KR100330816B1 - H-인돌-3-아세트산하이드라이드spla2억제제 - Google Patents

H-인돌-3-아세트산하이드라이드spla2억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 부류, 및 패혈증과 같은 질환의 치료를 위한 sPLA2매개된 지방산 방출을 억제하는 상기 인돌 화합물의 용도를 개시한다.

Description

1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 sPLA2 억제제
본 발명은 패혈증 쇼크와 같은 질환에서의 sPLA2매개된 아라키돈 산 방출의 억제에 유용한 신규한 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드에 관한 것이다.
인간 비-췌장 분비성 포스포리파제 A2(non-pancreatic secretory phospholipase A2, 이후 sPLA2라 지칭한다)의 구조 및 물리적 성질은 하기 두 논문 즉, [Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzansky, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.; "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid"The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, 4월 5일 발행, pp5335-5338, 1989] 및 [Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2",The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, 4월 5일 발행,pp5768-5775, 1989]에 총괄적으로 기술되어 있다; 상기에 개시된 것은 본원에 참고로 인용되어 있다.
sPLA2는 막 인지질을 가수분해시키는 아라키돈산 다단계 반응에서 속도 제한 효소라고 생각된다. 따라서, sPLA2매개된 지방산(예: 아라키돈산)의 방출을 억제하는 화합물의 개발이 중요하다. 상기 화합물은 패혈증 쇼크, 성인 호흡 곤란증, 췌장염, 외상, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염 등과 같은 sPLA2과생산에 의해 유발되고/되거나 유지되는 질환의 일반적 치료에 가치가 있다.
글리옥실아미드 작용기를 갖는 인돌-3 치환된 화합물은 미합중국 특허 제 2,825,734 호에 개시되어 있다. 상기 특허는 글리옥실아미드를 3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)인돌로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 3,271,416 호는 일광 차단제로서의 인돌 지방족산 및 중간체에 대해 기술한다. 상기 산들은 -NH2치환되고(특허 청구 범위 제 1 항의 M의 정의 참조), 질소 또는 황 작용성 그룹으로의 5- 또는 6- 위치의 치환이 요구된다.
미합중국 특허 제 2,890,323 호 및 문헌[Elliott Shaw, "The Synthesis of Tryptamines Related to Serotonin", J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, (pp. 4319-4324)]은 3-인돌아세트산의 몇몇 아미드 유도체를 기술하고있다. 상기 화합물은 5-저급 알콕시 트립타민의 제조에 사용되고, 뇌에서의 세로토닌 관련 작용에 영향을 미치는데 유용하다고 설명하였다.
천식 질환의 치료를 위한 선택된 인돌 형 화합물이 문헌에 개시되어 있다.따라서, 미합중국 특허 제 3,196,162; 3,242,162; 3,242,163 및 3,242,193 호(실시예 56의 Col. 3, lines 55-60 참조)은 인돌릴 지방족산과 함께 그들의 관련 염, 에스테르 및 아미드를 개시한다. 상기 화합물은 인도메타신과 같은 화합물에 매우 가깝게 관련되어 있고, 1 번 위치에 치환된 벤질 그룹을 가지고, 사이클로옥시게나제 억제제로서의 유용한 작용을 달성할 가능성이 있다.
문헌[Marc Julia, Jean Igolen and Hanne Igolen, "Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees", Bull. Soc. Chim., France, 1962, pp. 1060-1068]은 특정 인돌-3-아세트 산 하이드라자이드 및 그들의 트립타민 유도체로의 전환을 기술하고 있다.
sPLA2유발 질환에 대한 신규 화합물 및 치료방법을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 인간 sPLA2매개된 아라키돈 산 방출을 억제하는 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드로 알려진 화합물 부류의 신규한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 sPLA2억제제로서의 효능있고 선택적인 효용성을 갖는 신규한 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드 화합물 부류에 관한것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드 화합물을 사용하여 패혈증 쇼크를 에방하고 치료하는 방법에 관한 것이다.
sPLA2매개된 아라키돈 산 방출 억제에 유용한 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (A)를 갖는 "1H-인돌-3-하이드라자이드"로 부터 선택된다;
상기 식에서, Z는으로 나타내는 2 가 유기 라디칼이고 , 인돌릴 핵 상의 비치환 위치들은 독립적으로 수소 또는 비간섭 유기 라디칼로 만족된다.
본 발명의 특정 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드는 일반식 (A)의 바람직한 실시태양이고 이들 화합물에 대해 특정하게 정의된 용어들이 본 원에 사용되었다. 특히, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로서, 달리 언급되지 않는한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, s-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실과 같은 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어, "알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되어, 언급되는 범위의 탄소수를 갖고 비닐, 프로페닐, 크로토닐, 이소펜테닐 및 각종 부테닐 이성체와 같은 그룹에 의해 대표되는 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "치환되거나 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리"는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피페리딘, 아제핀, 인돌, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라진 및 피리미딘과 같은 핵을 갖는 화합물을 의미한다. 용어 "카보사이클릭 고리"는 벤젠, 나프탈렌, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 또는 비사이클로헵타디엔의 핵과 같이 탄소 원자로만 이루어진 유기 핵을 의미한다. 용어 "산성 그룹"은 적합한 결합원자(예:알킬리덴 쇄)를 통하여 인돌 핵에 결합될 때 수소 결합을 가능하게하는 양성자 공여체로서 행동하게 되는 유기 그룹을 의미한다. 예시적 산성 그룹은 하기의 치환체를 포함한다:
-5-테트라졸릴 , -SO3H,
여기서, R89는 알킬이다.
본 발명의 실시에 유용한 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드의 바람직한 화합물은 수소 이외의 그룹으로 2번 위치가 치환되고 하기 일반식 (I)로 나타내는화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다;
상기식에서,
X는 산소 또는 황이고;
R1은 (i) C4-C20알킬, C4-C20알케닐, C4-C20알키닐,
C4-C20할로알킬, C4-C12사이클로알킬, 또는
(ii) 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 카복실, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환된 아릴; 또는
(iii)
(여기서, y는 1 내지 8이고, R74는 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고,R75는 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, 니트로, 페닐, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 아미노, 하이드록시아미노 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리로 치환된 아릴이다)의 그룹중에서 선택되고;
R2는 할로, C1-C3알킬, 에테닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알콕시, -CHO, 또는 -CN이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로이고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10
알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 R4, R5, R6및 R7세트중의 임의의 두개의 인접한 하이드로카빌그룹들이 그들이 결합된 고리의 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
C1-C10할로알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8사이클로알콕시, 페녹시, 할로, 하이드록시, 카복실, -SH, -CN, -S(C1-C10알킬), 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 하이드라지노, 하이드라지도, -NH2, -NO2, -NR82R83또는 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10하이드록시알킬이거나, 또는 N 과 함께 5원 내지 8원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이거나; 또는
하기 일반식을 갖는 그룹이다:
상기식에서,
R76은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 하이드록시로부터 선택되거나, 또는 각 R76은 함께 =O이고,
p는 1 내지 8이고,
Z는 결합, -O-, -N(C1-C10알킬)-, -NH- 또는 -S- 이며;
Q는 -CON(R82R83), -5-테트라졸릴, -SO3H,
(여기서, n 은 1 내지 8 이고, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬로부터 선택된다)이다.
본 발명의 실시에 유용한 또 다른 부류의 바람직한 아세트 산 하이드라자이드는 1번 위치가 벤질이 아닌 다른 그룹, 예를 들어, 알킬 및 아릴로 치환된 화합물이다. 그러한 아세트 산 하이드라자이드는 하기의 일반식 (II)로 나타낸 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다;
상기식에서,
X는 산소 또는 황이고;
R11은 (i) C4-C20알킬, C4-C20알케닐, C4-C20알키닐,
C4-C20할로알킬, C4-C12사이클로알킬, 또는
(ii) 아릴, 또는 할로, 니트로, -CN, -CHO, -OH, -SH,
C1-C10알킬, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕실, 카복실, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환된 아릴, 또는
(iii) -(NH)-(R81) (여기서, R81은 (i) 또는 (ii)에 열거된 그룹이다)의 그룹중에서 선택되고;
R12는 수소, 할로, C1-C3알콕시, 에테닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알콕시, -CHO, -CN이고;
R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로이고; R14, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 R14, R15, R16및 R17세트중의 임의의 두개의 인접한 하이드로카빌그룹들이 그들이 결합한 고리의 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 고리를 형성하거나: 또는 C1-C10할로알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8사이클로알콕시, 페녹시, 할로, 하이드록시, 카복실, -SH, -CN, -S(C1-C10알킬), 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 하이드라지노, 하이드라지도, -NH2, -NO2, NR82R83및 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10하이드록실알킬이거나,또는 N과 함께, 5원 내지 8원 헤테르사이클릭 고리를 형성한다)이하거나; 또는
하기 일반식을 갖는 그룹이다:
(상기식에서,
R76은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 하이드록시로부터 선택되거나, 또는 각 R76은 함께 =O이고,
p는 1 내지 8이고,
Z는 결합, -O-, -N(C1-C10알킬)-, -NH- 또는 -S-이고,
Q는 -CON(R82R83), -5-테트라졸릴, -SO3H,
(여기서, n은 1 내지 8이고, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬이다)이다.
본 발명의 실시에 유용한 또 다른 바람직한 부류의 아세트산 하이드라자이드는 5 또는 6번 위치에 메톡시가 아닌 다른 그룹, 예를 들어, 산성 기 또는 이와 같은 산성 기의 간단한 유도체로 치환된 화합물이다. 이러한 아세트 산 하이드라자이드는 하기 일반식 (III)으로 나타낸 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기식에서,
X는 산소 또는 황이고;
R21은 (i) C4-C20알킬, C4-C20알케닐, C4-C20알키닐, C4-C20할로알킬, C4-C12사이클로알킬, 또는
(ii) 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 카복실, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환된 아릴; 또는
(iii)
(여기서, y는 1 내지 8이고, R74는 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고, R75는 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, 니트로, 페닐, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 아미노, 하이드록시아미노 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리로 치환된 아릴이다)의 그룹중에서 선택되고;
R22는 수소, 할로, C1-C3알킬, 에테닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알콕시, -CHO, -CN이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 또는 할로이고;
R24, R25, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 R24, R25, R26및 R27세트중의 임의의 두개의 인접한 하이드로카빌그룹들이 그들이 결합한 고리의 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 C1-C10할로알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8사이클로알콕시, 페녹시, 할로, 하이드록시, 카복실, -SH, -CN, -S(C1-C10알킬), 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 하이드라지노, 하이드라지도, -NH2, -NO2, -NR82R83또는 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10하이드록실알킬이거나, 또는 N과 함께, 5원 내지 8원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이거나; 또는 하기 일반식을 갖는 그룹이다:
상기식에서,
R76은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 하이드록시로부터 선택되거나, 또는 두 R76이 함께 =O이고,
p는 1 내지 8이고,
Z는 결합, -O-, -N(C1-C10알킬)-, -NH- 또는 -S-이며,
Q는 -CON(R82R83), 5-테트라졸릴, -SO3H,
(여기서, n은 1 내지 8이고, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬이다)이다.
가장 바람직한 화합물은 하기 일반식 (V)로 나타낸 아세트사하이드라자이드및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다;
상기식에서,
X는 산소이고;
R51은
[여기서,
R84은 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R87은 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, 니트로, 페닐, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 카복실, 아미노, 하이드록시아미노 또는 치환되거나 비치환된 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리로 치환된 아릴이다]이고;
R52는 할로, 메틸티오, 또는 C1-C3알킬이고;
R53은 각각 수소 또는 할로이고;
R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 R54, R55, R56및 R57세트중의 임의의 두개의 인접한 하이드로카빌 그룹들이 그들이 결합된 고리의 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 C1-C10할로알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8사이클로알콕시, 페녹시, 할로, 하이드록시, 카복실, -SH, -CN, -S(C1-C10알킬), 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 하이드라지노, 하이드라지도, -NH2, -NO2, -NR82R83또는 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10하이드록실알킬이거나, 또는 N 과 함께 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이거나; 또는
하기 일반식을 갖는 그룹이다:
상기식에서,
R76은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 하이드록시로부터 선택되거나, 또는 두 R76이 함께 =O이고,
p는 1 내지 8이고,
Z는 결합, -O-, -N(C1-C10알킬)-, -NH- 또는 -S-이며,
Q는 -CON(R82R83), 5-테트라졸릴, -SO3H,
(여기서, n은 1 내지 8이고, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬이다)이다.
본 발명의 유용성을 갖는 신규 화합물을 하기에 예시하였다:
5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
5-메톡시 -2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
5-메톡시-2-(메틸티오)-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
5-카복시-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 이들의 혼합물.
상기 일반식 (I), (II), (III), (V)의 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 또는 상기 명명된 특정 화합물의 염은 본 발명의 추가의 실시 태양이다. 다수의 상기 염들(상응하는 인돌 산 또는 에스테르 작용성 모 화합물로부터 제조)은 모 화합물보다 더 수용성이고 생리학적으로 적합하다. 본 발명의 범위 내에 있는 염의 실례는 글루코스아민, 모르폴린, 콜린 또는 디에틸아민으로부터 유도된 유기 아민뿐만 아니라 나트륨, 칼륨 및 칼슘과 같은 알칼리 염이다.
합성 방법
구조식 (I)의 1H-인돌-3-아세트 산 하이드라자이드의 합성은 공지된 방법에 의해 달성된다. 본 발명 화합물의 합성에 유용한 방법은 하기 반응 도식으로 개략된다:
도식 1.
첫째 도식에서, 1H-인돌-3-아세트산 에스테르(II)는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매중에서, 염기 존재하에, 알킬 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드에 의해 용이하게 알킬화시켜 (방법 a) 중간체인 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 에스테르(III)를 수득할 수 있다. 칼륨 t-부톡사이드 및 수소화 나트륨과 같은 염기가 특히 유용하다. 상기 인돌(II)을 염기와 반응시켜 먼저 (II)의 염을 형성시키고, 이어서 알킬화제를 부가하는것이 유리하다. 대부분의 알킬화는 실온에서 수행할 수있다. 상기 1H-인돌-3-아세트산 에스테르(III)를 에탄올중의 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 반응시켜(방법 b) 목적하는 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드(I)를 수득한다. (I)을 형성하는 상기 축합은 1 내지 24시간의 기간동안 용매의 환류 온도에서 수행한다.
중간체 1H-인돌-3-아세트산 에스테르(II)는 하기 도식 2에 예시된 몇몇 합성 경로로부터 수득될 수 있다.
도식 2.
1H-인돌-3-아세트산(VI)은 메탄올과 같은 알콜중에서, 황산과 같은 강산의 존재하에, 용이하게 에스테르화시켜 (방법 c) (II)를 수득한다. 치환된 페닐하이드라진(V)은 공지된 피셔-인돌 합성(Fisher-indole synthesis)에 의해 레불린산 유도체(VIII)와 반응시켜(방법 d) 직접적으로 인돌(II)을 수득할 수 있다(문헌[R. B. Carlin and E. E. Fisher), J. Am. Chem. Soc.,1948,70, 3421] 참조). 환류온도에서, 용매로서 에탄올을 사용하고 산 촉매로 염화 수소를 사용하는 것이 일반적이다. 3-위치가 치환되지않은 인돌(VII)은 먼저 (VII)의 아연 염을 제조하고 상기 염을 알킬 2-브로모알카노에이트와 반응시켜 (방법 e)(II)를 수득한다(문헌 [Yoshihiko Ito, Hideaki Sato, Masahiro Murakami, J. Org. Chem.,1991,56, 4864-4867] 참조). (VII)의 아연 염은 인돌 (VII)을 용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하여 먼저 n-부틸 리튬과 반응시키고 이어서 에테르중의 염화 아연과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응의 용매는 일반적으로, 에테르 및 THF 용매를 감압하에 제거하고 톨루엔을 첨가하여 톨루엔으로 바꾼다. 많은 중간체 인돌(VII)은 시판한다. 또 다른 치환된 유도체(VII)를 위해서는 하기 도식 3의 반응들을 사용한다(문헌[Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Sysnthesis,1991, 871-878] 참조).
도식 3
o-니트로톨루엔(VIII)을 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용하여 환원시켜 o-메틸알라닌(IX)을 얻고, 이 o-메틸알라닌을 THF 중에서 환류온도에서 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜(방법 g) N-t-부톡시카보닐아닐린(X)을 수득한다. X의 2가 음이온은 2당량의 s-부틸 리튬으로 처리하여 THF 중에 형성시키고, 1당량의 N-메톡시-N-메틸알카노산 아미드와 반응시켜 (방법 h) 아릴 케톤(XI)을 수득한다. 상기 케톤을 트리플루오로아세트산과 반응시켜(방법 i) 둘다 환화시키고 질소상에서 탈보호시켜 인돌(VII)을 수득한다.
5-위치가 니트로로 치환된 (VII)형의 인돌은 황산에 먼저 용해시킨 적절한 인돌에 질산 나트륨을 가하여 수득한다 (방법 j)(문헌 [Wayland E. Noland, LowellR. Smith, and Donald C. Johnson, J. Med, Chem.,1963,28, 2262-2266] 참조.
R4가 1-(하이드록시페닐)메틸-인 유도체는 상응하는 1-(벤질 옥시페닐)메틸 유도체의 가수소 분해(방법 k)로 수득한다. R4가 1-(아미노페닐)메틸-인 유도체는 상응하는 니트로 화합물(방법 l)로부터 쉽게 수득된다.
R1치환체가 하이드록시인 화합물을 합성하기 위해서는 메톡시로 치환된 인돌-3-아세트산(XII)(III)의 가수분해로 쉽게 수득)을 BBr3와 반응시킴으로써 탈메틸화하여 (XIII)을 수득하고, 이를 방법 c로 에스테르화하여 (XIV)을 수득한다(문헌(Tsung-Ying Shen and Charles A. Winter, Adv. Drug Res.,1977, 12176] 참조). 하이드록시 유도체(XIV)를 탄산 칼륨의 존재하에서 아릴알킬할라이드로 처리하여 알킬화시켜(방법 n) R1이 아릴메톡시인 중간체 에스테르(III)를 수득한다.
도식 4.
메톡시로 치환된 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드는 BBr3조건을 사용하여 하이드록시로 치환된 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드로 직접 탈메틸화시킬 수 있다(방법 o). 이들을 염기로서 수소화 나트륨 및 용매로서 DMSO를 사용하여 브로모알카노산 에스테르로 직접 알킬화시켜 에스테르 산 하이드라자이드를 수득한다(방법 w). 이 에스테르 산 하이드라자이드는 방법 M에 의해 카복시산 산 하이드라자이드로 가수분해시킨다.
R1이 페닐인 일반식(I) 및 (III)의 화합물은 R1이 Br인 중간체의 페닐화(방법 p)로 제조된다(문헌[N. Miyaura, T. Eshiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh and, A. Suzuk, J. A. Chem. Soc.,1989, 111, 3124] 참조). 상기 페닐화는 적합한 브로모 에스테르 또는 하이드라자이드 상에서 수행될 수 있다.
R3가 클로로인 중간체 1H-인돌-3-아세트산 에스테르(III)는 R3가 수소원자인 1H-인돌-3-아세트산 에스테르(III)를 N-클로로숙신이미드와 반응시켜서 제조했다(방법 q).
이와 유사하게, N-브로모숙신이미드(방법 r) 또는 메탄설페닐 클로라이드(방법 s)로 처리하면 각각 2-브로모- 및 2-메틸티오인돌이 수득된다.
이 2-메틸티오인돌을 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 2-메틸설피닐인돌을 수득할 수 있다(방법 t). R1이 카복시인 중간체 1H-인돌-3-아세트산 에스테르(III)는 디카복실산 유도체(방법 u에 의해 디에스테르를 가수분해하여 합성)를 선택적으로에스테르화시킴으로써 1H-인돌-3-아세트산 모노 에스테르 유도체를 수득한다.
하기에 기술된 본 발명의 실시예는 예시만을 목적으로 하여 제공된 것이다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 명백한 특허 청구 범위의 범주내의 다수의 실시태양으로 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
실시예 1
5-에톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조
A. 4-에톡시-2-메틸-1-니트로벤젠.
메틸 에틸 케톤 중의 15.3 g(0.1몰)의 3-메틸-4-니트로페놀, 23.4 g(0.15몰)의 요오도에탄 및 27.6 g(0.2몰)의 K2CO3용액을 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 EtOAc로 추출했다. EtOAc용액을 물, 1N NaOH, 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 융점 41-43 ℃의 4-에톡시-2-메틸-1-니트로벤젠 16.8 g(93% 수율)을 수득했다.
C9H11NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73.
실측치 : C, 59.58; H, 6.28; N, 7.79.
B. 4-에톡시-2-메틸알라닌.
60 psi(4218g/㎠)의 수소압에서, 1.6 g의 Pd/C 촉매를 사용하여 135 ml 에탄올 중의 4-에톡시-2-메틸-1-니트로벤젠(16.5g, 0.091몰)을 4 시간동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하고 54-55℃/0.08mmHg에서 생성물을 증류하여 4-에톡시-2-메틸알라닌 10.62g(78% 수율)을 수득했다.
C9H13NO에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.49; H, 8.67; N, 9.26.
실측치 : C, 72.07; H, 8.95; N, 10.42.
C. N-t-부톡시카보닐-4-에톡시-2-메틸알라닌.
200 ml의 테트라하이드로푸란 중의 4-에톡시-2-메틸알라닌(10.5 g, 0.0695 몰) 및 디-t-부틸 디카보네이트(15.5 g, 0.071몰)의 용액을 천천히 가열하여 2 시간동안 환류시켰다. 냉각 후 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 이 EtOAc 용액을 1N 구연산 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 헥산으로부터 결정화시켜 융점 55-56℃의 N-t-부톡시카보닐-4-에톡시-2-메틸알라닌 10.26 g(59% 수율)을 수득했다.
C14H21NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.91; H, 8.42; N, 5.57.
실측치 : C, 66.69; H, 8.23; N, 5.52.
D. 5-에톡시-2-메틸-1H-인돌.
드라이 아이스-에탄올 욕으로 온도를 -40 ℃ 이하로 유지하면서, 1.3 M sec-부틸-리튬/사이클로헥산(105.7 ml, 0.137 몰)을 THF 250 ㎖ 중의 N-t-부톡시카보닐-4-에톡시-2-메틸알라닌 17.25 g 용액에 가했다. 0.25 시간 후에, 동량의 THF중의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 7.21 g(0.07몰)을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 냉각욕을 제거한 후 추가로 1시간동안 교반했다. 이것을 500 ml의 에테르 및 500 ml의 1N HCl 혼합물에 부어 넣었다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매 제거 후, 17.7 g의 불순한 1-(2-t-부톡시카보닐아미노-5-에톡시페닐)-2-프로판온이 잔류했다. 이 물질 및 400 ml CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산 25 g을 실온에서 16시간동안 교반했다. 상기 혼합물을 물, 포화 Na2CO3용액으로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매 제거후 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔으로 용출)하여 융점 76-77 ℃의 5-에톡시-2-메틸-1H-인돌 4.95 g(41% 수율)을 수득했다.
C11H13NO에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
실측치 : C, 77.07; H, 7.83; N, 8.09.
E. 5-에톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
얼음-에탄올 욕으로 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서, 17.3 ml(0.0277몰)의1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액을 THF 40 ㎖ 중의 4.85 g(0.0277 몰) 5-에톡시-2-메틸-1H-인돌 용액의 냉각된 용액에 가했다. 0.25 시간 후에, 에테르 중의 1 M ZnCl2용액 27.7 ml(0.0277몰)를 가했다. 냉각욕을 제거한 후 상기 혼합물을 2시간동안 교반하고 감압하에서 농축하여 왁스가 형성되었고, 이것을 40 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 2.62 ml(0.0277몰)의 메틸 2-브로모아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 24시간동안 교반하고, 100 ml의 1N HCl 및 100 ml의 EtOAc에 부어 넣었다. 상기 유기층을 물로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 5% EtOAc/톨루엔으로 용출하여 오일상태의 5-에톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 5.0 g(73% 수율)을 수득했다.
C14H17NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 68.00; H, 6.93; N, 5.66.
실측치 : C, 68.04; H, 7.07; N, 5.77.
F. 5-에톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산메틸
에스테르
60% NaH/광물성 유 80 mg(2밀리몰)의 현탁액을 헥산으로 세척하고 8 ml의 DMF중에 넣었다. 얼음 욕 냉각하에서 494 mg(2밀리몰)의 5-에톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 상기 용액에 가하고 1시간동안 교반한 후 0.24 ml의 벤질 브로마이드를 가하고 1.5 시간동안 계속 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 이 EtOAc 용액을 물/NaCl 로 세척한후 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용액을 감압하에서 농축시키고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 25%EtOAc/헥산으로 용출)하여 방치하면 고체화하는 5-에톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 372 mg(55% 수율)을 수득했다. 융점, 82-85 ℃
C21H23NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15.
실측치 : C, 75.60; H, 7.04; N, .4.03.
G. 5-에톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
323 mg(0.95밀리몰)의 5-에톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 및 5 ml 에탄올 중의 98% 하이드라진 1.5 ml를 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 상기 EtOAc용액을 물/NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 MeOH에서 결정화시켜 융점 145-148 ℃의 5-에톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 77 mg(23% 수율)을 수득하였다.
C20H23N3O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 : C, 71.49; H, 6.94; N, 12.38.
실시예 2
5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 4-사이클로펜톡시-2-메틸-1-니트로벤젠.
실시예 1, A에서 기술한 방법을 사용하여, 15.3 g(0.1몰)의 3-메틸-4-니트로페놀을 16.1 ml(0.15몰)의 브로모사이클로펜탄 및 27.6 g(0.2몰)의 K2CO3와 반응시켜 오일 상태의 4-사이클로펜톡시-2-메틸-1-니트로벤젠 27.6 g(0.2몰)을 수득했다.
B. 4-사이클로펜톡시-2-메틸알라닌.
실시예 1, B의 방법에 따라, 4-사이클로펜톡시-2-메틸-1-니트로벤젠(17.5g, 0.0792몰)을 수소화하여 비점 100-110 ℃/0.07 mmHg의 4-사이클로펜톡시-2-메틸알라닌 10.3 g(68% 수율)을 수득하였다.
C12H17NO에 대한 원소분석:
계산치 : C, 75.35; H, 8.96; N, 7.32.
실측치 : C, 75.50; H, 9.10; N, 7.57.
C. N-t-부톡시카보닐-4-사이클로펜톡시-2-메틸알라닌.
실시예 1, C의 방법으로, 10.3 g(0.54몰)의 4-사이클로펜톡시-2-메틸알라닌을 12.24 g(0.056몰)의 디-t-부틸디카보네이트와 반응시키고, 톨루엔/헥산으로부터 결정화시켜 융점 75-77 ℃의 N-t-부톡시카보닐-4-사이클로펜톡시-2-메틸알라닌 6.3 g(40% 수율)을 수득했다.
C17H25NO3에 대한 원소분석:
계산치 : C, 70.07; H, 8.65; N, 4.81.
실측치 : C, 69.79; H, 8.67; N, 4.60.
D. 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-사이클로펜톡시페닐]-2-부탄온.
드라이 아이스-에탄올 욕으로 온도를 -40 ℃ 이하로 유지하면서, 1.3 M sec-부틸-리튬/사이클로헥산(33.3 ml, 0.0433 몰)을 THF 80 ㎖ 중의 6.3 g(0.0216 몰) N-t-부톡시카보닐-4-사이클로펜톡시-2-메틸알라닌에 가했다. 욕을 제거하여 온도가 -20 ℃로 올라가도록한 후 욕을 교환하였다. 온도를 -60 ℃로 낮춘 후, 동량의 THF중의 N-메톡시-N-메틸프로판아미드 2.57 g(0.022몰)을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 냉각욕을 제거한 후 추가로 1시간동안 교반했다. 이것을 200 ml의 에테르 및 200 ml의 1N HCl 혼합물에 부어 넣었다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔사를 헥산에서 결정화시켜 3.58 g(48% 수율)의 1-(2-(t-부톡시카보닐아미노))-5-사이클로펜톡시페닐]2-부탄온을 수득하였다. 융점, 71-73 ℃.
C20H29NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03.
실측치 : C, 69.]7; H, 8.42; N, 4.14.
E. 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1H-인돌.
120 ml의 CH2Cl2및 20 ml의 트리플루오로아세트산중의 1-(2-(t-부톡시카보닐아미노))-5-사이클로펜톡시페닐]-2-부탄온 6.45 g(0.0186몰)을 20시간동안 교반하고 물, NaHCO3용액으로 세척하고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 5% EtOAc/톨루엔)하여 오일상태의 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1H-인돌 2.35 g(50% 수율)을 수득했다.
C15H19NO에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.56: H, 8.35; N, 6.11.
실측치 : C, 78.84; H, 8.41; N, 6.19.
F. 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, E의 방법으로, 2.33 g(0.0102 몰)의 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1H-인돌을 6.4 ml(0.0102몰)의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산 용액, 10.2 ml(0.0102 몰)의 1 M ZnCl2/에테르 용액 및 0.97 ml(0.0102몰)의 메틸-2-브로모아세테이트로 처리하여 실리카겔 상의 크로마토그래피(5% EtOAc/톨루엔)하여 오일상태의 5-사이클로펜톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.8 g(59%)을 수득했다.
C18H23NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.74; H, 7.69; N, 4.65.
실측치 : C, 71.64; H, 7.89; N, 4.70.
G. 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 602mg(2밀리몰)의5-사이클로펜톡시-2-에틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 472 mg(55% 수율, 오일)의 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르로 전환하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(33% EtOAc/헥산)하였다.
C25H29NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 76.78; H, 7.47; N, 3.58.
실측치 : C, 76.68; H, 7.62; N, 3.62.
H. 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 417mg(1.07밀리몰)의 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 1.2 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 163 mg(39% 수율)을 수득했다.(융점, 117-118℃)
C24H29N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.62; H, 7.47; N, 10.73.
실측치 : C, 73.52; H, 7.61; N, 10.55.
실시예 3
2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조
A. N-t-부톡시카보닐-4-메톡시-2-메틸알라닌.
실시예 1, C에서 기술한 바와 같이 13.7 g(0.1몰)의 4-메톡시-2-메틸알라닌을 25 g(0.1145몰)의 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시키고 헥산에서 결정화시켜 융점 80-82 ℃의 N-t-부톡시카보닐-4-메톡시-2-메틸알라닌 17.25 g(73% 수율)을 수득하였다.
C13H19NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90.
실측치 : C, 65.86; H, 8.15; N, 5.61.
B. 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시페닐]-2-부탄온.
실시예 2, D에서 기술한 방법을 사용하여 11.85 g(0.05 몰)의 N-t-부톡시카보닐-4-메톡시-2-메틸알라닌을 1.3 M sec-부틸 리튬/사이클로헥산(81 ml, 0.105 몰) 및 6.1 g(0.052몰)의 N-메톡시-N-메틸프로판아미드로 처리하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5% EtOAc/톨루엔)하여 융점 80-81 ℃의 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시페닐]-2-부탄온 10.9 g(74% 수율)을 수득했다.
C16H23NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77.
실측치 : C, 65.69; H, 7.89; N, 4.90.
C. 2-에틸-5-메톡시-1H-인돌.
실시예 2, E에 기술된 방법으로, 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시페닐]-2-부탄온(7.33 g, 0.025몰)을 20 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 융점 49-50℃의 흰색 고체 2-에틸-5-메톡시-1H-인돌 2.54 g(58% 수율)을 수득하였다.
C11H13NO 에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
실측치 : C, 75.64; H, 7.61; N, 8.04.
D. 2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, E에서 서술한 방법으로, 5-메톡시-2-에틸-1H-인돌(3.5 g, 0.02몰)을 12.5 ml(0.02 몰)의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산용액, 20 ml(0.02몰)의 1 M ZnCl2/에테르 용액 및 1.89 ml(0.02몰)의 메틸 2-브로모아세테이트로 처리하고 실리카겔상의 크로마토그래피(톨루엔->10% EtOAc/톨루엔)를 하여 오일 상태의 2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 3.32 g(59%)을 수득했다.
C14H17NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.99; H, 6.93; N, 5.66.
실측치 : C, 67.73; H, 6.94; N, 5.39.
E. 2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
25 ml DMF 중의 2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 2.47 g(0.01몰) 용액을 1.12 g(0.01몰)의 t-부톡시화 칼륨으로 처리하고 0.5 시간동안 교반하고 1.15 ml(0.01몰)의 벤질 클로라이드를 가했다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한 후 EtOAc용액을 물로 4회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔-> 10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 정제하여 오일 상태의 2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.5 g(44% 수율)을 수득했다.
C21H23NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15.
실측치 : C, 75.00; H, 6.99; N, 4.28.
F. 2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 748 mg(2.2 밀리몰) 을 2.2 ml의 하이드라진과 반응시키고 냉각후 반응 혼합물에서 결정화시켜 552 mg(74% 수율)의 2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 138-140 ℃)
C20H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 : C, 71.13; H, 6.86; N, 12.33.
실시예 4
1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, F를 적용하여, 483g(2밀리몰)의 2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 48 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.37 ml(2밀리몰)의 2-(브로모메틸)-비페닐로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 362 mg(44% 수율)을 수득했다.
C27H27NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.42; H, 6.58; N, 3.39.
실측치 : C, 78.70; H, 6.59; N, 3.43.
B. 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 서술한 방법을 사용하여, 859g(2.15밀리몰)의 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 2.5 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 300 mg(36% 수율)을 수득했다.(융점, 123-125℃)
C26H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.52; H, 6.58; N, 10.16.
실측치 : C, 75.29; H, 6.65; N, 9.95.
실시예 5
5-메톡시-1-(페닐메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시페닐]-2-펜탄온.
실시예 2, D를 적용하여, 15.17g(0.064몰)의 N-t-부톡시카보닐-4-메톡시-2-메틸알라닌을 1.3 M sec-부틸 리튬/사이클로헥산(100 mg, 0.13몰) 및 8.4g(0.064몰)의 N-메톡시-N-메틸부탄아미드로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔 상에서 5% EtOAc/톨루엔으로 용출)하여 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시페닐]-2-펜탄온 14.31g(73% 수율)을 수득하였다.(융점, 77-78 ℃)
C17H25NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56.
실측치 : C, 66.42; H, 8.09; N, 4.71.
B. 5-메톡시-2-프로필-1H-인돌.
실시예 2, E에서 기술된 방법으로, 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시페닐]-2-펜탄온(14.27 g, 0.0465몰)을 20 ml의 트리플루오로 아세트산으로 처리하고, 생성물을 헥산에서 결정화시켜 융점 49-50 ℃의 흰색 고체 5-메톡시-2-프로필-1H-인돌 5.5 g(58% 수율)을 수득하였다.
C12H15NO 에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 76.16; H, 7.99; N, 7.40.
실측치 : C, 76.36; H, 8.07; N, 7.52.
C. 5-메톡시-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, E에서 서술한 방법으로, 5-메톡시-2-프로필-1H-인돌(5.125 g, 0.0271몰)을 16.9 ml(0.0271 몰)의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산용액, 27.1 ml(0.0271몰)의 1 M ZnCl2/에테르 용액 및 2.7 ml(0.0271몰)의 메틸 2-브로모아세테이트로 처리하고 실리카겔상의 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)를 하여 오일 상태의 5-메톡시-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 4.65 g(66%)을 수득했다.
C15H19NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36.
실측치 : C, 68.69; H, 7.36; N, 5.63.
D. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, F를 적용하여, 522g(2밀리몰)의 5-메톡시-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 48 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.24 ml(2밀리몰)의 벤질 브로마이드로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔 상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
501 mg(71% 수율)을 수득했다.
E. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 5-메톡시-1-(페닐메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 480 mg(1.37 밀리몰) 을 1.4 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 56 mg(74% 수율)의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 140-141 ℃)
C21H25N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96.
실측치 : C, 71.98; H, 7.12; N, 11.98.
실시예 6
2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. N-t-부톡시카보닐-2,4-디메틸알라닌.
실시예 1, C에서 기술한 바와 같이 27.4 g(0.2몰)의 2,4-디메틸알라닌을 50 g(0.229몰)의 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시키고 헥산에서 결정화시켜 융점 90-91 ℃의 N-t-부톡시카보닐-2,4-디메틸알라닌 18.42 g(76% 수율)을 수득하였다.
C13H19NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.56; H, 8.65; N, 6.33.
실측치 : C, 67.18; H, 8.90; N, 5.39.
B. 2-에틸-5-메틸-1H-인돌.
실시예 1, D에 기술된 방법을 사용하여 11.05 g(0.05 몰)의 N-t-부톡시카보닐-2,4-디메틸알라닌을 1.3 M sec-부틸 리튬(81 ml) 및 6.1 g(0.05몰)의 N-메톡시-N-메틸프로판아미드로 처리하여 불순한 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-메틸페닐]-2-펜탄온을 얻었다. 이 물질을 트리플루오로아세트산으로 처리하고 EtOAc/헥산에서 결정화시켜 융점 77-78 ℃의 2-에틸-5-메틸-1H-인돌 1.82g(13% 수율)을 수득했다.
C11H13N 에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 82.97; H, 8.23; N, 8.80.
실측치 : C, 83.19; H, 8.35; N, 8.89.
C. 2-에틸-5-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, E에서 서술한 방법으로, 2-에틸-5-메틸-1H-인돌(3.18g, 0.02몰)을 12.5 ml(0.02 몰)의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산용액, 20 ml(0.02몰)의 1 M ZnCl2/에테르 용액 및 1.89 ml(0.02몰)의 메틸 2-브로모아세테이트로 처리하고 실리카겔상의 크로마토그래피(톨루엔->20% EtOAc/헥산)를 하여 오일 상태의 2-에틸-5-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 3.23 g(70%)을 수득했다.
C14H17NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06.
실측치 : C, 70.76; H, 7.29; N, 5.85.
D. 2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 2-에틸-5-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.73 g(0.0075몰) 용액을 0.84 g(0.0075몰)의 t-부톡시화 칼륨 및 0.86 ml(2밀리몰)의 벤질 클로라이드를 가하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 2% EtOAc/톨루엔으로 용출)하여 정제하여 오일 상태의 2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.74 g(71% 수율)을 수득했다.
C21H23NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36.
실측치 : C, 78.68; H, 7.30; N, 4.42.
E. 2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.4g(0.0044몰) 을 2 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 0.77g(55% 수율)의 2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 115-125 ℃)
C20H23N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.74; H, 7.21; N, 13.07.
실측치 : C, 74.73; H, 7.23; N, 13.00.
실시예 7
2-에틸-5-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. N-t-부톡시카보닐-4-플루오로-2-메틸알라닌.
실시예 1, C에서 기술한 바와 같이 44 g(0.352몰)의 4-플루오로-2-메틸알라닌을 80.75 g(0.37몰)의 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시키고 헥산에서 결정화시켜 융점 93-95 ℃의 N-t-부톡시카보닐-4-플루오로-2-메틸알라닌 60.1 g(76% 수율)을 수득하였다.
C12H16FNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.98; H, 7.16; N, 6.22.
실측치 : C, 63.84; H, 7.32; N, 6.26.
B. 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로페닐]-2-펜탄온.
실시예 2, D에서 기술한 방법을 사용하여 14.4 g(0.064 몰)의 N-t-부톡시카보닐-4-플루오로-2-메틸알라닌을 1.3 M sec-부틸 리튬 100 ml 및 7.5 g(0.064몰)의 N-메톡시-N-메틸프로판아미드로 처리하고 헥산에서 결정화시켜 융점 110-112℃의 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로페닐]-2-펜탄온 11.2 g(62% 수율)을 수득했다.
C15H20FNO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.04; H, 7.17; N, 4.98.
실측치 : C, 63.02; H, 7.29; N, 4.93.
C. 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌.
실시예 2, E에 기술된 방법으로, 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로페닐]-2-펜탄온(19.0 g, 0.0676몰)을 25 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔으로 용출)하여 융점 41-42 ℃의 흰색 고체 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌 8.89 g(81% 수율)을 수득하였다.
C10H10FN 에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.60; H, 6.18; N, 8.58.
실측치 : C, 73.37; H, 6.39; N, 8.31.
D. 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, E에 기술된 방법으로, 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌(8.8 g, 0.054몰)을 34.4 ml(0.055 몰)의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산용액, 55 ml(0.055몰)의 1 M ZnCl2/에테르 용액 및 5.21 ml(0.055몰)의 메틸 2-브로모아세테이트로 처리하고 실리카겔상의 크로마토그래피(5% EtOAc/톨루엔)를 하여 오일 상태의 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 6.9 g(54%)을 수득했다.
C13H14FNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.37; H, 6.00; N, 5.95.
실측치 : C, 66.47; H, 6.15; N, 5.97.
E. 2-에틸-5-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 3.17 g(0.0135몰)을 1.5 g(0.0135몰)의 t-부톡시화 칼륨 및 1.55 ml(0.0135몰)의 벤질 클로라이드로 처리하고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 5% EtOAc/톨루엔)하여 오일 상태의 2-에틸-5-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 3.76 g(71% 수율)을 수득했다.
C20H20FNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.83; H, 6.20; N, 4.30.
실측치 : C, 74.41; H, 6.35; N, 4.19.
F. 2-에틸-5-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 2-에틸-5-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 3.7g(0.0114몰) 을 10 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올/물에서 결정화시켜 1.63g(44% 수율)의 2-에틸-5-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 127-128 ℃)
C19H20FN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.13; H, 6.19; N, 12.91.
실측치 : C, 70.26; H, 6.17; N, 12.71.
실시예 8
6-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. N-t-부톡시카보닐-4-클로로-2-메틸알라닌.
실시예 1, C에서 기술한 바와 같이 28.3 g(0.2몰)의 5-클로로-2-메틸알라닌을 48.1 g(0.22몰)의 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시키고 헥산에서 결정화시켜 융점 100-102 ℃의 N-t-부톡시카보닐-5-클로로-2-메틸알라닌 37.1 g(77% 수율)을 수득하였다.
C12H16ClNO2대한 원소 분석 :
계산치 : C, 59.63; H, 6.67; N, 5.79.
실측치 : C, 59.75; H, 6.83; N, 5.74.
B. 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-4-클로로페닐]-2-부탄온.
실시예 2, D에 기술된 방법을 사용하여 7.73 g(0.032 몰)의 N-t-부톡시카보닐-4-클로로-2-메틸알라닌을 1.3 M sec-부틸 리튬(50 ml, 0.065 몰) 및 3.3 g(0.032몰)의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드로 처리하고 헥산에서 결정화시켜 융점 89-90℃의 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-4-클로로페닐]-2-부탄온 3.49 g(38% 수율)을 수득했다.
C14H18ClNO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 59.26; H, 6.39; N, 4.94.
실측치 : C, 59.14; H, 6.30; N, 5.16.
C. 6-클로로-2-메틸-1H-인돌.
실시예 2, E에 기술된 방법으로, 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-4-클로로페닐]-2-부탄온(3.49 g, 0.0123몰)을 10 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔->5% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 융점 120-122 ℃의 흰색 고체 6-클로로-2-메틸-1H-인돌 1.2 g(59% 수율)을 수득하였다.
C9H8ClN 에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.23; H, 4.87; N, 8.46.
실측치 : C, 65.9; H, 5.07; N, 8.24.
D. 6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, E에서 기술한 방법으로, 6-클로로-2-메틸-1H-인돌(2.2 g, 0.0133몰)을 8.3 ml(0.0133 몰)의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산용액, 14 ml(0.014몰)의 1 MZnCl2/에테르 용액 및 1.26 ml(0.0133몰)의 메틸 2-브로모아세테이트로 처리하고 실리카겔상의 크로마토그래피(톨루엔->10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)를 하여 오일 상태의 6-클로로-2-메틸--1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 2.1 g(66%)을 수득했다.
C12H12ClNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 60.64; H, 5.09; N, 5.89.
실측치 : C, 60.78; H, 5.10; N, 5.84.
E. 6-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.0 g(0.00421몰)을 0.472g(0.00421몰)의 t-부톡시화 칼륨 및 0.48 ml(0.00421몰)의 벤질 클로라이드로 처리하고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔-> 10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 정제하여 6-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 0.97 g(70% 수율)을 수득했다.(융점, 92-93℃)
C19H18ClNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.62; H, 5.54; N, 4.27.
실측치 : C, 69.84; H, 5.49; N, 4.55.
F. 6-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 6-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 0.97g(2.96 밀리몰) 을 3 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 0.4g(41% 수율)의 6-클롤-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 179-181 ℃)
C18H18ClN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.95; H, 5.54; N, 12.82.
실측치 : C, 65.54; H, 5.47; N, 12.21.
실시예 9
5-벤질옥시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-벤질옥시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, E에 기술된 방법으로, 5-벤질옥시-1H-인돌(80 g, 0.358몰)을 222 ml의 1.6 M n-부틸 리튬/헥산용액, 360 ml의 1 M ZnCl2/에테르 용액 및 39.92 ml의 에틸 2-브로모아세테이트로 처리하고 실리카겔상의 크로마토그래피(톨루엔->5% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)를 하여 5-벤질옥시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 30 g(27%)을 수득했다.(융점, 57-59 ℃)
C19H19NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.77; H, 6.19; N, 5.43.
실측치 : C, 73.75; H, 6.34; N, 4.50.
B. 5-벤질옥시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 5-벤질옥시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 6.18 g(0.02몰)을 2.42g(0.02몰)의 t-부톡시화칼륨 및 2.3 ml(0.02몰)의 벤질 클로라이드로 처리하고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔-> 6% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 정제하여 5-벤질옥시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 5.0 g(63% 수율)을 수득했다.(융점, 107-109℃)
C26H25NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.17; H, 6.31; N, 3.51.
실측치 : C, 78.46; H, 6.60; N, 3.59.
C. 5-벤질옥시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 5-벤질옥시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 2.0g(5 밀리몰) 을 3 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 1.25g(62% 수율)의 5-벤질옥시-1-페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.
(융점 149-150 ℃)
C24H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.78; H, 6.01; N, 10.90.
실측치 : C, 74.91; H, 6.04; N, 10.97.
실시예 10
2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
500ml 메탄올 중의 2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 25 g(0.132 몰)에 10 ml의 메탄설폰산을 가하고 이 혼합물을 24 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 이 EtOAc 용액을 물, Na2CO3용액 및 물로 세척했다. Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 오일 상태의 2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 26.62 g(97% 수율)을 수득했다.
C12H13NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.92; H, 6.45; N, 6.89.
실측치 : C, 70.71; H, 6.48; N, 7.08.
B. 2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 6.09 g(0.03몰)을 3.36 g(0.03몰)의 t-부톡시화 칼륨 및 3.45 ml(0.03몰)의 벤질 클로라이드를 가하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔->5% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 6.0g(68% 수율)을 수득했다.(융점, 71-73 ℃)
C19H19NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 77.79; H, 6.53; N, 4.77.
실측치 : C, 78.00; H, 6.51; N, 5.06.
E. 2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산에틸 에스테르 2.0g(6.83몰)을 5 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 1.2g(60% 수율)의 2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 140-143 ℃)
C18H19N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.70; H, 6.53; N, 14.32.
실측치 : C, 73.95; H, 6.76; N, 14.60.
실시예 11
1-(2-메톡시-1-나프탈렌메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-(2-메톡시-1-나프탈렌메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 4.06 g(0.02몰) 용액을 2.24 g(0.03몰)의 t-부톡시화칼륨 및 4.13g(0.02몰)의 1-클로로메틸-2-메톡시나프탈렌을 가하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔->5% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 융점 120-123 ℃의 1-(2-메톡시-1-나프탈렌메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 4.95g(66% 수율)을 수득했다.
C24H23NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 77.19; H, 6.21; N, 3.75.
실측치 : C, 77.45; H, 6.27; N, 3.69.
B. 1-(2-메톡시-1-나프탈렌메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 2-메틸-1-(2-메톡시-1-나프탈렌메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 4.9g(0.0131몰) 을 10 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올/CH2Cl2에서 결정화시켜 3.02g(62% 수율)의 2-메틸-1-(2-메톡시-1-나프탈렌메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.(융점 201-203 ℃)
C23H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.97; H, 6.21; N, 11.52.
실측치 : C, 74.24; H, 6.28; N, 11.51.
실시예 12
1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F를 적용하여, 1.2g(5밀리몰)의 5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 200 mg(5밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.9 ml(5밀리몰)의 2-클로로메틸비페닐로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.15g(58% 수율)을 수득했다.
C26H25NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.17; H, 6.31; N, 3.51.
실측치 : C, 78.81; H, 6.28; N, 3.47.
B. 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 859g(2.15밀리몰)의 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 2.5 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH/헥산에서 결정화시켜 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-매톡시-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 300 mg(36% 수율)을 수득했다.(융점, 123-125℃)
C24H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.78; H, 6.01; N, 10.90.
실측치 : C, 75.01; H, 6.27; N, 10.87.
실시예 13
5-메톡시-2-메틸-1-(2-메틸-1-프로필)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
500 ml 에탄올 중의 27.95 g(0.16몰)의 4-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드 및 19.72 g(0.17몰)의 레불린 산의 용액을 얼음-물 욕으로 냉각시키면서무수 염화 수소로 기포 발생시켰다. 욕을 제거하고 반응물을 서서히 가열하여 20시간동안 계속 환류시켰다. 냉각후, 상기 혼합물을 물에 부어 넣고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc용액을 중탄산 나트륨으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피(실리카겔상에서 5% EtOAc/톨루엔으로 용출)하여 융점 38-40 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 14.2 g(36% 수율)을 수득하였다.
C14H17NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.99; H, 6.93; N, 5.66.
실측치 : C, 68.24; H, 6.88; N, 5.75.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(2-메틸-1-프로필)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
2.06 g(8.34밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르, 3 g의 탄산 칼륨 및 3 ml의 2-메틸-1-프로필 요오다이드 용액을 96 시간동안 65 ℃로 가열하고 이 혼합물을 물에 부어 넣었다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 이 EtOAc 용액을 물로 4회 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. 실리카 크로마토그래피(톨루엔->10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)를 하여 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(2-메틸-1-프로필)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 0.26 g(10% 수율)을 수득하였다.
C. 5-메톡시-2-메틸-1-(2-메틸-1-프로필)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 230mg(0.76밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-(2-메틸-1-프로필)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 재결정시켜 5-메톡시-2-메틸-1-(2-메틸-1-프로필)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 10 mg(4.5% 수율)을 수득했다.(융점, 113-116℃)
C16H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.41; H, 8.01; N, 14.52.
실측치 : C, 65.79; H, 8.10; N, 14.16.
실시예 14
1-데실-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-데실-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 3, E에서 기술한 방법을 사용하여, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 2.47 g(0.01몰) 용액을 1.12 g(0.01몰)의 t-부톡시화 칼륨 및 2.07 ml(0.01몰)의 데실 브로마이드와 반응시키고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔->5% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 오일 상태의 1-데실-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 2.16 g(56% 수율)을 수득했다.
C24H37NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.38; H, 9.62; N, 3.61.
실측치 : C, 74.53; H, 9.38; N, 3.57.
B. 1-데실-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법으로, 1-데실-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 2.1g(0.00545몰) 을 5 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 재결정시켜 0.65g(32% 수율)의 1-데실-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다.
(융점 129-131 ℃)
C22H35N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.74; H, 9.44; N, 11.25.
실측치 : C, 70.79; H, 9.60; N, 11.13.
실시예 15
5-메톡시-2-메틸-1-옥타데실-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-옥타데실-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, F를 적용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 667 mg(2밀리몰)의 옥타데실 브로마이드로 처리하고 메탄올에서 결정화시켜5-메톡시-2-메틸-1-옥타데실-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 648 mg(65% 수율)을 수득했다.(융점, 68-69 ℃)
C32H53NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 76.91; H, 10.69; N, 2.80.
실측치 : C, 76.71; H, 10.50; N, 2.99.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-옥타데실-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 250mg(0.5밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-옥타데실-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 0.5 ml의 하이드라진과 반응시키고 반응 혼합물로부터 결정화시켜 융점 121-123 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-옥타데실-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 130 mg(54% 수율)을 수득했다.
C30H51N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.18; H, 10.58; N, 8.65.
실측치 : C, 74.45; H, 10.64; N, 8.63.
실시예 16
5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 4.07 g(0.0165몰) 용액을 1.85 g(0.0165몰)의 t-부톡시화 칼륨 및 1.96 ml(0.0165몰)의 벤질 클로라이드를 가하고, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔->10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 3.78g(68% 수율)을 수득했다.
C21H23NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15.
실측치 : C, 74.76; H, 6.89; N, 4.28.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
50 ml 메탄올 중의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.0 g(2.96밀리몰)및 하이드라진 5 ml의 용액을 8시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc용액을 포화 NaCl용액으로 세척하고 Na2SO4건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 에테르로 연마하여 융점 161-162 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 920 mg(96% 수율)을 수득했다.
C19H21N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.53; H, 6.54; N, 12.99.
실측치 : C, 70.41; H, 6.58; N, 12.93.
실시예 17
1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.25 ml(2밀리몰)의 오르토-클로로벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용출)한 후 메탄올에서 결정화시켜 융점 74-77 ℃의 1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 414 mg(56%)을 수득했다.
C21H22ClNO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.83; H, 5.95; N, 3.77.
실측치 : C, 67.88; H, 6.09; N, 3.84.
B. 1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 395mg(1.06밀리몰)의 1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 200 mg(53% 수율)을 수득했다.(융점, 99-100.5℃)
C19H20ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74.
실측치 : C, 63.51; H, 5.77; N, 11.45.
실시예 18
1-(3-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-(2-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.25 ml(2밀리몰)의 메타-클로로벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(33% EtOAc/헥산으로 용출)한 후 메탄올에서 결정화시켜 융점 79-81 ℃의 1-(3-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 409 mg(55%)을 수득했다.
C21H22ClNO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.83; H, 5.95; N, 3.77.
실측치 : C, 67.55; H, 5.95; N, 3.76.
B. 1-(3-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 395mg(1.06밀리몰)의 1-(3-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-(3-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 257 mg(68% 수율)을 수득했다.(융점, 139-140℃)
C19H20ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74.
실측치 : C, 63.79; H, 5.69; N, 11.67.
실시예 19
1-(4-클로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-(4-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 322 mg(2밀리몰)의 파라-클로로벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용출)한 후 메탄올에서 결정화시켜 융점 98-100 ℃의 1-(4-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 348 mg(47%)을 수득했다.
C21H22ClNO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.83; H, 5.95; N, 3.77.
실측치 : C, 67.98; H, 5.92; N, 3.69.
B. 1-(4-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 333mg(0.9밀리몰)의 1-(4-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-(4-클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 251 mg(78% 수율)을 수득했다.(융점, 177-180℃)
C19H20ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74.
실측치 : C, 64.02; H, 5.77; N, 11.45.
실시예 20
1-(2,5-디클로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-(2,5-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 391 mg(2밀리몰)의 (2,5-디클로로페닐)메틸 클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)한 후 메탄올에서 결정화시켜 융점 146-148 ℃의 1-(2,5-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 236 mg(29%)을 수득했다.
C21H21Cl2NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45.
실측치 : C, 62.34; H, 5.23; N, 3.72.
B. 1-(2,5-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 221mg(0.54밀리몰)의 1-(2,5-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.6 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-(2,5-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 135 mg(64% 수율)을 수득했다.(융점, 168-170℃)
C19H19Cl2N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.17; H, 4.88; N, 10.71.
실측치 : C, 58.46; H, 4.94; N, 10.73.
실시예 21
1-(2,6-디클로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-(2,6-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 391 mg(2밀리몰)의 (2,6-디클로로페닐)메틸클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)한 후 메탄올에서 결정화시켜 융점 131-131 ℃의 1-(2,6-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 556 mg(68%)을 수득했다.
C21H21Cl2NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45.
실측치 : C, 61.79; H, 5.23; N, 3.751.
B. 1-(2,6-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 533mg(1.3밀리몰)의 1-(2,6-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.3 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-(2,6-디클로로페닐메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 250 mg(61% 수율)을 수득했다.(융점, 194-196℃)
C19H19Cl2N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.17; H, 4.88; N, 10.71.
실측치 : C, 58.65; H, 4.98; N, 10.68.
실시예 22
5-메톡시-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1-[3-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.26 ml(2밀리몰)의 메타-메틸벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 438mg(62%)을 수득했다.
C22H25NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.19; H, 7.17; N, 3.99.
실측치 : C, 75.46; H, 7.29; N, 3.97.
B. 5-메톡시-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 409mg(1.17밀리몰)의 5-메톡시-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.2 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 5-메톡시-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 157 mg(40% 수율)을 수득했다.(융점, 133-135℃)
C20H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 : C, 71.42; H, 6.97; N, 12.66.
실시예 23
5-메톡시-2-메틸-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 389mg(2밀리몰)의 메타-트리플루오로메틸벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)한 후, 메탄올에서 결정화시켜 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 410mg(51%)을 수득했다.(융점, 95-97 ℃)
C22H22F3NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.18; H, 5.47; N, 3.46.
실측치 : C, 65.41; H, 5.53; N, 3.60.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 390mg(0.96밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.2 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 166 mg(44% 수율)을 수득했다.(융점, 162-165℃)
C20H20F3N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 61.38; H, 5.15; N, 10.74.
실측치 : C, 61.58; H, 5.24; N, 10.95.
실시예 24
1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 483mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.37 ml(2밀리몰)의 2-(브로모메틸)비페닐과 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 황색 오일상태의 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 567mg(69%)을 수득했다.
C27H27NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.42; H, 6.58; N, 3.39.
실측치 : C, 78.12; H, 6.47; N, 3.03.
B. 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 552mg(1.34밀리몰)의 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 2.0 ml의 하이드라진과 반응시켜 1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 150mg(28% 수율)을 수득했다.
C25H25N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.16; H, 6.31; N, 10.52.
실측치 : C, 75.01; H, 6.34; N, 10.26.
실시예 25
1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 483mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 405 mg(2밀리몰)의 3-(클로로메틸)비페닐과 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(33% EtOAc/헥산으로 용출)하여 황색 오일상태의 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 510mg(62%)을 수득했다.
B. 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 490mg(1.2밀리몰)의 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.2 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 316mg(66% 수율)을 수득했다.
C25H25N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.16; H, 6.31; N, 10.52.
실측치 : C, 74.96; H, 6.32; N, 10.28.
실시예 26
5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 2.0g(8.12밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 325 mg(8.12밀리몰) 의 60% NaH/광물성 유 및 1.272g(8.12밀리몰)의 오르토-메톡시벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일상태의 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.74g(52%)을 수득했다. 30 ml 메탄올 중의 상기 오일(1.74g) 및 15 ml의 1N NaOH를 20시간동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 메탄올에서 결정화시켜 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 (융점, 176-180℃) 1.1 g(68% 수율)을 수득하였다.
C22H21NO4대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.78; H, 6.24; N, 4.13.
실측치 : C, 70.98; H, 6.42; N, 4.19.
B. 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 10, A에서 기술한 방법을 사용하여, 848mg(2.5 밀리몰)의 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산을 20 ml의 메탄올 중의 메탄설폰산 0.2 ml로 처리하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)를 하여 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 655 mg(74%)을 수득했다.(융점, 98-100 ℃)
C21H23NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96.
실측치 : C, 71.59; H, 6.74; N, 3.81.
C. 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 640mg(1.8밀리몰)의 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르를 2.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 5-메톡시-1-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 358mg(56% 수율)을 수득했다.(융점, 140-143 ℃)
C20H23N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89.
실측치 : C, 68.84; H, 6.67; N, 11.84.
실시예 27
5-메톡시-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 313 mg(2밀리몰)의 메타-메톡시벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 강에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 5-메톡시-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 424mg(58%)을 수득했다.(88-90 ℃)
C22H25NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81.
실측치 : C, 72.05; H, 6.99; N, 4.07.
B. 5-메톡시-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 406mg(1.1밀리몰)의 5-메톡시-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 5-메톡시-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 240mg(62% 수율)을 수득했다.(융점, 161-163 ℃)
C20H23N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89.
실측치 : C, 68.00; H, 6.61; N, 12.02.
실시예 28
5-메톡시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.3 ml(2밀리몰)의 파라-메톡시벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 341mg(46%)을 수득했다.
C22H25NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81.
실측치 : C, 72.62; H, 6.75; N, 3.41.
B. 5-메톡시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 317mg(0.86밀리몰)의 5-메톡시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜 5-메톡시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 124mg(41% 수율)을 수득했다.(융점, 161-163 ℃)
C20H23N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89.
실측치 : C, 68.21; H, 6.65; N, 11.95.
실시예 29
1-[(3-데실옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(3-데실옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 565 mg(2밀리몰)의 메타-데실옥시벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 1-[(3-데실옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 590 mg(60%)을 수득했다.
C31H43NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.42; H, 8.78; N, 2.84.
실측치 : C, 75.21; H, 9.00; N, 2.78.
B. 1-[(3-데실옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 571mg(1.16밀리몰)의 1-[(3-데실옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.5 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-[(3-데실옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 188 mg(34% 수율)을 수득했다.(융점, 66-76℃)
C29H41N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 72.62; H, 8.62; N, 8.76.
실측치 : C, 72.92; H, 8.66; N, 6.99.
실시예 30
1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 465 mg(2밀리몰)의 메타-벤질옥시벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)한 후, 메탄올에서 결정화시켜 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 376 mg (42%)을 수득했다.(융점, 60-70 ℃)
C28H29NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.82; H, 6.59; N, 3.16.
실측치 : C, 76.06; H, 6.56; N, 3.35.
B. 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 369mg(0.83밀리몰)의 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.83 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 180 mg(51% 수율)을 수득했다.(융점,130-132℃)
C26H27N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 72.71; H, 6.34; N, 9.78.
실측치 : C, 72.92; H, 6.50; N, 9.99.
실시예 31
1-[(3-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(3-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
30 ml의 1:1 테트라하이드로푸란/에탄올 중의 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르(실시예 31, A) 357 mg(0.8밀리몰)의 용액을 90 mg의 Pd/BaSO4를 사용하여 60 psi(4218g/㎠) 수소압에서 16 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 넣고 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(1:1 EtOAc:MeOH로 용출)를 하고 메탄올에서 결정화시켜 융점114-116 ℃의 1-[(3-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 100 mg(35% 수율)을 수득했다.
C2IH23NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96.
실측치 : C, 71.63; H, 6.49; N, 4.14.
B. 1-[(3-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 76mg(0.22밀리몰)의 1-[(3-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.22 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-[(3-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 75 mg(47% 수율)을 수득했다.(융점, 201-203℃)
C19H21N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38.
실측치 : C, 67.46; H, 6.36; N, 12.33.
실시예 32
1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 465 mg(2밀리몰)의 파라-벤질옥시벤질클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)한 후, 메탄올에서 결정화시켜 1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 347 mg(39%)을 수득했다.(융점, 118-119 ℃)
C28H29NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.82; H, 6.59; N, 3.16.
실측치 : C, 75.94; H, 6.60; N, 2.96.
B. 1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 315mg(0.7밀리몰)의 1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 246 mg(82% 수율)을 수득했다.(융점, 179-180℃)
C26H27N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 72.71; H, 6.34; N, 9.78.
실측치 : C, 72.76; H, 6.43; N, 10.01.
실시예 33
1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 32, A에 기술한 방법을 사용하여, 1-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르(실시예 33, A) 357 mg(0.8밀리몰)의 용액을 수소화시키고 생성물을 실리카겔상의 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)를 하고 메탄올에서 결정화시켜 융점113-115 ℃의 1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 202 mg(77% 수율)을 수득했다.
C21H23NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96.
실측치 : C, 71.08; H, 6.57; N, 4.18.
B. 1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 182mg(0.5밀리몰)의 1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 110 mg(65% 수율)을 수득했다.(융점, 211-214℃)
C19H21N3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38.
실측치 : C, 67.74; H, 6.32; N, 11.83.
실시예 34
5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 432mg(2밀리몰)의 메타-니트로벤질 브로마이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)한 후, 메탄올에서 결정화시켜 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 141mg(18%)을 수득했다.(융점, 105-106 ℃)
C21H22N2O5에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33.
실측치 : C, 65.84; H, 5.86; N, 7.36.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 115mg(0.3밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.3 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 42 mg(38% 수율)을 수득했다.(융점, 177-179 ℃)
C19H20N4O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 61.95; H, 5.47; N, 15.21.
실측치 : C, 62.53; H, 5.56; N, 14.96.
실시예 35
1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
50 ml의 에탄올 중의 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-니트로페닐)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 500 mg(1.3밀리몰)의 용액을 0.1g의 Pd/C를 사용하여 60 psi(4218g/㎠) 수소압, 실온에서 16 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)를 하여 오일 상태의 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 234 mg(51% 수율)을 수득했다.
C21H24N2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95.
실측치 : C, 71.18; H, 6.75; N, 7.52.
B. 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 192mg(0.54밀리몰)의 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 MeOH에서 결정화시켜 1-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 73 mg(40% 수율)을 수득했다.(융점, 154-156℃)
C19H22N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.44; H, 6.55; N, 16.56.
실측치 : C, 67.47; H, 6.49; N, 16.46.
실시예 36
5-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.27ml(2밀리몰)의 (1-브로모에틸)벤젠과 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 160mg(22%)을 수득했다.
C22H25NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.19; H, 7.17; N, 3.99.
실측치 : C, 75.45; H, 7.45; N, 4.40.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여, 143mg(0.4밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.5 ml의 하이드라진과 반응시켜서 흰색 거품 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 80 mg(59% 수율)을 수득했다.
C20H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 : C, 71.41; H, 7.07; N, 12.53.
실시예 37
5-메톡시-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 160 mg(4밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및328mg(2밀리몰)의 2-피콜릴 클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 510mg(75%)을 수득했다.
C20H22N2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.99; H, 6.55; N, 8.28.
실측치 : C, 71.28; H, 6.84; N, 8.44.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여 480 mg(1.4 밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.4 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 147-148 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 304mg(67% 수율)을 수득했다.
C18H20N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.65; H, 6.22; N, 17.27.
실측치 : C, 66.40; H, 6.21; N, 17.34.
실시예 38
5-메톡시-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
5 ml DMSO 중의 247mg(1밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 용액에 154 mg의 85% KOH를 가했다. 이 혼합물을 얼음-물 욕에서 냉각시키고 164 mg(1밀리몰)의 3-피콜릴클로라이드를 가했다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 물로 희석한 후에 생성물을 EtOAc로 추출하고 EtOAc용액을 포화 NaCl 용액으로 세척했다. MgSO4로 건조시킨 후 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용출)하고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 109-111 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 75 mg(22% 수율)을 수득했다.
C20H22N2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.99; H, 6.55; N, 8.28.
실측치 : C, 71.05; H, 6.66; N, 8.20.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여 340 mg(1.0 밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 153-154.5 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 54mg(17% 수율)을 수득했다.
C18H20N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.65; H, 6.22; N, 17.27.
실측치 : C, 66.84; H, 6.36; N, 17.17.
실시예 39
5-메톡시-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 160 mg(4밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 328mg(2밀리몰)의 4-피콜릴 클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태(방치하면 고체화된다)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 480mg(71%)을 수득했다.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여 410 mg(1.2 밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.2 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 192-193.5 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 148mg(38% 수율)을 수득했다.
C18H20N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.65; H, 6.22; N, 17.27.
실측치 : C, 66.54; H, 6.27; N, 17.10.
실시예 40
5-메톡시-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 525mg(2.1밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 168 mg(4.2밀리몰) 의 60% NaH/광물성 유 및 450mg(2.1밀리몰)의 2-클로로메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드와 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 466mg(57%)을 수득했다.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여 446 mg(1.15 밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 1.0 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 173-175 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 238mg(55% 수율)을 수득했다.
C22H22N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.57; H, 5.92; N, 14.96.
실측치 : C, 70.37; H, 6.02; N, 14.93.
실시예 41
5-메톡시-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 0.3 ml(2밀리몰)의 1-브로모-3-페닐프로판과 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 424mg(58%)을 수득했다.
C23H27NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.59; H, 7.45; N, 3.83.
실측치 : C, 75.71; H, 7.70; N, 3.90.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여 308 mg(0.84 밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.9 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 133-135 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 93mg(31% 수율)을 수득했다.
C21H25N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96.
실측치 : C, 72.02; H, 7.38; N, 11.98.
실시예 42
5-메톡시-2-메틸-1-(4-페닐부틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1-(4-페닐부틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술한 방법을 사용하여, 494mg(2밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 80 mg(2밀리몰)의 60% NaH/광물성 유 및 337mg(2밀리몰)의 4-클로로부틸벤젠과 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(4-페닐부틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 234mg(15%)을 수득했다.
C24H29NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.96; H, 7.70; N, 3.69.
실측치 : C, 76.18; H, 7.73; N, 3.79.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(4-페닐부틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술한 방법을 사용하여 215 mg(0.57 밀리몰)의 5-메톡시-2-메틸-1-(4-페닐부틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 0.6 ml의 하이드라진과 반응시키고 메탄올에서 결정화시켜서 융점 133-135 ℃의 5-메톡시-2-메틸-1-(4-페닐부틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 62mg(30% 수율)을 수득했다.
C22H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 72.30; H, 7.45; N, 11.50.
실측치 : C, 72.32; H, 7.45; N, 11.35.
실시예 43
2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르.
100 ml DMF 중의 2.0 g(10밀리몰) 5-메톡시-1H-인돌-3-아세트산을 부분적으로 1.0 g(15 밀리몰)의 60% NaH/광물성 유로 처리하고, 10분 후에 3 ml의 벤질 브로마이드를 가했다. 22 시간 후에 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, EtOAc용액을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 후 Na2SO4로 세척했다. 감압하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)하여 오일 상태의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르(nmr로 구조확인) 3.7 g(96% 수율)을 수득했다.
B. 2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르.
-5 ℃의 냉각상태에서, 100 ml CH2Cl2중의 770 mg(2밀리몰)의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 용액에 0.6 ml(4.9밀리몰)의 보론트리플루오라이드 에테레이트 및 0.24 ml(3밀리몰)의 SO2Cl2를 차례로 가했다. 10 분후에 수성 NaHCO3용액을 가하고, CH2Cl2층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(15% 에테르/헥산 ->100% 에테르로 기울기 용출)하여 2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르(nmr로 구조확인) 100 mg(12% 수율)을 수득했다.
C. 2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
40 ml 에탄올 중의 100 mg(0.238밀리몰)의 2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 및 5 ml의 하이드라진 수화물을 가열하여 1.5 시간동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, EtOAc용액을 포화 NaCl용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔사를 에테르로 연마하여 융점 186-187 ℃의 2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 90 mg(100% 수율)을 수득했다.
C18H18ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.88; H, 5.28; Cl, 10.31; N, 12.22.
실측치 : C, 62.31; H, 5.62; Cl, 10.63; N, 11.30.
실시예 44
2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조
A. 2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르.
교반하면서, N-브로모숙신이미드 450 mg (2.5 밀리몰)을 CCl475 mL중의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 910 mg (실시예 44, A)에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 수성 Na2S2O4용액, 물, 이어서 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔 상에서 CH2Cl2로 용출)하고 에테르/헥산으로부터 결정화시켜서 융점 89-90 ℃의 2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 420 mg (69% 수율)을 수득하였다.
C25H22BrNO3에 대한 원소분석
계산치: C, 64.66; H, 4.78; N, 3.02.
실측치: C, 64.43; H, 4.75; N, 2.96.
B. 2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
EtOH 50 mL중의 2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 340 mg(0.732 밀리몰) 및 하이드라진 수화물 5 mL의 용액을 가열하여 2.75시간동안 계속 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 추출하여, EtOAc 용액을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압 농축시킨 후, 잔사를 에테르, 이어서 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피(에테르로 용출)하여 2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 200 mg (71% 수율)을 수득하였다, mp, 178-180℃.
C18H18BrN3O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 55.68; H, 4.67; Br, 20.58; N, 10.82.
실측치 : C, 54.02; H, 4.52; Br, 23.17; N, 10.69.
실시예 45
5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르.
CH2Cl225 mL중의 디메틸 디설파이드 1.0 mL (11 밀리몰) 용액을 -25℃로 냉각시키고, SO2Cl20.8 mL (10 밀리몰)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고, 이 혼합물을 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 상기 용액 3 mL을 CH2Cl2100 mL중의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 (실시예 44, A) 770 mg (2 밀리몰)에 첨가하였다. 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 수성 Na2CO3용액, 이어서 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(20%에테르/헥산-> 30% 에테르/헥산으로 기울기 용출)하고, 에테르/헥산으로부터 결정화시켜, 5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 600 mg (70% 수율)을 수득하였다, mp, 89-90℃.
C26H25NO3S에 대한 원소분석
계산치: C, 72.36; H, 5.84; N, 3.25; S, 7.75.
실측치: C, 72.43; H, 5.87; N, 3.30; S, 7.60.
B. 5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 45, B에 기술된 방법을 사용하여, EtOH 40 mL중의 5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 240 mg (0.555) 및 하이드라진 수화물 5 mL을 5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 205 mg (100% 수율)로 전환시켰다, mp, 181-182℃.
C19H20FN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.20; H, 5.95; N, 11.82; S, 9.02.
실측치 : C, 64.05; H, 5.99; N, 11.53. S, 8.75.
실시예 46
5-메톡시-2-메틸설피닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸설피닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르.
CH2Cl250 mL중의 5-메톡시-2-메틸티오-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 460 mg (1 밀리몰) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (80-85% 순도) 200 mg (1.0 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 0.75시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 감압 농축하여, 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카겔상에서 CH2Cl2, 이어서 에테르로 용출)하고 EtOH로부터 결정화시켜, 고체 상태의 5-메톡시-2-메틸설피닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 424 mg (95% 수율)을 수득하였다.
C26H25NO4S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13, S, 7.16.
실측치 : C, 69.99; H, 5.76; N, 3.24, S, 7.11.
B. 5-메톡시-2-메틸설피닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 45, B에 기술된 방법을 사용하여, EtOH 30 mL중의 5-메톡시-2-메틸설피닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 페닐메틸 에스테르 380 mg (0.85 밀리몰) 및 하이드라진 수화물 3 mL을 반응시켜 수득된 물질을 EtOAc로부터 결정화시켜 5-메톡시-2-메틸설피닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 270 mg (85% 수율)을 수득하였다, mp, 172-174℃.
C19H20FN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 61.44; H, 5.70; N, 11.31 S, 8.42.
실측치 : C, 61.34; H, 5.67; N, 11.20; S, 8.63.
실시예 47
5-플루오로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 14, A에 기술된 것처럼, 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 27.95 g (0.16 몰) 및 레불린산 19.72 g (0.17 몰)을 반응시키고 크로마토그래피(실리카겔상에서 5% EtOAc/톨루엔)하여, 오일상태의 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
C13H14FNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.37; H, 6.00; N, 5.95.
실측치 : C, 66.12; H, 6.08; N, 5.87.
B. 5-플루오로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에테르 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 470 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고 크로마토그래피(실리카겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 5-플루오로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에테르 에스테르 499 mg (77%)을 수득하였다, mp, 79-81℃.
C20H20FNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 73.83; H, 6.20; N, 4.30.
실측치 : C, 74.12; H, 6.30; N, 4.31.
C. 5-플루오로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-플루오로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에테르 에스테르 450 mg (1.4 밀리몰)을 하이드라진 2.0 mL와 반응시키고, MeOH로부터 결정화시킨 후, 5-플루오로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 170 mg (39% 수율)을 수득하였다.
C18H18FN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.44; H, 5.83; N, 13.50.
실측치 : C, 69.70; H, 5.87; N, 13.67.
실시예 48
5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 14, A에 기술된 것처림, 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 16.01 g (0.089 몰) 및 레불린산 10.65 g (0.092 몰)을 EtOH중의 무수 HCl로 처리하고, 크로마토그래피(실리카겔상에서 15% EtOAc/헥산으로 용출)한 후, 오일상태의 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 11.5 g (51% 수율)을 수득하였다.
C13H14ClNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.03; H, 5.61; N, 5.57.
실측치 : C, 61,97; H, 5.58; N, 5.85.
B. 5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에테르 에스테르.
실시예 1, F에 기tnf된 방법을 사용하여, 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 503 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고, 크로마토그래피(실리카겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출)하여 오일상태의 5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에테르 에스테르 357 mg (52%)을 수득하였다.
C20H20ClNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.27; H, 5.90; N, 4.10.
실측치 : C, 70.48; H, 5.80; N, 3.99.
C. 5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에테르 에스테르 324 mg (0.95 밀리몰)을 하이드라진 2.0 mL와 반응시키고, MeOH로부터 결정화시켜, 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 수득하였다, mp, 167-169℃.
C18H18ClN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.95; H, 5.53; N, 12.82.
실측치 : C, 66.25; H, 5.59; N, 12.79.
실시예 49
5-클로로-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-클로로-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 48, A) 503 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 m-클로로벤질클로라이드 0.25 mL (2 밀리몰)와 반응시키고, 크로마토그래피(실리카겔상에서 20% EtOAc/헥산으로 용출)하고, MeOH로부터 결정화시킨 후, 5-클로로-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 325 mg (43%)을 수득하였다, mp, 97-106℃.
C20H19Cl2NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.84; H, 5.09; N, 3.72.
실측치 : C, 64.07; H, 5.10; N, 3.63.
B. 5-클로로-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-클로로-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 315 mg (0.83 밀리몰)을 하이드라진 0.9 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시킨 후, 5-클로로-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 119 mg (40% 수율)을 수득하였다, mp, 168-170℃.
C18H17Cl2N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 59.68; H, 4.73; N, 11.60.
실측치 : C, 59.79; H, 4.86; N, 11.83.
실시예 50
5-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 14, A에 기술된 방법을 사용하여, 4-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드 32.3 g (0.144 몰) 및 레불린산 15.36 mL(0.15 몰)을 EtOH 300 mL중의 무수 HCl로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 5% EtOAc/톨루엔으로 용출)한 후, 방치하면 고형화되는 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 35.72 g (83% 수율)을 수득하였다, mp, 65-68℃.
C13H14BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 52.72; H, 4.77; N, 4.73.
실측치 : C, 52.94; H, 4.77; N, 4.95.
B. 5-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 592 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피(33% EtOAc/헥산으로 용출)하고 MeOH로부터 결정화시켜서, 5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 330mg(42% 수율)을 수득하였다, mp, 83-84℃.
C20H20BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.19; H, 5.22; N, 3.63.
실측치 : C, 62.44; H, 5.29; N, 3.59.
C. 5-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 312 mg (0.81 밀리몰)을 하이드라진 0.81 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 5-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 130 mg (43% 수율)을 수득하였다, mp, 181-182℃.
C18H18BrN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29.
실측치 : C, 58.37; H, 4.87; N, 11.27.
실시예 51
1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르(실시예 51, A) 592 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광유 80 mg (2 밀리몰) 및 3-클로로메틸비페닐 405 mg (2 밀리몰)과 반응시키고 반응 혼합물의 후처 리 및 실리카상에서 크로마토그래피(33% EtOAc/헥산으로 용출)를 하여, 노란색 오일 상태의 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 690 mg (75% 수율)을 수득하였다.
C26H24BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.54; H, 5.23; N, 3.03.
실측치 : C, 67.73; H, 5.46; N, 2.74.
B. 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 550 mg (1.2 밀리몰)을 하이드라진 1.2 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시킨 후, 1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 290 mg (54% 수율)을 수득하였다, mp, 162-164℃.
C24H22BrN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.29; H, 4.94; N, 9.37.
실측치 : C, 64.52; H, 5.05; N, 9.16.
실시예 52
1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 (실시예51, A) 592 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 3-벤질옥시벤질클로라이드 465 mg (2 밀리몰)와 반응시키고 반응 혼합물이 후처리 후, 크로마토그래피(실리카겔상에서 33% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 오일 상태의 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 592 mg (60%)을 수득하였다.
B. 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 565 mg (1.15 밀리몰)을 하이드라진 1.2 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 318 mg (60% 수율)을 수득하였다, mp, 163-164℃.
C25H24BrN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.77; H, 5.06; N, 8.78.
실측치 : C, 62.69; H, 5.21; N, 8.75.
실시예 53
4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 및
6-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 14, A에 기술된 방법을 사용하여, 3-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드 25.0 g (0.112 밀리몰) 및 레불린산 12.28 mL (0.12 몰)을 EtOH 300 mL 중의 무수 HCl로 처리하고 상기 반응을 후처리하여 오일을 수득하였다. 15% EtOAc/톨루엔으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 초기 분획에서, 방치시키면 고형화하는, 6-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 11.84 mg(36% 수율)를 수득하였다, mp, 95-98℃.
C13H14BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 52.72; H, 4.77; N, 4.73.
실측치 : C, 53.59; H, 4.89; N, 4.31.
상기 크로마토그래피에서, 후기 분획에서는 오일이 얻어졌는데 이 오일을 사이클로헥산으로 연마시켜, 4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.8 g (5.5% 수율)을 수득하였다, mp, 74-84℃.
C13H14BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 52.72; H, 4.77; N, 4.73.
실측치 : C, 52.97; H, 4.78; N, 4.66.
B. 4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.18 g (4 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 160 mg (2 밀리몰) 및 벤질브로마이드 0.48 mL (4 밀리몰)와 반응시키고 크로마토그래피(실리카겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출)하고 MeOH로부터 결정화시켜서, 4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.2 g (78%)을 수득하였다, mp, 133-135℃.
C20H20BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.19; H, 5.22; N, 3.63.
실측치 : C, 62.46; H, 5.31; N, 3.64.
C. 4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 386 mg (1.0 밀리몰)을 하이드라진 1.0 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서 4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 214 mg (58% 수율)을 수득하였다, mp, 182-183℃.
C18H18BrN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 ; C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29.
실측치 ; C, 58.11; H, 4.90; N, 11.49.
실시예 54
6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 6-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르(실시예 54, A) 1.18 g (4 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 160 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.48 mL (4 밀리몰)와 반응시키고 크로마토그래피(실리카겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출)하고 MeOH로부터 결정화시켜서, 6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 776 mg (50%)을 수득하였다, mp, 99-100℃.
C20H20BrNO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.19; H, 5.22; N, 3.63.
실측치 : C, 62.18; H, 5.29; N, 3.59.
B. 6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 360 mg (0.93 밀리몰)을 하이드라진 1.0 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜 6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 178 mg (51% 수율)을 수득하였다, mp, 183-184℃.
C18H18BrN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29.
실측치 : C, 58.33; H, 4.96; N, 11.28.
실시예 55
2-메틸-4-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 2-메틸-4-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
EtOH 25 mL에 4-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르(실시예 54, B) 386 mg (1.0 밀리몰), Pd[P(C6H5)3]4139 mg (0.12 밀리몰) 및 2M Na2CO3용액 4.5 mL를 첨가하였다. 상기 용액에 EtOH 5 mL 중의 페닐붕산 281 mg (2.3 밀리몰)을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하여 16시간동안 환류시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출)하고 이어서 MeOH로부터 두번 재결정시켜 2-메틸-4-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 142 mg (37% 수율)을 수득하였다, mp, 115-117℃.
C24H23N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 81.43; H, 6.57; N, 3.65.
실측치 : C, 81.15; H, 6.70; N, 3.71.
B. 2-메틸-4-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 2-메틸-4-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 127 mg (0.33 밀리몰)을 하이드라진 0.35 mL와 반응시키고 MeOH/헥산으로부터 결정화시켜서, 2-메틸-4-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 40 mg (32% 수율)을 수득하였다, mp, 73-77℃.
C24H23N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.02; H, 6.27; N, 11.37.
실측치 : C, 78.10; H, 6.35; N, 11.44.
실시예 56
2-메틸-5-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 2-메틸-5-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 56, A에 기술된 방법을 사용하여, 5-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 51, B) 266 mg (0.7 밀리몰), Pd[P(C6H5)3]4194 mg (0.168 밀리몰), 2M Na2CO3용액 3.2 mL 및 페닐붕간 196 mg (1.6 밀리몰)을 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하고 MeOH로부터 결정화시켜서, 2-메틸-5-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 95 mg (35% 수율)을 수득하였다, mp, 116-119℃.
C26H25NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 81.43; H, 6.57; N, 3.65.
실측치 : C, 81.41; H, 6.64; N, 3.85.
B. 2-메틸-5-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 2-메틸-5-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 80 mg (0.2 밀리몰)을 하이드라진 0.5 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 2-메틸-5-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 26 mg (35% 수율)을 수득하였다, mp, 154-156℃.
C24H23N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.02; H, 6.27; N, 11.37.
실측치 : C, 78.26; H, 6.28; N, 11.34.
실시예 57
2-메틸-6-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 2-메틸-6-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 56, A에 기술된 방법을 사용하여, 6-브로모-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 55, A) 386 mg (0.7 밀리몰), Pd[P(C6H5)3]4139 mg (0.12 밀리몰), 2M Na2CO3용액 4.5 mL 및 페닐붕산 281 mg (2.3 밀리몰)을 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하고 MeOH로부터 결정화시켜서, 2-메틸-6-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 198 mg (52% 수율)을 수득하였다, mp, 90-93℃.
C26H25NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 81.43; H, 6.57; N, 3.65.
실측치 : C, 81.20; H, 6.73; N, 3.70.
B. 2-메틸-6-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 2-메틸-6-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 170 mg(0.2 밀리모)을 하이드라진 0.45 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 2-메틸-6-페닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 66 mg (41% 수율)을 수득하였다, mp, 146-147℃.
C24H23N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.02; H, 6.27; N, 11.37.
실측치 : C, 78.24; H, 6.26; N, 11.27.
실시예 58
1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
실시예 56, A에 기술된 방법을 사용하여, 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드(실시예 53, B) 95.6 mg (0.02 밀리몰), Pd[P(C6H5)3]428 mg (0.024 밀리몰), 2M Na2CO3용액 0.9 mL 및 페닐붕산 56.12 mg (0.46 밀리몰)을 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 물질을 수득하였다. 상기 칼럼을 25% EtOAc/헥산으로 먼저, 그리고 EtOAc, 이어서 2% MeOH/EtOAc로 용출시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, 1-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-2-메틸-5-페닐-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 22 mg (23% 수율)을 수득하였다, mp, 114-121℃.
C31H29N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.29; H, 6.15; N, 8.84.
실측치 : C, 78.37; H, 6.20; N, 9.06.
실시예 59
2,5-디메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 2,5-디메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 14, A에 기술된 것처럼, 4-메틸페닐하이드라진 하이드로클로라이드 25 g (0.158 몰) 및 레불린산 18.3 g (0.158 몰)을 EtOH 500 mL 중의 무수 HCl로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 5% EtOAc/톨루엔으로 용출)하여, 방치시키면 고형화하는, 2,5-디메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 30.3 g (77% 수율)을 수득하였다, mp, 40-42℃.
C14H17NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06.
실측치 : C, 72.53; H, 7.54; N, 6.00.
B. 2,5-디메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 2,5-디메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 464 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고 크로마토그래피(실리카겔상에서 33% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 2,5-디메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 330 mg (42%)을 수득하였다, mp, 66-69℃.
C21H23NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36.
실측치 : C, 78.27; H, 7.13; N, 4.36.
C. 2,5-디메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 2,5-디메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 375 mg (1.2 밀리몰)을 하이드라진 2.0 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 2,5-디메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 144 mg (39% 수율)을 수득하였다, mp, 165-166℃.
C19H21N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.24; H, 6.89; N, 13.67.
실측치 : C, 74.49; H, 6.81; N, 13.77.
실시예 60
5-t-부틸-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-t-부틸-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 14, A에 기술된 것과 같은 방법으로, 4-t-부틸페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 10 g (0.05 몰) 및 레불린산 5.8 g (0.05 몰)을 EtOH 200 mL 중의 무수 HCl로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 5% EtOAc/톨루엔으로 용출)하여, 오일 상태의 5-t-부틸-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
C17H23NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.69; H, 8.48; N, 5.12.
실측치 : C, 72.95; H, 8.36; N, 6.29.
B. 5-t-부틸-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-t-부틸-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 546 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고 크로마토그래피(실리카겔상에서 33% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 5-t-부틸-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 448 mg (62%)을 수득하였다, mp, 102-105℃.
C24H29NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 79.30; H, 8.04; N, 3.85.
실측치 : C, 79.40; H, 8.14; N, 4.04.
C. 5-t-부틸-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-t-부틸-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 396 mg (1.1 밀리몰)을 하이드라진 2.0 mL를 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 5-t-부틸-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 89 mg (23% 수율)을 수득하였다, mp, 149-151℃.
C22H27N3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.61; H, 7.79; N, 12.04.
실측치 : C, 75.41; H, 7.76; N, 12.30.
실시예 61
5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
CH2Cl230 mL 중의 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드(실시예 17, B) 용액에 CH2Cl2중의 1M BBr3용액 1.0 mL를 첨가하고 혼합물을 1.5 시간동안 교반하고, 이어서 BBr3용액 0.5 mL를 추가로 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 Na2CO3용액으로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔상에서 2% -> 5% MeOH/CH2Cl2기울기 용출)하여, 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 60 mg (39% 수율)을 수득하였다, mp, 216-219℃.
C18H19N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.88; H, 6.19; N, 13.58.
실측치 : C, 69.65; H, 6.25; N, 13.46.
실시예 62
2-메틸-1-(페닐메틸)-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1H-3-아세트산 메틸 에스테르.
MeOH 150 mL 중의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 12.2 g (0.0557 몰)및 황산 1 mL 용액을 가열시켜 15시간동안 환류를 계속하였다, 냉각 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압하에서 용매를 제거하여, 불순한 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 13 g을 수득하였다.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산.
A에서 얻은 불순한 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르(56밀리몰)를 DMF 250 mL 및 THF 약 10 mL 중에 용해시키고 60% NaH/광물성 유 2.5 g (62 밀리몰)을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 벤질 브로마이드 8mL (67 밀리몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 0.75시간동안 교반하고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카겔상에서 20% -> 50% 에테르/헥산으로 기울기 용출)하여, 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 및 이의 에틸 에스테르 혼합물 10.1 g을 수득하였다. 상기 혼합물을 EtOH 200 mL 및 5N NaOH 20mL 중에 용해시킨 후, 20.75 시간동안 가열하여 환류를 계속하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 5N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 농축시켜, 불순한 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 7.9 g (46% 수율)을 수득하였다.
C. 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
BBr33 mL (30 밀리몰)를 CH2Cl2250 mL 중의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 3.1 g (10 밀리몰) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 17 시간동안 교반하였다. 1N HCl과 함께 교반한 후, 약간의 EtOH를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 농축시켜 불순한 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 2.95 g (100% 수율)을 수득하였다. 상기 물질 1.7 g의 메탄올 용액을 A에 기술된 것과 같이 황산으로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 30% -> 60% 에테르/헥산으로 기울기 용출)하여, 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.5 g을 수득하였다.
D. 2-메틸-1-(페닐메틸)-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 750 mg (2.4 밀리몰), 60% NaH/광물성 유 100 mg(92.5 밀리몰) 및 2-클로로메틸퀴놀린 500 mg (2.8 밀리몰)을 반응시키고 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2-> 2% MeOH/CH2Cl2으로 기울기 용출)하여, 2-메틸-1-(페닐메틸)-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.1 g(65% 수율)을 수득하였다.
C29H26N2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 77.31; H, 5.82; N, 6.22.
실측치 : C, 76.41; H, 5.89; N, 6.09.
E. 2-메틸-1-(페닐메틸)-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 2-메틸-1-(페닐메틸)-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 700 mg (1.55 밀리몰) 및 하이드라진 3 mL를 반응시키고, 냉각하고 반응 혼합물을 여과시켜, 2-메틸-1-(페닐메틸)-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 450 mg (64% 수율)을 수득하였다. mp, 195-197℃.
C28H26N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.65; H, 5.82; N, 12.43.
실측치 : C, 74.69; H, 5.82; N, 12.33.
실시예 63
1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산.
실시예 63, B의 방법을 사용하여 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.35 g (5.5 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 240 mg (6 밀리몰) 및 p-클로로벤질 클로라이드 970 mg (6 밀리몰)과 반응시키고 살리카상에서 크로마토그래피(20% -> 35% 에테르/헥산으로 기울기 용출)하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.4 g을 수득하였다. 이 에스테르를 5N NaOH 3mL로 가수분해시켜, 불순한1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 1.23 g을 수득하였다.
B. 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 63, C의 방법을 사용하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 1.2 g (3.5 밀리몰)을 CH2Cl2중의 1M BBr315 mL로 처리하여 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산을 수득하고, 이것을 MeOH 중의 황산으로 처리하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 1.2 g을 수득하였다.
C. 1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 750 mg (2.1 밀리몰), 60% NaH/광물성 유 100 mg (2.5 밀리몰) 및 2-클로로메틸퀴놀린 500 mg (2.8 밀리몰)을 반응시키고, 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2-> 22% MeOH/CH2Cl2로 기울기 용출)하고, 에테르/헥산으로부터 결정화시켜, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 565 mg (57% 수율)을 수득하였다, mp, 101-103℃.
C29H25ClN2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.82; H, 5.20; N, 5.78.; Cl, 7.31.
실측치 : C, 72.03; H, 5.29; N, 5.65; Cl, 7.59.
D. 1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G의 방법을 사용하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 680 mg (1.4 밀리몰) 및 하이드라진 3 mL를 반응시키고 EtOH로부터 결정화시켜 1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-[(2-퀴놀릴)메톡시]-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 440 mg (65% 수율)을 수득하였다, mp, 191-193℃.
C28H25ClN4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.34; H, 5.20; N, 11.55; Cl, 7.31.
실측치 : C, 68.77; H, 5.20; N, 11.42; Cl, 7.87.
실시예 64
5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르.
실시예 1, E에서처럼, 5-메톡시-1H-인돌 8.83 g (0.06 몰)을 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액 37.5 mL(0.06 몰), 에테르 중의 ZnCl21M 용액 60 ml (0.06 몰) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 6.7 mL (0.06 몰)로 처리하고, 크로마토그래피(실리카겔상에서 10% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 5-메톡시-1H-인돌-3-프로파노산 메틸에스테르 7.0 g (50%)을 수득하였다.
C13H15NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00.
실측치 : C, 67.20; H, 6.69; N, 6.08.
B. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 466 mg (2 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고, 실리카 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 469 mg (73%)을 수득하였다.
C20H21NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.28; H, 6.54; N, 4.33.
실측치 ; C, 74.49; H, 6.80; N, 4.32.
C. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 444 mg (1.4 밀리몰)을 하이드라진 1.4 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜, 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 하이드라자이드 279 mg (62% 수율)을 수득하였다, mp, 152-156℃.
C19H21N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99.
실측치 : C, 70.41; H, 6.62; N, 13.11.
실시예 65
5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 하이드라자이드의 제조.
A. 실시예 1, E에서와 같이, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 9.67 g(0.06 몰)을 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액 37.5 mL (0.06 몰), 에테르 중의 ZnCl21M 용액 60 ml (0.06 몰) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 6.7 mL (0.06 몰)로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 10% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 8.7 g (59%)을 수득하였다.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르.
DMF 40 mL 중의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 2.47 g (0.01 몰)을 t-부톡시화 칼륨 1.12 g (0.01 몰)로 처리하고, 0.5 시간동안 교반하고, 벤질 클로라이드 1.15 mL (0.01 몰)를 첨가하였다. 72 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, EtOAc 용액을 물로 네번 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압 농축 후, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서 톨루엔 -> 10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)함으로써 정제시켜, 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 2.03 g (61% 수율)을 수득하였다.
C21H23NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15.
실측치 : C, 74.69; H, 7.05; N, 4.29.
C. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 메틸 에스테르 2.0 g (0.054 몰)을 하이드라진 5 mL와 반응시키고 크로마토그래피 (CH2Cl2-> 10% MeOH/CH2Cl2로 기울기 용출)하여, 왁스성 물질의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-프로파노산 하이드라자이드 0.8 g (40% 수율)을 수득하였다.
C20H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 ; C, 71.09; H, 7.07; N, 12.15.
실시예 66
5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르.
실시예 1, E에서처럼, 5-메톡시-1H-인돌 8.83 g (0.06 몰)을 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액 37.5 mL(0.06 몰), 에테르 중의 ZnCl21M 용액 60 ml (0.06 몰) 및 에틸 2-브로모부티레이트 8.86 mL(0.06 몰)로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 톨루엔 -> 10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 7.8 g (50%)을 수득하였다.
C15H19NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36.
실측치 : C, 68.84; H, 7.50; N, 5.50.
B. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 496 mg (1.9 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)와 반응시키고 실리카 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 526 mg (79%)을 수득하였다.
C22H25NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.19; H, 7.17; N, 3.99.
실측치 : C, 74.99; H, 7.13; N, 4.28.
C. 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 525 mg (1.4 밀리몰)을 하이드라진 1.4 mL와 반응시키고 MeOH로부터 결정화시켜서, 5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 하이드라자이드 232 mg (51% 수율)을 수득하였다, mp, 140-141℃.
C20H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치 : C, 70.95; H, 6.82; N, 12.46.
실시예 67
5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르.
실시예 1, E에서와 같이, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 9.67 g(0.06 몰)을 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액 37.5 mL(0.06 몰), 에테르 중의 ZnCl21 M 용액 60 ml (0.06 몰) 및 에틸 2-브로모부티레이트 8.86 mL (0.06 몰)로 처리하고 크로마토그래피(실리카겔상에서 톨루엔-> 10% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 9.3 g (56%)을 수득하였다.
C16H21NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.79; H, 7.69; N, 5.09.
실측치 : C, 69.51; H, 7.71; N, 5.39.
B. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 522 mg (1.9 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 80 mg (2 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.24 mL (2 밀리몰)과 반응시키고 실리카 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 550 mg (79%)을 수득하였다.
C23H27NO3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 75.59; H, 7.45; N, 3.83.
실측치 : C, 75.72; H, 7.68; N, 3.82.
C. 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 에틸 에스테르 525 mg (1.4 밀리몰)을 하이드라진 1.4 mL와 반응시키고 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, 이어서 EtOAc로 용출)하여, 오일 상태의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-부타노산 하이드라자이드 172 mg (35% 수율)을 수득하였다.
C21H25N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96.
실측치 : C, 71.99; H, 7.44; N, 12.16.
실시예 68
5-카복시-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
4-하이드라지노벤조산 25 g (0.1643 몰) 및 레불린산 20.5 mL(0.2몰)의 용액에 0.5 시간동안 무수 염화 수소로 기포 발생시키고, 반응 혼합물을 가열시켜 20 시간동안 환류를 계속하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 농축하고, 물을 첨가하고,반응 혼합물을 EtOAc/에테르로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시킨 후, 용액을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카겔상에서 톨루엔 -> 20% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 후기 분획에서 5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 및 중간물질 하이드라존의 혼합물 12 g을 수득하였다. 이 혼합물을 EtOH 250 mL 중의 무수 HCl로 다시 처리하고 가열하여 16 시간동안 환류를 계속하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 부어 넣고 EtOAc로 추출하고, EtOAc 용액을 Na2CO3용액으로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4), 실리카 크로마토그래피 (톨루엔 -> 20% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여 5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 3.6 g (7.6% 수율)을 수득하였다, mp, 74-76℃.
C16H19NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.42; H, 6.62; N, 4.84.
실측치 : C, 66.54; H, 5.00; N, 10.39.
B. 1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 3, E에 기술된 방법을 사용하여, 5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.1 g (0.0038 몰)을 t-부톡시화 칼륨 0.43 g (0.0038 몰) 및 3-클로로벤질 클로라이드 0.482 mL(0.038 몰)와 반응시키고 실리카 크로마토그래피(톨루엔 -> 20% EtOAc/톨루엔으로 기울기 용출)하여, 1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 0.54 g (34%)을 수득하였다, mp, 100-102℃.
C23H24ClNO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.74; H, 5.85; N, 3.38.
실측치 : C, 66.68; H, 5.93; N, 3.20.
C. 5-카복시-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르.
1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 0.27 g (0.65 밀리몰) 및 EtOH 40 mL 중의 5N NaOH 2 mL의 용액을 가열하여 4 시간동안 환류를 계속하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 일부 침전물이 함유된 EtOAc 용액을 감압 농축시키고 잔사를 MeOH로부터 결정화시켜, 5-카복시-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 100 mg (43% 수율)을 수득하였다, mp, 216-217℃.
C20H18ClNO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.60; H, 4.88; N, 3.77.
실측치 : C, 64.49; H, 5.00; N, 3.10.
D. 5-카복시-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-카복시-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 660 mg (1.6 밀리몰)을 하이드라진 1.0mL와 반응시키고, EtOH로부터 결정화시켜서, 5-카복시-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 10 mg (10% 수율)을 수득하였다, mp, 216-217℃.
C19H18ClN3O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 61.37; H, 4.88; N, 11.30.
실측치 : C, 61.16; H, 5.07; N, 11.54.
실시예 69
1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-하이드라지노카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르(실시예 71, B) 270 mg (0.65 밀리몰)을 하이드라진 2 mL와 반응시키고 EtOH로부터 결정화시켜 1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-하이드라지노카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 130 mg (52% 수율)을 수득하였다, mp, 245-246℃.
C19H20ClN5O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 59.14; H, 5.23; N, 18.15.
실측치 : C, 59.13; H, 5.30; N, 17.93.
실시예 70
5-하이드라지노카보닐-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 제조.
A. 5-에톡시카보닐-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, F에 기술된 방법을 사용하여, 5-에톡시카보닐-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 2.18 g (7.5 밀리몰)을 60% NaH/광물성 유 320 mg (8 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 1.0 mL (8.4 밀리몰)와 반응시키고 실리카 크로마토그래피(25% -> 50% 에테르/헥산으로 기울기 용출)하여, 5-에톡시카보닐-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.6 g (56%)을 수득하였다.
B. 5-카복시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르.
5-에톡시카보닐-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 1.6 g (4.2 밀리몰) 및 EtOH 75 mL 중의 1N NaOH 4.2 mL의 용액을 2.25 시간동안 교반하고, 1N NaOH 10 mL를 첨가하고, 추가로 18.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, EtOAc 용액을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOH 150 mL 중에서 4.5 시간동안 가열하고, 96 시간동안 실온에서 방치시켰다. 감압 농축후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔상에서 25% -> 50% 에테르/헥산으로 용출)하여, 5-카복시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 110 mg (7.5% 수율)을 수득하였다.
C. 5-하이드라지노카보닐-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드.
실시예 1, G에 기술된 방법을 사용하여, 5-카복시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 에틸 에스테르 110 mg (0.31 밀리몰)을 하이드라진 3 mL와 반응시키고(총 환류 시간, 78시간), 반응 혼합물을 냉각시켜, 5-하이드라지노카보닐-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 40 mg (38% 수율)을 수득하였다, mp, 255℃이상.
C19H21N5O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.94; H, 6.02; N, 19.93.
실측치 : C, 65.15; H, 6.14; N, 19.82.
실시예 71
4-[[3-(2-하이드라지노-2-옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부타노산의 제조.
DMSO 25 mL 중의 5-하이드록시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드(실시예 62) 310 mg(1밀리몰)의 용액을 60% NaH/광물성 유 45 mg (1.1 밀리몰)으로 처리하고, 0.25시간 후, 에틸 4-브로모부티레이트 0.16 mL (1.1 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간동안 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(CH2Cl2-> MeOH/CH2Cl2로 기울기 용출)하여 4-[[3-(2-하이드라지노-2-옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부타노산 에틸 에스테르 290 mg (68% 수율)을 수득하였다. 이 에스테르(0.685 밀리몰) 및 EtOH 25 mL 및 THF 5 mL 중의 2N NaOH 2 mL를 22.5 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 1N HCl로 혼합물의 pH를 pH 6으로 산성화시키고 EtOAc로 추출한 후, EtOAc 용액을 건조시켜 (Na2SO4), 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOH에서 용해시키고 에테르로 침전시켜, 4-[[3-(2-하이드라지노-2-옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부타노산 50 mg (47% 수율)을 수득하였다.
mp, 160℃ (분해).
C22H25N3O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.82; H, 6.37; N, 10.63.
실측치 : C, 66.19; H, 6.23; N, 9.32.
1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 치료 용도
본원에서 기술한 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드의 시험은 아라키돈산에 대한 길항제로 작용하거나, 5-리폭시게나제, 사이클로옥시게나제 등과 같은, 아라키돈산 다단계 반응에서 아라키돈산 이하의 기타 활성 물질로서 작용하는 것이 아니라, 주로, 인간 sPLA2를 직접 저해하여 그들의 유익한 치료 작용을 달성함을 보여준다.
sPLA2매개된 아라키돈산의 방출을 억제시키는 본 발명의 방법은 sPLA2를 치료학적 유효량의 본 발명의 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴을 포함한다.
sPLA2매개된 지방산 방출을 억제시키는 본 발명의 바람직한 방법은 sPLA2를 치료학적 유효량의 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 하이드라자이드는 1-위치가 벤질 또는 치환된 벤질그룹으로 치환된다)과 접촉시킴을 포함한다.
더욱 일반적으로, sPLA2매개된 아라키돈산 방출을 억제시키는 방법은 sPLA2를 치료학적 유효량의 하기 일반식 (VI)로 나타낸 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴을 포함한다:
상기식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R61은 (i) C4-C20알킬, C4-C20알케닐, C4-C20알키닐,
C4-C20할로알킬, C4-C12사이클로알킬, 또는
(il) 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, -SH,
C1-C10알킬티오, C1-C10알콕실티오, 카복실, 아미노 또는 하이드록시아미노로 치환된 아릴, 또는
(iii) 일반식
(여기서,
y는 1 내지 8 이고,
R74은 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R75은 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, 니트로, 페닐, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 아미노, 하이드록시아미노 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리로 치환된 아릴이거나, R74와 함께 =0 이다)의 그룹중에서 선택되고,
R62는 수소, 할로, C1-C3알킬, 에테닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알콕시, -CHO, -CN이고;
R63은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
R64, R65, R66및 R67은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 R64, R65, R66및 R67조합중의 임의의 두개의 인접한 하이드로카빌그룹들이 그들이 결합된 고리의 탄소 원자와 결합하여 5원 또는 6원의 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 C1-C10할로 알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8사이클로알콕시, 페녹시, 할로, 하이드록시, 카복실, -SH, -CN, -S(C1-C10알킬), 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 하이드라자이드, 하이드라지노, 하이드라지도, -NH2, -NO2, -NR82R83및 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10하이드록시알킬이거나, 또는 N, 함께 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이거나; 또는 하기 일반식을 갖는 그룹이다:
상기식에서,
R76은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 하이드록시로부터 선택되거나, 또는 함께 =O이고;
p는 1 내지 5이고,
Z는 결합, -O-, -N(C1-C10알킬)-, -NH- 또는 -S- 이며,
Q는 -CON(R82R83), 5-테트라졸릴, -SO3H,
(여기서, n은 1 내지 8이고, R86은 수소, 금속 또는 C1-C10알킬이다) 이다.
sPLA2매개된 아라키돈산의 방출을 억제하기 위한 본 발명은 인간의 패혈증 쇼크를 치료하기 위한 특정한 방법을 발견하였다. 본 발명의 방법에 따라서 치료학적으로 유효한 투여량의 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여함으로써, 인간의 패혈증 쇼크를 치료한다. 패혈증성 쇼크를 치료하는 바람직한 방법은 1-위치가 벤질 또는 치환된 벤질그룹으로 치환된 1-H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 인간에게 투여함을 포함한다. 패혈증 쇼크를 치료하기 위한 또다른 바람직한 방법은 2-위치가 할로겐, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 그룹으로 치환된 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량의 인간에게 투여함을 포함한다.
약학 제제
전술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 sPLA2매개된 지방산(예를 들어 아라키돈산) 방출을 억제하는데 유용하다. 용어 "억제(inhibiting)"는 본 발명의 화합물에 의해 sPLA2개시된 지방산 방출이 예방되거나 또는 치료적으로 현저하게 감소됨을 의미한다.
치료 또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은, 물론, 예를들어 투여되는 화합물, 투여의 경로 및 치료되는 상태를 비롯하여 경우에 따른 특정 상황에 의해 결정된다. 전형적인 1일 투여량은 본 발명의 활성 화합물을 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 50 mg/체중kg의 무독성 투여 수준으로 함유한다.
상기 화합물을 경구로, 분무로, 직장으로, 경피적으로, 피하로, 정맥내로,근육내로 및 비강내로의 각종 경로를 통하여 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 치료학적 유효량의 본 발명의 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드를 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 합하여 (즉, 혼합하여) 제조한다. 본 발명의 화합물을 투여에 앞서서 제형화하는 것이 바람직하다.
상기 제제의 활성 성분은 제제 중량의 0.1% 내지 99.9%를 차지한다. "약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 기타 성분과 상용성이고 수용체에 유해하지 않아야 한다는 의미이다.
본 발명의 약학 제형은 공지되고 용이하게 이용가능한 성분들을 사용해서 공지된 방법에 의해 제조한다. 본 발명의 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 캡슐, 사케, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체로 밀봉한다. 담체가 희석제로 작용할 경우에는, 담체는 예를들어, 활성 화합물을 10 중량% 이하로 함유하는, 비히클로 작용하는 고체, 반고체 또는 액상 물질이거나 또는 정제, 환약, 분말, 로젠지, 엘릭시르, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 분무제 (고체 또는 액상 매질중에서) 또는 연고의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제는 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토즈, 인산 칼슘과 같은 부형제, 옥수수, 녹말 또는 알긴산과 같은 붕해제 및/또는 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 결합제, 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
하기의 제형화 실시예는 예시만을 위한 것이며, 어떤 방법으로도 본 발명의범주를 제한하려는 의도가 아니다. 용어 "활성 성분"은 본 발명의 1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
제형 1
정제를 하기의 성분들을 사용하여 제조한다:
상기 성분을 블렌드하고 압착하여 각각 665 mg의 정제를 제조하였다.
제형 2
분무액은 하기의 성분들을 사용하여 제조한다:
상기 활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 일부의 분사제에 가하고, -30℃로 냉각시키고 충진기로 옮겼다. 이어서 필요할 양을 스테인레스강 용기에 채우고 나머지 분사제로 희석하였다. 이어서, 밸브 유니트를 용기에 장착하였다.
분석 실험
분석 실시예 1
하기의 발색성 분석 방법은 인체 분비된 재조합 포스포리파 제 A2의 억제제를 식별하고 평가하는데 사용되었다. 본원에 기술된 분석을 96 웰 미세적정 판을 사용하여 고분량 선별을 위해 적용시켰다. 상기 분석법의 일반적 기술은 Laure J. Reynolds, Lori L. Huhges and Edward A. Dennis, "Anaylsis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2on Short Chain Phosphatidylcholin-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", Analytical Biochemistry, 204, pp. 001-008, 1992]에 있으며, 그 개시내용은 본 원에서 참고로 인용하였다).
반응 완충용액
CaCl2·2H20 (1.47 g/L)
KCl (7.455 g/L)
소 혈청 알부민 (무 지방산) (1 g/L)
(시그마 A-7030 (Sigma A-7030), 미합중국 미주리, 세인트 루이스 소재, 시그마 케미칼 캄파니 (Sigma Chemical Co.) 제품)
트리스 HCl (3.94 g/L)
pH 7.5 (NaOH로 조정하였다)
효소 완충용액
0.05 NaOAc·3H2O, pH 4.5
0.2 NaCl
아세트산으로 pH를 4.5로 조정하였다
DTNB - 5,5"-디티오비스-2-니트로벤조산
라세미 디헵티노일 티오 - PC
라세미 1,2-비스(헵타노일티오)-1,2-디데옥시 -sn-글리세로-3-포스포릴콜린
트리톤 X-100TM(Triton X-100TM)은 반응 완충 용액중의 6.249 mg/ml 에서 10μM이 되도록 제조.
반응 혼합물
100 mg/ml의 농도로 클로로포름중에 공급된 측정분량의 라세미 디헵타노일 티오 PC를 건조시키고, 10 밀리몰의 트리톤 X-100TM비이온성 세제 수용액에 재용해시켰다. 반응 완충 용액을 상기 용액에 가하고, 이어서 DTNB를 가하여 반응 혼합물을 얻었다. 수득한 반응 생성물은 pH 7.5의 완충 수용액 중에서 1mM 디헵타노일티오-PC 기질, 0.29 mM 트리톤 X-100TM세제 및 0.12 mM DTMB을 함유한다.
분석 절차 :
1. 모든 웰에 반응 혼합물 0.2 ㎖를 가하고;
2. 시험 화합물(또는 용매 블랭크) 10 ㎕ 를 적절한 웰에 가하고 20초 동안 혼합하고;
3. sPLA250 ng (10 ㎕)를 적절한 웰에 가하고;
4. 40℃에서 30분동안 상기 플레이트를 배양시키고;
5. 자동 판 판독기로 405 nm에서 웰의 흡광도를 읽는다.
모든 화합물을 3중으로 시험하였다. 전형적으로, 화합물을 최종농도 5 ㎍/ml로 시험하였다. 화합물은 405 nm에서 측정하였을 때, 또는 억제되지 않은 대조용 반응에 비하여 40% 이상의 억제를 나타낼 경우에 활성인 것으로 간주하였다. 405 nm에서 발색이 부족하면 억제된 것이다. 초기에 활성이 있는 것으로 나타난 화합물은 그들의 활성을 확인하기 위하여 재분석하였고, 충분히 활성일 경우, IC50값을 측정하였다. 전형적으로, 상기 IC50값은 반응중의 최종 농도가 45 ㎍/ml 내지 0.35 ㎍/ml의 범위가 되도록 시험 화합물을 연속적으로 2배로 희석하여 측정하였다. 보다 효능있는 억제제는 매우 큰 희석이 필요하다. 모든 경우에 있어서, 억제되지 않은 대조용 반응에 비해 억제제를 함유하는 효소반응에 의해 생성된, 405 nm에서 측정된 억제 %를 측정하였다. 각 샘플을 3중으로 적정하고, 결과치는 IC50값을 계산하고 도시하기 위해 평균하였다. IC50값은 10-90% 억제 범위에서 억제값의 log 대 log 농도를 플롯팅하여 측정하였다. IC50값은 각각의 화합물에 대해 3회 이상 측정하였다.
상기 측정의 평균치를 하기 표에 나타내었다.
인체 분리된 포스포리파제 A 2 의 억제시험의 결과
분석 실시예 2
방법:
수컷 하틀리 종 기니아 돼지 (Hartley strain guinea pigs) (500-700 g)를 경부 탈구로 죽이고 손상되지 않은 심장과 폐를 회수하여 통기된 (95% O2: 5% CO2) 크렙스 완충용액 (Krebs buffer)중에 넣었다. 하엽의 외측 가장자리에 평행하게 절단한 손상되지 않은 선세포조직 분절 (8x4x25 mm)로 부터 후면 흉막 정맥 (4x1x25 mm)을 절제하였다. 단엽으로부터 수득하고, 단일조직 표본을 대표하는 2개의 인접한 흉막 정맥의 양 말단을 묶고, 금속 보조 봉에 독립적으로 연결하였다. 하나의 봉은 그래스 힘-변위 변환기[Grass force-displacement transducer, 모델 FTO3C,미합중국 매사츄세스 퀸시 소재의 그래스 메디칼 인스트루먼츠사 (Grass Medical Instruments Co.) 제품]에 연결하였다. 등장성 장력 변화는 모니터 및 열 판독기[필라델피아 맬버른 소재의 모듈라 인스트루먼츠 (Modula Instruments) 제품]에 나타났다. 모든 조직을 37 ℃로 유지되는 10 ㎖ 재킷이 내장된 조직 액조에 두었다. 상기 조직 액조는 연속적으로 통기되고, 변형된 크렙스 용액 [조성 (밀리몰 농도) : NaCl, 118.2; KCl, 4.6; CaCl2·2H2O, 2.5; MgSO4·7H2O, 1.2; NaHCO3, 24.8; KH2PO4, 1.0 및 덱스트로즈 10.0]을 함유하였다. 폐의 반대쪽 엽의 흉막 정맥은 대응실험에 사용하였다. 장력/반응 곡선으로부터 나타난 예비 데이타는 800 mg의 정지 장력이 최적 임을 나타낸다. 액조의 유체를 주기적으로 교체하면서 상기 조직을 45 분 동안 평형화시켰다.
누적 농도 - 반응 곡선 :
먼저 조직 생존 능력을 시험하고 일관된 반응을 얻기위하여 KCl (40 mM)로 조직을 3회 공격(challenge)하였다. KCl에 대한 최고 반응을 기록한 후, 상기 조직을 세척하고 다음의 공격 이전에 기준선으로 되돌려놓았다. 상기 농도를 조직과 접촉된 채로 (상기 참조문헌 1) 유지시키면서 반-log10중가치에 의한 조직 액조중의 작용물질(sPLA2) 농도를 중가시킴으로써 흉막 정맥으로부터 누적 농도-반응 곡선을 얻었다. 상기 농도에 의해 유발된 수축의 고원부에 이른후, 작용물질의 농도는 증가하였다. 각 조직으로부터 하나의 농도-반응 곡선을 얻었다. 다른 동물들로 부터 수득한 조직간의 변이성을 최소화하기 위해, 수축 반응을 최종 KCl 공격으로 얻은최고 반응의 백분율로 표현하였다. sPLA2의 수축 효과에 미치는 각종 약물의 효과를 연구할 경우, sPLA2농도-반응 곡선을 시작하기 30분전에, 상기 화합물 및 그들 각각의 비히클을 상기 조직에 가하였다.
통계적 분석 :
여러 실험의 데이타를 함께 모아 계산하여 최고 KCl 반응(평균 ± 표준 편차)의 백분율로서 나타내었다. 농도 반응 곡선에서 약물에 의해 유발되는 오른쪽으로의 변화를 계산하기 위하여 상기 곡선을 문헌 와드 (Waud)의 논문 (참고 문헌 2, p.163의 식 26)에 기술한 바와 유사한 통계적 비선형 모형법을 사용하여 동시에 분석하였다. 상기 모델은 4 가지 매개변수를 포함한다: 각각의 곡선에 대해 동일하다고 가정한 최고 조직 반응, 대조 곡선에 대한 ED50, 곡선의 기울기, 및 동일한 반응을 달성하기 위하여 작용물질을 2배로 증가시키는데 필요한 길항물질의 농도 pA2. 와드 (Waud)의 논문(1976, 참고 문헌 2, p.164의 식 27)에 기술한 바와 유사한 통계적 비선형 모형법을 사용하여 쉴드 기울기 (Schild slope)를 1로 결정하였다. 1 의 쉴드 기울기는 상기 모델이 경쟁적 길항물질에 대한 가정과 일치함을 가리킨다; 따라서, 상기 pA2를 억제제의 겉보기 해리상수 KB로서 간주할 수 있다.
최고 반응의 약물-유발 억제를 계산하기 위하여, sPLA2반응(10 ㎍/ml)을 약물의 부재 또는 존재하에 측정하고 각 조직 쌍에 대한 억제 퍼센트를 계산하였다. 억제 활성의 대표적인 실시예는 하기의 표2에 나타내었다.
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참고 문헌 2 - Waud, D. : Analysis of dose-response relatinships in Advanced in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178,1976.
표 2
각주:
3 30μM의 화합물 농도에서 sPLA2수축의 억제%.
4 10μM의 화합물 농도에서 sPLA2수축의 억제%.
(*) 시험중 조직의 일시적인 수축.
본 발명이 상기 특정 실시 태양에 의해 예시되었지만, 상기 특정 실시예는 첨부된 특허 청구 범위에 기술한 바와같은 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황이고;
    R61은
    (여기서, y는 1 내지 8이고, R74은 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고,
    R75는 아릴, 또는 할로 또는 페닐로 치환된 아릴이다)이며;
    R62는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
    R63는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R64, R65, R66및 R67은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 하기 일반식을갖는 기이다.
    (상기 식에서, R76은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬로부터 선택되고, p는 1 내지 5이고, Z는 결합 또는 -O-이며, Q는이고, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬이다)
  2. 활성 성분으로서 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, sPLA2매개된 아라키돈 산 방출 억제용 약학 조성물.
  3. 5-사이클로펜톡시-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    2-에틸-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    2-에틸-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    5-메톡시-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    2-클로로-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    2-브로모-5-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    5-메톡시-2-(메틸티오)-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드,
    5-클로로-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드, 및
    5-카복시-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 하이드라자이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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