CN1309561A - 勃起机能障碍治疗剂 - Google Patents
勃起机能障碍治疗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1309561A CN1309561A CN98807614A CN98807614A CN1309561A CN 1309561 A CN1309561 A CN 1309561A CN 98807614 A CN98807614 A CN 98807614A CN 98807614 A CN98807614 A CN 98807614A CN 1309561 A CN1309561 A CN 1309561A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- mentioning
- carbon atom
- special permission
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FROSUDURHHZWCB-UHFFFAOYSA-N CCC(c1c2[nH]c(ccc(F)c3)c3c2cc(OC)c1)=O Chemical compound CCC(c1c2[nH]c(ccc(F)c3)c3c2cc(OC)c1)=O FROSUDURHHZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZCVIFEWASCDL-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=C(CC2=C[n](c3cc(OC)ccc3c3ccc4)c3c4C2=O)C1 Chemical compound CN1C=CC=C(CC2=C[n](c3cc(OC)ccc3c3ccc4)c3c4C2=O)C1 DMZCVIFEWASCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBGCHFDUYNFDU-UHFFFAOYSA-N COc1cc(C(CC2)=O)c3[n]2c(ccc(Cl)c2)c2c3c1 Chemical compound COc1cc(C(CC2)=O)c3[n]2c(ccc(Cl)c2)c2c3c1 CDBGCHFDUYNFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIKZXVAHKLIMIX-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1)c2c3[n]1c(ccc(Cl)c1)c1c3ccc2 Chemical compound O=C(CC1)c2c3[n]1c(ccc(Cl)c1)c1c3ccc2 BIKZXVAHKLIMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 Oc1ccc(c2cccc3c2[n]2C=C(*c4cnccc4)C3=O)c2c1 Chemical compound Oc1ccc(c2cccc3c2[n]2C=C(*c4cnccc4)C3=O)c2c1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
用于勃起机能障碍和女性性功能不全的治疗剂是安全的,该治疗剂无口服给药和直接注射相关的问题,并且该治疗剂显示极好的效果。用于勃起机能障碍和女性性功能不全的鼻内给药、经皮给药或粘膜给药如口腔粘膜给药或阴茎粘膜给药的治疗剂,其特征为它含有至少一种具有环状GMP磷酸二酯酶抑制活性的化合物或其盐作为活性组分。
Description
本申请是序列号09/000402的部分继续申请，而后一申请又是1997年5月29日递交的国际专利申请的美国国内申请，该申请要求1996年5月31日递交的日本专利申请号160731/1996的优先权。在此引入所述美国专利申请的说明书作参考。
技术领域
本发明涉及药用组合物，该组合物对Ⅴ型磷酸二酯酶(此后缩写为PDE)具有强烈和选择性抑制作用，显示高安全性，并且对于勃起机能障碍和女性性机能障碍的治疗可获得极好的效果。
本发明进一步涉及药用组合物，不像其它的口服给药，该组合物具有良好的吸收，无首过效应，因此降低了消化系统的副作用并且吸收不受食物的影响，与注射入海绵体(cavernous body)相比该组合物也具有高的临床应用价值，因为它无如阴茎疼痛、勃起延长以及体纤维化，并且可以由患者自己注射，因此减轻患者和医生的负担。
背景技术
阳痿被定义为男性性交能力的缺乏，更具体地讲，阳痿或勃起功能障碍被定义为阴茎的硬度或勃起持续时间不能足够获得性交的状态。据称在50岁男性中发生率为2-7％，并且有报道随年龄的增加该发生率增加。据推测在日本约有300万勃起功能障碍的患者。其中大部分为精神性的，而非器质性的。
人们已知某些药物可以引起阴茎勃起，但是该作用仅在将药物直接注射入阴茎如海绵体中才能获得，或者在将药物输注入尿道后才能获得。目前的治疗是基于将作用于血管的物质注射入海绵体内，人们报道苯氧基苄胺、酚妥拉明、罂粟碱和前列腺素E1衍生物单独或联合可诱导良好的勃起。然而，当将部分此类药物给予海绵体时，产生了阴茎疼痛、勃起延长和体纤维化。而且，在日本由患者自己注射入海绵体内是不允许的，因此该方法是不可行的。人们已知将钾通道开放剂和作用于血管的肠肽注射于海绵体中具有作用，但是由于花费高和安全性问题没有实际应用。海绵体给药的一种替代途径是使用施用于阴茎上的硝酸甘油贴剂。尽管证明该方法有效，但是它对患者及其性伙伴均产生副作用。
另一方面，口服给药制剂的有效性较低，几乎没有关于人的控制良好的临床试验报道。最近，有一篇关于口服给予哌嗪即5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-柠檬酸盐(此后缩写为sildenafil)的临床试验结果的报道，该药物为进行了临床试验的唯一药物(参考：Drugs of the Future,第22卷，第138-143页，1977)。然而，人们也报道了副作用如头痛、潮红、消化不良、肌痛和视觉丧失，此外药物吸收入体内易于受到食物的影响。
再者，关于鼻内或皮下给药，当将具有血管扩张作用的化合物鼻内给药时，鼻粘膜的充血或肿胀通常导致产生所谓的鼻充血。特别是在长期给药的情况下，有引起鼻细胞粘膜永久破坏的危险，因此人们认为其实际应用比较困难。此外，给予具有血管扩张作用的化合物可能引起皮肤发红。
另外，在皮下吸收的情况下，所述药物的吸收通常比较差，因此需要使用药物传递系统，如离子电渗疗法或吸收促进剂，因此皮下给药不常使用。
在透粘膜给予的组合物中为那些预期通过口腔或阴茎粘膜吸收给予的组合物。通过经口腔粘膜给予的组合物的通常已知剂型包括如舌下制剂、颊制剂、口腔内崩解制剂、咀嚼片剂、锭剂、凝胶制剂、施用于口腔粘膜上的糊剂和贴剂。口腔内崩解制剂为随口腔中的唾液(少量水)而快速崩解的组合物；由于不用水可以给药，因此口腔内崩解制剂适合于只允许喝少量水的患者以及无服药困难而具有咽下困难的患者。此外，口腔内崩解制剂可以溶解并吸收充分使得它们不受经肝的首过效应的影响，而具有快速作用的可能性。
常规的口腔内崩解制剂包括如在未审查公开的日本公开特许公报昭-53/44619中描述的制剂，该制剂将药物溶液铸入开放的基质网状结构如水解明胶或糊精中并随后将其冷冻干燥；具有在未审查公开的日本公开特许公报平-05/271054中描述的孔状结构的制剂，该制剂含有糖类如蔗糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇和四糖；在未审查公开的日本公开特许公报平-05/310558中描述的制剂，该制剂加入了甘露醇和/或乳糖和山梨糖醇颗粒；在国际专利公布号WO 95/20380中描述的制剂，该制剂含有低的可成形性的糖类如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和用高可成形性糖类如麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇和低聚糖粒化的木糖醇；在专利号2705787中描述的制剂，该制剂含有溶液热量不超过-60kJ/kg的糖醇，其实例为木糖醇、山梨糖醇、甘露醇或赤藓糖醇；在未审查公开的日本公开特许公报平-09/48726中描述的制剂，该制剂含有糖、糖醇、水溶性聚合物等，实例为葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟乙基纤维素和聚乙二醇；在未审查公开的日本公开特许公报平-09/71523中描述的制剂，该制剂含有结晶纤维素、低取代度的羟丙基纤维素和润滑剂；在未审查公开的日本公开特许公报平-09/316006中描述的制剂，该制剂含有赤藓糖醇和少量的酸味物质、固体有机酸；以及在日本国内专利公告(kohyo)平-09/502622中描述的制剂，该制剂为含有溶剂、明胶和黄原胶的于盘上冷冻干燥的药物溶液。然而，没有关于口腔内崩解制剂用作勃起机能障碍或女性性机能障碍治疗剂的报道。
通过阴茎粘膜给药的组合物的通常剂型包括膏剂、乳油、凝胶剂、胶凝剂等。
勃起的机制可以解释如下。因此，当由于眼或耳的性刺激或由于对阴茎的直接刺激导致脑神经中枢兴奋时，通过骨盆神经将这种刺激传递给阴茎的海绵体神经，所述骨盆神经为副交感神经。然后在海绵体中释放乙酰胆碱、作用于血管的肠肽和一氧化氮(此后缩写为NO)，此时螺旋状动脉的形成瓣膜结构的平滑肌产生松弛。由阴茎的回流动脉和深动脉供应的动脉血液立即流入阴茎的海绵体中，此时阴茎海绵体中的内压增加，被作用于血管的肠肽和NO松弛的海绵体小梁堵塞回流(defluxing)的静脉，海绵体腔本身的体积增加。此外，由压力对白膜产生的压力压缩倾斜地通过白膜的静脉，因此扰乱了血液的流出。所以血液被储存于海绵体的腔中，压力使白膜变硬，导致勃起。
人们已经阐明NO通过增加环状GMP(此后缩写为cGMP)可以表示静脉和海绵体的松弛状态。然而，人们认为选择性地抑制cGMP分解系统也可以维持cGMP浓度，因此使阴茎勃起。所以，人们预期为特异性催化cGMP的酶的PDE抑制剂为无上述副作用的新的治疗剂。因此，人们认为当抑制PDE时，cGMP增加，可能与治疗有关。目前，人们已经查明至少存在7种PDE同工酶(参考：PhysiologicalReviews，第75卷，第725-748页，1995)。其中5种同工酶广泛分布于多种组织中。有两种可以很好地分解cGMP的同工酶，它们是PDEⅠ型(钙调蛋白依赖性PDE)和PDEⅤ型(cGMP-PDE)。另一方面，PDEⅢ型和PDEⅣ型可以分解cAMP,PDEⅡ型对底物无选择性。因此可以容易地作出推断当抑制后三种同工酶时，cAPM增加，从而产生各种副作用如心肌收缩增加、心率增加和系统血压降低。人们特别熟知对PDEⅢ型抑制导致cAMP增加和心肌收缩。尽管有报道当心肌中cGMP增加时，收缩降低，但是PDEⅤ型不分布于心肌中。因此，当选择性抑制PDEⅤ型时，预期对系统血压具有较小的降低作用和对心脏较小的副作用的选择性作用。
到目前为止公开的cGMP-PDE抑制剂的实例为欧洲专利公布号463,756或526,004中的吡唑并嘧啶衍生物；日本公开特许公报昭-63/196,585和平-02/88,577、国际专利公布号WO 94/00,453或日本公开特许公报平-08/231,545、平-08/231,546或平-09/124,648中的6-羟基嘌呤衍生物；日本公开特许公报昭-52/100,479、国际专利公布号WO 95/06,648或WO 96/26,940或日本公开特许公报平-08/104,679、平-07/126,255、平-06/192,235或平-07/10,843中的喹唑啉衍生物；日本公开特许公报平-02/193,983、国际专利公布号WO 93/12,095或日本公开特许公报平-08/253,457中的喹唑啉酮衍生物；日本公开特许公报昭-53/103,497或昭-61/236,778、美国专利号5,294,612、日本公开特许公报平-02/42,079、平-02/56,484、平-02/40,388、平-03/261,785、平-07/89,958、平-07/267,961、平-07/330,777或平-08/143,571、美国专利号5,525,604或5,541,187、国际专利公布号WO 96/28,429或WO96/28-448或日本公开特许公报平-08/253,484中的嘧啶衍生物；日本公开特许公报平-02/295,978或国际专利公布号WO 93/06,104、WO93/07,149或WO 94/05,561中的嘧啶酮衍生物；日本公开特许公报昭-62/30,796中的grizeol衍生物；日本公开特许公报平-01/311,067或平-03/145,466中的苯基吡啶酮衍生物；日本公开特许公报平-02/223,580中的二氢吡啶衍生物；国际专利公布号WO 91/19,717或WO 94/19,351中的多环鸟嘌呤衍生物；日本公开特许公报平-05/222,000或国际专利公布号WO 97/24,334中的苯并咪唑衍生物；日本公开特许公报平-07/61,949中的芴酮衍生物；日本公开特许公报平-08/188,563中的邻-氨基苯甲酸衍生物；日本公开特许公报平-08/225,541中的哒嗪衍生物；国际专利公布号WO 96/28,446中的吡唑并喹啉衍生物；日本公开特许公报平-08/269,059中的吡啶并吡嗪酮衍生物；国际专利公布号WO 96/32,379中的吲哚衍生物；日本公开特许公报平-08/311,035中的二氢吡唑啉酮衍生物；国际专利公布号WO 96/05,176中的2,3-二氮杂萘衍生物；国际专利公布号WO 98/08848中的咪唑并喹唑啉衍生物；或国际专利公布号WO 98/06722中的噻吩并嘧啶衍生物。然而，根本没有公开通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的含有这些化合物的组合物。
谈到吡啶并咔唑衍生物，没有关于它们对PDE抑制作用或它们对于治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍这一事实的报道。
本发明公开
本发明的一个目的是提供用于治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍的新的组合物，它包含至少一种作为有效组分的具有高度酶选择性和有效的cGMP-PDE抑制作用的化合物，该组合物具有因降低了副作用的高的安全性，它尤其是一种鼻腔内给药、皮下给药或是通过口腔或阴茎粘膜的透粘膜给药的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种新的鼻腔内给药的组合物，它含有至少一种作为有效组分的具有高度酶选择性和有效的cGMP-PDE抑制作用的化合物，并且其副作用降低因而具有高的安全性。
本发明的又一个目的是提供一种新的透粘膜给药的组合物，它含有至少一种作为有效组分的具有高度酶选择性和有效的cGMP-PDE抑制作用的式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或其溶剂化物，并且其副作用降低因而具有高的安全性。
本发明还有一个目的是提供一种用于治疗勃起机能障碍的新的鼻腔内、皮下或透粘膜给药的组合物，它含有至少一种作为有效组分的具有有效的cGMP-PDE抑制作用的化合物，并且其副作用降低因而具有高的安全性。
本发明特别意欲提供一种用于治疗勃起机能障碍和女性性机能障碍的鼻腔内、皮下或透粘膜给药的组合物，它解决了现有技术领域中至少一种或多种前面所提及的问题，它含有至少一种作为有效组分的具有高度酶选择性和有效的cGMP-PDE抑制作用的化合物。
本发明者进行了深入的调查，发现所述制剂以有效和选择性的方式抑制Ⅴ型PDE，并且具有高安全性，结果，他们发现新的吡啶并咔唑衍生物及其盐以有效和选择性的方式显示了PDE-抑制活性。结果也发现这些化合物可用作用于治疗勃起机能障碍和女性性机能障碍的组合物。在这些发现的基础上完成了本发明完成。
本发明也发现当具有cGMP-PDE抑制活性的化合物以鼻腔内、皮下或透粘膜方式给药时，与经口腔给药方式相比，前者获得更好的吸收动力学(可能是由于避免了首过效应的原因)、降低的消化道副作用、避免了食物对吸收的影响和较好的起效速度，以及与将所述化合物注射进腔组织相比，前者具有更好的临床应用(可能是由于副作用如阴茎疼痛不存在的原因)、延长的勃起和纤维化，患者自己给药减轻了患者和医生两者的负担。根据此发现已完成了本发明。
本发明的第一个方面是用于治疗勃起机能障碍的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由下列式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物：其中R1代表氢原子、卤原子、氰基、任选保护的羧基、任选保护的羧甲基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羟基戊氧基、2,2-二乙氧基乙氧基、任选保护的羟基、任选保护的巯基、具有1-4个碳原子的直链-或支链-链烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰基氧基、具有1-4个碳原子并且被一个羟基取代的直链-或支链-烷基、可被具有1-4个碳原子的烷基单或双取代的氨基、具有1-3个碳原子并且被选自下列的任何基团单取代的烷硫基：
羟基、羧基、苯基和吡啶基，或者R1由下列通式(ⅩⅪ)表示：
-O-(CH2)n-Z (ⅩⅪ)其中Z选自氢原子、羧基、具有1或2个碳原子并且可被一个羟基取代的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷氧基羰基、可被羟甲基或具有1或2个碳原子的烷基单或双取代的氨基甲酰基、具有1-4个碳原子可被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、可被一个具有1或2个碳原子的羧基或烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基(morpholyl)羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、可被羟甲基或乙酰氧基甲基或具有1-4个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基羰基单取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和4-甲氧基苯氧基；n为1-6；R2选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基、任选保护的巯基、任选保护的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选保护的羧基、4-吗啡酚基乙酰基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、具有1-3个碳原子并且被选自羟基、羧基、苯基和吡啶基的任何基团单取代的烷硫基、和具有1-4个碳原子并且被具有1-4个碳原子的一个烷氧基羰基取代的直链或支链烷氧基；R3选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基和具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基；R4选自氢原子、卤原子、任选保护的羧基、苯氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、4-吗啡酚基羰基、具有1或2个碳原子并且可被具有3-6个碳原子的环烷基取代的烷基、在苯基部分被选自下列的任何基团单或双取代的苯甲基：卤原子、羟基、巯基、具有1或2个碳原子的烷氧基、具有1或2个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的烷氧基碳基、乙酰氨基、羧基及氨基、可被具有1-4个碳原子的烷基取代的吡啶基甲基、吗啡酚基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、吲哚基甲基、萘基甲基、苯甲酰基、α-羟基苄基和具有1或2个碳原子的烷氧基羰基；R5代表氢原子或甲基；当R1、R2、R3和R5同时为氢原子时，R4不为氢原子、苄基、4-二乙氨基苄基或呋喃基甲基。
通式(Ⅰ)所代表的化合物的优选的取代基或其优选的组合表示如下，但并不用于限制本发明。
谈到R1，它优选在2-位上取代，并优选为羟基或下列通式(ⅩⅪ)所代表：
-O-(CH2)n-Z (ⅩⅪ)其中Z代表氢原子、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧基羰基、可被羟甲基或具有1或2个碳原子的烷基单或双取代的氨基甲酰基、具有1-4个碳原子并且可被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、羟基、氨基、苯基、可被羟甲基或乙酰氧基甲基或具有1-4个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基羰基单取代的吡啶基；n为1-4。
更优选，R1在2-位取代，为羟基或下列通式(ⅩⅪ)所代表：
-O-(CH2)n-Z (ⅩⅪ)其中Z代表氢原子、羧基、可被羟甲基或具有1或2个碳原子的烷基单或双取代的氨基甲酰基、具有1-4个碳原子并且可被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、羟基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；n为1-4。
优选，R2和R3不同时为氢原子，优选R2在9-或10-位取代，并为氢原子、卤原子、羟基、三氟甲基或具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，R3为氢原子。进一步，更优选R2在9-位取代，并为卤原子或三氟甲基，R3为氢原子。
优选，R4为氢原子、具有1或2个碳原子的烷基、可被甲基取代的嘧啶基甲基或吡啶基甲基。进一步，更优选R4为甲基、嘧啶基甲基或吡啶基甲基。优选R5为氢原子。
优选的取代基组合如下：R1在2-位取代，为羟基或下列通式(ⅩⅪ)所代表：
-O-(CH2)n-Z (ⅩⅪ)其中Z代表氢原子、羧基、可被羟甲基或具有1或2个碳原子的烷基单或双取代的氨基甲酰基、具有1-4个碳原子并且可被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、羟基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；n为1-4；R2为卤原子或三氟甲基，并在9-位取代；R3为氢原子；R4为甲基、嘧啶基甲基或吡啶基甲基；R5为氢原子。
特别优选的化合物为9-溴代-2-(3-羟丙基氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮及其盐或溶剂化物。
本发明的第二方面为用于治疗女性性机能障碍的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由上式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明的第三方面为用于治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍并通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由上式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明的第四方面为用于治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍并通过皮下给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由上式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明的第五方面为用于治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍并通过透粘膜给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由上式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。
在上述本发明的第二至五方面中，由上述式(Ⅰ)所代表的化合物的优选的取代基或其优选的组合与第一方面所述相同。
本发明的第六方面为用于治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍并特别通过鼻腔内给药、皮下给药或透粘膜给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的9-溴代-2-(3-羟丙基氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮或其盐或溶剂化物。
本发明的第七方面为用于鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由上式(Ⅰ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。由上述式(Ⅰ)所代表的化合物的优选的取代基或其优选的组合与第一实施方案所述相同。
本发明的第八方面为用于鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的9-溴代-2-(3-羟丙基氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮或其盐或溶剂化物。
本发明的第九方面为用于治疗勃起机能障碍并通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种对环GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明的第十方面为用于治疗勃起机能障碍并通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由下式(ⅩⅩⅤ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物：其中R1为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或具有1-3个碳原子的全氟烷基；R2选自氢原子、羟基、具有1-6个碳原子并被具有1-3个碳原子的烷氧基或具有3-6个碳原子的环烷基取代的烷基、具有1-3个碳原子的全氟烷基；R3选自具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的链烯基、具有3-6个碳原子的炔基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基和(C3-6环烷基)-C1-6烷基；R4与其所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和4-N-(R6)-哌嗪基；R5选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、NR7R8和CONR7R8；R6选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、(C1-3烷氧基)-C2-6烷基、羟基-C2-6烷基、(R7R8N)-C2-6烷基、(R7R8NCO)-C1-6烷基、CONR7R8、CSNR7R8和C(NH)NR7R8；R7和R8各自独立选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、(C1-3烷氧基)-C2-4烷基和羟基-C2-4烷基。
优选的化合物为sildenafil。
本发明的第十一方面为用于治疗勃起机能障碍并通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有至少一种5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡咯并[4,3-d]嘧啶-7-酮及其盐。
本发明的第十二方面为用于治疗勃起机能障碍并通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有至少一种下面所列出的对cGMP-PDE具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物：
1)由下式(ⅩⅩⅥ)所代表的日本公开特许公报昭-52/100,479(在此引入作参考)中所述的2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物：其中R为氨基或肼基；R1为具有3-8个环碳原子的环烷基或甲基环烷基、或具有4-8个环碳原子的环烯基；
2)由下式(ⅩⅩⅦ)和(ⅩⅩⅧ)所代表的日本公开特许公报昭-53/103,497(在此引入作参考)中所述的杂环嘧啶衍生物：其中R1为氢原子或基团A，其中A为低级烷基或低级链烯基(每一个都具有多至8个碳原子)、吡啶基甲基、具有7-12个碳原子的芳烷基、具有7-12个碳原子的取代的芳烷基、具有8-12个碳原子的芳氧基烷基或具有8-12个碳原子的取代的芳氧基烷基，其中每一个所述芳烷基和芳氧基烷基具有一或二个选自下列的取代基：卤素、烷氧基和烷基，所述每一个烷氧基和烷基具有多至6个碳原子；R2为氢原子、三氟甲基、卤素、叠氮基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二-(低级烷基)-氨基或低级烷基，其中所述低级烷基具有多至8个碳原子；R4为氢原子、低级烷基或低级alkenine(每一个均具有多至8个碳原子)、吡啶基甲基、低级链烷酰基或低级链烯酰基(每一个均具有多至8个碳原子)、具有7-10个碳原子的芳酰基、具有7-12个碳原子的取代的芳酰基、具有7-12个碳原子的芳烷基、具有7-12个碳原子的取代的芳烷基、具有8-12个碳原子的芳氧基烷基或具有8-12个碳原子的取代的芳氧基烷基(其中每一个所述取代的芳酰基、取代的芳烷基和取代的芳氧基烷基具有一或二个选自下列的取代基：在环上的卤素、烷氧基和烷基，所述每一个烷氧基和烷基具有多至6个碳原子)；R6和R7代表连接于碳原子上的取代基，并选自氢、甲基和乙基；n为1、2或3的整数；Z为氧代或亚氨基；
3)由下式(ⅩⅩⅨ)所代表的日本公开特许公报昭-61/236,778(在此引入作参考)中所述的吡咯并[4,3-d]嘧啶-7-酮的5-取代化合物：
其中R1为具有1-6个碳原子的低级烷基、具有1-6个碳原子的低级亚烷基、具有1-6个碳原子的低级羟基烷基、具有2-6个碳原子的低级羟基亚烷基、具有1-6个碳原子的低级氨基烷基或具有2-6个碳原子的低级氨基亚烷基；n为0-4；Ar为由下式(ⅩⅩⅩ)所代表或为2、3或4-吡啶基其中X、Y和Z各自独立为氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、卤素、羟基、具有1-6个碳原子的低级烷氧基、硝基、氨基、NR’R”(R’和R”各自独立为氢或具有1-6个碳原子的并任选被氨基、吗啉代或具有5-7个碳原子的环烷基取代的低级烷基)、磺酰基或下式(ⅩⅩⅪ)的基团：
-SO2NR’R”(ⅩⅩⅪ)其中R’和R”与已提及的相同，前提是排除所有的X、Y和Z均为硝基、氨基或NR’R”的情况；
4)由下式(ⅩⅩⅫ)所代表的日本公开特许公报昭-62/30,796(在此引入作参考)中所述的griseol衍生物：其中R1为羟基保护基团或氢原子；R2和R3为相同或不同的，分别为羧基的保护基团或氢原子；R4为氢原子或任选保护的羟基；Z由下式(ⅩⅩⅩⅢ)所代表：
(其中R5和R6是相同或不同的，分别为氢原子、羟基、任选烷基取代的巯基、任选保护的氨基或卤素，前提是当R6为氢时，R4为氢)，由下式(ⅩⅩⅩⅣ)所代表：
(其中R5’和R6’是相同或不同的，分别为氢原子、羟基、任选烷基取代的巯基、任选保护的氨基或卤素)，或由下式(ⅩⅩⅩⅤ)所代表：(其中R7和R8是相同或不同的，分别为氧、硫或亚氨基)；或由下式(ⅩⅩⅩⅥ)所代表的日本公开特许公报昭-62/30,782(在此引入作参考)中所述的grizeol衍生物：
其中R1和R2是相同或不同的，分别为氢、任选保护的羟基、取代的羟基或卤素；R3和R4是相同或不同的，分别为氨基甲酰基或任选保护的羧基；A为由下式(ⅩⅩⅩⅦ)代表的基团：
(其中X和Y是相同或不同的，分别为任选保护的羟基、取代的羟基、任选保护的氨基、取代的氨基、肼基、任选保护的巯基、任选烷基-取代的巯基、取代的巯基或卤素)，由下式(ⅩⅩⅩⅧ)代表的基团：
(其中Z为氢或任选保护的羟基)或由下式(ⅩⅩⅩⅨ)代表的基团：
其中W为低级烷氧基或芳烷氧基或者可能与氮原子一起形成N-氧化物；
5)由下式(XL)所代表的日本公开特许公报昭-63/196,585(在此引入作参考)中所述的6-羟基嘌呤衍生物：
(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的链烯基；R2为氢或羟基)；或由下式(XLⅠ)所代表的日本公开特许公报平-02/88,577(在此引入作参考)中所述的6-羟基嘌呤衍生物：
其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-4个碳原子)、苯基-具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基；R2为氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基、苯基、巯基、具有1-4个碳原子的烷硫基、三氟甲基或氨基；R3为氢、硝基、氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基、卤素、SO2NR4R5、CONR4R5、氰基或具有1-4个碳原子的烷基-S(O)n；R4和R5独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基；n为0、1或2；前提是，当R1为具有1-6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的链烯基时，R2为氢或羟基，R3不为氢；
6)由下式(XLⅡ)所代表的日本公开特许公报平-02/1,463(在此引入作参考)中所述的KS 506：
其中X和Y为单键或-CO-；
7)由下式(XLⅢ)所代表的日本公开特许公报平-01/311,067(在此引入作参考)中所述的苯基吡啶酮衍生物：
(其中X为氧或硫；R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-4个碳原子)或具有1-4个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基；R2为氢、-CN、-CONR5R6、-CO2R7、5-四唑基、-NO2、-NH2或-NHCOR8，其中R5至R8独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R3为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R4为氢或具有1-4个碳原子的烷基；前提是当R2为-CO2H、-CO2CH2CH3或-CN；X为氧；R3为氢；和R4为氢或甲基时，R1不为甲基)；或由下式(XLⅣ)所代表的日本公开特许公报平-03/145,466(在此引入作参考)中所述的苯基吡啶酮衍生物：(其中X为氧或硫。R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-4个碳原子)或具有1-4个碳原子的且被1-3个氟代基团取代的烷基；R2为氢、-CN、-CONR5R6、CO2R7、5-四唑基、-NO2、-NH2或-NHCOR8，其中R5至R8独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R3为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R4为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R为卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氰基、-CONR9R10、-CO2R11、S(O)n-烷基(该烷基具有1-4个碳原子)、-NO2、-NH2、NHCOR12或-SO2NR13R14；其中n为0、1或2，且R9-R14独立为氢或1-4个碳原子的烷基；前提是当R2为-CO2H、-CO2CH2CH3或-CN；X为氧；R3为氢；R4为氢或甲基；和R6为6-甲氧基时，R1不为甲基)；
8)由下式(XLⅤ)所代表的日本公开特许公报平-02/223,580(在此引入作参考)中所述的1,4-二氢吡啶衍生物：
(其中X为氢或1-4个碳原子的烷氧基；A和B是相同或不同的，分别为具有1-4个碳原子的亚烷基)；
9)由下式(XLⅥ)所代表的日本公开特许公报平-02/42,079(在此引入作参考)中所述的稠合的嘧啶衍生物：(其中下式(XLⅦ)：
为下式(XLⅧ)：
下式(XLⅨ)：
下式(L)：下式(LⅠ)：下式(LⅡ)：下式(LⅢ)：或下式(LⅣ)所代表的环：
(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-6个碳原子)或具有1-6个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、氢、肼基、具有1-6个碳原子的烷基、苯基、-NHCOR3或-NR4R5；R3为氢或具有1-6个碳原子的烷基；R4和R5与其中所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、六氢氮杂_基、吗啉代或吡嗪基环，或者R4和R5各独立为氢或具有3-5个碳原子的环烷基或具有1-6个碳原子并可被下列基团取代的烷基：三氟甲基、苯基、-S(O)n-烷基(具有1-6个碳原子，其中n为0、1或2)、-OR6、-CO2R7或-NR8R9(前提是邻近氮原子的碳原子不被-S(O)n-烷基(具有1-6个碳原子)、-OR6或-NR8R9取代；R8和R9分别独立为氢或具有1-6个碳原子的烷基；当R2为羟基时，R为氢或者可能为羟基)；或由下式(LⅤ)所代表的日本公开特许公报平-02/56,484(在此引入作参考)中所述的稠合的嘧啶衍生物：
(其中下式(LⅥ)：为下式(LⅦ)：
下式(LⅧ)：或下式(LⅨ)所代表的环：
其中X为氧或硫；R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-4个碳原子)或具有1-4个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基)；
10)、由下式(LⅩ)所代表的日本公开特许公报平-02/40,388(在此引入作参考)中所述的嘧啶并嘧啶衍生物：
(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-4个碳原子)或具有1-6个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、氢、肼基、具有1-6个碳原子的烷基、苯基、-NHCOR3(R3为氢或具有1-6个碳原子的烷基)或-NR4R5(R4和R5与其中所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、六氢氮杂_基、吗啉代或吡嗪基环，或者它们分别独立为氢或具有3-5个碳原子的环烷基或具有1-6个碳原子并任选被下列基团取代的烷基：三氟甲基、苯基、-S(O)n-烷基(具有1-6个碳原子，其中n为0、1或2)、-OR6、-CO2R7或-NR8R9(其中R6至R9分别独立为氢或具有1-6个碳原子的烷基)(前提是邻近氮原子的碳原子不被-S(O)n-烷基(具有1-6个碳原子)、-OR6或-NR8R9所取代)；和下式(LⅪ)：为由下式(LⅫ)：
或下式(LⅩⅢ)所代表的环：
或者由下式(LⅩⅣ)所代表的日本公开特许公报平-03/261,785(在此引入作参考)中所述的嘧啶并嘧啶衍生物：
(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-6个碳原子)或具有1-6个碳原子的且被1-6个氟取代的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、氢、肼基、具有1-6个碳原子的烷基、苯基、-NHCOR3(R3为氢或具有1-6个碳原子的烷基)或-NR4R5(R4和R5与其中所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、六氢氮杂_基、吗啉代或吡嗪基环，或者它们分别独立为氢、具有3-5个碳原子的环烷基或具有1-6个碳原子并任选被下列基团取代的烷基：三氟甲基、苯基、-S(O)n-烷基(具有1-6个碳原子，其中n为0、1或2)、-OR6、-CO2R7或-NR8R9(其中R6至R9分别独立为氢或具有1-6个碳原子的烷基)(前提是邻近氮原子的碳原子不被-S(O)n-烷基(具有1-6个碳原子)、-OR6或-NR8R9所取代)；R为卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氰基、-CONR10R11、-CO2R12、烷基(具有1-4个碳原子)-S(O)n、-NO2、-NH2、-NHCOR13或-SO2NR14R15(其中n为0、1或2，且R10-R15各独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基)；和下式(LⅩⅤ)：
为由下式(LⅩⅥ)：
或下式(LⅩⅦ)所代表的环：
11)由下式(LⅩⅧ)所代表的日本公开特许公报平-02/193,983中所述的喹唑啉酮(quinazolinone)衍生物：
(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-4个碳原子)、苯基-烷基(具有1-4个碳原子)或具有1-4个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基；R2为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、硝基或-NR3R4，其中R3和R4分别独立为氢或具有1-4个碳原子并任选被羟基取代的烷基(前提是与氮原子邻近的碳原子不被羟基所取代，尽管当R2为氢时，R1不为甲基或乙基)；或由下式(LⅩⅨ)所代表的国际专利公布号WO 93/12,095(在此引入作参考)中所述的喹唑啉酮衍生物：
(其中R1为氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或CONR5R6；R2为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R3为具有1-4个碳原子的烷基；R4为氢、具有2-4个碳原子并任选被NR7R8取代的链烷酰基、任选被NR7R8取代的(羟基)烷基(具有2-4个碳原子)、CH=CHCO2R9、CH=CHCONR7R8、CH2CH2CO2R9、CH2CH2CONR7R8、SO2NR7R8、SO2NH(CH2)nNR7R8或咪唑基；R5和R6分别独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R7和R8分别独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者两者与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或4-(NR10)-1-哌嗪基环(所有上述环可任选被CONR5R6取代)；R9为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R10为氢、具有1-4个碳原子的烷基或具有2-4个碳原子的(羟基)烷基；n为2、3或4；前提是当R1为氢、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-6个烷氧基的烷氧基时，R2不是氢)；
12)由下式(LⅩⅩ)所代表的日本公开特许公报平-02/295,977(在此引入作参考)中所述的苯基嘧啶酮衍生物：(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-6个碳原子)、苯基-烷基(具有1-6个碳原子)或具有1-6个碳原子的且被1-6个氟代基团取代的烷基；R2为氢、氨基、-NHCOR3或-CONR4R5；R3为具有1-6个碳原子的烷基；R4为具有1-6个碳原子的烷基；R5为氢或具有1-6个碳原子的烷基)；或由下式(LⅩⅪ)所代表的日本公开特许公报平-02/295,978(在此引入作参考)中所述的苯基嘧啶酮衍生物：(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、环烷基(具有3-5个碳原子)-烷基(具有1-6个碳原子)、苯基-烷基(具有1-6个碳原子)或具有1-6个碳原子的且被1-6个氟取代的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷基、苯基、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、-NHCOR3、-NHCONHR45-四唑基、-CO2R5、氰基、-CONR7R8或-NR8R9；R8和R9分别独立为氢或具有1-6个碳原子并任选被羟基取代的烷基；前提是邻近氮原子的碳原子不被羟基所取代)；
13)由下式(LⅩⅫ)和(LⅩⅩⅢ)所代表的国际专利公布号WO91/19,717(在此引入作参考)中所述的多环鸟嘌呤衍生物：
(其中J为氧或硫；R1为烷基或芳基-或羟基-取代的烷基；R2为氢、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、被芳基杂芳基取代的烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或双烷基氨基或-(CH2)mTCOR20(其中m为1-6的整数；T为氧或-NH-；R20为氢、芳基、杂芳基、烷基或被芳基或杂芳基取代的烷基)；R3为氢、卤代、三氟甲基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、芳基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羧基、烷氧基羰基或氨基羰基或被芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或双烷基氨基取代的烷基；Ra、Rb、Rc和Rd分别独立为氢、烷基、环烷基或芳基，或者(Ra和Rb)或(Rc和Rd)或(Rb和Rc)可形成具有5-7个碳原子的饱和环或(Ra和Rb)及(Rb和Rc)的每个可形成具有5-7个碳原子的饱和环；前提是每一个环可任选含有硫或氧原子，另外，所述碳原子可被一个或多个下列基团所取代：链烯基、炔基、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷基或被羟基羧基或烷氧基羰基所取代的烷基；或所述饱和环可具有与邻近芳环连接的二个相邻碳原子；n为0或1)；
14)由下式(LⅩⅩⅣ)所代表的国际专利公布号WO 93/06,104(在此引入作参考)中所述的吡唑并嘧啶酮衍生物：
(其中R1为甲基或乙基；R2为乙基或正-丙基；R3和R4分别独立为氢或具有1-6个碳原子并被5-7个碳原子的环烷基或吗啉代取代的烷基)；或由下式(LⅩⅩⅤ)所代表的国际专利公布号WO 93/07,149(在此引入作参考)中所述的吡唑并嘧啶酮衍生物：
(其中R1为具有1-6个碳原子的烷基；R2为氢、甲基或乙基；R3为具有2-4个碳原子的烷基；R4为具有1-4个碳原子并被下列基团取代的烷基：NR5R6、CN、CONR5R6或CO2R7，具有2-4个碳原子并可被CN、CONR5R6或CO2R7取代的链烯基，具有2-4个碳原子并可被NR5R6或SO2NR5R6、CONR5R6、CO2R7或卤代取代的链烷酰基；R5和R6分别独立为氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者可与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或二个具有1-4个碳原子的烷基所取代的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、4-(NR8)-1-哌嗪基或1-咪唑基；R7为氢或具有1-4个碳原子的烷基；R8为氢、具有1-3个碳原子的烷基或具有2-3个碳原子的烷基)；
15)由下式(LⅩⅩⅥ)所代表的国际专利公布号WO 93/07,124(在此引入作参考)中所述的含氮杂环化合物：(其中环A为苯环、吡啶环或环己烷；环B为吡啶环、嘧啶环或咪唑环；其中环A和环B共同拥有二个原子，所述共同拥有的原子可以是碳或氮；环A由下式(LⅩⅩⅦ)代表：
但不包括当环A为吡啶环时，其中吡啶环的氮原子被环B所共同拥有的情况；R1、R2、R3和R4是相同或不同的，分别为氢、卤素、可以被卤素取代的低级烷基、任选取代的环烷基、低级烷氧基、羟基烷基、硝基、氰基、酰氨基、任选保护的羧基、由下式(LⅩⅩⅧ)代表的基团：(其中R7为低级烷基；n为0或1-2的整数)或由下式(LⅩⅩⅨ)代表的基团：
(其中R45和R46是相同或不同的，分别为氢或低级烷基；R1、R2、R3和R4中的二个可以形成亚甲二氧基、亚乙二乙基或苯环；R5为氢、卤素、羟基、肼基、低级烷基、任选取代的环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、任选保护的羧基烷基、任选保护的羧基链烯基、羟基烷基、任选保护的羧基、由下式(LⅩⅩⅩ)所代表的基团：(其中R8为低级烷基；m为0或1-2的整数)、由-OR9(其中R9为任选保护的羟基烷基、任选保护的羧基烷基或任选取代的苄基)、由下式(LⅩⅩⅪ)所代表的基团：
(其中R23为羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基或羟基烷氧基)、任选取代的杂芳基、任选取代的1,3-benzdioxyl、任选取代的1,4-benzdioxyl、任选取代的1,3-benzdioxylyl烷基、任选取代的1,4-benzdioxylyl烷基、由式-C(R24)=X所代表的基团(其中X为氧、硫或式=NR10基团(其中R10为羟基、氰基或任选保护的羧基烷氧基)，R24为氢或低级烷基)、或由式-NR11R12所代表的基团(其中R11和R12是相同或不同的，分别为氢、低级烷基、羟基烷基、氨基烷基、任选保护的羧基烷基、烷基氨基甲酰基、任选取代的杂芳基烷基、1,3-benzoxolyl烷基或1,4-benzdioxylyl烷基，所述R11和R12也可以与其中所连接的氮原子一起形成含有其它氮或氧的环，其中所述环可以被取代；R6为氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、1,3-benzdioxolyl烷氧基或1,4-benzdioxyl烷氧基、任选取代的苯基烷氧基、由下式(LⅩⅩⅫ)所代表的基团：
(其中R13和R14是相同或不同的，分别为氢、低级烷基或低级烷氧基或R13和R14可以一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基)、由下式(LⅩⅩⅩⅢ)所代表的基团：
由下式(LⅩⅩⅩⅣ)所代表的基团：
由下式(LⅩⅩⅩⅤ)所代表的基团：
由下式(LⅩⅩⅩⅥ)所代表的基团：
(其中R15和R16是相同或不同的，分别为氢、低级烷基或低级烷氧基或R15和R16可以一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基)、哌啶-4-螺-2-二氧六环-1-基、由下式(LⅩⅩⅩⅦ)所代表的基团：
(其中R48和R49是相同或不同的，分别为氢、低级烷基或低级烷氧基；R48和R49可以一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为硫或氧)、由下式(LⅩⅩⅩⅧ)所代表的基团：
(其中R50为羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、任选保护的羧基、氰基、羟基烷基或羧基烷基)、由下式(LⅩⅩⅩⅨ)所代表的基团：(其中R17为氢、低级烷基、酰基、低级烷氧基烷基、任选保护的羧基烷基或羟基烷基)；Y为-(CH2)q-(其中q为0或1-8的整数)或-CO-)；当q为式-(CH2)q-基团中的1-8的整数时，每一个碳可以有1-2个取代基；R18为氢、羟基、任选保护的羧基、氰基、酰基、任选取代的杂芳基或任选取代的环烷基)；或由下式(XC)所代表：
(其中R19为氢、低级烷基、低级烷氧基烷基或羟基烷基；R20、R21和R22是相同或不同的，分别为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级链烯基、酰基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基或任选取代的杂芳基；R20、R21和R22中的两个可以一起形成可含有氮、硫或氧的饱和或不饱和的环；r为0或1-8的整数)；或由下式(XCⅠ)所代表的日本公开特许公报平-07/10,843(在此引入作参考)中所述的含氮杂环化合物：(其中环A为苯环、吡啶环或环己烷环；环B为吡啶环或咪唑环；环A和环B共同拥有二个原子，所述共同拥有的原子可以是碳或氮；R1由式-NR4R5所代表(其中R4和R5是相同或不同的，分别为氢、低级烷基、酰基或任选保护的羧基；R4和R5可以与它们所连接的氮原子一起形成可以被取代的环)或可以具有含1-2氮原子的取代基的杂芳基基团；R2为氢、式(XCⅡ)所代表的基团：(其中R8为任选保护的羧基或任选保护的四唑基)或卤素；R3为氢或式(XCⅢ)的基团：
(其中R6和R7分别为氢、卤素或低级烷氧基或R6和R7可一起形成亚甲二噁烷或亚乙二噁烷)；
16)由下式(XCⅣ)所代表的日本公开特许公报平-05/222,000(在此引入作参考)中所述的苯并咪唑衍生物：
(其中R1为低级烷基或环(低级)烷基；R2为羧基、酯化的羧基或酰胺化的羧基；R3和R4分别为氢、卤素、羧基、酯化的羧基或具有1-3个卤素的低级烷基；
17)由下式(XCⅤ)所代表的日本公开特许公报平-05/301,857(在此引入作参考)中所述的WS 63967：
(其中R为正-戊基、3-甲基-正-戊基、正-己基、5-甲基-正-己基、正-庚基或5-甲基-正-庚基)；
18)由下式(XCⅥ)所代表的日本公开特许公报平-06/192,235或平-08/99,962或美国专利号5,436,233或5,439,895(在此引入作参考)中所述的4-氨基喹唑啉衍生物：
(其中R1为氢或具有1-4个碳原子的烷基；Y为单键或1-6个碳原子的亚烷基；A为(1)-CyA-(R2)1、(2)-O-R0或-S(O)pR0或(3)-NR16R17(其中R0为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或-CyA-(R2)1；CyA为(1)3-7元单环饱和或不饱和碳环、(2)4-7元单环的不饱和或部分饱和的具有一个氮原子的杂环、(3)4-7元单环的不饱和或部分饱和的具有一个氮原子和一个氧原子的杂环、(4)4-7元单环的不饱和或部分饱和的具有一个氮原子和二个氧原子的杂环、(5)4-7元单环的不饱和或部分饱和的具有二个氮原子和一个氧原子的杂环、(6)4-7元单环的不饱和或部分饱和的具有一或二个硫原子的杂环或(7)4-7元单环的不饱和、部分饱和或饱和的具有一或二个氧原子的杂环；R2为(1)氢、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)-COOR5(R5为氢或C1-4烷基)、(5)-NR6R7(R6和R7分别独立为氢或C1-4烷基)、(6)-SO2NR6R7(其中R6和R7具有如上相同的定义)、(7)卤素、(8)三氟甲基、(9)硝基或(10)三氟甲氧基；Z为单键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；CyB为(1)4-7元单环的不饱和或部分饱和的含有一个氮原子的杂环、(2)4-7元单环的不饱和或部分饱和的含有二个氮原子的杂环、(3)4-7元单环的不饱和或部分饱和的含有三个氮原子的杂环或(4)4-7元单环的不饱和或部分饱和的含有一个或二个氧原子的杂环；R3为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基；R4为(1)氢、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)-COOR8(其中R8为氢或C1-4烷基)、(5)-NR9R10(其中R9为氢、C1-4烷基或苯基-(C1-4烷基)，R10为氢或C1-4烷基)、(6)-NHCOR11(其中R11为C1-4烷基)、(7)-NHSO2R11(R11与上述意义相同)、(8)-SO2NR9R10(R9和R10具有如上相同的定义)、(9)-OCOR11(R11与上述意义相同)、(10)卤素、(11)三氟甲基、(12)羟基、(13)硝基(14)氰基、(15)-SO2N=CHNR12R13(R12为氢或C1-4烷基，R13为C1-4烷基)、(16)-CONR14R15(R14为氢或C1-4烷基，R15为C1-4烷基或苯基(C1-4烷基))、(17)C1-4烷硫基、(18)C1-4烷基亚磺酰基、(19)C1-4烷基磺酰基、(20)乙炔基、(21)羟甲基、(22)三(C1-4烷基)甲硅烷基乙炔基或(23)乙酰基；l、m和n分别独立为1或2；前提是(1)当Y为单键时，-CyA-(R2)l不是环戊基或三氟苯基、(2)当Z为亚乙烯基或亚乙炔基时，CyB不通过氮原子与Z相连、(3)当CyA为CyA-(7)(4-7元单环不饱和、部分饱和或饱和的含有一或二个氧原子的杂环)时，CyB不是吡啶或噻吩环，并且(4)当A为(2)-O-R0或-S(O)p-R0或(3)-NR16R17时，Y不是单键)；或由下式(XCⅦ)所代表的日本公开特许公报平-07/188,214(在此引入作参考)中所述的氨基喹唑啉衍生物：
(其中R1为氢或C1-4烷基；R2为C1-4烷基-乙炔基；R3为咪唑基或吡啶基；Y为C2-6亚烷基；A为(1)-O-R4-OH或(2)-S-R4-OH(其中R4为C2-6亚烷基)、下式(XCⅧ)：
……… (XCⅧ)代表单键或双键)；
19)由下式(XCⅨ)所代表的国际专利公布号WO 94/00,453(在此引入作参考)中所述的嘌呤-6-酮类：
(其中R1为C1-4烷基；R2为C2-4烷基；R3为氢或SO2NR4R5)；R4和R5与其中连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或4-N-(R6)-1-哌嗪基；R6为氢或C1-3烷基)；由下式(C)所代表的日本公开特许公报平-09/124,648(在此引入作参考)中所述的嘌呤-6-酮类：(其中R1为氢或多至8个碳原子的直链或支链烷基；R2为多至4个碳原子的直链或支链酰基或多至8个碳原子并可以被羟基、叠氮基或式-NR3R4或-OSO2R5基团取代的直链或支链烷基，其中R3和R4可以是相同或不同的，分别为3-6个碳原子的环烷基、氢、甲酰基或多至6个碳原子并可以被羟基、羰基、多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(CO)a-NR6R7基团取代的烷基，其中a为0或1；R6和R7是相同或不同的，分别为氢、甲酰基、羟基、苯基或多至6个碳原子并可以被羟基或多至5个碳原子的直链或支链烷氧基取代的直链或支链的烷基；R3和/或R4为多至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、羧基或多至6个碳原子并可以被羟基或多至4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的直链或支链酰基；或R3和/或R4为式-(CO)b-T-NR8R9、-CO2R11或-SO2NR12R13基团，其中b与上述“a”具有相同的意义并与之相同或不同；T为多至5个碳原子的直链或支链烷基，或当b不为0时，它可以是一个键；R8和R9与上述的R6和R7具有相同的意义并与之相同或不同；R10为5-7元饱和、部分不饱和或不饱和的含有选自S、N和/或O的多至三个杂原子的杂环，该杂环可以通过所述N官能团被下列基团所取代：直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基(均具有多至4个碳原子)、羧基、苄氧基羰基或羟基；R11为多至5个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基；R12和R13可以是相同或不同的，分别为氢、苯基或多至6个碳原子的直链或支链烷基，或R3和R4可以含有(加上氮)选自N、S和/或O的多至3个杂原子或基团-NR14并形成5或6元饱和、部分不饱和或不饱和的杂环，该杂环有时可以被下列基团所取代：羰基、多至5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基或多至5个碳原子的直链或支链烷基，并且其一部分可以被下列基团所取代：羟基、羧基或直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基(均具有多至6个碳原子)，其中R14为氢、羰基或多至5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；R5为苯基或多至5个碳原子的直链或支链烷基；A为多至6个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基；D和L可以是相同或不同的，分别为具有6-10个碳原子的芳基或者为5-7元含有三个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环(在某些情况下，可以构成苯并稠合)；它们中的每一个均可以被多至三个的下列相同或不同的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、三氟甲基、羧基或直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基(每一个均具有多至6个碳原子)或式-(V)c-NR15R16和/或-OR17(其中c为0或1)基团；V为式-CO或-SO2基团；R15和R16可以是相同或不同的，分别具有与上述R3和R4相同的定义，R17为氢、具有多至8个碳原子的直链或支链链烯基或具有多至8个碳原子并可以被多至3个相同或不同的羟基、羧基或多至5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基所取代和/或所述环可以被具有6-10个碳原子的芳基或者为5-7元含有三个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环(在某些情况下，可以构成苯并稠合)所取代；它们中的每一个的一部分可以被多至2个相同或不同的下列取代基所取代：卤素、羟基、硝基或三氟甲基、直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基(每一个均具有多至5个碳原子)或式(V’)d-NR18R19基团；其中d具有与上述“a”相同的定义，可以相同或不同；R18和R19具有与上述R3和R4相同的定义，可以相同或不同；v’具有与上述v相同的定义，可以相同或不同；和/或所述D的环系可以被多至5个碳的直链或支链酰基取代，或在某些情况下，可以被下列基团取代：羟基、多至5个碳的直链或支链烷氧基或式-NR20R21基团；其中R20和R21可以相同或不同并具有与上述R3和R4相同的定义；D为下式(CⅠ)所代表的基团：E为式-CH2-Y-Z-的基团，其中Y为键或氧、硫或-NH；Z为多至5个碳的直链或支链亚烷基链)；
20)由下式(CⅡ)所代表的美国专利号5,294,612(在此引入作参考)中所述的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物：
(其中R1为氢、烷基C4-7环烷基、C1-10烷基或羟基-取代的C4-7环烷基、2-或3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、1,0-氧化物、C4-7环烷基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、二烷基氨基C1-10烷基、苯基C1-4低级烷基或苯基C1-4低级烷基，其中苯环的2-、3-或4-位被一个或二个相同或不同的下列基团所取代：氨基、卤素、C1-10烷基、羧基、羰基C1-4低级烷氧基、氨基甲酰基、NHSO2-(喹啉基)、硝基和氰基；R3为C1-4低级烷基、苯基C1-4低级烷基、低级烷氧基苯基C1-4低级烷基、二-C1-4低级烷氧基苯基C1-4低级烷基、吡啶基C1-4低级烷基、C4-7环烷基C1-4低级烷基、苯基氨基、二-C1-10烷基氨基、卤素、三氟甲基、C1-4低级烷硫基、氰基或硝基；R6为包括含有1或2个氮的5-或6-元杂环和含有1-2个氮和碳的9-或10-元杂环的双环，其中相同或不同的下列取代基与适当的碳原子连接，所述取代基选自：C1-4低级烷基、卤素、C1-4低级烷氧基、C4-7环烷氧基、4-吗啉基、C1-4低级烷氧基C1-4低级烷氧基、羟基、咪唑基、氧代或4-吗啉基C1-4低级烷氧基，或者其中与适当的氮原子连接的取代基选自：C1-4低级烷基、C2-4低级链烷酰基和三氟乙酰基)；
21)由下式(CⅢ)所代表的国际专利公布号WO 94/05,561(在此引入作参考)中所述的吡啶并嘧啶酮衍生物：(其中R1为H、C1-4烷基、CN或CONR4R5；R2为C2-4烷基；R3为SO2NR6R7、NO2、NH2、NHCOR8、NHSO2R6或N(SO2R8)2；R4和R5分别独立选自H和C1-4烷基；R6和R7分别独立选自H和C1-4烷基，该烷基可以被下列基团取代：CO2R9、OH、吡啶基、5-异噁唑啉-3-酮基、吗啉代或1-咪唑烷-2-酮基，或R6和R7可以与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、1-吡唑基或4-(NR10)-1-哌嗪基，其中上述取代基可以被1或2个选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、CO2R9、NH2和OH；R8为C1-4烷基或吡啶基；R9为H或C1-4烷基；R10为H、C1-4烷基或(羟基)C2-3烷基)；
22))由下式(CⅣ)所代表的国际专利公布号WO 94/19,351(在此引入作参考)中所述的2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物：(其中R1、R2和R3分别独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基(二-低级烷基)氨基、4-吗啉基、1-pyrrolisinyl、1-吡咯基、-CF3、-OCF3、苯基和甲氧基苯基；或R1和R2可以一起形成亚甲二氧基；或R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成苯环；当Ra为氢时，Rb和Rc可以与其所连接的碳原子一起形成具有5个碳原子的饱和环；或当Ra为低级烷基时，Rb为氢或低级烷基，Rc为氢；或Ra、Rb与其所连接的碳原子可以形成具有5-7个碳原子的饱和环，而Rc为氢；或Ra为氢，而Rb、Rc与其所连接的碳原子可以形成四氢呋喃环；或Ra、Rb与其所连接的碳原子以及Rb、Rc与其所连接的碳原子各形成具有5-7个碳原子的饱和环)；
23))由下式(CⅤ)所代表的国际专利公布号WO 94/29,277(在此引入作参考)中所述的amilino-或pyrazyl氨基-环丁烯-1,2-二酮衍生物：
(其中Ar为任选取代的芳基或选自下列的杂芳基环：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲哚基或硫茚基；X为CH或N；R0为NR1R2或氢，其中R1和R2分别独立为氢或C1-6烷基)；
24)由下式(CⅥ)所代表的日本公开特许公报平-07/61,949(在此引入作参考)中所述的芴酮衍生物：(其中R1为氢、羟基、低级链烯基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基氧基、低级链烯基氧基、式-ANR8R9(其中R8和R9是相同或不同的，分别为氢、低级烷基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷基、嘧啶基或吡嗪基；或R8和R9在有或无氮或氧的情况下与它们所连接的氮一起形成5-或6-元饱和杂环；所述杂环可以有选自低级烷基和低级烷氧基羰基的取代基；A为低级亚烷基)、咪唑基-取代的低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、羟基-取代的低级烷氧基低级烷氧基-取代的低级烷基或三(低级烷基)-取代的铵-取代的低级烷基；R2为氢、羟基、低级链烯基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级链烷酰基氧基、低级链烯基氧基、-ANR8R9基团(A、R8和R9如上所定义)、咪唑基-取代的低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、吡啶基硫基-取代的低级烷基、苯硫基-取代的低级烷基(其中苯环可以有低级烷氧基为取代基)、苯并咪唑基硫基-取代的低级烷基、咪唑基硫基-取代的低级烷基、低级链烷酰基、环烷基硫基-取代的低级烷基、氰基-取代的低级烷基或三(低级烷基)取代的铵-取代的低级烷基；p和q分别为1-4的整数；R1和R2是相同或不同的)；
25)由下式(CⅦ)所代表的日本公开特许公报平-07/89,958(在此引入作参考)中所述的4-氨基嘧啶衍生物：(其中A为单键、C1-4亚烷基或C1-4氧基亚烷基；Y为单键、C1-4亚烷基、C1-4亚烷基氧基、C1-4烷氧基亚苯基或苯基-(C1-4)亚烷基；Z为单键或亚乙烯基；R1为含有1或2个氮原子的4-至15-元杂环；R2为(1)含有1或2个氮原子、1或2个氧原子或1个硫原子的4-至15-元杂环，(2)C4-15碳环，(3)C1-4烷氧基，(4)羟基(C1-4)烷氧基或(5)羟基；R3为(1)含有1或2个氮原子、1个氧原子、1个硫原子或1个氮原子和1个硫原子的4-至15-元杂环，(2)C4-15碳环，(3)式CH2=CX-代表的基团(其中X为氢或卤素)或(4)氢；1为1或2；R1所代表的杂环可以被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基所取代；R2所代表的杂环可以被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基或式-COOR10(其中R10为氢或C1-4烷基)所代表的基团取代；R3所代表的环状基团可以被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基、氰基、乙炔基或或式-SONR7R8(其中R7和R8分别为氢或C1-4烷基)所代表的基团取代；当Y为单键时，R2不为羟基；当Z为亚乙烯基时，R1通过氮原子连接)；和下式(CⅧ)所代表：
(其中RAA为甲基或正-丙基；RBB为环戊基、环己基、2-羟乙基、甲氧基乙基、2-(1-哌啶基)乙基或可以被1或2个甲基、甲氧基、氯、硝基或三氟甲基取代的苯基或苄基；RCC为氢或甲基；RDD为甲基、正-丙基、异丙基或苄基；REE为氢或甲基)；
26)由下式(CⅨ)所代表的国际专利公布号WO 95/06,648(在此引入作参考)中所述的咪唑并喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
(其中R1和R2是相同或不同的，分别为氢、低级烷基(所述低级烷基可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、卤素或脂环的杂环基团(所述脂环的杂环基团可以被1-3个相同或不同的下列基团所取代：低级烷基、芳烷基、可以被1-3个低级烷氧基取代的芳基或芳杂环基团))、环烷基、双环烷基、苯并环烷基(所述苯并环烷基可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基)、低级链烯基、芳基(所述芳基可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基)、芳杂环取代的烷基(所述芳杂环部分可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基，而烷基部分可以被芳基所取代)、芳杂环基团(所述芳杂环基团可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基)或芳烷基(在所述芳烷基中，芳基部分可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、双烷基取代的氨基、卤素或三氟甲基)；或者R1和R2一起可以形成含氮杂环基团(所述杂环基团可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、芳基或芳烷基)；R3为氢、低级烷基(所述低级烷基可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：环烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、卤素或脂环的杂环基团(所述脂环的杂环基团可以被1-3个相同或不同的下列基团所取代：低级烷基、芳烷基、可以被1-3个低级烷氧基取代的芳基或芳杂环)、环烷基、低级链烯基、芳基(所述芳基可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基)、芳杂环取代的烷基(所述芳杂环部分可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基，而烷基部分可以被芳基所取代)、芳杂环基团(所述芳杂环基团可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基、硝基、磺酰氨基、卤素或三氟甲基)或芳烷基(在所述芳烷基中，芳基部分可以被1-3个相同或不同的下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、双烷基取代的氨基、卤素或三氟甲基)；X为O或S)；或由下式(CⅩ)所代表的国际专利公布号WO96/26,940(在此引入作参考)中所述的咪唑并喹唑啉衍生物：
(其中R1为氢、取代的或未取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基或取代的或未取代的杂芳基；R2和R3是相同或不同的，分别为氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基或取代的或未取代的杂芳基；或者R2和R3一起可以形成取代的或未取代的含氮杂环基团；R4为氢或取代或未取代的低级烷基；X为O或S；Y为单键或O；n为0、1、2或3)；
27)由下式(CⅪ)所代表的日本公开特许公报平-07/126,255(在此引入作参考)中所述的喹唑啉衍生物：(其中R1、R2、R3、R4和R5是相同或不同的，分别为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R6和R7是相同或不同的，分别为氢、低级烷基、羟基烷基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基或任选保护的羧基烷基；或R6和R7可以与其所连接的氮原子一起形成环；所述环可以被取代)；
28)由下式(CⅫ)所代表的日本公开特许公报平-08/188,563(在此引入作参考)中所述的邻氨基苯甲酸衍生物：
(其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的，分别为氢、卤素、羟基、任选卤素取代的低级烷基、任选卤素取代的低级烷氧基、硝基、羟基烷基、氰基、下式(CⅩⅢ)所代表的基团：
(其中R9和R10是相同或不同的，分别为氢、任选卤素取代的低级烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基或任选保护的羧基；R9和R10可以与其所连接的氮原子形成环；所述环可被取代；p为0或1-6的整数)、任选取代的四唑基、任选保护的羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑基或下式(CⅩⅣ)所代表的基团：
(其中R13为氢或任选卤素取代的低级烷基；q为0或1-2的整数)；选自R1、R2、R3和R4的邻近的两个取代基可以与其所连接的碳原子一起形成环；R5和R6是相同或不同的，分别为氢、卤素、羟基、氰基、任选卤素取代的低级烷基或任选卤素取代的低级烷氧基；R5和R6可以与其所连接的碳原子一起形成环烷基、oxolane环、1,3-二氧戊环或1,4-二氧戊环；W为式-N=或式-CH=所代表的基团；R7和R8是相同或不同的，分别为氢或任选卤素取代的低级烷基；R1和R7可以与其所连接的碳原子一起形成任选含氮、氧或硫的环，其中所述环可以被取代；A为氢、任选卤素取代的低级烷基或下式(CⅩⅤ)所代表的基团：
-X-(CH2)m·Z (CⅩⅤ)(其中X为式-CO-、-CS-、-CH2-或-S(O)2所代表的基团)；Z为羟基、任选卤素取代的低级烷氧基、氰基、卤素、任选保护的氨基甲酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷氧基、式-NR11R12所代表的基团(其中R11和R12是相同或不同的，分别为氢、任选卤素取代的低级烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、酰基、任选保护的羧基或任选取代的氨基甲酰基；R11和R12与其所连接的氮原子一起形成环；所述环可以被取代)；或任选取代的环烷基；m为0或1-6的整数；Y为氧原子或硫原子；n为0或1-6的整数)；
29)由下式(CⅩⅥ)所代表的日本公开特许公报平-07/267,961(在此引入作参考)中所述的苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物：
(其中R1为具有1-4个碳的烷基；n为0-4；X为卤素、羧基、苯氧基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基或R2R3N；R2和R3可以是相同或不同的，分别为氢、具有1-4个碳的卤化的烷基、具有1-4个碳的烷基或具有1-4个碳的羟基烷基或可以形成作为R2R3N的哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基、4-羟基哌啶子基、4-(2-羟乙基)哌啶子基、3-羟基吡咯烷基或1,2,3,4-四氢异喹啉基)；
30)由下式(CⅩⅦ)所代表的日本公开特许公报平-07/285,993(在此引入作参考)中所述的MS-681：
(其中R1为甲基或乙基；R2为苯基或3-吲哚基)；
31)由下式(CⅩⅧ)所代表的日本公开特许公报平-07/330,777(在此引入作参考)中所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物：
(其中R1为1-4碳的烷基；n为0或1；X为卤素、3-6碳的环烷基、2-吡啶基、2-呋喃基、1-4碳的烷氧基、苯氧基或R2R3N；R2和R3可以是相同或不同的，分别为氢、1-4碳的烷基、3-6碳的环烷基、2-6碳的羟基烷基、苯基、吡啶甲基、3,4-亚甲二氧基苄基、2-吗啉代乙基、2-吡咯烷基乙基、2-哌啶子基乙基或2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基或可以形成作为R2R3N的吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、3-羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶子基、4-乙酯基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-(2-甲氧基苯基)哌啶子基、硫代吗啉代或噻唑啉基)；或由下式(CⅩⅨ)所代表的日本公开特许公报平-08/143,571(在此引入作参考)中所述的噻吩并嘧啶-4-酮衍生物：(其中R1为1-4碳的烷基；X为苯氧基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、4-乙酯基哌啶子基、4-(2-羟乙基)哌啶子基或R2R3N，其中R2和R3是相同或不同的，分别为氢、1-4碳的烷基或2-4碳的羟基烷基)；
32)由下式(CⅩⅩ)所代表的国际专利公布号WO 96/05,176(在此引入作参考)中所述的2,3-二氮杂萘衍生物：(其中环C为可以含有杂原子的5-6元环；n为0或1-4的整数；R1卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级环烷基、硝基、氰基、式-NR2R3所代表的基团(其中R2和R3是相同或不同的，分别为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的低级芳烷基或任选取代的低级杂芳烷基；或R2和R3与其所连接的氮一起形成环，所述环可以被取代)、式-O-R9所代表的基团(其中R9为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的低级芳烷基或任选取代的低级杂芳烷基)、式-S-R10所代表的基团(其中R10为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳基烷基))、下式(CⅩⅪ)所代表的基团：
(其中R11为氢、低级烷基或氨基；m为0或1-2的整数)、任选保护的羧基；当n为2-4时，每一个R1可以独立具有上述取代基；A为氢、卤素、式-NR4R5代表的基团(其中R4和R5是相同或不同的，分别为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或R4和R5与其所连接的氮一起形成环，所述环可以被取代)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；X为式-NR6所代表的基团(其中R6为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基)或是式-N=所代表的基团；Y为式-CO-所代表的基团或式-CB=所代表的基团(其中B为氢、卤素或式-NR7R8代表的基团(其中R7和R8是相同或不同的，分别为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；或R7和R8与其所连接的氮一起形成环，所述环可以被取代)、式-O-R12所代表的基团(其中R12为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基)、式-S-R13所代表的基团(其中R13为氢、任选取代的低级烷基、酰基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基))；下式(CⅩⅫ)：
……… (CⅩⅫ)代表双键或单键，但是当环C为苯环而n为0时除外)；
33)日本公开特许公报平-08/59,681(在此引入作参考)中所述的FR901526，具有下列表1中所列的物理化学性质。
(A)该物质的性质
酸性物质
(B)熔点
229-233℃(分解)
(C)红外吸收光谱
γmax(KBr)：3270,1620,1570,1370,1280cm-1
(D)在溶剂中的溶解度
溶于二甲基亚砜、甲醇和丙酮，但不溶于水
(E)颜色反应
对硫酸铈反应、氯化铁反应和碘蒸汽反应呈阳性，而对茚三酮反应、Molisch氏反应和Ehrilich氏反应呈阴性
34)由下式(CⅩⅩⅢ)所代表的国际专利公布号WO 96/28,446(在此引入作参考)中所述的吡唑并喹啉衍生物：(其中R1为低级烷基、苯基低级烷基或环烷基；R2为氢或低级烷基；R3为氢、低级烷基或羟基低级烷基；R4为环烷基(或被1或2个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代的环烷基：低级烷氧基羰基、羧基、低级烷硫基低级烷氧基羰基、羟基低级烷基、羟基、氧代、低级烷氧基、低级烷基和卤素)；R5为1-3个相同或不同的选自下列的取代基：氢、低级烷基、羟基、二-低级烷基氨基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、硝基、多羟基低级烷氧基、氨基、环氧低级烷氧基、羧基、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基羰基、吡啶基、4-吗啉基低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氰基、1-咪唑基、卤素、二-低级烷基氨基磺酰基、噁二唑基(或噁二唑基中的某些适当的碳原子被低级烷基所取代)、低级烷基亚磺酰基、1-吡唑基(或1-吡唑基中的某些适当的碳原子被低级烷基所取代)、三氟甲基磺酰基、低级链烯基、低级烷基和低级炔基)；
35)由下式(CⅩⅩⅣ)所代表的日本公开特许公报平-08/104,679(在此引入作参考)中所述的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物：(其中R1为氢、甲基或甲氧基；R2为1-4碳的烷基；n为0或1；X为卤素、苯氧基或R3R4N，其中R3R4N为吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶子基、4-乙酯基哌啶子基、硫代吗啉代、六亚甲基-亚氨基或双(2-羟乙基)氨基；
36)由下式(CⅩⅩⅤ)所代表的美国专利号5,525,604(在此引入作参考)中所述的4-氨基嘧啶衍生物：(其中A为单键、C1-4亚烷基或C1-4氧基亚烷基；Y为单键、C1-4亚烷基、C1-4亚烷基氧基、C1-4烷氧基亚苯基或苯基(C1-4)亚烷基；Z为单键或亚乙烯基；R1为选自下列的杂环：吡咯、吡啶、氮杂_、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、喹啉、异喹林及其部分饱和或饱和的环；R2为(1)选自下列的杂环：吡咯、吡啶、氮杂_、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、笨并咪唑、喹啉、异喹林、呋喃、吡喃、间二氧杂环戊烯、二噁英、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并间二氧杂环戊烯、苯丙二噁英、噻吩、thioine、苯并噻吩、苯并thioine及其部分饱和或饱和的环，(2)C4-15碳环，(3)C1-4烷氧基，(4)羟基(C1-4烷基)或(5)羟基；当R1为吡啶或被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基所取代的吡啶时，R2选自苯并间二氧杂环戊烯、被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基所取代的苯并间二氧杂环戊烯和式-COOR10(其中R10选自氢、C1-4烷基取代的苯并间二氧杂环戊烯和C1-4烷氧基)；R3为(1)选自下列的杂环：吡咯、吡啶、氮杂_、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、喹啉、异喹林、呋喃、吡喃、苯并呋喃、苯并吡喃、噻吩、thioine、苯并噻吩、苯并thioine、噻唑、异噻唑、噻嗪、苯并噻唑、苯并异噻嗪、苯并噻嗪及其部分饱和或饱和的环；(2)C4-15碳环，(3)式CH2=CH(X)(其中X为卤素)或(4)氢；1为1或2；R1所代表的环可以被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基所取代；R2所代表的环可以被1或2个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基或式-COOR10(其中R10为氢、C1-4烷基)或R3所代表的环可被1或2个下列基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、乙炔基或式-SONR7R8(其中R7和R8分别独立为氢或C1-4烷基)；当Y为单键时，R2不为氢；当R1不与氮连接时，Z为亚乙烯基)；
37)由下式(CⅩⅩⅥ)所代表的日本公开特许公报平-08/253,457(在此引入作参考)中所述的2,8-二取代的喹唑啉酮衍生物(其中A为可以被多至8个碳的直链或支链烷基(可进一步被苯基所取代)所取代的环氧乙烷基或下式(CⅩⅩⅦ)或下式(CⅩⅩⅧ)或下式(CⅩⅩⅨ)所代表的基团： 其中R1为氢或多至6个碳的直链或支链烷基；R2为任选苯基取代的多至8个碳的直链或支链烷基；R3为多至5个碳的直链或支链烷基或式-OR6基团(其中R6为氢、保护的羟基或多至5个碳的直链或支链烷基)；R4为多至2-10个碳的任选苯基取代的直链或支链烷基；L为式-CO-、-CH(OH)、-CH2、-CH(N3)或-CH(OSO2R7)的基团(其中R7为多至4个碳的直链或支链烷基或苯基)；R5为3-8个碳的任选苯基取代的直链或支链烷基、苄基或2-苯基乙基；D为氢或式-SO2-NR8R9基团，其中R8和R9是相同或不同的，分别为氢、苯基、多至6个碳的任选羟基取代的直链或支链烷基或5-6元饱和的杂环基团(加上氮原子，可具有多至2个选自S、N和/或O的杂原子和另外的游离N-官能团)，所述杂环基团可任选被多至6个碳的直链或支链烷基(可进一步被羟基所取代)所取代；E为多至8个碳的直链或支链烷基)；日本公开特许公报平-08/253,457中所述的2,8-二取代的喹唑啉酮衍生物；
38)由下式(CⅩⅩⅩ)所代表的日本公开特许公报平-08/231,545(在此引入作参考)中所述的2,9-二取代的嘌呤-6-酮衍生物：(其中R1为任选由苯基取代的直链或支链烷基，所述苯基可进一步被卤素、硝基、氰基或多至6个碳的直链或支链烷基所取代；R2为氢、羟基或叠氮基、或多至6个碳的直链或支链烷基、或式-OSO2R5基团，其中R5为多至4个碳的直链或支链烷基或苯基；R3为氢或R2和R3可一起形成式=O基团；R4为氢或多至4个碳的直链或支链烷基；A为具有下式(CⅩⅩⅪ)的基团：或多至20个碳的直链或支链烷基、或3-7个碳的环烷基、或在任何情况下均被卤素、三氟甲基、羧基、硝基、氰基或苯基所取代，上述苯基可被烷氧基羰基、烷氧基或多至5个碳的直链或支链烷基所取代(多至两次；相同或不同的)和/或所述环可进一步被多至5个碳的直链或支链烷氧基所取代)；
39)由下式(CⅩⅩⅫ)所代表的日本公开特许公报平-08/231,546(在此引入作参考)中所述的9-取代的2-(2-正-烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮衍生物：(其中A为下式(CⅩⅩⅩⅢ)或下式(CⅩⅩⅩⅣ)或下式(CⅩⅩⅩⅤ)所代表的基团：其中a为9、10、11、12、13、14或15；R1为多至2-10个碳的任选苯基取代的直链或支链烷基；所述苯基可进一步被下列基团所取代：卤素、硝基或氰基、或多至6个碳的直链或支链烷基、或式-SO2-NR9R10基团，其中R9和R10是相同或不同的，分别为氢、苯基或多至6个碳的任选羟基取代的直链或支链烷基，或加上氮原子，可形成5-6元饱和的杂环基团(其可进一步含有多至2个选自S、N和/或O的杂原子，在某些情况下可含有游离N-官能团)，另外，所述杂环基团可任选被多至6个碳的羟基取代的直链或支链烷基所取代，和/或可进一步被烷基或式NR11R12基团(在某些情况下)所取代，其中R11和R12具有与上述R9和R10相同的定义，尽管有时相同或有时不同；R2为氢、叠氮基、多至6个碳的直链或支链烷基或式-OR13、-OSO2R14或-NR15R16基团，其中R13为氢、任选保护的羟基、多至6个碳的直链或支链酰基、苯甲酰基或多至6个碳的直链或支链烷基(在某些情况下可以被下列基团所取代：羧基、多至6个碳的直链或支链烷氧基羰基或式-CO-NR17R18的基团，其中R17和R18的基团可以是相同或不同的，分别为氢或多至4个碳的直链或支链烷基)；R14为多至4个碳的直链或支链烷基或苯基；R15和R16可以是相同或不同的，分别为氢、保护的氨基、多至6个碳的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，其中R19具有与R14相同的定义，尽管有时相同或有时不同；R3为氢或者R2和R3可以一起形成式=O或=N-OR20基团，其中R20为氢或多至6个碳的直链或支链烷基，所述烷基在某些情况下可以被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可以是相同或不同的，分别为氢、苯基或多至6个碳的直链或支链烷基；R4为氢或多至4个碳的直链或支链烷基；R5和R8可以是相同或不同的，分别为氢或多至3个碳的直链或支链烷基；R6为氢或多至5个碳的可以被羟基取代的直链或支链烷基；R7为2-8个碳的直链或支链烷基，上述烷基可以被式-NR23R24基团所取代，其中R23和R24可以是相同或不同的，分别为氢或多至5个碳的可以被羟基或苯基所取代的直链或支链烷基，其中所述苯基可以进一步被式-SO2-NR25R26基团所取代，其中R25和R26具有与上述R9和R10相同的定义；D为氢或式-SO2-NR27R28基团，其中R27和R28可以是相同或不同的，并具有与上述R9和R10相同的定义，尽管可以有时相同或有时不同；E为多至8个碳的直链或支链烷基)；
40)由下式(CⅩⅩⅩⅥ)所代表的美国专利号5,541,187中所述的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物：(其中R1为苯基低级烷基，该苯基的2-、3-或4-位被1或2个选自下列的相同或不同的取代基所取代：氢、烷基、环烷基、烷基-或羟基-取代的环烷基、2-或3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基1,1-二氧化物、环烷基烷基、羧基烷基、羰基低级烷氧基烷基、二烷基氨基烷基、苯基低级烷基、氨基、卤素、烷基羧基、羰基低级烷氧基、氨基甲酰基、NHSO2-(喹啉基)、硝基和氰基；R3为氢、低级烷基、苯基低级烷基、低级烷氧基苯基低级烷基、二-低级烷氧基苯基低级烷基、吡啶基低级烷基、环烷基低级烷基、苯基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、低级烷硫基、氰基或硝基；R6为含有1或2个氮的杂5-6元环，其中1或2个选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、环烷氧基、4-吗啉基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基、咪唑基、氧代或4-吗啉基低级烷氧基的取代基与适当的碳原子相连，或选自低级烷基、低级链烷酰基和三氟乙酰基的取代基与适当的氮原子相连)；由下式(CⅩⅩⅩⅦ)所代表的国际专利公布号WO 96/28,429(在此引入作参考)中所述的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物：(其中R1为叔-丁基或环戊基；R3为甲基、乙基或苯基甲基；X为-CH2-、-O-或-NH-；R6为苯基、或被1-3个相同或不同的选自下列取代基所取代的苯基：低级烷基、羟基、卤素、羧基低级烷基、4-吗啉基低级烷氧基、5-四唑基低级烷氧基、二-低级烷基氨基、三氟甲基、硝基、氨基、低级烷基磺酰基氨基、二-低级烷基氨基低级烷基苯基羰基氧基和1-咪唑基；当X为-CH2-时，R6可以是2-、3-或4-吡啶基、1-吡咯基、1-苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢-2-异喹林基、1,2,3,4-四氢-1-喹林基、羟基、1-咪唑基、1-低级烷基-2-、3-、4-或5-吡咯基、1-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基(或其中适当的碳原子被低级烷基取代的3-、4-或5-异噁唑基)、2-噻吩基或3-噻吩基)；或由下式(CⅩⅩⅩⅧ)所代表的国际专利公布号WO 96/28,448(在此引入作参考)中所述的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物：(其中R1为叔-丁基或环戊基；R3为低级烷基或苯基低级烷基；R6为苯基或被1-3个相同或不同的选自下列的取代基所取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、1-咪唑基、低级链烯基氧基、二-低级烷基氨基低级烷基、4-吗啉基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、三氟甲基、1-哌啶基低级烷氧基、1-吡咯烷基低级烷氧基、硝基、卤代、氨基、-(CH2)2O-、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基低级烷氧基、低级链烯基、二-低级烷基氨基、-OCH(CH3)CH2-、4-吗啉基羰基低级烷氧基、4-硫代吗啉基低级烷氧基、吡啶基低级烷氧基、1-低级烷基-3-六氢氮杂_基氧基或1-低级烷基-4-哌啶基氧基)；
41)由下式(CⅩⅩⅩⅨ)所代表的日本公开特许公报平-08/269,060(在此引入作参考)中所述的杂环化合物：
(其中下式(CXL)：为含氮杂环，任选选自下式(CXLⅠ)、(CXLⅡ)、(CXLⅢ)、(CXLⅣ)和(CXLⅤ)的基团：
其中n为0或1或2的整数；Y为单键或C1-6亚烷基；Z为单键、C1-2亚烷基或亚乙烯基；E为(ⅰ)4-15元单环或双环不饱和的、部分饱和的或完全饱和的杂环，该杂环含有1或2个氮原子、1或2个氧原子或1个硫原子作为杂原子，(ⅱ)4-15元单环或双环不饱和或部分饱和的碳环，或(ⅲ)-OR4，其中R4为氢、C1-4烷基或被一个羟基取代的C1-4烷基；Cyc为5-7元单环不饱和的、部分饱和的或完全饱和的杂环(该杂环含有1-2个氮原子作为杂原子)，或5-7元单环不饱和的或部分饱和的碳环；R1为氢或C1-4烷基；R2为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；R3为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-COOR5，其中R5为氢或C1-4烷基；和(1)当Z为亚乙烯基时，在Cyc环中，Cyc环不通过氮原子与Z相连接(2)当E为-OR4时，Y不为单键)；
42)由下式(CXLⅥ)所代表的日本公开特许公报平-08/269,059(在此引入作参考)中所述的吡啶并[3,2-e]吡嗪酮衍生物：
(其中A为CH2、NR3或O；X、Y和Z为CR4，其中至少X、Y和Z中的一个应为N；R1可为H(只有当A为NR3时)、C1-10任选的支链烷基(该烷基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)、C1-10任选的支链链烯基(该链烯基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)、C1-10任选的支链炔基(该炔基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)或C5-7环烷基(该环烷基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)；R2可以为氢、C1-10任选的支链烷基(该烷基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-3)、C1-10任选的支链链烯基(该链烯基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)、C1-10任选的支链炔基(该炔基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)或C5-7环烷基(该环烷基可以被一到数个下列基团所取代：羟基、C1-6烷氧基-C1-6链烯基氧基-C1-6炔基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、氨基、取代的氨基以及卤素、硝基、CN、C=OR5或S(O)nR6，其中n为0-2)；R3为H或C1-6烷基；R4为H、C1-6烷基(任选支链的)或卤素；R5为H、C1-6烷基(任选支链的)、苯基、OH、C1-6烷氧基(任选支链的)、芳氧基(任选支链的)或氨基(任选支链的)；R6为H、C1-6烷基、芳基(任选取代的)、OH、C1-6烷氧基、芳氧基(任选取代的)或氨基(任选取代的))；
43)由下式(CXLⅦ)所代表的国际专利公布号WO 96/32,379(在此引入作参考)中所述的吲哚衍生物：
(其中R1为氢、卤素、硝基、羧基、保护的羧基、酰基、氰基、羟基亚氨基(低级)烷基、任选的氧代-取代的低级烷基、或任选被保护的羧基、羧基或羟基所取代的低级烷基；R2为氢、卤素、低级烷基、酰基或任选被保护的羧基、羧基、低级烷氧基或羟基所取代的低级烷基；R3为(1)氧代，(2)卤素、芳基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、氰基、硝基、羧基、保护的羧基、酰基或可以被酰基或保护的羧基所取代的氨基，和(3)可以被一个或多个选自任选卤素取代的杂环基团所取代的低级链烯基或低级烷基；R4为羧基、保护的羧基、酰基、氰基、卤素、杂环、可以被酰基或保护的羧基所取代的氨基、或可以被保护的羧基、羧基或酰基所取代的低级烷基；R1和R2可以与其所连接的碳原子一起形成4-7元碳环(该碳环可以被氧所取代))；
44)由下式(CXLⅧ)所代表的日本公开特许公报平-08/253,484(在此引入作参考)中所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物：
(其中R1为具有1-4个碳原子的烷基；X为苯氧基或R2R3N，其中R2和R3是相同或不同的，分别为氢或具有2-4个碳原子的羟基烷基或，作为R2R3N，它代表吗啉代、哌啶子基等)；
45)由下式(CXLⅨ)所代表的日本公开特许公报平-08/311,035(在此引入作参考)中所述的4-(芳基氨基亚甲基)-2,4-二氢-3-吡唑啉酮衍生物：
(其中R1为苄基、苯基、苯基(可以被1-3个下列基团取代：氨基、卤素、硝基、CN、酰基、AO-、N,N-二烷基氨基甲酰基、A-O-CO-NH-、SO2NR4R5(其中R4和R5为H、C1-6烷基等)、四唑基、二氧磷基(phospho)等)、或吡啶基；R2为C1-5烷基、烷氧基碳基-C1-5烷基等；R3为H、C1-5烷基等；A为可以被氟或氯取代的C1-6烷基)；
46)由下式(CL)所代表的日本公开特许公报平-09/77,764或国际专利公布号WO 97/24,334(在此引入作参考)中所述的苯并咪唑衍生物：
(其中R1为氢或卤素；R2为苯基低级烷基；R3为选自下列基团的杂环基：吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、2(1H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-喹啉基和3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基；A为低级亚烷基；n为0或1)；或由下式(CLⅠ)所代表的国际专利公布号WO 97/24334(在此引入作参考)中权利要求13-19所述的苯并咪唑衍生物：
(其中R1为氢原子、芳基磺酰基或低级烷基，所述低级烷基任选被芳基基团或杂环基团所取代，所述芳基基团任选被1或2个选自下列的基团所取代：卤素、卤代芳基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基低级烷氧基、芳基磺酰基低级烷基、芳基低级烷基、卤代芳基低级烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基链烯基、氰基芳基和杂环基；R2为氢、低级环烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、羧基、芳基或低级烷基，所述低级烷基基团任选被下列基团所取代：卤素、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基或杂环基；R25为多至8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代低级烷基、三-低级烷基甲硅烷基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、芳基、杂环基、芳基低级烷基或羟基低级烷基，所述芳基基团任选被下列基团所取代：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或硝基；R26为氢或低级烷基，假设当所述R25和R26为低级烷基时，它们可以连接在一起形成环；Y为羰基或低级亚烷基；A为单键或代表低级亚烷基或代表亚链烯基；R4’为任选卤素取代的烃基；n代表0-3的整数)；下式(CLⅡ)：
(其中R27为氢、多至7个碳原子的烷基、卤代低级烷基、芳基磺酰基、芳基低级烷基、杂环低级烷基或卤代杂环低级烷基，在所述芳基低级烷基基团中的芳基任选被1或2个下列基团所取代：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基低级烷氧基、芳基低级烷基、杂环基、芳氧基、芳基羰基、芳基羰基氨基或被1或2个卤原子所取代的芳基低级烷氧基；R28为氢、多至7个碳原子的烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基或羧基；R25为多至8个碳原子的烷基、卤代低级烷基、三-低级烷基甲硅烷基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、芳基、杂环基、芳基低级烷基或羟基低级烷基，所述芳基任选被下列基团所取代：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或硝基；R26为氢或低级烷基，前提是当所述R25和R26为低级烷基时，它们可以一起结合形成环；Y为羰基或低级亚烷基；A为单键或代表低级亚烷基或低级亚链烯基；R29为氢或低级烷基)，下式(CLⅢ)：
(R30为氢、低级烷基、由下式(CLⅣ)所代表的任选取代的苄基：
(其中R31为氢、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基低级烷氧基、芳基低级烷基、杂环基或芳氧基)、任选被1或2个卤素取代的芳基低级烷氧基、芳基磺酰基、杂环基低级烷基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基链烯基或低级亚烷基二氧基芳基，所述苄基任选被低级烷基在α-位另外取代；R32为氢、低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基低级烷基或杂环基低级烷基；R33为羧基、低级烷氧基羰基、(2-氰基芳基)氧基羰基或下式(CLⅤ)所代表的取代基：(其中Y为羰基或低级亚烷基；R34为任选取代的芳基或低级烷基、任选被杂环基取代的芳基或杂环基)；A为单键或代表低级亚烷基或低级亚链烯基；R4’为任选卤素取代的烃基；n为0-3的整数，前提是当R30为氢时，n为0)，下式(CLⅥ)：(其中R35为氢、芳基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基或芳基低级烷基；R36为羧基、低级烷氧基羰基、杂环基低级烷基氨基或杂环基低级烷基氨基甲酰基；R37和R38分别独立为氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、芳基、芳基低级烷基或芳基低级烷氧基；A为单键或代表低级亚烷基或低级亚链烯基；当R35为低级烷基时，A代表低级亚烷基或低级亚链烯基)，下式(CLⅦ)：(其中R37和R38分别独立为氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、芳基、芳基低级烷基或芳基低级烷氧基；R39为低级烷基；R40为氢、低级烷氧基羰基、低级链烷酰基、低级烷烃磺酰基或氨基甲酰基)，下式(CLⅧ)：
(其中R37和R38分别独立为为氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、芳基、芳基低级烷基或芳基低级烷氧基；R7为低级烷基或低级环烷基)，下式(CLⅨ)：
(其中R37和R38分别独立为氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、芳基、芳基低级烷基或芳基低级烷氧基；R7为低级烷基或低级环烷基；R41为2-吡啶基氨基甲酰基、2-羧基-1-吡咯烷基羰基、N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基、高哌啶子基羰基、[2-(N-氧代)-吡啶基甲基]氨基甲酰基、4-(二甲基氨基)苄基氨基甲酰基、胡椒基氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基甲酰基、硫代吗啉代羰基、卤代磺酰基、氨基磺酰基、酰基氨基磺酰基、低级烷氧基羰基或羧基；R29为氢或低级烷基，前提是当R41为低级烷基羰基或羧基时，R29为低级烷基)或所述苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐，优选权利要求20的化合物；
47)由下式(CLⅩ)所代表的国际专利公布号WO 98/06,722(在此引入作参考)中所述的化合物：
(其中R1和R2分别独立代表H、A、OA、链烯基、炔基、硝基、CF3或卤素，前提是另外一个R1或R2不为氢；R1和R2一起代表3-5个碳原子的亚烷基；R3和R4分别独立代表H、A、OA、卤素、NO2、NH2、NHA或NAA’；R3和R4一起代表-O-CH2-CH2-、-O-CH2-或-O-CH2-CH2-O-；A和A’分别独立代表1-6个碳原子的烷基；X代表5-7元不饱和的杂环，该杂环是不饱和的或被A、卤素或CF3单-、双-或三-取代，前提是杂环含有1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子，在所述杂环中另外的剩余CH2基团可以被NH、NA、S或O所取代，并与N或C连接；X代表氟、氟、溴或碘；n代表0、1、2或3)或所述化合物的药学上可接受的盐；
48)由下式(CLⅪ)所代表的国际专利公布号WO 98/08848(在此引入作参考)中所述的咪唑并喹唑啉衍生物：
(其中R1代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的双环烷基、取代的或未取代的三环烷基、取代的或未取代的苯并环烯基、取代的或未取代的低级链烯基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R2代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的双环烷基、取代的或未取代的三环烷基、取代的或未取代的苯并环烯基、取代的或未取代的低级链烯基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R3代表氢、取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的双环烷基、取代的或未取代的三环烷基、取代的或未取代的苯并环烯基、取代的或未取代的低级链烯基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；R2和R3一起可代表取代或未取代的杂环基(在N存在时形成)；X代表O或S)。
本发明的第十三方面为通过皮下给药用于治疗勃起机能障碍的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种对环GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明的第十四方面为用于治疗勃起机能障碍并通过皮下给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由上述式(ⅩⅩⅤ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。优选的化合物为sildenafil。
本发明的第十五方面为用于治疗勃起机能障碍并通过皮下给药的组合物，它为至少一种5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮及其盐。
本发明的第十六方面为通过皮下给药用于治疗勃起机能障碍的组合物，其中该组合物含有至少一种对cGMP-PDE具有抑制作用的下列化合物及其盐或溶剂化物：
1)在日本公开特许公报昭-52/100,479中所述的2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物；
2)在日本公开特许公报昭-53/103,497中所述的杂环嘧啶衍生物；
3)在日本公开特许公报昭-61/236,778中所述的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的5-取代的化合物；
4)在日本公开特许公报昭-62/30,796中所述的griseol衍生物；
5)在日本公开特许公报平-02/1,463中所述的KS 506；
6)在日本公开特许公报平-02/223,580中所述的1,4-二氢吡啶衍生物；
7)在国际专利公布号WO 93/06,104或WO 93/07,149中所述的吡唑并嘧啶酮衍生物；
8)在国际专利公布号WO 93/07,124或日本公开特许公报平-07/10,843中所述的含氮杂环化合物；
9)在国际专利公布号WO 93/12,095中所述的喹唑啉酮衍生物；
10)在国际专利公布号WO 94/00,453或日本公开特许公报平-09/124,648中所述的嘌呤-6-酮衍生物；
11)在美国专利号5,294,612中所述的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
12)在国际专利公布号WO 94/05,56l中所述的吡啶并嘧啶酮衍生物；
13)在国际专利公布号WO 95/06,648或WO 96/26,940中所述的咪唑并喹唑啉衍生物；
14)在日本公开特许公报平-07/126,255中所述的喹唑啉衍生物；
15)在日本公开特许公报平-08/188,563中所述的邻氨基苯甲酸衍生物；
16)在日本公开特许公报平-07/267,961中所述的苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
17)在日本公开特许公报平-07/285,993中所述的MS-681；
18)在日本公开特许公报平-08/143,57l中所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物：
19)在国际专利公布号WO 96/05,176中所述的2,3-二氮杂萘衍生物；
20)在日本公开特许公报平-08/104,679中所述的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物：
21)在美国专利号5,541,187中所述的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物；
22)在日本公开特许公报平-08/269,059中所述的吡啶并[3,2-e]吡嗪酮衍生物；和
23)在日本公开特许公报平-08/253,484中所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
上述化合物的通式与本发明第十二方面所述相同。
本发明的第十七方面为通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种对环GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明的第十八方面为通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有作为有效组分的至少一种由式(ⅩⅩⅤ)所代表的化合物及其盐或溶剂化物。优选的化合物为sildenafil。
本发明的第十九方面为通过鼻腔内给药的组合物，它为至少一种5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮及其盐。
本发明的第二十方面为通过鼻腔内给药的组合物，其中该组合物含有至少一种对cGMP-PDE具有抑制作用的下述化合物及其盐或溶剂化物：
1)在日本公开特许公报昭-52/100,479中所述的2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物；
2)在日本公开特许公报昭-53/103,497中所述的杂环嘧啶衍生物；
3)在日本公开特许公报昭-61/236,778中所述的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的5-取代化合物；
4)在日本公开特许公报昭-62/30,796或昭-62/30,782中所述的griseol衍生物；
5)在日本公开特许公报昭-63/196,585或平-02/88,577中所述的6-羟基嘌呤衍生物；
6)在日本公开特许公报平-02/1,463中所述的KS 506；
7)在日本公开特许公报平-01/311,067或平-03/145,466中所述的苯基吡啶酮衍生物；
8)在日本公开特许公报平-02/223,580中所述的1,4-二氢吡啶衍生物；
9)在日本公开特许公报平-02/42,079或平-02/56,484中所述的稠合的嘧啶衍生物；
10)在日本公开特许公报平-02/40,388或平-03/261,785中所述的嘧啶并嘧啶衍生物；
11)在日本公开特许公报平-02/193,983或国际专利公布号WO93/12,095中所述的喹唑啉酮衍生物；
12)在日本公开特许公报平-02/295,977或平-02/295,978中所述的苯基嘧啶酮衍生物；
13)在国际专利公布号WO 91/19,717中所述的多环鸟嘌呤衍生物；
14)在国际专利公布号WO 93/06,104或WO 93/07,149中所述的吡唑并嘧啶酮衍生物；
15)在国际专利公布号WO 93/07,124或日本公开特许公报平-07/10,843中所述的含氮杂环化合物；
16)在日本公开特许公报平-05/222,000中所述的苯并咪唑衍生物；
17)在日本公开特许公报平-05/301,857中所述的WS 63967；
18)在日本公开特许公报平-06/192,235、平-08/99,962和平-07/188,214以及美国专利号5,436,233和5,439,895中所述的4-氨基喹唑啉衍生物；
19)在国际专利公布号WO 94/00,453或日本公开特许公报平-09/124,648中所述的嘌呤-6-酮衍生物；
20)在美国专利号5,294,612中所述的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
21)在国际专利公布号WO 94/05,561中所述的吡啶并嘧啶酮衍生物；
22)在国际专利公布号WO 94/19,351中所述的2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物；
23)在国际专利公布号WO 94/29,277中所述的amilino-或pyrazyl氨基-环丁烯-1,2-二酮衍生物；
24)在日本公开特许公报平-07/61,949中所述的芴酮衍生物；
25)在日本公开特许公报平-07/89,958中所述的4-氨基嘧啶衍生物；
26)在国际专利公布号WO 95/06,648或WO 96/26,940中所述的咪唑并喹唑啉衍生物；
27)在日本公开特许公报平-07/126,255中所述的喹唑啉衍生物；
28)在日本公开特许公报平-08/188,563中所述的邻氨基苯甲酸衍生物；
29)在日本公开特许公报平-07/267,961中所述的苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
30)在日本公开特许公报平-07/285,993中所述的MS-681；
31)在日本公开特许公报平-07/330,777或平-08/143,571中所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
32)在国际专利公布号WO 96/05,176中所述的2,3-二氮杂萘衍生物；
33)在日本公开特许公报平-08/59,681中所述的FR 901526；
34)在国际专利公布号WO 96/28,446中所述的吡唑并喹啉衍生物；
35)在日本公开特许公报平-08/104,679中所述的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物；
36)在美国专利号5,525,604中所述的4-氨基嘧啶衍生物；
37)在日本公开特许公报平-08/253,457中所述的2,8-二取代的喹唑啉酮衍生物；
38)在日本公开特许公报平-08/231,545中所述的2,9-二取代的嘌呤-6-酮衍生物；
39)在日本公开特许公报平-08/231,546中所述的9-取代的2-(2-正-烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮衍生物；
40)在美国专利号5,541,187和国际专利公布号WO 96/28,429及WO 96/28,448中所述的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物；
41)在日本公开特许公报平-08/269,060中所述的杂环化合物；
42)在日本公开特许公报平-08/269,059中所述的吡啶并[3,2-e]吡嗪酮衍生物；和
43)在国际专利公布号WO 96/32,379中所述的吲哚衍生物；
44)在日本公开特许公报平-08/253,484中所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
45)在日本公开特许公报平-08/311,035中所述的4-(芳氨基亚甲基)-2,4-二氢-3-吡唑酮衍生物；
46)在日本公开特许公报平-09/77,764或国际专利公布号WO97/24,334中所述的苯并咪唑衍生物；
47)在国际专利公布号WO 98/06722中所述的噻吩并嘧啶衍生物；和
48)在国际专利公布号WO 98/08848中所述的咪唑并喹唑啉衍生物。
上述化合物的一般化学结构式与本发明第十二实施方案所述相同。
在其第二十一实施方案中，本发明涉及用于制备鼻腔内组合物或药学组合物的上述式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物的用途，上述组合物用于治疗本发明第一至第八实施方案中所述的勃起机能障碍或女性性机能障碍。
本发明第二十二方面为治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍的方法，它包括给予含有以上本发明第一至第八实施方案中所述的上面式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物的组合物。
本发明的实施方案进一步包括上述式(ⅩⅩⅤ)至(CL)所代表的化合物或其盐或溶剂化物的用途，所述化合物可用于制备上面本发明第九至第二十实施方案中所述的组合物，也包括治疗勃起机能障碍或女性性机能障碍的方法，它包括给予含有上面式(ⅩⅩⅤ)至(CL)所代表的化合物或其盐或溶剂化物的组合物。
附图简述
图1表示本发明的一些实施例中所获得的中间体的结构式；
图2表示本发明的其它实施例中所获得的中间体的结构式；
图3表示本发明的另外其它实施例中所获得的中间体的结构式；
图4表示鼻腔内给予sildenafil后，其血液水平分布图。
本发明实施方案
本发明现详细描述如下。
构成本发明组合物有效组分的吡啶并咔唑衍生物的各位置编号如下图；R1连接于1-、2-或3-位；R2或R3连接于8-、9-、10-或11-位；R4连接于5-位；R5连接于6-位：
上面提及由式(Ⅰ)代表的构成本发明组合物有效组分的化合物。在式中，R1代表氢原子、卤原子、氰基、任选保护的羧基、任选保护的羧甲基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羟基戊氧基、2,2-二乙氧基乙氧基、任选保护的羟基、任选保护的巯基、1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基氧基、苯基或吡啶基取代的羰基氧基、1-4个碳原子并可以被一个羟基取代的直链或支链烷基、可以被1-4个碳原子的烷基单-或双取代的氨基、1-3个碳原子并可以被选自羟基、羧基、苯基和吡啶基的任何基团所单取代的烷硫基、或由下式(ⅩⅪ)所代表：
-O-(CH2)n-Z (ⅩⅪ)(其中Z选自：氢、羧基、1或2个碳原子并被一个羟基取代的烷氧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、可以被羟甲基或1或2个碳原子的烷基单-或双取代的氨基甲酰基、1-4个碳原子并被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、可以被一个羧基或1或2个碳原子的烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、可以被羟甲基或乙酰氧基甲基或1-4个碳原子的烷基或1或2个碳原子的烷氧基羰基单取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和4-甲氧基苯氧基；n为1-6)。
更特别的，术语“卤原子”指氟、氯或溴原子；术语“1-4个碳原子的烷氧基羰基”指甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基、环丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基等；术语“任选保护的羟基”指羟基、三甲基甲硅烷基氧基、叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基等；术语“任选保护的巯基”指苯硫基、苄硫基等；术语“1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基氧基”指乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基等；术语“被苯基或吡啶基取代的羰基氧基”指苯甲酰基氧基、烟酰基氧基、异烟酰基氧基等：术语“1-4个碳原子并可以被一个羟基取代的直链或支链烷基”指甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基等；术语“可以被1-4个碳原子的烷基单-或双取代的氨基”指甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等；术语“1-3个碳原子并可以被选自羟基、羧基、苯基和吡啶基的任何基团单取代的烷硫基”指甲硫基、乙硫基、3-羟基丙硫基、羧甲基硫基、3-吡啶基甲硫基等；下式(ⅩⅪ)
-O-(CH2)n-Z (ⅩⅪ)(其中Z选自：氢、羧基、1或2个碳原子并被一个羟基取代的烷氧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、可以被羟甲基或1或2个碳原子的烷基单-或双取代的氨基甲酰基、1-4个碳原子并被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、可以被一个羧基或1或2个碳原子的烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、可以被羟甲基或乙酰氧基甲基或1-4个碳原子的烷基或1或2个碳原子的烷氧基羰基单取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和4-甲氧基苯氧基；n为1-6)指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羧甲基氧基、2-羧乙氧基、3-羧丙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、甲氧基羰基甲基氧基、乙氧基羰基甲基氧基、正丙氧基羰基甲基氧基、异丙氧基羰基甲基氧基、正丁氧基羰基甲基氧基、叔丁氧基羰基甲基氧基、正戊氧基羰基甲基氧基、正己氧基羰基甲基氧基、环丙氧基羰基甲基氧基、环己氧基羰基甲基氧基、2-(甲氧基羰基)乙基氧基、2-(乙氧基羰基)乙基氧基、2-(正丙氧基羰基)乙基氧基、2-(异丙氧基羰基)乙基氧基、2-(正丁氧基羰基)乙基氧基、2-(叔丁氧基羰基)乙基氧基、2-(正戊氧基羰基)乙基氧基、2-(正己氧基羰基)乙基氧基、2-(环丙氧基羰基)乙基氧基、2-(环己氧基羰基)乙基氧基、3-(甲氧基羰基)丙基氧基、3-(乙氧基羰基)丙基氧基、3-(正丙氧基羰基)丙基氧基、3-(异丙氧基羰基)丙基氧基、3-(正丁氧基羰基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)丙基氧基、3-(正戊氧基羰基)丙基氧基、3-(正己氧基羰基)丙基氧基、3-(环丙氧基羰基)丙基氧基、3-(环己氧基羰基)丙基氧基、N-羟甲基氨基甲酰基甲基氧基、N-甲基氨基甲酰基甲基氧基、N,N-二甲基氨基甲酰基甲基氧基、N-乙基氨基甲酰基甲基氧基、N,N-二乙基氨基甲酰基甲基氧基、N-正丙基氨基甲酰基甲基氧基、N-正丁基氨基甲酰基甲基氧基、3-羟基-2-氧代丙氧基、4-羟基-3-氧代丁氧基、5-羟基-4-氧代戊氧基、4-羟基-2-氧代丁氧基、5-羟基-2-氧代戊氧基、6-羟基-2-氧代己氧基、5-巯基-2-氧代戊氧基、4-羧基-1-哌啶基羰基甲基氧基、4-甲氧基羰基-1-哌啶基羰基甲基氧基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基羰基甲基氧基、4-吗啡酚基羰基甲基氧基、2-羟乙基氧基、3-羟丙基氧基、4-羟丁基氧基、2-巯基乙氧基、3-巯基丙氧基、4-巯基丁氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、苄氧基、2-苯乙基氧基、3-苯基丙氧基、5-羟甲基-3-吡啶基甲氧基、5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基甲氧基、6-羟甲基-2-吡啶基甲氧基、6-乙酰氧基甲基-2-吡啶基甲氧基、5-甲基-3-吡啶基甲氧基、6-甲基-2-吡啶基甲氧基、5-乙基-3-吡啶基甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶基甲氧基、5-甲氧基羰基-3-吡啶基甲氧基、5-乙氧基羰基-3-吡啶基甲氧基、2-吡嗪基甲氧基、2-嘧啶基甲氧基、4-嘧啶基甲氧基、5-嘧啶基甲氧基、2-呋喃基甲氧基、3-呋喃基甲氧基、2-噻吩基甲氧基、3-噻吩基甲氧基、3-噁二唑基甲氧基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基、4-(4-甲氧基苯氧基)丁氧基等。
优选，R1在2-位取代，它代表羟基、甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、正丙氧基羰基甲氧基、异丙氧基羰基甲氧基、正丁氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、N-羟甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、4-羟基-2-氧代丁氧基、5-羟基-2-氧代戊氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、苄氧基、5-羟甲基-3-吡啶基甲氧基、5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基甲氧基、6-羟甲基-2-吡啶基甲氧基、6-乙酰氧基甲基-2-吡啶基甲氧基、5-甲基-3-吡啶基甲氧基、6-甲基-2-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-吡嗪基甲氧基、2-嘧啶基甲氧基、4-嘧啶基甲氧基、5-嘧啶基甲氧基。
更优选，R1代表羟基、甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、N-羟甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、4-羟基-2-氧代丁氧基、5-羟基-2-氧代戊氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-吡嗪基甲氧基、2-嘧啶基甲氧基、4-嘧啶基甲氧基、5-嘧啶基甲氧基。
在式(1)中，R2代表氢、卤素、任选保护的羟基、任选保护的巯基、任选保护的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选保护的羧基、4-吗啡酚基乙酰基、1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基氧基、1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子并可以被选自羟基、羧基、苯基和吡啶基的任何基团单取代的烷硫基或1-4个碳原子并可以被一个1-4个碳原子的烷氧基羰基取代的直链或支链烷氧基。
更特别的是，“卤原子”指氟、氯或溴原子；“任选保护的羟基”指羟基、三甲基甲硅烷基氧基、叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基、甲氧基甲氧基等；“任选保护的巯基”指苯硫基、苄硫基等；“1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基氧基”指乙酰氧基、propiomethylthio、3-吡啶基甲硫基(3-pyridylmethylthio)等；“具有1-4个碳原子并可以被一个具有1-4个碳原子的烷氧基羰基取代的直链或支链烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、正丙氧基羰基甲氧基、异丙氧基羰基甲氧基、正丁氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-(甲氧基羰基)乙氧基、2-(乙氧基羰基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基)乙氧基、2-(正戊氧基羰基)乙氧基、3-(甲氧基羰基)丙氧基、3-(乙氧基羰基)丙氧基、3-(正丙氧基羰基)丙氧基、3-(异丙氧基羰基)丙氧基、3-(正丁氧基羰基)丙氧基、3-(叔丁氧基羰基)丙氧基等。
优选，R2在9-或10-位取代，它代表氢、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或三氟甲基。
更优选，R2在9-位取代，它代表氯原子、溴原子或三氟甲基。
在式(Ⅰ)中，R3代表氢、卤素、任选保护的羟基或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。更特别的是，“卤原子”指氟、氯、溴原子等；“任选保护的羟基”指羟基、三甲基甲硅烷基氧基、叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基、甲氧基甲氧基等；“1-4个碳原子的直链或支链烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基等。
优选，R3代表氢、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。更优选，R3代表氢原子。
优选，R2和R3不同时为氢原子。
优选R2和R3的组合如下：R2在9-或10-位取代，并代表氢、卤素、羟基、三氟甲基或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，并且R3为氢。更优选，R2为在9-位取代的卤素或三氟甲基，R3为氢。
在式(Ⅰ)中，R4代表氢、卤素、任选保护的羧基、苯氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、4-吗啡酚基羰基、1或2个碳原子并可以被具有3-6个碳原子的环烷基取代的烷基、在苯基部分可以被选自下列的任何基团：卤素、羟基、巯基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、乙酰基氨基、羧基和氨基单-或双取代的苄基、可以被1_4个碳原子的烷基取代的吡啶基甲基、吗啡酚基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、吲哚基甲基、萘甲基、苯甲酰基、α-羟基苄基或1或2个碳原子的烷氧基羰基。
更特别的是，“卤原子”指氟、氯、溴原子等；“具有1或2个碳原子并可以被具有3-6个碳原子的环烷基取代的烷基”指甲基、乙基、环丙基甲基、环己基甲基等；“在苯基部分可以被选自下列的任何基团：卤素、羟基、巯基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、乙酰基氨基、羧基和氨基单-或双取代的苄基”指2-氟苄基、2-氯苄基、2-溴苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-巯基苄基、3-巯基苄基、4-巯基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、4-乙氧基苄基、2-甲硫基苄基、3-甲硫基苄基、4-甲硫基苄基、2-乙硫基苄基、3-乙硫基苄基、4-乙硫基苄基、2-甲氧基羰基苄基、3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、2-乙氧基羰基苄基、3-乙氧基羰基苄基、4-乙氧基羰基苄基、2-叔丁氧基羰基苄基、3-叔丁氧基羰基苄基、4-叔丁氧基羰基苄基、2-乙酰基氨基苄基、3-乙酰基氨基苄基、4-乙酰基氨基苄基、2-羧基苄基、3-羧基苄基、4-羧基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二氟苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,5-二氯苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,3-二溴苄基、2,4-二溴苄基、2,5-二溴苄基、3,4-二溴苄基、3,5-二溴苄基、2,3-二羟基苄基、2,4-二羟基苄基、2,5-二羟基苄基、3,4-二羟基苄基、3,5-二羟基苄基、2,3-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2,3-二乙氧基苄基、2,4-二乙氧基苄基、2,5-二乙氧基苄基、3,4-二乙氧基苄基、3,5-二乙氧基苄基、2-氟-3-甲氧基苄基、2-氟-4-甲氧基苄基、2-氟-5-甲氧基苄基、3-氟-4-甲氧基苄基、3-氟-5-甲氧基苄基、3-氟-2-甲氧基苄基、4-氟-2-甲氧基苄基、5-氟-2-甲氧基苄基、4-氟-3-甲氧基苄基、5-氟-3-甲氧基苄基等；“可以被1-4个碳原子的烷基取代的吡啶基甲基”指2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-甲基-3-吡啶基甲基、6-甲基-2-吡啶基甲基等；“1或2个碳原子的烷氧基羰基”指甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
优选，R4代表氢、甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-甲基-3-吡啶基甲基或6-甲基-2-吡啶基甲基。
更优选，R4代表甲基、5-嘧啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
在式(Ⅰ)中，R5代表氢或甲基，优选为氢。
如果式(Ⅰ)中的R1、R2、R3和R5同时为氢，则R4为非氢、苄基、4-二乙氨基苄基和呋喃基甲基的取代基。
所述取代基的优选组合如下：R1在2-位取代并代表羟基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、N-羟基甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、4-羟基-2-氧代丁氧基、5-羟基-2-氧代戊氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-吡嗪基甲氧基、2-嘧啶基甲氧基、4-嘧啶基甲氧基或5-嘧啶基甲氧基；R2为在9-位取代的氯原子、溴原子或三氟甲基；R3为氢原子；R4为甲基、5-嘧啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；R5为氢原子。
在式(Ⅰ)中，R6代表氢、卤素、氰基、任选保护的羧基、任选保护的羧甲基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、乙酰基氨基、3-羧基-1-丙烯基、任选保护的羟基、任选保护的巯基、1-4个碳原子并可以被一个羟基取代的直链或支链烷基、可以被1-4个碳原子的烷基单-或双取代的氨基、1-3个碳原子的烷硫基或1-6个碳原子并可以被4-甲氧基苯氧基取代的直链烷氧基；R7代表氢、卤素、任选保护的羟基、任选保护的巯基、任选保护的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选保护的羧基、1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基、1-4个碳原子的直链或支链烷基或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基；R8代表氢、卤素、任选保护的羟基或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基；R10为氢、卤素、苯氧基、α-羟基苄基、苯胺基、N-甲基苯胺基、甲基或卤化的甲基。更特别的是，取代基R6、R7、R8和R10分别由R1、R2、R3和R4所代表的相关取代基的特殊实例的定义所表示，并特别描述如上。
谈到后面所提及的与所要求的化合物的生产有关的式(ⅩⅥ),R9代表氢或甲基，R11代表氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基；更特别的是，“1-4个碳原子的直链或支链烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
在式(ⅩⅨ)中，R12为氢、甲基、3-6个碳原子的环烷基、可以被选自卤素、羟基、巯基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、乙酰基氨基、羧基和氨基的任何基团单-或双取代的苯基、可以被1-4个碳原子的烷基取代的吡啶基、吗啡酚基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、喹啉基、吲哚基或萘基。
更特别的是，“3-6个碳原子的环烷基”指环丙基、环己基等；“可以被选自卤素、羟基、巯基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、乙酰基氨基、羧基和氨基的任何基团单-或双取代的苯基”指2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-巯基苯基、3-巯基苯基、4-巯基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-正丙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-正丁氧基苯基、3-正丁氧基苯基、4-正丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、2-叔丁氧基羰基苯基、3-叔丁氧基羰基苯基、4-叔丁氧基羰基苯基、2-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3-二羟基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3,5-二羟基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,3-二乙氧基苯基、2,4-二乙氧基苯基、2,5-二乙氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3,5-二乙氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氟-3-甲氧基苯基等；“可以被1-4个碳原子的烷基取代的吡啶基”指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基等。优选，R12代表2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基。更优选，R12代表5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
另外，式(ⅩⅩ)中的R13代表1-4个碳原子的烷氧基羰基、3-羧基-1-丙烯基、2,2-二乙氧基乙基、1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基、苯基或吡啶基取代的羰基、或基团：-(CH2)n-Z(其中Z代表：氢、羧基、1或2个碳原子并可以被一个羟基取代的烷氧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、可以被羟甲基或1或2个碳原子的烷基单-或双取代的氨基甲酰基、1-4个碳原子并被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、可以被一个羧基或1或2个碳原子的烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、可以被羟甲基或乙酰氧基甲基或1-4个碳原子的烷基或1或2个碳原子的烷氧基羰基单取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基或4-甲氧基苯氧基；n为1-6)。
更特别的是，“1-4个碳原子的烷氧基羰基”指甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基、环丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基等；“1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基”指乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等；“苯基或吡啶基取代的羰基”指苯甲酰基、烟酰基、异烟酰基等；基团：-(CH2)n-Z(其中Z代表：氢、羧基、1或2个碳原子并可以被一个羟基取代的烷氧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、可以被羟甲基或1或2个碳原子的烷基单-或双取代的氨基甲酰基、1-4个碳原子并被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、可以被一个羧基或1或2个碳原子的烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、可以被羟甲基或乙酰氧基甲基或1-4个碳原子的烷基或1或2个碳原子的烷氧基羰基单取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基或4-甲氧基苯氧基；n为1-6)指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、正丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、正丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、正戊氧基羰基甲基、正己氧基羰基甲基、环丙氧基羰基甲基、环己氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(正丙氧基羰基)乙基、2-(异丙氧基羰基)乙基、2-(正丁氧基羰基)乙基、2-(叔丁氧基羰基)乙基、2-(正戊氧基羰基)乙基、2-(正己氧基羰基)乙基、2-(环丙氧基羰基)乙基、2-(环己氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)丙基、3-(正丙氧基羰基)丙基、3-(异丙氧基羰基)丙基、3-(正丁氧基羰基)丙基、3-(叔丁氧基羰基)丙基、3-(正戊氧基羰基)丙基、3-(正己氧基羰基)丙基、3-(环丙氧基羰基)丙基、3-(环己氧基羰基)丙基、N-羟甲基氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N,N-二乙基氨基甲酰基甲基、N-正丙基氨基甲酰基甲基、N-正丁基氨基甲酰基甲基、3-羟基-2-氧代丙基、4-羟基-3-氧代丁基、5-羟基-4-氧代戊基、4-羟基-2-氧代丁基、5-羟基-2-氧代戊基、6-羟基-2-氧代己基、5-巯基-2-氧代戊基、4-羧基-1-哌啶基羰基甲基、4-甲氧基羰基-1-哌啶基羰基甲基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基羰基甲基、4-吗啡酚基羰基甲氧基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2-巯基乙基、3-巯基丙基、4-巯基丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、5-羟甲基-3-吡啶基甲基、5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基甲基、6-羟甲基-2-吡啶基甲基、6-乙酰氧基甲基-2-吡啶基甲基、5-甲基-3-吡啶基甲基、6-甲基-2-吡啶基甲基、5-乙基-3-吡啶基甲基、5-叔丁基-3-吡啶基甲基、5-甲氧基羰基-3-吡啶基甲基、5-乙氧基羰基-3-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、3-噁二唑基甲基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、4-(4-甲氧基苯氧基)丁基等。
优选，R13代表羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、正丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、正丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、N-羟甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、4-羟基-2-氧代丁基、5-羟基-2-氧代戊基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、苄基、5-羟甲基-3-吡啶基甲基、5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基甲基、6-羟甲基-2-吡啶基甲基、6-乙酰氧基甲基-2-吡啶基甲基、5-甲基-3-吡啶基甲基、6-甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基或5-嘧啶基甲基。
更优选，R13代表羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、N-羟甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、4-羟基-2-氧代丁基、5-羟基-2-氧代戊基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基或5-嘧啶基甲基。
在整个说明书中，代表烷氧基羰基、链烷酰基氧基或链烷酰基的碳原子数目指在相应的烷氧基、烷基或烷基部分中碳原子的数目。
除了此处特别提及的用于任选保护的取代基的保护基团外，可以提及下列基团：用于羟基的保护基团包括烷基类保护基团如甲基、叔丁基、苄基、三苯甲基和甲氧基甲基，甲硅烷基类保护基团如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基，酰基类保护基团如甲酰基、乙酰基和苯甲酰基，碳酸酯类保护基团如甲氧基羰基和苄氧基羰基；用于羧基的保护基团包括酯类保护基团如甲基、乙基、叔丁基、苄基和甲氧基甲基；用于氨基的保护基团包括烷基类保护基团如苄基、三苯甲基和甲氧基甲基，酰基类保护基团如甲酰基、乙酰基和苯甲酰基，氨基甲酸酯类保护基团如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
构成本发明组合物有效组分的化合物可以与无机或有机酸形成盐。上述盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐和硝酸盐，有机酸盐如乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。根据使用取代基的类型，可以与无机或有机碱形成盐。实例包括与无机碱形成的盐如碳酸钠和碳酸钾，以及与有机碱形成的盐如三乙胺、二乙胺和吡啶。这些盐可以以通常的方式获得，如通过将构成本发明组合物有效组分的等量化合物与含有所需酸或碱的溶液一起混合，并通过过滤或蒸发溶剂得到所需的盐。
本发明化合物及其盐可以与水、乙醇或甘油形成溶剂化物，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。须强调的是本发明的溶剂化物不限于上述所列。
由式(Ⅰ)所代表的构成本发明组合物有效组分的化合物可以通过下面所列的反应流程所代表的方法产生。在下列反应流程1和2中所示的化合物、由此处所列式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)、(ⅩⅪ)、(ⅩⅫ)、(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅣ)所代表的化合物、以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X和Z的定义分别与上述所讨论的相同。构成本发明组合物的有效组分的由式(Ⅰ)所代表的吡啶并咔唑衍生物或其盐可以根据反应流程1范围内的方法Ⅰ自式(Ⅱ)、(Ⅴ)或(Ⅸ)化合物制备，式(Ⅱ)、(Ⅴ)或(Ⅸ)化合物可以自文献或市售的化合物或自该化合物的盐容易地制备。式(Ⅰ)化合物也可以根据方法2或3生产。
反应流程1
方法2 方法1 方法3
生产本发明化合物的方法详述如下。(方法1)
将通式(Ⅱ)所代表的咔唑衍生物或其盐：
与下式(ⅩⅥ)：
或与下式(ⅩⅦ)：或与下式(ⅩⅧ)：
所代表的化合物反应，并且如果需要，进行水解以产生下列通式(Ⅲ)所代表的化合物：
更特别的讲，在乙酸铜、N-苄基三甲基氢氧化铵(Triton B)等存在或不存在下，将式(Ⅱ)化合物和式(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)化合物进行Michael加成反应，优选在Triton B存在下，无溶剂或用水、酮基溶剂如丙酮或甲基乙基酮或醚基溶剂如四氢呋喃(THF)、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，优选用丙酮为溶剂，反应的温度范围为自用冰冷却达到的温度至反应混合物加热回流的温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体的讲为15分钟至1小时，如果需要，在酸性水溶液如稀盐酸或硫酸或碱性水溶液如稀氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中进行水解，优选在稀盐酸或氢氧化钠水溶液中，并且温度范围在自室温到反应混合物加热回流的温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为15分钟到12小时；或者，在下列条件下，使式(Ⅱ)化合物和(ⅩⅧ)化合物发生加成反应，即在无机碱如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙或氢化钠或有机碱如三乙胺、吡啶或N,N-二烷基苯胺存在下，优选在氢化钠存在下，采用极性溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)、卤代烃例如氯仿或二氯甲烷或醚基溶剂例如乙醚或四氢呋喃(THF)，优选采用DMF为溶剂，温度范围在室温到反应混合物加热回流的温度之间，优选在加热回流的温度进行足够的时间以保证反应过程的完全，具体为15分钟到3小时，如果需要，在酸性水溶液如稀盐酸或硫酸或碱性水溶液如稀氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中进行水解，优选在稀盐酸或氢氧化钠水溶液中，并且温度范围在自室温到反应混合物加热回流的温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为15分钟到12小时。通过以上两种方法之一，可以生产式(Ⅲ)化合物。
然后，通过反应将式(Ⅲ)化合物转化为酰卤，该反应在亚硫酰卤试剂如亚硫酰氯或亚硫酰溴存在下，采用卤代烃溶剂例如氯仿或二氯甲烷或芳烃溶剂如苯或甲苯，优选用二氯甲烷为溶剂，温度范围为自冰冷却所得的温度到反应混合物加热回流的温度之间，优选在室温下进行足够的时间以保证反应过程完全，具体为15分钟到1小时；然后，将所得酰卤进行Friedel-Crafts反应，该反应是在Lewis酸如氯化铝、氯化锡或氯化锌存在下，不用溶剂或采用硝基苯、二硫化碳或卤代烃类溶剂如二氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，优选采用二硫化碳或二氯甲烷为溶剂，温度范围为自-78℃到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为15分钟到3小时；或者，将该酰卤进行反应，该反应在三氟乙酸酐存在下，采用芳烃类溶剂如苯、甲苯或二甲苯，优选采用甲苯为溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为3小时到10小时；或者，将该酰卤进行反应，该反应在磷酸化试剂如五氧化二磷、多磷酸或聚磷酸酯存在下，无溶剂或任选采用芳烃类溶剂如苯或甲苯或卤代烃类溶剂如氯苯、氯仿或二氯甲烷，优选采用氯仿为溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时；通过以上两种途径之一，可以产生下列通式(Ⅳ)化合物：
上述用于环闭合的反应(环化)具有选择性，该选择性取决于在两个苯环上的取代基R6和R7(或R8)之间电子环境的不同，环化有利于那些为相对更有效的电子供体的取代基。为了利用上述倾向以获得在所需方向上的环化，可以有效的利用那些环化后可以改变或除去的取代基。如果环化的选择性低以至于产生了混合物，可以通过重结晶或柱层析分离任选进行纯化。
如果式(Ⅳ)所代表的化合物中的R6、R7和R8为包括在式(Ⅰ)所代表的化合物中的R1、R2和R3的定义中的基团，则R10可以以下述的方式转变为R4，从而式(Ⅳ)化合物可以直接衍生为反应流程1项下方法1所示的式(Ⅰ)化合物。
随后，式(Ⅳ)代表的化合物衍生为反应流程1所列的式(Ⅰ)所代表的化合物，衍生中所产生的取代基的转变如反应流程2中所示，详述如下。反应流程2方法1
式(Ⅳ)化合物与由R12-CHO(ⅩⅨ)所代表的醛进行醛醇缩合反应，任选在无机碱(如氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾)或有机碱(如哌嗪、哌啶、吗啉或正丁基锂)存在下，优选在氢氧化钠存在下，在醇溶剂(如甲醇或乙醇)或醚类溶剂(如乙醚、THF或二氧六环)中，优选采用乙醇为溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为3小时到12小时。将产生的化合物不经分离但在位脱水从而产生具有双键随后在所述环上异构化的烯酮(enone)，随后以下面所述的方法氧化。或者，将该反应化合物分离并进行氧化反应(脱氢)，该反应在氧化剂如氯醌、二氯二氰基苯醌(DDQ)或5％钯炭存在下，优选DDQ，采用芳烃类非极性溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)、醚类溶剂(如THF、DME或二氧六环)或醇类溶剂(如乙二醇)，优选采用二氧六环为溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时；或者，在有或无光线、偶氮基二异丁腈(AIBN)或过氧化物如过氧化苯甲酰(BPO)存在下(优选它们不存在)，采用适当的卤化剂将分离的反应产物进行卤化，所述卤化剂如氯气、溴、溴化铜、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、三卤代甲烷磺酰基卤化物或三氯溴甲烷，优选溴化铜，也采用卤代烃溶剂(如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷)、芳烃类非极性溶剂(如苯或甲苯)、乙酸或二硫化碳溶剂或酯类溶剂(如乙酸乙酯)，优选采用氯仿或乙酸乙酯为溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时以便于产生反应性衍生物，然后将其与苯酚、苯胺、N-甲基苯胺、三唑、咪唑、吗啉等进行下列置换反应，任选在无机碱(如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙)或有机碱(如三乙胺、吡啶或N,N-二烷基苯胺)存在下，优选碳酸铯，也任选采用极性溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF))、卤代烃溶剂(如氯仿或二氯甲烷)或醚类溶剂(如乙醚或四氢呋喃(THF))，优选不使用溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为30分钟到12小时；然后，用氧化剂如氯醌或DDQ(优选DDQ)将该反应产物氧化(脱氢)，采用芳烃类非极性溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)或醚类溶剂(如THF、DME或二氧六环)，优选采用二氧六环为溶剂，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时；如果需要，可以省略置换反应，在上述条件下将通过卤化所得的反应衍生物直接氧化(脱氢)。在两种方法中，产生具有式(ⅩⅫ)所代表的化合物。
随后，将式(ⅩⅫ)化合物可以进行所需要的取代基转换。如果R6、R7或R8为保护的羟基，通过在盐酸或氢氟酸的水溶液中(优选在盐酸水溶液中)处理将其去保护，温度范围为自冰冷却达到的温度到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为15分钟到12小时；如果R6、R7或R8为甲氧基，通过处理进行去保护，该反应在三溴化硼、氯化铝或氢溴酸存在下，优选在三溴化硼存在下，采用卤代烃类溶剂如二氯甲烷或氯仿或乙酸溶剂(优选采用二氯甲烷为溶剂)，温度范围为自冰冷却达到的温度到反应混合物加热回流温度之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为3小时到24小时；如果R6、R7或R8为苄氧基，通过处理进行去保护，该反应在钯和乙酸钠存在下，在乙酸溶剂中进行，温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时；通过去保护的方法，化合物(ⅩⅫ)可转化为羟基形式。将其中R6为羟基的式(ⅩⅫ)所代表的化合物与反应性的卤素衍生物R13-X(ⅩⅩ)进行反应，在有或无KI存在下，采用无机碱(如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙)或有机碱(如三乙胺、吡啶或N,N-二烷基苯胺)，优选采用碳酸钾，也使用极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)或醚类溶剂如THF、二氧六环或DME，优选使用DMSO为溶剂，温度范围为自室温到80℃之间，优选在室温下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时以便于得到通式(ⅩⅩⅢ)所代表的化合物。(ⅩⅫ)化合物可以与乙酰氯或溴代乙酸酯(如果R7为羟基)或与乙酰氯(如果R8为羟基)反应。
或者，可以将通式(ⅩⅫ)所代表的化合物的取代基转变为适当的取代基以产生通式(ⅩⅩⅣ)所代表的化合物，并且如果该化合物中R6为1-6个碳原子并且可以被4-甲氧基苯氧基取代的直链烷基，特别实例为2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基或4-(4-甲氧基苯氧基)丁氧基，在硝酸铈铵(CAN)存在下可以进行去保护，该反应在单独的乙腈中或乙腈与水的混合液中(优选采用乙腈和水的混合液为溶剂系统)，温度范围为自冰冷却达到的温度到反应混合物加热回流温度之间，优选在0℃进行足够时间以保证反应过程完全，具体为15分钟到4小时以便于得到由通式(Ⅰ)所代表的化合物，特别是其中R1为2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基等的化合物。
式(ⅩⅫ)化合物中可发生的其它取代基的转变如下：如果R6或R7为卤原子，在铜或碘化铜存在下，在氨水溶液中，通过反应可以将其转变为氨基，该反应温度为150℃-200℃，优选在180-190℃进行足够时间以保证反应过程完全，具体为3小时到12小时；或者，在氰化铜存在下，在DMF中，通过反应可以将R6或R7转变为氰基，该反应温度为100℃-200℃，优选在120-140℃进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时。
如果R6或R7为硝基，在铜存在下，采用稀硫酸为溶剂，通过反应可以将其转变为氨基，反应温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在50℃进行足够时间以保证反应过程完全，具体为30分钟到3小时。
如果R6或R7为氨基，在亚硝酸钠存在下，采用稀硫酸为溶剂，通过反应可以将其转变为羟基，反应温度范围为自冰冷却所达到的温度到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为5分钟到3小时。
如果R6或R7为酰基，可以进行卤化反应，该反应在有或无光线、AIBN或过氧化物如过氧化苯甲酰(BPO)存在下(优选它们不存在)，采用适当的卤化试剂如氯气、溴、溴化铜、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、三卤代甲基磺酰基卤化物、三氯溴甲烷或苯基三甲基铵三溴化物(PTT)，优选PTT，也采用卤化烃类溶剂(如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷)、芳烃类非极性溶剂(如苯或甲苯)、醚类溶剂(THF、二氧六环或DME)、乙酸或二硫化碳溶剂，优选采用THF为溶剂，反应温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时；然后，采用无机碱(如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙或碳酸氢钠)或有机碱(如三乙胺、吡啶或N,N-二烷基苯胺)为溶剂，优选使用碳酸氢钠，也可以采用极性溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF))、卤化烃溶剂(氯仿或二氯甲烷)、醚类溶剂(如乙醚或THF)或醇类溶剂(如甲醇或乙醇)，优选采用乙醇为溶剂，使所得卤化物与苯胺、N-甲基苯胺、吗啉等反应，反应温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时。
如果R6或R7为卤原子，可以在钯存在下，采用乙酸为溶剂进行脱卤化反应，反应温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到12小时。上述取代基的转变也可以应用于R8。
如果需要，化合物(ⅩⅩⅢ)或(ⅩⅩⅣ)可以进行进一步的取代基转变以便于产生式(Ⅰ)化合物或其盐：
根据产生式(Ⅰ)化合物或其盐的另外一种方法，通过上述相同的反应，式(ⅩⅫ)化合物中的R6、R7和R8可以转变为其它取代基从而制备式(ⅩⅩⅣ)所代表的化合物，然后通过前面已述方法，将其与式(ⅩⅩ)的反应性卤素衍生物反应。(方法2)
根据取代基的位置、种类和数目和环闭合(环化)的选择性，方法2和3较方法1有时可以更有效地合成式(Ⅰ)化合物。
将下式(Ⅴ)所代表的苯肼衍生物：
和下式(ⅪⅤ)所代表的环己酮衍生物或其盐：
进行Fischer吲哚合成，该反应在有或无氯化锌、Lewis酸或质子酸催化剂存在下，优选它们不存在，采用乙酸为溶剂，反应温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到3小时以便于获得下列通式(Ⅵ)所代表的四氢咔唑衍生物：
然后，以方法1中所应用的获得自式(Ⅱ)向式(Ⅲ)转变的相同的方法，将化合物(Ⅵ)衍生为下式(Ⅶ)：然后，以方法1中所应用的获得自式(Ⅲ)向式(Ⅳ)转变的相同的方法，将化合物(Ⅶ)环化得到下式(Ⅷ)的中间体：并且重复方法1中所应用的获得自式(Ⅳ)向式(Ⅰ)转变的相同的方法，随后用DDQ芳香化以产生下列通式(Ⅰ)所代表的化合物或其盐：(方法3)
将下列通式(Ⅸ)所代表的苯胺衍生物或其盐：
经过与方法1中所应用的获得自式(Ⅱ)向式(Ⅲ)转变的相同的方法，从而得到下式(Ⅹ)的中间体：并且重复方法1中所应用的获得自式(Ⅲ)向式(Ⅳ)转变的相同的方法以进行环化反应，从而获得下列通式(Ⅺ)的化合物：
将该化合物与下列通式(ⅩⅤ)所代表的芳基卤化物进行Ullmann反应，该反应在铜粉、氧化铜或铁粉(优选氧化铜)存在下进行，采用
无机碱(如氢氧化钾或碳酸钾)或碱金属试剂(如醇钠或氢氧化钠)，优选采用碳酸钾，在无溶剂或应用适当的高沸点溶剂如DMF、DMSO、DME、二丁基醚、二甲苯、十氢化萘或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，优选无溶剂存在，于100-200℃，优选于180-190℃足够时间以保证反应进行完全，具体时间为1小时到12小时，从而引进需要的取代的苯基以衍生为式(Ⅻ)化合物：
并且重复方法1中所应用的获得自式(Ⅳ)向式(Ⅰ)转变的相同的方法以获得式(ⅩⅢ)的中间体化合物：
然后，在乙酸钯、三氟化硼乙酸钯复合物、氯化钯等存在下，优选在乙酸钯存在下，采用溶剂如乙酸、三氟乙酸或甲磺酸，优选采用乙酸为溶剂，将上述化合物进行芳族的碳-碳键形成反应，反应温度范围为自室温到反应混合物加热回流温度之间，优选在加热回流温度下进行足够时间以保证反应过程完全，具体为1小时到5小时，所得反应产物可任选进行如方法1中取代基转变的相同的反应，从而获得下列通式(Ⅰ)的化合物或其盐：
如果上述方法合成的个别化合物含有反应性取代基如羟基、氨基、羧基和巯基，在反应的各自的步骤中可对其进行适当的保护，并且在后来的适当的步骤中将保护基除去。引入和除去该类保护基团的方法可以根据待保护基团的种类进行适当的选择，使用的保护基团和适当的方法可以参见“Protective Groups in Organic Synthesis”1991年第二版中的概述。
也需要强调的是在每一生产方法的各个步骤中制备的化合物可以具有通常方法任选氧化或还原的官能团。
构成本发明组合物有效组分的化合物由上述式(ⅩⅩⅤ)所代表：(其中R1为H、C1-3烷基、C3-5环烷基或C1-3全氟烷基；R2为H、OH、C1-3烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，或C1-3全氟烷基；R3为C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-6全氟烷基或(C3-6环烷基)-C1-6烷基；R4与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、phorpholino或4-N-(R6)-哌嗪基；R5为H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、NR7R8或CONR7R8；R6为H、C1-6烷基、(C1-3烷氧基)-C2-6烷基、羟基-C2-6烷基、(R7R8N)-C2-6烷基、(R7R8NCO)-C1-6烷基、CONR7R8、CSNR7R8或C(NH)NR7R8；并且R7和R8分别独立为H、C1-4烷基、(C1-3烷氧基)-C2-4烷基或羟基C2-4烷基)。构成本发明组合物中有效组分的、由式(ⅩⅩⅤ)所代表的化合物可以根据欧洲专利公布号463,756的实施例12中所述方法制备。
本说明书中所用术语解释如下。
对cGMP-PDE具有抑制作用的化合物是指对至少Ⅴ型的PDE具有抑制作用的化合物，它们的实例为本发明说明书中式(Ⅰ)所代表的吡啶并咔唑衍生物、本发明说明书中式(ⅩⅩⅤ)所代表的吡唑并嘧啶酮衍生物和下列化合物如欧洲专利公布号463,756或526,004中吡唑并嘧啶酮衍生物；日本公开特许公报昭-63/196,585或平-02/88,577、国际专利公布号WO 94/00453或日本公开特许公报平-08/231,545、平-08/231,546或平-09/124,648中的6-羟基嘌呤衍生物；日本公开特许公报昭-52/100,479、国际专利公布号WO 95/06,648或WO 96/26,940、或日本公开特许公报平-08/104,679、平-07/126,255、平-06/192,235或平-07/10,843中的喹唑啉衍生物；日本公开特许公报平-02/193,983、国际专利公布号WO 93/12,095或日本公开特许公报平-08/253,457中的喹唑啉酮衍生物；日本公开特许公报昭-53/103,497或昭-61/236,778、美国专利号5,294,612、日本公开特许公报平-02/42,079、平-02/56,484、平-02/40,388、平-03/261,785、平-07/89,958、平-07/267,961、平-07/330,777或平-08/143,571、美国专利号5,525,604或5,541,187、国际专利公布号WO 96/28,429或WO 96/28,448或日本公开特许公报平-08/253,484中的嘧啶衍生物；日本公开特许公报平-02/295,978或国际专利公布号WO 93/06,104、WO 93/07,149或WO94/05,561中的嘧啶酮衍生物；日本公开特许公报昭-62/30,796中的griseol衍生物；日本公开特许公报平-01/311,067或平-03/145,466中的苯基吡啶酮衍生物；日本公开特许公报平-02/223,580中的二氢吡啶衍生物；国际专利公布号WO 91/19,717或WO 94/19,351中的多环鸟嘌呤衍生物；日本公开特许公报平-05/222,000或国际专利公布号WO97/24,334中的苯并咪唑衍生物；日本公开特许公报平-07/61,949中的芴酮衍生物；日本公开特许公报平-08/188,563中的邻氨基苯甲酸衍生物；日本公开特许公报平-08/225,541中的哒嗪衍生物；国际专利公布号WO 96/28,446中的吡唑并喹啉衍生物；日本公开特许公报平-08/269,059中的吡啶并吡嗪酮衍生物；国际专利公布号WO 96/32,379中的吲哚衍生物；日本公开特许公报平-08/311,035中的二氢吡唑啉酮；国际专利公布号WO 96/05,176中的2,3-二氮杂萘衍生物；国际专利公布号WO 98/08848中的咪唑并喹唑啉衍生物；和国际专利公布号WO 98/06722中的噻吩并嘧啶衍生物，尽管本发明不限于此。
用于治疗勃起机能障碍的组合物不仅在勃起机能障碍状态下给药，而且可用于具有勃起机能障碍史的病人的预防性给药。
鼻腔内给药的组合物包括自鼻腔给药的所有类型的组合物，期望通过鼻腔粘膜或在某些情况下自支气管或肺粘膜吸收，所以，排除具有通过鼻腔向消化器官给药目的的组合物。常用剂型的实例包括液体、稀释的粉末、胶囊、洗剂、凝胶、软膏和霜剂。在液体情况下，pH最好调节为4-8或优选5-7，渗透压比调节为约1。在稀释的粉末情况下，优选大于颗粒重量90％的颗粒的大小在10-250μm之间。考虑到所述组合物的剂型，应采用适当的给药装置使之吸入、滴入或施用于鼻腔，如定量喷雾器(如喷雾泵、气溶胶、雾化器或喷雾器)或滴入器(如滴管或鼻内滴管)，从而使之粘附于鼻粘膜，有效组分可以通过鼻粘膜吸收。
女性性机能障碍是指性功能紊乱，包括与阴蒂障碍有关的性欲高潮的缺乏。
[试验实施例]
如下，在本发明组合物中作为有效组分的代表性化合物的药理学作用、吸收、药物动力学、毒性等将被提及，但本发明决不仅限于此。
(实验1)
[PDE抑制活性]
方法
根据Lugnier等(Biochem.Pharmaco1.,35,1743-1751,1986)的方法，自狗的主动脉纯化PDE。将狗主动脉切碎，并用韦林氏搅切器和含有六倍体积的Tris-HCl缓冲液(pH7.5,20mM)的玻璃匀浆器匀化，所述缓冲液含有2mM乙酸镁、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、100μg/ml苯甲磺酰基氟化物和15mM2-巯基乙醇(2-ME)，并以1200xg离心30分钟。分离上清液，并用加至45％饱和的硫酸铵盐析。所得沉淀部分重新悬浮于含有2mM乙酸镁和1mM2-ME的Tris-HCl缓冲液(pH7.5,20mM)中，透析过夜，并施加于DEAE-三丙烯酰基柱上(DEAETRISACRYLM:IBF)。通过用氯化钠梯度(0-0.4M)洗脱，PDEⅤ型和Ⅲ型与其它同工酶分离。45％饱和硫酸铵的上清液部分进一步与硫酸铵混合至65％饱和并盐析。所得沉淀部分同样施加于DEAE-三丙烯酰基柱上，并用氯化钠梯度(0-0.4M)洗脱以便于分离PDEⅠ型。
根据Thompson等(Adv.Cyclic Nucleotide Res.,10,69-72,1979)的方法和Wells等(Biochem.Biophys.Acta,384,430-443,1975)的方法，测定上述获得的PDEⅤ、Ⅲ和Ⅰ型的活性。具体地讲，将纯化的PDE样品加至50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中，该缓冲液含有1μM的底物cGMP或cAMP(含有氚标记的cGMP或cAMP)、1mM的EGTA和2mM的乙酸镁。对于PDE活性测定而言，用蛇毒将酶产生的5’GMP或5’AMP进一步水解为鸟苷或腺苷，并通过离子交换树脂(Dowex 1-X2)自底物分离，随后用闪烁计数器测定。当其作为二甲基亚砜(DMSO)溶液加入时，将每一受试化合物的活性确定为所测定PDE活性的百分数，其IC50(50％抑制浓度)通过概率方法计算。考虑到PDE活性的效果，DMSO的终浓度调节至不超过2％。结果见下面表1所示。表1 PDE抑制活性
表1(续)PDE抑制活性
表1(续)PDE抑制活性
| 实施例号 | 抑制活性IC50(μM) | ||
| Ⅴ型 | Ⅲ型 | Ⅰ型 | |
| 2345910111314151617181920212223 | 0.100.00750.00380.00550.0450.0590.110.100.100.00150.00170.00350.0150.0500.0300.00090.00080.0020 | 3.6＞306.819151.911＞100198＞30＞30＞30＞30＞10＞10015＞30＞30 | ＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞100＞300＞30＞30＞30＞30＞10＞100＞30＞30＞30 |
| 实施例号 | 抑制活性IC50(μM) | ||
| Ⅴ型 | Ⅲ型 | Ⅰ型 | |
| 242526272829303132333435363738394041 | 0.190.0110.0100.0210.100.00470.00470.00730.0910.00320.0180.0880.0210.0670.00790.0260.00900.36 | ＞3081＞30＞30＞100＞30＞309.3＞303.52.4＞30＞301410＞30137.3 | ＞30＞100＞30＞30＞100＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞3048 |
| 实施例号 | 抑制活性IC50(μM) | ||
| Ⅴ型 | Ⅲ型 | Ⅰ型 | |
| 424445474850525355sildenafil | 0.200.430.0600.0420.0800.0400.00570.0140.0170.0018 | 5.66.9123.9＞30＞304.13.62.513 | ＞30＞100＞30＞30＞30＞30＞30＞30＞300.46 |
实验发现构成本发明组合物有效组分的每一化合物都具有显著的PDEⅤ型抑制作用并在酶抑制中具有高度选择性。
(实验2)
(增加兔海绵体平滑肌松弛的作用)
通过静脉注射40-50mg/kg的戊巴比妥(Dainippon PharmaceuticalCo.,Ltd.生产的NembutalTM)将兔麻醉，通过颈动脉切口将血液引流出来，将阴茎取出并置于冰-冷却的营养液中(含有118mM的氯化钠、4.7mM的氯化钾、1.2mM的磷酸二氢钾、1.2mM的七水硫酸镁、1.5mM的氯化钙、25mM的碳酸氢钠、11mM的葡萄糖和0.023mM的EDTA·2Na的Krebs碳酸氢盐液)。在营养液中将环绕白膜的组织切开后，将白膜切割以制备阴茎海绵体。将海绵体切割并用尼龙纱线结扎约1cm长度的细条的两端。一端固定于支持棒，转移到20-ml的充满营养液的Magnus试管中，用95％氧和5％二氧化碳的混合气体通入并保持于37℃，而细条的另一端与置于上部的等长的传导器(TB-611T；NIHON KOHDEN CORP.)相连，并施加约2g的应力负荷(stressload)。稳定60分钟以上时间后，在5μM的guanetidine和1μM阿托品的存在下，用10μM的去氧肾上腺素使细条收缩，稳定后，加入1μM或100μM的硝普盐，从而确定硝普盐所致的松弛。洗涤后，加入样品或溶剂(终浓度为0.1％的DMSO)，约20分钟后，通过10μM的去氧肾上腺素再次产生张力，通过如上相同的方法观察1μM或100μM的硝普盐所致的松弛。将加入样品后1μM硝普盐所致的松弛率与加入溶剂后的松弛率相比较，计算增加率。加入硝普盐前张力水平的松弛定义为0％松弛，100μM的硝普盐所致的松弛定义为100％松弛，以此方式计算松弛率。结果见表2。
表2：对兔海绵体平滑肌松弛的增加作用
| 实施例号 | 最终加入量(nM) | 松弛增加率(％) |
| 实施例52 | 1001000 | 90.8190.9 |
| sildenafil | 1000 | 189.1 |
结果表明构成本发明组合物有效组分的化合物对兔海绵体平滑肌松弛具有增加作用，因而它对治疗勃起机能障碍发挥作用。
(实验3)
[大鼠鼻腔内给药的吸收]
通过腹膜内注射1g/kg乌拉坦将雄性wistar大鼠(八周龄)麻醉。切开颈部暴露气管并将聚乙烯管(SP120；Natsume Seisaku sho)插入气管。然后切开食管的一部分并沿漏斗部方向插入相同直径的聚乙烯管，将一端用吸水棉和粘合剂密封。为防止药液自鼻腭腔渗漏，用合成粘合剂将通向口腔的所述上颏腔密闭。将药物溶于0.1％的酒石酸溶液中，自外鼻腔通过微量吸管给药500μg/kg，然后立即密封两个外鼻腔。作为对照，制备用于静脉给药的大鼠。注射后，用肝素处理的注射器经颈静脉在不同的时间收集等分血样并离心得到血浆。收集一定量的血浆，用叔丁基甲基醚萃取三次，将有机相蒸发至干并溶于用于HPLC测定的最初溶剂中。将一定量的处理后血浆上样于连接紫外吸收检测器的HPLC上，经反相柱层析测定血浆中的药物浓度。由测定的值计算达到最大血液浓度的时间(Tmax)、平均保留时间(MRT)和平均吸收时间(MAT)。所得结果在图2和表3中给出。
表3：鼻内给药的吸收
| 实施例号 | 剂量(mg/kg) | Tmax(hr) | MRT(hr) | MAT(hr) |
| 实施例52 | 0.3 | 0.2-0.5 | 2-3 | 1-2 |
| Sildenafil | 1.0 | 0.2-0.5 | 2-3 | 1-2 |
与口服给药相比，实施例52的化合物和sildenafil的Tmax相同或缩短，MRT相同，而生物利用度增加(高达约100％)。因此，可以观察到由于鼻内给药的结果可以快速并有效的吸收，但未观察到首过效应的影响，并且产生适当的延缓时间。
而且，根据给药期间的观察发现没有刺激，并且在整个给药期间在鼻粘膜中没有观察到异常变化。
(实验4)
(大鼠皮下给药的吸收)
用70％乙醇擦净无毛大鼠(8周龄，Nippon SLC)的腹部皮肤，将药物溶液(40mg/ml DMSO)以0.25ml/kg的剂量涂于8cm2区域内(2×4cm)，然后用膜涂层剂(film coating agent)(Permiaid S,Nitto Medical)覆盖并用胶带(Elastopore,Nichiban)固定。在施加药物溶液后不同时间，用肝素处理的注射器经颈静脉收集等分血样并离心得到血浆。将一等分血样用叔丁基甲基醚萃取三次，将有机相蒸发至干并溶于用于HPLC测定的最初溶剂中。将一定量的处理后血浆上样于连接紫外吸收检测器的HPLC上，经反相柱层析测定血浆中的药物浓度。以与实验3相同的方法测得的数据计算药代动力学参数。结果在表4中给出。表4：皮下给药的吸收
| 实施例号 | 剂量(mg/kg) | Tmax(hr) | MRT(hr) | MAT(hr) |
| 实施例52 | 10 | 1.0 | 8.5 | 7.9 |
| Sildenafil | 10 | 1.0 | 14.7 | 14.3 |
与鼻内给药相比，实施例52的化合物和sildenafil的Tmax和MAT延长，MRT也延长。因此，可以观察到由于皮下给药的结果可以减缓并延缓吸收。
而且，根据给药期间的观察发现没有刺激，并且在整个实验期间在给药的皮肤上没有观察到异常变化。
(实验5)
(毒性试验)
检查形成本发明组合物的有效组分的化合物的毒性。经口给予雄性wistar大鼠(4周龄)实施例3、15、31、34、37、38、44和52的化合物连续4天。至给药完成的第二天清晨无一例死亡，而且没有观察到体重和一般症状的异常变化。至于sildenafil，已经进行过临床给药，没有关于严重副作用的报道(参见：Drugs of the Future，第22卷，第138-143页，1997)。
由上述事实可以证明：为本发明组合物的有效组分的上述式(Ⅰ)和(ⅩⅩⅤ)代表的化合物对Ⅴ型的PDE具有显著的抑制作用并且对酶抑制作用具有非常高的选择性。还可以证明为本发明组合物的有效组分的上述式(Ⅰ)和(ⅩⅩⅤ)代表的化合物及其盐可以增加对海绵体平滑肌的松弛作用。
而且，组成本发明组合物的有效组分的化合物可以经鼻内和皮下给药途径吸收，并且在鼻内给药的情况下可以产生快速吸收、适当的药物作用和良好的利用度，而在皮下给药的情况下可以产生逐渐和延缓的吸收作用。
同时，组成本发明组合物有效组分的化合物给药时不显示副作用，在毒性试验中完全没有观察到异常性，因此证实这些化合物是高度安全的。
所以，形成本发明组合物有效组分的上述式(Ⅰ)代表的化合物对Ⅴ型的PDE具有显著的抑制作用并且对酶抑制作用具有非常高的选择性，显示增加对家兔海绵体平滑肌的松弛作用，因此可以用于组合物中以治疗勃起功能失调。
而且，如果没有使用对酶具有适当的高选择性抑制作用的PDEⅤ型抑制剂，而是单独或与心血管药物如硝酸酯或降压药一起给予其它的药物那么可能引起血压的过度降低，而这是威胁生命的潜在副作用。组成本发明组合物有效组分的上述式(Ⅰ)化合物是有效的，对PDEⅤ型酶抑制具有极高的选择性并具有弱的降血压作用。因此，如果单独或与硝酸酯一起给予，那么这些化合物可以产生较少的由于降低血压的副作用。另一个优点为这些化合物不增加其它降压药的作用，因此与它们共同使用具有较高的安全性。它们既不引起鼻充血也不引起鼻发红。
因此，本发明组合物中的上述式(Ⅰ)PDEⅤ型抑制剂可以用作勃起功能失调或女性性功能失调治疗剂而对心脏不产生副作用，即使与硝酸酯共同给药由于其降低血压的作用也只会产生较少的副作用，而且不增加其它降压药的作用，与它们一起使用具有较高的安全性。
将本发明的药物以药用组合物形式给药。
本发明的药用组合物可以含有至少一种具有cGMP-PDE抑制作用的化合物和其盐或溶剂化物，可以通过与药学上可接受的添加剂混合来制备它们。更具体地讲，可以将赋形剂(如乳糖、蔗糖、甘露醇、结晶纤维素和硅酸)、粘合剂[如结晶纤维素、糖(如甘露醇、蔗糖、山梨醇、赤藓醇和木糖醇)、糊精、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和大粒凝胶]、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉)、着色剂、矫味剂、崩解剂(如玉米淀粉和羧甲基纤维素)、防腐剂(洁尔灭、对羟基苯甲酸酯)、等渗剂(如甘油、氯化钠、氯化钙、甘露醇、葡萄糖)、pH调节剂(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、盐酸、硫酸、缓冲剂如磷酸缓冲液)、稳定剂(如糖、糖醇和黄原胶)、分散剂、抗氧剂[如抗坏血酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯和d1-α-生育酚]、缓冲剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯像对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和洁尔灭)、芳香剂(如香草醛、1-薄荷醇和玫瑰油)、助溶剂(如聚氧乙烯处理的蓖麻油、聚山梨酸酯80、聚乙二醇、磷脂)、吸收加速剂(如甘胆酸钠、乙二胺四乙酸钠、辛酸钠、酰基肉毒碱、萜二烯)、悬浮剂或乳化剂以及其它适当的添加剂或溶剂与形成本发明组合物的有效组分的化合物一起适当地混合配制成各种剂型。适当的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、阴道栓剂、舌下制剂、颊制剂、口腔内崩解制剂、咀嚼片、糖锭剂、胶冻制剂、糊剂、用于口腔粘膜的贴剂、糖浆剂(口服液和乳液)、吸入剂、外用制剂(如膏剂、霜剂、胶冻剂和凝胶剂)、涂剂(如胶带、贴剂和泥敷剂)、注射剂、鼻内制剂(如溶液和粉末)等。可以将它们经口腔或胃肠外(如静脉、动脉内、皮下、肌内、直肠内、阴道内、鼻内或皮下途径或通过经粘膜内途径如通过口腔粘膜或阴茎粘膜)给予患者。
优选将所述组合物通过口服给药、鼻内给药、皮下给药或经粘膜给药的制剂形式给予患者。其中特别优选鼻内给药的制剂。给予本发明的组合物时，一种方法是在需要时将所述组合物以一种顿服剂形式给予，另一种方法是每天给予预定的量并持续一定时间。在前一种方法情况下特别优选鼻内给药或通过口腔粘膜给药，预期在给药后数分钟至约30分钟可产生所需的作用。在连续给药一定时间的情况下，优选经口或皮下给药。特别是在皮下给药的情况下药物的吸收可逐渐持续产生，并可能达到欲勃起状态，因此经性刺激产生自然勃起。
本发明组合物有效组分的成人剂量通常为每天0.1mg-2.5g、优选0.5mg-1.0g或更优选1mg-250mg，尽管该量可以根据症状、年龄、给药方法和给药途径适当增加或减少。也可以将一天的剂量一次或分次(每天2-6次)经口、鼻内或皮下途径以及经粘膜给药、静脉滴注或连续给药形式给予。
在鼻内给予的情况下，可以用适当的给药装置如定量喷雾器(如喷雾泵、气溶胶、雾化器或喷雾器)或滴加容器(如点滴器或鼻滴管)将所述组合物吸入、滴于或涂于鼻腔内以附着于鼻粘膜上，由此有效组分通过鼻粘膜吸收。在为鼻内给药的液体制剂的情况下，以每次每鼻孔20-300μl、优选50-200μl或更优选100-150μl的剂量每天给药1-6次，给予一个鼻孔或两个鼻孔。在为鼻内给药的稀释粉末制剂的情况下，可以将填充粉末的胶囊置于配有刺入针头的特殊的喷雾器上，由此在所述胶囊的上部和下部形成非常小的孔，然后用橡皮球吹器等吹入空气从而使粉末喷出。这样以每次每鼻孔1-20mg或优选5-10mg的剂量每天给药1-6次，给予一个鼻孔或两个鼻孔。当粘度相对较高时如在鼻内给予凝胶剂的情况下，也可能将所述制剂从管中直接涂于鼻腔内或者将一定量置于可以插入，然后经鼻腔给药的装置内。
在患者患有鼻充血或鼻炎的情况下，与所给予的剂量相比不可能达到适当的吸收，因此可以将所述制剂与血管收缩药物如肾上腺素、硝酸萘甲唑啉、萘胺唑啉盐酸盐和四唑啉(tetrazoline)；抗过敏药物如色甘酸钠(sodium cromoglicate)和酮替芬富马酸盐；鼻粘膜分泌抑制剂如氟托溴胺和异丙阿托品以及类固醇如强的松龙、9-去氟肤轻松、丙酸氟地松、丙酸倍氯米松、地塞米松钠间磺基苯甲酸盐和地塞米松磷酸钠一起或以混合的制剂的形式给予所述制剂。
在皮下给药的情况下，可以为膏剂、霜剂、凝胶剂或粘贴剂如胶带、贴剂和泥敷剂的形式。也可以使用吸收加速剂或药物传递系统如离子电渗法。长效作用可以通过每天或数天换药一次产生，因此优选粘贴剂。
作为经粘膜给药实例的口腔内给药可以通过各种剂型进行，这些剂型包括舌下制剂、颊制剂、口腔内崩解制剂、咀嚼片、糖锭剂、胶冻制剂、施用于口腔粘膜的糊剂和贴剂。优选的剂型为舌下制剂和口腔内崩解制剂，并更优选口腔内崩解制剂。如果需要可以将这些剂型与吸收加速剂、pH调节剂、芳香剂、矫味剂、崩解剂等一起使用。
作为经粘膜给药的方式，例如可以将所述制剂涂于阴茎套的内侧从而所述药物可以通过阴茎吸收。
实施例
用下列实施例进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
用JEOL JNM-EX270 FT-NMR(JEOL Ltd.产品)或JEOL JNM-LA300FT-NMR(JEOL Ltd.产品，用该种类型测得的数据用星号表示)进行NMR测定；用HORIBA FT-200(HORIBA Ltd.产品)测定IR；用Mettler FP-80、FP-82、FP-81HT或FP-90(每种均由MettlerInstruments AG生产)测定m.p.。在下列实施例中，每一“标题化合物”的产率在括号中用绝对和相对两种方式表示。
实施例1：10-溴代-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]3-溴代-6-甲氧基咔唑的合成
于室温下，将钠(23.3g)分小份加至无水甲醇(260ml)中形成溶液。随后，依次加入无水二甲基甲酰胺(1400ml)、碘化铜(117g)和3,6-二溴代咔唑(100g)，于回流下、氢气环境中将该混合物加热2小时。趁热通过硅藻土过滤该反应混合物，冷却，接着加入水(2L)，用二氯甲烷萃取。依次用水、1N盐酸、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶己烷/二氯甲烷=1∶1)，获得标题化合物(33.4g,39％)。
熔点：149.9-151.1℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3390、2900、1491、1205、1169、806
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.23(1H,s),8.36(1H,s),7.78(1H,d,J=2.0Hz),7.48-7.40(3H,m),7.07(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),3.84(3H,s)
[步骤2]3-溴代-6-甲氧基咔唑-N-β-丙酸的合成
将步骤1获得的化合物(30g)悬浮于丙酮(80ml)中，于冰浴上冷却该悬浮液至0℃，接着加入丙烯酸甲酯(25ml)，然后滴加Triton B(10ml)。去除冰浴，于室温下将该混合物搅拌1小时，此后减压蒸发溶剂。将产生的残留物悬浮于甲醇(30ml)中，于室温下滴加溶于水(60ml)中的氢氧化钠(10g)，将该混合物回流20分钟。减压蒸发溶剂，然后加入水和乙醚以将该混合物分为水相和有机相。加入4N盐酸使水层酸化，将产生的沉淀溶于乙酸乙酯中；用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤该溶液，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用己烷/乙醚洗涤残留的结晶粗品，过滤回收，得到标题化合物(33.6g,88％)。
熔点：149.7-152.1℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3425、2920、1705、1697、1491、1298、802
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.38(1H,d,J=1.5Hz),7.81(1H,d,J=2.4Hz),7.59-7.49(3H,m),7.11(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.57(2H,t,J=6.8Hz),3.84(3H,s),2.67(2H,t,J=6.8Hz)
[步骤3]10-溴代-5,6-二氢-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤2获得的化合物(24g)悬浮于无水氯仿(500ml)中，于室温下加入溶于无水氯仿(350ml)中的PPE(118g)，于回流下、氩气环境中将产生的混合物加热1小时。冷却后，将该混合物倾至1N氢氧化钠(500ml)中，用氯仿萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤氯仿层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：己烷/二氯甲烷=1∶3)，用甲醇洗涤粗纯化产物，过滤回收，获得标题化合物(17.1g,75％)。
熔点：175.2-176.1℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:2910、1672、1497、1479、797
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.49(1H,s),8.14(1H,d,J=2.4Hz),7.64(2H,bs),7.36(1H,d,J=2.0Hz),4.54(2H,t,J=7.1Hz),3.88(3H,s),3.13(2H,t,J=7.1)
[步骤4]10-溴代-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将得自步骤3的化合物(27g)悬浮于乙醇(600ml)中，于室温下加入溶于水(100ml)中的吡啶-3-甲醛(15ml)和氢氧化钠(20g)至该悬浮液中，于室温下将该混合物搅拌12小时。减压蒸发约一半溶剂，过滤收集沉淀的结晶，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(30g,87％)。
实施例2：10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例1中获得的10-溴代-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(10.2g)悬浮于无水二氯甲烷(1000ml)中，于室温下滴加三溴化硼(25g)。于室温下将该反应混合物搅拌12小时，倾至冰水(500ml)中。向该混合物中加入饱和的碳酸钠水溶液至停止产生泡沫。过滤回收产生的结晶沉淀。用二氯甲烷和甲醇的混合液洗涤如此获得的结晶粗品得到标题化合物(6.4g,65％)。
实施例3：10-溴代-2-叔丁氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例2获得的10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(4.4g)悬浮于二甲基亚砜(250ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(4.5g)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，加入溴代乙酸叔丁酯(2.1ml)。于室温下将该混合物搅拌12小时，将该反应混合物倾至水(300ml)中，用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(3.4g,63％)。
实施例4：10-溴代-2-异丙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例2获得的10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(3.6g)悬浮于二甲基亚砜(200ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(2.5g)，于室温下将该混合物搅拌30分钟。加入溴代乙酸异丙酯(1.4ml)，于室温下将该混合物搅拌12小时，将该反应混合物倾至冰水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)，用乙醚和少量的甲醇洗涤粗品产物，过滤回收得到标题化合物(2.6g,59％)。
实施例5：10-溴代-2-乙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例2获得的10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(13.9g)悬浮于二甲基亚砜(500ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(9.5g)，于室温下将该混合物搅拌30分钟。加入溴代乙酸乙酯(4.2ml)，于室温下将该混合物搅拌12小时，将该反应混合物倾至冰水(500ml)中，过滤回收沉淀的结晶。将如此获得的结晶粗品经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)，使粗品产物从氯仿-己烷中再沉淀，过滤回收得到标题化合物(9.0g,53％)。
实施例6：10-溴代-2-羧基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例5获得的10-溴代-2-乙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(2g)悬浮于乙醇(100ml)中，向该悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)，于室温下将该混合物搅拌12小时。减压蒸发溶剂后，向残留物中加入4N氢氧化钠和二氯甲烷进行相分离。向水层中加入4N盐酸至pH为6，过滤回收沉淀的结晶，得到标题化合物(1.8g,96％)。
实施例7：10-溴代-2-正丙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
用10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)和溴代乙酸正丙酯(0.1ml)重复实施例3的步骤，获得标题化合物(170mg,55％)。
实施例8：10-溴代-2-正戊氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例6获得的10-溴代-2-羧基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(300mg)悬浮于无水苯(10ml)中，于室温下向该悬浮液中加入亚硫酰氯(0.95ml)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热3小时，冷却。减压蒸发溶剂，加入无水苯(5ml)后，再次蒸发溶剂。将产生的残留物溶于无水二氯甲烷(3ml)中，于冰冷却下将该溶液滴加至溶于二氯甲烷(30ml)中的1-戊醇(0.065ml)和三乙胺(0.18ml)中并将该溶液搅拌20分钟。向该反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和的氯化钠水溶液重复洗涤二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥。用乙醚洗涤残留结晶粗品，过滤回收，得到标题化合物(200mg,58％)。
实施例9：10-溴代-2-环己氧基羰基-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例8的方法，用10-溴代-2-羧基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(300mg)和环己醇(0.063ml)制备该标题化合物(120mg,34％)。
实施例10：10-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-2-(3-吡啶基甲氧基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例2获得的10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(3.9g)悬浮于二甲基亚砜(230ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(4.0g)，于室温下将该混合物搅拌30分钟。加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(1.9g)，于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(500ml)中，过滤回收沉淀的结晶。用甲醇洗涤产生的粗品结晶，过滤回收，得到标题化合物(2.9g,61％)。
实施例11：2-苄氧基-10-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例2获得的10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(2.0g)悬浮于无水二甲基甲酰胺(64ml)和无水四氢呋喃(120ml)混合溶剂中，在冰冷却下向该悬浮液中加入氢化钠(60％,260mg)。滴加苄基溴(400mg)，于室温下将该混合物搅拌12小时。向该反应混合物中加入少量的甲醇，用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(1.7g,67％)。
实施例12：2-乙酰氧基-10-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例2获得的10-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)悬浮于吡啶(5ml)中，向该悬浮液中加入乙酸酐(0.14ml)，于室温下将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中滴加少量甲醇，减压蒸发溶剂。依次用甲醇和乙醚洗涤残留的粗品结晶，得到标题化合物(100mg,46％)。
实施例13：10-溴代-2-甲氧基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]3-溴代-6-甲氧基咔唑-N-α-甲基-β-丙酸的合成
将实施例1步骤1产生的3-溴代-6-甲氧基咔唑(20g)溶于无水四氢呋喃(200ml)中，向该溶液中加入甲基丙烯酸甲酯(77.6ml)，然后加入Triton B(0.7ml)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热2小时，减压蒸发溶剂。将产生的残留物悬浮于甲醇(60ml)中，于室温下滴加溶于水(80ml)中的氢氧化钠(6.4g)，于室温下将该混合物搅拌12小时。减压蒸发溶剂，加入水和乙醚进行相分离。加入4N盐酸使水层呈酸性，加入乙酸乙酯进行进一步相分离。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用己烷和乙醚洗涤残留的粗品结晶，过滤回收，得到标题化合物(25.0g,95％)。
熔点：183.4-186.0℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3420、2950、1697、1491、800
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.38(1H,s),7.80(1H,s),7.57-7.49(3H,m),7.15-7.08(1H,m),4.58(1H,n),4.34(1H,m),3.84(3H,s),3.07-2.88(1H,m),1.04(3H,d,J=6.4Hz)
[步骤2]10-溴代-5,6-二氢-2-甲氧基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤1获得的化合物(30g)悬浮于甲苯(1200ml)中，向该悬浮液中加入五氧化二磷(20g)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热12小时(期间补充五氧化二磷(20g)两次)。冷却后，将该反应混合物倾至冰水(1000ml)中，通过硅藻土过滤去除飘浮物，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=5∶1)，使粗纯化产物从乙醇中重结晶，过滤回收，获得标题化合物(16.0g,56％)。
熔点：163.8-166.6℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1687、1672、1497、1479、1444、1194、797
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.47(1H,s),8.12(1H,d,J=1.5Hz),7.76-7.58(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),4.77(1H,dd,J=11.8,6.5Hz),4.06(1H,dd,J=11.8Hz,11.8Hz),3.87(3H,s),3.32-3.23(1H,m),1.28(3H,d,J=6.5Hz)
[步骤3]10-溴代-2-甲氧基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤2获得的化合物(5.9g)溶于无水二氧六环(400ml)中，于室温下加入DDQ(5.8g)。于回流下、氢气环境中将该混合物加热23小时(期间补充DDQ(2g)两次)。冷却后，将该反应混合物加至1N氢氧化钠水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。于高温下用甲醇(60ml)洗涤产生的粗品结晶，过滤回收，获得标题化合物(4.8g,82％)。
实施例14：10-溴代-2-羟基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jK]咔唑-4-酮的合成
将实施例13获得的10-溴代-2-甲氧基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(4.8g)悬浮于无水二氯甲烷(400ml)中，于室温下滴加三溴化硼(25g)至该悬浮液中。于室温下将该混合物搅拌12小时，将该反应混合物倾至冰水(1500ml)中，过滤回收沉淀的结晶。用乙醚洗涤产生的粗品结晶，过滤回收，获得标题化合物(4.6g，恒量)。
实施例15：10-溴代-2-叔丁氧基羰基甲氧基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例14获得的10-溴代-2-羟基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)悬浮于二甲基亚砜(10ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(210mg)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入溴代乙酸叔丁酯(0.13ml)。于室温下将该混合物搅拌2.5小时，将该反应混合物倾至冰水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：含有2％甲醇的二氯甲烷)，用乙醚洗涤粗纯化产物，过滤回收，得到标题化合物(130mg,39％)。
实施例16：10-溴代-5-甲基-2-异丙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例14获得的10-溴代-2-羟基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)悬浮于二甲基亚砜(10ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(210mg)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，依次加入溴代乙酸异丙酯(0.12ml)和碘化钾(1个晶粒)，于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，用乙醚洗涤粗纯化产物，过滤回收，得到标题化合物(220mg,67％)。
实施例17：10-溴代-2-乙氧基羰基甲氧基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例14获得的10-溴代-2-羟基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(400mg)悬浮于二甲基亚砜(10ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(0.34g)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，加入溴代乙酸乙酯(0.16ml)。于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(50ml)中。过滤回收沉淀的结晶。依次用水、乙醇和乙醚洗涤产生的粗品结晶，过滤回收，得到标题化合物(360mg,71％)。
实施例18：10-溴代-2-(2-氧代戊氧基)-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例14获得的10-溴代-2-羟基-5-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)悬浮于二甲基亚砜(10ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(210mg)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入1-溴代-2-戊酮(188mg)。于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物将硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有2％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(150mg,48％)。
实施例19：10-溴代-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例1步骤3获得的10-溴代-5,6-二氢-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(3.6g)溶于无水二氧六环(300ml)中，于室温下加入DDQ(3.0g)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热5小时。冷却后，将该反应混合物加至1N氢氧化钠水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(2.9g,79％)。
实施例20：10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例19获得的10-溴代-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(3.2g)悬浮于无水二氯甲烷(500ml)中，于室温下滴加三溴化硼(25g)。于室温下将该混合物搅拌12小时，将该反应混合物倾至冰水(1L)中，过滤回收沉淀的结晶。用饱和的氯化钠水溶液洗涤滤液的二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。合并所得到的两种类型的结晶，重复上述步骤。将该反应混合物倾至冰水(1L)中，过滤收集沉淀的结晶。于高温下用氯仿和甲醇混合液洗涤获得的粗品结晶，过滤回收，获得标题化合物(2.4g,78％)。
实施例21：10-溴代-2-叔丁氧基羰基甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(2.5g)悬浮于二甲基亚砜(120ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(2.2g)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入溴代乙酸叔丁酯(1.4ml)。于室温下将该混合物搅拌12小时。将该应混合物倾至冰水(900ml)中，过滤回收沉淀的结晶。粗品结晶经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有2％的二氯甲烷)，得到标题化合物(1.9g,68％)。
实施例22：10-溴代-2-异丙氧基羰基甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(3g)悬浮于二甲基亚砜(120ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(2.6g)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，依次向该混合物中加入溴代乙酸异丙酯(1.4ml)和碘化钾(1个晶粒)。于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(500ml)中，过滤回收沉淀的结晶。粗品结晶经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有1％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(2.0g,51％)。
实施例23：10-溴代-2-乙氧基羰基甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(400mg)悬浮于二甲基亚砜(10ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(0.34g)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入溴代乙酸乙酯(0.15ml)。于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(50ml)中，过滤回收沉淀的结晶。依次用水、乙醇和乙醚洗涤获得的粗品结晶，过滤回收，得到标题化合物(410mg,84％)。
实施例24：10-溴代-2-羧基甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例23获得的10-溴代-2-乙氧基羰基甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)悬浮于乙醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)混合液中，向该悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)。于室温下将该混合物搅拌10分钟，减压蒸发溶剂。向残留物中加入水和1N盐酸至pH为1，过滤回收沉淀的结晶，得到标题化合物(160mg,84％)。
实施例25：10-溴代-2-(3-吡啶基甲氧基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(300mg)悬浮于二甲基亚砜(20ml)，向该悬浮液中加入碳酸钾(400mg)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(180mg)，于室温下将该混合物搅拌12小时。将该反应混合物倾至冰水(100ml)中，过滤回收沉淀的结晶。依次用甲醇和乙醚洗涤产生的粗品结晶，过滤收集，得到标题化合物(200mg,52％)。
实施例26：2-苄氧基-10-溴代-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例11的方法，用实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(590mg)，制备得到标题化合物(563mg,74％)。
实施例27：10-溴代-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例10的方法，用实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)和3-(氯代甲基)-1,2,4-噁二唑(113mg)，制备得到标题化合物(37mg,12％)。
实施例28：2-乙酰氧基-10-溴代-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例12的方法，用实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)，制备得到标题化合物(163mg,72％)。
实施例29：10-溴代-2-(2-氧代戊氧基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例20获得的10-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)悬浮于二甲基亚砜(10ml)中，向该悬浮液中加入碳酸钾(210mg)。于室温下将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入1-溴代-2-戊酮(170mg)。于室温下将该混合物搅拌3小时，将该反应混合物倾至冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：含有2％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(130mg,41％)。
实施例30：9-溴代-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]4’-溴代-2’-硝基苯基苯醌的合成
将4-溴代-2-硝基苯胺(10g)悬浮于浓盐酸(120ml)和水(22ml)混合液中，于热水浴上将该悬浮液加热使内容物溶解。完全溶解后，将该溶液冷却至10℃，搅拌30分钟。维持不超过10℃向该溶液中滴加溶于水(15ml)中的亚硝酸钠(5.3g)，经玻璃棉滤器分离不溶性内容物。将滤液缓慢滴加至碳酸氢钠(56.8g)和苯醌(5.6g)的水(56.7ml)悬浮液中，过滤回收沉淀的结晶。用乙醇洗涤产生的粗品结晶，过滤回收，得到标题化合物(8.6g,60％)。
熔点：164.1-168.7℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1664、1651、1603、1524、1354、1101、918
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,s),7.03(2H,s)
[步骤2]2’-氨基-4’-溴代苯基氢醌的合成
将步骤1获得的化合物(8.5g)悬浮于3N盐酸(213ml)中，向该悬浮液中加入氯化锡二水合物(25g)。在热水浴上将该混合物加热至90℃，搅拌2小时，冷却，倾至水(300ml)。加入3N氢氧化钠水溶液将该混合物调至pH为7，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用乙醚洗涤产生的粗纯化产物，过滤回收，得到标题化合物(4.8g,61％)。
熔点：203.4-206.5℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3388、1616、1506、1479、1406、1244、1211、779
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.87(1H,s),8.80(1H,s),6.90(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=1.4Hz),6.58(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),6.46(1H,d,J=3.0Hz),4.87(2H,s)
[步骤3]2-溴代-6-羟基咔唑的合成
将步骤2获得的化合物(14g)溶于甲醇中，向该溶液中加入硅胶(90g)。减压蒸发溶剂，在热水浴上于90℃将该残留物搅拌10小时，用甲醇萃取。过滤分离用于该反应的硅胶，减压从滤液中蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1∶1)，得到标题化合物(5.0g,38％)。
熔点：248.4-252.2℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3402、1608、1583、1458、1178、812、609
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:11.06(1H,s),9.02(1H,s),7.95(1H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=1.7Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.20(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),6.92(1H,dd,J=8.7,2.4Hz)
[步骤4]2-溴代-6-甲氧基咔唑的合成
将步骤3获得的化合物(6g)溶于丙酮(180ml)中，于室温下向该溶液中加入氢氧化钾(1.3g)。然后向该溶液中滴加硫酸二甲酯(2.2ml)。于室温下搅拌2小时后，减压蒸发溶剂，用水和乙酸乙酯萃取残留物。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=4∶1)，得到标题化合物(3.2g,51％)。
熔点：138.6-142.6℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3336、1495、1219、1201、804
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:11.19(1H,s),8.04(1H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,d,J=2.5Hz),7.61(1H,d,J=1.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),3.83(3H,s)
[步骤5]2-溴代-6-甲氧基咔唑-N-β-丙酸的合成
将步骤4获得的化合物(2.8g)悬浮于丙酮(50ml)中，于室温下向该悬浮液中滴加丙烯酸甲酯(1.8ml)，然后滴加Triton B(0.6ml)。搅拌40分钟后，减压蒸发溶剂。将产生的残留物溶于甲醇(50ml)中，于室温下向该溶液中滴加溶于水(10ml)中的氢氧化钠(0.9g)溶液，于室温下将该混合物搅拌70分钟。减压蒸发溶剂，加入1N盐酸将残留物的pH调至3，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用己烷洗涤残留物，过滤回收，得到标题化合物(3.2g,91％)。
熔点：169.0-171.9℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1693、1489、1483、1290、1225、1209、874
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:12.39(1H,s),8.08(1H,d,J=8.2Hz),7.86(1H,d,J=1.6Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz),7.55(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),4.58(2H,t,J=6.8Hz),3.85(3H,s),2.71(2H,t,J=6.8Hz)
[步骤6]9-溴代-5,6-二氢-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤5获得的化合物(2.9g)悬浮于无水氯仿(100ml)中，于室温下向该悬浮液中加入溶于无水氯仿(100ml)中的PPE(21.6g)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热1小时，冷却，倾至水(300ml)中，用氯仿萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤氯仿层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=9∶1)，得到标题化合物(1.7g,63％)。
熔点：174.9-178.8℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1666、1479、1298、1223、1201、1032、797
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.17(1H,d,J=8.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.95(1H,d,J=1.8Hz),7.40(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),4.56(2H,t,J=7.1Hz),3.88(3H,s),3.12(2H,t,J=7.1Hz)
[步骤7]9-溴代-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤6获得的化合物(3.7g)悬浮于乙醇(210ml)中，于室温下向该悬浮液中加入溶于水(20ml)中的吡啶-3-甲醛(1.7ml)和氢氧化钠(3.6g)。于室温下将该混合物搅拌12小时，减压蒸发约一半溶剂。过滤回收沉淀的结晶，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(4.2g,90％)。
实施例31：9-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例30获得的9-溴代-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(700mg)悬浮于无水二氯甲烷(70ml)中，于室温下向该悬浮液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,10ml)。于室温下将该反应混合物搅拌12小时，倾至冰水(100ml)中。向该混合物中加入饱和的碳酸钠水溶液至停止产生泡沫。过滤回收沉淀的结晶。用乙醇和乙醚依次洗涤如此获得的粗品结晶，得到标题化合物(450mg,67％)。
实施例32：9-溴代-2-叔丁氧基羰基-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例31产生的9-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)悬浮于二甲基亚砜(8ml)中。加入碳酸钾(136mg)后，于室温下将该混合物搅拌30分钟，加入溴代乙酸叔丁酯(0.09ml)。于室温下搅拌2小时后，将该反应混合物倾至冰水(20ml)中，过滤回收沉淀的结晶。用水、乙醇和乙醚依次洗涤获得的粗品结晶，得到标题化合物(144mg,56％)。
实施例33：9-溴代-2-羧基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例32产生的9-溴代-2-叔丁氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(57mg)溶于乙酸(0.5ml)和48％HBR(0.5ml)中，于60℃下将该溶液搅拌1小时，冷却。加入饱和的碳酸氢钠水溶液至pH为7，过滤回收沉淀的结晶，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，过滤回收，得到标题化合物(40mg,79％)。
实施例34：9-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-2-(3-吡啶基甲氧基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例31产生的9-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)悬浮于二甲基亚砜(8ml)中。加入碳酸钾(204mg)后，于室温下将该混合物搅拌30分钟，加入3-吡啶甲基氯(0.09ml)。于室温下搅拌12小时后，将该反应混合物倾至冰水(20ml)中，过滤回收沉淀的结晶。用水、乙醇和乙醚依次洗涤获得的粗品结晶，过滤回收得到标题化合物(177mg,72％)。
实施例35：2-(5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基-甲氧基)-9-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤]吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的合成
将吡啶-3,5-二羧酸(8.3g)悬浮于无水甲醇(60ml)中，于室温下滴加亚硫酰氯(11ml)，于回流下、氢气环境中将该混合物加热1.5小时。冷却后，减压蒸发溶剂，用水-乙酸乙酯进行萃取。用饱和的碳酸氢钠和饱和的盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，此后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.5g,78％)。
熔点：83.5-84.5℃
IR光谱(KBr片)νcm-1：1734、1603、1315、1269、1240、995、746
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:9.30(2H,s),8.66(1H,s),3.93(6H,s)
[步骤2]吡啶-3,5-二甲醇一乙酸酯的合成
将步骤1获得的化合物(11.9g)溶于无水乙醚(300ml)中，于冰浴上将该溶液冷却至0℃，此后，分小份加入氢化铝锂(6g)，将该溶液的温度缓慢升至室温，然后在此温度下搅拌12小时。在冰浴上再次冷却该溶液，加入甲醇(400ml)，然后减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的氯仿)，用己烷和乙醚混合液将粗品产物结晶，得到粗品结晶。将获得的结晶(3.4g)悬浮于吡啶(10ml)中，于室温下滴加乙酰氯(1.8ml)。此后减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的氯仿)，用甲醇洗涤粗品产物，过滤回收，得到标题化合物(1g,23％)。
熔点：152.2-130.9℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3305、2740、2700、1747、1566、1230、1072
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.79(1H,s),8.74(1H,s),8.37(1H,s),5.25(2H,s),4.68(2H,s)和2.11(3H,s)
[步骤3]3-乙酰氧基甲基-5-氯代甲基吡啶的合成
将步骤2获得的化合物(500mg)悬浮于无水苯(8ml)中。于室温下滴加亚硫酰氯(0.2ml)，于室温下将该混合物搅拌15分钟。减压蒸发溶剂,得到标题化合物(540mg,83％)。
IR光谱(纯品)νcm-1:3396、3367、1716、1633、1562、1385、1227、1057
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.76(1H,d,J=1.8Hz),8.70(1H,d,J=1.8Hz),8.16(1H,s),5.20(2H,s),4.90(2H,s),2.10(3H,s)
[步骤4]2-(5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基甲氧基)-10-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例34的方法，用9-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(145mg)和步骤3获得的化合物(105mg)，制备得到该标题化合物(145mg,69％)。
实施例36：9-溴代-2-(5-羟甲基-3-吡啶基甲氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例35产生的2-(5-乙酰氧基甲基-3-吡啶基甲氧基)-9-溴代-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)悬浮于甲醇(10ml)中，向该悬浮液中加入氢氧化钠(85mg)的水(0.8ml)溶液。于室温下将该混合物搅拌10分钟，过滤回收沉淀的结晶，依次用甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(170mg,92％)。
实施例37：9-溴代-2-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
用9-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(300mg)和N-乙基-2-氯代乙酰胺(153mg)重复实施例34的步骤，得到标题化合物(230mg,63％)。
实施例38：9-溴代-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例31产生的9-溴代-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(400mg)悬浮于二甲基亚砜(40ml)中。加入碳酸钾(540mg)后，于室温下将该混合物搅拌30分钟，加入3-溴代-1-丙醇(0.3ml)。于室温下搅拌12小时后，将该反应混合物倾至冰水(100ml)中，过滤回收沉淀的结晶。依次用水、乙醇和乙醚洗涤如此获得的粗结晶，过滤回收，得到标题化合物(177mg,72％)。
实施例39：5-苄基-9-溴代-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例30步骤6获得的9-溴代-5,6-二氢-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(200mg)悬浮于乙醇(12ml)中，向该悬浮液中加入溶于水(1ml)中的苯甲醛(103mg)和氢氧化钠(190mg)。于室温下将该混合物搅拌12小时，减压蒸发约一半的溶剂。过滤回收沉淀的结晶，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(217mg,87％)。
实施例40：5-苄基-9-溴代-2-羟基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将实施例39获得的5-苄基-9-溴代-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(137mg)溶于乙酸(7ml)和48％HBr(7ml)中，于室温下将该溶液搅拌30小时。将该反应混合物倾至水中，过滤回收沉淀的结晶，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(77mg,58％)。
实施例41：2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]5,6-二氢-2-甲氧基4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例1步骤1、2和3的方法，用根据文献(Kogyo KagakuZasshi，第70卷，63(1967))中所述方法制备的3-溴代咔唑制备该标题化合物。
熔点：127.7-129.6℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1653、1479、1460、1392、1140、746
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.22(1H,d,J=7.3Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,dd,J=8.3,7.3Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.28-7.19(1H,m),4.54(2H,t,J=7.0Hz),3.89(3H,s),3.13(2H,t,J=7.0Hz)
[步骤2]2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例1步骤4的方法，用步骤1获得的化合物(2g)制备该标题化合物(64g,61％)。
熔点：192.9-193.7℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1593、1508、1464、1228、752
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:9.14(1H,s),8.64(1H,d,J=1.6Hz),8.38(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.26(1H,d,J=7.6Hz),8.1 8(1H,d,J=2.2Hz),8.09(1H,d,J=7.6Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=2.2Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),3.95(3H,s),3.91(2H,s)
[步骤3]2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例2的方法，用步骤2获得的化合物(5g)制备该标题化合物(2.8g,62％)。
实施例42：2-乙酰氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例12的方法，用实施例41获得的2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(510mg)制备该标题化合物(510mg,89％)。
实施例43：2-氯代-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]6-氯代-1,2,3,4-四氢咔唑的合成
将4-氯代苯肼盐酸盐(25g)悬浮于乙酸(120ml)中，加入环己酮(14.5ml)。于回流下将该混合物加热2小时，冷却至0℃。过滤回收沉淀的结晶，用水和乙醇洗涤。使粗品产物从甲醇中重结晶，得到标题化合物(12.4g,43％)。
熔点：146.3-146.4℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3406、2939、1470、1439、1057、800、592
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:10.84(1H,s),7.33(1H,d,J=2.1Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),2.73-2.57(4H,m),1.84-1.76(4H,m)
[步骤2]6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑-N-β-丙酸的合成
将步骤1产生的化合物(10g)悬浮于丙酮(50ml)中，于冰浴中冷却该悬浮液，向该悬浮液中加入丙烯酸甲酯(8.8ml)，然后加入Triton B(2ml)。搅拌1小时后，减压蒸发溶剂。将如此获得的残留物悬浮于甲醇(20ml)中，于室温下将溶于水(50ml)中的氢氧化钠(4.3g)滴加至该悬浮液中。于回流下将该混合物加热20分钟。减压蒸发溶剂，加入水和乙醚进行相分离。加入4N盐酸酸化水层，将形成的沉淀溶于乙酸乙酯中。依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤该溶液，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用己烷和乙醚洗涤残留粗品结晶，得到标题化合物(10.1g,75％)。
熔点：158.1-159.1℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:2935、1711、1471、1446、1290、957、797
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:12.4(1H,s),7.43-7.37(2H,m),7.03(1H,dd,J=8.9,2.0Hz),4.27(2H,t,J=5.4Hz),2.73(2H,t,J=5.4Hz),2.64-2.56(4H,m),1.86-1.75(4H,m)
[步骤3]2-氯-8,9,10,11-四氢-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤2获得的化合物(10g)悬浮于无水甲苯(200ml)中，向该悬浮液中加入五氧化二磷(51g)。于回流下、氢气环境中将该混合物加热3小时。冷却后，将该反应混合物加至水中，通过硅藻土过滤去除不溶性内容物。用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.47g,16％)。
熔点：255.7-258.2℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:2929、1614、1595、1554、1489、1277、1207、824
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.33(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=1.7Hz),7.75(1H,d,J=1.7Hz),6.21(1H,d,J=7.8Hz),2.93-2.80(2H,m),2.72-2.61(2H,m),1.93-1.80(4H,m)
[步骤4]2-氯-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤3获得的化合物(0.8g)溶于无水二氧六环(20ml)中，于室温下加入DDQ(1.48g)。于回流下、氢气环境中将该混合物加热6小时。冷却，将该反应混合物加至1N氢氧化钠中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=2∶1)，得到标题化合物(320mg,41％)。
实施例44：10-氯-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]10-氯-5,6-二氢-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
重复实施例1步骤2和3的方法，由根据Rec.Trav Chim,73,197(1954)所述方法获得的3-氯咔唑制备该标题化合物。
熔点：144.3-147.9℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1682、1489、1346、1333、1219、798
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.52-8.38(2H,m),7.81(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.33(1H,t,J=7.1Hz),4.61(2H,t,J=7.1Hz),3.14(2H,t,J=7.1Hz)
[步骤2]10-氯-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
重复实施例19的方法，由步骤1产生的化合物(3g)制备该标题化合物(1g,34.0％)。
实施例45：9-乙酰氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]5,6-二氢-9-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例30步骤4和实施例1步骤2和3的方法，由商业获得的2-羟基咔唑制备该标题化合物。
熔点：115.4-117.5℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1680、1630、1475、1356、1223、1082、743
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.27(1H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=7.6Hz),7.28-7.22(2H,m),6.89(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),4.56(2H,t,J=7.0Hz),3.90(3H,s),3.12(2H,t,J=7.0Hz)
[步骤2]9-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例1步骤4的方法，由步骤1获得的化合物(1.52g)制备该标题化合物(1.52g,74％)。
熔点：207.2℃(分解)
IR光谱(KBr片)νcm-1:1624、1612、1514、1470、1244、756
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:9.24(1H,s),8.65(1H,d,J=1.5Hz),8.40-8.37(2H,m),8.17(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=7.6Hz),7.81(1H,d,J=2.3Hz),7.80-7.75(1H,m),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.31-7.27(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),3.95(3H,s),3.91(2H,s)
[步骤3]9-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例2的方法，由步骤2获得的化合物(1.4g)制备该标题化合物(0.66g,49％)。
熔点：335.0℃(分解)
IR光谱(KBr片)νcm-1:3050、1614、1498、1448、1279、1232、827
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:10.25(1H,bs),9.11(1H,s),8.64(1H,d,J=2.0Hz),8.41-8.28(2H,m),8.05(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.82-7.74(1H,m),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz),7.32-7.25(1H,m),6.92(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),3.90(2H,s)
[步骤4]9-乙酰氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例12的方法，由步骤3获得的化合物(200mg)制备该标题化合物(151mg,67％)。
实施例46：10-氟-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]6-氟-1,2,3,4-四氢咔唑的合成
重复实施例43步骤1的方法，由商业获得的4-氟苯肼(130g)制备该标题化合物(126g,83％)。
熔点：107.6℃(分解)
IR光谱(KBr片)νcm-1:3408、2931、1583、1483、1446、795
NMR光谱(CDCl3)δppm:7.66(1H,bs),7.17(1H,dd,J=8.9,4.3Hz),7.09(1H,dd,J=9.6,2.6Hz),6.88-6.80(1H,m),2.74-2.64(4H,m),1.96-1.82(4H,m)
[步骤2]3-氟咔唑的合成
将步骤1产生的化合物(1g)溶于二甲苯(6ml)中，加入氯醌(1.3g)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热3小时，冷却。倾出该反应混合物，过滤去除不溶性内容物，减压浓缩滤液。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=15∶1)，得到标题化合物(232mg,24％)。
熔点：203.2℃(分解)
IR光谱(KBr片)νcm-1:3419、1585、1497、1169、746
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.29(1H,bs),8.13(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),7.53-7.37(3H,m),7.30-7.11(2H,m)
[步骤3]3-溴代-6-氟咔唑的合成
将步骤2获得的化合物(13.5g)溶于二甲基甲酰胺(200mg)中，在冰浴中将溶于二甲基甲酰胺(136ml)中的N-溴代琥珀酰亚胺(14.2g)滴加至上述溶液中。将该混合物搅拌15分钟，将该反应混合物倾至冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=8∶1)，得到标题化合物(16.8g,87％)。
熔点：158.0℃(分解)
IR光谱(KBr片)νcm-1:3410、1489、1443、1161、810、571
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.48(1H,s),8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),7.55-7.45(3H,m),7.32-7.24(1H,m)
[步骤4]5,6-二氢-10-氟-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
重复实施例1步骤1、2和3的方法，由步骤3产生的化合物制备该标题化合物。
熔点：166.8-169.4℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1672、1483、1290、1190、1124、854、783
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.09(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),7.42-7.35(2H,m),4.54(2H,t,J=7.1Hz),3.88(3H,s),3.13(2H,t,J=7.1Hz)
[步骤5]10-氟-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
重复实施例1步骤4的方法，由步骤4产生的化合物(2g)制备该标题化合物(2.28g,86％)。
实施例47：10-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]3-甲氧基咔唑的合成
重复实施例1步骤1的方法，由Kogyo Kagaku Zasshi(Journal ofIndustrial Chemistry,70,63,(1967))中所述方法制备的3-溴代咔唑(116g)制备该标题化合物(76g,82％)。
熔点：153.2-154.3℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3406、1497、1460、1171、1034、820、748
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.03(1H,s),8.09(1H,d,J=7.8Hz),7.67(1H,d,J=2.3Hz),7.45-7.31(3H,m),7.13-7.08(1H,m),7.02(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),3.84(3H,s)
[步骤2]3-氯代-6-甲氧基咔唑的合成
重复实施例46步骤3的方法，由步骤1产生的化合物(33g)和N-氯代琥珀酰亚胺(23.5g)制备该标题化合物(6.4g,17％)。
熔点：152.7-154.9℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3415、1491、1462、1223、1205、1169、814
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.21(1H,s),8.21(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.47-7.32(3H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),3.84(3H,s)
[步骤3]10-氯-5,6-二氢-2-甲氧基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例1步骤2和3的方法，由步骤2产生的化合物制备该标题化合物。
熔点：162.2-168.2℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1672、1495、1479、1288、1200、798
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:8.36(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,d,J=2.3Hz),7.68(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.37(1H,d,J=2.4Hz),4.55(2H,t,J=7.0Hz),3.88(3H,s),3.13(2H,t,J=7.0Hz)
[步骤4]10-氯-2-甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例1步骤4的方法，由步骤3产生的化合物(950mg)制备该标题化合物(850mg,69％)。
熔点：221.7-225.6℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1608、1579、1506、1477、1433、1423、1333
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:9.14(1H,s),8.63(1H,d,J=0.8Hz),8.44(1H,d,J=1.0Hz),8.38(1H,d,J=4.9Hz),8.26(1H,d,J=1.0Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),7.81-7.74(1H,m),7.71(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.58(1H,d,J=1.0Hz),7.28(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),3.95(3H,s),3.90(2H,s)
[步骤5]10-氯-2-羟基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例2的方法，由步骤4获得的化合物(700mg)制备该标题化合物(380mg,54％)。
熔点：300.0℃＜
IR光谱(KBr片)νcm-1:3317、1581、1510、1454、1425、1392、1331
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:10.15(1H,s),9.12(1H,s),8.68(1H,s),8.47-8.36(2H,m),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,s),7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.72-7.64(1H,m),7.54-7.48(1H,m),7.39(1H,dd,J=7.6,4.4Hz),3.91(2H,s)
[步骤6]10-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
根据实施例5的方法，由步骤5获得的化合物(120mg)制备该标题化合物(124mg,83％)。
实施例48：2,10-二氯-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]N-(4-氯苯基)-β-苯胺的合成
将对-氯苯胺(200g)悬浮于水(100ml)中，向该悬浮液中加入丙烯酸(54.1ml)。于回流下、氮气环境中将该混合物加热2小时。冷却后，加入2N氢氧化钠(500ml)溶液，用乙醚萃取该混合物。用1N盐酸将水层调至pH为3，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。不经进一步纯化得到标题化合物(137.3g,87％)。
熔点：119.0-121.0℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1707、1599、1508、1435、1329、1219、816
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:7.08(2H,d,J=8.9Hz),6.56(2H,d,J=8.9Hz),5.83(1H,bs),3.21(2H,t,J=6.8Hz),2.50-2.45(2H,m)
[步骤2]6-氯-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成
将步骤1获得的化合物(137g)加至多磷酸(2147g)中，在油浴上于搅拌下将该混合物在120-130℃加热1小时。将该反应混合物倾至冰水(4L)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物(83.5g,66％)。
熔点：124.8-129.8℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3348、1648、1613、1512、1398、1294、1167、814
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:7.49(1H,d,J=2.6Hz),7.29(1H,dd,J=9.6,2.6Hz),7.02(1H,s),6.80(1H,d,J=9.6Hz),3.46-3.41(2H,m),2.56-2.54(2H,m)
[步骤3]6-氯-1-(4-氯苯基)-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成
将得自步骤2的化合物(9.02g)、1-氯-4-碘代苯(23.7g)、氧化铜(Ⅱ)(1.04g)和碳酸钾(6.87g)混合，在油浴上于搅拌下将该混合物在180-190℃加热6小时。将该反应混合物倾至冰水中，用乙醚萃取。过滤去除不溶性内容物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙醚层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/二氟甲烷=1∶2)，得到标题化合物(5.3g,36％)。
熔点：142.8-149.5℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1677、1490、1475、1209、1166、825
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:7.82(1H,d,J=8.6Hz),7.67(2H,d,J=2.7Hz),7.41-7.39(1H,m),7.37-7.36(1H,m),7.33(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),6.62(1H,d,J=9.1Hz),3.90(2H,t,J=6.9Hz),2.80(2H,t,J=6.9Hz)
[步骤4]6-氯-1-(4-氯苯基)-4(1H)-喹啉酮的合成
将得自步骤3的化合物(1g)溶于乙二醇(10ml)中。向该溶液中加入5％钯炭(200mg)，于回流下、氩气环境中将该混合物加热30分钟。冷却后，过滤去除不溶性内容物，减压蒸发滤液去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1∶1)，得到标题化合物(120mg,12％)。
熔点：236.3-237.5℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1632、1587、1493、1471、1293、825
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.14(1H,d,J=2.6Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),7.75-7.72(2H,m),7.67-7.63(3H,m),7.05(1H,d,J=9.2Hz),6.22(1H,d,J=7.6Hz)
[步骤5]2,10-二氯-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤4获得的6-氯-1-(4-氯苯基)-4(1H)-喹啉酮(2g)溶于乙酸(150ml)中,向该溶液中加入三氟化硼-乙酸复合物(44ml)和二乙酸钯(6.28g)。于回流下、氩气环境中将该混合物加热1小时，冷却。过滤去除不溶性内容物，用水和乙酸乙酯萃取该溶液。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物(40mg,2％)。
实施例49：10-溴-2-甲基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]6-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成
用对-甲苯肼盐酸盐(25g)重复实施例43步骤1的方法，获得该标题化合物(27g,93％)。
熔点：147.3-150.6℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3396、2929、1589、1439、1315、797、596
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:10.45(1H,s),7.12(1H,s),7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),2.69-2.65(2H,m),2.60-2.50(2H,m),2.34(3H,s),1.81-1.78(4H,m)
[步骤2]3-甲基咔唑的合成
将步骤1获得的化合物(20g)溶于二甲苯(500ml)中，向该溶液中加入10％钯炭(6g)。于回流下、氢气环境中将该混合物加热5小时。趁热过滤该反应混合物，减压蒸发滤液去除溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=20∶1)，得到标题化合物(7.5g,38％)。
熔点：206.2-209.5℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3408、1462、1242、806、748、729、573
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.09(1H,s),8.05(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,s),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.32(2H,m),7.20(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.11(1H,t,J=6.8Hz),2.46(3H,s)
[步骤3]3-溴-6-甲基咔唑的合成
用步骤2产生的化合物(2g)重复实施例46步骤3的方法，获得标题化合物(1.85g,64％)。
熔点：211.7-212.6℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3394、1491、1444、1296、1240、812、569
NMR光谱(DMSO-d6)δppm:11.29(1H,bs),8.29(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,d,J=1.2Hz),7.54-7.35(3H,m),7.24(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),2.45(3H,s)
[步骤4]10-溴-5,6-二氢-2-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
用步骤3产生的化合物重复实施例1步骤2和3的方法，获得标题化合物。
熔点：201.7-204.4℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:1670、1597、1498、1477、1281、1221、791
NMR光谱(CDCl3)δppm:8.17(1H,d,J=1.6Hz),7.98(1H,s),7.77-7.76(1H,m),7.59(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),7.26(1H,s),4.46(2H,t,J=7.1Hz),3.15(2H,t,J=7.1Hz),2.55(3H,s)
[步骤5]10-溴-2-甲基-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
用步骤4产生的化合物(2g)重复实施例1步骤4的方法，获得标题化合物(120mg,47％)。
实施例50：10-溴-2-甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
在实施例49步骤4的反应中获得高极性组分的该标题化合物。
实施例51：9-溴-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮盐酸盐的合成
将实施例38获得的9-溴-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(300mg)悬浮于甲醇(10ml)中，于冰冷却下加入氯化氢的甲醇(5ml)溶液。将该混合物搅拌5分钟。减压蒸发溶剂，用乙醚洗涤获得的粗品结晶，得到标题化合物(320mg,98％)。
实施例52：9-溴-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮甲磺酸盐的合成
将实施例38获得的9-溴-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮(250mg)悬浮于甲醇(200ml)中，于室温下向该悬浮液中加入甲磺酸(57mg)的甲醇(5ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，依次用少量甲醇和乙醚洗涤获得的粗品结晶，得到标题化合物(270mg,89％)。
实施例53：9-氯-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
[步骤1]2-氯-6-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]咔唑的合成
将Justus Liebigs Ann.Chem.,617,54(1958)中所述方法制备的2-氯-6-羟基咔唑(14.2g)溶于甲醇(140ml)中，向该溶液中加入2N氢氧化钾的甲醇(36.7ml)溶液。于室温下将该混合物搅拌5分钟。减压蒸发溶剂后，加入甲苯(40ml)，再减压蒸发溶剂。将产生的结晶悬浮于甲苯(53ml)中。向该悬浮液中加入根据Kokai Tokkyo Koho JP 02193942中所述方法制备的溶于甲苯(18ml)中的3-(4-甲氧基苯氧基)丙基溴(18.0g)，然后加入溶于甲苯(18ml)中的18-冠醚-6(1.9g)。于回流下将该混合物加热1小时，冷却。加入0.001N盐酸(120ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残留物溶于丙酮中，从甲醇/水(1∶1)中再沉淀，然后溶于二氯甲烷中。加入硅胶后，减压蒸发溶剂，用己烷/二氯甲烷溶液(1∶1)从硅胶吸附剂上洗脱该残留物。减压蒸发溶剂，获得标题化合物(15.7g,56％)。
熔点：137.1-138.7℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3396、1508、1456、1294、1201、1031、823
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:11.21(1H,s),8.12(1H,d,J=2.3Hz),7.73(1H,d,J=2.3Hz),7.47(1H,d,J=1.8Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.12(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.95-6.82(4H,m),4.21(2H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,t,J=6.1Hz),3.69(3H,s),2.25-2.13(2H,m)
[步骤2]2-氯-6-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]咔唑-N-β-丙酸的合成
将步骤1获得的化合物(15.7g)溶于丙酮(630ml)中，向该溶液中滴加丙烯酸甲酯(4.6g)，然后于冰冷却下加入Triton B(3.7ml)。搅拌1小时后，减压蒸发溶剂。将产生的残留物悬浮于甲醇(94ml)中，向该悬浮液中滴加溶于水(4.4ml)中的氢氧化钠(3.3g)，于热水浴上将该混合物于60℃搅拌30分钟。减压蒸发溶剂后，用乙醚倾出残留物，向产生的结晶中加入1N盐酸和乙酸乙酯进行相分离。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(17.6g,94％)。
熔点：126.7-130.7℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:2937、1699、1514、1489、1238、1072、822
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:12.34(1H,bs),8.12(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,d,J=2.5Hz),7.71(1H,d,J=1.6Hz),7.54(1H,d,J=8.9Hz),7.20-7.18(2H,m),6.97-6.80(4H,m),4.58(2H,t,J=6.7Hz),4.22(2H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,t,J=6.2Hz),3.69(3H,s),2.71(2H,t,J=6.7Hz),2.26-2.13(2H,m)
[步骤3]9-氯-5,6-二氢-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤2获得的化合物(14.6g)悬浮于无水氯仿(400ml)中，于室温下向该悬浮液中加入溶于无水氯仿(400ml)中的PPE(83.2g)，于回流下、氩气环境中将该混合物加热1.5小时，冷却。将该混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。使残留物从丙酮/甲醇(1∶1)中结晶，过滤回收。趁热将粗品结晶溶于氯仿中并从甲醇中再沉淀，得到标题化合物(6.3g,38％)。
熔点：156.3-159.0℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:2953、1680、1506、1443、1228、1065、818
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:8.20(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=2.2Hz),7.80(1H,d,J=1.7Hz),7.35(1H,d,J=2.2Hz),7.25(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),6.94-6.77(4H,m),4.54(2H,t,J=7.0Hz),4.24(2H,t,J=6.1 Hz),4.10(2H,t,J=6.1Hz),3.67(3H,s),3.10(2H,t,J=7.0Hz),2.24-2.12(2H,m)
[步骤4]9-氯-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤3获得的化合物(6.3g)悬浮于乙醇(410ml)中，向该悬浮液中加入溶于水(25ml)中的吡啶-3-甲醛(2.5g)和氢氧化钠(4.6g)。于热水浴上于60℃将该混合物搅拌15分钟。减压蒸发溶剂，用水洗涤结晶。将产生的粗品结晶溶于热乙腈的水溶液(热乙腈∶水=20∶1)中，从水中再沉淀，得到标题化合物(6.7g,87％)。
熔点：157.0-160.9℃
IR光谱(KBr片)νcm-1:3431、2933、1605、1508、1462、1232、1064
NMR光谱(*DMSO-d6)δppm:9.10(1H,s),8.66-8.60(1H,m),8.42-8.35(1H,m),8.25(1H,d,J=1.8Hz),8.22(1H,d,J=8.2Hz),8.19(1H,d,J=2.2Hz),7.79-7.70(1H,m),7.53(1H,d,J=2.2Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.32-7.23(1H,m),6.95-6.78(4H,m),4.29(2H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,t,J=6.1Hz),3.86(2H,s),3.66(3H,s),2.28-2.14(2H,m)
[步骤5]9-氯-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
将步骤4获得的化合物(3.7g)悬浮于乙腈的水溶液(400ml，乙腈∶水=4∶1)中，于冰浴上向该悬浮液中缓慢滴加溶于乙腈的水溶液(40ml,乙腈∶水=4∶1)中的CAN(11.5g)。搅拌15分钟后，加入1N氢氧化钠水溶液。过滤回收沉淀的结晶，用少量的水洗涤。将粗品结晶加至乙酸乙酯中。搅拌3小时后，过滤去除不溶性内容物，依次用10％亚硫酸钠水溶液、1N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用乙醚洗涤产生的结晶，过滤回收，得到标题化合物(1.3g,46％)。
实施例54：9-氯-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮甲磺酸盐的合成
用实施例53产生的化合物(780mg)重复实施例52的步骤，获得标题化合物(696mg,73％)。
实施例55：2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-9-三氟甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮的合成
用商业获得的4-三氟甲基-2-硝基苯胺重复实施例53的步骤1、2、3、4和5的方法，获得标题化合物。
实施例56：2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-9-三氟甲基-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮甲磺酸盐的合成
用实施例55产生的化合物(600mg)重复实施例52的步骤，获得标题化合物(683mg,94％)。
实施例57：sildenafil的合成
根据欧洲专利公布号463756中实施例12的方法制备该标题化合物。
实施例1-57化合物的物理数据示于表5中，将实施例1-57化合物的结构式示于表6-13中。将数个实施例中间体的结构示于图1-3中。
表5
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 1 | 1578,1504,1475,1419,1329 | *DMS0-d6:9.07(1H,s),8.63(1H,d,J=1.9Hz),8.50(1H,d,J=2.2Hz),8.38(1H,dd,J=4.6,1.9Hz),8.18(1H,d,J=2.2Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz),7.80～7.75(2H,m),7.53(1H,d,J=2.2Hz),7.30～7.26(1H,m),3.93(3H,s),3.88(2H,s) | 240.9-243.5 |
| 2 | 3292,1568,1502,1390,1319,795,716 | *DMSOd6:10.16(1H,bs),9.08(1H,s),8.63(1H,s),8.52(1H,d,J=1.9Hz),8.39(1H,bs),8.04～8.00(2H,m),7.80～7.75(2H,m),7.49(1H,d,J=2.2Hz),7.28(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),3.88(2H,s) | 345.8(Dec.) |
| 3 | 3429,1649,1605,1578,1504,1423,1329,1155 | *DMSO-d6:9.14(1H,s),8.63(1H,s),8.5 8(1H,d,J=1.9Hz),8.39～8.37(1H,m),8.30(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H.d,J=8.9Hz),7.85～7.74(2H,m),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.30～7.23(1H,m),4.87(2H,s),3.89(2H,s),1.44(9H,s) | 183.0-185.0 |
| 4 | 3500,3000,1741,1603,1504,1325,1225 | *DMSO-d6:9.12(1H,s),8.65～8.62(1H,m),8.56(1H,d,J=1.9Hz),8.38(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.30(1H,d.J=2.3Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz),7.84～7.80(1H.m),7.76(1H,d,J=7.9Hz),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.28(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),5.07～4.96(3H,m),3.89(2H,s),1.24～1.18(6H,m) | 171.3-173.0 |
| 5 | 3500,1747,1605,1578,1504,1327 | DMSO-d6:9.14(1H,s),8.63～8.58(2H,m),8.39～8.37(1H,m),8.32(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,dd.J=8.8,2.0Hz),7.78～7.74(1H,m),7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.30～7.25(1H,m),5.00(2H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz),3.89(2H,s),1.23(3H,t,J=7.1Hz) | 222.9(Dec.) |
| 6 | 3500,1653,1599,1506,1473,1325 | DMSO-d6:9.15(1H,s),8.62～8.60(2H,m),8.38～8.32(2H,m),8.08(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=2.0Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),4.90(2H,s),3.90(2H,s) | 226.7(Dec.) |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 7 | 1738,1608,1502,1471,1439,804,712 | *DMSO-d6:9.15(1H,s),8.63(1H,d,J=1.6Hz),8.59(1H,d,J=1.9Hz),8.39～8.37(1H,m),8.34(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.78～7.73(1H,m),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.30～7.25(1H,m),5.03(2H,s),4.11(2H,t,J=6.6Hz),3.89(2H,s),1.64～1.57(2H,m),0.86(3H,t,J=7.5Hz) | 177.0-179.3 |
| 8 | 2929,1740,1603,1504,1327,1201,1173 | *DMSO-d6:9.16(1H,s),8.63(1H,s),8.6 0～8.58(1H,m),8.39～8.37(1H,m),8,34(1H,d,J=2.2Hz),8.08(1H,d,J=8.6Hz),7.86～7.83(1H,m),7.77～7.74(1H,m),7.55(1H,d,J=2.2Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),5.03(2H,s),4.13(2H,t,J=6.4Hz),3.89(2H,s),1.60～1.50(2H,m),1.19～1.16(4H,m),0.72(3H,t,J=6.8Hz) | 129.8-133.3 |
| 9 | 2939,1751,1601,1581,1473,1340,1192 | *DMSO-d6:9.16(1H,s),8.63(1H,s),8.6 0～8.59(1H,m),8.39～8.37(1H,m),8.35～8.34(1H,m),8.08(1H,d,J=8.6Hz),7.86～7.83(1H,m),7.77～7.75(1H,m),7.55～7.52(1H,m),7.31～7.25(1H,m),5.00(2H,s),4.80～4.75(1H,m),3.90(2H,s),1.77～1.75(2H,m),1.67～1.55(2H,m),1.44～1.17(6H,m) | 142.4-145.5 |
| 10 | 3402,1647,1591,1576,1506,1471,1331,712 | *DMSO-d6:9.13(1H,s),8.75(1H,d,J=1.6Hz),8.63(1H,d,J=1.6Hz),8.57(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.55(1H,d,J=1.9Hz),8.38(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.36(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=8.9Hz),7.96～7.94(1H,m),7.83(1H,dd,J=8.9,1.9Hz),7.78～7.74(1H,m),7.70(1H,d,J=2.2Hz),7.46(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.28(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),5.36(2H,s),3.89(2H,s) | 181.0-183.2 |
| 11 | 1603,1578,1502,1329,729 | DMSO-d6:9.13(1H,s),8.63(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,d,J=2.0Hz),8.38(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),8.35(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),7.54～7.51(2H,m),7.45～7.32(3H,m),7.23(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),5.31(2H,s),3.89(2H,s) | 181.6-185.0 |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 12 | 1761,1605,1578,1500,1329.1211 | DMSO-d6:9.22(1H,s),8.64(1H,s),8.59(1H,s),8.42～8.38(2H,m),8.12(1H,d,J=8.8Hz),7.88～7.86(2H,m),7.78～7.75(1H,m),7.31～7.26(1H,m),3.91(2H,s),2.38(3H,s) | 127.7-134.0 |
| 13 | 3055,1647,1597,1581,1508,1477,1331 | DMSO-d6:8.94(1H,s),8.58～8.50(1H,m):8.26(1H,d,J=1.8Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.60(1H,d,J=1.8Hz),3.96(3H,s),2.12(3H,s) | 301.1(Dec.) |
| 14 | 3115,1560,1446,1327,1282,1159 | *DMSO-d6:8.91(1H,s),8.52(1H,d,J=2.0Hz),8.05～7.99(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.52(1H,d,J=2.2Hz),2.10(3H,s) | 325.2(Dec.) |
| 15 | 3498.3000,1745,1647,1601,1329,1145,849 | *DMSO-d6:8.96(1H,s),8.58(1H,d,J=2.0Hz),8.30(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),4.89(2H,s),2.11(3H,s),1.45(9H,s) | 196.4-198.1 |
| 16 | 3500,3000,1747,1601,1504,1232 | *DMSO-d6:8.96(1H,s),8.58(1H,d,J=1.9Hz),8.32(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.57(1H,d,J=2.3Hz),5.05～4.98(3H,m),2.12(3H,s),1.24～1.22(6H,m) | 184.1-187.4 |
| 17 | 3000,1751,1599,1504,1338,1188 | DMS0-d6:8.92(1H,s),8,54(1H,s),8.28(1H,d,J=1.5Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=1.5Hz),5.00(2H,s),4.21(2H,q,J=7.0Hz),2.11(3H,s),1.24(3H,t,J=7.0Hz) | 188.6(Dec.) |
| 18 | 3000,1732,1578,1508,1325 | *DMSO-d6:8.92(1H,s),8.54(1H,d,J=1.9Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.52(1H,d,J=2.3Hz),5.05(2H,s),2.58～2.53(2H,m),2.09(3H,s),1.60～1,53(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz) | 208.2-211.9 |
| 19 | 1651,1608,1498,1325,816,731 | *DMSO-d6:8.90(1H,d,J=7.7Hz),8.54(1 H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.55(1H,d,J=2.2Hz),6.35(1H,d,J=7.7Hz),3.94(3H,s) | 250.2-254.5 |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 20 | 3000,1649,1599,1500,1423,1184,829 | *DMSO-d6:10.18(1H,s),8.90(1H,d,J=7.6Hz),8.54(1H,d,J=2.0Hz),8.08(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=2.2Hz),7.78(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.49(1H,d,J=2.2Hz),6.33(1H,d,J=7.6Hz) | 360.0＜ |
| 21 | 3020,1757,1641,1500,1321,1254,814 | *DMSO-d6:8.94(1H,d,J=7.6Hz),8.58(1H,d,J=2.1Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.52(1H,d,J=2.4Hz).6.37(1H,d,J=7.6Hz),4.89(2H,s),1.49(9H,s) | 209.2-211.8 |
| 22 | 3000,1757,1605,1500,1321,1198,814 | *DMSO-d6:8.95(1H,d,J=7.7Hz),8.59(1H,d,J=1.9Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),7.54(1H,d,J=2.3Hz),6.38(1H,d,J=7.7Hz),5.07～4.99(3H,m),1.26～1.22(6H,m) | 190.6-192.6 |
| 23 | 3100,1755,1606,1500,1321,1194,816 | DMSO-d6:8.94(1H,d,J=7.8Hz),8.58(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.55(1H,d,J=2.4Hz),6.38(1H,d,J=7.8Hz),5.03(2H,s),4.21(2H,q.J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7,1Hz) | 189.8(Dec.) |
| 24 | 3500,1755,1570,1508,1466,1200,822 | DMSO-d6:13.13(1H,bs),8.94(1H,d,J=7.6Hz),8.60(1H,d,J=2.0Hz),8.32(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.53(1H,d,J=2.4Hz),6.38(1H,d,J=7.6Hz),4.92(2H,s) | 300.0＜ |
| 25 | 1649.1612.1500,1317,816 | *DMSO-d6:8.93(1H,d,J=7.7Hz),8.77(1H.d,J=1.9Hz),8.59～8.57(1H,m),8.54(1H,d,J=1.9Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),7.99～7.95(1H,m),7.81(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.70(1H,d,J=2.2Hz),7.47(1H,dd,J=7.9.4.9Hz),6.37(1H,d,J=7.7Hz),5.38(2H,s) | 229.3-233.5 |
| 26 | 1649,1614,1500,1323,1186,816 | DMSO-d6:8.93(1H,d,J=7.3Hz),8.55(1H,d,J=2.1Hz),8.36(1H.d,J=2.2Hz),8.10(1H.d,J=8.5Hz),7.80(1H,dd,J=8.5.2.1Hz),7.67(1H,d,J=2.2Hz),7.56～7.46(2H,m),7.43～7,37(3H,m),6.37(1H,d,J=7.3Hz),5.32(2H,s) | 203.2(Dec.) |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 27 | 3076,1653,1614,1506,1470,1194,818 | *DMSO-d6:9.72(1H,s),8.96(1H,d,J=7.7Hz),8.58～8.57(1H,m),8.40～8.38(1H,m),8.12(1H,d,J=8.6Hz),7.85～7.82(1H,m),7.76(1H,m),6.40(1H,d,J=7.7Hz),5.59(2H,s) | 250.0(Dec.) |
| 28 | 1765,1651,1608,1504,1323,1203,820 | DMSO-d6:9.00(1H,d,J=7.8Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.13(1H,d,J=8.3Hz),7.88～7.83(2H,m),6.4 3(1H,d,J=7.8Hz),2.39(3H,s) | 286.2(Dec.) |
| 29 | 3000,1720,1610,1504,1321,822 | *DMSO-d6:8.93(1H,d,J=7.7Hz),8.57(1H,d,J=1.8Hz),8.27(1H,d,J=2.3Hz),8.10(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.51(1H,d,J=2.3Hz),6.36(1H,d,J=7.7Hz),5.06(2H,s),2.55(2H,t,J=7.5Hz),1.60～1.52(2H,m),0.89(3H,t,J=7.5Hz) | 199.7-203.5 |
| 30 | 1603,1508,1468,1425,1385,802 | *DMSO-d6:9.18(1H,s),8.67～8.62(1H,m),8.48～8.44(1H,m),8.39(1H,d,J=4.9 Hz),8.25～8.23(2H,m),7.77(1H,d,J=7.9Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,d,J=2.4Hz),7.28(1H,dd,J=7.9.4.9Hz),3.95(3H,s),3.89(2H,s) | 280.5-285.3 |
| 31 | 3307,1576,1572,1512,1448,1392,901 | *DMSO-d6:10.13(1H,s),9.11(1H,s),8.61(1H,s),8.41(1H,d,J=1.7Hz),8.37～8.35(1H,m).8.18(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,d,J=2.2Hz),7.78～7.72(1H,m),7.64～7.56(1H,m),7.47(1H,d,J=2.2Hz),7.27(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.85(2H,s) | 355.0(Dec.) |
| 32 | 3000,1753,1605,1508,1383,1236,1149 | *DMSO-d6:9.15(1H,s),8.63(1H,s),8.43(1H,d,J=1.4Hz),8.39～8.38(1H,m),8.25(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.51(1H,d,J=2.2Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),4.87(2H,s),3.88(2H,s),1.44(9H,s) | 230.1-232.0 |
| 33 | 1603,1578,1508,1468,1389,1059 | *DMSO-d6:9.17(1H,s),8.65～8.61(1H,m),8.45(1H,d,J=1.6Hz),8.42～8.35(1H,m),8.28(1H,d,J=2.3Hz),8.24(1H,d,J=8.4Hz),7.80～7.73(1H,m),7.64(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.28(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),4.91(2H,s),3.88(2H,s) | 188.9-191.9 |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 34 | 1589,1578,1506,1389,1030,814,716 | *DMSO-d6:9.15(1H,s),8.75(1H,s),8.64(1H,s),8.58～8.56(1H,m),8.46～8.43(1H,m),8.39～8.38(1H,m),8.34～8.31(1H,m),8.20(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,d,J=7.7Hz),7.77(1H,d,J=7.6Hz),7.69～7.67(1H,m),7.65～7.62(1H,m),7.46(1H,dd,J=7.7,4.9Hz),7.29(1H,dd,J=7.6,5.2Hz),5.36(2H,s),3.99(2H,s) | 218.8-223.2 |
| 35 | 1738,1605,1506,1473,1232.1055 | *DMSO-d6:9.18(1H,s),8.72(1H,s),8.66～8.62(1H,m),8.61～8.56(1H,m),8.48～8.46(1H,m),8.39(1H,d,J=4.8Hz),8.3 7～8.35(1H,m),8.23(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,s),7.78～7.76(1H,m),7.73～7.6 8(1H,m),7.66(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),5.39(2H,s),5.16(2H,s),3.89(2H,s),2.07(3H,s) | 202.7-205.9 |
| 36 | 3167,1599,1506,1471,1387,1028,712 | *DMSO-d6:9.17(1H,s),8.67～8.61(2H,m),8.53～8.50(1H,m),8.41(1H,d,J=1.6Hz),8.39(1H,d,J=4.8Hz),8.34(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),7.93～7.87(1H,m),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H,d,J=2.2Hz),7.65(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.29(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),5.45～5.24(3H,m),4.47(2H,s),3.88(2H,s) | 143.1-146.8 |
| 37 | 3055,1659,1601,1579.1506,1389.1059 | *DMSO-d6:9.16(1H,s),8.63(1H,d,J=1.6Hz),8.44(1H,d,J=1.5Hz),8.39(1H,dd,J=4.7,1.6Hz),8.34～8.23(2H,m),8.20(1H,d,J=8.4Hz),7.78～7.75(1H,m),7.67～7.58(2H,m),7.29(1H,dd,J=8.0,4.7Hz),4.67(2H,s),3.94(2H,s),3.23～3.14(2H,m),1.06(3H,t,J=7.2Hz) | 263.0-266.2 |
| 38 | 1597,1578,1506,1462,1389,1057 | *DMSO-d6:9.13(1H,s),8.64(1H,s),8.43～8.36(2H,m),8.20(1H,d,J=2.2Hz),8.19(1H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.54(1H,d,J=2.2Hz),7.29(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),4.62(1H,t,J=5.2Hz),4.21(2H,t,J=6.4Hz),3.87(2H,s),3.65～3.59(2H,m),2.00～1.90(2H,m) | 221.6-222.8 |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 39 | 1599,1581,1506,1473,1425,1230 | *DMSO-d6:9.12(1H,s),8.46(1H,d,J=1.5Hz),8.24～8.19(2H,m),7.63(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.57(1H,d,J=2.2Hz),7.41～7.35(2H,m),7.29～7.23(2H,m),7.19～7.13(1H,m),3.95(3H,8),3.88(2H,s) | 254.0-258.6 |
| 40 | 1603,1579,1512,1439,1390,1308 | *DMSO-d6:10.10(1H,s),9.10(1H,s),8.46(1H,d,J=1.6Hz),8.20(1H,d,J=8.2Hz),7.98(1H,d,J=2.2Hz),7.60(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.49(1H,d,J=2.2Hz),7.40～7.35(2H,m),7.29～7.23(2H,m),7.19～7.12(1H,m),3.88(2H,s) | 350.0(Dec.) |
| 41 | 3533,3398,1568,1516,1394,1319,1296 | DMSO-d6:10.07(1H,s),9.12(1H,s),8.64(1H,s),8.38(1H,bs),8.24(1H,d,J=7.3Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,7.3Hz),7.47～7.41(2H,m),7.30～7.26(1H,m),3.89(2H,s) | 306.5(Dec.) |
| 42 | 1755,1599,1572,1508,1458,1190 | DMSO-d6:9.14(1H,s),8.65(1H,s),8.40～8.38(2H,m),8.29(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H.t,J=7.8Hz),7.50(1H,dd,J=7.8,7.3Hz),7.29(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),3.92(2H,s),2.37(3H,s) | 208.5-213.7 |
| 43 | 1641,1614,1601,1554,1504,1288,818,741 | DMSO-d6:9.01(1H,d,J=7.8Hz),8.66(1H,d,J=1.7Hz),8.32(1H,d,J=7.6Hz),8.16(1H,d,J=8.1Hz),8.02(1H,d,J=1.7Hz),7.68(1H,dd,J=8.1,7.6Hz),7.50(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),6.43(1H,d,J=7.8Hz) | 264.6-266.2 |
| 44 | 3047,1641,1612.1556,1502,1325,798 | DMSO-d6:9.02(1H,d,J=7.8Hz),8.60(1H,d,J=7.3Hz),8.48(1H,d,J=2.4Hz),8.21～8.15(2H,m),7.75～7.72(2H,m),6.44(1H,d,J=7.8Hz) | 266.6-269.3 |
| 45 | 1755,1647,1616,1510,1444,1215,762 | DMSO-d6:9.17(1H,s),8.64(1H,s),8.5 3(1H,d,J=7.7Hz),8.40～8.38(1H,m),8.33,(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=7.7Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz),7.79～7.68(2H,m),7.31～7.25(2H,m),3.90(2H,s),2.38(3H,s) | 223.1(Dec.) |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 46 | 1605,1570,1508,1485,1464,1279,1146 | DMSO-d6:9.14(1H,s),8.63(1H,d,J=2.0Hz),8.38(1H,dd,J=5.0,1.5Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.22～8.08(2H,m),7.78～7.74(1H,m),7.58(1H,d,J=2.4Hz),7.53(1H,ddd,J=9.0,9.0,2.5Hz),7.28(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),3.95(3H,s),3.90(2H,s) | 251.4-255.7 |
| 47 | 1751,1606,1581,1504,1477,1331,1192 | DMSO-d6:9.16(1H,s),8.63(1H,d,J=2.4Hz),8.46(1H,d,J=2.0Hz),8.38(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.13(1H,d,J=8.8Hz),7.78～7.70(2H,m),7.56(1H,d,J=2.4Hz),7.30～7.25(1H,m),5.01(2H,s),4.20(2H,q,J=7.3Hz),3.90(2H,s),1.23(3H,t,J=7.3Hz) | 194.4-197.1 |
| 48 | 3064,1647,161 6,1597,1497,1317,814 | DMSO-d6:9.01(1H,d,J=7.8Hz),8.72(1H,d,J=1.9Hz),8.48(1H,d,J=2.3Hz),8.20(1H,d,J=8.9Hz),8.07(1H,d,J=1.9Hz),7.74(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),6.44(1H,d,J=7.8Hz) | 250.0＜ |
| 49 | 1647,1605,1576,1502,1329,1275,1236 | DMSO-d6:9.12(1H,s),8.63(1H,s),8.49(1H,d,J=2.0Hz),8.39～8.35(2H,m),8.0 6～7.93(1H,m),7.81(1H,d,J=2.0Hz),7.78～7.75(2H,m),7.31～7.29(1H,m),3.8 9(2H,s),2.60(3H,s) | 195.8-196.1 |
| 50 | 1643,1601,1502,1323,1273,1242,818 | DMSO-d6:8.95(1H,d,J=7.8Hz),8.53(1H,d,J=2.0Hz),8.42～8.40(1H,m),8,11(1 H,d,J=8.8Hz),7.99～7.95(1H,m),7.83～7.75(1H,m),6.39(1H,d,J=7.8Hz),2.62(3H,s) | 255.7-258.9 |
| 51 | 3369.1578,1508,1464,1389 | *DMSO-d6:9.21(1H,s),8.95(1H,8),8.76(1H,d,J=5.5Hz),8.54(1H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,d,J=1.6Hz),8.28～8.19(2H,m),7.95(1H,dd,J=8.1,5.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.53(1H,d,J=1.6Hz),4.22(2H,t,J=6.3Hz),4.06(2H,s),3.62(2H,t,J=6.1Hz),2.07～1.89(2H,m) | 201.1-204.2 |
| 52 | 3388,1572,510,1209,192,1055 | *DMSO-d6:9.19(1H,s),8.96～8.91(1H,m),8.75(1H,d,J=5.5Hz),8.50(1H,d,J=8.1Hz),8,40(1H,d,J=1.4Hz),8.27(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,d,J=8.3Hz),7.96～7.89(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.54(1H,d,J=2.2Hz),4.22(2H,t,J=6.3Hz),4.06(2H,s),3.62(2H,t,J=6.1Hz),2.32(3H,s),2.02～1.88(2H,m) | 243.9～250.7 |
表5(续)
| 实施例号 | IR(KBr,cm-1) | NMR(ppm)(*:300MHz,non-mark 270MHz) | mp(℃) |
| 53 | 3429,1597,1506,1462,1389,1234,1065 | *DMSO-d6:9.15(1H,s),8.66～8.60(1H,m),8.42～8.35(1H,m),8.35～8.18(3H,m),7.80～7.73(1H,m),7.54(1H,d,J=2.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.33～7.24(1H,m),4.63(1H,t,J=5.0Hz),4.22(2H,t,J=6.4Hz),3.88(2H,s),3.69～3.55(2H,m).2.03～1.88(2H,m) | 213.9-220.8 |
| 54 | 3431,1605,1510,1462,1390,1211,1039 | *DMSO-d6:9.18(1H,s),8.92(1H,s),8.74(1H,d,J=5.3Hz),8.48(1H,d,J=7.9Hz),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.30～8.22(2H,m),7.91(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),7.60～7.51(2H,m),4.22(2H,t,J=6.5Hz),4.05(2H,s),3.62(2H,t,J=6.2Hz),2.31(3H,s),2.00～1,89(2H,m) | 215.7-221.6 |
| 55 | 3213,1605,1574,1471,1389,1 346,1321,1161,1117 | *DMSO-d6:9.32(1H,s),8.70～8.64(1H,m),8.61(1H,s),8.51(1H,d,J=8.5Hz),8.42～8.33(2H,m),7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.83～7.75(1H,m),7.63(1H,d,J=2.2Hz),7.29(1H,dd,J=8.0,4.7Hz),4.62(1H,t,J=5.0Hz),4.25(2H,t,J=6.4Hz),3.90(2H,s),3.69～3.58(2H,m),2.03～1.90(2H,m) | 194.2-198.0 |
| 56 | 3402,1620,1574,1471,1319,1207,1057 | *DMSO-d6:9.36(1H,s),8.90(1H,s),8.75～8.64(1H,m),8.57(1H,s),8.54(1H,d,J=7.9Hz),8.46～8.37(2H,m),7.92～7.77(2H,m),7.62(1H,d,J=2.2Hz),4.25(2H,t,J=6.6Hz),4.05(2H,s),3.62(2H,t,J=6.2Hz),2.30(3H,s),2.01～1.90(2H,m) | 204.2-211.1 |
| 57 | 3311,1689,1491,1350,1288,1173,1151 | *DMSO-d6:12.23(1H,s),7,85～7.78(2H,m),7.38～7.33(1H,m),4.19(2H,q,J=7.0),4.15(3H,s),2.93～2.83(4H,m),2.76(2H,t,J=7.3),2.40～2.30(4H,m),2.13(3H,s).1.72(2H,m),1.31(3H,t.J=7.0),0.92(3H,t,J=7.3) | 190.4-191.2 |
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
实施例57
下列为含有用于本发明的化合物的药物制剂的非限定性实施例
(制剂1实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
实施例52的化合物 3g
柠檬酸 6g
洁尔灭 50mg
称量出上述组分并均匀溶于纯水中，使总量为100ml。通过0.2μm滤膜过滤该溶液，以3.0ml的量装于每次喷出0.05-0.1ml的定量喷雾器内。
(制备2实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
以与制剂1实施例相同的方法制备该制剂，但是实施例52化合物的用量为2g。
(制剂3实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
sildenafil 3g
柠檬酸 6g
洁尔灭 50mg
根据与制剂1实施例相同的方法称量出上述组分并配制成制剂。
(制剂4实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
实施例52的化合物 3g
HCO-60 10g
洁尔灭 50mg
称量出上述组分，加入纯水使总量为100ml。然后根据与制剂1实施例相同的方法制备该制剂。
(制剂5实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
实施例34的化合物 3g
称量出上述组分，均匀溶于甘油中使总量为100ml。
(制剂6实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
实施例52的化合物 1g
称量出上述组分，均匀溶于甘油中使总量为100ml。
(制剂7实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
实施例54的化合物 2g
称量出上述组分，均匀溶于甘油中使总量为100ml。
(制剂8实施例：用于鼻内给药的液体制剂)
实施例38的化合物 300mg
结晶纤维素 9.7g
称量出上述组分，均匀混合。将该混合物以20mg的量装如连接供鼻孔给药的喷雾器的硬明胶胶囊中。
(制剂9实施例：用于鼻内给药的稀释粉末)
sildenafil 300mg
结晶纤维素 9.7g
根据与制剂8实施例相同的方法称量出上述组分并配制。
(制剂10实施例：用于鼻内给药的稀释粉末)
实施例52的化合物 200mg
羟丙基纤维素 9.8g
根据与制剂8实施例相同的方法称量出上述组分并配制。
(制剂11实施例：用于鼻内给药的稀释粉末)
实施例3的化合物 300mg
乳糖 9.7g
根据与制剂8实施例相同的方法称量出上述组分并配制。
(制剂12实施例：油膏剂)
实施例52的化合物 5g
丙二醇 50g
丙二醇一硬脂酸酯 7.5g
己二酸二异丙酯 5g
白凡士林 32.5g
将实施例52的化合物溶于丙二醇中，然后向其中加入其它组分。于约60℃、在剧烈搅拌下将该混合物加热以便混合均匀。
(制剂13实施例：油膏剂)
实施例52的化合物 5g
甘油 50g
丙二醇一硬脂酸酯 7.5g
己二酸二异丙酯 5g
白凡士林 32.5g
根据与制剂12实施例相同的方法称量出上述组分并配制。
(制剂14实施例：霜剂)
实施例52的化合物 1.2g
丙二醇 12g
硬脂醇 20g
白凡士林 25g
HCO-60 4g
甘油一硬脂酸酯 1g
对羟基苯甲酸甲酯 0.1g
对羟基苯甲酸丙酯 0.1g
于约75℃将硬脂醇、白凡士林、HCO-60和甘油一硬脂酸酯加热溶解。同时将实施例52的化合物、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶于丙二醇中，向其中加入20g醇水，于约75℃加热该混合物并加至上述制备的混合物中，随后搅拌得到乳液。在搅拌下将其逐渐冷却。
(制剂15实施例：水溶性膏剂)
实施例52的化合物 5g
甘油 70g
淀粉 10g
对羟基苯甲酸甲酯 0.1g
对羟基苯甲酸丙酯 0.1g
称量出上述组分，除淀粉外将其它所有组分均匀混合。在搅拌下向该混合物中一点一点地加入淀粉。加入纯水使总量为100g。
(制剂16实施例：水溶性凝较剂)
实施例52的化合物 10g
柠檬酸 6g
羟丙基甲基纤维素2208 1.5g
(指示粘度：4000)
对羟基苯甲酸甲酯 0.1g
对羟基苯甲酸丙酯 0.1g
称量出上述组分，除羟丙基甲基纤维素2208外将其它所有组分均匀混合。将该混合物溶于约70g纯水中，然后在搅拌下向该混合物中一点一点地加入羟丙基甲基纤维素2208。向其中加入纯水使总量为100g。
(制剂17实施例：水溶性凝较剂)
sildenafil 10g
柠檬酸 6g
羟丙基甲基纤维素2208 1.5g
(指示粘度：4000)
对羟基苯甲酸甲酯 0.1g
对羟基苯甲酸丙酯 0.1g
根据与制剂16实施例相同的方法称量出上述组分并制备该制剂。
(制剂18实施例：片剂)
实施例3的化合物 100g
乳糖 350g
马铃薯淀粉 120g
聚乙烯醇 15g
硬脂酸镁 15g
称量出上述组分，将实施例3的化合物、乳糖和马铃薯淀粉均匀混合。向上述混合物中加入聚乙烯醇水溶液，经湿制粒法制备颗粒。干燥颗粒，与硬脂酸镁混合并压制得到每片重300mg的片剂。
(制剂19实施例：胶囊剂)
实施例15的化合物 50g
乳糖 435g
硬脂酸镁 15g
称量出上述组分并均匀混合。用胶囊填充装置将每300mg混合物填充于适当的硬胶囊中，得到胶囊制剂。
(制剂20实施例：注射剂)
实施例34的化合物 2g
丙二醇 200g
注射用蒸馏水 适量
称量出上述组分，将实施例34的化合物溶于丙二醇中。向其中加入无菌注射用水使总量为1000ml。过滤除菌，将每5ml装于10ml安瓿中，随后熔封，得到注射制剂。
(制剂21实施例：栓剂)
实施例38的化合物 100g
聚乙二醇1500 180g
聚乙二醇4000 720g
将实施例38的化合物在研缽中研磨，经熔融法将得到的细粉制成栓剂(每个重1g)。
(制剂22实施例：稀释粉末)
实施例16的化合物 200g
乳糖 790g
硬脂酸镁 10g
称量出上述组分并均匀混合，制备20％粉末制剂。
(制剂23实施例：口腔内崩解药物)
实施例52的化合物 50g
木糖醇 1100g
麦芽糖醇 200g
玉米淀粉 626g
天冬甜素 4g
阿拉伯胶粉 20g
称量出上述组分，在搅拌颗粒机中混合1分钟。然后向该混合物中加入32ml水，混合均匀。将颗粒装于单冲压片机上，用20mm直径具有平面和倾斜边的冲头在10kg/cm2的压力(压力：30kg)下压制成片剂，由此得到约800个片子。
(制剂24实施例：口腔内崩解药物)
在流化床制粒机上用2.67kg 15％的麦芽糖水溶液对8kg甘露醇进行制粒并干燥。对于第一个1(1.0)公斤的麦芽糖水溶液，在3.0kg/cm2的喷雾压力下对细颗粒进行包衣，接着进行制粒。称量出实施例52的化合物(0.9g)、明胶(0.2g)和甘露醇(0.9g)，在研缽中混合。与7g预制备的甘露醇颗粒混合后，将该混合物装入油压机中，用8mm直径和9.6mm半径的冲头在20kg/cm2的压力下压制成片剂，每片重300mg。
工业应用
用作本发明组合物中有效组分的具有吡啶并咔唑骨架的化合物对PDEⅤ型酶抑制具有高度选择性，而降血压作用较弱。因此，即使将它们单独给药或与硝酸酯共同给药由于其降低血压的作用，它们也只会引起低的副作用。此外，它们不增加其它降压药的作用，因此与它们一起使用具有很高的安全性。再者，在家兔勃起组织松弛平滑肌模型的试验中证明用于本发明的化合物非常有效。鉴于它们的另外的优点(很低的毒性和降低的副作用)，这些化合物在临床上或在动物中可以用作药物，预期对于治疗勃起功能失调或女性性功能失调特别有效。
本发明的鼻内组合物可以达到快速吸收和适当的有效保留时间，并且由于避免了消化道和肝脏的首过效应从而显示很高的生物利用度。此外，这些组合物对鼻粘膜无刺激性，而且也不引起充血或肿胀：它们无消化器官和延长勃起的潜在的副作用。与直接注射于海绵体组织相反，该组合物可以由患者自己给药，从而减轻了患者和医师的负担，而且无损害或使阴茎体纤维化的潜在的副作用。与经口给药的sildenafil不同，本发明组合物无进食对药物吸收的不需要的作用。另一个优点为即使患者想提前或进一步增加有效性也很难一次给予过量的组合物，因为不能吸入过量的组合物，因此保证了高安全性。
皮下给药的本发明组合物提供缓慢和持续的吸收，因此可以延缓勃起的准备状态使得随着性刺激可以产生自发勃起。此外该组合物避免了消化道和肝脏的首过效应，避免了消化器官和延长勃起的潜在的副作用。与直接注射于海绵体组织相比，该组合物可以由患者自己给药，从而减轻了患者和医师的负担，而且无损害或使阴茎体纤维化的潜在的副作用。与经口给药的sildenafil不同，该组合物无进食对药物吸收的不需要的作用。而且，皮下给药比其它给药途径更方便。
经粘膜给药的本发明的组合物可以获得快速吸收和适当的有效保留时间，并且由于避免了消化道和肝脏的首过效应从而显示很高的生物利用度。此外，这些组合物无消化器官和延长勃起的潜在的副作用。与直接注射于海绵体组织相反，该组合物可以由患者自己给药，从而减轻了患者和医师的负担，而且无损害或使阴茎体纤维化的潜在的副作用。舌下制剂、口腔内崩解制剂等可以方便地给药而不需要水或仅需要少量的水，因此适合允许仅喝有限量的水的患者。另一个优点为，可以有效地将该组合物溶于和吸收于口腔内使它们快速作用。即使吞咽困难的患者也可以容易地服用这些药物。
Claims (16)
1．治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述组合物含有至少一种由下列式(Ⅰ)代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分：
其中R1代表氢原子、卤原子、氰基、任选保护的羧基、任选保护的羧甲基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羟基戊氧基、2,2-二乙氧基乙氧基、任选保护的羟基、任选保护的巯基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰基氧基、具有1-4个碳原子并可以被一个羟基取代的直链或支链烷基、可以被具有1-4个碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、具有1-3个碳原子且可被选自下列的任何基团一取代的烷硫基：羟基、羧基、苯基和吡啶基，或由下式(ⅩⅪ)代表的基团：-O-(CH2)n-Z(ⅩⅪ)，其中Z选自氢原子、羧基、具有1或2个碳原子且被一个羟基取代的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷氧基羰基、被羟甲基或具有1或2个碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、具有1-4个碳原子且被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、被一个具有1或2个碳原子的羧基或烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基(morpholyl)羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、被羟甲基或乙酰氧基甲基或具有1-4个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和4-甲氧基苯氧基；n为1-6；R2选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基、任选保护的巯基、任选保护的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选保护的羧基、4-吗啡酚基乙酰基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、具有1-3个碳原子且可被选自下列的任何取代基一取代的烷硫基：羟基、羧基、苯基和吡啶基，以及具有1-4个碳原子且可被具有1-4个碳原子的一个烷氧基羰基取代的直链或支链烷氧基；R3选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基以及具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基；R4选自氢原子、卤原子、任选保护的羧基、苯氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、4-吗啡酚基羰基、具有1或2个碳原子且可被具有3-6个碳原子的环状烷基取代的烷基、在苯基部分可以被选自下列的任何基团一取代或二取代的苄基：卤原子、羟基、巯基、具有1或2个碳原子的烷氧基、具有1或2个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、乙酰氨基、羧基和氨基，可以被具有1-4个碳原子的烷基取代的吡啶基甲基、吗啡酚基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、吲哚基甲基、萘基甲基、苯甲酰基、α-羟基苄基和具有1或2个碳原子的烷氧基羰基；R5代表氢原子或甲基；当R1、R2、R3和R5同时为氢原子时，则R4不为氢原子、苄基、4-二乙氨基苄基或呋喃基甲基。
2．治疗女性性功能失调的组合物，其中所述组合物含有至少一种由上述式(Ⅰ)代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。
3．权利要求1或2的治疗组合物，其中将所述组合物鼻内给药。
4．权利要求1或2的治疗组合物，其中将所述组合物经皮给药。
5．权利要求1或2的治疗组合物，其中将所述组合物经粘膜给药。
6．权利要求1-5中任何一项的治疗组合物，其中在权利要求1中提到的由式(Ⅰ)代表的化合物为9-溴代-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮及其盐或溶剂化物中的至少一种。
7．鼻内给药的组合物，其中所述组合物含有至少一种在权利要求1中提到的式(Ⅰ)代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。
8．权利要求7的鼻内给药的组合物，其中所述由上述式(Ⅰ)代表的化合物为9-溴代-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮及其盐或溶剂化物中的至少一种。
9．通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述组合物含有至少一种对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。
10．根据权利要求9通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为由下面式(ⅩⅩⅤ)代表的化合物及其盐或溶剂化物的至少一种：
其中R1为氢原子、C1-3烷基、C3-5环烷基或C1-3全氟烷基；R2选自H、OH、由C1-3烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6烷基和C1-3全氟烷基；R3选自C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-6全氟烷基和(C3-6环烷基)-C1-6烷基；R4与R4所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和4-N-(R6)-哌嗪基；R5选自H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、NR7R8和CONR7R8；R6选自H、C1-6烷基、(C1-3烷氧基)-C2-6烷基、羟基C2-6烷基、(R7R8N)-C2-6烷基、(R7R8NCO)-C1-6烷基、CONR7R8、CSNR7R8和C(NH)NR7R8；且R7和R8各自独立选自H、C1-4烷基、(C1-3烷氧基)-C2-4烷基和羟基C2-4烷基。
11．根据权利要求9通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮及其盐中的至少一种。
12．根据权利要求9通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为如下提到的化合物及其盐或溶剂化物中的至少一种：
1)在日本公开特许公报昭-52/100,479中提到的2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物；
2)在日本公开特许公报昭-53/103,497中提到的杂环嘧啶衍生物；
3)在日本公开特许公报昭-61/236,778中提到的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的5-取代化合物；
4)在日本公开特许公报昭-62/30,796或昭-62/30,782中提到的griseol衍生物；
5)在日本公开特许公报昭-63/196,585或平-02/88,577中提到的6-羟基嘌呤衍生物；
6)在日本公开特许公报平-02/1,463中提到的KS 506；
7)在日本公开特许公报平-01/311,067或平-03/145,466中提到的苯基吡啶酮衍生物；
8)在日本公开特许公报平-02/223,580中提到的1,4-二氢吡啶衍生物；
9)在日本公开特许公报平-02/42,079或平-02/56,484中提到的缩合嘧啶衍生物；
10)在日本公开特许公报平-02/40,388或平-03/261,785中提到的嘧啶并嘧啶衍生物；
11)在日本公开特许公报平-02/193,983或国际专利公布号WO93/12,095中提到的喹唑啉酮(quinazolinone)衍生物；
12)在日本公开特许公报平-02/295,977或平-02/295,978中提到的苯基嘧啶酮衍生物；
13)在国际专利公布号WO 91/19,717中提到的多环鸟嘌呤衍生物；
14)在国际专利公布号WO 93/06,104或WO 93/07,149中提到的吡唑并嘧啶酮衍生物；
15)在国际专利公布号WO 93/07,124或日本公开特许公报平-07/10,843中提到的含氮杂环化合物；
16)在日本公开特许公报平-05/222,000中提到的苯并咪唑衍生物；
17)在日本公开特许公报平-05/301,857中提到的WS 63967；
18)在日本公开特许公报平-06/192,235、平-08/99,962和平-07/188,214以及美国专利号5,436,233和5,439,895的任何一篇中提到的4-氨基喹唑啉衍生物；
19)在国际专利公布号WO 94/00,453或日本公开特许公报平-09/124,648中提到的嘌呤-6-酮(purin-6-one)类化合物；
20)在美国专利号5,294,612中提到的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
21)在国际专利公布号WO94/05,561中提到的吡啶并嘧啶酮衍生物；
22)在国际专利公布号WO 94/19,351中提到的2-苄基-多环鸟嘌呤衍生物；
23)在国际专利公布号WO 94/29,277中提到的苯胺基或pyrazyl氨基-环丁烯-1,2-二酮衍生物；
24)在日本公开特许公报平-07/61,949中提到的芴酮衍生物；
25)在日本公开特许公报平-07/89,958中提到的4-氨基嘧啶衍生物；
26)在国际专利公布号WO95/06,648或WO96/26,940中提到的咪唑并喹唑啉衍生物；
27)在日本公开特许公报平-07/126,255中提到的喹唑啉衍生物；
28)在日本公开特许公报平-08/188,563中提到的邻-氨基苯甲酸衍生物；
29)在日本公开特许公报平-07/267,961中提到的苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
30)在日本公开特许公报平-07/285,993中提到的MS-681；
31)在日本公开特许公报平-07/330,777或平-08/143,571中提到的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
32)在国际专利公布号WO 96/05,176中提到的2,3-二氮杂萘衍生物；
33)在日本公开特许公报平-08/59,681中提到的FR 901526；
34)在国际专利公布号WO 96/28,446中提到的吡唑并喹啉衍生物；
35)在日本公开特许公报平-08/104,679中提到的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物；
36)在美国专利号5,525,604中提到的4-氨基嘧啶衍生物；
37)在日本公开特许公报平-08/253,457中提到的2,8-二取代的喹唑啉酮衍生物；
38)在日本公开特许公报平-08/231,545中提到的2,9-二取代的嘌呤-6-酮衍生物；
39)在日本公开特许公报平-08/231,546中提到的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮衍生物；
40)在美国专利号5,541,187和国际专利公布号WO 96/28,429和WO 96/28,448中提到的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物；
41)在日本公开特许公报平-08/269,060中提到的杂环化合物；
42)在日本公开特许公报平-08/269,059中提到的吡啶并[3,2-e]吡嗪酮衍生物；
43)在国际专利公布号WO 96/32,379中提到的吲哚衍生物；
44)在日本公开特许公报平-08/253,484中提到的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
45)在日本公开特许公报平-08/311,035中提到的4-(芳基氨基亚甲基)-2,4-二氢-3-吡唑啉酮衍生物；
46)在日本公开特许公报平-09/77,764或国际专利公布号WO97/24,334中提到的苯并咪唑衍生物；
47)在国际专利公布号WO 98/06722中提到的噻吩并嘧啶衍生物；和
48)在国际专利公布号WO 98/08848中提到的咪唑并喹唑啉衍生物。
13．通过皮下给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述组合物含有至少一种对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。
14．根据权利要求13通过皮下给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为权利要求10中提到的式(ⅩⅩⅤ)代表的化合物及其盐或溶剂化物中的至少一种。
15．根据权利要求13通过皮下给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其盐或两者。
16．根据权利要求13通过皮下给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有选择性抑制作用的化合物为下列化合物及其盐中的至少一种：
1)在日本公开特许公报昭-52/100,479中提到的2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物；
2)在日本公开特许公报昭-53/103,497中提到的杂环嘧啶衍生物；
3)在日本公开特许公报昭-61/236,778中提到的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮5-取代的衍生物；
4)在日本公开特许公报昭-62/30,796或昭-62/30,782中提到的griseol衍生物；
5)在日本公开特许公报平-02/1,463中提到的KS 506；
6)在日本公开特许公报平-02/223,580中提到的1,4-二氢吡啶衍生物；
7)在国际专利公布号WO 93/06,104或WO 93/07,149中提到的吡唑并嘧啶酮衍生物；
8)在国际专利公布号WO 93/07,124或日本公开特许公报平-07/10,843中提到的含氮杂环化合物；
9)在国际专利公布号WO 93/12,095中提到的喹唑啉酮衍生物；
10)在国际专利公布号WO 94/00,453或日本公开特许公报平-09/124,648中提到的嘌呤-6-酮类化合物；
11)在美国专利号5,294,612中提到的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物；
12)在国际专利公布号WO 94/05,561中提到的吡啶并嘧啶酮衍生物；
13)在国际专利公布号WO 95/06,648或WO 96/26,940中提到的咪唑并喹啉衍生物；
14)在日本公开特许公报平-07/126,255中提到的喹唑啉衍生物；
15)在日本公开特许公报平-08/188,563中提到的邻-氨基苯甲酸衍生物；
16)在日本公开特许公报平-07/267,961中提到的苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
17)在日本公开特许公报平-07/285,993中提到的MS-681；
18)在日本公开特许公报平-08/143,571中提到的噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物；
19)在国际专利公布号WO 96/05,176中提到的2,3-二氮杂萘衍生物；
20)在日本公开特许公报平-08/104,679中提到的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物；
21)在美国专利号5,541,187中提到的吡唑并嘧啶-4-酮衍生物；
22)在日本公开特许公报平-08/269,059中提到的吡啶并[3,2-e]吡嗪酮衍生物；和
23)在日本公开特许公报平-08/253,484中提到的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4029797P | 1997-05-29 | 1997-05-29 | |
| US09/000402 | 1997-05-29 | ||
| JP34413497 | 1997-11-29 | ||
| JP344134/1997 | 1997-11-29 | ||
| PCT/JP1998/002378 WO1998053819A1 (fr) | 1997-05-29 | 1998-05-29 | Agent therapeutique destine a traiter l'anerection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1309561A true CN1309561A (zh) | 2001-08-22 |
Family
ID=26577702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98807614A Pending CN1309561A (zh) | 1997-05-29 | 1998-05-29 | 勃起机能障碍治疗剂 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0992240A4 (zh) |
| KR (1) | KR20010012995A (zh) |
| CN (1) | CN1309561A (zh) |
| AU (1) | AU739417B2 (zh) |
| BR (1) | BR9809508A (zh) |
| CA (1) | CA2291256A1 (zh) |
| IL (1) | IL132993A0 (zh) |
| NO (1) | NO995823L (zh) |
| WO (1) | WO1998053819A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101429166B (zh) * | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9810766B (en) | 1997-11-28 | 1999-05-25 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity |
| GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| US6200591B1 (en) * | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| WO2000032195A1 (fr) * | 1998-12-02 | 2000-06-08 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations destinees a etre administrees par voie uretrale |
| GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6552024B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| EP1171134A4 (en) * | 1999-03-16 | 2005-01-05 | Pentech Pharmaceuticals Inc | CONTROLLED DELIVERY OF SILDENAFIL ADMINISTERED BY SUBLINGUAL OR ORAL |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| AU3048501A (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction |
| DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
| JP2004500425A (ja) | 2000-04-19 | 2004-01-08 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用 |
| CA2417736A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility |
| DE10118306A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| WO2002102385A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Sampad Bhattacharya | Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis |
| WO2004011029A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Adams Kenneth W | Pharmaceutical compositions for penis enlargement |
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| EP2526926A1 (de) * | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Justus-Liebig-Universität Gießen | Biokompatible Nanopolymerpartikel mit Wirkstoffen für die pulmonale Applikation |
| ES2692663T3 (es) * | 2011-12-26 | 2018-12-04 | Tritech Biopharmaceuticals Co. Ltd. | Método y composición farmacéutica mejorada para mejorar la entrega transdérmica del inhibidor PDE-5 |
| US20170035764A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Synergistic Therapeutics, Llc | Sexual dysfunction therapeutic gel |
| JP6865933B2 (ja) | 2018-02-23 | 2021-04-28 | 株式会社Ｍｅｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ | 勃起不全治療剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DK0978282T3 (da) * | 1994-04-22 | 2006-04-10 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublingualt præparat indeholdende apomorphin til diagnosticering af funktionel impotens |
| ATE236156T1 (de) * | 1996-05-31 | 2003-04-15 | Mochida Pharm Co Ltd | Pyridocarbazol derivate die einen cgmp-pde inhibilierenden effekt haben |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
-
1998
- 1998-05-29 WO PCT/JP1998/002378 patent/WO1998053819A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 KR KR1019997010967A patent/KR20010012995A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 IL IL13299398A patent/IL132993A0/xx unknown
- 1998-05-29 EP EP98921878A patent/EP0992240A4/en not_active Withdrawn
- 1998-05-29 CA CA002291256A patent/CA2291256A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-29 CN CN98807614A patent/CN1309561A/zh active Pending
- 1998-05-29 AU AU74548/98A patent/AU739417B2/en not_active Ceased
- 1998-05-29 BR BR9809508-0A patent/BR9809508A/pt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-26 NO NO995823A patent/NO995823L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101429166B (zh) * | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0992240A4 (en) | 2003-04-16 |
| NO995823D0 (no) | 1999-11-26 |
| NO995823L (no) | 2000-01-28 |
| KR20010012995A (ko) | 2001-02-26 |
| WO1998053819A1 (fr) | 1998-12-03 |
| AU7454898A (en) | 1998-12-30 |
| CA2291256A1 (en) | 1998-12-03 |
| IL132993A0 (en) | 2001-03-19 |
| AU739417B2 (en) | 2001-10-11 |
| EP0992240A1 (en) | 2000-04-12 |
| BR9809508A (pt) | 2000-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1309561A (zh) | 勃起机能障碍治疗剂 | |
| CN1289501C (zh) | 三环稠合杂环化合物、其制备方法以及包含该化合物的药物 | |
| CN1242995C (zh) | 化合物,它们的用途和制备方法 | |
| CN100343258C (zh) | 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物 | |
| CN1252071C (zh) | 黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 | |
| CN1894234A (zh) | 二肽基肽酶抑制剂 | |
| CN1585771A (zh) | 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂 | |
| CN1809354A (zh) | Akt活性抑制剂 | |
| CN1161341C (zh) | cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂 | |
| CN1407985A (zh) | 用作钾通道抑制剂的杂环二氢嘧啶 | |
| CN101048412A (zh) | 哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物 | |
| CN1809536A (zh) | Akt活性抑制剂 | |
| CN1882591A (zh) | 具有PDE－5抑制活性的5,7－二氨基吡唑并[4,3－d]嘧啶 | |
| CN1809351A (zh) | Akt活性抑制剂 | |
| CN1942465A (zh) | Akt活性抑制剂 | |
| CN1882586A (zh) | 用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的1h－咪唑并[4,5－c]喹啉衍生物 | |
| CN1413213A (zh) | 氮杂吲哚类化合物 | |
| CN1976907A (zh) | 杂环酰胺化合物及其作为mmp－13抑制剂的用途 | |
| CN1247585C (zh) | 取代的2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮及7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1h)酮衍生物 | |
| CN1781920A (zh) | 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 | |
| CN1934091A (zh) | 治疗神经变性障碍的咪唑化合物 | |
| CN1805938A (zh) | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 | |
| CN1245405C (zh) | 哌嗪衍生物 | |
| CN1612763A (zh) | 取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性 | |
| CN1913778A (zh) | 趋化因子受体活性的氨基环戊基吡啶并吡嗪酮调节剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |