CN1235968A - 取代的三环化合物 - Google Patents

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J·S·肖耶
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T·苏尔雷兹
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Abstract

公开了一类新的三环化合物以及这些化合物在抑制sPLA2介导的脂肪酸释放、从而治疗诸如脓毒性休克等疾病中的用途。

Description

取代的三环化合物
本发明涉及新的、用于抑制疾病(例如脓毒性休克)条件下sPLA2介导的脂肪酸释放的取代的三环有机化合物。
人类非胰腺分泌的磷脂酶A2(以后称为“sPLA2”)的结构和物理性质已经在两篇文章中作了充分的描述，即Seilhamer，Jeerey J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Judy A；Kloss，Jean；和Johnson，Lorin K.发表在The Journal ofBiological Chemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp5335-5336，1989上的“存在于风湿性关节炎滑液中的磷脂酶A2的隆和重组表达”和Kramer，RuthM，；Heission，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；McGray，Paula；Chow，E.Pingchang；Tizard，Richard；he Pepinsky，R.Blake发表在The Jourmal of BiologicalChemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp5768-5775，1989上的“人类非胰腺磷脂酶A2的结构和性质”，在此通过参考文献引入这两篇公开的文献。
有人认为sPLA2是水解膜磷脂的二十碳四烯酸级联中的一种限制速率的酶。因此，开发能抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如二十碳四烯酸)释放的化合物是很重要的。这些化合物将会被用于治疗由sPLA2的过度表达所诱导并/或维持的疾病例如腐败性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。
希望开发新的用于治疗sPLA2引起的疾病的化合物。
Alexander等人的US3，939，177和US3，979，391公开了可用作杀菌剂的1，2，3，4-四氢咔唑。
本发明提供下列通式(I)所描述的三环化合物或其药学上可以接受的、外消旋体、水和物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐(I)其中：A是苯基或吡啶基，其中氮原子位于5、6、7或8位；B或D之一是氮原子，另一个碳原子；Z是环己烯基、苯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基、或者在1、2或3位有一个选自硫或氧的杂原子，在1、2、3或4位有一个氮原子的6-员杂环；
Figure A9910809700131
是双键或单键；R20选自基团(a)、(b)和(c)，其中：
(a)是-(C5-C20)烷基、(C5-C20)链烯基、(C5-C20)链炔基、碳环基或杂环基，
(b)是一个独立地由互不干扰的一个或多个取代基取代的(a)基团，
(c)是基团-(L)-R80，其中-(L)-是一个由1-12个选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的二价连接基团，其中-(L)-中的原子组合选自(i)只由碳原子和氢原子，(ii)只由一个硫原子，(iii)只由一个氧原子，(iv)只由一个或两个氮原子和一个氢原子，(v)只由碳原子、氢原子和一个硫原子，和(vi)只由碳原子、氢原子和氧原子组成的基团，其中R80选自(a)或(b)；R21是一个互不干扰的取代基；R1′是-NHNH2、-NH2或-CONH2；R2′选自基团-OH和-O(CH2)tR5′，其中R5′是H、-CN、-NH2、-CONH2、CONR9R10、-NHHSO2R10、-CONHSO2R10，其中R10是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基和-(La)-(酸性基团)，其中-(La)-是一个长度为1-7的酸连接基团，而t是1-5；R3′选自互不干扰的取代基、碳环基、被互不干扰的取代基取代的碳环基、杂环基、被互不干扰的取代基取代的杂环基：条件是A或Z之一是杂环，而且当D是氮原子时，Z的杂原子选自1、2或3位的硫或氧，和1、2、3或4位的氮原子。
这些取代的三环能有效地抑制人类sPLA2介导的脂肪酸的释放。
本发明还涉及一种包含式I的化合物和一种或多种药学上可以接受的稀释剂、载体和赋性剂的药物制剂。
本发明还涉及一种抑制sPLA2的方法，包括以治疗有效量的式I的化合物向需要这种治疗的哺乳动物给药。
根据本发明的另一个方面，提供了一种选择性地抑制需要这种治疗的哺乳动物体中sPLA2的方法，包括以治疗有效量的式I的化合物向所说的哺乳动物给药。
本发明还提供了一种减轻下列病情的方法：脓毒症、脓毒性休克、成年人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、胆囊纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节炎、脊椎炎性关节强硬症、赖特综合症、关节性银屑病、脊椎炎性肠病、青少年关节病或青少年脊椎炎性关节强硬症、反应性关节病、感染性或后感染性关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合症”有关的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、路根耐克氏肉牙肿病、风湿性多肌痛、关节细胞性关节炎、钙结晶沉积性关节病、假痛风、非关节的风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球肘)、腕管综合症、反复性使用造成的伤(打字)、各种关节炎、神经性关节病(神经源性关节病)、关节积血、亨诺赫-含恩莱茵紫癜、肥大性骨关节病、多中心性网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着病、镰刀型细胞病和其它的红血球病、高脂蛋白血症、低丙球蛋白血症、甲状旁腺功能亢进、肢端肥大症、家族性地中海发烧、贝哈特氏疾病、全身性皮肤红斑狼疮或复发性多软骨炎及相关的疾病，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的足以能抑制sPLA2介导的脂肪酸释放、从而抑制或预防二十碳四烯酸级联及其有害产物的式I的化合物。
本发明的其它目的、特征和优点将因后面的描述和附加的权利要求书而变得很明显。定义
这里所用的术语“烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有定义，是指直链或支链的单价烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、辛基、壬基、癸基、十一碳烷基、十二碳烷基、十三碳烷基、十四碳烷基等。术语“烷基”包括-(C1-C2)完基、-(C1-C4)烷基、-(C1-C6)烷基、-(C5-C14)烷基和-(C1-10)烷基。
这里所用的术语“链烯基”代表至少具有一个双键的含有乙烯基的不饱和的支链或直链基团，这种基团的例子包括例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基以及直链和支链的二烯和三烯基。
术语“链炔基”代表这样的基团，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及二炔和三炔。
术语“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
这里所用的术语“-(C1-C4)烷氧基”代表诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等通过氧原子与分子的其余部分相连的基团。
术语“苯基(C1-C4)烷基”是指含有1-4个碳原子的、与苯环相连的直链或支链烷基，其中烷基链与分子的其余部分相连。典型的苯基烷基包括苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基异丙基和苯基丁基。
术语“-(C1-C4)烷基硫基”定义为含有1-4个碳原子的、通过一个硫原子与分子的其余部分相连的直链或支链烷基。典型的-(C1-C4)烷基硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
术语“-(C3-C14)环烷基”包括这样的基团例如缓丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、还辛基、环壬基、环癸基、环十一碳烷基、环十二碳烷基、环十三碳烷基、环十四碳烷基等。术语“-(C3-C14)环烷基”包括-(C3-C7)环烷基。
术语“杂环基”是指从含有5-14个环原子并含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环核衍生得到的基团。典型的杂环基是吡啶基、噻吩基、芴基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈尔满基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫茚基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并[1.2-A]吡啶基、苯并三唑基、苯邻甲内酰胺基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯并吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹噁啉基。
术语“碳环基”是指从饱和或不饱和的、取代或未取代的5-14员有机核衍生得到的基团，其中有机核的成环原子(不包括氢)只有碳原子。典型的碳环基是环烷基、环烯基、苯基、萘基、降冰片烯基、双环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯基亚乙基、苯基环己烯基、苊基和蒽基、联苯基、联苄基和下式(bb)所代表的相关的联苄基同系物(bb)其中n是1-8的整数。
术语“互不干扰的取代基”是指适合在三环核(如式III所示)的1、2、3、7和/或8为取代的基团和适合在上述定义的杂环和碳环上取代的基团具有说明性的互不干扰的基团是H、-(C1-C14)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链炔基、-(C7-C12)芳基烷基、-(C7-C12)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)链烯氧基、-(C2-C6)链炔氧基、-（C1-C12)烷氧基烷基、-(C1-C12)烷氧基烷氧基、-(C1-C12)烷基羰基、-(C1-C12)烷基羰基氨基、-(C1-C12)烷氧氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基羰基、-(C1-C12)烷基氨基、-(C1-C6)烷基硫基、-(C1-C12)烷硫基羰基、-(C1-C6)烷基亚磺酰基、-(C1-C6)烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)羟基烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNR9R10、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)nO(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2)R10(其中R10是-(C1-C6)烷基)、-CF3、萘基或-(CH2)s苯基(其中s是0-5)、-CHO、-CF3、-OCF3、吡啶基、氨基、脒基、卤素、氨(基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)nCO2H、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼基、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基、呋喃基、噻吩基、-COR9、-CONR9R10。-NR9R10、-NCHCOR9、-SO2R9、-OR9、-SR9、CH2SO2R9、四唑基或被-(C1-C6)烷基、苯基或-(C1-C4)烷基苯基取代的四唑基、-(CH2)nSi(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基羰基，其中n是1-8，而R9和R10独立地为H、-CF3、苯基、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基或-苯基(C1-C4)烷基。
术语“酸性基团”代表一个有机基团，当该有机基团通过合适的连接原子(以后定义为“酸连接基”)与个三环核相连时，作为能形成氢键的质子给体。有代表性的酸性基团是下列：-CO2H、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1-8，R89是一种金属或(C1-C4)烷基，而R99是H或-(C1-C4)烷基。
“酸连接基”这个词是指符号为-(La)-的二价连接基团，它的作用是按照下列一般关系把三环核的5或6位与一个酸性基团连接起来
(三环核)-(La)-酸性基团
“酸连接基长度”这个词是指在连接三环核的5或6位与一个酸性基团的、链最短的连接基团-(La)-的中原子的数目(不包括氢)。-(La)-中存在的碳环算作与计算出的碳环的直径大致相当的原子数目。因此，在计算-(La)-的长度时，酸连接基中的苯环或环己烷环算作2个原子。有说明性的酸连接基是：其中t是1-5，Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，而R84和R85各自独地选自H、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷基芳基、-(C1-C10)芳基烷基、羧基、烷氧羰基和卤素，当t是一个(1)时，基团(a)、(b)、(c)和(d)的酸连接基长度分别是3、3、2和2。
技术人员将会考虑在中心5-员环中的双键的位置依赖于下述氮原子的位置：
Figure A9910809700191
上述三环的盐是本发明的另一个方面。在那些其中本发明的化合物具有酸性官能团的例子中，可以形成各种比母体化合物更易溶于水、更适合生理使用的盐。具有代表性的药学上可以接受的盐包括但不限于碱金属和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。常规通过在溶液中用碱处理酸或者通过使酸与一种离子交换树脂接触来从游离酸制备盐。
包括在药学上可以接受的盐定义中的是本发明的相对无毒的有机和无机碱加合盐例如铵盐、季铵盐和从具有足够的碱性能与本发明的化合物形成盐的含氮碱衍生得到的胺阳离子(例如如参见S.M.Berge等人，“药用盐”，J.Phar.Sci，66：1-19(1977))。
本发明的化合物可以有手性中心并以旋光活性体形式存在R-和S-异构体及外消旋体混合物都是本发明所考虑的。通过已知的方法，使用含有不对称中心并已经拆分的原料进行立体特异性反应，可以制备特定的立体异构体，另外，使用已知的方法对立体异构体进行后拆分也可以制备特定的立体异构体。
这里所用的术语“酸保护基团”与合成有机化学中常用的一样，是指一种在分子的一些其它官能团上进行反应时防止羧基参与反应、但是在需要除去时又能去掉的基团，T.W.Greene在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，New York，1981的第5章讨论了这样的基团，在此通过参考文献全文引入。酸保护基团的例子包括羧基的酯或酰胺衍生物，例如甲基、甲氧基甲基、甲基、硫代甲基、四氢吡喃、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯基、芳基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-甲基硫代乙基、叔丁基、环戊基、三苯基甲基、二苯基甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基或邻硝基苯胺盐。优选的酸保护基团是甲基。
药物前体是含有可以通过化学反应或代谢去掉的基团、并通过溶剂分解或在生理条件下能变成在活体中具有药理活性的本发明化合物的本发明化合物的衍生物。本发明化合物的衍生物其酸和碱衍生物形式都具有活性，但是其酸衍生物形式常常在溶解度、组织相容性或在哺乳类生物体中的延迟释放方面具有优势(参见Bundgard，H.Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。药物前体包括酸衍生物，例如通过使母体酸式化合物与一种合适的醇反应而制得的酯或者通过使母体酸式化合物与一种合适的胺反应而制得的酰胺。从悬挂在本发明的化合物上的羧基衍生而得到的脂防烃酯(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基酯)或芳香烃酯是优选的药物前体。其它优选的酯包括与吗啉基乙氧基、二乙二醇酰胺和二乙基氨基羰基甲氧基形成的酯。在有些情况下，需要制备双酯型的药物前体，例如(乙酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选的几组式(I)的化合物：
一小类式(I)的化合物是其中R21选自H、卤素、-(C1-C3）烷基、-(C3-C4)环烷基、-(C3-C4)环烯基、-O(C1-C2)烷基和-S(C1-C2)烷基的化合物。
另一小类优选的式(I)的化合物是其中R2′的-(L)-是1或2个碳原子的烷基的化合物。
另一小类优选的式(I)的化合物是其中R20的R80基团选自下列基团的化合物：环烷基、环烯基、苯基、萘基、降冰片烯基、双环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯基亚乙基、苯基环己烯基、苊基和蒽基、联苯基、联苄基和下式(bb)所代表的相关的联苄基同系物
Figure A9910809700201
(bb)其中n是1-8的整数。特别优选的是其中R20选自下列基团的化合物：和
Figure A9910809700212
其中R11独立地选自卤素、-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷氧基、-S-(C1-C10)烷基和-(C1-C10)卤代烷基，而w是O-5的整数。
另一小类优选的式(I)的化合物是其中R2′是含有一个长度为2或3的酸连接基的取代基的化合物。最优选的是其中酸性基团选自下列基团的化合物：
                         -CO2H
                        -5-四唑基，
                         -SO3H，
Figure A9910809700213
其中n是1-8，R89是金属或-(C1-C10)烷基，而R99是H或-(C1-C10)烷基。特别优选的是其中R2′的酸性基团选自下列基团的化合物或其盐和药物前体(例如酯)衍生物：
-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2
另一小类优选的式(I)的化合物是其中R2′是含有一个长度为2或3的酸连接基的取代基的化合物，而且其中R2′的酸连接基-(La)-选自下式所代表的基团：其中Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，而R84和R85各自独立地选自H、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷基芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。最优选的是其中R2′的酸连接基-(La)-选自下列特定基团的化合物： 和
另一小类优选的式(I)的化合物是其中R2′是含有一个长度为3-8个碳原子的酸连接基的取代基的化合物，而且其中R2′的酸连接基-(La)-选自下式所代表的基团：
Figure A9910809700233
其中r是2-7，s是0或1，而Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，而R84和R85各自独立地选自H、-(C1-C10)烷基、芳基、-（C1-C10)烷基芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。
最优选的是其中R2′的酸连接基-(La)-选自下列特定基团的化合物：
Figure A9910809700241
其中R84和R85各自独立地选自H、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。
另一小类优选的式(III)的化合物是其中R3′选自H和互不干扰的取代基，其中互不干扰的取代基选自下列基团：H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链炔基、-(C7-C12)芳基烷基、-(C7-C12)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)链烯氧基、-(C2-C6)链炔氧基、-(C1-C12)烷氧基烷基、-(C1-C12)烷氧基烷氧基、-(C1-C12)烷基羰基、-(C1-C12)烷基羰基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基羰基、-(C1-C12)烷基氨基、-(C1-C6)烷基硫基、-(C1-C12)烷硫基羰基、-(C1-C6)烷基亚磺酰基、-(C1-C6)烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)nO(C1-C6烷基)、苄氧基、卤素、苯硫基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基；呋喃基、噻吩基、-(CH2)nCN、-(CH2)nR8(其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基，其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基)、-CHO、氨基、脒基、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)nCO2H、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼基、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和-(C1-C6)烷基羰基，其中n是1-8。
R3′的另一组优选的取代基包括H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷或-(CH2)nR8，其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基(其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基)，而n是1-8。
还有一组优选的基团包括H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN或苯基(其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基)，而n是1-8。
优选的本发明的化合物是具有下列通式(II)的化合物、其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐
Figure A9910809700251
(II)其中：R1是-NHNH2或-NH2；R2选自-OH和-O(CH2)mR5，其中
R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、 其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R10、-CONHSO2R10、其中R10是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基，其中m是1-3；R3是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基(其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基)，而n是1-8。R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、吡啶基、苯基或被-(C1-C6)烷基取代的苯基、卤素、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)烷氧基、-CN、-(C1-C4)烷硫基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基；A是苯基或其中氮原子位于5、6、7或8位的吡啶基；Z是环己烯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基或者是含有一个选自1、2或3位的硫原子或氧原子和1、2、3或4位的氮原子的杂原子的6-员杂环，或者其中杂环上的一个碳原子选择性地被＝O取代的，条件是A或Z之一是杂环。
优选的式I和II化合物、其药学上可以接受的盐、外消旋体或旋光异构体的取代基包括下列基团：
(a)R1是-NH2、-NHNH2；
(b)R1是-NH2；
(c)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-H、-CO2H或 其中R6和R7为-OH；
(d)R2是-OH；
(e)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-H、-CO2(C1-C4烷基)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基；
(f)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是
Figure A9910809700263
而且R6和R7是-O(C1-C4烷基)，或者当R6和R7之一是-O(C1-C4烷基)时，另一个是-OH；
(g)R3是-H、-O(C1-C4)烷基或-(CH2)nR8，其中n＝2，而R8是H或苯基；
(i)R3是-(CH2)nR8，其中R8是-NR9R10、-C＝O(NH2)或-CN，其中R9和R10为(C1-C4)烷基；
(j)R4是苯基；
(k)R4是2和6位被-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、卤素或苯基取代的苯基；
(l)R4是2或6位被-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、卤素或苯基取代的苯基；
(m)R4是3或5位被-(C1-C4)烷基、-（C1-C4)烷氧基、卤素或苯基取代的苯基；
(n)R4是-(C6-C14)烷基或-(C6-C14)环烷基；
(o)Z是环己烯基；
(p)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、 -NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、四唑基、苯基、或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基；其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基；而m是1-3；(q)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
Figure A9910809700272
苯基、或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基，其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基，而m是1-3；
(r)Z是环己烯基、苯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基或者是含有一个选自1、2或3位的硫原子或氧原子和1、2、3或4位的氮原子的杂原子的6-员杂环，其中杂环上的一个碳原子选择性地被-C＝O取代；
(s)Z是环己烯基或苯基；条件是：当R3是H，R4是苯基，m是1或2，而且R2在6位被取代时，R5不能是H；当R1是NHNH2时R8不能是-C=(NH2)。
(t)A是苯基；
(u)A是其中氮原子位于5、6、7或8位的吡啶基；
(v)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-P=O(R6R7)，其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R10、-CONHSO2R10、其中R10是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基，其中m是1-3；
(w)R3是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-（C1-C4）烷基苯基、被-（C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)链烯基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)链烯基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基(其中R9和R10独立地为H、-CF3、苯基、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基或-苯基(C1-C4)烷基，而n是1-8。
可用于本发明的式I化合物的更为典型的例子包括：2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-叔丁基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-五氟苯甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，6-二氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，4-二氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，5-二氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，5-二氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，4-二氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，3-二氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(三氟甲基)苯甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2，4-双(三氟甲基)苯甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(a-甲基萘基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(b-甲基萘基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，5-二甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，4-二甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-苯基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-苯基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-芴基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-氟-3-甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-苯甲酰基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-苯氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-[2-(氟代苯氧基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-[4-(氟代苯氧基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，3，6-三氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，3，5-三氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，4，5-三氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，4，6-三氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，3，4-三氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，4，5-三氟苯甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(三氟甲氧基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(三氟甲氧基)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-甲氧基(四氟)苄基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-乙基苄基基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-异丙基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰按基-9-(3，4，5-三甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，5-二甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，5-二甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-乙氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(环己基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(环戊基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-丁基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-丁基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-异-丁基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(1-苯基乙基)]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(1-苯基丙基)]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(1-苯基丁基)]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-戊基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-己基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐。
其中A环是苯基而且Z中的杂原子是硫、氧或氮的式I化合物可以按照下列反应式I(a)-(f)中所述的方法制备。
反应式I(a)
Figure A9910809700311
PG是一个酸保护基。X是卤素。R3(a)是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN或苯基(其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基)，而n是1-8。
通过用碱金属氨基化物和苄氧基甲基氯化物对参考文献10中的一种吲哚-3-乙酸酯(101)进行烷基化处理，再催化氢化得到的(102)使它(102)转变为醇(102)。把该醇烷基化，得到甲缩醛(104)，用路易斯酸使该缩醛环化，制得吡喃并[3，4-b]吲哚(105)。用甲基氯代氨基铝把该酯转变为酰胺(106)，然后用三溴化硼把它转变为酚(107)，把该酚O-烷基化，得到(108)，再水解成酸(109)。
10)Dillard,R等J.Med.Chem.Vol.39，No.26，5119-5136。
反应式I(b)
反应式I(c)PG是一个酸保护基。W是卤素、烷基或芳基磺酰基。R3(a)是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN或苯基(其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基)，，而n是1-8；
使该醇(103)与醛和酸反应，制得吡喃并吲哚(110)。
通过用三苯基膦和CH3X(其中X是卤素)或者用三乙胺和甲磺酰氯处理，使(103)的羟基转变为卤素或磺酸基，制得其中X是卤素的式(111)化合物或磺酸酯。用硫代乙酸钠置换得到(114)，然后用碱把后者水解为硫醇(115)，该硫醇与一种适当取代的醛和酸反应，制得噻喃并吲哚(116)。
也可以使中间体(111)与叠氮化钠反应，得到叠氮基衍生物(112)，再通过催化氢化还原制得胺，最后用醛和酸把胺转变为咔啉(113)。
可以用氢化钠和一种适当取代的卤代烷XCH2R4把中间体(113)、(110)和(116)N-烷基化。
反应式I(C)
Figure A9910809700351
R3(a)如上所定义
用一种环氧丙酸酯进行烷基化，可以把4-甲氧基吲哚(117)转变为吲哚乙酸衍生物(118)，用一种溴化剂处理(118)，得到溴代异构体(119)机(120)的混合物，再用碱处理，得到螺环化合物(121)。加热(121)和苄基溴，得到溴代异构体化合物(122)和(123)的混合物，再与硫代乙酸钾反应，得到异构体混合物，从该异构体中可以分离出(124)。对硫酯进行溶剂解，得到硫醇，再烷基化得到(126)，用路易斯酸把(126)转变为噻喃并[3，4-b]吲哚(127)。用甲基氯代氨基铝把酯官能团转变为酰胺，用三溴化硼消去甲基醚，用溴代乙酸酯使产物酚O-烷基化，得到(130)，再水解得到(131)。反应式I(d)
Figure A9910809700371
X是卤素，R3(a)如上述反应式I(a)所定义；而R是-(CH2)mR5。
在一种非质子性的极性溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，用叔丁基二甲基氯化硅和咪唑处理(132)，对氧进行保护，得到(133)。
通过用正丁基锂处理，使吲哚(133)的3-位烷基化，然后用氯化锌处理，先在大约10℃的温度下进行，然后温热到室温，然后与一种合适的卤代烷基酯(例如溴代乙酸甲酯或溴代乙酸乙酯)反应。反应优选在室温下在一种合适的非质子性的极性溶剂(例如四氢呋喃)中进行。
然后通过使(134)与一种合适的卤代烷在双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的存在下反应，可以使吲哚的氮烷基化，制得(135)。
用双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和三甲基氯化硅处理，把(135)的酯官能团转变为三甲基甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(136)。在二氯甲烷中用双(氯代甲基)硫和溴化锌处理乙烯酮缩二乙醇(136)，得到环化的产物(137)。通过用甲基氯代氨基铝进行Weinreb反应，可以把该产物转变为酰胺。用一种氟化物(例如四丁基氟铵TBAF)可以去掉氧的保护基，同时，所得的阴离子与(例如)溴代乙酸乙酯反应，得到酯(139)。酯去保护，得到所要的酸(140)。
反应式I(e)R3(a)如上述反应式I(a)所定义；而R如反应式III(b)所定义。
在二氯甲烷中用双(氯代甲基)醚和溴化锌处理乙烯酮缩二乙醇(136)，得到环化的产物(141)。通过用甲基氯代氨基铝进行Weinreb反应，可以把该产物转变为酰胺。用一种氟化物(例如四丁基氟化铵TBAF)可以去掉氧的保护基，同时，所得的阴离子与(例如)溴代乙酸乙酯反应，得到酯(143)。酯去保护，得到所要的酸(144)。
反应式I(f)
Figure A9910809700401
Figure A9910809700411
在碱性条件下，用卤代烷对商业上可以得到的4-甲氧基吲哚(231)进行N-烷基化，得到N-烷基吲哚(232)。用一种合适的酰氯进行酰化，得到乙醛酸酯产物(233)，该产物可以用多种氢化物还原剂还原为中间体醇(234)，把该醇转变为一种合适的离去基团并用硫亲核试剂替换，得到硫醚产物(235)。转变为酰氯，同时环化，得到硫酮产物(236)。在碱性条件下进行酯的消去反应，得到相应的酸，把酸转变为酰氯，然后与合适的胺反应，得到酰胺产物(237)。消去甲基醚，得到酚，在碱性条件下用卤代烷使酚烷基化，得到O-烷基化的产物(239)。在碱性条件下进行酯的消去反应，得到所要的产物(240)。另外，用一种氢化物还原剂还原苄基酮，然后使所得的醇脱氧，得到脱氧的产物(244)。在碱性条件下进行氧基乙酸酯的消去，得到所要的氧基乙酸(242)。其中Z为芳环或含有氮原子的杂环的化合物可以按照下述的反应式II(a)-(e)制备。
反应式II(a)
Figure A9910809700421
使取代的卤代苯胺(145)与N-苄基3-哌啶酮缩合，得到烯胺(146)。用乙酸钯(II)处理(146)进行闭环，所得的产物用溴化氰处理，转变为(147)，用合适的溴代烷和碱氢化钠处理，使(147)烷基化。用碱性的氢过氧化物在标准的条件下水解该N-烷基化的产物，得到(148)。在二氯甲烷中用三溴化硼处理，进行(148)的脱甲基化，所得的酚(149)用溴代乙酸甲酯在一种碱的存在下，进行标准程序的O-烷基化，用氢氧化物水解，得到中间体盐，然后在酸水溶液中使该盐质子化，得到所要的δ-咔啉(150)。
反应式II(b)X是卤素，R如上述反应式I(d)所定义；而R3(a)如反应式I(a)所定义。
按照上述反应式I(d)制备的乙烯酮缩二乙醇(136)与苄基双(甲氧基甲基)胺在氯化锌的存在下反应，得到四氢β-咔啉(151)。
用氢氧化锂处理(151)，用盐酸中和，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐和氨处理，得到其中R20是H的去甲硅烷基化的酰胺(152)，该产物可以用(例如)溴代乙酸乙酯烷基化，得到酯(153)。
另外，用合适的Weinreb试剂处理(115)得到酰胺(152)(R20是叔丁基二甲基甲硅烷基)，然后用四正丁基氟化铵去甲硅烷基化，并用(例如)溴代乙酸乙酯进行烷基化，得到酯(153)。在氢氧化锂介质中水解，得到酸(154)，在盐酸的存在下通过一种适当的催化剂把该酸氢化，得到四氢β-咔啉的盐酸盐(155)。然后在卡必醇中把化合物(155)与钯/碳一起回流，使它芳香化，得到β-咔啉(156)。
反应式II(c)
Figure A9910809700451
X是卤素，R如上述反应式I(d)所定义；而R3(a)如反应式I(a)所定义。
在一个单釜反应中，吲哚(133)依次用1当量的正丁基锂、二氧化碳气体、1当量的叔丁基锂和1-二甲基氨基-2-硝基乙烯处理，得到(157)。用氢化铝锂把该硝基乙烯还原为胺(158)，该产物与乙醛酸(参考文献9)在乙醇中回流环化，得到四氢咔啉(159)，把(159)的两个氮原子都烷基化，得到中间体(160)，再用合适的Weinreb试剂处理，得到酰胺(161)，在氟化物的帮助下去甲硅烷基化，然后用(例如)碘代乙酸乙酯烷基化，得到酯(162)，该产物可以通过一种合适的催化剂氢化并用碱水解，得到酸(163)。通过在卡必醇中在钯/碳存在下回流化合物(163)，使它芳香化，得到β-咔啉(164)。参考文献9：
Kelley，TR.；Schmidt，T.E.；haggerty，J.G.一种方便的制备乙醛酸甲酯和乙酯的方法，Synthesis，1972，544-5。
反应式II(d)
Figure A9910809700471
Figure A9910809700481
用氢化铝锂把商业上得到的酸(170)还原，用氯代铬酸吡啶鎓氧化，然后用叔丁基二甲基氯化硅进行甲硅烷基化，得到(171)。用叠氮化钠处理，得到叠氮化物(172)，该产物与硝基甲烷和氢氧化钾在乙醇中反应，然后用乙酸酐和吡啶处理，得到硝基乙烯(173)。在二甲苯中加热引起环化，制得吲哚(174)，用(例如)苄基碘和氢化钠进行烷基化反应，得到(175)，在钯/碳的存在下氢化该产物，制得胺(176)。用商业上得到的草酰
乙酸单乙基酯进行酰基化，得到(177)，加热环化该产物，得到内酰胺(178)。用
NaBH2S3处理可以对内酰胺羰基进行选择性还原，得到胺(179)。
用碳酸二叔丁基酯和吡啶保护胺(179)，得到(180)，用合适的Weinreb试剂把该产物转变为酰胺(181)。在氟化物的帮助下去甲硅烷基化，然后用(例如)碘代乙酸乙酯和碳酸钾进行烷基化，进行碱水解和酸水解，四氢-α-咔啉(182)。
另外，通过在卡必醇或其它合适的高沸点溶剂中回流，可以使胺(179)芳香化，制得α-咔啉(183)，用合适的Weinreb试剂把该产物转变为酰胺(184)。在氟生物的帮助下去甲硅烷基化，然后用碘代乙酸乙酯和碳酸钾进行烷基化，进行上述的碱水解，制得-α-咔啉(185)。
反应式II(e)
Figure A9910809700501
X是卤素，R3(a)如上所定义。通过上述反应式II(a)所标明的反应程序可以得到β-咔啉(198)。使2-乙氧羰基吲哚(190)N-烷基化，然后进行标准的加碳程序，得到2-(3-丙烯酸)吲哚(194)。然后用吡啶和哌啶的混合物作为碱使醛(193)与丙二酸缩合。形成甲基酯并氢化后(195)后，用双(2，2，2-三氯乙基)偶氮二甲酸酯(BTCEAD)处理，然后用锌/乙酸处理，发生闭环(196)。环化的酰胺用氢化铝锂还原，然后用三甲基甲硅烷基乙醛酸酯处理，得到脲(197)。依次在常规的去甲基化、烷基化和酯水解步骤的条件下，把脲转变为所要的d-咔啉。
反式的吲哚，即其中B是碳，而D是氮的化合物可以按照下述反应式III制备。反应式III
Figure A9910809700511
使芳基肼(200)与取代的丙醛缩合，生成腙，在室温下用三氯化磷处理腙，使其环化为吲哚(201)(参考文献1)。吲哚与一种碱(如氢化钠)和α-溴代酯反应，发生N-烷基化，得到吲哚(202)。用路易斯酸(例如氯化铝)或自由基引发剂(例如三丁基氢化锡)把该吲哚环化为四氢咔唑(203)。通过(例如)在一种溶剂(如卡必醇)中在Pd/C的存在下回流可以把化合物(203)环化转变为咔唑。
其中A是吡啶基的式I化合物可以按照下述反应式IV(a)-(b)制备。
反应式IV(a)
Figure A9910809700531
X是卤素，而R是(CH2)mR5。
商业上得到的4-氯吲哚(210)用3当量的叔丁基锂处理，然后用二氧化碳、1当量的正丁基锂、1-二甲基氨基2-硝基乙烯和酸处理，得到羧酸(211)，可以把该酸酯化，得到(212)。在1-位进行烷基化，然后氢化，得到氨基乙基吲哚(214)。用碳酰氯环化为(215)，然后芳香化，得到咔啉(216)。用合适的Weinreb试剂处理(216)，得到酰胺(217)，该产物可以用(例如)溴代乙酸乙酯烷基化并用氢氧化钠皂化，得到咔啉(218)。
反应式IV(b)
Figure A9910809700551
R3(a)如反应式I(a)中所定义X是卤素，而R是(CH2)mR5。
1，3-二酮化合物(228)要么可从商业上得到，要么可以很容易地用已知技术从商业上得到的原料制得。可以通过在盐酸中、在一种惰性溶剂(例如乙醇)中用一种还原剂(例如SnCl2)把合适取代的苯甲酸衍生物还原为相应的苯胺的办法，或者通过用氢气和硫化的铂或碳或钯/碳氢化的办法来制备苯胺衍生物(220)(X＝Cl、Br或I)。(228)的氨基可以用一种合适的保护基(例如乙氧基羰基、苄基、CBZ(苄氧基羰基)或BOC(叔丁氧基羰基)保护基等)保护。
按照Chen等人(参考文献10)或Yang等人(参考文献11)的一般方法，在有或没有不参与反应的溶剂(例如甲醇、甲苯或二氯甲烷)的存在下，在有或没有酸(例如对甲基苯磺酸或三氟乙酸)的存在下，在有或没有N-氯代丁二酰亚胺和二甲基硫醚的存在下，使二酮(228)和苯胺衍生物(220)缩合，得到偶合产物(221)。
按照Yang等人(参考文献8)的一般疗法，在一种惰性溶剂中，在碱性条件下用一种铜(I)盐使化合物(221)环化。在一种惰性溶剂(例如HMPA)中，在0-25℃的温度下，用一种碱(例如氢化钠)处理衍生物(221)，加入一种铜(I)盐例如碘化铜(I)，所得的混合物在25-150℃的温度下搅拌1-48小时，得到混合物(222)。
也可以按照Chen等人(参考文献10)的一般方法使化合物(221)环化。在一种惰性溶剂(例如HMPA)中，在25-150℃的温度下，用一种碱(例如碳酸氢钠)和一种钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)处理衍生物(221)衍生物(221)，得到化合物(222)。
在一种优选的方法中，在碱(例如三乙胺)的存在下，使用助溶剂DMF/乙腈，用一种过渡金属催化剂(例如Pd(OAc)2(O-甲苯)3P)处理中间体(171)，制得(222)。
在一种碱(例如氢化钠或碳酸钾)的存在下，在一种不参与反应的溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，用一种适当取代的苄基卤使化合物(222)N-烷基化，得到酮(223)。在一种两步法中，用乙酸和钯/磁在一种不参与反应的溶剂(例如卡必醇或甲基异丙基苯)中处理单釜法产物(222)使其芳香化，然后用氢气和钯/碳处理，消去氮的保护基，制得酚衍生物(224)。
在标准的条件下，用氨(优选的)或铵盐(例如乙酸铵)在惰性溶剂(例如水或醇，优选甲醇)，或者用MeClAlNH2在惰性溶剂(例如甲苯)中，在0-110℃的温度下，使酯(224)转变为相应的酰胺(225)。在一种碱(例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)的存在下，在一种惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，用一种合适的卤代酯(例如溴代乙酸甲酯)使化合物38的酚基氧烷基化，得到酯酰胺(226)。也可以用其它的卤代酯(例如溴代乙酸乙酯、溴代乙酸丙酯、溴代乙酸丁酯等)来制备相应的酯。
在一种惰性溶剂(例如甲醇-水)中，用氢氧化锂皂化合物(226)，制得(227)。中间体和最终产物可以用常规技术(例如色谱或重结晶)分离和纯化。位置异构产物和中间体可以用标准方法(例如重结晶或色谱)分离。参考文献：10)L.-C.Chen等人，Synthesis 385(1995)11)S.-C.Yang等人，Heterocycles，32，2399(1991)
下列实施例进一步说明本发明化合物的制备方法，这些实施例仅仅是说明性的，其目的丝毫不想限定本发明的保护范围。实施例1(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧乙酸的制备
Figure A9910809700571
A.1-苄基-4-甲氧基吲哚
Figure A9910809700572
在0℃下将NaH(7.7g，191.7mmol)分批加入4-甲氧基吲哚(21.7g，147mmol)在750mL无水DMF中的溶液中。15分钟后，用苄基溴(17.5mL，147mmol)处理浆状物。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入1LH2O中。分层，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。将合并的有机层用水(4×500mL)洗涤，用硫酸钠干燥过滤，真空浓缩。通过闪式层析(硅胶；己烷)纯化粗品残留物，得到32.9(138mmol，94％)白色固体状标题化合物；电喷雾MS 238(M＋1)；按C16H15NO作元素分析：
理论值：C，80.98；H，6.37；N，5.90.
实测值：C，81.20；H，6.09；N，5.83.B.(1-苄基-4-甲氧基吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯
Figure A9910809700581
在0℃下，将1-苄基-4-甲氧基吲哚(31.9g，134.4mmol)在500mL二氯甲烷和吡啶(21.7mL，268.8mmol)中的溶液用甲基草酰氯(13.6mL，147.9mmol)处理。在0℃放置1.5小时后，加入500mL碳酸氢钠饱和溶液。用氯仿(1×200mL，2×50mL)萃取水层。将合并的有机层真空浓缩成棕色固体，用乙酸乙酯/己烷研制，得到29.8g(92.1mmol，69％)灰白色粉末状标题化合物。电喷雾MS 324(M＋1)；按C19H17NO4作元素分析：
理论值C，70.58；H，5.30；N，4.33.
实测值C，70.86；H，5.42；N，4.49.C.(R，S)1-苄基-4-甲氧基吲哚-3-基)羟基乙酸甲酯
将(1-苄基-4-甲氧基吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯(10g，30.9mmol)在300mL甲醇中的溶液用NaBN4(1.46g，38.6mmol)处理。搅拌过夜后，加入乙酸乙酯和水(各20mL)。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷将粗品残留物重结晶，得到9.1g(28.0mmol；91％)白色粉末状标题化合物。FDMS 325(M+)；按C19H19NO4作元素分析：
理论值：C，70.14；H，5.89；N，4.30.
实测值：C，70.42；H，5.93；N，4.41.D.(R，S)-[1-苄基-4-甲氧基引哚-3-基(甲酯基)甲基]硫代乙酸
在0℃下，将(R，S)-[1-苄基-4-甲氧基吲哚-3-基)羟基乙酸甲酯(3.5g，10.8mmol)和碳酸钾(2.2g，16.1mmol)在50mL二氯甲烷中的浆状物用TEA(0.075mL，0.54mmol)处理。15分钟后，加入MsCl(1.25mL，16.1mmol)，在0℃下搅拌2小时，加入巯基乙酸(3ml，43mmol)。将反应物加热回流过夜。将反应混合物倒入25mL碳酸氢钠饱和溶液。将水层用25mL氯仿萃取，用1N HCl酸化后，再用氯仿(3×25mL)萃取。将酸化萃取液合并，用硫酸钠干噪，过滤，真空浓缩。通过闪式层析(哇胶；梯度洗脱，含0％到2％冰醋酸的1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化油状残留物，得到2.58g(6.46mmol；60％)透明油状标题化合物，放置后固化。FDMS 399(M+)；按C21H21NO5S.0.2H2O作元素分析：
理论值：C，62.58；H，5.35；N，3.48.
实测值：C，62.57；H，5.26；N，3.55.E.(R，S)-[(9-苄基-5-甲氧基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)甲酸甲酯
Figure A9910809700601
将步骤D中得到的羧酸(2.32g，5.81mmol)在50mL 1，2-二氯乙烷中的溶液用草酰氯(2.0mL，22.9mmol)和1滴DMF处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩。通过闪式层析(硅胶；梯度洗脱，0％到5％到10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗品残留物，得到1.39g(3.64mmol；63％)淡黄色粉末状标题化合物。FDMS 381(M+)；按C21H19NO4S作元素分析：
理论值：C，66.12；H，5.02；N，3.67.
实测值：C，66.00；H，5.26；N，3.63.F.甲基(R，S)-[(9-苄基-5-甲氧基1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑5-基)甲酰胺
Figure A9910809700602
将(R，S)[(9-苄基-5-甲氧基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)甲酸甲酯(1.1g，2.88mmol)在25mL THF/MeOH/H2O(3∶1∶1)中的溶液用LiOH(83mg，3.46mmol)处理，并将其在室温下搅拌过夜。将水层用25mL二氯甲烷萃取，用1NHCl酸化，再用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将酸化的萃取液合并，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗品中间体酸溶于20mL 1，2-二氯乙烷，用(COCl)2(0.77mL，8.82mmol)处理。4小时后，将反应混合物真空浓缩，悬浮在20mL1，2-二氯乙烷中。在该溶液中鼓入氨。大约10分钟，然后将反应混合物盖住，放置1.5小时。将粗品酰胺真空浓缩，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到780mg(2.13mmol；74％)淡棕色固体状标题化合物。FDMS366(M+)；按C20H18N2O4S·0.2H2O作元素分析：
理论值：C，64.92；H，5.01；N，7.57.
实测值：C，64.95；H，5.04；N，7.78.G.(R，S)-[(9-苄基-5-甲氧基-1-氧代-3-硫杂-1,2,3,4-四氢卡唑-5-基)甲酰胺
在0℃下，将甲基(R，S)-[9-苄基5-甲氧基1-氧代-3-硫杂-1,2,3,4-四氢卡唑-5-基)甲酰胺在10mL 1，2-二氯乙烷中的溶液用BBr3(2.4mL，24.9mmol)处理。3小时后，将反应混合物用冷甲醇猝灭，倒入20mL碳酸氢钠饱和溶液。将水层用氯仿(4×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过闪式层析(硅胶；梯度洗脱，0％到2％甲醇/氯仿)纯化粗品残留物，得到162mg(0.46mmol；28％)棕色泡沫状标题化合物。FDMS 362(M+)；按C19H16N2O3S·0.8H2O作元素分析：
理论值：C，62.21；H，4.84；N，7.64.
实测值：C，62.57；H，4.50；N，7.27.H.(R，S)-[(9-苄基-4-氧基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧基乙酸乙酯
Figure A9910809700621
将(R，S)-[(9-苄基-5-羟基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)甲酰胺(145mg，0.411mmol)和Cs2CO3(400mg，1.23mmol)在5mLDMF中的浆液用溴乙酸乙酯(0.046mL，0.411mmol)处理。搅拌过夜后，将反应混合物倒入20mL水中。将水层用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过径向色谱(硅胶；梯度洗脱，0％到0.5％甲/氯仿)纯化粗品残留物，得到120mg(0.274mmol；67％)淡棕色泡沫状标题化合物。FDMS438(M+)；按C23H22N2O5S·0.3H2O·0.4CHCl3作元素分析：
理论值：C，57.16；H，4.72；N，5.70.
实测值：C，57.18；H，4.61；N，5.68.I.(R，S)-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧乙酸
将(R，S)-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4四氢卡唑-5-基)乙酸乙酯(20mg，0.0456mmol)在0.5mL DHF/甲醇/水(3∶1∶1)中的溶液用氢氧化锂(1.3mL，0.0547mmol)处理。该溶液迅速变成橙色透明状，45分钟后，将水层用10mL氯仿萃取，用1N HCl酸化，再用氯仿(3×20mL)萃取。将酸化的萃取液合并，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色固体。通过轴向色谱(硅胶；梯度洗脱，0％到2％甲醇/氯仿，微量冰醋酸)纯化粗品酸，得到10mg(0.0244mmol；53％)淡棕色固体状标题化合物。FAB HRMS：C21H19N2O5S m/e理论值411.1015。实测值：411.1010(M＋1)。实施例2(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧乙酸的制备
Figure A9910809700631
A.(R，S)-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧乙酸乙酯
将(R，S)-[(9-苄基-4-氨基甲酰基1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧乙酸乙酯(75mg，0.171mmol)在1mL甲醇和1.5mL THF(用于溶解)中的浆状物用硼氢化钠(8mg，0.214mmol)处理。20分钟后，将反应混合物用10mL水猝灭。分层，将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。将粗品中间体醇立即溶于2mL 1，2-二氯乙烷，用Et3SiH(0.19mL，1.2mmol)处理。冷却至0℃，滴加TFA(0.13mL，1.7mmol)。1小时后，将反应混合物倒入25mL碳酸氢钠饱和溶液中。分层，将水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过闪式层析(硅胶；梯度洗脱，0％到0.5％甲醇/氯仿)纯化粗品残留物，得到38mg(0.0895mmol；52％)灰白色固体状标题化合物。FDMS424(M+)；按C23H24N2O4S·0.3H2O·0.6CHCl3作元素分析：
理论值：C，56.51；H，5.06；N，5.59.
实测值：C，56.61；H，4.87；N，5.60.B.(R，S)-[-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)氧乙酸
将(R，S)-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-3-硫杂-1，2，3，4-四氢卡唑-5-基)乙酸乙酯(28mg，0.066mmol)在0.5mL DHF/甲醇/水(3∶1∶1)中的溶液用氢氧化锂(1.9mL，0.079mmol)处理。1小时后，将水层用10mL氯仿萃取，用1N HCl酸化，再用氯仿(3×20mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过轴向色谱(硅胶；梯度洗脱，0％到1％甲醇/氯仿，微量冰醋酸)纯化粗品酸，得到18mg(0.045mmol，69％)灰白色固体状标题化合物。FABHRMS：C21H21N2O4Sm/e理论值397.1222。实测值397.1216(M＋1)。实施例32-(4-氧代-5-甲酰基胺-9-苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)乙酸盐酸盐的制备A.N-[5-(1-苄基-3-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶基)]-2-溴-3-甲酯基苯胺的制备
将2-溴-3-甲酯基苯胺(12.0g，52.2mmol)，对甲苯磺酸吡啶(13.8g，54.9mmol)和2∶1甲苯/二噁烷(300mL)混合，在其中加入1-苄基-3，5-哌啶二酮(13.0g，70.2mmol，Chen，L.-C.；Yang，S.-C.Heterocycles 1990，31，911-916)。在反应容器上安装Dean-Starke分水器，将混合物回流10小时。将反应混合物真空浓缩，残留物溶于氯仿。将该溶液用水洗涤三次，用氯化钠饱和溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到一种黑色油。层析(硅胶，氯仿到4％甲醇/96％氯仿)，得到2.0g(9％)泡沫状标题化合物，它可用乙腈结晶：              mp 156-158℃.H NMR(CDCl3)d7.55(m，2H)，7.40(m，6H)，5.55(s，1H)，3.94(s，3H)，3.85(m，2H)，3.56(m，2H)，3.30(bs，2H)；MSES+m/e 414.9(p)，416.9(p)；IR(KBr，cm-1)3185，2944，1728，1603，1544，1306.按C20H19BrN2O3作元素分析：
理论值：C，57.84；H，4.61；N，6.75.
实测值：C，58.13；H，4.49；N，6.91.
Figure A9910809700651
B.2-苄基-4-氧代-5-甲酯基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
将N-[5-(1-苄基-3-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶基)]-2-溴-3-甲酯基苯胺(2.07g，4.98mmol)，乙酸钯(II)(0.112g，0.499mmol)，三-o-甲苯基膦(0.304g，0.999mmol)，三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)在乙腈(12mL)中的混合物置于试管中，用氩气清洗。将试管封闭，在100℃加热16小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液真空浓缩，得到一种黑色油。层析(硅胶，氯仿到4％甲醇/96％氯仿)，得到1.28g(77％)油状物，它在10℃放置结晶；用乙酸乙酯/己烷重结晶，mp174-176℃.1H NMR(CDCl3)d9.25(bs，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.30(m，5H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.75(s，2H)，3.72(s，2H)，3.61(s，2H)； MS ES+m/e 335(p+1)；IR(KBr，cm-1)3080，1721，1628，1476，1294，1138.按C20H18N2O3作元素分析：
理论值：C，71.84；H，5.43；N，8.38.
实测值：C，72.06；H，5.31；N，8.31.
Figure A9910809700652
C.2，9-二苄基-4-氧代-5-甲酯基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
向2-苄基-4-氧代-5-甲酯基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.928g，2.78mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)形成的溶液中加入存在于油中的60％氢化钠(111mg)。将所得混合物在室温下搅拌，直到不再产生气体。向反应混合物中加入苄基碘(0.606g，2.78mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液，将所得溶液在室温下搅拌60小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用氯化钠饱和溶液洗涤两次。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯研制残留物，得到黄色沉淀(163mg)。将滤液真空浓缩，层析(硅胶，5％甲醇/95％二氯甲烷)，得到580mg结晶固体状标题化合物(共743mg，63％)：mp198-199℃.1H NMR(CDCl3)d7.43(d，J＝7Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.25(m，9H)，6.95(m，2H)，5.24(s，2H)，4.01(s，3H)，3.78(m，4H)，3.40(bs，2H)； Ms EI+m/e 425(p+1)；IR(KBr，cm-1)1726，1648，1449，1291，1134，1107.按C27H24N2O3作元素分析：
理论值：C，76.40；H，5.70；N，6.60.
实测值：C，76.11；H，5.45；N，6.54.
Figure A9910809700661
D.4-羟基-5-甲酯基-9-苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
将2，9-下苄基-4-氧代-5-甲酯基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(521mg，1.23mmol)和10％钯/碳(250mg)在乙酸(15mL)中的混合物回流4小时。将反应瓶冷却至室温，用氮气清洗。将反应瓶置于氢气压下，在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩，得到橙色固体。层析(硅胶，4％甲醇/96％二氯甲烷)，得到271mg黄色粉末状标题化合物单水合物：
          mp＞250℃.
1H NMR(CDCl3)d8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.08(m，2H)，5.60(s，2H)，4.11(s，3H)；MSES+m/e 333(p＋1).按C20H16N2O3·H2O作元素分析：
理论值：C，68.60；H，4.98； N，7.91.
实测值：C，68.56；H，5.18； N，8.00.
Figure A9910809700671
E.4-羟基-5-甲酰胺基9-苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制备
将4-羟基-5-甲酯基-9-苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg，0.618mmol)溶于2M甲醇胺(10ml)溶液中，将其置于开口管中。将该溶液用氨气饱和10分钟。将该管封闭，在60-65℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温，真空收集所得沉淀，得到0.12g(61％)黄色固体状标题化合物：mp＞250℃.1H NMR(DMSO-d6)d10.99(s，1H，-OH)，8.99(bs，1H，-NH)，8.59(s，1H)，8.55(bs，1H，-NH)，7.96(d，J＝7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.64(t，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝7Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.12(d，J＝7Hz，2H)，5.80(s，2H)；MS ES+m/e 318(p＋1).按C19H15N3O2作元素分析：
理论值：C，71.91；H，4.76；N，13.24.
实测值：C，72.20；H，4.57；N，13.48.
Figure A9910809700672
F.2-(4-氧代-5-甲酰胺基-9-苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)乙酸盐酸盐的制备
将4-羟基-5-甲酰胺基-9-苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(57mg，0.18mmol)，溴乙酸甲酯(51mL，0.54mmol)，碳酸铯(114mg，0.349mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。将该混合物用少量水和甲醇处理，真空浓缩。将残留物溶于1M氢氧化锂水溶液(0.5mL)中，在室温下搅拌1小时。将该混合物真空浓缩。将残留物溶于稀盐酸中，通过反向HPLC纯化，冷冻干燥，得到28.5mg(38％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)d12.85(bs，1H)，9.41(s，1H)，9.11(s，1H)，8.66(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.85(t，J＝8Hz，1H)，7.76(d，J＝7Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.19(m，2H)，5.88(s，2H)，5.37(s，2H)；MS ES+m/e 375(p＋1).按C21H17N3O4·N3O4·HCl·0.3H2O作元素分析：
理论值：C，60.58；H，4.47；N，10.09.
实测值：C，60.39；H，4.35；N，9.69.实施例4[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-1，2，3，4-四氢咔唑-8-基]氧乙酸的制备A.N-苄基-4-甲氧基吲哚-2-甲酸甲酯的制备
将6.15g 4-甲氧基吲哚-2-甲酸甲酯溶于30mL二甲基甲酰胺，加入12g碳酸铯在20mL二甲基甲酰胺中形成的浆状物，将其45-50℃温热1小时。冷却后，在相同的溶剂中加入苄基溴，并在室温下搅拌过夜。加入冰水，用乙醚萃取两次。将乙醚层用水盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。8.6g(97％)。质谱M+＋1(296)mp.104-5℃B.N-苄基-2-羟基甲基-4-甲氧基吲哚的制备
在0-10℃下，将0.31g氢化铝锂(8.2mmol)在25mL乙醚中形成的浆状物加入N-苄基-4-甲氧基引哚-2-甲酸甲酯(2.95g)溶于10mL相同溶剂形成的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时，在标准Fieser and Fieser条件下猝灭，通过硅藻土垫过滤，浓缩至干，得到2.8g醇。质谱：M+＋1(268)mp.142-3℃C.N-苄基-4-甲氧基吲哚-2-甲醛的制备
将3.2gN-苄基-2-羟基甲基-4-甲氧基吲哚(12mmol)和15g二氧化锰(172mmol)在50ml无水二氯甲烷中的混合物加热回流6小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤。浓缩至干，得到3.6g黄色固体。mp.130-131℃。D.N-苄基-4-甲氧基吲哚-2-丙酸甲酯的制备
在20mL吡啶中加入3.1g(11.7mmol)N-苄基-4-甲氧基吲哚-2-甲醛，3.65g(35.1mmol)丙二酸和0.4g哌啶；将该混合物在100℃加热2小时，真空浓缩至三分之一体积用1NHCl酸化。将固体滤出，用水洗涤，真空干燥，得到3.0g产物(85％)。质谱：M+＋1(308)208-10℃。将该物质溶于30mL甲醇和1mL硫酸，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩至小体积。滤出所得固体。将该物质在甲醇-四氢呋喃中用5％钯碳氢化，得到标题化合物(2.5g)(总产率66％)。质谱：M+＋1(324) mp.195-6℃E.N-苄基-1-氮杂-(3，4-二氢)-8-甲氧基咔唑-2-酮的制备
将2.5gN-苄基-4-甲氧基吲哚-2-丙酸甲酯(7.7mmol)溶于25mL乙醚，在半小时内分批加入2当量(5.86g)二(2，2，2-三氯乙基)偶氮二甲酸酯，在室温下搅拌过夜，过滤，浓缩至干。将该化合物溶于少量乙醚，过滤，得到3.2g绿色固体。将1g该配合物在5mL乙酸中用1g活性Zn还原。在10℃的温度下放置1小时，温热至室温，搅拌过夜。加入水，用1N氢氧化钠碱化。用四氢呋喃和乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，浓缩，得到一种棕色油，用异丙醇结晶。300mg粗品结晶后得到130mg结晶。质谱：M+＋1(307) mp.206-8℃F.N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑的制备
室温下，用82mg四氢铝锂处理四氢呋喃中的500mg N-苄基-1-氮杂-(3，4-二氢)-8-甲氧基咔唑-2-酮，然后温热至50℃。按Fieser and Fieser方法(The Agents forOrganic Synthesis，Fieser，L.et al.，John Wiley and Sons，NY1967，p.583)进行反应，通过硅藻土过滤，浓缩至干。得到420mg粗品产物。该产物无需进一步纯化而在四氢呋喃中用三甲基甲硅烷基异氰酸酯处理两小时，浓缩至干。加入乙醚，分离得到360mg无定形固体。质谱：M+＋1(336)G.[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-1，2，3，4-四氢咔唑-8-基]氧乙酸甲酯的制备
将300mg N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢卡唑溶于10mL二氯甲烧冷却至-20℃。滴加10mL 1M溶于相同溶剂中的三溴化硼。将其在室温下搅拌三小时，倒入1N HCl-冰中。将其用乙酸乙酯萃取，用水盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得到190mg产物。将该物质溶于5mL二甲基甲酰胺，加入稍微过量的碳酸铯。在35℃温热10分钟后，加入溴乙酸甲酯，在室温下搅拌过夜。加入水用乙酸乙酯萃取，洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。通过闪式层析(用3∶1氯仿-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到45mg产物。质谱：
                    M+＋1(394)NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，7.0(m，1H)，6.95(d，1H)6.4(d，1H)5.25(s，2H)5.2(b，2H) 4.8(s，2H)，3.8(s，3H)，2.75(b，2H)，2.1(b，2H)，1.25(2，2H).H.[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-1，2，3，4-四氢咔唑-8-基]氧乙酸的制备
将15mg[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-8-基]氧乙酸甲酯溶于10mL 7∶1四氢呋喃∶甲醇，加入0.5mL 1N氢氧化钠。在室温下搅拌过夜，去提溶剂，用1N HCl酸化残留物，滤出固体。将其用水洗涤，真空干燥。质谱：M+＋1(380)实施例54-甲氧基-6-甲氧羰基-10-苯基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚的制备
Figure A9910809700701
A.3-苯基甲基-7-甲氧基吲哚的制备
将15g(0.086mol)2-甲氧基苯肼盐酸盐和12mL(0.9mol)3-苯基丙醛在300mL甲苯中的混合物回流1.5小时共沸除去水。将该悬浮液冷却，真空蒸发，将残留物溶于500mL二氯甲烷，将其与9mL(0.09mol)三氯化磷搅拌18小时。将该溶液倒入冰水中，充分搅拌，用碳酸氢钠碱化。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。通过硅胶层析纯化残留物，用己烷/5-15％乙酸乙酯梯度洗脱，得到8.0g(40％)粘性油状产物。                                 1H NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H)，4.10(s，2H)，6.65(d，1H)，6.90(s，1H)，7.00(t，1H)，7.10(d，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，4H)，8.20(brs，1H)B.2-[3-苯基甲基-7-甲氧基吲哚-1-基]-5-氯戊酸甲酯的制备
将2.7g(11mmol)步骤A的产物在75mL二甲亚砜和数毫升四氢呋喃中的溶液用480mg氢化钠(60％，矿物油中，12mmol)分批处理，搅拌10分钟，加入0.3g 18-冠醚-6和1.7g(13mmol)2-溴-5-氯戊酸甲酯，再搅拌16.5小时。将该溶液用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用水洗涤，用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。通过硅胶层析纯化残留物，用己烷/10-25％乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.7g(40％)油状产物。
   1H NMR(DMSOd6)δ：1.35(m，1H)，1.60(m，1H)，2.10(m，1H)，2.20(m，1H)，3.55(t，2H)，3.60(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00(s，2H)，6.60(d，1H)，6.85(t，1H)，7.00(d，1H)，7.10(m，1H)，7.15(s，1H)，7.20(m，4H).C.4-甲氧基-6-甲氧羰基-10-苯基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚的制备
在1.8g(4.7mmol)步骤B的产物和4mL(15mmol)氢化三正丁基锡在50mL甲苯中的溶液中滴加85mg(0.5mmol)2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)溶液。然后，将该溶液加热回流1小时，冷却，真空蒸发，转入乙酸乙酯中，与氟化钾一起摇动，过滤。将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到4-甲氧基-6-甲氧羰基-10-苯基甲基-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[1，2-a]吲哚和2-[3-苯基甲基7-甲氧基吲哚1-基]-戊酸甲酯的混合物，将其溶于25mL二噁烷，与450mg(2mmol)二氯二氰基醌一起搅拌30分钟。将该溶液真空蒸发，转入二氯甲烷，通过硅酸镁过滤，真空蒸发。通过硅胶层析纯化残留物，用己烷/10-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到75m(5％)无定形固体状产物。
                                               1H NMR(CDCl3)δ：1.70(m，1H)，1.85(m，1H)，2.20(m，1H)，2.35(m，1H)，2.70(m，1H)，3.00(m，1H)，3.70(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00(q，2H)，5.65(m，1H)，6.50(d，1H)，6.90(t，1H)，7.00 (d，1H)，7.10 (m，1H)，7.20(m，4H).实施例6(4-甲酰胺基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)氧乙酸的制备A.3-(4-甲氧基吲哚-3-基)乳酸甲酯的制备
在-5到-10℃下，将氯化锡(0.16mL，1.39mmol)滴入4-甲氧基吲哚(200mg，1.36mmol)和2，3-环氧丙酸甲酯(258mg，2.22mmol)在40mL四氯化碳中的溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，在继续搅拌的同时，使其慢慢温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到210mg黄色油，将其通过闪式柱层析(2∶1到1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到157mg(44％)黄色泡沫状产物。
               1H NMR(CDCl3)d：1.20(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.95(s，3H)，4.12(q，2H)，4.49(dd，1H)，5.27(s，2H)，6.50(d，1H)，6.83(d，1H)，7.08(m，2H)，7.31(m，5H).B.2-溴-3-(4-甲氧基吲哚-3-基)丙酸甲酯和2-溴甲基-3-(4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯混合物的制备
在-10℃下，将1，2-二溴四氯乙烷(71.6mg，0.22mmol)在1mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加入步骤A产物(29mg，0.11mmol)和三苯基膦(57.7mg，o.22mmol)在2mL 1，2-二氯乙烷中的溶液。将反应混合物温热至室温，再搅拌10-15分钟。真空浓缩，通过闪式柱层析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到31mg(86％)黄色油状的2-溴-3-(4-甲氧基吲哚-3-基)丙酸甲酯和2-溴甲基-3-(4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯的混合物。
                                      1H NMR(CDCl3)d：1.20(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.95(s，3H)，4.12(q，2H)，4.49(dd，1H)，5.27(s，2H)，6.50(d，1H)，6.83
(d，1H)，7.08(m，2H)，7.31(m，5H).C.2-溴-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基吲哚3-基)丙酸甲酯和2-溴甲基-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯混合物的制备
将步骤B产物混合物溶于5mL乙腈，加入～1当量碳酸钾。将其加热回流过夜，生成2-[4-甲氧基吲哚-3，3-基]螺环丙烷甲酸甲酯。在反应混合物这加入2当量苄基溴将其回流过夜。将该混合物过滤，浓缩。通过闪式柱层析(97∶1己烷∶乙醚)纯化残留物，得至到29mg(66％)的大约1∶9的2-溴-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基引哚-3-基)丙酸甲酯和2-溴甲基-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯的混合物。1H NMR(CDCl3)d：1.28(t，3H)，3.82(d，2H)，3.96(s，3H)，4.26(q，2H)，4.81(t，1H)，5.25(s，2H)，6.53(d，1H)，6.89(d，1H)，7.02-7.18(m，7H).D.2-乙酰基硫代甲基-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯的制备
在步骤C产物混合物(2.87g，7.0mmol)溶于15mL四氢呋喃和40mL二甲基甲酰胺形成的溶液中加入18-冠醚-6(0.31g)和硫代乙酸钾(12.2g，0.11mol)，然后在50℃下搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机相洗涤，干燥，浓缩。通过HPLC纯化残留物，得到1.8g(64.2％)产物。
                       1H NMR(CDCl3)d：1.19(t，3H)，2.28(s，3H)，3.54(dd，2H)，3.91(s，3H)，4.52(t，1H)，5.22(s，2H)，6.53(d，1H)，6.82(d，1H)，7.00(s，1H)，7.11(m，3H)，7.28(m，3H).E.2-巯甲基-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯的制备
在步骤D的产物(0.84g，2.0mmol)溶于乙醇(70mL)形成的溶液中加入碳酸钾(4.1g，30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将其用盐酸溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到0.74g(98％)产物。   1HNMR(CDCl3)d：1.21(t，3H)，1.55(t，1H)，3.03(m，2H)，3.91(s，1H)，4.19(q，2H)，4.50(t，1H)，5.22(s，3H)，6.48(d，1H)，6.83(d，1H)，6.98(s，1H)，7.10(m，3H)，7.27(m，3H).F.2-甲氧甲基巯甲基-3-(1-苯基甲基-4-甲氧基吲哚-3-基)乙酸甲酯的制备
在-75℃下，将数毫克18-冠醚-6和六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(4.54mL，0.5M甲苯中)加入步骤E产物(0.71g，1.92mmol)在四氢呋喃(45mL)中的溶液中。将该溶液在-75℃搅拌3分钟，加入碘甲基甲基醚(0.28mL，mmol)，再在-75℃搅拌20分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯和盐水的混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过柱层析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到650mg(82％)淡黄色油状产物。1H NMR(CDCl3)d：1.23(t，3H)，3.14(m，2H)，3.35(s，3H)，3.91(s，3H)，4.22(q，2H)，4.65(d，1H)，4.66(t，1H)，4.75(d，1H)，5.22(s，2H)，6.51(d，1H)，6.90(d，1H)，7.00(s，1H)，7.07(m，3H)，7.28(m，3H).G.4-甲氧羰基-5-甲氧基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚制备
将一铲溴化锌迅速加入步骤F产物(518mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)形成的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4.5小时。将该混合物到入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液中。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过柱层析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到269mg(56.4％)淡黄色油状产物
                     1H NMR(CDCl3)d：1.22(t，3H)，3.20(dd，1H)，3.59(d，1H)，3.72(d，1H)，3.83(s，3H)，4.21(m 3H)，4.53(t，1H)，5.18(d，1H)，5.24(d，1H)，6.43(d，1H)，6.82(d，1H)，6.98(d，1H)，7.09(t，1H)，7.22(m4H).H.4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚制备
在步骤G产物(120mg，0.31mmol)溶于苯(15mL)形成的溶液中加入新制备的甲基氯化氨基铝(0.67M，9.3mL)，混合物在50℃下搅拌过夜。将其冷却，加入1N盐酸，用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(3∶1己烷∶乙酸乙酯到乙酸乙酯到含1％甲醇的二氯甲烷)纯化残留物，得到49.3mg(45％)产物。MS FIA353.4(M＋1)；按C20H20N2O2S作元素分析：
理论值：C 68.16；H 5.72；N 7.95
实测值：C 68.31；H 5.83；N 8.05I.[4-甲酰胺基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基]氧乙酸乙酯的制备
在步骤H产物(210mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(30mL)形成的溶液中加入三溴化硼(10mL，1M二氯甲烷中)。将该混合物搅拌0.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用含1％甲醇的二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩。将粗品4-甲酰胺基-5-羟基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚溶于13mL DMF中，将所得溶液用氢化钠(50mg，60％，矿物油中，1.25mmol)处理5分钟，然后用溴乙酸乙酯(0.09mL，1.2mmol)处理1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层洗涤，干燥，浓缩。通过柱层析(含1％-2％甲醇的二氯甲烷)纯化残留物，得到79mg(31％)黄色泡沫状产物。MSFIA425.2(M＋1)；按C23H24N2O4S作元素分析：
理论值：C 65.07；H 5.57；N 6.47
实测值：C 65.88；H 5.57；N 6.47J.(4-甲酰胺基-9-苯基甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)氧乙酸的制备
在步骤I产物(53.7mg，0.13mmol)溶于混合溶剂(5mL，四氢肤喃∶甲醇∶7水，3∶1∶1)形成的溶液中加入氢氧化锂(～2.5当量)。将该溶液搅拌过夜，酸化至PH～2，用乙酸乙酯萃取。就有机溶液用硫酸钠干燥；真空蒸发，得到37mg(74％)黄色固体状标题化合物。MSFIA397.1(M＋1)；按C21H20N2O4S作元素分析：
理论值：C 63.62；H 5.08；N 7.07
实测值：C 63.83；H 5.33；N 6.87实施例73，4-二氢-4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯基甲基-吡喃并[3，4-b]吲哚的制备A.[4-甲氧基吲哚-3-基]乙酸乙酯的制备
在0-5℃下，在2.94gm(20mmol)4-甲氧基吲哚溶于150mL四氢呋喃形成的溶液中先慢慢加入13mL正丁基锂(1.6M，己烷中，20mmol)，接着慢慢加入20mL氯化锌(1.0M，乙醚中；20mmol)。除去冷却浴，将该溶液搅拌2小时，然后用2.1mL(25mmol)溴乙酸乙酯处理19小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物经硅胶层析，用己烷/10-50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到原料(40％)和2.3gm(50％)油状产物。1H NMR(CDCl3)δ：1，25(t，3H)，3.85(s，3H)，3.90(s，2H)，4.10(q，2H)，6.45(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(s，1H)，7.05(t，1H)，8.00(brs，1H).B.[4-甲氧基-1-苯基甲基吲哚-3-基]乙酸乙酯的制备
将步骤A产物1.6gm(6.9mmol)在75mL中的溶液先用300mg氢化钠(60％，矿物油中；7.5mmol)分批处理，再用1.0mL(8.4mmol)苄基溴处理4小时，然后用乙酸乙酯和水烯释。将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物经硅胶层析，用己烷/10-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.0g(45％)油状产物。
                            1H NMR(CDCl3)δ：1.25(t，3H)，3.85(s，3H)，3.90(s，2H)，4.10(q，2H)，5.25(s，2H)，6.50(d，1H)，6.85(d，1H)，6.95(s，1H)，7.05(t，1H)，7.10(d，2H)，7.2 5(m，3H).MS ES+324.0(M＋1).C.2-[4-甲氧基-1-苯基甲基吲哚-3-基]-3-苯基甲氧基丙酸乙酯的制备
在-75℃及氮气氛下，在搅拌下，将六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(9.54mL，0.5M甲苯中，4.77mmol)慢慢加入步骤B产物(1.4g，4.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在-75℃下，将所得反应混合物搅拌两分钟，并用氯甲基苄基醚(1.7g，8.6mmol)处理。将反应混合物在-75℃搅拌0.5小时，倒入乙酸乙酯和盐水的混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。通过闪式柱层析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到1.34g(70.3％)黄色油状产物。
                               1H NMR(CDCl3)δ：1.22(t，3H)，3.88(s，3H)，3.94(dd，1H)，4.21(m，3H)，4.56(s，2H)，4.75(dd，1H)，5.20(s，2H)，6.40(d，1H)，6.81(d，1H)，7.02-7.3 4(m，7H).D.2-[4-甲氧基-1-苯基甲基吲哚-3-基]-3-羟基丙酸乙酯的制备
在搅拌下，将5％Pd/C(0.17g)和1mL1N盐酸加入步骤C产物(0.33g)溶于乙酸乙酯)50mL)形成的溶液中。在大约1大气压氢气及室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，用碳酸氢钠溶液中和，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到0.23g(89％)黄色油状产物。
           1H NMR(CDCl3)δ：1.21(t，3H)，3.87(s，3H)，3.92(dd，1H)，4.20(m，3H)，4.44(dd，1H)，5.21(s，2H)，6.43(d，1H)，6.84(d，1H)，6.98(s，1H)，7.00(m，3H)，7.30(m，3H).E.2-[4-甲氧基-1-苯基甲基吲哚-3-基]-3-甲氧基丙酸乙酯的制备
在-75℃及搅拌下，将六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(1.63mL，0.5M甲苯中，0.815mmol)慢慢加入步骤D产物(0.26g，0.74mmol)在四氢肤喃(18mL)中的溶液中。将该溶液在-75℃搅拌2分钟，加入碘甲基甲基醚(0.13mL，1.48mmol)。在-75℃放置15分钟后，将反应混合物用盐水和乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过柱层析(4∶1到3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到0.23g(79.3％)黄色油状产物。
        1H NMR(CDCl3)δ：1.21(t，3H)，3.35(s，3H)，3.91(s，3H)，9.95(m，2H)，4.22(q，2H)，4.65(s，2H)，4.72(dd，1H)，5.21(s，2H)，6.41(d，1H)，6.82(d，1H)，7.04(m，4H)，7.24(m，3H).F.3，4-二氢-4-乙氧羰基-5-甲氧基-9-苯基甲基吡喃并[3，4-b]吲哚的制备
在0-5℃及搅拌下，将步骤E产物(148mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(4mL)形成的溶液慢慢加入三氟化硼醚合物(0.071mL，0.55mmol)溶于二氯甲烷(6mL)形成的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5小时使反应完全。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到49.3mg(36.2％)白色固体状产物。
           1H NMR(CDCl3)δ：1.21(t，3H)，3.88(s，3H)，4.05(dd，1H)，4.15(m，1H)，4.24(m，3H)，4.60(d，1H)，4.78(d，1H)，5.04(d，1H)，5.18(d，1H)，6.44(d，1H)，6.82(d，1H)，7.01(m，3H)，7.22(m，3H).G.3，4-二氢-4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯基甲基-吡喃并[3，4-b]吲哚的制备
在步骤F产物(490mg，1.34mmol)溶于苯(50-80mL)形成的溶液中加入新制备的甲基氯化氨基铝(0.67M，60mL，40mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时，冷却，加入1N盐酸分解，用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析纯化残留物，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗脱，得到335mg(74.6％)产物。MS FIA 337.2(M＋1)；按C20H20N2O3作元素分析：
理论值：C，71.41；H，5.99；N，8.33
实测值：C，71.51；H，6.19；N，8.26实施例82-[(2，9-二苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧]乙酸的制备A.4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧吲哚的制备
室温下将咪唑(15.3g，225mmol)加入4-羟基吲哚(20g，150mmol)溶于300mL无水二氯甲烷形成的溶液。将所得混合物用叔丁基二甲基氯化硅(25g，165mmol)处理。在室温下搅拌过夜，将反应混合物倒入300mL水中。分层，将水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到一种黑色油。通过Prep500(硅胶，0％到5％乙酸乙酯/己烷)纯化粗品残留物，定量地得到淡紫色蜡状固体标题化合物。MS(电喷雾，NH4OAc)m/e [M＋1]+48，[M－1]-246按C14H21NOSi作元素分析：
理论值：C 67.96；H 8.55；N 5.66
实测值：C 69.10；H 8.79；N 5.70B.[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧吲哚]-3-乙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将吲哚(78)(247mg，1.00mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液冷却至-10℃，然后在30秒内使用注射器滴加1.6M己烷中的正丁基锂(0.625mL，1.00mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，一次加入乙醚中的1M氯化锌(1.0mL，1.00mmol)。在将其温热至室温的同时，将该溶液搅拌2小时。在该溶液中一次加入碘乙酸乙酯(0.118mL，1.00mmol)。反应混合物变黑但保持透明。将该混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩。直接通过硅胶(30×35mm柱)纯化残留物，用二氯甲烷洗脱。浓缩合适的馏分，得到192mg(57.8％)白色固体状标题化合物。MS(电喷雾，NH4OAc)m/e [M＋1]+334，[M－1]-332按C18H27NO3Si作元素分析：
理论值：C 64.86；H 8.11；N 4.20
实测值：C 65.11；H 8.02；N 4.24C.[2，9-二苄基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-1，2，3，4-四氢-β-咔啉]-4-乙酸乙酯的制备
将酯(79)(5.08g，15.2mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加0.5M甲苯中的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(32mL，16mmol)处理。将所得溶液搅拌10分钟，然后一次加入苄基碘(3.32g，15.2mmol)。除去冷却浴，将该混合物迅速温热至0℃，然后慢慢温热至室温。在室温下搅拌75分钟后，将该混合物真空浓缩。将残留物转入乙醚，用10％柠檬酸水溶液，水和碳酸氢钠饱和溶液连续洗涤。将醚化物溶液用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶(70×130mm柱)纯化残留物，先用500mL1∶1二氯甲烷/己烷洗脱，再用500mL二氯甲烷洗脱。将合适的馏分合并，真空浓缩，得到5.90g(91％)棕色油状[1-苄基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧吲哚]-3-乙酸乙酯。将苄基胺(2.14g，20.0mmol)和多聚甲醛(1.80g，120mmol)合并，在无水甲醇(10mL)中加热回流2小时。将该混合物真空浓缩，真空干燥30分钟，得到水白色油状苄基二(甲氧基甲基)胺粗品。该物质可不经纯化直接使用。在冷却的[1-苄基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧吲哚]-3-乙酸乙酯(190mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃(2mL)形成的溶液中通过注射器滴加0.5M的甲苯中的二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.98mL，0.49mmol)。搅拌10分钟后，在该混合物中一次加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.057mL，0.45mmol)将该混合物温热至室温，真空浓缩。将残留物真空干燥30分钟，得到三甲基甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(81)。将残留物乙烯酮缩二乙醇(81)迅速溶于二氯甲烷(30mL)，在其中加入新制备的苄基二(甲氧基甲基)胺(175mg，0.90mmol)。将该混合物冷却至-78℃，用1M乙醚中的氯化锌(0.9mL，0.9mmol)。将该混合物温热至室温，继续搅拌45分钟。将该混合物用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，通过硅胶柱，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。将所需的馏分合并，真空浓缩然后在SCX柱(1g，Varian)上用甲醇和氨洗脱。将所需的馏分合并，浓缩，通过硅胶纯化，用二氯甲烷洗脱，得到34mg(14％)标题化合物三环吲哚。MS(离子轰击，NH4OAc)m/e [M＋1]+555按C34H42N2O3Si作元素分析：
理论值：C 73.64；H 7.58；N 5.05
实测值：C 73.42；H 7.61；N 5.15D.2-[(2，9-二苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧]乙酸乙酯的制备
在氮气氛下，用5mL(5mmol)1N氢氧化锂处理565mg(1.02mmol)步骤C化合物溶于10mL 1∶1甲酯/四氢呋喃形成的溶液。将该混合物迅速温热，在室温下搅拌2小时，真空浓缩至约5mL。将该溶液的pH值用1N盐酸调节至～5到6。将所得沉淀收集，干燥，得到430mg(102％)羟基酸。将该产物和羟基苯并三唑(160mg，1.19mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(940mg，2.30mmol)悬浮在30mL1∶1四氢呋喃/二氯甲烷中。将该混合物剧烈搅拌10分钟，用氨气饱和，剧烈搅拌1小时，真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液分配。将乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶塞纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱。蒸发洗脱液，得到175mg(43％)羧酰胺。
将该化合物溶于3mL无水四氢呋喃，冷却至-70℃，用0.5M甲苯(0.85ml，0.425mmol)中的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾处理。将该溶液搅拌10分钟，然后一次加入溴乙酸乙酯。在温热至室温的同时将反应物搅拌6小时。将该混合物真空浓缩，通过硅胶柱层析纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到86mg(41％)标题化合物。MS(离子轰击，NH4OAc)m/e[M＋1]+498按C30H31N3O4作元素分析：
理论值：C 72.43；H 6.24；N 8.45
实测值：C 72.54；H 6.36；N 8.64E.2-[(2，9-二苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧]乙酸的制备
将步骤D化合物(78mg，0.16mmol)溶于2mL 1∶1四氢呋喃/甲醇形成的溶液与1M氢氧化锂(0.63mL，0.63mmol)搅拌3小时。将该混合物真空浓缩，得到一种白色固体。将该固体悬浮在2mL水中，用1N盐酸将pH值调节至～5到6，形成一些不同的白色固体。过滤收集新的固体，真空干燥，得到68mg(93％)标题化合物。MS(离子轰击，NH4OAc)m/e[M＋1]+470按C28H27N3O4·0.8H2O作元素分析：
理论值：C 69.49；H 5.96；N 8.68
实测值：C 69.50；H 5.64；N 8.54F.2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧]乙酸盐酸盐的制备
将步骤E化合物(68mg，0.14mmol的悬浮液用3-4滴1NHCl处理，形成溶液。在该溶液中加入10％钯碳(70mg)。将反应瓶用氮气和氢气适当清洗，然后在氢气氛下搅拌18小时。将该混合物过滤，用甲醇充分洗涤固体。将滤液真空浓缩，得到酸和甲酯的混合物。将该混合物在约2mL甲醇中用1N氢氧化锂水溶液(0.3mL)处理2小时。将该混合物真空浓缩，将残留物用1N HCl酸化至pH＝5，结果形成沉淀。过滤收集沉淀。真空浓缩滤液得到残留物。通过反向层析纯化收集到的固体和残留物，，得到31mg(68％)标题化合物HCl盐。MS(离子轰击，NH4OAc)m/e [M＋1]+380。
                IR(KBr，cm-1)3393(br)，3100-2500(COOH)，1735，1671，1638，1615，1445，1263，1133，731，722.三环化合物的治疗用途
认为本申请描述的化合物主要通过直接抑制人类sPLA2，而不是通过作为花生四烯酸拮抗剂，或与花生四烯酸级联反应中花生四烯酸有关的其他活性剂，如5-脂氧合酶，环氧合酶，等，而实现其有利的治疗作用的。
本发明抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法包括使sPLA2与治疗有效量的式(I)化合物或其盐接触。
本发明方法可用于缓解哺乳动物(例如，人)败血症休克，成人呼吸窘迫综合症，胰腺炎，创伤，支气管哮喘，过敏性鼻炎，和类风湿性关节炎的病理作用；该方法包括对哺乳动物使用治疗有效量的式(I)化合物。“治疗有效”量指可以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放，并可抑制花生四烯酸级联及其有害产物的量。通过采集体液样品并用常规方法测定sPLA2含量可容易地确定用于抑制sPLA2介导的的本发明化合物的治疗有效量。
本申请文件中，被治疗的人和动物被称为“哺乳动物”，显然，最优选的治疗对象是人。但是应当注意，对人以外的动物中枢神经系统的不利条件的研究才刚刚开始。一些这种治疗正投入使用。因此我们期待本发明化合物能够应用于人以外的动物。显然，其他动物的剂量范围与人的剂量范围有很大的不同，因此所述的剂量范围需要重新计算。例如，小狗的大小可能仅为一般人的1/10，因此，需要使用更小的剂量。某些人以外动物有效剂量的测定可采用与下文中人使用的方法相同的测定方法，兽医非常熟悉这些测定方法。本发明药剂
如前所述，本发明化合物用于抑制sPLA2介导的脂肪酸如花生四烯酸的释放。术语“抑制”表示通过本发明化合物预防或治疗sPLA2激发的脂肪酸释放的明显减少。术语“药学上可接受的”表示载体，稀释剂或赋型剂必须与其他组分兼容，不能对患者产生有害影响。
一般说来，本发明化合物非常适于以这样的剂型给药：一般不产生严重的副作用而发挥药效、以单剂量形式给药、如果需要，剂量可分成所需要的分剂量在一天中以适当的次数给药。
显然，根据本发明，为了实现治疗或预防效果而使用的化合物的特殊剂量由治疗的特殊条件决定，例如，给药方式、患者的年龄、体重和患者的反应和被治疗者的身体状况以及患者疾病的严重程度。典型的日剂量中含约0.01mg/kg到约50mg/kg体重本发明活性化合物的无毒剂量水平。
优选的药物制剂为单剂量制剂。单剂量制剂可为单个胶囊或片剂，或者合适数量的上述剂型。单剂量组合物中的活性组分的量可根据特殊的治疗用途在约0.1到约1000毫克或更多的范围内变化或调节。最好是需要根据患者的年龄和身体状况改变剂量。剂量也取决于给药途径。
“慢性”疾病为缓慢发展和长期维持的疾病状况。在这种情况下，诊断和治疗将持续整个疾病过程。“急性”短期噁化，随后恢复的疾病。在急症条件下，症状开始时使用药物，症状消失后不再使用药物。
胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎和类风湿性关节炎可以急性或慢性的方式发作。因此，这些疾病的治疗也要采用急性和慢性的方式。另一方面，当诊断为败血症休克，成人呼吸窘迫综合症时，要以急性疾病的方式治疗。
本发明化合物可以各种途径给药，包括口服，气雾剂，直肠，表面，皮下，静脉，肌内，和鼻内给药。
通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起合并(例如，混合)可制备本发明药物制剂。本发明药物制剂可使用已知的和容易得到的组分通过已知方法制备。
在制备本发明的组合物时，活性组分一般可与载体混合，或由载体稀释，或由载体包封，其形式可为胶囊，香粉，纸或其他包容物。当载体作为稀释剂时，它可为用作赋型剂的固体，半固体或液体材料，或者用于片剂，丸剂，粉末，锭剂，酏济剂，悬浮液，乳剂，溶液，糖浆，气雾剂(固体或液体介质)，或软膏，含有，例如，最多10％重量的活性化合物。本发明化合物优选在给药前配制。
药物制剂中可使用任何合适的本领域已知的载体。在这些制剂中，载体可以是固体，液体，或固体和液体的混合物。固体形式的制剂包括粉末，片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，它也可用作芳香剂，润滑剂，溶解剂，悬浮剂，粘合剂，片剂崩解剂和包封物质。
用于口服的片剂可含有合适的赋型剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙，以及崩解剂，如玉米，淀粉，或藻酸，和/或粘合剂，例如，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸，或滑石。
用于粉末的载体为粉碎的很细的固体，粉碎的很细的活性组分与其混合。在片剂中，活性组分与具有一定粘合性质的载体以适当的比例混合，压制成所需的形状和大小。粉末和片剂优选地含有约1到99重量百分比的活性组分，即本发明新化合物。合适的固体载体为碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄耆胶，甲基纤维素，低熔点蜡，和可可脂。
用于制剂的无菌液体包括悬浮液，乳剂，糖浆和酏剂。
活性组分可溶于或悬浮于药学上可接受的载体，如无菌水，无菌有机溶剂或它们的混合物中。活性组分常溶于合适的有机溶剂，如含水丙二醇中。通过将粉碎的很细的活性组分分散于含水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液或合适的油中可得到其他组合物。
下列药物制剂1到8仅仅说明本发明而不是为了限制本发明的范围。“活性组分”指式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体。制剂1
使用下列组分制备硬明胶胶囊：
                                 量(mg/胶囊)2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-(4-甲基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸            250无水淀粉                                 200硬脂酸镁                                 10共                                       460mg制剂2
使用下列组分制备片剂
                                     量(mg/片剂)2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-[4-(三氟甲基)苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸                250结晶纤维素                                   400发烟二氧化硅                                 10硬脂酸                                       5共                                           665mg将各组分混合，压制成各重665mg的片剂制剂3
制备含有下列组分的气雾剂溶液：
                                    重量2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-(3-苯甲酰基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸           0.25乙醇                                    22.75推进剂22(氯代二氟代甲烷)                74.00共                                      100.00
将活性化合物与乙醇混合，将该混合物加入一部分推进剂中，冷却至-30℃，移至进料装置。将所需要的量送入不锈钢容器并用其余部分推进剂稀释。在容器上安装阀门。制剂4
按照下列配方制备各含60mg活性组分的片剂：2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-(2，4，6-三氟苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸     60mg淀粉                              45mg微晶纤维素                        35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)        4mg羧甲基淀粉钠                      4.5mg硬脂酸镁                          0.5mg滑石                              1mg共                                150mg
将活性组分，淀粉和纤维素通过No.45目美国筛，充分混合。将所得粉末与含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液混合，然后通过No.14目U.S.筛。将所得颗粒在50℃干燥并通过No.18目美国筛。将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石先通过No.60目美国筛，然后与上述颗粒混合，在压片机中压制，得到各重150mg的片剂。制剂5
按照下列配方制备各含80mg活性组分的胶囊：2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-(2-氟苄基)-9H-吡定并[3，4-b]吲哚基]乙酸四氢卡唑-4-甲酰胺      80mg淀粉                                                59mg微晶纤维素                                          59mg硬脂酸镁                                            2mg共                                                  200mg
将活性组分，纤维素，淀粉，和硬脂酸镁混合，通过No.45目U.S.筛，装入200mg容量的硬明胶胶囊。制剂6
按照下列制备各含225mg活性组分的栓剂：2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-五氟苄基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸        225mg饱和脂肪酸目油酯                     2,000mg共                                   2,225mg
将活性组分通过No.60目U.S.筛，悬浮在预先微热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。将该混合物倒入标称2g容量的栓剂模具中，然后冷却。制剂7
按照下列配方制备每5制剂含50mg活性组分的悬浮液2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-(3，4，5-三甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸    50mg羧甲基纤维素钠                   50mg糖浆                             1.25ml苯甲酸溶液                       0.10ml调味剂                           q.v.着色剂                           q.v.加纯水至                         5ml
将活性组分通过No.45 目U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，得到牙膏状物。将苯甲酸溶液，调味剂和着色剂用部分水稀释，搅拌下，将其加入上述牙膏状物。加足量水至所需的体积。制剂8
按照下列配方制备静脉注射制剂：2-[4-氧代-5-甲酰胺基-9-(3，5-二氟苄基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸             100mg等渗盐水                                  1,000ml
含有上述组分的溶液一般是以制备每分钟1ml的给药速度通过静脉注射方式给药。测定试验测定实施例1
下列染色测定方法用于鉴定和评估重组人体分泌磷脂酶A2抑制剂。本申请描述的测定适于使用96孔微量滴定板的高容量筛选。该测定方法的一般性描述见文献，
                                  “Analysis of HumanSynovial Fluid Phospholipase A2 on Short ChainPhosphatidylcholine-Mixed Micelles：Development of aSpectrophotometric Assay Suitable for a MicrotiterplateReader”，by Laure J.Reynolds，Lori L.Hughes，and EdwardA Dennis，Analytical Biochemistry，204，pp.190-197，1992(该文献作为参考收编于此)：试剂：
反应缓冲液
CaCl2·2H2O (1.47g/l)
KCl(7.455g/l)
牛血清白蛋白(不含脂肪酸)(1g/l)
    (SigmaA-7030，Sigma Chemical Co.St.Louis MO，USA的产品)
TRIS Hcl(3.94g/l)
pH7.5(用NaOH调节)
酶缓冲液
0.05NaoAc·3H2O，pH4.5
0.2NaCl
用乙酸把pH调节到4.5DTNB-5，5-′二硫代双(2-硝基苯甲酸)外消旋的二庚酰硫基-PC
外消旋的1，2-双(庚酰硫基)-1，2-二去氧-sn-甘油-3-磷酰胆碱
TRITONX-100TM，以6.249mg/ml在反应缓冲液中配制成10μMTRITONX-100TM是聚氧乙烯非离子型去污剂，由Pierce Chemical Company，3747N.Meridian Road，Rockford，Illinois 61101公司提供
反应混合物将测定体积的以100mg/ml的浓度存在于氯仿中的外消旋二庚酰硫基-PC干燥并再溶于10毫摩尔的TRITON X-100TM非离子去污剂水溶液中。在该溶液中加入反应缓冲液，然后加入DTNB，得到反应混合物。
所得反应混合物含1mM二庚酰硫基-PC基质，0.29mm TRITON X-100TM洗涤剂，和0.12mm DTMB，这些物质存在于pH7.5的缓冲水溶液中。测定方法
1.在所有孔中加入0.2反应混合物；
2.在适当的孔中加入10试验化合物(或空白溶剂)，混合20秒；
3.在适当的孔中加入50毫微克sPLA2(10微升)；
4.将滴定板在40℃培养30分钟；
5.用自动平板测定仪测定各孔在405纳米处的吸收。
所有化合物试验三次。典型地试验化合物的最终浓度为5ug/ml。在405纳米测量时，与未抑制的对照反应物相比，如果化合物具有40％或更高的抑制率，则认为该化合物具有活性。在405纳米处不产生颜色证明产生了抑制。将初步发现具有活性的化合物重新测定以确定它们的活性，如果具有足够的活性，测定其IC50值。典型地，通过将试验化合物依次稀释两次，使最终浓度范围为45ug/ml到0.35ug/m，测定IC50值(见表I)。更强的抑制剂需要更高程度的稀释。在所有情况下，通过在405纳米处测量含抑制剂的反应物与无抑制剂的对照反应物的比，可得到％抑制率。将各样品滴定三次，将所得数值平均，绘图，计算IC50值。通过将log浓度对10-90％抑制范围的抑制值作图，测定IC50值。
测定实施例1试验了典型的本发明化合物(实施例1-19)，发现有效抑制浓度小于100μM。测定实施例2方法：
将雄性Hartley种荷兰猪(500-700g)通过断头处死，完整取出其心脏和肺，置于充气(95％O2：5％CO2)的Krebs缓冲液中。将背胸膜条(4×1×25mm)沿与下肺叶外缘平行的完整的实质切片(8×4×25mm)的切口切下。从一个肺叶上得到两个相邻的胸膜条，代表一个组织样品，在其两端打结，独立地系在一根金属支撑柱上。将该柱系在Grass力量-位置转换器(Model FTO3C，product of Grass Medical InstrumentsCo.，Quincy，MA，USA)上。在监视器和热记录仪(product of ModularInstruments，Malvem，PA)显示等长张力。将所有的组织置于温度保持在37℃的10ml装套的组织浴中。该组织浴中连续地通气，其中含有组成(毫升)如下的经修正的Krebs溶液NaCl，ll8.2；KCl，4.6；CaCl2·2H2O，2.5；MgSO4·7H2O，1.2；NaHCO3，24.8；KH2PO4，1.0，和葡萄糖，10.0。从该肺的另一片肺叶的胸膜条用于配对试验。由张力/反应曲线得到的初步数据显示800mg的试验张力最理想。如果浴中液体循环变化，使组织平衡45分钟。累计浓度-反应曲线：
首先，将组织用KCl(40mM)激发三次以试验组织的生存力，以取得一致的反应。记录完对KCl的最大反应后，洗涤组织使其在下次激发前恢复到基线。通过按半对数-log10增幅提高组织浴中拮抗剂浓度(sPLA2)，同时保持组织中原有浓度不变，由胸膜条得到累计浓度-反应曲线(参考文献1，supra.)。由前一浓度引发的收缩达到平台后，拮抗剂的浓度增加了。由各组织得到浓度-反应曲线。为了最大程度地减小从不同动物得到的组织之间的差异，收缩反应用最终KCl激发得到的最大反应的百分数表示。在研究各种药物对sPLA2收缩作用的影响时，可在sPLA2浓度-反应曲线开始前30分钟，将化合物及其相应的赋型剂加入组织。统计学分析
将不同试验的数据混合，按最大KCl反应的百分数表示(平均值±标准偏差)。为了评估浓度反应曲线中由药物引起的向右偏移，同时使用与Waud(1976)，Equation26，p.163，(参考文献2)所述相似的统计学非线性模型方法分析曲线。该模型包括四个参数：最大组织反应(假定各曲线是相同的)，相对于对照曲线的ED50值，曲线的斜度，和pA2，为了达到等量反应，拮抗剂的浓度需要增加两倍。使用与Waud(1976)，Equation 27，p.164，(参考文献2)所述相似的统计学非线性模型方法测定的Schid斜率为1。Schid斜率为1表示该模型与竞争性拮抗剂的假想一致；因此，pA2可被看作是表观抑制剂解离常数KB。
为了评估药物对最大反应产生的抑制，可在有或没有药物存在时测定sPLA2反应(10μg/ml)，并计算各对组织的百分抑制率。下表2为典型实施例的抑制活性。参考文献1
              -Van.J.M.：Cumulative dose-responsecurves.II.Technique for the making of dose-responsecurves in isolated organs and the evaluation of drugparameters.Arch.Int.pharmacodyn.Ther.，143：299-330，1963.参考文献2. Ref.2-Waud，D.：Analysis of dose-responserelationships.in Advances in General and CellularPharmacoloqv eds Narahashi，Bianchi l：145-178，1976.
在测定实施例2中试验了本发明化合物(实施例1-19)，发现低于20μM的浓度下是有效的。测定实施例3sPLA2转基因小鼠测定材料和方法
用于这项试验的小鼠为成熟的，6-8月龄，ZnSO4-刺激的，半合子系2608a转基因小鼠(Fox等人1996)。来自该系的转基因小鼠表达了肝脏和其他组织中人类sPLA2，当其用ZnSO4产生最大刺激时在其约173±10ng/ml的循环中基本上达到人类sPLA2水平(Fox等人1996)。将这些小鼠恒温和恒湿喂养，任意给水和食物。动物房的光线保持12-小时明暗循环，所有的试验都在每天早晨提供光线的相同时间进行。
对于静脉试验，将静脉用药团形式的化合物和赋型剂以0.15ml的体积经尾静脉给药。赋型剂中含有1-5％二甲亚砜，1-5％乙醇和10-30％水中的聚乙二醇300；这些组分的浓度可随化合物的溶解性调节。在给药或给赋型剂前以及给药后30分钟，2和4小时从后眶给小鼠放血。每个剂量使用三到六只小鼠。使用3mM脱氧胆酸钠和1mM 1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基3-磷酰胆碱按修饰的磷脂酰胆碱/脱氧胆碱混合胶囊测定法测定血清中PLA2的催化活性(Fox等人1996，Schadlich，等人，1987)。
对于口服试验，将化合物溶于1-5％乙醇/10-30％聚乙二醇的水溶液或悬浮于5％葡萄糖水溶液中，用管饲法给药。从后眶血中制备血清，按上述测定PLA2催化活件。
参考文献
Fox，N.，M.Song，J.Schrementi，J.D.Sharp，D.L.
White，D.W.Snyder，L.W.Hartley，D.G.Carlson，N.J.
Bach，R.D.Dillard，S.E.Draheim，J.L.Bobbitt，L.
Fisher and E.D.Mihelich.1996.
Eur.J.Pharmacol.308：195.
Schadlich，H.R.，M.Buchler，and H.G.Beger，1987，J.
Clin.Chem.Clin.
Biochem.25，505.
将典型的本发明化合物进行测定实施例3的试验，发现均有效。
虽然上文用某些特殊的优选方案说明本发明，但是本发明并不限于这些特殊的实施例，本发明的范围如附加的权利要求书所述。

Claims (23)

1.式(I)的化合物或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐：
Figure A9910809700021
其中：A是苯基或吡啶基，其中氮原子位于5、6、7或8位；B或D之一是氮原子，另一个碳原子；Z是环己烯基、苯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基、或者在1、2或3位有一个选自硫或氧的杂原子，在1、2、3或4位有一个氮原子的6-员杂环；…是双键或单键；R20选自基团(a)、(b)和(c)，其中：
(a)是-(C5-C20)烷基、(C5-C20)链烯基、(C5-C20)链炔基、碳环基或杂环基，
(b)是一个独立地选自互不干扰的一个或多个取代基取代的(a)基团，
(c)是基团-(L)-R80，其中-(L)-是一个由1-12个选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的二价连接基团，其中-(L)-中的原子组合选自(i)只由碳原子和氢原子，(ii)只由一个硫原子，(iii)只由一个氧原子，(iv)只由一个或两个氮原子和一个氢原子，(v)只由碳原子、氢原子和一个硫原子，和(vi)只由碳原子、氢原子和氧原子组成的基团，其中R80选自(a)或(b)；R21是一个互不干扰的取代基；R1′是-NHNH2、-NH2或-CONH2；R2′选自-OH和-O(CH2)tR5′，其中R5′是H、-CN、-NH2、-CONH2、-CONR9R10、-NH-SO2R15、-CONHSO2R15，其中R15是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的基和-(La)-(酸性基团)，其中-(La)-是一个长度为1-7的酸连接基团，而t是1-5；R3′选自互不干扰的取代基、碳环基、由互不干扰的取代基取代的碳环基、杂环基、由互不干扰的取代基取代的杂环基；条件是A或Z之一是杂环，而且当D是氮原子时，Z的杂原子选自1、2或3位的硫或氧和1、2、3或4位的氮原子。
2.式(II)的化合物、其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐
Figure A9910809700031
(II)其中：R1是-NHNH2或-NH2；R2选自-OH和-O(CH2)mR5，其中
R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
Figure A9910809700032
其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、其中R15是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基，其中m是1-3；R3是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基，其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基，而n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、吡啶基、苯基或被-(C1-C6)烷基取代的苯基、卤素、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)烷氧基、-CN、-(C1-C4)烷硫基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基；A是苯基或其中氮原子位于5、6、7或8位的吡啶基；Z是环己烯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基或者是含有一个选自1、2或3位的硫原子或氧原子和1、2、3或4位的氮原子的杂原子的6-员杂环，或者其中杂环上的一个碳原子选择性地被＝O取代的；条件是A或Z之一是杂环。
3.权利要求2的化合物，选自：(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑5-基)氧基乙酸、(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸、[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂1，2，3，4-四氢咔唑-8基]基乙酸、4-甲氧基-6-甲氧基羰基-10-苯甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚、(4-甲酰胺基-9-苯甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)氧代乙酸、3，4-二氢-4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯甲基吡喃并[3，4-b]吲哚、2-[(2，9-双苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐。
4.一种含有权利要求1所说的式I化合物和一种药学上可以接受的载体或稀释剂的药物制剂。
5.一种含有权利要求2所说的式II化合物和一种药学上可以接受的载体或稀释剂的药物制剂。
6.一种含有权利要求1所说的式I化合物和一种药学上可以接受的载体或稀释剂、适用于治疗与抑制sPLA2有关的疾病的药物制剂。
7.一种含有权利要求2所说的式II化合物和一种药学上可以接受的载体或稀释剂、适用于治疗与抑制sPLA2有关的疾病的药物制剂。
8.一种选择性地抑制需要这种治疗的哺乳动物体中sPLA2的方法，包括以治疗有效量的式I的化合物或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐，向所说的哺乳动物给药(I)其中A是苯基或吡啶基，其中氮原子位于5、6、7或8位。B或D之一是氮原子，另一个为碳原子；Z是环己烯基、苯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基、或者在1、2或3位有一个选自硫或氧的杂原子，在1、2、3或4位有一个氮原子的6-员杂环；
Figure A9910809700051
是双键或单键；R20选自基团(a)、(b)和(c)，其中：
(a)是-(C5-C20)烷基、(C5-C20)链烯基、(C5-C20)链炔基、碳环基或杂环基，
(b)是一个独立地选自互不干扰的一个或多个取代基取代的(a)基团，
(c)是基团-(L)-R80，其中-(L)-是一个由1-12个选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的二价连接基团，其中-(L)-中的原子组合选自(i)只由碳原子和氢原子，(ii)只由一个硫原子，(iii)只由一个氧原子，(iv)只由一个或两个氮原子和一个氢原子，(v)只由碳原子、氢原子和一个硫原子，和(vi)只由碳原子、氢原子和氧原子组成的基团，其中R80选自(a)或(b)；R21是一个互不干扰的取代基；R1′是-NHNH2、-NH2或-CONH2；R2′选自基团-OH和-O(CH2)tR5′，其中R5′是H、-CN、-NH2、-CONH2、CONR9R10、-NHSO2R15、-CONHSO2R15，其中R15是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基和-(La)-(酸性基团)，其中-(La)-是一个长度为1-7的酸连接基团，而t是1-5；R3′选自互不干扰的取代基、碳环基、由互不干扰的取代基取代的碳环基、杂环基、由互不干扰的取代基取代的杂环基；条件是A或Z之一是杂环，而且当D是氮原子时，Z的杂原子选自1、2或3位的硫或氧，和1、2、3或4位的氮原子。
9.一种选择性地抑制需要这种治疗的哺乳动物体中sPLA2的方法，包括以治疗有效量的式II的化合物或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐向所说的哺乳动物给药(II)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2选自-OH和-O(CH2)mR5，其中
R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、 其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、其中R15是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基，其中m是1-3；R3是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基，其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基，而n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、吡啶基、苯基或被-(C1-C6)烷基取代的苯基、卤素、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)烷氧基、-CN、-(C1-C4)烷硫基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基；A是苯基或其中氮原子位于5、6、7或8位的吡啶基；Z是环己烯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基或者是含有一个选自1、2或3位的硫原子或氧原子和1、2、3或4位的氮原子的杂原子的6-员杂环，或者其中杂环上的一个碳原子选择性地被＝O取代的；条件是：A或Z之一是杂环。
10.权利要求8的方法，其中哺乳动物是人。
11.权利要求9的方法，其中哺乳动物是人。
12.一种减轻与sPLA2有关的疾病病症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的足以能抑制sPLA2介导的脂肪酸释放，从而抑制或预防二十碳四烯酸级联及其有害产物的，权利要求1所说的式I的化合物。
13.一种减轻与sPLA2有关的疾病病症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的足以能抑制sPLA2介导的脂肪酸释放，从而抑制或预防二十碳四烯酸级联及其有害产物的，权利要求2所说的式II的化合物。
14.权利要求1所说的式I的化合物在生产用于减轻与sPLA2有关的疾病病症的药物中的用途，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式I的化合物。
15.权利要求8的方法，其中化合物选自：(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸、(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸、[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂1，2，3，4-四氢咔唑-8基]氧基乙酸、4-甲氧基-6-甲氧基羰基-10-苯甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚、(4-甲酰胺基-9-苯甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)氧基乙酸、3，4-二氢-4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯甲基吡喃并[3，4-b]吲哚、2-[(2，9-双苄基-4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐。
16.权利要求9的方法，其中化合物选自：(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸、(R，S)-(9-苄基-4-氨基甲酰基-1-氧代-3-硫杂-1，2，3，4-四氢咔唑-5-基)氧基乙酸、[N-苄基-1-氨基甲酰基-1-氮杂-1，2，3，4-四氢咔唑-8基]氧基乙酸、4-甲氧基-6-甲氧基羰基-10-苯甲基基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚、(4-甲酰胺基-9-苯甲基-4，5-二氢噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)氧基乙酸、3，4-二氢-4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯甲基吡喃并[3，4-b]吲哚、2-[(2，9-双苄基-4-氨基甲酰基1，2，3，4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐。
17.一种抑制sPLA2的方法，包括使sPIA2与一种权利要求1所说的式I的化合物接触。
18.一种抑制sPIA2的方法，包括使sPIA2与一种权利要求2所说的式II的化合物接触。
19.一种治疗脓毒症、脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、细胞凋亡、哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、胆囊纤维变性、炎症性肠病或胰腺炎的方法，包括以治疗有效量的式I的化合物或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐向需要这种治疗的主体给药(I)其中：A是苯基或吡啶基，其中氮原子位于5、6、7或8位。B或D之一是氮原子，另一个碳原子；Z是环己烯基、苯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基、或者在1、2或3位有一个选自硫或氧的杂原子，在1、2、3或4位有一个氮原子的6-员杂环；
Figure A9910809700082
是双键或单键；R20选自基团(a)、（b)和(c)，其中：
(a)是-(C5-C20)烷基、(C5-C20)链烯基、(C5-C20)链炔基、碳环基或杂环基，
(b)是一个独立地由互不干扰的一个或多个取代基取代的(a)基团，
(c)是基团-(L)-R80，其中-(L)-是一个由1-12个选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的二价连接基团，其中-(L)-中的原子组合选自(i)只由碳原子和氢原子，(ii)只由一个硫原子，(iii)只由一个氧原子，(iv))只由一个或两个氮原子和一个氢原子，(v)只由碳原子、氢原子和一个硫原子，和(vi)只由碳原子、氢原子和氧原子组成的基团，其中R80选自(a)或(b)；R21是一个互不干扰的取代基；R1′是-NHNH2、-NH2或-CONH2；R2′选自基团-OH和-O(CH2)tR5′，其中R5′是H、-CN、-NH2、-CONH2、-CONR9R10、-NHSO2R15、-CONHSO2R15，其中R15是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基和-(La)-(酸性基团)，其中-(La)-是一个长度为1-7的酸连接基团，而t是1-5；R3′选自互不干扰的取代基、碳环基、被互不干扰的取代基取代的碳环基、杂环基、被互不干扰的取代基取代的杂环基；条件是A或Z之一是杂环，而且当D是氮原子时，Z的杂原子选自1、2或3位的硫或氧，和1、2、3或4位的氮原子。
20.一种治疗脓毒症、脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、细胞凋亡、哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、胆囊纤维变性、炎症性肠病或胰腺炎的方法，包括以治疗有效量的式II的化合物或其药学上可以接受的外消旋体、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体、药物前体衍生物或盐向需要这种治疗的主体给药
Figure A9910809700091
(II)其中：R1是-NHNH2或-NH2；R2选自-OH和-O(CH2)mR5，其中
R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
Figure A9910809700092
其中R6和R7各自独立地为-OH或-O(C1-C4)烷基、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、其中R15是-(C1-C6)烷基或-CF3、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基，其中m是1-3；R3是H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、被-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、噻吩基、-(C1-C6)羟基烷基或-(CH2)nR8，其中R8是H、-CONH2、-NR9R10、-CN或苯基，其中R9和R10独立地为-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基，而n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、吡啶基、苯基或被-(1-C6)烷基取代的苯基、卤素、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)烷氧基、-CN、-(C1-C4)烷硫基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基；A是苯基或其中氮原子位于5、6、7或8位的吡啶基；Z是环己烯基、其中氮原子位于1、2或3位的吡啶基或者是含有一个选自1、2或3位的硫原子或氧原子和1、2、3或4位的氮原子的杂原子的6-员杂环，或者其中杂环上的一个碳原子选择性地被＝O取代的；条件是：A或Z之一是杂环。
21.权利要求8的减轻下列病症的方法：脓毒症、脓毒性休克、成年人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、胆囊纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节炎、脊椎炎性关节强硬症、赖特综合症、关节性银屑病、脊椎炎性肠病、青少年关节病或青少年脊椎炎性关节强硬症、反应性关节病、感染性或后感染性关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合症”有关的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、路根耐克氏肉牙肿病、风湿性多肌痛、关节细胞性关节炎、钙结晶沉积性关节病、假痛风、非关节的风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球肘)、腕管综合症、反复性使用造成的伤(打字)、各种关节炎、神经性关节病(神经源性关节病)、关节积血、亨诺赫-含恩莱茵紫癜、肥大性骨关节病、多中心性网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着病、镰刀型细胞病和其它的红血球病、高脂蛋白血症、低丙球蛋白血症、甲状旁腺功能亢进、肢端肥大症、家族性地中海发烧、贝哈特氏疾病、全身性皮肤红斑狼疮或复发性多软骨炎及相关的疾病，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式I的化合物。
22.权利要求9的减轻下列病症的方法：脓毒症、脓毒性休克、成年人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、胆囊纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节炎、脊椎炎性关节强硬症、赖特综合症、关节性银屑病、脊椎炎性肠病、青少年关节病或青少年脊椎炎性关节强硬症、反应性关节病、感染性或后感染性关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合症”有关的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、路根耐克氏肉牙肿病、风湿性多肌痛、关节细胞性关节炎、钙结晶沉积性关节病、假痛风、非关节的风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球肘)、腕管综合症、反复性使用造成的伤(打字)、各种关节炎、神经性关节病(神经源性关节病)、关节积血、亨诺赫-含恩莱茵紫癜、肥大性骨关节病、多中心性网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着病、镰刀型细胞病和其它的红血球病、高脂蛋白血症、低丙球蛋白血症、甲状旁腺功能亢进、肢端肥大症、家族性地中海发烧、贝哈特氏疾病、全身性皮肤红斑狼疮或复发性多软骨炎及相关的疾病，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式II的化合物。
23.权利要求1所说的式I的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途脓毒症、脓毒性休克、成年人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、胆囊纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节炎、脊椎炎性关节强硬症、赖特综合症、关节性银屑病、脊椎炎性肠病、青少年关节病或青少年脊椎炎性关节强硬症、反应性关节病、感染性或后感染性关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合症”有关的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、路根耐克氏肉牙肿病、风湿性多肌痛、关节细胞性关节炎、钙结晶沉积性关节病、假痛风、非关节的风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球肘)、腕管综合症、反复性使用造成的伤(打字)、各种关节炎、神经性关节病(神经源性关节病)、关节积血、亨诺赫-含恩莱茵紫癜、肥大性骨关节病、多中心性网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着病、镰刀型细胞病和其它的红血球病、高脂蛋白血症、低丙球蛋白血症、甲状旁腺功能亢进、肢端肥大症、家族性地中海发烧、贝哈特氏疾病、全身性皮肤红斑狼疮或复发性多软骨炎及相关的疾病，该治疗方法包括给需要这种治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式I的化合物。
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