalízis a C20H23N3O2 képlet alapján: számított: C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45%;
mért: C: 70,95, H: 6,82, N: 12,46%.
67. példa
5-Metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-(2-butánsavhidrazid)
A) 5-Metoxi-2-metil-1 H-indol-3-(butánsav-etil-észter)
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárás alapján 9,67 g (0,06 mól) 5-metoxi-2-metil-lH-indolt 37,5 ml (0,06 mól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldattal, 60 ml (0,06 mól) 1 M cink-klorid dietil-éteres oldattal és 8,86 ml (0,06 mól) etil-(2-bróm-butirát)-tal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 10%-ra emelve. 9,3 g (56%) 5-metoxi-2-metil-lH-indol3-(2-butánsav-etil-észter)-t kapunk olaj alakjában. Elemanalízis a C16H21NO3 képlet alapján: számított: C: 69,79, H: 7,69, N: 5,09%, mért: C: 69,51, H: 7,71, N: 5,39%.
B) 5-Metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-butánsav-etil-észter)
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárás alapján 522 mg (1,9 mmol) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-(2-butánsavetil-észter)-t 80 mg (2 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 0,24 ml (2 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 550 mg (79%) 5-metoxi-2-metil1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3 -(2-butánsav-etil-észter)-t kapunk olajos anyag alakjában.
Elemanalízis a C23H27NO3 képlet alapján: számított: C: 75,59, H: 7,45, N: 3,83%;
mért: C: 75,72, H: 7,68, N: 3,82%.
C) 5-Metoxi-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-(2-butánsavhidrazid)
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 525 mg (1,4 mmol) 5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-(2-butánsav-etil-észter)-t 1,4 ml hidrazinnal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd etil-acetátot használva. 172 mg (35%) 5-metoxi-2metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3 -(2-butánsavhidrazid)ot kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C21H25N3O2 képlet alapján: számított: C: 71,77, H: 7,17, N: 11,96%;
mért: C: 71,99, H: 7,44, N: 12,16%.
68. példa
5-Karboxi-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-l H-indol3-ecetsavhidrazid
HU 220 221 Β
A) 5-Etoxi-karbonil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilészter g (0,1643 mól) 4-hidrazin-benzoesav és 20,5 ml (0,2 mól) levulinsav oldatán száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át 1,5 órán keresztül. A reakcióelegyet 20 órán át forrásban tartjuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd vizet adunk hozzá. Etil-acetát/dietil-éter elegyével extrahálunk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 20%-ra emelve. A későbbi frakciókból 12 g 5-etoxi-karbonil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etilésztert és a köztestermék hidrazonkeverékét kapjuk. Ezt a keveréket 250 ml etanolban ismét reagáltatjuk száraz hidrogén-klorid-gázzal és 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 20%-ra emelve. 3,6 g (7,6%) 5-etoxi-karbonil-2-metil-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 74-76 °C.
Elemanalízis a C16H19NO4 képlet alapján: számított: C: 66,42, H: 6,62, N: 4,84%;
mért: C: 66,54, H: 5,00, N: 10,39%.
Β) 1 -[(3-Klór-fenil)-metil]-5-etoxi-karbonil-2-metil1 H-indol-3-ecetsav-etil-észter
A 3. példa E) pontjában leírt eljárás alapján 1,1 g (0,0039 mól) 5-etoxi-karbonil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 0,43 g (0,0038 mól) kálium-terc-butoxiddal és 0,482 ml (0,0038 mól) 3-klór-benzil-kloriddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0%-ról 20%-ra emelve. 0,54 g (34%) l-[(3klór-fenil)-metil]-5-etoxi-karbonil-2-metil-lH-indol-3ecetsav-etil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 100-120 °C.
Elemanalízis a C23H24C1NO4 képlet alapján: számított: C: 66,74, H: 5,85, N: 3,38%;
mért: C: 66,68, H: 5,93, N: 3,20%.
C) 5-Karboxi-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter
0,27 g (0,65 mmol) l-[(3-klór-fenil)-metil]-5-etoxikarbonil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter és 2 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat 40 ml etanolban készült oldatát 4 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot, mely valamennyi csapadékot is tartalmaz, bepároljuk csökkentett nyomáson, és a bepárlási maradékot metanolban kristályosítjuk. 100 mg (43%) 5-karboxi-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Olvadáspont: 216-217 °C.
Elemanalízis a C20H18ClNO4 képlet alapján: számított: C: 64,60, H: 4,88, N: 3,77%;
mért: C: 64,49, H: 5,00, N: 3,10%.
D) 5-Karboxi-l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 660 mg (1,6 mmol) 5-karboxi-l-[(3-klór-fenil)-metil]2- metil-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 1,0 ml hidrazinnal reagáltatunk. A termék etanolban történő kristályosítása után 10 mg (10%) 5-karboxi-l-[(3-klórfenil)-metil]-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 216-217 °C.
Elemanalízis a C19H18C1N3O3 képlet alapján: számított: C: 61,37, H: 4,88, N: 11,30%;
mért: C: 61,16, H: 5,07, N: 11,54%.
69. példa l-[(3-Klór-fenil)-metil]-5-hidrazino-karbonil-2-metillH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 270 mg (0,65 mmol) l-[(3-klór-fenil)-metil]-5-etoxikarbonil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 2 ml hidrazinnal reagáltatunk. Etanolban történő kristályosítás után 130 mg (52%) l-[(3-klór-fenil)-metil]-5-hidrazino-karbonil-2-metil-1 H-indol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: 245-245 °C.
Elemanalízis a C19H20ClN5O2 képlet alapján: számított: C: 59,14, H: 5,23, N: 18,15%;
mért: C: 59,13, H: 5,30, N: 17,93%.
70. példa
5-Hidrazino-karbonil-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol3- ecetsavhidrazid
A) 5-Etoxi-karbonil-2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol3-ecetsav-etil-észter
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alapján 2,18 g (7,5 mmol) 5-etoxi-karbonil-2-metil-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 320 mg (8 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval és 1,0 ml (8,4 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz hexánban a dietil-éter koncentrációját 25%-ról 50%-ra emelve. 1,6 g (56%) 5-etoxi-karbonil-2-metil-l-(fenilmetil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
B) 5-Karboxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észter
1,6 g (4,2 mmol) 5-etoxi-karbonil-2-metil-l-(fenilmetil)- lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert és 4,2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot 75 ml etanolban kevertetünk 2,25 órán át. 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez és további 18,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 ml etanolban melegítjük 4,5 órán át, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni 96 órán keresztül. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz a hexánban a dietil-éter koncentrációját 25%-ról 50%-ra emeljük. 110 mg (7,5%) 5-karboxi-2metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk.
HU 220 221 Β
C) 5-Hidrazino-karbonil-2-metil-1 -(fenil-metil)- lH-indol-3-ecetsavhidrazid
Az 1. példa G) pontjában leírt eljárás alapján 11 mg (0,31 mmol) 5-karboxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-etil-észtert 3 ml hidrazinnal reagáltatunk 78 órás forralás közben visszafolyató hűtő alatt. 40 mg (3 8%) 5-hidrazino-karbonil-2-metil-1 -(fenil-metil)-1Hindol-3-ecetsavhidrazidot kapunk.
Olvadáspont: >255 °C.
Elemanalízis a C19H21N5O2 képlet alapján: számított: C: 64,94, H: 6,02, N: 19,93%;
mért: C: 65,15, H: 6,14, N: 19,82%.
71. példa
4-[[(3-(2-Hidrazino-2-oxi-etil)-2-metil-l-(fenil-metiljlH-indol-5-il]-oxiJ-butánsav
310 mg (1 mmol) 5-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)lH-indol-3-ecetsavhidrazid (61. példa) 25 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát 45 mg (1,1 mmol) 60%-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval reagáltatunk. 0,25 óra elteltével 0,16 ml (1,1 mmol) etil-(4bróm-butirát)-ot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 4 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz diklór-metánban a metanol koncentrációját 0%-ról 4%ra emelve. 290 mg (68%) 4-[[3-(2-hidrazino-2-oxo-etil)2-metil-1 -(fenil-metil)-1 H-indol-5-il]-oxi]-butánsav-etilésztert kapunk. Ezt az észtert (0,685 mmol) és 2 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot 25 ml etanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében kevertetjük 22,5 órán át. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, kémhatását 1 n sósavval pH=6 értékre állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolban oldjuk és dietil-éterrel lecsapva, 50 mg (47%) 4-[[3-(2-hidrazino-2-oxo-etil)-2-metil-1 -(fenilmetil)- 1 H-indol-5-il]-oxi]-butánsavat kapunk. Olvadáspont: 160 °C (bomlik).
Elemanalízis a C22H25N3O4 képlet alapján: számított: C: 66,82, H: 6,37, N: 10,63%;
mért: C: 66,19, H: 6,23, N: 9,32%.
72. példa
A találmány szerinti hatóanyagot, illetve gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó tabletta összetétele:
hatóanyag 250 mg cellulóz, mikrokristályos 400 mg szilícium-dioxid, kolloidális 10 mg sztearinsav 5 mg.
A fenti alkotórészeket összekeveijük és 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
73. példa
A találmány szerinti hatóanyagot, illetve gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó aeroszololdat összetétele:
hatóanyag 0,25 tömegegység etanol 25,75 tömegegység klór-difluor-metán hajtóanyag 70,00 tömegegység
A hatóanyagot etanollal elkeverjük és az elegyet adagokban hozzáadjuk a hajtóanyaghoz, -30 °C hőmérsékletre hűtjük és átvisszük egy töltőberendezésbe. Rozsdamentes acélpalackokba kívánt mennyiséget adagolunk, és a maradék hajtóanyaggal meghígítjuk és felhelyezzük a szelepet a palackra.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (XXIV) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    X jelentése oxigénatom;
    R6i jelentése 4-20 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport, mely adott esetben a benzolgyűrűn 1 vagy 2 halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, amino- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy (XV) általános képletű csoport, ahol R74 jelentése hidrogénatom, y értéke 1 -7 és R75 jelentése bifenil-, naftil-, 1-4 szénatomos alkoxi-naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport;
    R^2 jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport;
    Ré3 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport;
    R65 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-, fenil-, hidroxi-, karboxi-, hidrazino-karbonil-csoport, vagy kinolil-(l—5 szénatomos)-alkoxi-csoport;
    R66 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport; és
    R^ jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) valamely (2) általános képletű lH-indol-3-ecetsav-észtert, ahol R3 R62 fenti jelentésével, R2 a két R63 fenti jelentésével azonos, és R| a fent megadott R^, R^5, Röö és R^7 szubsztituensek összességének felel meg, továbbá R5 észterképző csoport, az R61 csoport fenti jelentésének megfelelő alkil-, illetve aralkilhalogeniddel reagáltatjuk, majd ii) a kapott (3) általános képletű 1-alkil- vagy -aralkil-lH-indol-3-ecetsav-észtert, ahol Rb R2, R3 és R5 a fenti, és R4 megegyezik fenti jelentésével, etanolban hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (XXIV) általános képletű szabad vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol X, R61, R^, R63,
    HU 220 221 Β
    R$4, R<s5 és R66 az 1. igénypontban megadott, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal szokásos dózisformává alakítunk.
  3. 3. (XXIV) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol X jelentése oxigénatom;
    R^i jelentése 4-20 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-8 szénatomos)-alkil-csoport, mely adott esetben a benzolgyűrűn 1 vagy 2 halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 10 hidroxi-, nitro-, amino- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy (XV) általános képletű csoport, ahol R74 jelentése hidrogénatom, y értéke 1-7 és R75 jelentése bifenil-, naftil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-naflil-, piridil- vagy kinolil- 15 csoport;
    R62 jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
    1-2 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport;
    R^j hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    R^4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport;
    R65 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénato5 mos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-, fenil-, hidroxi-, karboxi-, hidrazino-karbonil-csoport, vagy kinolil-(l—5 szénatomos)-alkoxi-csoport;
    R^g jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy fenilcsoport; és
    R67 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 3. igénypont szerinti (XXIV) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol X, R^i, R62, R63, R*,, Rós. R6ő és R67 a 3. igénypontban megadott, tartalmaz.
HU9401058A 1993-04-16 1994-04-13 1H-Indol-3-ecetsav-hidrazid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU220221B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4860893A 1993-04-16 1993-04-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401058D0 HU9401058D0 (en) 1994-08-29
HUT70205A HUT70205A (en) 1995-09-28
HU220221B true HU220221B (hu) 2001-11-28

Family

ID=21955471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401058A HU220221B (hu) 1993-04-16 1994-04-13 1H-Indol-3-ecetsav-hidrazid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5578634A (hu)
EP (1) EP0620214B1 (hu)
JP (1) JP3621128B2 (hu)
KR (1) KR100330816B1 (hu)
CN (1) CN1067986C (hu)
AT (1) ATE177081T1 (hu)
AU (1) AU669782B2 (hu)
BR (1) BR9401484A (hu)
CA (1) CA2121321A1 (hu)
CO (1) CO4230091A1 (hu)
CZ (1) CZ289791B6 (hu)
DE (1) DE69416705T2 (hu)
DK (1) DK0620214T3 (hu)
ES (1) ES2128510T3 (hu)
FI (1) FI941766A (hu)
GR (1) GR3029689T3 (hu)
HU (1) HU220221B (hu)
IL (1) IL109309A (hu)
NO (1) NO300210B1 (hu)
NZ (1) NZ260299A (hu)
PL (1) PL179472B1 (hu)
RU (1) RU2127725C1 (hu)
SI (1) SI0620214T1 (hu)
TW (1) TW306914B (hu)
UA (1) UA40575C2 (hu)
YU (1) YU20094A (hu)
ZA (1) ZA942614B (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2179088T3 (es) * 1994-04-01 2003-01-16 Lilly Co Eli Inhibidores de flsa2 1h-indol-3-glioxilamida.
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
ES2208935T3 (es) 1996-08-01 2004-06-16 Merckle Gmbh Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
IL129481A0 (en) * 1996-10-30 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
EP0987250A4 (en) * 1997-02-20 2000-12-06 Shionogi & Co INDOLDICARBONIC ACID DERIVATIVES
WO1999043654A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2326522A1 (en) 1998-03-31 1999-10-14 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-a]pyrazine spla2 inhibitor
ID23219A (id) * 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
CA2332528A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine spla2 inhibitory
AU5331499A (en) 1998-08-03 2000-02-28 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
WO2000007590A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Eli Lilly And Company INDOLE sPLA2 INHIBITORS
WO2000010568A1 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Draheim Susan E Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase a¿2?
WO2000021563A1 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Shionogi & Co., Ltd. Moyens de traitement et de prevention contre les troubles ischemiques dus a la repercussion
EP1144305A4 (en) * 1998-12-22 2004-11-10 Lilly Co Eli NEW sPLA 2 INHIBITORS
AU1928800A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
JP4636521B2 (ja) 1999-07-19 2011-02-23 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環系化合物
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
AU7559600A (en) * 1999-10-15 2001-04-23 Shionogi & Co., Ltd. V type and/or x type spla2 inhibitors
WO2001036420A1 (fr) 1999-11-15 2001-05-25 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'aza-indolizine tricyclique ayant un effet inhibiteur sur spla¿2?
AU2001267823A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect
WO2002000256A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
US20040077651A1 (en) * 2000-06-29 2004-04-22 Kohji Hanasaki Remedies for cancer
CA2413582A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
AU2002233928A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-01 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused (g)-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
TWI314457B (hu) * 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
NZ545326A (en) 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
GB2407318A (en) * 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7964629B2 (en) * 2005-03-18 2011-06-21 Duke Universtiy Inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
CA2627043A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US20090306171A1 (en) * 2005-11-03 2009-12-10 Han-Ting Chang Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US9447083B2 (en) * 2012-08-30 2016-09-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. N-acylhydrazone derivatives for selective T cell inhibitor and anti-lymphoid malignancy drug
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
US4792555A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI941766A0 (fi) 1994-04-15
AU669782B2 (en) 1996-06-20
NO941360L (no) 1994-10-17
HUT70205A (en) 1995-09-28
HU9401058D0 (en) 1994-08-29
CA2121321A1 (en) 1994-10-17
GR3029689T3 (en) 1999-06-30
EP0620214A1 (en) 1994-10-19
UA40575C2 (uk) 2001-08-15
JP3621128B2 (ja) 2005-02-16
NZ260299A (en) 1996-03-26
CZ89494A3 (en) 1994-11-16
KR100330816B1 (ko) 2002-11-01
DE69416705T2 (de) 1999-07-29
DE69416705D1 (de) 1999-04-08
BR9401484A (pt) 1994-11-22
CN1067986C (zh) 2001-07-04
CZ289791B6 (cs) 2002-04-17
NO941360D0 (no) 1994-04-15
IL109309A0 (en) 1994-07-31
PL179472B1 (en) 2000-09-29
YU20094A (sh) 1997-03-07
EP0620214B1 (en) 1999-03-03
DK0620214T3 (da) 1999-09-27
ES2128510T3 (es) 1999-05-16
CO4230091A1 (es) 1995-10-19
RU2127725C1 (ru) 1999-03-20
IL109309A (en) 2000-06-29
TW306914B (hu) 1997-06-01
FI941766A (fi) 1994-10-17
NO300210B1 (no) 1997-04-28
SI0620214T1 (en) 1999-08-31
CN1098714A (zh) 1995-02-15
ZA942614B (en) 1995-10-16
JPH0710838A (ja) 1995-01-13
AU5948694A (en) 1994-10-20
US5578634A (en) 1996-11-26
ATE177081T1 (de) 1999-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220221B (hu) 1H-Indol-3-ecetsav-hidrazid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US5684034A (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
AU688458B2 (en) 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
EP0290145B1 (en) Aliphatic carboxamides
US6252084B1 (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
AU3652599A (en) Spla2 inhibitor ester
US5986106A (en) Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
Bach et al. 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors
CZ20004051A3 (cs) Ester jako inhibitor sPLA2

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee