CN1450893A

CN1450893A - 治疗脓毒症的方法

Info

Publication number: CN1450893A
Application number: CN01812765A
Authority: CN
Inventors: A·罗; W·L·马西亚斯; S·斯克尔亚尼克
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2003-10-22
Also published as: AU2001272915A1; JP2004503586A; WO2002005796A2; EP1303262A2; WO2002005796A3; CA2413582A1; BR0112460A

Abstract

本发明公开一种新的治疗和/或预防脓毒症的方法。

Description

治疗脓毒症的方法

发明领域

本发明涉及治疗和/或预防脓毒症或者脓毒性休克的方法。

发明背景

在以下两篇文章中已充分描述了人非-胰腺分泌磷酯酶A₂(在下文称作“sPLA₂”)的结构和物理性质：即“Cloning and RecombinantExpression of Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic SynovialFluid”(由Seilhamer，Jeffrey J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley，Miller，Judy A；Kloss，Jean和Johnson，Lorin K.编辑；The Journal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，Issue of April 5，第5335-5338页，1989)和“Structure and Properties of a Human Non-Pancreatic Phospholipase A₂”(由Kramer，Ruth M.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；McGray，Panla；Chow，E.Pingchang；Tizard，Richard和Pepinsky，R.Blake编辑；The Journal of BiologicalChemistry，Vol.264，No.10，Issue of April 5，第5768-5775页)，其公开内容通过引用结合到本文中。

人们认为，sPLA₂为水解膜磷脂的花生四烯酸级联中的一种限速酶。膜磷脂依次又与炎性疾病和由对损伤和/或炎症的全身性反应引起的疾病有关(参见Uhl等，J.Am.Coll.Surg.331，180，3，323-331，1993)。因此，开发抑制sPLA₂介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放和在哺乳动物尤其是人体内可高度生物利用的化合物和治疗方法是重要的。这样的化合物和方法在由sPLA₂过度产生诱导和/或维持的疾病的一般性治疗中是有价值的，所述疾病为例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。

据估计，脓毒症及其症状在全世界范围内每年困扰约500,000-2,000,000人，死亡率约为30-50％，这与病毒、真菌或细菌感染的全身性反应有关，其特征通常为突然性寒冷、肺炎、创伤和手术期间的感染和烧伤感染。这在例如癌症和AIDS患者中是经常发生的，当这样的患者在医院或临床处置中时更是如此。迄今为止，仍未有令人满意的脓毒症治疗方法。因此，每年大约有100000人死于脓毒症。而受到脓毒症及其症状困扰的人数和为此而花费的费用也是巨大的。

通过引用结合至本文中的美国专利第5654326号描述了用于治疗脓毒症的某些吲哚类sPLA₂抑制剂及相关的酯类前体药物。具体地说，该专利例证性说明了((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸的钠盐和甲酯。1997年10月27日递交的美国专利临时申请号SN 60/063646描述了用于治疗脓毒症的具有高生物利用度的吲哚类sPLA₂抑制剂。1998年4月21日递交的美国专利申请SN 09/063066(名称为“取代的咔唑和1，2，3，4-四氢咔唑”)公开了用于治疗脓毒症的咔唑类化合物，其全部公开内容均通过引用结合到本文中。1998年3月3日递交的美国专利申请SN09/260490公开了sPLA₂抑制剂化合物的某些冻干制剂，其全部公开内容通过引用结合到本文中。

因此，人们仍然需要开发具有高生物利用度的sPLA₂抑制剂来治疗和/或预防脓毒症的专用的方法，尤其是那些适于通过医学专业的或合适的护理给予者用于介入和/或预防的新方法的口服或静脉给药的化合物。

发明概述

本发明涉及使用sPLA₂抑制剂化合物来治疗脓毒症的方法，该方法包括在一定的时间间隔内给予sPLA₂抑制剂化合物。

本发明为治疗或预防患有脓毒症或易受脓毒症影响的患者脓毒症的方法，包括在脓毒症发作前或者第一次器官衰竭后最多可达24小时时给予sPLA₂抑制剂化合物，并且在医疗或临床需要时继续给药。

本发明涉及使用sPLA₂抑制剂化合物来治疗脓毒症的方法，其中在第一次器官衰竭后0-24小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点(stopping point)。

本发明涉及使用sPLA₂抑制剂化合物来治疗脓毒症的方法，其中第一次器官衰竭后0-18小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。

本发明也提供用于预防或治疗脓毒症的方法，该方法包括以下步骤：

a.选择易受脓毒症影响的患者；

b.监测患者体内sPLA₂活性水平；

如果sPLA₂活性水平高或者正在升高，那么则给予有效量的式I或II化合物。

本发明涉及使用sPLA₂抑制剂化合物来治疗脓毒症的方法，其中在第一次器官衰竭后0-12小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。

本发明涉及使用sPLA₂抑制剂化合物来治疗脓毒症的方法，其中在第一次器官衰竭后0-6小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。

本发明涉及使用sPLA₂抑制剂化合物来治疗脓毒症的方法，其中在第一次器官衰竭后0-2小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。

本发明也涉及预防易受脓毒症影响的包括人在内的哺乳动物脓毒症的方法，其中在sPLA₂水平升高前开始给予sPLA₂抑制剂化合物。

根据本发明，在可导致脓毒症或者能够引起导致脓毒症的损伤的侵入性操作前，向患者提供sPLA₂抑制剂化合物。

本发明也为治疗或预防脓毒症的方法，该方法包括在第一次器官衰竭后24小时内，给予与其它的用于脓毒症的有效疗法组合的治疗有效量的sPLA₂化合物，并且继续给予约1-7天或者根据医疗需要给予。

本发明为治疗或预防脓毒症的方法，该方法包括在器官衰竭前开始给予易受脓毒症影响的患者或者在器官衰竭后约24小时内开始给予脓毒症患者包含sPLA₂抑制剂的药用制剂。

根据本发明，本发明涉及使用式I化合物来治疗或预防脓毒症的方法，其中所述式I化合物为

其中R₁-R₇和X如下定义。

根据本发明，本发明也涉及使用式II的sPLA₂抑制剂化合物来治疗或预防脓毒症的方法，其中式II化合物为

其中R₃₁-R₃₄、R_31’-R_34’和Y¹如下定义。

根据本发明，本发明也涉及治疗或预防脓毒症的方法，该方法包括给予包含式I或II化合物和载体或稀释剂的药用制剂。

根据本发明，本发明也为治疗或预防患有或者易受脓毒症影响的患者脓毒症的方法，该方法包括在第一次器官衰竭后24小时内或sPLA₂水平升高前，开始给予包含式I或II化合物和其它的脓毒症的有效疗法或辅助药物的药用制剂。

本发明涉及预防包括人在内的哺乳动物脓毒症的方法，所述方法包括在引起症状的损伤发生前给予易受脓毒症影响的患者药用有效量的sPLA₂抑制剂化合物。

本发明涉及治疗脓毒症的方法，其中在自第一次器官衰竭后一定时间间隔内或在sPLA₂活性水平升高时开始用药用有效量的式I或II的sPLA₂抑制剂化合物治疗患者。

本发明涉及治疗脓毒症的方法，其中在自第一次器官衰竭后一定时间间隔内或sPLA₂水平升高时开始用药用有效量的式I或II的sPLA₂抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物治疗患者。

本发明涉及式I或II的sPLA₂抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物在制备用于治疗脓毒症的药物中的用途，其中在自第一次器官衰竭后一定时间间隔内或sPLA₂水平升高时开始给予药用有效量的式I或II的sPLA₂抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物。

本发明为式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗或预防患有脓毒症或者易受脓毒症影响的患者的脓毒症的药物中的用途，包括在自第一次器官衰竭后24小时内或sPLA₂水平升高前开始给予包含式I或II的化合物的药用制剂。

本发明也为式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗或预防患有脓毒症或者易受脓毒症影响的患者的脓毒症的药物中的用途，包括在自第一次器官衰竭后24小时内或sPLA₂水平升高前开始给予包含与其它的脓毒症的有效疗法或辅助药物组合的式I或II化合物的药用制剂。

附图

本文提供三幅图(图1、图2和图3)。图1表示治疗28-天内的死亡率(Y-轴)与sPLA₂活性四分位或范围(小于82-大于511ng/mL)(X-轴)之间的关系。条形图1、4、7和10表示在合适的sPLA₂活性四分位下给予安慰剂时的死亡率。条形图2、5、8和11表示在合适水平的sPLA₂活性(四分位)下给予“低剂量”的sPLA₂抑制剂化合物的死亡率。条形图3、6、9和12表示用“高剂量”的式(I)化合物治疗患者的结果。

图2反映其结果在图1中表示的实验，但是在图2中，将观察到治疗组的28天死亡率(Y-轴)对IL-6活性四分位(介于小于107-大于1506ng/mL的活性水平)(X-轴)进行作图。同样，由条形图1、4、7和10表示在不同的IL-6四分位下给予安慰剂的结果。由条形图2、5、8和11表示在不同的IL-6四分位下给予低剂量的sPLA₂抑制剂化合物的结果。并由条形图3、6、9和12表示在不同的IL-6活性四分位下高剂量的sPLA₂抑制剂化合物的结果。

图3表示治疗组的28-天死亡率(Y-轴)对在第一次器官衰竭后给予式I的sPLA₂抑制剂化合物的时间(X-轴)下曲线图。图3表明在第一次器官衰竭后12小时内，优选通过灌注给予式I的sPLA₂抑制剂化合物，优选为化合物(Vb)，“低剂量”下的死亡率为19.2％(条形图2)，给予安慰剂的死亡率为42.9％(条形图1)。

在相同的时间模式(即第一次器官衰竭后小于12小时)下，给予“高剂量”的式(I)的sPLA₂抑制剂化合物的死亡率为5.4％(条形图3)。对在第一次器官衰竭后0-12小时内给予低剂量与高剂量药物的表观死亡率减少进行统计学分析表明，具有显著性差异，这是未曾料到的。图3还表明，第一次器官衰竭后12-24小时内，给予安慰剂的死亡率为35.1％(条形图4)，“低剂量”给药组的死亡率为38.2％(条形图5)，“高剂量”给药组的死亡率为31.5％(条形图6)。这些数据点表明，在第一次器官衰竭后0-24小时内、且优选在第一次器官衰竭后0-12小时内，与安慰剂比较，给予sPLA₂抑制剂化合物、优选为式I化合物、更优选为化合物(Vb)，可使脓毒症的死亡率显著减少。当在第一次器官衰竭后0-24小时、优选0-12小时时，给予“高剂量”的sPLA₂抑制剂化合物时，给予sPLA₂抑制剂的效果特别显著。

用对初步试验的层化因素校正的Cochran-Mantel-Haenszel检验以两侧5％显著性水平分析数据。对总体治疗作用以及两两比较进行分析。

发明详述定义

在此所用的术语“易受脓毒症影响的”指独立呈现脓毒症症状或者其特征在于易患有可导致脓毒症的感染(即病毒、真菌或细菌)的并发症的行为或症状的患者。这样的行为和/或症状的实例包括(但不限于)急性或慢性酒精中毒、AIDS、呼吸疾病、胃肠疾病、烧伤、创伤，特别是在就相关或不相关的症状准许进入医院进行临床处理或护理时。通过主管护理给予者即医师，根据例如在上述Harrison’s Principlesof Internal Medicine中描述的患者所呈现的症状和/或风险因素的程度或严重性的流行医学知识，可进行对脓毒症敏感性的测定。因此，并非所有的患者都包含于脓毒症敏感性的定义中，该定义仅包括以上描述的测定中的那些患者。

根据本发明的方法，在此处所用的sPLA₂抑制剂化合物与其它有效药物疗法、药物或治疗方法的联合疗法指以单一剂量、分开的剂量使用sPLA₂化合物和其它的有效疗法，可以同时或分开给药，但这些均包括于本发明的治疗方案中，即在第一次器官衰竭之前或之后24小时内开始给予sPLA₂抑制剂化合物。

在此所用的术语“LY315920”、“LY315920钠”与以下式(Vb)化合物同义，且在化学上也被称作((2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸钠盐或其它化学上相当的命称。

在此所用的前缀“CT”代表临床试验材料，并可以鉴别用一个编号代表的化合物、药物或安慰剂。

在此所用的“脓毒症”包括其特征由标准医学参考文献可知和/或本领域技术人员已知的疾病或症状的所有阶段。例如脓毒症包括严重的脓毒症、脓毒性休克等。

在此所用的术语“sPLA₂抑制剂”、“sPLA₂化合物”和“sPLA₂抑制剂化合物”同义。

术语“治疗有效量”为足以改善动物脓毒症继发性症状的sPLA₂抑制剂的量。

术语“治疗有效间隔”为当在需要的患者中开始给予sPLA₂抑制剂或辅助药物或联合疗法或药物中的任一个的时间和两者中的一个或者两者治疗有效性限制结束时之间的时间段。

术语“非肠道”或“非肠道给药”指通过途径如皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、经皮、经粘膜、经口含化、经直肠、经阴道、经鼻或静脉给药。

术语“动物”指动物界的任何成员，包括哺乳动物、爬行动物、鱼类和家禽。

在此所用的术语“冻干组合物”、“药用组合物”和“药用制剂”指在日本药典的“制剂通则”中描述的所有制剂，优选为那些是溶液剂和注射制剂的制剂，更优选为注射用溶液剂和注射用冻干制剂。

在此所用的术语“低剂量”和“低-LY”同义，并且代表给予sPLA₂抑制剂化合物以达到200ng/mL的靶标sPLA₂血浆浓度的治疗组。

在此所用的术语“高剂量”和“高-LY”同义，并且代表给予sPLA₂抑制剂化合物以达到800ng/mL的靶标sPLA₂血浆浓度的治疗组。

术语“冻干组合物”指通过本发明的方法制备物质的固体冷冻干燥组合物，该组合物中包括下列必需成分：(1)用于实施本发明的化合物，即[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠；(2)增溶剂。

术语“活性化合物”或“活性成分”指一种或者更多种sPLA₂抑制剂和/或与用于在本发明方法中使用的sPLA₂化合物组合的其它的辅助药物；(2)增溶剂和(3)稳定剂。

术语“活性成分”(也被称作用于实施本发明的化合物，即sPLA₂抑制剂化合物)包括化合物[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，即由下式表示的化合物

术语“坍缩温度(collapse temperature)”描述无定形固体的玻璃化转变温度或者结晶固体的低共熔温度。坍缩温度为产物尚未完全冷冻的温度以上的温度。冷冻干燥显微镜的发明使冷冻溶液在升华过程期间开始丧失它们的刚性结构的温度的测量成为可能。对[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠的冷冻溶液，测得退火前的坍缩温度约为-33℃而退火后的坍塌温度约为-13℃。

术语“增溶剂”指螯合剂。“有效量的增溶剂”为一定量的可使活性成分形成适用于医疗用途的稳定的水溶液的增溶剂。

术语“稳定剂”指固体糖或糖-醇。“有效量的稳定剂”为一定量的使冷冻干燥的组合物易于溶解以形成适用于医疗用途的水溶液的稳定剂。

术语“活性成分的等价酸”或“化合物(I)的等价酸”指[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸。在本说明书中，活性成分的重量由sPLA₂抑制剂即[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠或联合治疗药物的实际重量显示。在表示活性成分的比率(重量％)时，基于活性成分的等价酸来计算。因此，例如当活性成分为[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠时，活性成分的重量必须乘以因子100/105.8来计算等价酸的等价重量。

术语“联合”指共同给予sPLA₂抑制剂与辅助药物疗法或方法。所述术语还表示以单一剂型或作为分开的剂型同时给予或者顺序给予sPLA₂抑制剂和辅助药物、或者其它的用于治疗或预防脓毒症的有效治疗方法。

术语“辅助药物”为在治疗间隔内，与作为单一剂量或者作为分开的剂量的sPLA₂抑制剂组合，同时或者顺序给予治疗有效的药物或方法。

在此所用的术语“损伤引起的症状”指已知使人易患有脓毒症或引起脓毒症，即脓毒症风险因素的症状。这些症状已在文献中描述并且是本领域技术人员已知的。在以下参考文献中描述了脓毒症风险因素，所述参考文献包括：Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1994，第511-515页，McGraw-Hill，Inc.，ISBN 0-07-032370-4，和Sorensen等，Platelet Activating Factor and Phospholipase A₂ inpatients with septic shock and trauma，Intensive Care Medicine(1994)20，555-561。

在此所用的术语“sPLA₂活性水平”和“sPLA₂水平”同义，并且指如由本领域技术人员已知的试验测定的全身、血清或血浆sPLA₂水平，其中测定所有这些(sPLA₂)水平的增加大于约300单位/mL(或者其它的通常已知的或者依分析方法而设定的正常水平)用来表示与依严重性而定的不同水平的脓毒症有关的损伤的全身性反应。参见Sorensen等，Intensive Care Medicine，20，555-561，(1994)，其中陈述健康个体的正常血浆PLA₂活性小于300单位/mL。

在此所用的术语“高sPLA₂水平”、“升高的sPLA₂水平”、“在sPLA₂水平上增加”同义，且指以上预先测定的，或通常符合正常的或平均水平或范围的sPLA₂活性水平分析的单点结果，或者表明自最初的数据点水平增加的sPLA₂活性水平分析的多点结果。I.用于本发明方法的sPLA₂抑制剂：

分泌的磷脂酶A₂(sPLA₂)抑制剂通常用于实施本发明的方法。根据本发明的方法，各类合适的用于治疗和/或预防脓毒症或脓毒性休克的sPLA₂抑制剂示例包括选自以下的成员：1H-吲哚-3-乙醛酰胺(glyoxylamide)、1H-吲哚-3-酰肼、1H-吲哚-3-乙酰胺、1H-吲哚-1-乙醛酰胺、1H-吲哚-1-酰肼、1H-吲哚-1-乙酰胺、中氮茚-1-乙酰胺、中氮茚-1-乙酸酰肼、中氮茚-1-乙醛酰胺、茚-1-乙酰胺、茚-1-乙酸酰肼、茚-1-乙醛酰胺、咔唑、四氢咔唑、吡唑、苯基乙醛酰胺(glyoxamide)、吡咯、萘基乙醛酰胺、萘基乙酰胺、苯基乙酰胺、吡咯并[1，2-a]吡嗪、9H-咔唑、9-苄基咔唑和它们的混合物。1H-吲哚-3-乙醛酰胺抑制剂

在美国专利5654326中描述了1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA₂抑制剂及制备它们的方法，其公开内容通过引用结合到本文中。在欧洲专利申请第95302166.4号，公开第0675110号(1995年10月4日公开)中也描述了这些1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物。1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的定义

词组“酸连接体”指由-(L_a)-所代表的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的二价连接基团，其作用在于将吲哚核的4或5位与酸性基团以下列关系相连接：

词组“酸连接体长度”指在其使吲哚核的4或5位与酸性基团结合的连接体-(L_a)-的最短链上原子(不包括氢)的数目。

本发明方法包括在由于脓毒症造成的第一次器官衰竭后24小时内用于治疗包括人在内的动物脓毒症的方法、或者器官衰竭或sPLA₂水平升高前预防易受脓毒症影响的包括人在内的动物脓毒症的方法。

本发明包括在本发明方法的时间模式(间隔)内给予所述动物治疗有效量的式(I)表示的1H-吲哚-3-乙醛酰胺、或其药学上可接受的盐或脂族酯前体药物衍生物；其中；

X为氧，

R¹选自-C₇-C₂₀烷基，

和其中

R¹⁰选自卤代、(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基、-S-(C₁-C₁₀烷基)和卤代(C₁-C₁₀)烷基，且t为0-5的整数，0和5均包括在内；

R₂选自氢、卤代、环丙基、甲基、乙基和丙基；

R₄和R₅独立选自氢、不互相干扰的取代基和基团-(L_a)-(酸性基团)；其中，

R₄和R₅中至少一个为基团-(L_a)-(酸性基团)，其中(酸性基团)选自-CO₂H、-SO₃H或-P(O)(OH)₂；其中，

-(L_a)-为酸连接体，前提是；

R₄的酸连接体-(L_a)-选自和其中R¹⁰³为不互相干扰的取代基，并且其中，R₅的酸连接体-(L_a)-选自和

其中R⁸⁴和R⁸⁵分别独立选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤代，和

R₆和R₇分别独立选自氢和不互相干扰的取代基，其中不互相干扰的取代基选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₇-C₁₂亚芳基烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯氧基、C₂-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚硫酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH₂)_n-CO₂H、氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基，其中n为1-8，且R为氢、烷基、芳基或芳基烷基。

本发明的方法也包括通过在sPLA₂水平升高前开始给予sPLA₂抑制剂化合物，从而可预防易受脓毒症影响的包括人在内的动物的脓毒症，或者通过第一次器官衰竭后24小时内开始给予sPLA₂抑制剂化合物来治疗患有脓毒症的动物的方法。该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(II)表示的9H-咔唑化合物、或其药学上可接受的盐或脂族酯前体药物衍生物：其中Y¹选自O、NH、NR¹和S；R¹选自-(C₇-C₂₀)烷基，和其中

其中R₃₁、R₃₂、R₃₃、R_31’、R_32’、R_33’、R₃₄和R_34’独立选自氢、CONR¹⁰¹R¹⁰²、烷基、烷基芳基、芳基、烷基杂芳基、卤代烷基、烷基CONR¹⁰¹R¹⁰²、不互相干扰的取代基和基团-(L_a)-(酸性基团)；

其中-(L_a)-为选自以下的酸连接体，

和和

其中R⁸⁴和R⁸⁵分别独立选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤代，和n为1或2，和，

其中(酸性基团)选自-CO₂H、-SO₃H、-CO₂NR¹⁰¹R¹⁰²和-P(O)(OH)₂，和，

其中R¹⁰¹和R¹⁰²独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤代烷基，和

其中不互相干扰的取代基选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₇-C₁₂芳基烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烷基氧基、C₂-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷基氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚硫酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂(R))、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH₂)_n-CO₂H、氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基，其中n为1-8，和

R选自氢和烷基，

其中R₃₁、R₃₂、R₃₃或R₃₄中至少一个为基团-(L_a)-(酸性基团)。

本发明也包括在第一次器官衰竭后24小时内通过给予sPLA₂抑制剂化合物治疗患有脓毒症的动物(包括人)或在sPLA₂水平升高前通过给予sPLA₂抑制剂化合物预防易受脓毒症影响的动物(包括人)的脓毒症的方法。该方法包括给予如上所述动物治疗有效量的选自以下的化合物(A)-(AL)的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物或9H-咔唑、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物：

(A)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(B)dl-2-[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸，

(C)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(D)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(E)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(F)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(G)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-[4(-氟代苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(H)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(I)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(J)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-[(3-氯代苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(K)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(L)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(M)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(N)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(O)4-[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，

(P)9H-咔唑，

(Q)9-苄基咔唑，

(AG)1-(9H-苄基咔唑-1-卤代-4-基氧基-5-烷基酰氨基)烷基乙酸酯，

(AH)1-(9H-苄基咔唑-4-基氧基-5-烷基酰氨基)烷基乙酸酯，

(AI)1-(9H-苄基咔唑-1-卤代-4-基氧基-5-烷基酰氨基)乙酸，

(AJ)1-(9H-苄基咔唑-4-基氧基-5-烷基酰氨基)乙酸，和

(AK)(AG)-(AJ)的混合物，和

(AL)与另外的治疗组合物组合的(A)-(AK)的混合物。

式(II)和称作化合物(A)-(AL)的化合物特别有用的前体药物为简单的芳族和脂族酯，例如甲基酯。

本发明也包括在第一次器官衰竭后24小时内用治疗有效量的sPLA₂抑制剂治疗患有脓毒症动物(包括人)脓毒症的方法，或者在器官衰竭或sPLA₂水平升高前通过给予sPLA₂抑制剂化合物预防易受脓毒症影响的动物(包括人)脓毒症的方法。所述方法包括给予需要如上描述的这样治疗或预防的所述动物治疗有效量的选自以下的组合物：

和其中R为甲基、乙基、钠离子或N-吗啉代乙基。sPLA₂抑制剂的制备

在美国专利5654326中描述了1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA₂抑制剂和制备它们的方法，其全部公开内容通过引用结合到本文中。在1998年6月26日递交发明名称为“制备4-取代的1H-吲哚-3-乙醛酰胺的方法”的美国专利申请顺序号09/105381中描述了制备1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA₂抑制剂的另一方法，其全部公开内容通过引用结合到本文中。美国专利申请顺序号09/105381公开具有下面步骤(a)-(i)的方法：

制备式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：

R¹选自-C₇-C₂₀烷基，

和

其中

R²选自氢、卤代、C₁-C₃烷基、C₃-C₄环烷基、C₃-C₄环烯基、-O-(C₁-C₂烷基）、-S-(C₁-C₂烷基)、芳基、芳氧基和HET；

R⁴选自-CO₂H、-SO₃H和-P(O)(OH)₂或其盐和前体药物衍生物；和

R⁵、R⁶和R⁷分别独立选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₂-C₆)烷基、溴代、氯代、氟代、碘代和芳基；

该方法包括以下步骤：

a)用SO₂Cl₂卤代式X化合物

其中R⁸为(C₁-C₆)烷基、芳基或HET；形成式IX化合物b)使式IX化合物水解和脱羧，

形成式VIII化合物

c)将式VII化合物用式VIII化合物烷基化形成式VI化合物；

d)在可形成且与水共沸的溶剂存在下，用式R¹NH₂的胺将式VI化合物胺化和脱水，

形成式V化合物；

e)在催化剂存在下，通过在具有至少150℃的沸点和至少10的介电常数的极性烃类溶剂中回流，使式V化合物氧化形成式IV化合物；

f)用式XCH₂R^4a(其中X为离去基团且R^4a为-CO₂R^4b、-SO₃R^4b、-P(O)(OR^4b)₂或-P(O)(OR^4b)H，其中R^4b为酸保护基团)的烷化剂使式IV化合物烷基化，

形成式III化合物；

g)使式III化合物与草酰氯和氨反应，

形成式II_a化合物和h)任选使式II_a化合物水解，形成式I化合物；和i)任选使式I化合物成盐。制备1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA₂抑制剂的原料的合成方法学可为化学领域技术人员认为可行的任何合适的方法。然而，这样的方法并不是本发明用途的方法的一部分，具体地说，本发明的方法为治疗患有或者易受脓毒症影响的哺乳动物的方法。

本发明方法为预防通过临床测定的易受脓毒症影响的包括人在内的哺乳动物脓毒症或者治疗易受脓毒症影响的包括人在内的哺乳动物的方法。所述方法包括在脓毒症的病症发作前或者发作期间及第一次器官衰竭后最多可达24小时时，开始给予所述哺乳动物治疗有效量的由式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物；其中；

两个X均为氧；

R₁选自

其中R₁₀独立选自：卤代、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、-S-(C₁-C₁₀烷基)和C₁-C₁₀卤代烷基，且t为0-5的数；

R₂选自卤代、环丙基、甲基、乙基和丙基；

R₄和R₅独立选自氢、不互相干扰的取代基或基团-(L_a)-(酸性基团)；其中-(L_a)-为酸连接体，前提是R₄的酸连接体-(L_a)-选自；

和

且R₅的酸连接体-(L_a)-选自；

和

其中

R₈₄和R₈₅分别独立选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤代，和

前提是R₄和R₅中至少一个必须为基团-(L_a)-(酸性基团)，其中R₄或R₅的基团-(L_a)-(酸性基团)上的(酸性基团)选自-CO₂H、-SO₃H或-P(O)(OH)₂；

R₆和R₇分别独立选自氢和不互相干扰的取代基，不互相干扰的取代基选自以下基团：C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₇-C₁₂芳烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯氧基、C₂-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚硫酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH₂)_n-CO₂H、氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基，其中n为1-8。

优选的用于实施本发明方法的为1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物和所有其相应的药学上可接受的盐、溶剂合物和前体药物衍生物，且包括如下：

(D)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(O)4-[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，和

(P)(A)至(P)的任何组合的混合物。

在药学上可接受的盐的定义中包括本发明化合物的相对无毒性的无机和有机碱加成盐，例如铵、季铵和衍生自具有足够碱性以与本发明化合物形成盐的氮碱的铵阳离子(参见如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”， J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。另外，本发明化合物的碱性基团可以与合适的有机或无机酸反应形成盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、枸橼酸盐、氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、溴化物、氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、malseate、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲烷磺酸盐和戊酸盐。

本发明的某些化合物可具有一个或者更多个手性中心，因此，可以以旋光活性形式存在。同样，当化合物包含链烯基或亚链烯基时，则可能存在化合物的顺式-和反式-异构体形式。R-和S-异构体及它们的混合物，包括外消旋混合物以及顺式-和反式-异构体的混合物包括在本发明中。其他的不对称碳原子可以存在于取代基如烷基中。所有这样的异构体以及它们的混合物指包括在本发明中。如果需要特定的立体异构体，则可通过本领域熟知的方法采用与含有不对称中心且已经拆分的原料的立体特异性反应，或者通过产生立体异构体的混合物、随后通过已知的拆分方法来制备。例如，使外消旋混合物与某些其它化合物的单一对映体反应。这就把外消旋形式变化为立体异构体和非对映体的混合物，由于它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，所以能够通过常规方法如结晶分离它们。

前体药物为本发明化合物的衍生物，后者具有化学上或代谢上可裂解基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成其体内具有药理活性的本发明的化合物。本发明化合物的衍生物以它们的酸和碱衍生物形式存在时均具有活性，但酸衍生物形式经常具有哺乳动物体内溶解性、组织可适配性或者延迟释放的优点(参见Bundgard，H.， Design of Prodrugs，第7-9页，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域实践者熟知的酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或者通过母体酸性化合物与合适的胺反应制备的酰胺。衍生自本发明化合物的侧链酸性基团的简单的脂族或芳族酯为优选的前体药物。在一些情况下，制备双酯类型的前体药物如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯是合乎需要的。作为前体药物特别优选的酯为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、吗啉代乙基和N，N-二乙基2-羟乙酰氨基酯。

通过使式(I)化合物的钠盐(在例如二甲基甲酰胺的介质中)与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(可自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WisconsinUSA，Item No.25，099-6得到)反应，可制备N，N-二乙基2-羟乙酰氨基酯前体药物。通过使式(I)化合物的钠盐(在例如二甲基甲酰胺的介质中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(可自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，Item No.C4，220-3得到)反应，可制备吗啉基乙基酯前体药物。

式(I)和称作化合物(A)-(O)的化合物的特别有用的前体药物为简单的芳族和脂族酯，例如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯、N，N-二乙基2-羟乙酰氨基酯和吗啉代-N-乙基酯。在美国专利号5,654,326号中公开了制备酯前体药物的方法。在1997年10月27日递交的美国临时专利申请顺序号60/063280(发明名称为吲哚sPLA₂抑制剂的N，N-二乙基二羟乙酰氨基酯前体药物)，其全部公开内容通过引用结合到本文中；在1997年10月27日递交的美国临时专利申请顺序号60/063646(发明名称为吲哚sPLA₂抑制剂的吗啉代-N-乙基酯前体药物)，其全部公开内容通过引用结合到本文中；及在1997年10月27日递交的美国临时专利申请顺序号60/063284(发明名称为吲哚sPLA₂抑制剂的异丙基酯前体药物)中，其全部公开内容通过引用结合到本文中，公开了前体药物合成的其它的方法。

本发明方法的实施中最优选为由下式表示的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的酸、钠盐、甲基酯和吗啉代-N-乙基酯形式：和

在1997年10月27日递交的美国临时专利申请SN 60/063,646号中进一步描述了它的制备。

在以下反应流程中另外描述了1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA₂抑制剂的合成方法：1H-吲哚-3-乙醛酰胺反应流程

反应流程的解释：

为得到在含有经由氧原子在4位被酸性官能团取代的乙醛酰胺，可采用流程1中概述的反应(对转变1-5，参见Robin D.Clark，Joseph M.Muchowski，Lawrence E.Fisher，Lee A.Flippin，David B.Repke，MichelSouchet，Synthesis，1991，871-878，其公开内容通过引用结合到本文中)。采用Pd/C作为催化剂，可将邻-硝基甲苯1还原为2-甲基苯胺2。采用低压力的氢气，在乙醇或四氢呋喃(THF)或两者的组合中进行反应。于回流温度下，在THF中在二碳酸二叔丁酯存在下加热，可以良好收率将苯胺2转变为N-叔丁基羰基衍生物3。采用仲丁基锂于-40至-20℃下，在THF中生成3的二价阴离子的二锂盐，并与合适的取代的N-甲氧基-N-甲基烷酰胺反应。通过从己烷中结晶，可将产物4纯化，或者直接与二氯甲烷中的三氟乙酸反应，得到1，3-未取代的吲哚5。于室温(20-25℃)将1，3-未取代的吲哚5与氢化钠在二甲基甲酰胺中反应0.5-1.0小时。用芳基甲基卤化物处理得到5的钠盐，于0-100℃的温度范围内，通常在环境温度下将混合物搅拌4-36小时，得到1-芳基甲基吲哚6。通过与三溴化硼在二氯甲烷中搅拌大约5小时，该吲哚6可被在O上脱甲基化(参见Tsung-Ying Shem和Charles A Winter，Adv.Drug Res.，1977，12，176，其公开内容通过引用结合到本文中)。采用氢化钠作为碱，用在二甲基甲酰胺(DMF)中的α-溴代烷酸酯使4-羟基吲哚7烷基化，反应条件与5向6的转变所描述的类似。α-[(吲哚-4-基)]氧基烷酸酯8与草酸酰氯在二氯甲烷中反应，可得到9，后者不须纯化可直接与氨反应，得到乙醛酰胺10。采用1N氢氧化钠在甲醇中水解该产物。最终产物乙醛酰胺11或者作为游离的羧酸或者作为其钠盐分离。当化合物11的R₂、R₃、R₄和R₅每个为氢时，钠盐为本发明的优选化合物。当需要钠盐时，本领域技术人员可以通过用约1N NaOH处理分离产物10，而无须再经过酸洗。咔唑和四氢咔唑化合物

在1998年4月21日提出的美国专利申请SN 09/063066(发明名称为“取代的咔唑类和1，2，3，4-四氢咔唑类”)中，描述了咔唑和四氢咔唑SPLA₂抑制剂和制备这些化合物的方法，其全部公开内容通过引用结合到本文中。本发明方法，包括用这些化合物治疗哺乳动物。

本发明方法为治疗患有脓毒症或易受脓毒症影响的包括人在内的哺乳动物的方法。所述方法包括在由脓毒症引起的第一次器官衰竭之前和/或最多可达24小时时给予所述人治疗有效量的由以下式(Ie)表示的咔唑或四氢咔唑类化合物或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐：其中；

a为苯基或吡啶基，其中氮处于5-、6-、7-或8-位；

B或D中的一个为氮且另一个为碳；Z为环己烯基、苯基、吡啶基，其中氮处于1-、2-或3-位，或者在1-、2-或3-位具有一个选自硫或氧的杂原子和在1-、2-、3-或4-位具有氮杂原子的6-元杂环；

为双或单键；R²⁰选自(a)、(b)和(c)，其中；

(a)为-(C₅-C₂₀)烷基、-(C₅-C₂₀)链烯基、-(C₅-C₂₀)炔基、碳环基团或杂环基团，或者

(b)为用一个或多个独立选自不互相干扰的取代基取代的(a)中的一个成员；或者

(c)为基团-(L)-R⁸⁰；其中，-(L)-为选自碳、氢、氧、氮和硫的1-12个原子的二价连接基团；其中-(L)-中原子的组合选自(i)仅有碳和氢原子，(ii)仅一个硫原子，(iii)仅一个氧原子，(iv)仅一个或两个氮和氢，(v)碳、氢和仅有一个硫，和(vi)仅有碳、氢和氧；并且其中R⁸⁰选自(a)或(b)；R²¹为不互相干扰的取代基；R^1’为-NHNH₂、-NH₂或-CONH₂；R^2’选自-OH和-O(CH₂)_tr^5’，其中R^5’为H、-CN、-NH₂、-CONH₂、-CONR⁹R¹⁰、-NHSO₂R¹⁵；-CONHSO₂R¹⁵、其中R¹⁵为-(C₁-C₆)烷基或-CF₃；苯基或用-CO₂H或-CO₂(C₁-C₄)烷基取代的苯基；和-(L_a)-(酸性基团)，其中-(L_a)-具有1-7的酸性连接长度的酸性连接基团和t为1-5；R^3’选自不互相干扰的取代基、碳环基团、用不互相干扰的取代基取代的碳环基团、杂环基团和用不互相干扰的取代基取代的杂环基团；

前提是；当R^3’为H，R²⁰为苄基和m为1或2时，R^2’不为-O(CH₂)_mh；和

前提是当D为氮时，Z的杂原子在1-、2-或3-位选自硫或氧和在1-、2-、3-或4-位为氮。

在本发明方法的实施中，优选的是由式(IIe)表示的化合物或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐：其中Z为环己烯基或苯基R²¹为不互相干扰的取代基；R¹为-NHNH₂或-NH₂；R²选自-OH和-O(CH₂)_mr⁵，其中R⁵为H、-CO₂H、-CONH₂、-CO₂(C₁-C₄烷基)；其中R⁶和R⁷分别独立为-OH或-O(C₁-C₄)烷基；-SO₃H、-SO₃(C₁-C₄烷基)、四唑基、-CN、-NH₂、-NHSO₂R¹⁵；-CONHSO₂R¹⁵，其中R¹⁵为-(C₁-C₆)烷基或-CF₃、苯基或用-CO₂H或-CO₂(C₁-C₄)烷基取代的苯基，其中m为1-3；R³为H、-O(C₁-C₄)烷基、卤代、-(C₁-C₆)烷基、苯基、-(C₁-C₄)烷基苯基；用-(C₁-C₆)烷基、卤代或-CF₃取代的苯基；-CH₂OSi(C₁-C₆)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C₁-C₆)羟基烷基；或-(CH₂)_nr⁸，其中R⁸为H、-CONH₂、-NR⁹R¹⁰、-CN或苯基，其中R⁹和R¹⁰独立为-(C₁-C₄)烷基或-苯基(C₁-C₄)烷基且n为1-8；R⁴为H、-(C₅-C₁₄)烷基、-(C₃-C₁₄)环烷基、吡啶基、苯基或用以下基团取代的苯基，包括：-(C₁-C₆)烷基、卤代、-CF₃、-OCF₃、-(C₁-C₄)烷氧基、-CN、-(C₁-C₄)烷硫基、苯基(C₁-C₄)烷基、-(C₁-C₄)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基。

用于实施本发明方法的包括其所有的盐和前体药物衍生物在内的优选具体化合物如下：1 9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼；2 9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；3 [9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠盐；4 [9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸；5 [9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯；6 9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；7 9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；8 {9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；9 {9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；10 {9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；11 {9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}氧基乙酸；12 9-苄基-5-(2-甲亚磺酰氨基(sulfonamido))乙氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；13 9-苄基-4-(2-甲亚磺酰氨基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-甲酰胺；14 9-苄基-4-(2-三氟甲亚磺酰氨基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-甲酰胺；15 9-苄基-5-甲亚磺酰氨基甲氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；16 9-苄基-4-甲亚磺酰氨基甲氧基-咔唑-5-甲酰胺；17 [5-氨基甲酰基-2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；18 [5-氨基甲酰基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；19 [5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；20 [5-氨基甲酰基-2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸21 [5-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；22 [5-氨基甲酰基-2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；23 [5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸，锂盐；24 {9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；25 {9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；26 {9-[(3-苯氧基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；27 {9-[(2-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；28 {9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；29 {9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；30 {9-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；31 {9-[(1-萘基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；32 {9-[(2-氰基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；33 {9-[(3-氰基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；34 {9-[(2-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；35 {9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；36 {9-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；37 {9-[(3-碘苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；38 {9-[(2-氯苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；39 {9-[(2，3-二氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；40 {9-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；41 {9-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；42 {9-[(3-三氟甲氧基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；43 {9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；44 {9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；45 {9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；46 [9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；47 {9-[(2-吡啶基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；48 {9-[(3-吡啶基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；49 [9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；50 [9-苄基-5-氨基甲酰基-1-甲基咔唑-4-基]氧基乙酸；51 [9-苄基-4-氨基甲酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；52 [9-苄基-5-氨基甲酰基-1-氟咔唑-4-基]氧基乙酸；53 [9-苄基-4-氨基甲酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；54 [9-苄基-5-氨基甲酰基-1-氯咔唑-4-基]氧基乙酸；55 [9-[(环己基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基]氧基乙酸；56 [9-[(环戊基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基]氧基乙酸；57 5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧基]甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；58 [5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；59 9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰氨基甲基)氧基)-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；60 9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-咔唑-4-甲酰胺；61 19-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-咔唑-4-甲酰胺；62 9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰氨基甲基)氧基)-咔唑-4-甲酰胺；和63 [9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐。

适合于实施本发明方法的其它合乎需要的咔唑化合物选自由式(XXX)表示的那些化合物或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐：

其中：R¹为-NHNH₂或-NH₂；R²选自-OH和-O(CH₂)_mr⁵，其中R⁵为H、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)；

其中R⁶和R⁷分别独立为-OH或-O(C₁-C₄)烷基；-SO₃H、-SO₃(C₁-C₄烷基)、四唑基、-CN、-NH₂、-NHSO₂R¹⁵；-CONHSO₂R¹⁵，其中R¹⁵为-(C₁-C₆)烷基或-CF₃、苯基或用-CO₂H或-CO₂(C₁-C₄)烷基取代的苯基，其中m为1-3；R³为H、-O(C₁-C₄)烷基、卤代、-(C₁-C₆)烷基、苯基、-(C₁-C₄)烷基苯基；用-(C₁-C₆)烷基、卤代或-CF₃取代的苯基；-CH₂OSi(C₁-C₆)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C₁-C₆)羟基烷基；或-(CH₂)_nr⁸，其中R⁸为H、-CONH₂、-NR⁹R¹⁰、-CN或苯基，其中R⁹和R¹⁰独立为-(C₁-C₄)烷基或-苯基(C₁-C₄)烷基且n为1-8；R⁴为H、-(C₅-C₁₄)烷基、-(C₃-C₁₄)环烷基、吡啶基、苯基或用以下基团取代的苯基，包括：-(C₁-C₆)烷基、卤代、-CF₃、-OCF₃、-(C₁-C₄)烷氧基、-CN、-(C₁-C₄)烷硫基、苯基(C₁-C₄)烷基、-(C₁-C₄)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基；a为苯基或吡啶基，其中氮处于5-、6-、7-或8-位；Z为环己烯基、苯基、吡啶基，其中氮处于1-、2-或3-位，或者在1-、2-或3-位具有一个选自硫或氧的杂原子和在1-、2-、3-或4-位具有氮杂原子的6-元杂环；

其中用＝O任选取代在杂环上的一个碳；

前提是A或Z中的一个为杂环。

适合于本发明方法的另外合乎需要的具体化合物选自以下：(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸；(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸；[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-1，2，3，4-四氢咔唑-8-基]氧基乙酸；4-甲氧基-6-甲氧基羰基-10-苯基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚；(4-甲酰氨基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)氧基乙酸；3，4-二氢4-甲酰氨基-5-甲氧基-9-苯基甲基吡喃并[3，4-b]吲哚；2-[(2，9-双苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐。

适合于治疗和/或预防脓毒症的特别优选的咔唑型化合物由以下式(Xe)和(Xle)表示：

和

对所有以上咔唑或四氢咔唑型化合物而言，以它们的(i)酸形式，或(ii)药学上可接受的盐(例如，Na、K)形式，或(iii)和前体药物衍生物(例如，甲基酯、乙基酯、正丁基酯、吗啉代乙酯)使用它们是有利的。

前体药物为用于本发明方法的sPLA₂抑制剂的衍生物，其具有化学上或代谢学上可裂解的基团且通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具药学活性的本发明化合物。本发明化合物的衍生物以它们的酸和碱衍生物形式存在时均具有活性，但酸性衍生物形式在哺乳动物生物体体内经常具有溶解性、组织适配性或延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp 7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域专业人员熟知的酸性衍生物，例如，通过母体酸性化合物与适宜的醇反应制备的酯或者通过母体酸性化合物与适宜的胺反应制备的酰胺。衍生自本发明化合物的侧链酸性基团的简单的脂族或芳族酯为优选的前体药物。在一些情况中，制备双酯型前体药物例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯是合乎需要的。特别优选的前体药物为包括甲酯、乙酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯、N，N-二乙基2-羟乙酰氨基酯和吗啉代-N-乙基酯的酯前体药物。在U.S.专利5,654,326号中公开了制备酯前体药物的方法。以下公开前体药物合成的其它方法，包括：在1997年10月27日提出的U.S.临时专利申请顺序60/063280号(发明名称为，吲哚sPLA₂抑制剂的N，N-二乙基2-羟乙酰氨基酯前体药物)，其全部公开内容通过引用结合到本文中；在1997年10月27日提出的U.S.临时专利申请顺序60/063646号(发明名称为，吲哚sPLA₂抑制剂的吗啉代-N-乙基酯前体药物)，其全部公开内容通过引用结合到本文中；和1997年10月27日提出的US临时专利申请顺序60/063284号(发明名称为，吲哚sPLA₂抑制剂的异丙基酯前体药物)，其全部公开内容通过引用结合到本文中。

通过以下通法可制备用于实施本发明方法的咔唑和四氢咔唑sPLA₂抑制剂化合物。

按照以下反应流程Ig(a)和(c)制备其中Z为环己烯的式Ie化合物。流程Ig(a)

其中；R¹为-NH₂，R³(a)为H、-O(C₁-C₄)烷基、卤代、-(C₁-C₆)烷基、苯基、-(C₁-C₄)烷基苯基；用-(C₁-C₆)烷基、卤代或-CF₃取代的苯基；-CH₂OSi(C₁-C₆)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C₁-C₆)羟基烷基、-(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)链烯基；或-(CH₂)_nr⁸，其中R⁸为H、-CONH₂、-NR⁹R¹⁰、-CN或苯基，其中R⁹和R¹⁰独立为氢、-CF₃、苯基、-(C₁-C₄)烷基、-(C₁-C₄)烷基苯基或-苯基(C₁-C₄)烷基且n为1-8；当R¹为-NHNH₂，R³(a)为H、-O(C₁-C₄)烷基、卤代、-(C₁-C₆)烷基、苯基、-(C₁-C₄)烷基苯基；用-(C₁-C₆)烷基、卤代或-CF₃取代的苯基；-CH₂OSi(C₁-C₆)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C₁-C₆)羟基烷基、-(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)链烯基；或-(CH₂)_nr⁸，其中R⁸为H、-NR⁹R¹⁰、-CN或苯基，其中R⁹和R¹⁰独立为氢、-CF₃、苯基、-(C₁-C₄)烷基、-(C₁-C₄)烷基苯基或-苯基(C₁-C₄)烷基且n为1-8；R²(a)为-OCH₃或-OH。

优选在室温下，通过用还原剂如在Pd/C存在下的氢处理，可将合适取代的硝基苯(1)还原为苯胺(2)。

在约0-20℃的温度下，使用烷基化试剂如合适取代的醛和氰基硼氢化钠，将化合物(2)N-烷基化，形成(3)。或者，可把合适取代的苄基卤化物用于第一个烷基化步骤。通过优选在约80℃的温度下用2-乙氧甲酰-6-溴代环己酮处理，或者通过用六甲基二硅烷叠氮化钾(potassium hexamethyldisilazide)和溴代酮酸酯处理，将生成的中间体进一步N-烷基化，得到(4)。

通过优选在80℃下与在苯中的ZnCl₂回流约1-2天，将产物(4)环化为四氢咔唑(5)(参见Julia，H.，Lenzi.J.Preparation d’acidestetrahydro-1，2，3，4-carbazole-1 ou-4.Bull.Soc.Chim.France，1962，2262-2263)。通过在约100℃的温度下用肼处理，使化合物(5)转化为酰肼(6)，或者通过与在苯中的甲基氯氨化铝反应，使化合物(5)转化为酰胺(7)(参见Levin，J.I.；Turos，E.；Weinreb，S.M.An alternativeprocedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides.Syn.Comm.，1982，12，989-993)。或者，通过用阮内镍活化催化剂处理(6)，可产生(7)。

可以理解，当R³(a)为下式时：

(C₁-C₄烷基)，用该方法也可达到将其转化为酰胺的目的。

优选在0℃至室温下，用脱烷基化试剂如三溴化硼或硫代乙醇钠，可将化合物(6)和(7)脱烷基化，得到化合物(7)，其中R²(a)为-OH，然后通过用碱如氢化钠和烷基化试剂如Br(CH₂)_mr⁵再烷基化可将化合物(7)再转化为化合物(9)，其中R⁵为羧酸酯或膦酸二酯或腈(如上定义)。通过用碱水溶液处理，可将R²转化为羧酸。当R²为腈时，通过与三丁基叠氮化锡反应可实现转化为四唑的目的或通过与碱性过氧化氢反应可实现转化为酰胺的目的。当R²为膦酸二酯时，通过与脱烷基化试剂如三甲基甲硅烷基溴化物反应可实现转化为酸。通过使所述二酯与含有碱的水溶液反应可得到单酯。

当R²和R³两者均为甲氧基时，通过在100℃下与在二甲基甲酰胺中的乙硫醇钠反应，可实现选择性脱甲基。

如下在流程I(b)中表明中间体(5)的另外一种合成。流程Ig(b)其中PG为保护基团；R^3a如在以上流程1中定义。在50℃下，在碳酸氢钠存在下，用在二甲基甲酰胺中的2-乙氧甲酰-6-溴代环己酮将苯胺(2)N-烷基化8-24小时。优选的保护基团包括甲基、碳酸根和甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基。使用在以上流程I(a)中描述的在苯中的ZnCl₂条件下，将反应产物(4’)环化为(5’)。在室温下，通过用在二甲基甲酰胺中的氢化钠和适宜的烷基卤化物处理4-8小时，可完成(5’)的N-烷基化，得到(5)。

在本发明的一个方面，口服给药后式(I)、(Ie)或(II)具有高的生物利用度，并且当在sPLA₂水平升高前或衰竭之后24小时内给药时，可有效对抗脓毒症或脓毒性休克，因此可预防器官衰竭和/或死亡。

具体地说，在临床实验中已观察到：当在第一次器官衰竭后24小时内、优选在18小时内、更优选在12小时内，在临床实验参加者的分组中给予式I化合物(即化合物(Vb))并继续给药多达7天时，死亡率减少。在第一次器官衰竭之后给予式I化合物的时间开始地越早，所观察到的死亡率越低。

据认为，在sPLA₂水平升高前(即预防)，或者第一次器官衰竭后24小时内但优选18小时内，在sPLA₂水平高或者正在升高(治疗)时，当给予易受脓毒症影响的患者或者要进行可能引起脓毒症的操作的患者式I、Ie或II化合物时，这些化合物可以减少由于脓毒症造成的死亡率。当sPLA₂水平已达峰值(一般在第一次器官衰竭后约24小时之后)或者sPLA₂水平处于下降时，这些化合物有效性似乎降低。这个观察结果可能表明体内的防御机制已经被击溃，在这种情况下患者一般会死亡，或者是患者自身的防御机制已抑制了sPLA₂水平的升高。后一种患者通常能够生存下来，并且认为在约24小时后不再那么需要sPLA₂抑制剂化合物(也就是说病情已得到缓解)。产生该现象的机制或其解释不属于本发明的方面。

本发明化合物的合成

((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，N-吗啉代乙酯(式I化合物，上述)的合成采用((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其盐作为起始物料。通过U.S.专利5,654,326号的的反应流程或实施例1的方法(其公开内容通过引用结合到本文中)可制备该起始物料。在欧洲专利申请95302166.4号、公开号0 675 110(1995年10月4日公开)中描述了类似方法。其它常规方法也可用于制备这种起始物料。用于合成本发明化合物的方法在以下阐述的实施例1中具体化：实施例1由下式表示的化合物((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，N-吗啉代乙酯的制备：部分A.N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺的制备。

将44.4g(344mmol)的3-甲氧基-2-甲基苯胺和75g(344mmol)的二碳酸二叔丁酯在400mL的THF中的溶液加热以维持回流4小时。减压浓缩后，用乙酸乙酯溶解残余物，用1N枸橼酸、水洗涤，干燥(MgSO₄)。减压除去溶剂后，从己烷中结晶残余物，得到64.5g(84％收率)的N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺，mp，56-57℃。对C₁₃H₁₉NO₃分析：理论值：C，65.80；H，8.07；N，5.90实测值：C，63.32；H，7.83；N，5.56部分B.4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备。

将280mL(0.36mol)的1.3M仲丁基锂在环己烷中的溶液缓慢加入到在300mL的THF中的用干冰-乙醇浴保持在低于-40℃的温度下的N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(43g，0.18mol)中。撤除干冰-乙醇浴，使温度升至-20℃，然后恢复干冰-乙醇浴。在温度已冷却至-60℃后，滴加在等体积THF中的18.5g(0.18mol)的N-甲氧基-N-甲基乙醛酰胺。将反应混合物搅拌1小时，撤除冷却浴并搅拌另外1小时。然后将其倾入600mL乙醚和600mL的1N HCl的混合物中。分离有机层，用水洗涤，经MgSO₄干燥，减压浓缩，得到39.5g的1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧基苯基)-2-丙酮和起始N-酰苯胺的混合物。把该混合物溶于100mL二氯甲烷和40mL三氟乙酸中并搅拌总共26小时。用水洗涤混合物，干燥(MgSO₄)，减压浓缩。残余物经硅胶层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，从CH₂Cl₂/己烷中结晶，得到13.9g的4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，mp，80-86℃。对C₁₀H₁₁NO分析：理论值：C，74.51；H，6.88；N，8.69实测值：C，74.41；H，7.08；N，8.47部分C.4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备。

将4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1g，6.2mmol)加入到在15mL的DMF中的248mg(6.2mmol)的60％氢化钠/矿物油(加入DMF之前用己烷漂洗)中，并在搅拌0.5小时后，加入0.74mL(6.2mmol)的苄基溴。在室温下，将混合物搅拌18小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO₄)，并在减压浓缩后，残余物经硅胶层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到1.3g(84％收率)的4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，在96-116℃熔融。对C₁₇H₁₇NO分析：理论值：C，81.24；H，6.82；N，5.57实测值：C，81.33；H，6.74；N，5.29部分D.4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备。

在室温下，将1.25g(5mmol)的4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚和20mL的1M BBr₃/CH₂Cl₂在50mL二氯甲烷中的溶液搅拌5小时，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。减压浓缩后，残余物经硅胶层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到577mg(49％收率)的4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，125-127℃。对C₁₆H₁₅NO分析：理论值：C，80.98；H，6.37；N，5.90实测值：C，80.76；H，6.26；N，5.80部分E.((2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯的制备。

将4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(530mg，2.2mmol)加入到在20mL的DMF中的88mg(2.2mmol)的60％ NaH/矿物油中并把混合物搅拌0.67小时。然后，加入0.21mL(2.2mmol)的溴代乙酸甲酯并维持搅拌17小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO₄)，减压浓缩。残余物经硅胶层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到597mg(88％收率)的((2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯，140-143℃。对C₁₉H₁₉NO₃分析：理论值：C，73.77；H，6.19；N，4.53实测值：C，74.01；H，6.23；N，4.32部分F.((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯的制备。

将草酰氯(0.16mL，1.9mmol)加入到在10mL的二氯甲烷中的582mg(1.9mmol)的((2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯中并把混合物搅拌1.5小时。减压浓缩混合物，并用10mL的二氯甲烷溶解残余物。将无水氨鼓泡进入0.25小时，把混合物搅拌1.5小时并减压蒸发。将残余物在20mL乙酸乙酯中搅拌并过滤混合物。浓缩滤液，得到672mg的((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯和氯化铵的混合物，mp 202-215℃。部分G.((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸的制备。

将660mg(1.7mmol)的((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯和10mL的1N NaOH在30mL甲醇中的混合物加热以维持回流1小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。减压浓缩混合物并用EtOAc/水处理残余物。分离水层，用1N HCl酸化至pH2-3并用EtOAc提取。浓缩EtOAc溶液，使431mg(69％收率)的((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸结晶，在218-220℃熔融。对C₂₀H₁₈N₂O₅分析：理论值：C，65.57；H，4.95；N，7.65实测值：C，63.31；H，4.79；N，6.91部分G2.((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸钠盐的制备。

将660mg(1.7mmol)的((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯和10mL的1N NaOH在30mL甲醇中的混合物加热以维持回流1小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。减压浓缩混合物并用EtOAc/水处理残余物。分离水层，优选在真空下浓缩至干。任选用非质子溶剂如己烷洗涤产物并进一步干燥，得到目标化合物。部分H.[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-苯基-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，N-吗啉代乙酯的制备。

在适宜的溶剂优选为二甲基甲酰胺中，通过4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(可从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，Item No.C4，220-3得到)和适宜的碱优选为CsCO₃和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸钠盐反应，可形成本发明化合物。将所述浆状物应加热至60℃或其它适宜的温度直到形成溶液。继续加热直到反应完全。采用常规有机实验室技术，处理反应混合物以分离产物。实施例22-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制备。

将140ml(0.18mol)的1.3M仲丁基锂在环己烷中的溶液缓慢加入到在250ml的THF中的用干冰-乙醇浴保持在低于-40℃的温度下的N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(21.3g，0.09mol)中。撤除干冰-乙醇浴，使温度升至0℃，然后恢复干冰-乙醇浴。在温度已冷却至-60℃后，滴加在等体积THF中的18.5g(0.18mol)的N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。将反应混合物搅拌5分钟，撤除冷却浴并搅拌另外18小时。然后将其倾入300ml乙醚和400mL的0.5N HCl的混合物中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，减压浓缩，得到25.5g的粗品1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧基苯基]-2-丁酮。把该物料溶于250ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中并搅拌总共17小时。减压浓缩混合物，加入乙酸乙酯和水以维持油状物。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩。在硅胶上将残余物层析三次，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到13.9g的2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。对C₁₁H₁₃NO分析：理论值：C，75.40；H，7.48；N，7.99实测值：C，74.41；H，7.64；N，7.97部分B.2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备。

将2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(4.2g，24mmol)溶于30ml的DMF中并加入960mg(24mmol)的60％ NAH/矿物油。1.5小时后，加入2.9ml(24mmol)的苄基溴。4小时后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯，干燥(MgSO₄)，减压浓缩。残余物经硅胶层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到3.1g(49％收率)的2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。部分C.2-乙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备。

在室温下，将3.1g(11.7mmol)的2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚和48.6ml的1M BBr₃/CH₂Cl₂在50ml二氯甲烷中的溶液搅拌5小时，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。减压浓缩后，残余物经硅胶层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到1.58g(54％收率)的2-乙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，mp 86-90℃。对C₁₇H₁₇NO分析：理论值：C，81.24；H，6.82；N，5.57实测值：C，81.08；H，6.92；N，5.41部分D.[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯的制备。

将2-乙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(5.82g，20mmol)加入到在25ml的DMF中的7.82g(24mmol)碳酸铯中，并在35℃下将混合物搅拌30分钟。冷却至20℃后，加入溴代乙酸叔丁酯(4.65g，23.8mmol)在5ml的DMF中的溶液并维持搅拌直到经TLC分析判断反应完全(几小时)。用水稀释混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO₄)，减压浓缩，得到6.8g的固体。质谱：365对C₂₃H₂₇NO₃分析：理论值：C，75.59；H，7.75；N，3.83；实测值：C，75.87；H，7.48；N，3.94。部分E.[[2-乙基-1-(苯基甲基)-3-脲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁基酯的制备。

在室温下，将2.3g(6.3mmol)[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸叔丁酯和4.8g(12.6mmol)双(2，2，2-三氯乙基)偶氮二羧酸酯在乙醚中的溶液搅拌24小时。将过滤生成的固体真空干燥。将该加成物(1g，13mmol)溶于10ml的THF中并用锌(1g)和冰乙酸(0.5ml)处理。在室温下搅拌30分钟后，加入在1ml的THF中的过量的三甲基甲硅烷基异氰酸酯并于室温下继续搅拌18小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，并浓缩至干，得到0.385g(69％收率)的副标题物料。质谱：423。对C₂₄H₂₉N₃O₄分析：理论值：C，68.07；H，6.90；N，9.92；实测值：C，67.92；H，6.84；N，9.70。部分F.[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备。

将788mg(2mmol)的[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、10ml的1N NaOH和30ml甲醇的混合物加热以维持回流0.5小时，在室温下搅拌0.5小时并减压浓缩。用乙酸乙酯和水处理残余物，分离水层并用1N HCl酸化至pH2-3。过滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到559mg(74％收率)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp，230-234℃。对C₂₁H₂₀N₂O₅分析：理论值：C，65.96；H，5.80；N，7.33；实测值：C，66.95；H，5.55；N，6.99。实施例3由下式表示的化合物[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备：

部分A.1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备。

使用在实施例1部分C中描述的方法，将1g(6.2mmol)的4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚先后与248mg(6.2mmol)的60％ NaH/矿物油和1.1mL(6.2mmol)的2-(溴代甲基)联苯反应，经硅胶层析(用17％EtOAc/己烷洗脱)后，得到1.63g(80％收率)为油的1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。对C₂₃H₂₁NO分析：理论值：C，84.37；H，6.46；N，4.28实测值：C，84.11；H，5.66；N，3.83。部分B.1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备。

通过在实施例1部分D中使用的方法，经用20mL的1MBBr₃/CH₂Cl₂处理，将1.6g(4.9mmol)的1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚进行O-脱甲基。在硅胶上将粗品产物层析化，并用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到841mg(55％收率)的1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚。对C₂₂H₁₉NO分析：理论值：C，84.32；H，6.11；N，4.47实测值：C，84.59；H，6.33；N，4.75。部分C.[[1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备。

如在实施例1部分E中描述的那样，通过用在DMF中的0.23mL(2.45mmol)的溴代乙酸甲酯和98mg(2.45mmol)的60％ NaH/矿物油处理，将1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(767mg，2.45mmol)烷基化。经硅胶层析法纯化产物，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到730mg(77％收率)的[[1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，99-101℃对C₂₅H₂₃NO₃分析：理论值：C，77.90；H，6.01；N，3.63实测值：C，78.11；H，6.17；N，3.74。部分D.[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备。

使用在实施例1部分F中的方法，首先将715mg(1.9mmol)的[[1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯与0.16mL(1.9mmol)的草酰氯反应随后与过量的氨反应，得到白色固体。将其与乙酸乙酯一起搅拌并分离不溶性物料，干燥，得到660mg的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物。该混合物在144-148℃熔融。部分E.[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备。

将648mg(1.4mmol)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯在10mL的1NNaOH和20mL的MeOH中的混合物加热以维持回流1小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。浓缩混合物，把残余物用EtOAc/水的混合物搅拌并过滤不溶的固体物料，干燥，得到227mg(35％收率)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐，mp＞265℃。对C₂₆H₂₁N₂O₅Na分析：理论值：C，67.24；H，4.56；N，6.03实测值：C，69.38；H，4.88；N，5.42。

部分F：从得自以上的滤液分离水层并用1N HCl酸化至pH 2-3。用EtOAc提取沉淀，浓缩去除EtOAc，128mg(20％收率)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基）-1-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸沉淀，mp，228-231℃。对C₂₆H₂₂N₂O₅分析：理论值：C，70.58；H，5.01；N，6.33实测值：C，73.12；H，5.37；N，5.81。实施例4由下式表示的化合物[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-[1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备：

部分A.1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备。

使用在实施例1部分C中的方法，将805mg(5mmol)的4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚先后与在DMF中的200mg(5mmol)的60％ NaH/矿物油和1.0g(5mmol)的3-(氯代甲基)联苯反应，经硅胶层析(用20％EtOAc/己烷洗脱)后，得到1.25g(76％收率)的1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，mp，127-131℃。对C₂₃H₂₁NO分析：理论值：C，84.37；H，6.46；N，4.27实测值：C，83.30；H，6.55；N，4.07。部分B.1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备。

通过在实施例1部分D中使用的方法，经用15.2mL的1MBBr₃/CH₂Cl₂处理，将1.25g(3.8mmol)的1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚进行O-脱甲基，得到1.03g(87％收率)的粗品1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚。部分C.[[1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备。

如在实施例1部分E中描述的那样，经用在DMF中的0.31mL(3.3mmol)的溴代乙酸甲酯和132mg(3.3mmol)的60％ NaH/矿物油处理，将1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(1.03g，3.3mmol)烷基化。经硅胶层析法纯化产物，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到1.0g(79％收率)的[[1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，99-102℃对C₂₅H₂₃NO₃分析：理论值：C，77.90；H，6.01；N，3.63实测值：C，77.61；H，6.09；N，3.62。部分D.[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备。

将草酰氯(0.23mL，2.6mmol)加入到在15mL二氯甲烷中的1.0g(2.6mmol)的[[1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中并把混合物搅拌1.3小时。减压浓缩混合物，把残余物再次溶于15mL二氯甲烷中，并将氨气鼓泡进入0.25小时，搅拌0.25小时并浓缩。将残余物与EtOAc/水一起搅拌并过滤不溶的物料，得到300mg的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。分离得自滤液的EtOAc层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩。残余物经硅胶层析，用EtOAc洗脱，得到另外671mg的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp，175-179℃。产物合并的总收率为82％。对C₂₇H₂₄N₂O₅分析：理论值：C，71.04；H，5.30；N，6.14实测值：C，71.30；H，5.41；N，6.35。部分E.[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备。

使用在实施例2部分E中描述的方法，将956mg(2.1mmol)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯在10mL的1N NaOH和20mL的MeOH中水解，得到403mg(41％收率)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐，mp＞265℃。对C₂₆H₂₁N₂O₅Na分析：理论值：C，67.24；H，4.56；N，6.03实测值：C，67.20；H，4.58；N，6.03。

也得到346mg(37％收率)的[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp，236-238℃。对C₂₆H₂₂N₂O₅分析：理论值：C，70.58；H，5.01；N，6.33实测值：C，70.58；H，5.25；N，6.11。实施例59-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备。部分A.9-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼的制备。

采用在Julia，M.和Lenzi，J.Bull.Soc.Chim.France，1962，2262-2263中给出的方法，制备化合物(5)(R²＝6-MeO，R³(a)＝H，R⁴＝苯基)。将等摩尔量的N-苄基-对-甲氧基苯胺(3)和3-溴-2-环己酮羧酸乙酯(Sheehan，J.和Mumaw，C.E.J.Am.Chem.Soc.，1950，72，2127-2129)溶于二甲基甲酰胺中并在过量碳酸氢钠存在下搅拌5天，得到3-N-苄基-4-甲氧基苯胺基-2-环己酮羧酸乙酯(4)，将其用在回流的苯中的氯化锌处理，得到(5)R²＝6-MeO R³＝H)。

将0.5g化合物(5)和2-3ml的水合肼在30ml乙醇中的溶液回流66小时，冷却，过滤，得到副标题化合物405mg，80％，mp 185-187℃。对C₂₁H₂₃N₃O₂分析：理论值：C，72.18；H，6.63；N，12.02实测值：C，71.90；H，6.68；N，11.87。部分B.9-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备。

将0.3g以上部分A的化合物、2-3g阮内镍催化剂和100ml乙醇的混合物回流2.5小时，冷却，倾析溶液并真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-3％甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，220mg，80％，mp 154-156℃/乙醚。对C₂₁H₂₂N₂O₂分析：理论值：C，75.42；H，6.63；N，8.38实测值：C，75.58；H，6.62；N，8.24。实施例64-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸的制备

将280mg的化合物(7)(R²＝6-MeO，R³＝H，R⁴＝苯基)在25ml二氯甲烷中的溶液用3ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼处理2.75小时，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到290mg的粗品化合物(7)(R²＝6-OH，R³＝H)，将其溶于10ml四氢呋喃和50ml二甲基亚砜中并用40mg氢化钠(60％在矿物油中)处理10分钟，然后用0.15ml 4-溴代丁酸乙酯处理1.75小时。用乙酸乙酯和水稀释溶液，用水洗涤有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/0-2％甲醇梯度洗脱，得到340mg的化合物(9)(R²＝-O(CH₂)₄CO₂Et，R³＝H)，将其溶于含有2-3ml的2N氢氧化钠的25ml乙醇中并搅拌4.25小时，用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，300mg，90％，mp 199-200℃。对C₂₄H₂₆N₂O₄元素分析：理论值：C，70.92；H，6.45；N，6.89实测值：C，70.63；H，6.49；N，6.87。实施例73-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸的制备部分A.二甲基-3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸的制备。

部分A.将840mg的化合物(7)(R^2(a)＝OH，R³＝H)(如在实施例2中那样制备)在20ml四氢呋喃和70ml二甲基亚砜中的溶液用120mg氢化钠(60％在矿物油中)处理10分钟，然后用700mg 3-溴代丙基膦酸二甲酯处理5小时。用水和乙酸乙酯稀释溶液。用水洗涤有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到副标题化合物，940mg，75％，无定形固体。对C₂₅H₃₁N₂O₅P元素分析：理论值：C，63.82；H，6.64；N，5.95实测值：C，63.94；H，6.58；N，6.15

部分B.将450mg部分A的化合物和1.5ml三甲基甲硅烷基溴化物在25ml二氯甲烷中的溶液搅拌16小时，然后真空蒸发。把残余物溶于25ml甲醇之中，搅拌2.5小时，真空蒸发，自乙酸乙酯和甲醇的混合物中结晶，得到标题化合物，325mg，78％，mp 200-201℃。对C₂₃H₂₇N₂O₅P·2H₂O元素分析：理论值：C，57.73；H，6.53；N，5.86实测值：C，57.51；H，5.94；N，6.00实施例82-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸的制备。部分A.2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸甲酯的制备。

用100mg氢化钠(60％在矿物油中)把700mg的化合物(7)(R^2(a)＝OH，R³＝H，R⁴＝苯基)(如在实施例2中那样制备)在20ml四氢呋喃和70ml二甲基亚砜中的溶液处理10分钟，然后用575mg的2-溴代甲基苯甲酸甲酯处理2.5小时。用水和乙酸乙酯稀释溶液。用水洗涤有机相，用盐水洗涤，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/0-2％甲醇的梯度洗脱，得到副标题化合物，840mg，90％，mp119-120℃/Et₂O。对C₂₉H₂₈N₂O₄元素分析：理论值：C，74.34；H，6.02；N，5.98实测值：C，74.22；H，6.03；N，5.70部分B.2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸的制备。

将670mg部分A的化合物和5ml的2N氢氧化钠在100ml乙醇和15ml四氢呋喃中的溶液搅拌16.5小时，用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/2-4％甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，230mg，34％，无定形固体。对C₂₈H₂₆N₂O₄·H₂O元素分析：理论值：C，71.17；H，5.97；N，5.93实测值：C，71.31；H，5.68；N，5.65实施例99-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼的制备。部分A.9-苄基-3，5-二甲氧基苯胺的制备。

将25g(0.163mol)的3，5-二甲氧基苯胺和18.3ml(0.18mol)的苯甲醛在300ml甲醇中的溶液于冰-水中冷却并分批用10.3g(0.18mol)的氰基硼氢化钠处理。搅拌溶液并冷却3小时，用1-2g的硼氢化钠处理30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷/15-70％乙醚梯度洗脱，得到为油的9-苄基-3，5-二甲氧基苯胺28.0g，71％。对C₁₅H₁₇NO₂元素分析：理论值：C，74.05；H，7.04；N，5.76实测值：C，74.30；H，7.12；N，5.70部分B.9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼的制备。

将9.72g的部分A化合物和4.98g的2-乙氧甲酰-6-溴代环己酮(J.Sheehan和C.E.Mumaw，J.Am.Chem.Soc.，72，2127-2129，(1950).)在125ml苯中的溶液回流72小时，冷却，过滤，真空蒸发。将残余物(12g)和10g氯化锌在250ml苯中回流6小时，冷却，真空蒸发。用乙酸乙酯处理残余物，用1N盐酸洗涤，用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用甲苯/0-5％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到化合物(5)(R²＝5-MeO，R³＝7-MeO，R⁴＝苯基)，1.88g，将其溶于含有10ml水合肼的100ml乙醇中并回流5天，冷却，倾析溶液，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物，1.1g，60％，mp 189-190℃/CH₂Cl₂-EtOH。对C₂₂H₂₅N₃O₃元素分析：理论值：C，69.64；H，6.64；N，11.07实测值：C，69.59；H，6.74；N，10.84实施例99-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备。

将980mg实施例5的化合物、2g阮内镍催化剂、1-2ml水合肼和125ml乙醇的混合物回流1小时，倾析溶液，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-3％甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，820mg，84％，mp 190-192℃/EtOH。对C₂₂H₂₄N₂O₃元素分析：理论值：C，72.51；H，6.64；N，7.69实测值：C，71.88；H，6.89；N，7.81实施例10[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧代乙酸的制备。部分A.9-苄基-5-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备。

将1.75g.(4.8mmol)实施例6的化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液与硫代乙醇钠(13.5mmol)在75ml二甲基甲酰胺中的溶液混合，然后在100℃下加热21小时。冷却混合物，用水稀释，用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/0-4％甲醇的梯度洗脱，得到副标题产物，825mg.，50％，mp 225-7℃/乙醇。对C₂₁H₂₂N₂O₃元素分析：理论值：C，71.98；H，6.33；N，7.99实测值：C，71.71；H，6.37；N，7.72部分B.[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧代乙酸乙酯的制备。

将700mg.(2.0mmol)的得自部分A的产物在70ml.二甲基甲酰胺和15ml.四氢呋喃中的溶液用100mg.氢化钠(60％在矿物油中；2.5mmol)处理10分钟，然后用0.3ml.(2.7mmol)的溴代乙酸乙酯处理3小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-2％甲醇的梯度洗脱，得到副标题产物，670mg.，77％，mp167-169℃/乙醚。对C₂₅H₂₈N₂O₅元素分析：理论值：C，68.79；H，6.47；N，6.42实测值：C，69.57；H，6.39；N，5.77部分C.[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧代乙酸的制备。

将650mg.的得自部分B的产物在20ml.四氢呋喃和70ml.乙醇中的悬浮液用5ml.的2N氢氧化钠处理并把生成的溶液搅拌15.5小时。用乙酸乙酯和水稀释溶液并用盐酸酸化。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩，过滤，得到标题产物，540mg.，87％，mp251-254℃。对C₂₃H₂₄N₂O₅元素分析：理论值：C，67.63；H，5.92；N，6.86实测值：C，67.73；H，5.74；N，6.82实施例113-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸的制备。部分A.9-苄基-6-甲氧基-7-正辛基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸乙酯的制备。

将1.3g的9-苄基-4-甲氧基-5-正辛基苯胺(3)(通过实施例9，部分A的方法，使用正庚基三苯基膦鎓溴化物制备)、1.0g的2-乙氧甲酰-6-溴代环己酮、675mg的碳酸氢钠和40ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌5天，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。将在250ml苯中的残余物和10g氯化锌回流6小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷/10-15％乙醚的梯度洗脱，得到化合物(5)(R²＝6-MeO，R^3a＝7-正辛基，R⁴＝苯基)，930mg，将其溶于30ml苯中并在50℃下用15ml的0.67M甲基氯代氨化铝处理16小时，冷却，用冰和1N盐酸分解并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到副标题化合物，795mg，91％，mp 131-133℃/Et₂O。对C₂₉H₃₈N₂O₂元素分析：理论值：C，77.97；H，8.58；N，6.27实测值：C，77.75；H，8.62；N，5.99部分B.9-苄基-6-羟基-7-正辛基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备。

用在二氯甲烷中的10ml 1M三溴化硼把770mg部分A的化合物在75ml二氯甲烷中的溶液处理1.75小时，然后用冰和1N盐酸分解。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-3％甲醇的梯度洗脱，得到副标题化合物，360mg，47％，mp 223-225℃。对C₂₈H₃₆N₂O₂元素分析：理论值：C，77.74；H，8.39；N，6.48实测值：C，77.97；H，8.45；N，6.40部分C.3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸的制备。

用40mg氢化钠(60％在矿物油中)把360mg部分B的化合物在10ml四氢呋喃和70ml二甲基甲酰胺中的溶液处理15分钟，然后用230mg的3-溴代丙基膦酸二甲酯处理4小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-5％甲醇的梯度洗脱，得到化合物(9)，(R²＝6-(MeO)₂P＝O(CH₂)₃，R³＝7-正辛基，R⁴＝苯基)，290mg，将其溶于30ml二氯甲烷和1ml三甲基甲硅烷基溴化物中，搅拌20小时，真空蒸发，溶于30ml甲醇中，搅拌2.25小时，真空蒸发，自苯-甲醇-乙醚的混合物中结晶，得到标题化合物，185mg，67％，mp 160-162℃。对C₃₁H₄₃N₂O₅P·2H₂O元素分析：理论值：C，63.03；H，8.02；N，4.74实测值：C，63.18；H，7.53；N，4.93实施例124-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸的制备。部分A.9-苄基-6-甲氧基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸苄酯的制备。

将22g(0.13mol)的5-硝基水杨醛(salicaldehyde)、10ml(0.16mol)碘甲烷、28g(0.2mol)碳酸钾、75ml二甲基亚砜和125ml的2-丁酮的悬浮液回流20小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷/10-50％乙醚的梯度洗脱，得到(1)，(R²＝4-MeO，R^3(a)＝3-CHO)，15g，67％。

将19.6g(0.055mol)的甲基三苯基膦鎓溴化物在300ml四氢呋喃中的悬浮液在-5℃下冷却并用35ml正丁基锂(1.6M在己烷中，0.055mol)缓慢处理。撤除冷却浴并经45分钟使混合物温热至室温。将9.1g(0.050mol)以上制备的醛的溶液缓慢加入到该黄色溶液中并搅拌2小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷/15-50％乙醚的梯度洗脱，得到(1)(R²＝4-MeO，R^3(a)＝3-CH₂＝CH)，7.7g，86％。

在1大气压氢气下，将在200ml乙醇中的产物和3g的10％ Pd/C搅拌6小时，过滤，真空蒸发，得到(2)，(R²＝4-MeO，R^3(a)＝3-CH₃CH₂)。在0-5℃下，搅拌在150ml甲醇中的该粗品产物和5ml苯甲醛，同时分批加入2.5g的氰基硼氢化钠。在该温度下另外60分钟后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷/5-15％乙醚的梯度洗脱，得到9-苄基-4-甲氧基-5-乙基苯胺，6.0g，60％。

将3.3g的9-苄基-4-甲氧基-5-乙基苯胺、3.7g的2-乙氧甲酰-6-溴代环己酮、1.3g的碳酸氢钠和100ml的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5天，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。将在250ml苯中的残余物和10g的氯化锌回流1.75小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷/10-20％乙醚的梯度洗脱，得到副标题化合物，2.6g，50％，mp 85-86/EtOH。对C₂₅H₂₉NO₃元素分析：理论值：C，76.70；H，7.47；N，3.58实测值：C，77.00；H，7.56；N，3.69部分B.9-苄基-6-甲氧基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备。

在50℃下，将在75ml苯中的2.6g部分A的化合物和30ml的0.67M甲基氯代氨化铝在苯/甲苯中的溶液加热24小时，冷却，用1N盐酸分解并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到副标题化合物，2.2g，91％，mp 168-169℃/CH₂Cl₂-EtOH。对C₂₃H₂₆N₂O₂元素分析：理论值：C，76.21；H，7.23；N，7.73实测值：C，76.55；H，7.74；N，6.84部分C.4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸的制备。

将在150ml二氯甲烷中的2.1g部分B的化合物和15ml的1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液搅拌2小时，用冰和水分解并用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到化合物(7)(R^2(a)＝6-HO，R³＝7-乙基，R⁴＝苯基），1.6g，80％，mp 255℃分解/二氯甲烷-乙醇。用100mg氢化钠(60％在矿物油中)把750mg物料在20ml四氢呋喃和70ml二甲基甲酰胺中的溶液处理10分钟，然后用0.33ml的4-溴代丁酸乙酯处理4.5小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-3％甲醇的梯度洗脱，得到化合物(9)(R²＝6-EtO₂CCH₂CH₂CH₂O，R³＝7-乙基)，625mg，64％，mp 134-136℃/二氯甲烷-乙醇，将其溶于含有3ml的2N氢氧化钠的10ml四氢呋喃和40ml乙醇中并搅拌22小时。把溶液用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空蒸发。得到标题化合物，410mg，73％，mp 208-210℃/CH₂Cl₂-EtOH。对C₂₆H₃₀N₂O₄·0.4H₂O元素分析：理论值：C，64.05；H，7.15；N，5.54实测值：C，71.76；H，6.90；N，6.56实施例133-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸的制备。部分A.3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸二甲酯的制备。

用100mg氢化钠(60％在矿物油中)把750mg实施例8的化合物在20ml四氢呋喃和75ml二甲基甲酰胺中的溶液处理10分钟，然后用510mg的3-溴代丙基膦酸二甲酯处理5.25小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/1-5％甲醇的梯度洗脱，得到副标题化合物，655mg，61％，无定形固体。对C₂₇H₃₅N₂O₅P元素分析：理论值：C，64.12；H，7.15；N，5.54实测值：C，64.27；H，7.00；N，5.92部分B.3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1，2，3，4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸的制备。

将部分A的化合物和1ml三甲基甲硅烷基溴化物在30ml二氯甲烷中的溶液搅拌18小时，真空蒸发，溶于25ml甲醇中，搅拌3.75小时，真空浓缩，得到标题化合物，475mg，80％，mp 235-238℃分解。对C₂₅H₃₁N₂O₅P元素分析：理论值：C，63.82；H，6.64；N，5.95实测值：C，63.56；H，6.62；N，6.07本发明方法的实施

本发明的实施包括开始给予易患脓毒症或者需要它们的患者式I或II的sPLA₂抑制剂化合物或它们的组合、或者式I或II的sPLA₂抑制剂化合物和有效的治疗药物、化合物或治疗方法的联合疗法，最大地增强活性成分的治疗和/或预防能力。本发明基于这样的发现，即当患者表现出异常高的sPLA₂水平的24小时内给药时，所选择的sPLA₂抑制剂在预防和治疗脓毒症中更有效。特别优选地是脓毒症发作前或者第一次器官衰竭后24小时内给药并且此后继续给药约1-7天或者由主治医师确定。更特别优选地是在第一次器官衰竭后18小时内或者观察到sPLA₂水平升高时，开始给予sPLA₂抑制剂化合物、其外消旋物、药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体或前体药物衍生物。甚至更特别优选地是在第一次器官衰竭后12小时内或者观察到sPLA₂水平升高时，开始给予sPLA₂抑制剂化合物、其外消旋物、药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体或前体药物衍生物。最特别优选地是在第一次器官衰竭后6小时内或者观察到sPLA₂水平升高时，开始给予sPLA₂抑制剂化合物、其外消旋物、药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体或前体药物衍生物。

可采用包含式I或II的sPLA₂抑制剂的外消旋物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体或前体药物衍生物(优选，在此认为优选的sPLA₂抑制剂)的药用制剂、或者包含如在先前部分中讲授的sPLA₂抑制剂与其它的已批准的包括用于治疗和/或预防脓毒症的有效疗法联合的制剂来实施本发明的方法。用于本发明方法的联合疗法或辅助药物的其它的有效药物包括激活的蛋白C，优选为重组人激活的蛋白C，和N-[邻-(对-新戊酰氧基苯)磺酰氨基苯甲酰基]甘氨酸，也称作N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基磺酰氨基苯甲酰基]氨基乙酸。尽管认为本发明的方法不能预防脓毒症的病因，但是当按照本发明的方法给药时，通过给予足以预防脓毒症的危害或者防止大量的患者死亡的sPLA₂抑制剂(和它们的制剂)，将减少严重性或程度。

所给予的剂量将依已知的因素如具体药物的药代动力学、给药模式和途径依接受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、现行治疗的种类、治疗次数和要求的作用而变化。活性化合物的每天剂量通常约为每公斤体重0.1-500毫克。以分开的剂量，每天1-6次，或者以持续释放的形式，一般每天每公斤体重给予0.5-50，优选1-25毫克即可有效得到要求的结果。依患者的状态而定，在脓毒症或诱导脓毒症的症状(即通过sPLA₂水平的增加测定)发作前，可给予较低的剂量，而当需要强烈作用以对抗sPLA₂水平升高时，可给予较高的剂量。

通常，应给予动物可接受的治疗有效量的sPLA₂抑制剂。通过对个体患者以增加的剂量给予活性化合物并观察在患者身上的作用，例如，发热减少，抑制sPLA₂活性水平升高，或者减少脓毒症的其它症状，可常规确定治疗有效量。

通常，必须以动物体内的sPLA₂抑制剂的血液浓度达到10-5000纳克/ml且优选100-1000纳克/ml浓度的方式和剂量给予化合物。

经有经验的护理给予者(主治医师)确定，治疗方案可持续数天至数月乃至数年。由于口服给药和/或静脉灌注对患者便利和耐受性而是优选的。至于口服给药，每天1-4个口服剂量，每次约0.01-25mg/kg体重，优选的剂量约为0.1mg/kg-约5mg/Kg体重。本发明方法中所用的活性化合物的百分比和重量：

以占制剂0.1-99.9重量百分比的量使用1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物。

药用制剂优选以单位剂型存在。该单位剂型本身可以是胶囊剂或片剂，或者是这些中任一种合适的成员。活性化合物在组合物的单位剂型中的量可以按照所包括的具体治疗方案而进行变化或者调整为约0.1-1000毫克或更高。

适于内服给药的组合物(剂型)每单位包含约1毫克-500毫克活性化合物。在这些药用组合物中，活性化合物通常应以基于组合物的总重量约0.5-95％(重量)的量存在。

有用的药用组合物及其成分的比例的实例阐明如下：

胶囊剂：通过填充标准两段硬明胶胶囊可制备胶囊剂，每胶囊含50mg的粉末状活性化合物、175mg的乳糖、24mg的滑石粉和6mg的硬脂酸镁。

软明胶胶囊剂：制备活性化合物在大豆油中的混合物并通过正性置换泵(positive displacement pump)注射到明胶中，形成含50mg的活性化合物的软明胶胶囊。胶囊在石油醚中漂洗并干燥。

片剂：通过常规方法可制备片剂以使每单位剂型中含50mg的活性化合物、6mg的硬脂酸镁、70mg的微晶纤维素、11mg的玉米淀粉和225mg的乳糖。应用合适的包衣以增加可口性或延迟吸收。

混悬剂：制备口服给药的水混悬剂以使每5ml含25mg细分的活性化合物、200mg的羧甲基纤维素钠、5mg的苯甲酸钠、1.0g的山梨醇溶液(U.S.P)和0.025mg的香草醛。

注射剂：通过在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)的活性化合物，制备适于注射给药的非肠道组合物。通过常规使用的技术可将溶液灭菌。

鼻喷雾剂：制备水溶液以使每1ml含10mg的活性化合物、1.8mg的对羟基苯甲酸甲酯、0.2mg的对羟基苯甲酸丙酯、10mg的甲基纤维素。将溶液分散到1ml小瓶中。

以占制剂0.01-99.9重量百分比的量使用活性化合物。

气溶胶制剂可被分散为约0.5-约1.0微米的粒子大小且具有足够的sPLA₂抑制剂以使抑制剂在呼吸道表面的浓度达到每升约10^-10至10^-2摩尔。

当需要迅速减轻患者的痛苦时，例如当分析表明sPLA₂水平增加或者第一次器官衰竭后最多可达24小时内，非肠道给药(具体地说，静脉给药)经常是优选的。至于非肠道给药，可全天持续给药或间歇给药0.01-200mg/kg/天。非肠道给药时，化合物可以以生理盐水溶媒(例如0.9％正常盐水、0.45％正常盐水等)、右旋糖溶媒(例如5％右旋糖在水中)或盐水和右旋糖溶媒的组合(0.9％正常盐水在5％右旋糖中)给予。

通过使用用于本发明实施的化合物即式I化合物的冷冻干燥的冻干组合物，优选非肠道给药。用于本发明实施的冻干组合物中的成分的名称和配比：

在一个实施方案中，本发明的实践包括药用组合物的用途，所述组合物包括sPLA₂抑制剂即作为活性成分的式(Vb)化合物和有效量的作为螯合剂的增溶剂，例如优选至少一种选自枸橼酸、乙二胺四乙酸(例如EDTA二钠)、多聚磷酸及其盐的化合物，更优选为枸橼酸钠。多聚磷酸及其盐的实例为如在日本食品添加剂标准第6版中描述的多聚磷酸钾和在日本食品添加剂标准第6版和日本化妆品成分标准第2版中描述的多聚磷酸钠。枸橼酸钠作为无水枸橼酸三钠、枸橼酸三钠二水合物和枸橼酸三钠五水合物是可以得到的，但最便利和优选以枸橼酸三钠二水合物的形式使用(分子量294.10)。

增溶剂的量随增溶剂的种类和化合物(Vb)的浓度而变化，例如，可以为约1％-约400％(w/w)，优选为1-200％(w/w)，最优选为1-100％(w/w)量的化合物(Vb)的等价酸。对于采用枸橼酸钠的药用组合物，增溶剂的重量为10％-60％(w/w)且最优选为25％-50％(w/w)量的如化合物(Vb)的等价酸。

在先前段落中描述的药用组合物优选也具有有效量的稳定剂。稳定剂为至少一种选自固体糖和糖-醇的药学上可接受的化合物，更优选为至少一种选自以下的化合物，包括：甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖。甘露糖醇为最优选的稳定剂成分。

稳定剂的量随稳定剂的种类和sPLA₂抑制剂即化合物(Vb)的浓度而变化，并且可以为40％-500％(w/w)，优选为50％-300％(w/w)，更优选为50％-200％(w/w)，最优选为1 00％-200％(w/w)量的如化合物(Vb)的等价酸。

可将其它的药学上可接受的添加剂任选加入到用于本发明实施的制剂中，这并不背离本发明的目的和范围。根据本发明，当制备注射用溶液时，可向其中加入等渗剂、安慰剂或其它的添加剂。

以上描述的药用组合物除活性成分、增溶剂和稳定剂以外优选不含有盐。用于本发明实施的冻干组合物：

优选地，将先前部分中描述的药用组合物冷冻干燥。最优选通过采用用于实施本发明的化合物即式(Vb)化合物的坍缩温度特性，用退火步骤可制备冻干组合物。

例如，冻干组合物含化合物(Vb)的等价酸约1-200％(w/w)量的增溶剂。增溶剂的比率与药用组合物先前部分中给出的相同。当增溶剂为EDTA(或者它的酸或其它的盐)时，优选采用约1％-约15％(w/w)量的如化合物(Vb)的等价酸。

增溶剂的名称和配比与药用组合物先前部分中给出的相同。甘露糖醇作为本发明的冻干组合物的稳定剂成分是最优选的。

表1列出本发明具体优选的冻干组合物的组分(所有的量以毫克表示)：

A.I.	Na Citrate	甘露糖醇	EDTA
A.I.	Na Citrate	甘露糖醇	EDTA	100	50	200	--
100	100	200	--	100	50	200	--
100	100	200	--	100	75	200	--
100	--	200	1	100	75	200	--
100	--	200	1	100	--	200	8
100	--	200	15	100	--	200	8

A.I.＝活性成分，Na Citrate＝枸橼酸三钠二水合物

EDTA＝乙二胺四乙酸二钠盐

优选地，本发明的固体冻干组合物除其中包含的化合物(Vb)、增溶剂和稳定剂以外基本上不含有盐。

可将冻干药用制剂溶于药学上可接受的载体如灭菌水中，灭菌水任选包含盐水和/或含糖的灭菌水。例如，对静脉注射，本发明的组合物可以2mg/ml的浓度溶于4％右旋糖/0.5％枸橼酸Na水溶液。制备用于本发明实施的冻干组合物的方法

用于本发明实施的冻干组合物指通过使含sPLA₂抑制剂化合物即化合物(Vb)的溶液冷冻干燥，任选经历加热处理且在高真空下干燥使水升华制备的制剂。这样的冻干制剂包括以上提及的注射用冻干制剂。通过常规方法，包括塔板冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和小瓶冷冻干燥方法，可以生产冻干制剂。小瓶冷冻干燥对制备如以上描述的本发明的多-剂量单位是有利的。

为通过本发明的方法得到化合物(Vb)的溶液，将化合物(Vb)、增溶剂和溶剂混合并搅拌直到混合物变得透明。溶剂优选为含水溶剂，例如在日本药典中描述的水、纯净水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖注射液，更优选为无盐含水溶剂，例如水、纯净水、注射用水或葡萄糖注射液。

或者，形成本发明组合物的溶液形式的合适的溶剂还可以为在美国药典(1995，ISBN 0195-7996)中描述的那些，例如，“注射用灭菌水”、“右旋糖和氯化钠注射液”、“右旋糖注射液”、“甘露糖醇注射液”或“甘露糖醇在氯化钠中的注射液”。

例如为通过本发明的方法得到化合物(Vb)的冻干制剂，首先，冷冻干燥前制备加工溶液(processing solution)。冷冻干燥前的加工溶液为通过使化合物(Vb)、增溶剂和溶剂，优选化合物(Vb)、增溶剂、稳定剂和溶剂混合且搅拌直到混合物变得透明制备的溶液。对于将成分加入到溶剂中的顺序，高度优选地是首先溶解增溶剂和稳定剂，然后溶解化合物(Vb)。溶剂优选为例如以上先前给出的且在日本药典中描述的含水溶剂，更优选为无盐含水溶剂，例如水、纯净水、注射用水或葡萄糖注射液。化合物(Vb)冷冻干燥前的加工溶液，例如，可包含约0.5％-2％(w/w)的化合物(Vb)。如果需要，冷冻干燥前的加工溶液可经过滤。

过滤过程包括，例如在为注射制剂的情况下，在冷冻干燥前进行加工溶液的除菌过滤和/或超滤，以去除冷冻干燥前的加工溶液中的微生物或其它的污染物质。

如果需要，对冷冻干燥前的加工溶液进行分配。分配过程包括，例如在小瓶冷冻干燥的情况下，为使小瓶中的产物含有所需量的sPLA₂抑制剂化合物，将合适体积的含有一定浓度的sPLA₂抑制剂化合物即化合物(Vb)的冷冻干燥前的加工溶液分配到小瓶中的过程。

如下进行冷冻干燥过程：

优选通过顺序加热和冷却的过程制备冻干组合物。在低于大气压下，在足以从含水溶剂中除去水的时间内，顺序进行以下步骤，得到固体冻干产物：

(a)使含有sPLA₂抑制剂如[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基）-2-乙基-1-苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠(化合物(Vb))、增溶剂和稳定剂的各冻干组合物组分溶于含水溶剂中；

(b)使步骤(a)的加工溶液冷却至-33℃以下；

(c)使步骤(b)的产物加热至-33℃以上；

(d)使步骤(c)的产物冷却至-33℃以下；

(e)使步骤(d)的产物加热至-13℃以上。

优选地，通过将以下物质溶于含水溶剂中进行步骤(a)：sPLA₂抑制剂即[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠；选自枸橼酸、乙二胺四乙酸、多聚磷酸及其盐的增溶剂，它们的量为化合物(Vb)的等价酸的1-100％(w/w)；及选自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖的稳定剂，它们的量为化合物(Vb)的等价酸的50-200％(w/w)；此外，步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一步优选进行至少1个半小时，且步骤(e)在小于133Pa(1000毫托)的低于大气压下进行。

冷冻干燥过程中优选的参数为那些其中例如通过冷却至-35℃至-45℃化合物(Vb)可以冷冻的参数。这个冷却步骤优选进行2-4小时。在下文中这个过程称作“初级冷冻过程”。如果需要，则将在初级冷冻过程中得到的冷冻溶液温热至-5℃至-25℃，优选-10℃至-20℃。这个温热步骤进行3小时，优选5-10小时。在下文中这个过程称作“加热处理过程”。

将加热处理过程中得到的组合物再冷冻，优选为-35℃至-45℃。这个冷却步骤优选进行2-4小时。在下文中这个过程称作“再冷冻过程”。

按照本领域技术人员已知的方法，通过使水升华，高真空下将经初级冷冻过程、加热处理过程和再冷冻过程得到的组合物干燥。由此，可得到本发明的冻干制剂。如果需要，为完全除去水，可以进行其中温度和真空度不同的两步干燥。在下文中这个过程称作“干燥过程”。如果进行两步干燥，这些过程分别称作“初级干燥”过程和“次级干燥”过程。

冷冻干燥过程除去大部分原来存在的水，但终产物冻干组合物可包含一些游离水。通常，水分含量可介于0.5％-5.0％(重量百分比)之间。更通常地，水分含量介于0.8％-2.0％的范围内。

吸入疗法也可以单独或者作为其它给药途径的补充来使用。采用吸入疗法时，使脓毒症的临床症状减轻所必需的剂量易于测定和使用。脓毒症的测试方法

脓毒症的诊断学经常是推理性或者提示性的。例如患者具有脓毒症的症状如心动过缓、心动过速、变化的精神状态、白细胞增多或白细胞减少和血小板减少(如上Harrison’s Principles of InternalMedicine)。由于确信脓毒症引发分泌性磷酸二酯酶A₂的释放，所以检测血浆或体液中增加的或正在增加的sPLA₂水平是脓毒症发作或者潜在性导致脓毒症的不适状况的有用的指标。因此，另一个有用的诊断方法可以是长期分析经确定易受脓毒症影响的患者的sPLA₂水平。

IL-6水平有时也用于单独或者与其它方法结合作为脓毒症发作或脓毒症敏感性的指标。

用于脓毒症的其它的诊断标准为在标准医学参考文献(例如Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1994，第511-515页，McGraw-Hill，Inc.，ISBN 0-07-032370-4)和在Sorensen等，PlateletActivating Factor and Phospholipase A₂ in Patients with septic Shock andTrauma，Intensive Care Medicine(1994)20，555-561中发现的那些标准。当开始采用本发明的方法时，这些标准，或经权威医学意见指定的标准可被用来确定治疗的频率和程度及停止治疗的时间。临床试验方案和结果研究者：该多中心研究包括72名高级研究者。研究中心：具有72个研究中心。研究日期： 1998年9月至1999年8月临床阶段： 2期目的：本研究的主要目的如下：基于已证实患有严重脓毒症的

患者的28-天所有原因的死亡率减少确定3期治疗的最

佳剂量并且证实LY315920具有可接受的安全性。方法学：平行设计的多中心、双盲、安慰剂对照试验受试者数 LY315920：男性212，女性178，总数390；目：安慰剂：男性116，女性80，总数196。诊断和纳入在纳入研究前36-小时内，经全身炎性反应综合征(SIRS)标准：的测定，4项指标中满足3项或3项以上的男性和女性

严重脓毒症患者；怀疑或者证明存在感染；在纳入研究

前24小时内存在至少一种脓毒症诱导的器官衰竭。剂量和给受试物-LY315920钠，作为冻干粉末提供。每瓶含有100药： mg的LY315920。复制后，所有剂量的LY315920在注

射用5％右旋糖中稀释到0.2mg/mL或0.8mg/mL的最

终浓度用于静脉给药，以提供约200和800ng/mL血浆

浓度的LY315920。任何24-小时期间内所给予的最大

体积的5％右旋糖不超过600mL。通过灌注泵静脉给予

研究药物且给药前不与任何其它的静脉药物混合。

安慰剂-A市场上可得到的注射复合维生素(Cernevit，

Baxter HealthCare Corporation)。当与5％右旋糖混合时，

安慰剂溶液似乎几乎与LY315920的溶液相同。所给予

的复合维生素的量≤复合维生素制剂的每天推荐剂量。

CT11923：LY315920；CT14552：LY315920；CT14708：

LY315920；CT9701149：安慰剂；CT9701150：安慰剂；

CT：9800291：安慰剂。治疗持续的 LY315920钠：7天(168小时)时间：评价标准：效力-主要效力终点为28-天所有原因导致的死亡率。将

患者分类为“在第28天生存”或“在第28天死亡”，而

不考虑死亡原因。28-天时间点恰好发生在研究药物给

药开始后672小时。

药物代谢动力学-主要的药物代谢动力学和药效学测定

指标为血浆LY315920浓度，血清IL-6浓度、血清sPLA₂

酶促活性和血清sPLA₂酶浓度。随168小时灌注进行，

测定每一目标血浆浓度。

安全性-在这个研究中评价以下安全参数：副作用(严重

的和治疗中发生的)；生命体征；中心实验室测试；局

部实验室测试；及与脓毒症有关的器官功能障碍的发生

率和严重性(SOFA评分)。统计方法：性能变化参数以发生率表示(数目[N]和百分率)。对性

能变化，采用x²检验和Cochran-Mantel-Haenszel检验，

比较治疗组性能变化参数。采用对数值调整的相对风险

率方法计算相对风险率和可信度区间(SAS Institute Inc.

1989)。所有28-天死亡率分析均基于x²检验和

Cochran-Mantel-Haenszel检验。

测定中心值和方差表示连续变化参数。基于分级的和未

分级的数据(Snedecor和Cochran，1989)，采用方差分析

(ANOVA)进行连续变量的统计学检验的。除主要效能

分析以外，所有其他效能分析和安全性分析均采用双侧

5％显著性水平和95％可信度区间。主要效能分析采用

0.025的双侧临界α水平，用于解释与安慰剂比较的两

个LY315920给药方案纳入标准

如果他们满足以下列出的所有标准，那么则将研究参与者纳入该研究中。预测几乎所有满足这些标准的患者处于医院的紧急护理区域，例如特级护理单位、step-down unit、急诊部或恢复室。满足这些纳入标准的事件必须可归结于脓毒症的发作并且不归结于进行中的疾病过程或者归因于伴行疗法的作用。

[1]在纳入研究前36小时，满足以下SIRS的4项标准中的3项或者更多项。这些标准不需要同时存在。

A)≥38℃(100.4°F)或≤36℃(96.8°F)的体内温度(coretemperature)；体内温度定义为直肠、中心插管温度或鼓膜温度。如果采用口内或腋下温度作为辅助温度，则在实际读数基础上加0.5℃(1°F)。

B)在无已知的医学症状或预防心动过速的治疗(例如，使用β肾上腺素能阻滞剂或心脏阻断剂)的情况下，心率每分钟≥90次。如果患者具有已知的医学症状或者接受预防心动过速的治疗，则他们必须满足全身炎症的其余三个标准中的两个标准。

C)呼吸率每分钟≥20次或PaCO₂≤32mmHg或者急性过程的机械换气(与神经肌肉疾病或者全身麻醉的需要无关)。

D)白细胞数目≥12,000或≤4000细胞/mm³(不是由于抗肿瘤药的作用)或者＞10％未成熟的嗜中性白细胞(带)。

[2]怀疑或证实感染的存在。

疑患有感染的患者必须具有急性感染的证据存在，如正常无菌体液中的白细胞、穿孔的内脏、与肺炎相符的和与化脓性痰产生有关的肺X-射线、或者与高可能性的感染有关的临床症状(例如，上行胆管炎)。

[3]纳入研究前24小时内具有至少一种下列器官被脓毒症诱导衰竭：

A)心血管：a)尽管补充足够的液体或者静脉大剂量给予液体(≥500mL的正常盐水或等价物1小时)，但是动脉收缩血压仍然＜90mmHg至少1小时；或者b)需要给予血管升压素至少1小时以维持收缩血压≥90mmHg。血管升压素包括任何剂量的多巴胺(≥5μg/kg/min)和去氧肾上腺素、肾上腺素或去甲肾上腺素。多巴酚丁胺不被考虑为血管升压素。

和/或

B)呼吸系统：a)急性肺功能障碍定义为PaO₂/FiO₂比率≤300和(如果可测量)肺毛细血管楔压不暗示中心体积(central volume)过载的证据。或者b)在肺炎的处置中，患者必须具有PaO₂/FiO₂比率≤200和(如果可测量)肺毛细血管楔压不暗示中心体积过载。

和/或

C)血液学：血小板计数＜100000/mm³；或者b)筛选前3天内记录的血小板计数由最高值减少50％。

和/或

D)肾：a)尽管补充足够的液体，但是尿排出量仍然＜0.5mL/Kg/hr连续2小时；或者b)血清肌酸浓度＞3.0mg/dL(在脓毒症发作前，在预先存在肾损伤(定义为血清肌酸浓度＞3.0mg/dL的情况下)，该患者必须满足其它的四种器官衰竭指标之一)。

和/或

E)乳酸中毒，其特征在于动脉血浆乳酸浓度的升高＞正常的上限1.5倍且动脉pH≤7.3或缺碱≥5.0mEq/L。药物浓度测量

主要的药物代谢动力学和药效学测量指标：1)血浆LY315920浓度；2)血清IL-6浓度；3)血清sPLA₂酶促活性；和4)血清sPLA₂酶浓度。于指定的时间间隔，自每位患者收集一份血浆样品(LY315920)和一份血清样品(测定sPLA₂活性、sPLA₂浓度、IL-6浓度)。在获得药物代谢动力学和药效学样品同时获得一份血浆样品(枸橼酸盐抗凝剂)。药物代谢动力学和药效学样品冷冻储存待用。应在同一时间内收集所有的样品。记录收集样品的准确时间。应注意用于测定LY315920浓度的血浆样品中不含有来自灌注溶液的污染物。结果

在第一次器官衰竭后24小时内、优选在第一次器官衰竭后18小时内、最优选在第一次器官衰竭后12小时内，用式I的sPLA₂化合物，即式(Vb)化合物(LY315920)治疗脓毒症患者，所述结果表明死亡率减少具有显著的统计学意义。通过推断，结果表明开始给予易受脓毒症影响的患者sPLA₂抑制剂化合物为最优选。在表1-3中示出IL-6水平和sPLA₂活性水平的基线分析结果。在图1-3中示出死亡率数据。表1基线IL-6浓度、第一次器官衰竭与第一次给予研究药物之间的间隔时间和性别

	患者数平均值最大值中间值最小值
	患者数平均值最大值中间值最小值	全部患者＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时	69 8125 101150 697 14.35159 6175 296550 458 6.30217 6264 479000 358 5.14119 1051 29074 190 12.40
女性＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时	33 9693 64730 1056 14.3581 5216 170250 482 11.2689 5673 223800 400 5.1445 650 11576 169 12.40	全部患者＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时
女性＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时		男性＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时	36 6687 101150 630 27.5078 7170 296550 327 6.30128 6675 479000 333 5.9874 1295 29074 195 13.92

表2基线IL-6浓度、基线下器官衰竭数目和性别

	患者数平均值最大值中间值最小值
	患者数平均值最大值中间值最小值	全部患者0-1衰竭2衰竭3衰竭4-5衰竭	126 1644 50350 191 5.14196 2144 170250 233 11.26151 6894 296550 606 16.5091 14929 479000 767 18.65
女性0-1衰竭2衰竭3衰竭4-5衰竭	47 2161 50350 245 5.1483 3180 170250 304 11.2668 5287 51700 729 26.6550 11031 223800 636 18.65	全部患者0-1衰竭2衰竭3衰竭4-5衰竭
女性0-1衰竭2衰竭3衰竭4-5衰竭		男性0-1衰竭2衰竭3衰竭4-5衰竭	79 1336 48965 183 5.98113 1383 46300 203 17.7083 8211 296550 568 16.5041 19682 479000 1179 41.70

表3sPLA₂活性和第一次脓毒症诱导的器官衰竭持续时间

	患者数平均值最大值中间值最小值
	患者数平均值最大值中间值最小值	全部患者＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时	62 289 2400 145 0124 471 2400 305 0176 418 2400 246 090 314 143 162 0
女性＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时	30 360 2400 153 061 473 2400 210 071 428 2400 260 036 251 1142 145 0	全部患者＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时
女性＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时		男性＜12小时12-24小时24-48小时＞48小时	32 223 1216 125 063 469 1949 358 0105 412 2400 237 054 356 1434 219 0

尽管已通过某些具体的实施方案对本发明进行了阐述，但是这些具体的实施例不应限制所附的权利要求描述的本发明的范围。

Claims

1.一种预防包括人在内的哺乳动物脓毒症的方法，所述方法，包括在损伤引起的症状发作前开始给予易受脓毒症影响的患者药用有效量的sPLA₂抑制剂化合物。

2.一种治疗脓毒症的方法，其中自第一次器官衰竭一定时间间隔内或者sPLA₂活性水平升高时，开始用药用有效量的式I或II的sPLA₂抑制剂化合物治疗患者。

3.一种治疗脓毒症的方法，其中自第一次器官衰竭一定时间间隔内或者sPLA₂活性水平升高时，开始用药用有效量的式I或II的sPLA₂抑制剂化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物治疗患者。

4.一种权利要求2的方法，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-24小时。

5.一种权利要求2的方法，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-24小时或者sPLA₂水平升高时。

6.一种权利要求2的方法，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-18小时或者sPLA₂水平升高时。

7.一种权利要求2的方法，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-12小时或者sPLA₂水平升高时。

8.一种权利要求2的方法，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-8小时或者sPLA₂水平升高时。

9.一种权利要求2的方法，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-6小时或者sPLA₂水平升高时。

10.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中式I的sPLA₂抑制剂化合物为；

其中；X为氧，R¹选自-C₇-C₂₀烷基，和其中

R¹⁰选自卤代、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、-S-(C₁-C₁₀烷基)和卤代(C₁-C₁₀)烷基，且t为0-5的整数，0和5均包括在内；

R₂选自氢、卤代、环丙基、甲基、乙基和丙基；

R₄和R₅中至少一个为基团-(L_a)-(酸性基团)，该(酸性基团)选自-CO₂H、-SO₃H或-P(O)(OH)₂；其中，

-(L_a)-为酸连接体，前提是；

R₄的酸连接体-(L_a)-选自，和其中R¹⁰³为不互相干扰的取代基，并且其中，R₅的酸连接体-(L_a)-选自

和

R₆和R₇分别独立选自氢和不互相干扰的取代基，其中不互相干扰的取代基选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₇-C₁₂亚芳基烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯氧基、C₂-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚硫酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH₂)_n-CO₂H、氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基，其中n为1-8。

11.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述sPLA₂抑制剂化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物：

其中；X为氧，R¹选自-C₇-C₂₀烷基，

和其中

R₂选自氢、卤代、环丙基、甲基、乙基和丙基；

-(L_a)-为酸连接体，前提是；

R₄的酸连接体-(L_a)-选自

和

其中R¹⁰³为不互相干扰的取代基，并且其中，R₅的酸连接体-(L_a)-选自

和

R₆和R₇分别独立选自氢和不互相干扰的取代基，其中不互相干扰的取代基选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₇-C₁₂亚芳基烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯氧基、C₂-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚硫酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH₂)_n-CO₂H、氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基，其中n为1-8，且R为氢、C₁-C₆烷基。

12.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中式II的sPLA₂抑制剂化合物为：

其中Y¹选自O、NH、NR¹和S；R¹选自-C₇-C₂₀烷基，和其中

其中R₃₁、R₃₂、R₃₃、R_31’、R_32’、R_33’、R₃₄和R_34’独立选自氢、CONR¹⁰¹R¹⁰²、烷基、烷基芳基、芳基、烷基杂芳基、卤代烷基、烷基CONR¹⁰¹R¹⁰²、不互相干扰的取代基和基团-(L_a)-(酸性基团)；其中-(L_a)-为选自以下的酸连接体，

和

和

其中所述(酸性基团)选自-CO₂H、-SO₃H和-P(O)(OH)₂，和，

其中不互相干扰的取代基选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₇-C₁₂芳基烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烷基氧基、C₂-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷基氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚硫酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂(R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH₂)_n-CO₂H、氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基，其中n为1-8，和

R选自氢和烷基，

13.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中式I或II化合物存在于包含式I或II化合物和载体或稀释剂的药用制剂中。

14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法，其中式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物存在于包含式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物和载体或稀释剂的药用制剂中。

15.权利要求11的方法，其中所述药用制剂包括式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物的冷冻干燥的冻干制剂。

16.权利要求11的方法，其中所述药用制剂包括如下所示的式(Vb)化合物的冷冻干燥的冻干制剂

17.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述式I或II化合物存在于包含式I或II化合物、用于治疗脓毒症的其它的有效药物、载体和/或稀释剂的药用制剂中。

18.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物存在于包含式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物、用于治疗脓毒症的其它的有效药物、载体或稀释剂的药用制剂中。

19.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述式I化合物选自：

（D)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，

(A)-(P)的任何组合的混合物或它们的药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐。

20.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述式II化合物选自：9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼；9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠盐；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；{9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基)氧基乙酸；{9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}氧基乙酸；9-苄基-5-(2-甲亚磺酰氨基)乙氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-4-(2-甲亚磺酰氨基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-甲酰胺；9-苄基-4-(2-三氟甲亚磺酰氨基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-甲酰胺；9-苄基-5-甲亚磺酰氨基甲氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-4-甲亚磺酰氨基甲氧基-咔唑-5-甲酰胺；[5-氨基甲酰基-2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸[5-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸，锂盐；{9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-苯氧基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(1-萘基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-氰基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-氰基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2，3-二氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-三氟甲氧基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-吡啶基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-5-氨基甲酰基-1-甲基咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-5-氨基甲酰基-1-氟咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-5-氨基甲酰基-1-氯咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-[(环己基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-[(环戊基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基]氧基乙酸；5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧基]甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰氨基甲基)氧基)-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰氨基甲基)氧基)-咔唑-4-甲酰胺；和[9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐。

21.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述式I或II化合物选自：

和

其中R为甲基、乙基、钠离子或N-吗啉代乙基。

22.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述化合物为：

23.一种权利要求1的方法，包括给予sPLA₂抑制剂化合物和用于脓毒症的其它的有效药物的组合。

24.一种权利要求12的方法，其中用于脓毒症的其它的有效药物为激活的蛋白C或N-[邻-(对-新戊酰氧基苯)磺酰氨基苯甲酰基]甘氨酸。

25.一种预防或治疗脓毒症的方法，包括以下步骤：

c.选择易受脓毒症影响的患者；

d.监测患者体内sPLA₂活性水平；

e.如果sPLA₂活性水平高或者正在升高，那么则给予有效量的式I或II化合物。

26.一种治疗脓毒症的方法，包括以下步骤：

a.选择处于第一次器官衰竭后18小时内的脓毒症患者；

b.开始给予有效量的式I或II化合物；

c.之后继续给予有效量的式I或II化合物约1-7天或者直到测定的医疗终止点或者sPLA₂活性水平正常化。

27.一种治疗脓毒症的方法，包括以下步骤：

a.选择处于第一次器官衰竭后12小时内的脓毒症患者；

b.开始给予有效量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。

28.一种治疗脓毒症的方法，包括以下步骤：

a.选择处于第一次器官衰竭后6小时内的脓毒症患者；

b.开始给予有效量的式I或II化合物。

29.式I或II的sPLA₂抑制剂化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前体药物衍生物在制备用于治疗脓毒症的药物中的用途，其中在第一次器官衰竭后一定时间间隔内或sPLA₂水平升高时开始给予药用有效量的式I或II的sPLA₂抑制剂化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前体药物衍生物。

30.式(I)或(II)的化合物在制备治疗或预防患有脓毒症的或易受脓毒症影响的患者体内脓毒症的药物中的用途，包括在第一次器官衰竭后24小时内或sPLA₂水平升高前开始给予包含式I或II化合物的药用制剂。

31.式(I)或(II)的化合物在制备治疗或预防患有脓毒症的或易受脓毒症影响的患者脓毒症的药物中的用途，包括在第一次器官衰竭24小时内或sPLA₂水平升高前开始给予包含式I或II化合物和用于脓毒症的其它的有效药物或辅助药物的药用制剂。

32.根据权利要求30的式(I)或(II)化合物在制备治疗或预防的脓毒症的药物中的用途，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-18小时或在sPLA₂水平升高时。

33.根据权利要求30式(I)或(II)化合物在制备治疗或预防的脓毒症的药物中的用途，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-12小时或在sPLA₂水平升高时。

34.根据权利要求30式(I)或(II)化合物在制备治疗或预防的脓毒症的药物中的用途，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-8小时或在sPLA₂水平升高时。

35.根据权利要求30式(I)或(II)化合物在制备治疗或预防的脓毒症的药物中的用途，其中所述时间间隔为第一次器官衰竭后0-6小时或在sPLA₂水平升高时。

36.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法中的式I或II化合物在制备用于治疗脓毒症的药物中的用途，其中所述式I化合物选自：

任何组合的(A)-(P)的混合物或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐。

37.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法中的式I或II化合物在制备用于治疗脓毒症的药物中的用途，其中式II化合物选自：9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼；9-苄基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠盐；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；{9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}氧基乙酸；9-苄基-5-(2-甲亚磺酰氨基)乙氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-4-(2-甲亚磺酰氨基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-甲酰胺；9-苄基-4-(2-三氟甲亚磺酰氨基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-甲酰胺；9-苄基-5-甲亚磺酰氨基甲氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-4-甲亚磺酰氨基甲氧基-咔唑-5-甲酰胺；[5-氨基甲酰基-2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸[5-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧基甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸，锂盐；{9-[(苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-苯氧基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(1-萘基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-氰基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-氰基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2，3-二氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-三氟甲氧基苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(2-联苯基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；{9-[(3-吡啶基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基}氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-5-氨基甲酰基-1-甲基咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-5-氨基甲酰基-1-氟咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-5-氨基甲酰基-1-氯咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-[(环己基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基]氧基乙酸；[9-[(环戊基)甲基]-5-氨基甲酰基咔唑-4-基]氧基乙酸；5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧基]甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；[5-氨基甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]氧基乙酸；9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰氨基甲基)氧基)-1，2，3，4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰氨基甲基)氧基)-咔唑-4-甲酰胺；和[9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸或其药学上可接受的外消旋物、溶剂合物、互变异构体、旋光异构体、前体药物衍生物或盐。

38.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法中的式I或II化合物在制备用于治疗脓毒症的药物中的用途，其中所述式I或II化合物选自

和其中R为甲基、乙基、钠离子或N-吗啉代乙基。

39.权利要求1-7中任一项的式(I)或(II)化合物在制备用于治疗脓毒症的药物中的用途，其中所述化合物为