TW555760B

TW555760B - Substituted tricyclics

Info

Publication number: TW555760B
Application number: TW088106131A
Authority: TW
Inventors: Nicholas James Bach; Jolie Anne Bastian; Douglas Wade Beight; Michael Dean Kinnick; Michael John Martinelli
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2003-10-01
Also published as: JPH11322745A; SG106035A1; DE69914951D1; SV1999000052A; EP1156050A2; HU9901219D0; EA199900304A2; HUP9901219A1; BR9901275A; EP1156050A3; EP0950661A1; JP4435325B2; EP1156050B1; ATE254128T1; CA2269256A1; TR199900842A2; NO991823D0; NZ335252A; AU2381899A; NO991823L

Description

555760 A7 B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於新穎經取代之三環有機化合物，其係有用於抑制sPLA2居間之脂肪酸釋放，以治療例如敗血性休克之症狀。人類非胰臟分泌之磷脂酶A2(下文稱為”sPLA2”）之結構及物理性質，已充分說明於以下兩篇論文中，即， ” Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid” by Seilhamer，Jeffrey J.; Pruzanski，Waldemar; Vadas Peter; Plant，Shelley; Miller，Judy A·; Kloss，Jean; and Johnson， Lorin K·; The Journal of Biological Chemistry· Vol. 264, No. 10 Issue of April 5，pp. 5335-5338， 1989; and 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tfStructure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2” by Kramer, Ruth M.; Hession， Catherine; Johansen，Berit; Hayes，Gretchen; McGray， Paula; Chow， E. Pingchang; Tizard; Richard; and Pepinsky，R. Blake; The Journal of Biological Chemistry· Vol. 264, No. 10 Issue of April 5, pp. 5768-5775，1989 ; 其揭示併入本文中以供參考。咸信sPLA2為花生四錦*酸階梯（cascade)之速率限制酶，其可水解膜磷脂。因此，發展可抑制sPLA2居間之脂肪酸 (例如花生四烯酸）釋放之化合物係重要的。此等化合物一般可用於治療因sPLA2之過度產生所引發及/或維持之症 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760

2 五、發明說明（狀’例如：敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節炎等等。目前虽欲發展用於治療sPLA2引發的疾病之新穎化合物，以及治療方法。亞歷山大（Alexander)等人之美國專利第3,939,177號及第 3,979,391號揭示有用於作為抗菌劑之四氫咔唑。本發明提供表為下列通式⑴之三環化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

. -_線· 其中； A為私基或u比咬基，其中氮係在5_，6-，％，或8 -位置；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B或D之其一為氮’另一為碳； Z為環己烯基，苯基，吡啶基，其中氮係在丨_，2_，或3-位置；或6員雜環，具有一個雜原子選自硫或氧在卜，2-，或3-位置及氮在1_，2-，3-或4-位置； :一--'為一雙键或單键； R20為選自（a)，（b)及（c)之基，其中 -5- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公------ 555760 A7

i、發明說明（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 為 _(C5-C2g)燒基 ’ -(C5-C2〇)婦基 ’ -(C5-C2g)块基，碳環基，或雜環基，或 (b) 為係經一或多個獨立選擇之非干擾性取代基所取代之 ⑷；或 (C)為-(L)-R80基；其中-(L)-為1至12個選自碳、氫、氧、氮及硫原子之二價連接基；其中-(L)-中原子之組合係選自⑴僅碳及氫，（ii)僅硫，（iii)僅氧，（iv)僅一或二個氮及氫，（v)僅碳、氫及硫，及（vi)僅碳、氫及氧；其中R80為選自（a)或（b)之基； R21為一非干擾性取代基，其中f係1-3 ; R1’為·ΝΗΝΗ2，-NH2或-CONH2 ; R2係選自-OH及-0(CH2)tR5，其中 R5 為 Η，_CN，-NH2，-CONH2，-CONR9R10，-NHS02R15 ; -C0NHS02R15，其中 R15 為一 -(CrCO 燒基或-CF3 ;苯基，或經-C02H或·COdCVCd烷基取代之苯基；以及一-(La)-(酸基），其中-(La)-為具有1至 7酸連接基鏈長之酸連接基，t為1-5 ; R3’係選自非干擾性取代基，碳環基，經非干擾性取代基取代之碳環基，雜環基，及經非干擾性取代基取代之雜環基，或彼等之醫藥可接受消旋物，溶劑化物，互變異構物，光學異構物，或前藥衍生物或鹽類。限制條件為A與D之其一須為一雜環；及當D為氮時，Z 之雜原子係選自硫或氧，在1-、2 -或3 -位置，及氮’在 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 線- 555760 A7 B7 五、發明說明（4 1-、2-、3-或 4-位置。此等經取代之三環化合物可有效抑制人類SPLA2居間之脂肪酸釋放。本發明亦關於一種醫藥調配物，其包一種式丨化合物，以及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑，載劑及賦形劑。本發明亦為一種抑制sPLA2之方法，其包括對需要此等、、A 療之哺乳類，施用一種治療有效量之式I化合物。依據本發明之另一方面，係提供一種對於需要治療之哺乳類選擇性地抑制sPLA2之方法，其包括對該哺乳類施用一種治療有效量之式I化合物。本發明進一步提供一種減輕下列病理症狀之方法：敗血病，敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節炎，囊腫纖維變性，中風，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細支氣管炎，骨關節炎，痛風’椎骨關節炎’強直性脊椎炎，雷特（Reiter)氏徵候群，牛皮癖關節病，enterapathric脊椎炎，幼年關節病或幼年強直性脊椎炎，反應性關節病，感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結核性關節炎，病毒性關節炎，真菌性關節炎’梅毒性關節炎，Lyme疾病，「脈管炎徵候群」有關之關節炎，結狀多關節炎，過敏性脈管炎，盧吉恩思 (Luegenec)氏肉芽腫病，多肌痛風濕病，關節細胞動脈炎，鈣結晶沉積關節病，假痛風，非關節風濕病，黏液囊炎，腱鞘炎，上踝炎（網球家肘病），腕管徵候群，重複使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 訂·· 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7 B7 五、發明說明（5 ) 用受傷（打字），多樣形式關節炎，神經病性關節病（水窪 (charco)關節），關節血腫（關節積血），黑諾奇-史瓊林 (Henoch_Schonlein)紫瘢病，肥大骨關節炎，多中心網狀内皮組織細胞炎，與某些疾病有關之關節炎， surcoilosis ’血色沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素病，南脂蛋白血症，低τ球蛋白血症，副甲狀腺激能亢進，肢端肥大症，家族性地中海熱，伯賀特（Behat)氏疾病，全身性紅斑狼瘡，或回歸多軟骨炎及有關之疾病，其包括對需要此等治療之哺乳類施用一治療有效量之式I化合物，該量係足以抑制sPLA2居間之脂肪酸釋放，進而抑制或防止花生四烯酸階梯及其有害產物。本發明之其他目的、特徵及優點可經由下列說明及申請專利範園而更加明瞭。定義：本文中所用之術語「烷基」，其本身或作為另一取代基之一部份，除非另外定義，係代表直鏈或具支基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基異丁基，第二丁基，正戊基，異戊基，新戊基，庚基，己基，辛基，壬基，癸基，十一基，十二基，十三基，十四基等。術語「烷基」包括_(Cl_C2)燒基，_(CVC4) 烷基，_(Cl_c6)；^基，_(c5_Cl4)燒基及_(Ci_Cig)燒基。、本又中所用之術語「烯基」，係代表具有至少一個雙鍵《烯：te性不飽和具支鏈或直鏈基，此等基團之實例包括例如：乙婦基’少希丙基，2_丁婦基，3_丁婦基，心戊婦基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - 555760 A7 「 _ B7 五、發明說明（6 ) 3-戊烯基，4-戊烯基，2 -己烯基，3 -己烯基，4 -己烯基， (M-1閱讀背面之注^♦項再填寫本頁) 5 -己烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基， 6 -庚錦τ基’以及直鍵及具支鍵之二烯及三婦。術語「块基」代表乙炔:基，丙炔:基，丁炔:基，戊炔:基，己块基，庚炔基，以及二-及三块基。術語「齒基」代表氯，氟，溴，或琪。本文中所用之術語「-(Ci-CU)烷氧基」，係代表甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第三丁氧基等，且氧原子係接附於該分子之其餘部份。術語「苯基（CrCJ烷基」係代表接於苯環上的、具有1 至4個碳原子之直鏈或具支鏈之烷基，其中該鏈係接附於分子之其餘部份。典型之苯烷基包括苄基，苯乙基，苯丙基，苯異丙基，及苯丁基。術語「-(C^CJ烷硫基」係定義為具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，該分子之其餘部份係接附一硫原子。典型之-(Ci-CU)烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製術語「-(C3_C14)環烷基」包括例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一基，環十二基，環十三基，環十四基等。術語「-(C3-C14)環烷基」包括-(C3-C7)環烷基。術語「雜環基」係指衍生自單環或多環、飽和或不飽和、經取代或未經取代之雜環核之基，其具有5至14個環原子，及含有1至3個選自氮、氧或硫之雜原子。典型雜環 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 _________B7____ 五、發明說明（7 ) 基為吡咯基，吱喃基，硫苯基，吡唑基，咪唑基，苯基咪峡基，三也基，異$峻基，吟峻基，p塞咏基，p塞二也基，巧丨嗓基，叶峡基，原哈爾滿基（norharmanyl)，氮雜啕嗓基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，嘧莕次甲基，二苯并硫苯基，峭也基，咪唆并（1·2-A；Kl:淀基，苯并三唑基，鄰胺苯甲醯基（anthranilyl)，1，2-苯并異17号峡基，苯并吟峻基，苯并P塞峻基，嗓呤基，说淀基，二TT比淀基，苯基u比淀基，苄基吡淀基，嘧淀基，苯基嘧淀基，吡畊基，1，3，5 -三p井基，4p林基，吹p井基，峻岐淋基，及，奎4淋基。術語「碳環基」係指衍生自飽和或不飽和、經取代或未經取代之5至14員有機核之基，其中之環形成原子（除氫以外）係僅為碳原子。典型碳環基為環燒基，環烯基，苯基，蓁基，去甲莰基，二環庚二烯基，甲苯基，二甲苯基，印基，芪基，聯三苯基，二苯基乙烯基，苯基環己烯基，缔茬基，及蒽基，聯苯基，雙苄基，以及下式（bb)所代表之有關雙苄基同系物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ch2)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (bb) 其中η為1至8之整數。術語「非干擾性取代基」係代表適合在三環核之1、2 -10. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（8 ) 3、7及/或8(如式III所示）位置取代之基，及適合在如上定義之雜環基及碳環基取代之基。非干擾性基團之實例為氯，_(Ci_Ci2)fe 基’ _(C2-C6)婦基 ’ -(C2-C6)块基 ’ -(C7-c12)芳烷基，-(c7-c12)烷芳基，_(c3-c8)環烷基，-(c3-c8) 環烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，聯苯基，-((^-(:^烷氧基，-(c2-c6)烯氧基，_(c2-c6)炔氧基，·（CVCu)烷氧基烷基，-(CVCu)烷氧基烷基氧基，·（CrCu)烷基羰基，-(Ci-Cu)烷基羰基胺基，-(CrCu)烷氧基胺基，-(CVCu) 烷氧基胺基羰基，-(Ci-Cu)烷基胺基，-(CrCO烷硫基，-(CVCu)烷基硫羰基，-(Ci-CO烷基亞磺醯基，-(CVC6)烷基磺醯基，-(CVC6) _烷氧基，-(Ci-CO #烷基磺醯基，-(CVC6)鹵烷基，-(CVC6)羥基烷基，-(CH2)nCN，-(CH2)nNR9R10，-(^(^((^-匕烷基），-(CHJnCKCrCa 基），苯甲氧基，苯氧基，苯硫基；-(conhso2)r15，其中 R15係-(CVC6)烷基；-CF3，莕基或-(CH2)S苯基，其中S係 0-5 ; _CHO，-CF3，-OCF3，吡啶基，胺基，脒基，鹵基，胺基甲醯基，羧基，羧烷氧基，-(CH2)nC02H，氰基’氰基脈基，脈基，醯耕，耕基，醯耕基，經基，巍胺基，硝基，膦酸基，-S03H，硫縮醛，硫羰基，呋喃基，硫苯基，或經-(Ci-CJ烷基取代之四唑基，苯基或·（CrCd 烷基苯基，-(CHdnOSKCrCO烷基，及（CVC6)烷基羰基；其中η為1至8，R9及R10獨立為Η，-CF3，苯基，-(CVC4) 烷基，-(CVC4)烷苯基或苯基（CVCU)烷基。術語「酸基」意指一有機基，其中當其經由適當連接原 -11 - i氏張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' "— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂_ · --線· 555760 A7 B7 五、發明說明（ 9 子（下文定義為「酸連接基」）接附於三環核上時一可用於氫键結之質子供給者。酸基之實例如下：C02H， -5-四唑基，-S03H，係作為

Uί OH 0R〇

uf -〇——P——OHI

ui ——P——OH

I OH

-〇一-P——OHI OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί 多一O—(CH2)n- ^99 —N一R 丨 ,1 OH R99 〇 99 R 99

一〇一个一〇一(CH2) n —N—R99 〇R。。 R 99 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（1Q )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中n為1至8，R89為金屬或_(Cl-ClG)烷基，為氫或 -(C 1 - C 1 G ) 基。 W 該用語「酸連接基」代表二價連接基_(La)_，其可將三環核之第5或第6位置連接於酸基上，可表為如下之一般關係式： ’、 (三環核）-(La)_酸基術语「酸連接基長度」係代表連接三環核之第5或第6位置與故基的連接基-(La)-之最短鍵中原子（除氯以外）之數目。-(La)-中存在之碳環，係以大約等於碳環的計算直徑之原子數計數。酸連接基中之苯基或環己烷環在_(La)_長度計算中，係計為2個原予。酸連接基之實例為：

-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · _線- 555760 A7

五、發明說明（11 )

^85 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -, 其中t為1至5，Q係選自_(CH2)_，，·ΝΗ-及各，r84及 R85各獨立選自氫，_(Ci-Cig)烷基，芳基，_(Ci-Cig)烷芳基’ -(Ci-Cio)芳烷基，羧基，羧烷氧基及鹵基，當t為1 時’（a)、（b)、（C)及⑷分別係具有3、3、2及2之酸連接基長度。技藝熟悉人士應當明瞭，中心五員環之雙鍵位置，係取決於如下所示之氮原子之位置。訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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發明說明（12 化合物具有酸官能基之情況中，係可形成各種鹽類，相較於原始化合物，其係具有較大之水溶性及生理適合性。代表性之醫藥上可接受鹽類包括，但不限於，驗金屬及驗土金屬鹽類’例如41、納、卸、㉟、鎂、銘鹽等。鹽類可方便地由自由酸製得，其係藉由將酸於溶液中以鹼處理，或藉由將奴暴露於離子交換樹脂中而得。在醫藥上可接受鹽類之定義中，係包括本發明化合物之相當的、無毒性無機及有機鹼加成鹽類，例如衍生自充分鹼性含氮鹼之銨，四級銨，及胺陽離子與本發明化合物= 成之鹽（參見例如S.M. Berge，et al之，，醫藥品鹽類 (Pharmaceutical Salt)," L_Phar. ScL,, 66: (1977〆本發明之化合物可具有對掌性中心，且可以光學活性形式存在。R構型及S構型異構物及消旋性混合物亦包含於本發明中。特定之立體異構物，可藉由已知方法使用已解析 :含有不對稱中心之起始物質進行立體異構反應，或藉由互體異構物之混合物使用已知方法解析而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明中之用P吾「酸保護基」，如同於合成有機化學中所常見，係代表可避免酸基參與由分子中之某些其他官能基所進行之反應、然於需要時可將之移除之基團，此等^ 團係討論於T· W· Greens之有機合成之保護基第5章中，

John Wiley and S〇ns，New Y〇rk，1981，其全文併入本發明中以供參考。酸保護基之實例包括酸基之酯或婦胺衍生物，例如甲基，甲氧基甲基，曱基硫甲基，四氫哌喃基，甲氧基乙氧 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 555760 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 基甲基，苄氧基甲基，苯基，芳基，乙基，2,2,2·三氯乙基，2-甲基硫乙基，第三丁基，環戊基，三苯基甲基，二苯基甲基，苄基，三甲單矽烷基，吡咯烷基，哌啶基或鄰-氮醯替苯胺。較佳之酸保護基係甲基。前藥為本發明化合物之衍生物，其具有化學性或代謝性可裂解基，其可藉由以溶劑分解或在生理條件下而轉變為本發明之在活體内具有醫藥活性之化合物。本發明化合物的衍生物之酸及驗衍生物形式皆具有活性，但酸衍生物形式通常提供溶解度、組織相容性、或在哺乳類體内延遲釋出之優點（參見 Bundgard，H·，Design of Prodrng^ ρρ· 7-9, 21·24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括酸衍生物，例如由原始酸性化合物與適當醇反應所製備之酯類，或由原始酸性化合物與適當胺反應所製備之醯胺。本發明化合物之故基所衍生之簡單脂族g旨類（例如甲酿，乙酿，丙酯，異丙酯，丁酯，第二丁酯，第三丁酯）或芳族酯類係較佳之前藥。其他之較佳酯類包括嗎啉代乙氧基，二乙基乙二醇酿胺以及二乙基胺羧基甲氧基。於某些情況中，係欲製備雙酯類前藥，例如（醯氧基）烷基酯或（（烷氧基羰基）氧基）烷基酯。式（I)化合物之較佳次類：式（I)化合物之較佳次類為彼等其中係選自由氫，_， -(CVC3)燒基，-(C3-C4)環燒基，_(C”C4)環婦基，-〇(c” C2)捉基’及-Si^Ci-C2)捉基者所組成之群。式（I)化合物之另一較佳次類為彼等其中R2〇iR8〇係選 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) · --線· -16-

55576〇 A7 B7 五發明說明（14 由環烷基，環烯基，苯基，苯基，去甲莰基，二環庚二婦基，甲苯基，二甲苯基，茚基，芪基，聯三苯基，二苯基乙缔基，苯基-環己婦基’婦莕基，及蒽基，聯苯基，雙爷基’及下式（bb)所表之有關雙苄基同系物所組成之群者： (bb) 其中η為1至8之數字。特佳為R2G係選自下列之化合物 (請先閱讀背面之注咅W事項再填寫本頁)

訂： ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R11為一自由基，其獨立選自由鹵，燒基，_ (CVCWfe氧基’ -SA-Cio燒基），及卣燒基所組成之群，w為0至5之數。式（I)化合物之另一較佳次類係彼等其中R2·為具有酸連接基長度2或3之酸連接基之取代基者。最佳為酸基選自下列之化合物： -17- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公餐)' -- 555760 A7 _B7_ 五、發明說明（15 ) -C02H， -5-四峻基， S03H，

. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

CH

R 9 j 9 9 | 9 R— N— R -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7

N 五、發明說明（16

HO 其中η為1至8，R89為金屬或-(Ci-CM)烷基，R99為氫或 -(C^Cio)烷基。特佳為RY之酸基選自下列之化合物： — C02H， —S〇3H，一p(o)(oh)2，或其鹽，及前藥（例如酯）衍生物。式（I)化合物之另一較佳次類係R2’為具有酸連接基長度2 或3之酸連接基之取代基且汉2’之酸連接基气La)_選自下式所表之基者：、85 其中Q係選自-(CH2)_，_〇-，_NH-，及-s-，R84及&各獨互選自氫，-(Ci-Cio)烷基，芳基，-(Ci-Ci。）烷芳基，·芳基（CrCio)烷基，羧基，羧烷氧基，及鹵。最佳為尺2，之酸 -19- 本紙張尺度適用中國國家標^~(CNS)A4規格（21Q x 297公釐 -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ - —m 11 I I · ϋ 1_1 —Be iM ΛΜΜβ J 丨、I I I ϋ 11 i^i ^^1 I V·f i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7 B7 17 五、發明說明（連接基-(La)-選自下列特定基之化合物 ·〇一CH, -NH—CH, -CH. —CH. B- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH, 及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 式（I)化合物之另一較佳次類，係R2’為具有酸連接基長度 3至8個原子之酸連接基之取代基、且R2’之酸連接基-(La)-選自下列者：

( 亞苯基）s- -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 _B7 五、發明說明（18 ) 其中r為2至7之數，s為0或1，Q係選自-(CH2)·，_0-，-ΝΗ·，及_S-，R84及R85各獨立選自氫，-(CVCio)烷基，芳基，_(Cl_ClG)烷芳基，-芳基（Cl_ClG)烷基，羧基，羧烷氧基，及鹵。最佳之化合物為其中R2’之酸連接基-(La)-係選自下列特定基者：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（19 ) 一 r84 — 一-S--(CH2)i_3— — —(CH2)卜3— 一尺as R84 — 一—（CH2)H—一 I I I I J I I 1 — — — — — —- I I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R84及R85各獨立選自氫，-(CVCio)烷基，芳基， c10)烷芳基，-(c^Cn))芳烷基，羧基，羧烷氧基，及卣。式（I)化合物之另一較佳次類係彼等其中R3’為選自氫及非干擾性取代基者，非干擾取代基性係選自氳，_(Cl-C6)燒基 ’ -(C2-C6)缔基 ’ -(C2-C6)決基 ’ -(C7-C12)芳燒基，_ (C7-C12)燒芳基，-(C3-Cs)環燒基’ -(C3-C8)環錦τ基，苯基，甲苯基，二甲苯基，聯苯基，-(CVC6)烷氧基，-(c2-c6)烯氧基，-(c2-c6)炔氧基，-(Ci-Cu)烷氧基烷基，-(Cl-C12)燒氧基燒基氧基，-(C1-C12)燒基羧基，-(Ci-Ci2)燒基羰基胺基，-(CrCu)烷氧基胺基，-(CrC^)烷氧基胺基羰基，-((VC12)烷基胺基，-((VC6)烷硫基，-((^(：12)烷基硫羰基，-(C^Ce)烷基亞磺醯基，-(Ci-C6)烷基磺醯基，- -22- -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 Α7 _ Β7 五、發明說明（2G ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ((VC6)卣烷氧基，-(CVCOi烷基磺醯基，-(Ci-C^)鹵烷基 ’ -(Ci-Cs)羥基烷基，-0(0)0((^-(^6 烷基），-(CHACKCrG烷基），苯甲氧基，自，苯硫基，_ (CH2)nCN，-(CH2)nNR9R10，其中 R9及 Ri〇獨立為烷基或苯基（CVC4)，_(C0NHS02R)，-CHO，胺基，脒基，胺基甲醯基，羧基，羧烷氧基，_(CH2)nC〇2H，氰基，氰基胍基，胍基，醯肼，肼基，醯肼基，羥基，羥胺基，硝基，膦酸基，-S03H，硫縮醛，硫羰基，及-(CrCd 烷基羰基；其中η為1至8。取代基R3’之另外較佳基團包括氫，烷基，鹵， •(CVC6)烷基，苯基，-(CVC4)烷基苯基；經-(CVC6)烷基、鹵或-CF3取代之苯基；-CHaOSiCCVCd烷基，呋喃基，硫苯基，_((^-(：6)羥烷基；或-(CH2)nR8，其中R8係 Η，-C0NH2，-NR9R10，-CN或苯基，其中R9及R10獨立為-(Ci-C4)燒基或-苯基（Ci-Cd燒基，且η為1至8。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製進一步較佳之基團包括氫，-CKCi-CJ烷基，鹵，_(Ci-C6) 烷基，苯基，-(Ci-CJ烷基苯基；經-(CrCO烷基、鹵或-CF3取代之苯基；-Ci^OSKCrCd烷基，呋喃基，硫苯基，-(CVC6)羥烷基；或-(CH2)nR8，其中R8係Η，-NR9R10，-CN或苯基，其中R9及R10獨立為-(CVC4)燒基或 -本基（C1-C4)坑基’且η為1至8。本發明之較佳化合物係具有通式（II)者 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（ 21

(II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中： R1 為·ΝΗΝΗ2 或-NH2 ; R2係選自由-OH及-0(CH2)mR5所組成之群，其中 R5為 Η，-C02H，CCMCVG 烷基），-f(R6R7)，其中 R6 及 R7 各獨立為-OH 或烷基）；_S03H，— 烷基），四唑基，-CN ，-NH2 ，-NHS02R15 ; -CONHSO2R15，其中 R15 為-(CrCs烷基）或-CF3，苯基，或經-C02H或·COdCi-C*烷基）取代之苯基，其中m為1至3。 R3為Η，·0((ν<：4烷基），齒，-((VC6)烷基，苯基， •(CVC4)烷基苯基；經-((VC6)烷基、鹵或-CF3取代之苯基；-CHsOSKCVCO烷基，呋喃基，硫苯基，_(Cr C6)羥烷基；或-(CH2)nR8，其中 R8係 Η，-CONH2，-NR9R10，-CN或苯基，其中R9及R10獨立為_(Ci_C4)燒基或-苯基（CVC4)烷基，且η為1至8 ; R4為Η，-((：5-(：14)烷基，-(CVC14)環烷基，吡啶基，苯基，或經選自-(CVC6)烷基、鹵、-CF3、-〇CF3、-(CV -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) » 訂_ 線 555760 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（22 ) C4)燒氧基、-CN、-(Ci-C4)燒硫基、苯基（Ci_c4)燒基、（Ci-C4)烷基苯基、-(CVC4)烷硫基、苯基、苯燒基或莕基所取代之苯基；及 A為苯基或p比淀基，其中氮係在5-，6-，7-，或8-位置； Z為環己烯基’苯基’ P比淀基，其中氮在1_，或％位，或一 6員雜環，具有一雜原子選自硫或氧在丨_，2_ 或3·位及氮在1-，2·，3·或4-位，或其中雜環上一碳原子選擇性經=〇取代；或其醫藥可接受鹽，消旋物，溶劑化物，互變異構物，光學異構物，或前藥衍生物；限制條件為Α與D之其一須為一雜環。式I及II化合物之較佳取代基包括下列： (a) R1 為-NH2，-NHNH2 ; (b) R1 為 _NH2 ; (c) R2為-〇(CH2)mR5，其中 R5為-Η，-C02H 或 Ο II , 7 -P(R6R7)，其中 R6及 r7為 _〇H ; (d) R2為·〇Η ; (e) R2為-〇(CH2)mR5，其中 r5為-η，-CO/Ci-C^烷基），苯基，或經烷基）取代之苯基； 0 (f) R2為-〇(CH2)mR5，其中 R5為-|!(r6r7)，R6&R7為 -ckcvc^烷基），或當R^R7之一為-〇(Ci-C4烷基） -25- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐)-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) % 訂： 555760 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---B7__ 五、發明說明（23 ) 時，另一為-OH ; (g) R3為 Η，-CKCVC4 烷基）或 _(CH2)nR8，其中n=2，及 R8 為Η或苯基； (h) R3 為 _Η，或·〇(ίν(：4 烷基）； Ο (i) R3為-(CH2)nR8，其中 R8為-NR9R10，-CNH2或-CN，其中R9及R10獨立為-(Cl-C4)烷基； (j) R4為苯基； (k) R4為苯基在苯環之2·及6-位經-(Ci-CJ烷基，·（Ci-Cd 烷氧基，卣或苯基取代； (l) R為苯基在苯j尽之2_或位經_(Ci_C4)坑基’ -(Ci_C4) 烷氧基，#或苯基取代； (m) R4為苯基在苯環之3·或5-位經-(Ci-Cd烷基，-((VC4) 坑氧基，自或苯基取代； (n) R4 為 _(C6-Ci4)燒基或-(C6-Ci4)環燒基； (ο) Z為環己烯基； 0 (p) R5為 Η，-C02H，-COVCVC^ 烷基），-丨^(R6R7)， -NHSOHCi-Cs)烷基，cONHSCMCi-Cd 烷基，四唑基，苯基或經-c〇2H或-ccMCi-Q烷基）取代之苯基，其中R6及R7各獨立為-0H或-CKCi-CU烷基），m為1-3 ; 0 (q) R5為 Η，_C02H，COdCi-Q 烷基），-P(R6R7)，苯基或經-C〇2H或·COdCi-Czt燒基）取代之苯基，其中R6及-26- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% · -線. 555760 A7 —_______Β7______ 五、發明說明（24 ) R7各獨立為-ΟΗ或-0((^-(^4烷基），m為1-3 ; (0 Z為環己烯基，苯基，吡啶基，其中氮在1-，孓或3 位，或一 6員雜環’具有一雜原子選自硫或氧在，2 或3·位，及氮在1_，2-，3 -或4_位，或其中雜環上一碳 Ο

II 原子係選擇性地經-c取代； (s) z為環己烯基，或苯基；或其醫藥可接受鹽，消旋物，或光學異構物；但當R3為Η，R4為苯基，m為1或2，及R2在6位置經取代時，R5不可為Η ;及當R1為NHNH2時，R8不可為-|：NH2 ; (t) A為苯基；及 (u) A為吡啶基，其中氮在5-，6-，7-或8-位置； 0 , II … (v) R5為 Η，-C02H，-COdCVC^烷基），-P(R6R7)，其中 R6及R7各獨立為-OH或烷基）；-S03H，_ S03HCCVC4 烷基），四唑基，-CN，·ΝΗ2，_ NHS02R15 ; -C0NHS02R15，其中 R15 為-(Ci-Cs 貌基）或-CF3，苯基，或經-C02H或-COdCi-Q烷基）取代之苯基，其中m為1至3 ;及 (w) R5為 Η，-CKCVC^烷基），_，-(CVC6烷基），苯基， (CVC4烷基）苯基；經-(CVC6烷基）、鹵或-CF3取代之 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ________________ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55576〇 Α7 Β7 i、發明說明（25 ) 苯基；_(CH2)n〇Si(Ci_C6)燒基，咬喃基，硫苯基，· ((VC6)羥烷基，-(CVC6)烷氧基烷基，-(cvc6) 烷氧基，-(Ci-Cd烯基；或-(CH2)nR8，其中R8係Η，_ CONH2，-NR9R10，-CN或苯基，其中R9及R10獨立為_ (CVC4)烷基或苯基（CVC4)烷基，且η為1至8。可用於本發明之式I化合物之進一步典型實例包括： 2·[4·氧-5·幾胺基- 9-(2甲基爷基）-9好-外1：淀并[3，4-6] < 哚基]氧乙酸； 2-[4_氧·5_藏胺基_9-(3 -甲基爷基）- 9//· π比淀并[3,4-ft] 哚基]氧乙酸； 2_[4-氧-5_羰胺基_9_(4_甲基芊基吡啶并[3,4_^ < 哚基]氧乙酸； 2-[4 -氧-5-談胺基- 9·(4 -第三丁基爷基）-9i/_ ρ比咬并[3,4_办] ρ弓丨哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-五氟芊基-9//-吡啶并[3,4-Ζ>]<嗓基] 氧乙酸； 2-[4-氧_5_羰胺基-9·(2_氟苄基）-9//-吡啶并[3,4-6] Θ丨嗓基]氧乙酸； 2-[4_氧·5-談胺基- 9-(3 -氟字基）- 9//- π比淀并[3，4-Z?] 4丨嗓基]氧乙酸； 2-[4-氧_5-羰胺基-9-(4-氟苄基）-9//-吡啶并[3,44]巧嗓基]氧乙酸； 2-[4_氧-5 -談胺基·9-(2,6_二氟爷基）- 9//- p比咬并[3 4-办] <哚基]氧乙酸； -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製功760 A7 、發明說明（26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·[4-氧羰胺基·9_(3,4- W哚基]氧乙酸； 2_[4_ 氧-5-羰胺基·9-(2,5-二蠢十盆、ot7 α、“ 啊基]氧乙酸；氣下基）ΚΜ[3’44 二碳胺基_9·(3’5·二氟羊基）·9仏峨淀并[3,4-办] W哚基]氧乙酸； J 2 [4H碳胺基_9·(2,4.二氣节基）⑽錢并 W哚基]氧乙酸； J 2^_氧·5_羰胺基_9·(2,3·二氟τ基）屬κ W哚基]氧乙酸； J Μ4-氧-5-羰胺基-9-[2·(三氟甲基）爷基]吡啶并 [3,4^]吲哚基]氧乙酸； 2_[4_氧-5-羰胺基_9·[3_(三氟甲基）苄基卜9好-吡啶并 [3.44] 嘀哚基]氧乙酸； h[4-氧-5-羰胺基-9-[4_(三氟甲基）芊基μ9//_吡啶并 [3,4^]吲哚基]氧乙酸； 2_[4_氧-5-羰胺基_9-[3,5_雙（三氟甲基）芊基卜9//_吡啶并 [3,4_6]吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧·5-羰胺基-9_[2,4-雙（三氟甲基）芊基]_9//_吡啶并 [3.44] 吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧_5_羰胺基-9-(a-甲基苯基）苄基]-9//-吡啶并[3,4- 办]吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(b-甲基莕基）苄基]_9//·吡啶并[3,4-办]吲哚基]氧乙酸；氟 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;% i線· 555760 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27 ) 2-[4_氧_5·羰胺基-9-(3,5-二甲基莕基）苄基]-9//-吡啶并 [3.44] 啕哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5-羰胺基_9-(2,4-二甲基莕基）芊基]_9丑·吡啶并 [3,4-办]嘀哚基]氧乙酸； 2-[4 -氧-5·談胺基- 9·(2 -苯基）卞基- 9/ί- p比咬并[3,4-6] < 哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基·9-(3-苯基）芊基_9//·吡啶并[3,4_6]吲哚基]氧乙酸； 2-[4_氧-5-談胺基_9-(4·苯基）卞基- 9//· 0比淀并[3,4_6]弓| 哚基]氧乙酸； 2·[4_氧·5_羰胺基-9·(1·氟芴基甲基）_9开-吡啶并[3,4功] 峭哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基·9-(2-氟-3-甲基苄基）-9孖-吡啶并[3,4-6] 啕哚基]氧乙酸； 2-[4_氧-5 -談胺基- 9-(3-爷基卞基）- 9//- π比淀并[3，4-ft] 哚基]氧乙酸； 2·[4_氧-5·談胺基-9-(2-麥乳基卞基）-97/-卩比淀并[3，4-6] <哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5·羰胺基-9·(3-苯氧基苄基）-9//-吡啶并[3,4-办] <哚基]氧乙酸； 2-[4_氧-5-羰胺基-9-(4-苯氧基苄基）_9好_吡啶并[3,4-6] 峭哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-[3-[2-(氟苯氧基）苄基]-9//·吡啶并 [3.44] 吲哚基]氧乙酸； -30- 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾ 訂：線· 555760 A7 B7 五、發明說明（28 ) 2-[4·氧-5-羰胺基-9-[3-[4-(氟苯氧基）爷基]_9好_咏啶并 [3,4-0]钊哚基]氧乙酸； 2-[4_氧-5-羰胺基-9_[2-氟-3-(三氟甲基）苄基]_9仏吡攻并[3,4功]峭哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基_9-[2-氟-4-(三氟甲基）苄基]_9仏吡淀并[3,4-6]<哚基]氧乙酸； 2·[4-氧-5_羰胺基_9·[2·氟-5_(三氟甲基）苄基卜9//_吡啶并[3,4_6]峭哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5-羰胺基·9-[3-氟-5-(三氟甲基）苄基卜9//_吡啶并[3,4-6]峭哚基]氧乙酸； 2-[4_氧-5-羰胺基-9-[4-氟-2_(三氟甲基）苄基]_9仏吡啶并[3,4-6]峭哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5-羰胺基-9-[4-氟_3_(三氟甲基）苄基卜9/^吡啶并[3,4·6]巧哚基]氧乙酸； 2-[4-氧_5-羰胺基-9-[2·氟-6_(三氟甲基）苄基]_9//•吡啶并[3,4-6]峭哚基]氧乙酸； 2-[4-氧_5-羰胺基-9-(2,3,6-三氟苄基）-9//_吡啶并[3,4功] 吲哚基]氧乙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(2,3,5-三氟芊基）-9/^吡淀并[3,4-办] 峭哚基]氧乙酸； 2-[4_氧-5-窥胺基-9-(2,4,5-三氟爷基）_9//4比淀并[3,4-合] <哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-後胺基-9-(2,4,6-三氟^：基）_9//-17比嗓并[3,4-办] 吲哚基]氧乙酸； -31 - i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" --- 55576〇 Α7 Β7 五、發明說明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-[4_氧_5_羰胺基·9-(2,3,4-三氟芊基）_9好_吡啶并[3,4-6] 巧哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5-羰胺基-9-(3,4,5-三氟芊基）-9//·吡啶并[3,4功] W哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-[3-(三氟甲氧基）苄基吡啶并 [3,4-6]吲哚基]氧乙酸； Μ4-氧·5-羰胺基-9·[4-(三氟甲氧基）芊基]-9//·吡啶并 [3,4-6]吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-[4-甲氧基（四氟）苄基]-9/ί-吡啶并 [3,4-6]吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(2-甲氧基芊基）]-9丑-吡啶并[3,44] 嘀哚基]氧乙酸； 2·[4-氧-5-羰胺基-9-(3-甲氧基芊基）]_9好_吡啶并[3,4功] 啕哚基]氧乙酸； 2-[4-氧_5_羰胺基-9-(4-甲氧基芊基）]_9//·吡啶并[3,4·ό] --線· 吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(4-乙基苄基吡啶并[3,4-fe]沔1 哚基]氧乙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[4-氧-5·羰胺基-9-(4-異丙基芊基）]·9//·吡啶并[3,4-6] 吲哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(3,4,5-三甲氧基苄基）_9//-吡啶并 [3,4·6]啕哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(3,4-亞甲基二氧芊基）·9//-吡啶并 [3,4·6]吲哚基]氧乙酸； -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 2·[4-氧-5-羰胺基-9_(4·甲氧基-3-甲基苄基吡啶并 [3,4-6]吲哚基]氧乙酸； 2-[4_氧_5_羰胺基_9·(3,5·二甲氧基芊基）-9β·吡啶并[3,4-6]吲哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5-羰胺基·9-(2,5·二甲氧基苄基）-9//-吡啶并[3,4_ 办]峭哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(4-乙氧基苄基）-9β·吡啶并[3,4_6] 啕哚基]氧乙酸； 2-[4·氧-5_援胺基己基甲基）-9//· ρ比淀并[3，4 -办] 哚基]氧乙酸； 2-[4·氧·5 -羧胺基- 9-(環戊基甲基）_9i/- π比淀并[3,4_fe] 4丨哚基]氧乙酸； 2·[4-氧-5-羰胺基-9-乙基-9//-叶b淀并[3，4·6] 4丨嗓基]氧乙酸； 2-[4_氧-5_複胺基- 9-(1·丙基）-9//- ρ比淀并[3,4-办]4丨嗓基] 氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基- 9-(2 -丙基）-9//- ρ比淀并[3,4-ft] 4丨嗓基] 氧乙酸；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[4_氧-5_羰胺基-9-(1-丁基）·9//_吡啶并[3,4^] <嗓基] 氧乙酸； 2-[4-氧-5-羰胺基-9-(2-丁基）-9//_吡啶并[3,44]啕哚基] 氧乙酸； 2-[4-氧_5-羰胺基-9-異丁基-9好·吡啶并[3,44Hh朵基]氧乙酸； -33- 555760 A7 ___B7___________ 五、發明說明（31 ) 2-[4-氧-5_羰胺基·9_[2-(1·苯基乙基吡啶并[3,4_办] <哚基]氧乙酸； 2-[4-氧-5·羰胺基-9-[3-(l-苯基丙基）吡啶并[34_^ 钊哚基]氧乙酸； 2_[4·氧-5-談胺基- 9·[4-(1-苯基丙基）]_9/f ·外(：淀并[3,4-办] 钊哚基]氧乙酸； 2_[4_氧-5-談胺基- 9-(1-戊基）-9//- p比淀并[3，4 _ 6 ] 丨嗓基] 氧乙酸；及 2-[4 -氧_5·援胺基·9_(ι·己基比淀并[3,4_ft] p5|嗓基] 氧乙酸；或彼等之醫藥可接受消旋物，溶劑化物，互變異構物，光學異構物，或前藥衍生物或鹽類。式（I)化合物中其中A環為苯基及Z中之雜原子為硫、氧或氮者可依下列描述之反應流程I(a)-(f)製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34-

555760 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請- 先閱^ 讀-背面（之- 注意頁訂線 555760 A7 B7 五、發明說明（ 33 P G為一保護基； X為鹵； R3(a)為 Η，-CKCVC4)烷基，_，-(Cl_C6)烷基，苯基，-(CVC4)烷基苯基；經·（CVCO烷基、鹵或-CF3取代之苯基，_(CH2)n〇Si(Ci_C(3)：fe基，唉喃基，硫苯基’-((^(：6)|^充基，-(CVC6)燒氧基燒基，-(CVC6) 烷氧基（cvc6)烯基；或-(CH2)nR8，其中R8為Η，-NR9R10，-CN，或苯基，其中R9及Ri〇獨立為η，-CF3，苯基，烷基，-((VC4)烷基苯基，或-苯基（Ci_C4)燒基，η為 1_8。一啕哚_3 _乙酸酯（10 1 )，參考文獻1 〇，係以鹼金屬醯胺及苄氧基氯化甲燒處理而經Ν-燒基化，形成（1〇2)，其係藉由催化氫化作用而轉化為醇（103)。此醇係經烷基化而生成甲醛乙縮醛（104)，其係以路易士酸予以環化，以產生哌喃[3,4-6]吲嗓（105)，此酯係藉由甲基氯化鋁醯胺轉化為醯胺（106)，然後與三溴化硼反應以轉化為酚（107)，此酚係經0-烷基化以產生（108)，其係經水解而形成酸（1〇9)。 10) Dillard, R. et al·，J，Med Chem. Vol 39，No· 26， 5119-5136 。請先閱乂 r 面、之、注意 h 頁訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（34 反應流程1(b)

CH,0

CC>PG

COCH, N (114) H 1. h2 Pd/C 2. R21CH〇，BF,

(112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

EtOH

37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 _B7__ 五、發明說明（35 ) PG為一保護基； W為齒，烷基或芳基磺酸基； R3(a)為 Η，-CKCi-Cd 烷基，卣，烷基，苯基，-(Ci_C4)fe基苯基，經-(Ci_C6)燒基、鹵或_CF3取代之苯基，-(CH2)nOSi(Ci-C6)燒基，咬喃基，硫苯基，一 (CVC6)羥烷基，-(CVC6)烷氧基（CVC6)烷基，烷氧基（Ci-CJ婦基；或-(CH2)nR8，其中R84H，· NR9R10，-CN，或苯基，其中R9及r10獨立為η，-CF3，苯基，-(CVC4)烷基，-(CVC4)烷基苯基，或-苯基（C1-C4)燒基，η為 1-8。此醇（103)與醛及酸之反應，係產生哌喃啕哚（11〇)。 (103)之羥官能基轉化為齒或硫酸鹽官能基之轉化作用，係藉由以三苯基膦及CH3X(其中X為鹵素）進行處理而達成，其製得其中X為鹵素之式（III)化合物；或藉由以三乙胺及甲燒續酸氯進行處理而達成，其係製得續酸鹽。以硫醇乙酸之鈉鹽進行置換作用，係產生（114)，其經鹼水解係逆向生成硫醇（115)，其與一適當之經取代醛類及酸反應後，係產生硫哌喃吲哚（116)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間產物（111)亦可與疊氮化鈉反應，以產生疊氮衍生物，其係藉由氫之催化而還原為胺，其可與醛類及酸反應，而轉化為咔淋（113 )。中間產物（113)、（110)及（116)可使用氫化鈉及一適當之經取代烷基自化物XCH2R4而予N·烷基化。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（ 36

反應流程I (V R~ OMe

SnCl, (117) OMe C〇0PG R. 3(a)

(118)

C〇0PG

Ph3P BrCl2CCCl2Br 請先閱— 讀·— 背面' 之，注意事項再

OMe C0oPC

3(a)’^

K2C〇3 CH3CN

R OMe R 3(a)

(119) CO,PG

C〇，PG (121) BnBr + OMe 訂 OMe

NCH.

CO^Q

R 3(a)

N H

Br

R (122) (120) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3(a)

SAc -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線 555760 A7 B7 五、發明說明（ 37

ZnX9 請先閱―讀、背面' 之* 注意事項再〇Me OMe

MeClAlNH2 ^-

PG

R 3(a)- ch2r (128)

R

V BBr3〇、 (127) 訂

OH

NaH pgccz(ch2) no

R 3(c I Br(CH2)nC〇2Et r3 ,S (129) NH.

CH,R (130) 1. NaOH 2 . HC1 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hc〇2 (ch2) n〇、 r3{ (131)

PG係酸保護基；R3(a)係如反應流程1(a)中所定義。 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（38 ) 4-甲氧基巧哚（117)係藉由與丙酸環氧醇酯進行烷基化作用，而轉化為嘀哚乙酸衍生物（118)。（11 8)與溴化試劑之處理，生成溴異構物（119)及（120)之混合物，其經鹼處理後係產生螺旋化合物（121)。（121)與溴化甲苯之加熱作用，係生成異構性溴化合物（122)及（123)之混合物，其與硫乙酸卸反應後，係生成一異構物混合物，由其中可分出 (124)。此硫酯之溶劑分解作用產生硫醇（125)，其於烷基化後生成（126)。路易士酸可將（126)轉化為硫哌喃吲哚（127)，酯官能基係藉由甲基氯化鋁醯胺轉化為醯胺，該甲基酯藉由三溴化硼而裂解，然後，該產物酚係以溴化乙酸酯予以0-烷基化而產生（130)，其係經水解而形成酸 (131)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 555760 A7 B7 五、發明說明（反應流程I ( d ) TBSC1

〇H THF (CH2C12) 卜R:

1) n-BuLi 2) ZnCl2 3) X *C〇2Et

THF

TBSO r3(

r4ch2x TBSOv C〇2Et 請先閱讀背面之注意事項再

K-N(TMS). THF K-N (TMS) 2 (134)

TBSO

(136) CH R4 ZnBr2 (137) cH2R4 TMS Cl c〇2ch2ch3 CH3C1A1NH2 頁

c〇nh2 TBSO

CH3CN (138) C〇NH，

(139) ch2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ONH,

(140) X為鹵； R3(a)係如上面反應流程I (a)中所定義 R為 _(CH2)mR5。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760

^之保護作用’係藉由將（132)以第三丁基二甲基單料基氯及米1 ’於-適當之非質子性極性溶劑例如四氨咬喃或二氯甲烷下進行處理而完成，產生G33)。該+朵（133)之3_位置上找化作用，絲㈣n_ 丁基顧，氯化鋅進行處理而完成，起始溫度約HTC，然後回溫至室隨後與-適當之由燒基酿例如溴化乙酸甲醋或溪化乙酸乙酯反應。該反應較佳係於室溫下、於一適當之非質子性極性溶劑例如四氫呋喃中進行。 <哚-氮之烷基化作用，可藉由將（134)與一適當之鹵化烷於鉀雙（二甲基矽烷基）醯胺之存在下反應而進行，以製備（135)。 >(13j)之酯官能基，係藉由以鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺與氯化三甲基矽烷進行處理，而轉化為三甲基矽烷基酮烯縮醛（136)。該酮烯縮醛（136)與硫化雙（三甲基矽烷）及溴化鋅於一氯甲烷中之處理，係形成環化產物（137)。轉化為醯胺（138)之轉化作用，可利用溫瑞伯（Weinreb)反應以甲基氯化銨醯胺進行。以氟來源（例如四丁基氟化銨（TBAF))所進行的氧保護基之移除，與伴隨的所得陰離子與例如溴化經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙酸乙酯之反應，係產生酯（139)，該酯之去保護基作用係產生所欲之酸（140)。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 555760 A7 _ B7 五、發明說明（41 反龐流程1(e)

〇 MeClAlNH0

TBAF XR 乙腈

C請先閱讀背面之注意事項再^一^本頁}

(144) 線· R3(a)係如反應流程1(a)中所定義；及 R係如反應流程111(b)中所定義。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酮稀縮醛（136)以雙（氯代甲基）醚及溴化鋅於二氣甲烷中處理，形成環化產物（141)。轉化為醯胺（142)之作用，可利用溫瑞伯（Weinreb)反應以甲基氯化銨醯胺進行。以氣來源（例如四丁基氟化銨（TBAF))所進行的氧保護基之移除，與伴隨的所得陰離子與例如溴化乙酸乙酯之反應，係產生酯（143)，該酯之去保護基作用係產生所欲酸（丨44)。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（42 ) 反應流程1(f)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(236) -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ 填寫士 •ISO, 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 _____B7 五、發明說明（43 )

(請先閱讀背面之注意事項再

- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製商業上可購得之4_甲氧基吲哚，於鹼性環境下，以鹵化烷於所進行之N-烷基化作用，係產生N-烷基化吲哚 (23 2) ’其與適當之氯化酸之醯化作用，係產生乙醛酸酯產物（233) °藉由許多水合還原劑，其可還原為中間產物醇 (23 4) ’遠醇轉化為游離基之轉化作用，以及與硫親核劑之置換作用’係產生硫醚產物（235)。其轉化為酸氯化物之轉 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（44 ) 化作用，及自然產生之環化作用，係產生硫酮產物（236)，該醋之裂解可於驗性條件下進行，以產生相關之酸，其於該酸氯化物之形成當時，及與一適當胺之反應後，係產生酿胺產物（237)。該甲基酯之裂解係產生酚（238)，其於鹼性環境下’可以鹵化烷予以烷基化，而產生〇-烷基化產物 (239)，該酯於鹼性環境下之裂解係產生所欲產物（24〇)。或者’該苄酸酮與一水合還原劑之還原作用，與隨後之所得醇之去氧化作用，係產生去氧產物（244)，該氧乙酸酯於驗性環境下之裂解係產生所欲氧乙酸（242)。化合物中Z為芳環或含氮雜環者可依描述於下列反應流程 H(a)-(e)所述製備。反應流程11(a) ch3〇〜 γCX R3(a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (145)

a)XCH2R4 NaH -47-

CH.O R3(a) b)H2〇2 OH- R

(148) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 555760 、發明說明（45

(149) a) XR b) OH- ~~---> c) H,〇+

、’星取代鹵苯胺(145)與以N_芊基·3_哌啶酮縮合，以形成缔胺（146)，％之閉合係藉由以乙酸鉑（η)處理（146)而進订’所彳于產物係藉由以溴化氰處理而轉化為乃。（14乃之^"基化作用’係冑由以適當之溴化燒及氫化#3進行處理而凡成，此N-烷基化產物與鹼性過氧化氫於標準條件下之水解，係產生（148)，（148)之去甲基化作用，係藉由以三濃化棚於二氯甲燒中進行處理而進行，所得之盼〇49)係藉以間由與溴化乙酸甲酯於鹼之存在下進行之〇_烷基化作用，及與氫氧化物之水解作用之標準順序而轉換，以產生中產物鹽，其係於水性酸中質子化，以產生所欲之咔啉 (150)。反應流程11(b) ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

TBSO

-48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（46 )

1)LiOH 2) HC1

R

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .

Pd (C) 卡必醇 Δ

N --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X為鹵； R係如反應流程1(d)中所定義；及 R3(a)係如反應流程1(a)中所定義。 -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 -—------- 五、發明說明（47 ) 酮缔縮醛（136)，依照反應流程I(d)中所述製備’係與苄基雙（甲氧基甲基）胺於氯化鋅之存在下反應，而形成四氫_ β-咔啉（153)。或者，（115)與適當之溫瑞伯（Weinreb)反應試劑之處理，可提供醯胺（152)(R2〇係第三丁基二甲基矽烷基），其係與四_n_丁基氟化胺進行矽烷化作用，並以例如溴化乙酸乙酯進行烷基化，而產生酯（丨53)，該酯之氫氧化鋰_居中 <水解作用係產生四氫_β_咔啉，為氯化氳鹽之形式 (155)。化合物（155)可藉由於卡必醇中、與鉑/碳進 /見而逆向芳基化，產生β -吟琳（156)。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

555760 A7 B7 五、發明說明（48 反應流程11(c)

TBSO

3)t-BuLi χνΝ〇2 4) Me2N NH0 1) n-BuLi 2) C〇2 (a)

2) LiAlH4 (157)

COOEt R

COOEt

1) F- 2) XR (161) 背面之注意事項再頁

1) H2/Pd(C) 2) -OH -3 3) +H

Pd (C) 卡岭、酶 △ 經濟部智慧財.產局員工消費合作社印製〇、^

(164)

X為鹵； R係如反應流程1(d) R3(a)係如反應流程I 中所定義；及 (a)中所定義。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7

五、發明說明（49 ) 在一種一鍋化反應中，吲哚（13 3 )係連續以一當量正丁基麵、二氧化碳氣體、一當量第三丁基鋰及1·二甲胺基_2-磷基乙婦處理，產生（157)。硝基烯（157)以氫化鋁鋰還原成胺（158)，其以乙醛酸甲酯（參考文獻9)於回流乙醇中環化，產生四氫咔啉（159)。（159)之二個氮上之烷基化作用，係產生中間物（160)，其以適合溫瑞伯試劑處理，產生酿胺（16 1)。氟化物協助之去矽燒基化作用，及以例如琪醋酸乙酯進行之烷基化作用，產生酯（162)，其以適合催化劑氫化及鹼水解，產生酸（163)。（163)芳基化成咔啉（164)之作用，係在卡必醇中、於鈀/碳存在下進行迴流而達成。參考文獻9 :

Kelley，T.R.; Schmidt，T. E·; Haggerty，J.G· A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate，

Synthesis，1972, 544-5. Γ請先閱命背面之注意事項再^本頁} 本二. --線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（5C)) 反應流程11(d)

nr\r\\j CHO

請先閱讀*- 背面** 之. t k頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (173) R 3 (a

(178) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）訂線 555760 A7 B7 五、發明說明（51 ) r3( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R3⑷

OTBS

N N (181) cH R4 goc

1) F* 2) WC/K2C〇] 3 ) ~〇H 4) HF

(182) OTBS COOEt

MeAlClNH2

1) F- 2) RX/K2C〇3 3) Na〇H

(，請先閱讀背面之注意事項再本頁) -線· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 555760 A7 五、發明說明（52 ) 商業上可購得之酸（170)係以氫化鋁鋰還原，以氯路酸口比咬鏘予以氧化，然後以第三丁基二甲基矽烷基氯予以秒燒化，而產生（171)。以疊氮化鈉處理，可形成疊氮化物 (172) ’隨後以乙酸酐及吡啶處理，係產生硝基缔烴 (173) 。在二甲苯中加熱，可謗發環化反應，而產生巧丨嗓 (174) ，其以例如碘化甲苯及氫化鈉之烷化作用，係產生 (175) ’其在免/碳存在下氫化，產生胺（176)。以商業上可得之草醯醋酸單乙酯之醯基氯予以醯化，係產生（177)，其經加熱環化成内醯胺（178)。内醯胺羰基之選擇性還原可由以NaBH2S3處理而完成，產生胺（179)。胺（179)以二碳酸二第三丁基酯及吡啶保護，產生 (180) ’其經由適合溫瑞伯試劑轉化為醯胺（181)。經氟化物協助去矽烷基化，以例如碘醋酸乙酯及碳酸鉀烷基化，驗水解，及酸水解，產生四氫-α _咔啉（182)。或者’胺（179)可於卡必醇或一些其他適合高沸點溶劑中回流而芳基化，產生α _咔啉（183)，其經適合溫瑞伯試劑轉化為醯胺（184)。如上述，經氟化物協助去矽烷基化，以換醋酸乙酯及碳酸鉀烷基化，及鹼水解，產生α _咔啉 (185)。 (·請先閱象背面之注意事項再 .1 I 本頁) 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55 555760 A7 B7

五、發明說明C 53 反應流程11(e)

C〇2Me

LiAlH,

Et2〇

ch2〇h

Mn〇2 ch2ci2

丙- 鹼 (請先閱tr背面之注意事項再 ___ 本頁) ,3(a)

2)Pd/C (194)

l)H+/MeOH

2)Zn/HOAc

1) LiAlH./THF 2)TMSNC0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

l)BBr3/CH2Cl2 J 2)XR 3) NaOH/MeOH-THF 4) H30+

訂---------線W7------i X為鹵；R3(a)係如反應流程1(a)中所定義 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（54 ) 反應流程11(e)中所定義之反應順序可提供§•咔啉（198)， 2_羧乙氧基啕哚（190)之N-烷基化係伴隨一標準之二碳同系化作用，而產生2-(3-丙烯酸）啕哚（194)，於此反應順序中，醛（193)與順丁烯二酸之縮合作用，係使用吡啶及哌啶之混合物為鹼而進行，於（195)之甲基酯形成作用及氫化作用後’係以雙（2,2,2-三氯乙基）疊氮羧酸酯（61^£入0)處理、隨後以鋅/醋酸處理，而進行閉環作用（丨96)。該環狀醯胺與氫化鋁鋰之還原作用，及隨後進行的以第三丁基二甲基碎坑基氯所進行之碎燒化作用，係產生尿素（丨97)。其轉化為所欲δ-咔琳（198)之作用，係藉由一般條件下之去甲基化’及隨後之燒基化作用以及酯水解步騾而完成。反（reverse)吲哚，即其中Β為碳及D為氮之化合物，可如下列反應流程III中所述製備。

反應流程III (請先閱|背面之注意事項再本頁) _

(200)

C

CO.Me NaH DMF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 55 555760 A7 ------ B7 五、發明說明（芳基肼（200)與經取代之丙醛縮合，形成膽 (hydrazones)，其以三氯化磷在室溫處理（參考文獻環化成巧嗓（201)。吲哚與鹼（如氫化鈉）及α-溴酯反應而〜烷基化，產生啕哚（202)，其以路易士酸（例如氯化鋁）或以基團引發劑（例如氫化三丁基錫）環化成四氫咔唑（203)。化合物（203)可藉由例如於例如卡必醇等溶劑中、於Pd/C之存在下進行迴流，而轉化為咔唑。式I化合物中A為吡啶基者可如下列反應流程1v(a)_(b)中所述製備。先閱一讀- 背之注意事項再

頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（反應流程IV(a) 1) 3 當量-t-BuLi

(214) OH COOCE^ 〇H OUR/(215)

AlMeClNH； —-

l)XR/K2C〇3 2 )水性NaOH (’請先閱次背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

腿2 (216)

(217) X為鹵，及 R為（CH2)mR5 〇

R 2 Η NIC (218) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（57 ) 商業上可購得之4·氯吲哚（210)以3當量第三丁基鋰，然後以二氧化碳、1當量正丁基鋰，1-二甲胺基-2-硝基乙婦’及酸處理，產生羧酸（211)，其酯化產生（212)。在1位置坑基化，然後氫化，產生胺基乙基吲哚（214)。以光氣環化成（215)，然後芳基化，產生咔啉（216)。（216)以適合溫瑞伯試劑處理，產生醯胺（217)，其以例如溴醋酸乙酯烷基化’以氫氧化鈉皂化，產生叶琳（21 8)。 (』請先閱諫背面之注意事項再_本頁) 太 -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 五、發明說明（58 ) 反應流程IV(b)

Pd (〇Ac)2 (鄰曱苯）3P 三乙胺或 Pd(Ph3P) HMPA參考文獻1 -^ 或 NaH, Cul HMPA參考文獻2 (221)

1) HOAc/Pd(c)A ---► 2) H2(Pd)(c) CsC〇3 XR ch2r (224) (2 5) (·請先閱tr背面之注意事項再_本頁) . -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1) Li〇H 2) HC1

R3(a)如反應流程1(a)中所定義 X為鹵，及 R為（CH2)mR5。 -61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760

發明說明（59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，3-二_結構（228)為商業上可購得，或可㈣以已知技術、利用商業上可購得之起始物製備。苯胺街生物 (2〇〇)(X=C1，Br，幻)之製備，可藉由以適當之經取代苯甲酸衍生物、於惰性溶劑中例如乙醇、進行還原作用，或藉由以氫氣及硫化鉑或碳或鉑於碳上以進行氫化作用而完成。（228)之胺基係以適合保護基，如乙氧羰基、苄基、 CBZ(卞基羰基）或BOC(第三丁氧基羰基）等保護基予以保護。二酮（228)及苯胺衍生物（220)依據Chen等人（參考文獻10) 或Yang等人（參考文獻11)之一般程序縮合，以或不以非干擾溶劑，如甲醇、甲苯、或二氯甲烷，以或不以酸，如對甲苯磺酸或三氟醋酸，以或不以N_氯琥珀醯亞胺及二甲基硫，產生偶合產物（221)。化合物（221)係在鹼性條件下，以銅（I)鹽在惰性溶劑中依據Yang等人（參考文獻8 )所教示之一般程序環化。衍生物 (221) 以鹼（如氫化鈉）於惰性溶劑（如HMPA)中在0至25 °C 間之溫度處理。銅（I)鹽如碘化銅（I)加入其中，生成之混合物在25至150 °C間之溫度攪拌1至48小時，產生化合物 (222) ° 化合物（221)亦可依據Chen等人（參考文獻10)之一般程序環化。衍生物（221)以鹼（如碳酸氫鈉）及鈀催化劑（如 Pd(PPh3)4)在惰性溶劑（如HMPA)中在25至150°C間之溫度處理，產生化合物（222)。於一較佳方法中，中間物（171)係以過渡金屬觸媒例如 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） r請先閱tr背面之注意事項再_本頁) £ 訂_· --線· 555760 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（6° ) PcKOAcMO-tolhP，於例如三乙胺等鹼之存在下，使用 DMF/乙腈共溶劑進行處理而製得。化合物（222)以經適合取代之爷基自在驗（如氳化納或碳酸鉀）存在下於非干擾溶劑（如二甲基甲醯胺或二甲亞砜）中 N-烷基化，產生酮（223)。於一二步驟之一鍋化方法中， (222)係以醋酸及鈀/碳於一非干擾性溶劑（例如卡必醇或甲基異丙基苯）存在下予以環化，隨後以氫氣於鈀/碳上進行處理，以裂解該氮保護基，因此產生酚衍生物（224)。酯（224)在標準條件下以氨或銨鹽（如醋酸銨）於惰性溶劑 (如水或醇）中，或以MeC1A1NH2於惰性溶劑（如甲苯）中，在〇至iio°c間之溫度，轉化為對應醯胺（225)。化合物 <酚氧以適合_酯（如溴醋酸甲酯）在鹼（如碳酸鉀或碳酸鈉）存在下於惰性溶劑（如二甲基甲醯胺或二甲亞砜）中烷基化，獲知酯酸胺（226)。其他鹵酯（如溴醋酸乙酯，溴醋酸丙酯，溴醋酸丁酯等）亦可用以製備對應酯。化合物（226)以氫氧化鈉於惰性溶劑（如甲醇-水）中惠化，產生（227)。中間物及最終產物可以習知技術（如層析或再結晶）分離及純化。區域異構物產物及中間物可以標準方法（如再結晶或層析）分離。參考資料： 10) L.-C· Chen et al·，Synthesis 385 (1995) 11) S._C· Yang et al·，Heterocycles，32，2399 (1991) 下列實例係進一步例示本發明化合物之製備，這些實例僅用以例示，而非以任何方式限制本發明之範圍。

I

I 訂線 -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 555760 A7 B7 五、發明說明（61 實例 β，幻-(9_节基-4-胺基甲醯基-1_氧_3-0塞-1，2,3,4-四氫吟嗤基）氧乙酸之製備

Α· 1_芊基-4-甲氧基吲哚之製備 Γ請先閱諫背面之注意事項再^本頁) 〇

-1線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將NaH(7.7克’ 191.1¾莫耳）逐滴添加至4-甲氧基4丨嗓 (21.7克，147毫莫耳）於750亳升無水DMF之0°C溶液中，於15分鐘後，該漿液係以溴化甲苯（17·5毫升，147毫莫耳）處理’將反應混合物倒入1升之水中，各層係經分離，然後將水層以EtOAc萃取（2 X 200毫升），經合併之有機層以水（4 X 500毫升）清洗，於硫酸鈉中乾燥，過濾並於真空中濃縮。所得粗製殘餘物係藉由快速管柱層析而純化（si〇2 ; -64- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 _ ° B7 五、發明說明（62) 己：fe) ’得到32.9克（138.6毫莫耳；94%)之標題化合物白色固體。電子質譜MS數據為：23 8 (M+1); C16H15NO之元素分析：計算值：C，80.98; Η，6·37; N，5.90。實測值：C，81.20; H，6.09; N，5.83。 B. (1-苄基-4-甲氧基啕哚基）氧乙酸甲酯之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一 1-苄基-4-甲氧基吲哚（31.9克，134.4毫莫耳）於5〇〇毫升CHAh及吡啶（21.7毫升，268.8毫莫耳）之〇。(：溶液，以草酸氯化甲酯（13.6毫升，147.9毫莫耳）處理，於〇。(：下擾掉 1.5小時後，添加500毫升之飽和NaHC03溶液，將水層以 CHCh萃取（1 X 200毫升，2X50毫升），經合併之有機層係於真空中濃縮’得到褐色固體，其以乙酸乙酯/己垸滴足’仔到29.8克（92.1¾旲耳，69%)之標題化合物偏離白色 (off-white)固體。電子質譜MS數據為：324 (M+1); C19H17N04之元素分析：，計算值：C，70·58; H，5.30; N，4.33。實測值·· C，70.86; H，5.42; N，4.49。 C. 「i?，5V - (1-芊基-4-甲氧基啕哚-3 -基）羥乙酸甲酯之製備 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 五、發明說明（63)

C〇，H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一（1-卞基-4-甲氧基吲哚_3_基）氧乙酸甲酯（1〇克， 30.9¾莫耳）於3〇〇亳升Me〇H之溶液，以NaBH4(i.46克， 38.6毫莫耳）處理，攪拌至隔夜後，將水層以Et〇Ac萃取（2 X25毫升）’經合併之有機層係以Na2S04乾燥，過濾並於真芝中/辰縮’所得粗製殘餘物係以Et〇Ac /己烷再結晶，得到9.1克（28.0毫莫耳；91%)之標題化合物白色粉末。 FDMS質譜數據為·· 325 (M + );

CbH^NO4之元素分析：計算值：C，70.14; H，5.89; N，4.30。實測值：C，70.42; H，5.93; N，4.41。 D· 0，幻-[(1-芊基甲氧基吲哚_3_基）（甲氧甲醯基）曱基]硫乙酸 .CO,Me 將"Ί〜-G-节基-4-甲氧基啊-3-基）幾乙酸甲酿（3 克’10.8毫莫耳）及^03(2_2克，161毫莫耳）於5〇毫 CHAh中之溶液，以ΤΕΑ(0·〇75毫升，〇S4毫莫耳）處理 15分鐘後’添加MsC1(1.25毫升，16」毫莫耳）處理，於〇 -66- 555760 A7 B7 五、發明說明（3 下攪拌2小時後，添加硫醇乙酸（3毫升，43毫莫耳），將反應於迴流下加熱至隔夜。將反應混合物倒入25毫升飽和 NaHC03溶液中，水層以25毫升之CHC13萃取，以IN HC1 酸化，並以CHC13萃取（3X25毫升），合併酸化之萃取物，以NaaSO4乾燥，過濾並於真空中濃縮，所得油狀殘餘物藉由快速管柱層析而純化（Si02 ;沖提液為〇%至2%冰醋酸於 1:1之EtOAc/己烷），得到靜置後會固化之2.58克（6.46亳莫耳；60%)標題化合物澄清油。FDMS質譜：399 (M+); C21H21N05S · 0.2H2O之元素分析：計算值·· C，62.58; H，5.35; N，3.48。實測值·· C，62.57; Η，5·26; N，3.55。 E· +基-5-甲氧基-1-氧-3-口塞-1，2,3,4-四氫味唆 -5 -基）叛酸甲酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將獲自上述D邵分之瘦酸（2.32克，5.81毫莫耳）於50毫升 1，2-一氯乙燒中之_液，，以草酸氯（2〇毫升，22.9毫莫耳）及1滴DMF處理，所得混合物於室溫下攪拌3小時，然後於真空中k縮。粗製殘餘物係藉由快速管柱層析而純化 (Si02 ;沖提液為〇%至5%至1〇0/c^Et〇Ac/己烷），得到 1.3 9克（3.64毫莫耳；63%)之標題化合物淡黃色粉末。 -67- 本紙張尺厪過用國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 555760 A7 Β7 五、發明說明（65) FDMS質譜數據為· 381 (M + )夕 C21H19N04S之元素分析：計算值：c，66.12; Η，5·02; N，3.67。實測值：C，66.00; η，5 26; N，3 63。 F·甲基丫及，乂卜（9_下基甲氧基氧_3_隹-1，2,3,4-四氫叶唾-5 -基）羰酿胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將苄基-5-甲氧基]•氧塞·丨，2,3,扣四氫咔唑 -5-基）羧酸甲酯（1]克，2 88毫莫耳）於乃毫升 THF/Me0H/H20(3:l:i)中之溶液，以 Li〇H(83 毫克，3 46 笔莫耳）處理，於室溫下攪拌至隔夜，水層以25毫升CHC13 萃取，以IN HC1酸化，並再度以CHC13萃取（3χ25毫升），酸化之萃取物係經合併，以Na2S〇4乾燥，過濾並於真空中濃縮。所得粗製中間物係溶解於25毫升之丨，2_二氯乙烷中’以（COC1)2(0.77亳升，8 82毫莫耳）處理，4小時後，將反應混合物於真空中濃縮，懸浮於20毫升之L2-二氯乙烷中。通入氣泡式氨水於溶液中進行10分鐘之催化，將反應6物加盍並靜置丨· 5小時。粗製醯胺於真空中濃縮，以 Et0AC/己燒再結晶，得到780毫克（213毫莫耳；74%)之標題化合物浹褐色固體。FDMS質譜·· 366 (M+); -68-

a 公 97 ：M X 1υ Μ ί i~t Ν / I 555760 Α7 Β7 五、發明說明（6) C2〇H18N2〇4S · 0.2H2O之元素分析：計算值·· C，64·92; Η，5·01; N，7.57。實測值：C，64.95; Η，5·〇4; N，7.78。 G· 「及，以-(9-苄基-5 -甲氧基_1_氧_3-嘧-1，2,3,4-四氫咔峻 -5-基）羰醯胺

(請先閱讀背面之注意事項再 I ___ 填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將甲基(^，巧-(9-芊基-5·甲氧基-1-氧-3-噻-1，2,3,4-四氫味峻-5-基）羰醯胺於1〇毫升丨，2_二氯乙烷中之〇。〇溶液，以 BBr3(2.4毫升，24.9毫莫耳）處理，3小時後，將反應混合物以冷的MeOH遽冷，倒入20亳升之飽和NaHC03溶液中，水層以CHCh萃取（4X50毫升），經合併之有機層以Na2S〇4 乾燥’過濾並於真空中濃縮。該粗製殘餘物係藉由快速管枉層析而純化（Si02 ;沖提液為〇%至2%之Me〇H / CHCI3)，得到Μ2毫克（0.46毫莫耳；μ%)之標題化合物標色發泡體。FDMS質譜數據為：352 (M + ); Ci9H16N203S · 0·8Η2Ο之元素分析：計算值：C，62.21; Η，4·84; Ν，7.64。實測值：C，62.57; Η，4.50; Ν，7.27。Η·以，~-(9-芊基-5-甲氧基-1-氧-3-嘧-1，2,3,4_四氫咔唆 -5-基）氧乙酸乙酯 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂： -線 555760 A7 B7 五、發明說明（67 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將-MM9-芊基-5_甲氧基小氧^，^扣四氫咔吐·5_基）羧醯胺（I45毫克，〇.4U亳莫耳）&Cs2C〇3(4〇〇毫克，1.23毫莫耳）於5毫升DMF中之溶液，以溴化乙酸乙酯 (0.046 ¾升，0.411¾莫耳）處理，待攪拌至隔夜後，將反應混合物倒入20亳升之水中，水層係以Et〇Ac萃取（4χ5〇毫升），經合併之有機層係以水清洗（3 X 1〇〇毫升），以 NasSCU乾燥，過濾並於真空中濃縮。該粗製殘餘物之純化，係藉由快速管柱層析而進行（Si〇2 ;沖提液為〇%至 0. 5% 之 MeOH/CHCl3)，得到 120 毫克（0.274 亳莫耳；67%) 之標題化合物淡褐色發泡體。FDMS質譜數據為：438 (M+)； C23H22N205S · 0·4Η2Ο · 0.4CHC13之元素分析·· 計算值：C，57.16; H，4.72; N，5.70。實測值：C，57.18; H，4.61; N，5.68。 1. (^，5厂（9-卞基-5-甲氧基-1-乳-3-0塞-1，2,3,4_四氫叶峻 5-基）氧乙酸將一 ⑺-(9-芊基-5-甲氧基-1-氧-3-噻_1，2,3,4-四氫叶峻-5-基）氧乙酸乙酯（20毫克，0.0456毫莫耳）於〇 5亳升 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (·請先閱讀背面之注意事項再_本頁) -裝太 . 線. 555760

五、發明說明（71 ) 3 -甲氧甲醯基苯胺之製備在2 -漠_3_甲氧甲酸基苯胺（ΐ2·〇克，52.2亳莫耳）及p比啶對-甲苯磺酸酯（13.8克，54.9亳莫耳）於2:1甲苯/二嘮烷 (3〇〇亳升）THF中之混合物中，添加丨·苄基_3,5吡啶并酮 (13.0 克，70·2 毫莫耳，chen，Yang，s < 1990, 31，911-916)。該裝置係配置一Dean_ Starke階梯，使混合物迴流ι〇小時，然後將混合物於真空中濃縮，再將殘餘物溶解於氯仿中，將此溶液以水清洗3 次’以飽和氯化鈉溶液清洗1次，乾燥（硫酸鈉），過濾並於真空中濃縮，而得到深色油。經管柱層析（矽膠；氯仿對4% 甲醇/96%氯仿）後，得到2.0克（9%)之標題產物發泡體，其可經結晶而形成乙腈。mp 156-158°C，4 NMR(CDC13) 數據為：d 7.55(m，2H); 7.40(m，6H); 5.55(s，1H); 3.94(s， 3H); 3.85(m，2H); 3.56(m，2H); 3.30(bs，2H)。MS ES + m/e數據為：414.9(p); 416.9(p);IR(KBr，cm·1)數據為： 3185, 2944，1728，1603，1544及 1306。 C20H19BrN2O3之元素分析：計算值：C，57.84; Η，4·61; N，6.75。實測值：C，58.13; Η，4.49; Ν，6.91。 COOMe 〇

-74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ( 請先閱讚背面之注意事項再9本頁) 訂：線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760

五、發明說明（72 ) 良之-苄基-^氧乃-胺基甲醯基-^^四氬彳仏吡啶并 [3,44]啕哚 (·請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 將Ν-[5-(1·芊基-3-氧_1，2,3,6-四氫吡啶基）]_2·溴-3- 甲氧甲醯基苯胺（2.07克，4· 98毫莫耳）、醋酸鉑（^)(0 112 克，〇·499亳莫耳）、三-鄰-甲苯基膦（0.3 04克，0.999亳莫耳）、三乙胺（1.3亳升，9.3亳莫耳）&N，N_二甲基甲醯胺（3 亳升）於乙腈（12亳升）中之混合物置入試管中，以氬洗滌並封住試管，於100t下加熱16小時，使混合物於室溫下冷卻，以乙酸乙酯稀釋，過濾，使過濾物於真空中濃縮，得到深色油。經管柱層析（矽膠；氣仿對4%甲醇/ 96〇/〇氯仿），得到1.28克（77%)之油，經結晶後可於⑼它下儲存，於 EtOAc / 己烷中再結晶，mp 174-176。(：，in NMR(CDC13)數據為：d 9.25(bs，1H); 7.38(d，J = 9 Ηζ， 2H); 7.30(m，5H); 7.23(t，J = 8 Hz，1H); 3.97(s5 3H); --線· 3.75(s，2H); 3.72(s，2H); 3.61(s，2H)。MS ES+ m/e 數據為：335(p+l); IR(KBr，cnT1)數據為：3080，1721，1628, 1476， 1294及1138 。 C20H18N2O3之元素分析：計算值：C，71.84; H，5·43; N，8.38。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實測值·· C，72.06; H，5.31; N，8.31。

-75- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21〇χ 297 ^ϊΤ 555760 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明Cc . 2，9 - 一爷基-4 _氧-5 _胺基甲醯基_ J 2 ，z，3，4 -四氫口比啶并[3,4-Ζ)]θ丨哚於一 2 - +基· 4 -氧-5 -胺基甲醯基_ 1 ^ ηττ U ' ，Ί 4 -四氫吡哫并[3,4-6]峭哚（0.928克，2.78毫莫耳、认私π 笔旲斗）於乾燥四氫呋喃（5毫升）中之溶液中，添加60〇/〇氫化鈉於油中（lu毫升）之溶液，將所得;昆合物於室溫下攪#，直i氣泡產生情形消失為止，將碘化甲苯（0.606克，2.78毫莫耳）於乾燥四氫呋喃 (5毫升）中之溶液，添加至反應混合物中，物於室溫下摩小時，以乙酸乙酿稀釋；以飽和之氯化鈉溶液清洗2次，將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，並於真空中濃縮，殘餘物以乙酸乙酯滴定，得到黃色沈澱物（163毫克）。過濾物係於真空中濃縮，並經管柱層析 (秒膠；5%甲醇/95%二氯甲烷）後，得到另外的58〇毫克之標題化合物（共743毫克，63%)，其為結晶固體，mp 198_ 199°C，4 NMR(CDC13)數據為：d 7.43(d，J = 7 Hz，1H); 7.36(d，J = 8 Hz，1H); 7.25(m，9H); 6.95(m，2H); 5.24(s， 2H); 4.01(s5 3H); 3.78(m，4H); 3.40(bs，2H)。MS EI+ m/e 數據為·· 425(p+l); IR(KBr，cm-1)數據為：1726，1648, 1449， 1291， 1134及1107 。 C27H24N203之元素分析：計算值：C，76.40; Η，5·70; N，6.60 ° 實測值：C，76.11; H，5.45; N，6.54。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (·請先閱讒背面之注意事項再 --- 本頁) 訂： --線· 555760 A7 B7 74、五、發明說明（） COOMe 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使一 2,9-二芊基-4-氧-5-胺基甲醯基-n 3,仁四氫j… 吡啶并[3,44]啕哚（521亳克，丨23毫莫耳）及1〇%鉑/碳 (250¾克）於醋^(15¾升）中之溶液迴流4小時，將反應燒瓶冷卻至室溫’以氮氣洗滌，將之置於正氫氣壓下，於7 5 °C下加熱1 6小時’冷卻至室溫，過濾，於真空中濃縮，得到橘色固體。管柱層析（矽膠；4%甲醇/ 96%二氯甲烷）後，得到271毫克（60%)標題化合物單水合物黃色粉末， mp>250〇C。 4 NMR(CDC13)數據為：d 8.22(s，1H); 8.09(d，J = 8 Hz， 1H); 7.70(d，J = 8 Hz，1H); 7.56(d，J = 8 Hz，1H); 7.23(m， 3H); 7.08(m，2H); 5.60(s，2H); 4.11(s，3H) 0 MS ES+ m/e 數據為：3 3 3(p+l)。 C2〇H16N203 · H20之元素分析：計算值：C，68.60; H，4.98; N，7.91。實測值：C，68.56;‘H，5·18; N，8.00。

(_請先閱讚背面之注意事項再9本頁) 訂· _線. -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 Α7 Β7 75五、發明說明（) E. 4-羥-5·羰醯胺基-9·苄基-9//-吡啶并[3,4-6]啕哚將4-羥-5-胺基甲醯基-9-芊基彳好-吡啶并[3,4-6]啕嗓 (200毫克，0.618毫莫耳）溶於2M甲醇氨（10毫升），置於一開放試管中，以氣態氨水飽和10分鐘，封住試管並於60-65 °C下加熱8小時，使反應混合物冷卻至室溫，最終之沈澱物於真空下收集，得到0.12克（61%)之標題化合物黃色固體，mp>250 °C。4 NMR(DMSO-d6)數據為：d 10.99(s， lH，-OH);8.99(bs，lH，-NH);8.59(s，lH);8.55(bs，lH，-NH); 7.96(d，J = 7 Hz，1H); 7.94(s，1H); 7.64(t，J = 8 Hz， 1H); 7.57(t，J = 7 Hz，1H); 7.22(m，3H); 7.12(d，J = 7 Hz， 2H); 5.80(s，2H)。MS ES+ m/e數據為·· 318(p+l)。 <：191115%〇2之元素分析：計算值：C，71.91; H，4768; Ν，13·24。實測值：C，72.20; Η，4·57; Ν，13.48。

(_請先閱請背面之注意事項再 --- 本頁) 訂·· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F. 2-(4-氧-5-胺基甲醯基-9-苄基吡啶并[3,4-6]^丨哚）氧乙酸氯化氫之製備將4-羥-5-羰醯胺基-9-芊基-9//-吡啶并[3,4-Ζ?]θ丨哚（51毫克，0.54毫莫耳）及碳酸铯（114毫克，0.349毫莫耳）於ν，Ν· -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（76 ) 二甲基甲醯胺（2毫升）中之混合物，於室溫下攪拌45分鐘，將混合物以少量水及甲醇處理，並於真空下濃縮。將殘餘物溶解於1M之水性氳氧化鋰（〇.5毫升）中，並於室溫下攪拌1小時，將混合物於真空下濃縮，使殘餘物溶解於水性氫氯酸中，然後藉由逆相HPLC而純化，隨後予以冷象乾燥，得到28·5毫克（3 8%)之標題化合物。1HNMR(；DMSO- d6)數據為：d 12.85(bs，1H); 9.41(s，1H); 9.11(s，1H); 8.66(s，1H); 8.30(s，1H); 8.10(d，J = 8 Hz, 1H); 7.85(t，J = 8 Hz，1H); 7.76(t，J = 7 Hz，1H); 7.27(m，3H); 7.19(m, 2H); 5.88(s, 2H), 5.37(s，2H)。MS ES+ m/e 數據為： 375(p+l)。 C21H17N3O4 · 0·5Η2〇之元素分析：計算值·· C，60.58; Η，4.47; Ν，10.09。實測值：C，60.39; Η，4·35; Ν，9.69。實例4 [Ν -苄基·1-胺基甲醯基-1_氮雜-1，2,3,4 -四氫咔唑-8-基] 氧乙酸之製備 Α· 基-4·甲氧基4丨嗓-2-羧酸甲酉旨之製備將6.15克之4 -甲氧基吲嗓-2-痠酸甲酯溶解於3〇亳升之二甲基醯胺中之溶液，添加至12克碳酸絶於2〇毫升二甲基甲醯胺中之溶液中，並溫熱至45-60°Cl小時，待冷卻後，添加漠化甲苯於相同溶劑中，然後於室溫下攪拌至隔夜。待完成後’添加冰水並以乙醚萃取2次，乙醚層係以水、鹽水清洗，並於硫酸鈉中乾燥，過濾及濃縮至全乾，8 6克 -79- Γ請先閱讀背面之注意事項再裝___ 本頁) . 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（77 ) (97%)，質譜數據為：M + +1 (296) ; mp· 104-5°C。 B. N-苄基-2-羥甲基-4-甲氧基峭哚之製備將0.31克之氫化鋰鋁（8.2亳莫耳）於25亳升乙醚中之溶液，於0-10°C下，添加至N_苄基-4-甲氧基峭哚-2-羧酸甲酯（2·95克）於10毫升於相同溶劑中之溶液中，將混合物於室溫下攪拌2小時，於標準之Fieser及Fieser程序下遽冷，將之通過矽藻土墊而過濾，濃縮至全乾後，得到2·8克之醇，質譜數據為：M + +1 (268) ; mp. 142-3。(：。 C. N·苄基-4 -甲氧基啕哚-2·羰醛之製備將3.2克之N_芊基-2-羥甲基-4-甲氧基吲哚（12毫莫耳）及 15克二氧化錳於50 cc乾燥二氯甲烷中之混合物，於迴流下加熱6小時，將之冷卻至室溫，並通過矽藻土而過滤，濃縮至全乾後，得到3.6克之黃色固體，mp, i3〇-3 1°C。 D· N_苄基-4-甲氧基啕哚-2-丙酸甲酯之製備將3.1克（11.7¾莫耳）之N -爷基-4-甲氧基4丨嗓·2-談酸、於20毫升吡啶中，與3·65克（35·!毫莫耳）丙二酸及〇4克哌淀捧合’將混合物於1 〇〇 C下加熱2小時，於真空中濃縮至 1/3之體積，並以in HC1酸化，濾出固體，以水清洗，並於真2中乾燥，得到3.0克（85%)之產物，質譜數據為： M + +1 (308) ; mp· 208-10°C。將此物質溶解於30毫升之甲醇及1毫升之硫酸中，加熱至迴流2小時，將之冷卻至室溫，並濃縮至小量體積，最終之固體係藉由過濾而單離，此物質係於甲醇-四氫呋喃中以5%鉑/碳予以氫化，得到標題化合物（2.5克），總產率66%之黃色固體，質譜數據 -80 -

Γ 請先閱諝背面之注意事項再 --- 本頁) 訂· -線· 555760 A7

五、發明說明（78 ) 為：M + +1 (324) ; mp· 195-6。(：。 E. N-苄基-1-氮雜_(3,4·二氫）-8_甲氧基咔唑_2_酮之製備將2.5克之N-芊基-4-甲氧基啕哚_2_丙酸甲酯（7 7毫莫耳）溶解於25亳升之乙醚中，將2當量（5 86克）之雙2八三氯乙基）氮二羧酸酯於超過1小時之時間内逐部分加入，於室溫下攪拌至隔夜，過濾並濃縮至乾燥，將此化合物溶解於小量之乙醚中，並予過濾，得到3 2克之綠色固體。取i 克之此錯合物於5毫升之醋酸中以丨克之活化鋅予以還原，將溫度保持於10。(：下1小時，使之回溫至室溫，並攪拌至隔夜。添加水並以1N之氫氧化鈉予以鹼化，以四氫吱喃及乙酸乙酯萃取，清洗，乾燥及濃縮後，得到一棕色油，自異丙醇中結晶後，獲得300毫克之粗製物，於結晶作用後得到 130毫克之產物，質譜數據為：M + +1 (3 07) ; mp. 206-8 V。 F· N-苄基-1-胺基甲醯基·ι_氮雜_8_甲氧基，仁四氫咔唑之製備將5 00毫克之Ν-苄基-1·氮雜_(3,4·二氫）·8 -甲氧基咔唑 -2-酮於四氫呋喃中之溶液，以82亳克之氫化鋁鋰於室溫下處理，然後溫熱至50°C，待完成後，根據Fieser及Fieser程序進行反應（The Agents for Organic Synthesis，Fieser，L. et al·，John Wiley and Sons，NY 1967，p.583)，將之通過矽藻土而過濾，並濃縮至全乾，得到420毫克之粗產物，未予進一步純化，先將此產物以三甲基矽烷異氰酸酯於四氫 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (tr先閱济背面之注意事項再本頁) _ 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760

五、發明說明（79 咬喃中之溶液處理2小時，然後濃縮至全乾，添加乙酸，並以過滤法將該非晶形固體單離，360毫克，質譜數據為· M + +l(336)。 G· [N-苄基-1-胺基甲醯基_；!_氮雜四氫咔唑· 8-基]氧乙酸甲基酷之製備將300¾克之N-1^基-1-胺基甲醯基-1-氮雜甲氧基_ 1，2,3,4-四氫咔峻溶解於10毫升之二氯甲烷中，並冷卻至_ 20°C，將10毫升之1M三溴化硼於相同溶劑中之溶液逐滴添力口，將之於室溫下攪拌3小時，並倒入in之HC1_冰中，將此物質以乙故乙醋萃取’以水、鹽水清洗，並於硫酸鋼中乾燥’過濾及濃縮至全乾，得到1 90毫克，將此物質溶解於 5毫升之二甲基醯胺中，並添加輕微過量之碳酸铯，待於 35°C下溫熱10分鐘後，於室溫下攪拌至隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取，清洗，乾燥，並濃縮之全乾，以3 :丨氯仿_ 乙酸乙酯進行快速純化後，得到45毫克之產物，質譜數據為：M + +1 (394) ; NMR(CDC13)數據為：d 7.3(m，5H); 7.0(m，1H); 6.95(d，1H); 6.4(d，1H); 5.25(s，2H); 5.2(b， 2H); 4.8(s，2H); 3.8(s，3H); 2.75(b，2H); 2.1(s，2H); 1.25(s，2H)。 H. [1苄基_1_胺基甲酿基-1_氮雜-1，2,3,4-四氫味嗅_ 8-基]氧乙酸之製備將15亳克之[N -苄基-1-胺基甲醯基·1·氮雜_1，2,3,4-四氫咔唑-8 -基]氧乙酸甲基酯溶於10毫升之7:1四氫呋喃：甲醇中，並添加0.5毫升之1Ν氫氧化鈉，於室溫下攪拌至隔 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

555760 A7 """ ----^___B7____ 五、發明說明（80 ) 夜後’將溶劑汽提出來，殘餘物以1 N H C1酸化，並遽出固m，以水清洗並於真空下乾燥，質譜數據 (380)。實例5 甲氧基甲氧羧基-10-苯基甲基·6,7,8,9-四氫峨淀并 [l，2-a]吲哚之製備

A· 3-苯基甲基巧·甲氧基巧哚之製備將15晕克（0.086莫耳）之2-甲氧基苯基肼-7_甲氧基吲哚與12宅升（0·09莫耳）之3-苯基丙醯醛於3 00毫升甲苯中之混 e物，與可以滞石移除之水迴流1 · 5小時，將懸浮液冷卻，真空下蒸發，將殘餘物溶解於500毫升之二氣甲烷中，並與 9亳升（0.09莫耳）之三氯化磷一起攪拌18小時，將溶液倒入冰水中’充分攪拌，並以碳酸鈉使之成為鹼性。有機層以飽和之鼠化鋼清洗，於硫酸鈉中乾燥，並真空中蒸發，殘餘物係於矽膠上以己烷/5-15%乙醚沖提液進行層析後，得到8克之產物（40%)，為一黏性油。iHNMR(CDC13)數據為：d 3.95(s，3H); 4.10(s，2H); 6.65(d，1H); 6.90(s，1H); -83- 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） ----- (·請先閱諝背面之注意事項再本頁) J^T· · •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（81 ) 7.00(t，1H); 7.10(d，1H); 7.20(m，1H); 7.30(m，4H); 8·2〇 (br，s，1H)。 Β·甲基2-[3 -苯基甲基_7 -甲氧基吲哚基卜5 -氯戊酮酯之製備將2.7毫克（11毫莫耳）之A部分產物於75毫升二甲基磺化硫化物及微量四氫唉喃中之溶液，以逐一部份之480毫克，氫化鈉（60%於無機油中，12毫莫耳）處理，攪拌1〇分鐘後，添加0.3毫克之18-冠醚-6及1.7毫克（13毫升）之甲基-2-溴· 5 _乳戊酮酉曰’然後再揽掉另外的16. $小時，將溶液以乙酸乙醋與水稀釋，有機相係以水清洗及以飽和氯化鈉清洗，於硫酸納中乾燥並於真空中蒸發，殘餘物係於矽膠上、以己烷/10-15%乙醚沖提液進行層析後，得到產物， 1.7 毫克，40%，為一油。ihnmr(dms〇(j6)數據為：g 1.35(m? 1H); 1.60(m? 1H); 2.10(m? 1H); 2.20(m5 1H)； 3.55(t; 2H); 3.60(s，3H); 3.80(s，3H); 4.00(s，2H); 6.60(d， 1H); 6.85(t，1H); 7.00(d，1H); 7.10(m，1H); 7.15(s，1H); 7.20(m，4H) ° C· 4_甲氧基-6_甲氧羰基-10-苯基甲基_6,7,8，、四氫吡啶并[l，2-a]吲哚之製備將1.8¾克（4.7¾莫耳）之b部分產物與4毫升（15毫莫耳）之二-正丁基氫化錫於50毫升甲苯中之溶液，加熱至迴流，並以85毫克（0.5毫莫耳）之2,2，-氮雙（2-甲基丙醯氰）之溶液逐滴加入以處理，於添加後，將溶液迴流丨小時，冷卻，於真空下蒸發，以乙酸乙酯萃取，與水性氟化鉀搖晃， ----—--------— c請先閲请背面之注意事項再本頁) - -線- -84- 555760

五、發明說明（83 Α· 3(4 -甲氧基峭哚-3-基）内酯之製備於一 4-甲氧基啕哚（200毫克，ι·36亳莫耳）與甲基_2 3 環氧丙酸甲酯（285毫克，2.22亳莫耳）於40毫升四氯化碳中之溶液中，在-5°C至-l〇°C下，逐滴添加氯化錫（0 16亳升， 1 · 3 9亳莫耳），將反應混合物於該溫度下攪拌1小時，並於連續攪拌下使之緩慢回溫至室溫，將反應混合物以乙酸乙酯及碳酸鈉溶液萃取，以鹽水清洗，於硫酸鈉中乾燥，並真空中蒸發，得到210毫克之黃色油，其係接著進行快速層析（2:1至1:1之己坑/乙酸乙酯），得到產物157毫克， 44%，為一黃色發泡體。iHNMR(CDCl3)數據為：g 1.20(t， 3H); 3.15(dd，1H); 3.49(dd，1H); 3.95(s，3H); 4.12(q，2H); 4.49(dd，1H); 5.27(s，1H); 6.50(d，1H); 6.83(d，1H); 7.08(m，2H); 7.31(m，5H)。 B. 2 -溴- 3·(4·甲氧基啕哚-3-基）丙酸甲酯與2 -溴甲基- 3· (4 -甲氧基吲哚-3-基）乙酸甲酯混合物之製備於一獲自Α部分之產物（29毫克，0.11毫莫耳）與三苯基膦 (57·7毫克，0.22毫莫耳）於2毫升1，2-二氣乙烷中之溶液中，於-10°C下，添加1，2·二溴四氣乙烷（71.6毫克，0.22毫莫耳）於1毫升1，2-二氯乙烷中之溶液，將反應混合物回溫至室溫，並攪拌另外的10-15分鐘，將之於真空下濃縮，並予快速層析（2:1己烷：乙酸乙酯）後，得到31毫克、86%之 2-溴-3-(4-甲氧基啕哚-3-基）丙酸甲酯與2·溴甲基-3-(4-甲氧基啕哚-3 ·基）乙酸甲酯之混合物，黃色油。 WNMRCCDCU)數據為：d 1.20(t，3H); 3.15(dd，2H); -86- ^紙張1&用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 x 297公釐） " f諝先閱讀背面之注意事項再9本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7 B7 i、發明說明（84 ) 3.49(dd，1H); 3.95(s，3H); 4.12(q，2H); 4.49(dd，1H); 5.27(s，2H); 6.50(d，1H); 6.83(d，1H); 7.08(m，2H); 7.31(m，5H)。 C· 2 -溴- 3- (1-苯基甲基-4_甲氧基啕哚-3-基）丙酸甲酯與 2-溴甲基-3-(1-苯基甲基-4·甲氧基嘀哚-3-基）乙酸甲酯混合物之製備於一獲自B部分之產物混合物溶解於5毫升之乙腈中，並添加1當量之碳酸鉀，將之加熱迴流至隔夜，以形成2-[4-甲氧基啕哚-3,3-基]螺旋環丙烷羧酸甲酯，於此反應混合物中，添加2當量之溴化甲苯，並將此混合物迴流至隔夜。將混合物過濾並濃縮，殘餘物係藉由快速層析（97:1己烷：乙醚）而純化，得到29毫克、66%之2 -溴-3-( 1 -苯基甲基-4·甲氧基啕哚-3-基）丙酸甲酯與2 -溴甲基-3-(1-苯基甲基-4 -甲氧基啕哚-3 -基）乙酸甲酯混合物之計算值1 :9混合物。WNMI^CDCh)數據為：d 1.28(t，3H); 3.82(d， 2H); 3.96(s，3H); 4.26(q，2H); 4.81(t，1H); 5.25(s，2H); 6.53(d，1H); 6.89(d，1H); 7.02_7.18(m，7H)。 D· 2 -乙醯基硫甲基-3-(1-苯基甲基-4 -甲氧基啕哚_3_基）乙酸乙酯之製備於一獲自C部分之產物混合物（2· 87亳克，7.0毫莫耳）於 15毫升四氫呋喃及40毫升二甲基甲醯胺中之溶液中，添加 18·冠醚-6(0·31毫克）及硫代醋酸鉀（12.2克，〇.U莫耳），然後於5 0 C下攪拌2小時，將此混合物以乙酸乙酉旨及鹽水稀釋，有機層係經清洗、乾燥並濃縮，殘餘物係藉由HpLC純 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諝先閱讚背面之注意事項再9本頁) 裝士線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7 _____B7__ 五 '發明說明（85 ) 化，得到1.8克、64.2%之產物。1HNMR(CDC13)數據為： d 1.19(t，3H); 2.28(s，3H); 3.54(dd，2H); 3.91(s，3H); (52(t，1H); 5.22(s，2H); 6.53(d，1H); 6.82(d，1H); 7.00(s， 1H); 7.11(m，3H); 7·28〇, 3H)。 E 2·硫醇甲基-3-(1-苯基甲基·4_甲氧基啕哚-3·基）乙酸乙酯之製備於一獲自D部分之產物（0.84克，2.0毫莫耳）於乙醇（7〇毫升）之溶液中，添加碳酸鉀（4.1克，30毫莫耳），將反應混合物於室溫下攪捽1·5小時，以氫氯酸溶液將之遽冷，然後以乙酸乙酯萃取，經乾燥並濃縮後，得到0.74毫克、98% 之產物。1HNMR(CDC13)數據為：d 1.21(t，3H); 1.55(t， 1H); 3.03(m，2H); 3.91(s，1H); 4.19(q，2H); 4.50(t，1H); 5.22(s，3H); 6.48(d，1H); 6.83(d，1H); 6.98(s? 1H); 7.10(m，3H); 7.27(m，3H)。 F. 2 -甲氧基甲基硫醇甲基- 3- (1-苯基甲基-4-甲氧基丨嗓 -3 -基）乙酸乙酯之製備於一獲自E部分之產物（0.71克，1.92毫莫耳）於四氫唉喃 (45亳升）之溶液中，於-75 °C下，添加微量之18-冠_· 6(0.31毫克）及六甲基二矽燒基疊氮化神（4.54毫升，〇.5 μ 於甲苯中），將溶液於-75°C下攪拌3分鐘，然後添加碘甲基甲基醚（0.28毫升，毫莫耳），並於-75°C下攪拌20分鐘，將反應混合物倒入乙酸乙酯與鹽水之混合物中，有機層係以鹽水清洗、於硫酸鈉中乾燥並於真空中濃縮，殘餘物係藉由管柱層析（3 :1己烷：乙酸乙酯）而純化，得到6 5 〇亳克、

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (諝先閱請背面之注意事項再本頁) 裳女訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88 - 555760 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____B7五、發明說明（86 ) 82%之產物，淡黃色油。iHNMR^CDCh)數據為：d 1.23(t， 3H); 3.14(m，2H); 3.35(s，3H); 3.91(s，3H); 4.22(q，2H); 4.65(d，1H); 4.66(t，1H); 4.75(d，1H); 5.22(s，2H); 6.51(d， 1H); 6.90(d? 1H); 7.00(s，1H); 7.07(m，3H); 7.28(m， 3H)。 G· 4 -甲氧羰基-5_甲氧基-9·苯基甲基-4,5-二氫硫吡啶并 [3,4-a]吲哚之製備於一獲自F部分之產物（518毫克，1.25毫莫耳）於二氯甲烷（1 〇毫升）之溶液中，快速添加一壓舌板量之溴化鋅，將混合物於室溫下揽拌4 · 5小時，然後將該混合物倒入乙酸乙酯與碳酸鈉之溶液中，有機層係以鹽水清洗、於硫酸鈉中乾燥並於真空中濃縮，殘餘物係藉由管柱層析（3:1己烷：乙酸乙酿）而純化，得到269毫克、56.4%之產物，黃色油。 iHNMRCCDCh)數據為：d 1.22(t，3H); 3.20(dd，1H); 3.59(d，1H); 3.72(d，1H); 3.83(s，2H); 4.21(m，3H); 4.53(t，1H); 5.18(d，1H); 5.24(d，1H); 6.43(d，1H); 6.82(d，1H); 6.98(d，1H); 7.09(t，1H); 7.22(m，4H)。 H. 4 -羰酸胺基-5-甲氧基-9_苯基甲基-4,5·二氫硫p比嗓并 [3,4-a]峭哚之製備於一獲自G部分之產物（120毫克，0.31毫莫耳）於甲苯（15 毫升）之溶液中，快速添加一預先製備之甲基氯化銨醯胺 (0·67 Μ，9.3毫升），將混合物於50 °C下攪拌至隔夜，待冷卻後，添加至1N之氫氯酸中，並以乙酸乙酯與鹽水稀釋，有機層係以鹽水清洗、於硫酸鈉中乾燥並予濃縮，殘餘物 -89- 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " -- Γ 請先閲請背面之注意事項再 I - I I 本頁) 訂·· -線· 555760 A7 經濟部智慧財產局消費合作社印製五、發明說明（87 ) 係藉由管柱層析（3 ·· 1己烷：乙酸乙酯對乙酸乙酯比1%甲醇於一氯甲烷中）而純化，得到49.3亳克、45%之產物，MS FTA數據為：353.4 (M+1)。 C20H2GN2O2S之元素分析：計算值：C，68· 16; H，5.72; N，7.95。實測值：C，68·31; Η，5·83; N，8.05。 1 [4-羰醯胺基-9·苯基甲基-4,5-二氫硫吡啶并[3，4-a]吲哚氧乙酸乙酯之製備於一獲自Η部分之產物（210毫克，〇·60毫莫耳）於二氣甲燒（30亳升）之溶液中，添加三溴化硼（1〇毫升，ιΜ於二氯甲燒中），將該混合物攪拌0.5小時，然後將反應混合物倒入冰水中，以1%甲醇於二氯甲烷中之溶液萃取，以鹽水清洗、乾燥並濃縮。將粗製4-羰醯胺基-9-苯基甲基-4,5-二氫硫哌喃[3,4_a]啕哚溶解於13毫升DMF中，所得溶液以氫化鈉（50毫克，60%於無機油中，1.25毫莫耳）處理5分鐘，然後以溴化乙酸乙醋（〇 · 〇 9毫升，1 · 2毫莫耳）處理1 5小時，將反應混合物以乙酸乙酯及鹽水稀釋，有機層係經清洗、乾燥及濃縮，殘餘物係藉由管柱層析（1%_2%甲醇於二氣甲燒中）而純化’得到79亳克、31%之產物，MS FTA數據為·· 425.2 (M+1)。 c23h24n2o4s之元素分析：計算值·· C，65.07; H，5.57; N，6.47。實測值：C，65.88; Η，5·57; N，6.47。 J· [4_羰酸胺基-9·苯基甲基-4,5 -二氫硫外I：淀并[3,4-a] Μ丨 (請先閱讀背面之注意事項再1^本頁) -90- 555760 Α7 ^^^ ---Β7____— 」__ 五、發明說明（88 ) 哚氧乙酸之製備於一獲自I部分之產物（53.7毫克，0.13亳莫耳）於混合溶劑（5亳升，四氫呋喃：甲醇：水，3:1:1)中之溶液中，添加氫氧化麵（〜2.5當量），將該溶劑攪拌至隔夜，酸化至ρΗ〜2，然後以乙酸乙酯萃取，有機溶液係於硫酸鈉中乾燥，並於真空中蒸發，得到37毫克、74%之標題化合物，黃色固體。MS FTA數據為：397.1 (Μ+1)。 C2lH2〇N2〇4S之元素分析：計算值：C，63.62; H，5.08; N，7.07。實測值：C，63·83; Η，5·33; N，6.87。實例7 3,4 -二氫_4·胺基甲醯基-5-甲氧基-9-苯基甲基吡啶并 [3,4-b]啕哚之製備 (·請先閱請背面之注意事項再 —裝i I 本頁) 訂：

NHn -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A· [4-甲氧基吲哚_3_基]乙酸乙酯之製備於一 2· 94亳克（20毫莫耳）之4 -甲氧基啕哚於150毫升四氫呋喃中之溶液中，於〇-5°C下，緩缓添加13亳升之正丁基鋰 (1.6 Μ於己烷中；20毫莫耳），隨後緩緩添加2〇毫升之氣化 -91 - 555760 A7 五、發明說明（89 ) 鋅（1·0 Μ於乙醚中，2〇亳莫耳）。移走冷卻浴，然後將該溶液攪拌2小時，然後以亳升（25毫莫耳）之溪化乙酸乙醋處理19小時，以乙酸乙醋稀釋，以水清洗，以鹽水清洗，以&酸納乾燥，並於真空中蒸發，殘餘物係秒膠上、以己烷/ 10-50。/。乙醚沖提液進行管柱層析後，得到起始物 (40%)，以及產物，2 3亳克，5〇%，為一油。ΐΗ NMR(CDC13)^:^4 ： δ 1.25(t? 3H); 3.85(s? 3H); 3.90(s? 2H); 4.10(q，2H); 6.45(d，1H); 6.90(d，1H); 6.95(s，1H); 7.05(t，1H); 8.00(br，s，1H)。 Β· [4-甲氧基-1_苯基甲基吲哚-3·基]乙酸乙酯之製備於一 1·6毫克（6.9亳莫耳）獲自Α部分之產物於75亳升二甲基甲醯胺與10毫升四氫呋喃中之溶液中，以逐一部份之 3 00¾克氫化鈉（60%於無機油中，75毫莫耳）處理，然後以1.0毫克（8.4毫莫耳）之溴化甲苯處理4小時，將溶液以乙酸乙酯與水稀釋，有機相係以水清洗及以鹽水清洗，於硫酸鈉中乾燥並於真空中蒸發，殘餘物係於矽膠上、以己烷 / 10-20%乙醚沖提液進行層析後，得到產物，i 〇亳克， 45%，為一油。1H NMR(CDC13)數據為·· S ! 25(t，3H); 3.85(s，3H); 3.90(s，2H); 4.10(q，2H); 5.25(s，2H); 6.50(d， 1H); 6.85(d，1H); 6.95(s，1H); 7.05(t，1H); 7.10(d，2H);’ 7.25(m，3H)。MS ES +數據為：324.0 (M+l)。 ’ C. [4-甲氧基-1-苯基甲基嘀哚_3_基-苯基甲氧基丙酸乙酯之製備於一獲自Β部分之產物（1.4克，4.3毫莫耳）於5〇毫升四氫 (设明先閱讓背面之注意事項再本頁) . •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- 555760 Α7 Β7 五、發明說明（9〇呋喃之落液中，於·75°(：下及於氮氣中，緩緩添加六甲基二矽烷基疊氮化鉀（9· 54亳升，〇·5 Μ於甲苯中；4.77毫莫耳）’將所得反應混合物攪拌幾分鐘，然後以氯甲基芊基酸 (1.7克’ 8.6毫莫耳）於-75 °C下進行處理，所得反應混合物係於-75 C下攪拌0.5小時，然後倒入鹽水與乙酸乙酯之混合物中’有機層係以鹽水清洗、乾燥並於真空中濃縮，殘餘物係藉由快速管柱層析（3 :1己烷：乙酸乙酯）而純化，得到1.34克、70.3%之產物，黃色油。11^“11(€〇(：13)數據為：d 1.22(t，3H); 3.88(s，3H); 3.94(dd，1H); 4.21(m， 3H); 4.56(s，2H); 4.75(dd，1H); 5.20(s，2H); 6.40(d，1H); 6.81(d，1H); 7.02-7.34(m，7H)。 D. 2-[4_甲氧基-1_苯基甲基啕哚·3-基]·3·羥基丙酸乙酯之製備於一獲自C部分之產物（0.33克）於乙酸乙酯（50毫升）之攪拌溶液中，添加5%Pd/C(0.17克）及1毫升之1Ν氫氯酸溶液，將反應混合物於室溫下及計量之氫之1大氣壓中攪拌至隔夜，將反應混合物過濾，以碳酸鈉溶液中和，並以鹽水清洗，有機層係以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得到 0.23克、89%之產物，黃色油。1HNMR(CDC13)數據為：δ 1.21(t，3H); 3.87(s，3H); 3.92(dd，1H); 4.20(m，3H); 4.44(dd，1H); 5.21(s，2H); 6.43(d，1H); 6.84(d，1H); 6.98(s，1H); 7.00(m，3H); 7.30(m，3H)。 E. 2-[4-甲氧基-1-苯基甲基峭哚-3-基]·3_甲氧基丙酸乙酯之製備 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (讀先閱請背面之注音？事項再9本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7 B7

發明說明（S 於一獲自D部分之產物（〇·26克，0.74亳莫耳）於is毫升四氳吱喃之攪拌溶液中，於-75°C下，緩缓添加六甲基二矽燒基疊氮化鉀（1·63毫升，〇·5 Μ於甲苯中，〇·815亳莫耳），於相同溫度下擾拌2分鐘後，接著添加碘甲基甲基_(〇13 亳升，1,48毫莫耳），於-75。(：下攪拌15分鐘後，將反應混合物以鹽水與乙酸乙酯稀釋，有機層係以鹽水清洗、於硫酸鈉中乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物係藉由管柱層析 (4:1至3:1己烷··乙酸乙酯）而純化，得到〇 23克、79 2%之產物，黃色油。1HNMR(CDC13)數據為：δ 1.21(t，3H); 3.35(s，3H); 3.91(s，3H); 9.95(m，2H); 4.22(q，2H); 4.65(d，1H); 4.72(dd，1H); 5.21(s，2H); 6.41(d，1H); 6.82(d，1H); 7.04(m，4H); 7.24(m，3H)。 F. 3,4 -二鼠·4_乙氧数基-5-甲氧基-9·苯基甲基t?比淀并 [3,4-a]啕嗓之製備於一攪拌中之三氟乙醚硼酯（0.071毫升，0.55亳莫耳）於二氯甲烷（6毫升）之溶液中，於0-5 °C下，緩緩添加獲自E部分之產物（148毫克，0.3毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）之溶液中，將反應混合物回溫至室溫並攪拌0.5小時，以使反應完全，然後將該混合物以乙酸乙酯稀釋，有機層係以鹽水清洗、於硫酸鈉中乾燥並於真空中濃縮，殘餘物係於碎膠上進行管柱層析（1:1己烷：乙酸乙酯），得到49.3毫克、36.2% 之產物，白色固體。hNMR^CDCh)數據為·· δ 1.21(t， 3H); 3.88(s, 3H); 4.05(dd, 1H); 4.15(m, 1H); 4.24(m, 3H); 4.60(d，1H); 4.78(d，1H); 5.04(d，1H); 5.18(d，1H); -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）~ C諝先閱諝背面之注意事項再 --- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7 B7 五、發明說明（92 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.44(d，1H); 6·82((1，1H); 7.01(m，3H); 7.22(m，3H)。 G· 3,4-二氯-4-乙氧羰基乃-曱氧基-9_苯基甲基吡啶并 [3,4-a] Θ丨嗓之製備於獲自F部分之產物（490毫克，1.34毫莫耳）於苯（60· 80¾升）中疋溶液中，快速添加一預先製備之甲基氯化銨醯胺（〇·67 Μ，60亳升，4〇毫莫耳），將混合物於5〇ΐ：下攪拌 24小時’待冷卻後，藉由添加1N之氫氯酸而予分解，並以乙酸乙醋與鹽水稀釋，有機層係以鹽水清洗、於硫酸鈉中乾燥並予濃縮’殘餘物係於矽膠上、以二氯甲烷/1-2%甲醇之沖提液進行管柱層析而純化，得到335毫克、74 6%之產物，MS FTA數據為·· 337 2 (M+1)。 C2〇H2GN2〇3之元素分析·· 计算值：C，71.41; Η，5·99; N，8.23。實測值：C，71.51; H，6.19; N，8.26。實例8 2·[(2,9-苄基-4-胺基甲醯基_1，2,3,4-四氫_(3_咔啉_5-基）氧] 乙酸之製備 Α· 4-(四丁基二甲基矽烷基）氧吲哚之製備將咪唑（15.3克，225毫莫耳），於室溫下，添加至4-羥基巧嗓（20克，150毫莫耳）於3〇〇毫升無水二氯甲烷之溶液中，所得混合物以第三丁基二甲基矽烷基氯（25克，165毫莫耳）處理’待於室溫下攪拌至隔夜後，將反應混合物倒入 3〇〇亳升之水中，將各層分離，然後將水層以乙烯萃取（2χ 1〇〇亳升），經合併之有機層係於硫酸鈉中乾燥，過濾並於 ___ -95- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮)---" (請先閱讓背面之注意事項再^本頁) 太 · -線· 555760 A7 五、發明說明（93 真空中濃縮，得到黑色油。所得粗製殘餘物係於 500(矽膠；0%至5%乙酸乙酯/己烷）純化，得到標題化合物淡紫色蠟狀固體。MS(離子噴灑，NH4〇Ac)數據為： [M+l] + 1248 ; [1^-1^246 〇 C14H21NOSi之元素分析：計算值：C，67·96; Η，8·55; N，5.66。實測值：C，69.10; H，8.79; N，5.70。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) i線· B· [4-(四-H-丁基二甲基矽烷基）氧吲哚卜3 -乙酸之製備於一啕哚（78)(247亳克，；!·〇〇毫莫耳）於乾燥四氫呋喃（2 毫升）中之;表液中’在氮氣氛中，冷卻至，然後藉由注射、於一段超過3 0秒之時間内，逐滴添加正丁基麵 (0.625毫升，1.00毫莫耳）ι·6 Μ於己烷中，所得溶液攪拌15 分鐘後，一次全部添加氯化鋅（1.〇毫升，i 〇亳莫耳），於回溫至室溫時，將溶液攪拌2小時，於此溶液中一次全部添加醋酸碘（0.118毫升，1.00毫莫耳），反應混合物會變黑，但仍為透明者，混合物於室溫下將溶液攪拌3小時後，係於真空中濃縮，該殘餘物係於矽膠上以二氯甲烷沖提（3〇χ 35 mm管柱）而直接純化，適當餾份之濃縮可得192毫克 (57.8%)之標題產物，白色固體。MS(離子噴灑，NH4〇Ac) 數據為·· m/e [M+l] + 1334 ; [M_l]-1332。

Ci8H27N03Si之元素分析：計算值·· C，64.86; H，8.11; Ν，4·20。實測值·· C，65.11; Η，8·02; Ν，4.24。 C·乙基[2,9-雙-卞基第三丁基二甲基矽烷基）氧_ -96- 555760 A7 B7 發明說明（94 ) 1，2,3,4·四氫-β-叶淋]-4-乙酸之製備將一酯（79)(5.08克，15·2亳莫耳）於乾燥四氫呋喃（1〇〇亳升）中之溶液冷卻至-781，然後逐滴添加雙（三甲基矽烷）醯胺於甲苯中之溶液（32毫升，16毫莫耳），將所得溶液攪拌 10分鐘，然後一次全部添加碘化甲苯（3 32克，152亳莫耳）’移除冰浴，混合物會快速回溫至〇 t ,然後慢慢回溫至室溫。於室溫下攪拌75分鐘後，將混合物於室溫下在真空中濃縮，殘餘物係以乙醚萃取，並連續以丨〇%水性擰檬酸、水及飽和碳酸鈉清洗，然後乙醚溶液於硫酸鎂中乾燥’並於真空中濃縮’殘餘物係於♦膠上（7〇χ13〇 mm管柱) 以500毫升1: i二氯甲烷/己烷沖提而純化，適當餾份係經摻合並於真空中濃縮，得到5 9〇克（91〇/〇)之乙基·4•(第三丁基一甲基碎捉基）氧吲嗓]-3 -乙酸，棕色油。將苄基胺（2 14 克，20·0毫莫耳）及對甲醛〇 8〇克，ι2〇毫莫耳）摻合，並溫熱並於乾燥甲醇（10毫升）中迴流2小時，將混合物於真空中濃縮，並於真空中乾燥30分鐘，產生水狀白色油之粗製节基雙（甲氧基甲基）醯胺。於一乙基[1-苄基-4-(第三丁基二甲基矽烷基）氧吲哚-3-乙酸（190毫克，0.45毫莫耳）於乾燥四氫呋喃（2亳升）中之溶液中，經由注射而逐滴添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（0.98毫升，0.49毫莫耳）、〇·5 Μ於甲苯中之溶液’待攪拌10分鐘後，一次全部添加氯化三甲基矽垸 (0.057毫升，0.45毫莫耳），使混合物回溫至室溫，然後於真2中濃縮，殘餘物係於真空中乾燥3 〇分鐘，以產生三甲基矽烷酮烯縮醛（81)，然後迅速溶解於二氯甲烷（30亳升） -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公爱巧 " (諝先閱諝背面之注意事項再^!^本頁) £ .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（95 ) 中，將之快速添加至已預先製備之芊基雙（甲氧基甲基）醯胺（175毫克，〇·9〇亳莫耳）中。將混合物冷卻至-78°C，然後以1M乳化鋅於乙醚（〇9毫升，〇·9毫莫耳）中之溶液處理’使混合物回溫至室溫，然後攪拌另外的45分鐘。將混合物以飽和碳酸鈉清洗，然後通過矽膠流動柱、以1:4乙酸乙醋/己烷沖提，然後進一步於SCX匣中（丨克，Varian)、以甲醇及氨水純化，所欲之餾份係經摻合，濃縮，並以二氯甲烷沖提而於矽膠上純化。得到34毫克（14%)之標題三環巧嗓。MS(離子噴灑，NH4OAc)數據為：m/e [M+l] + 555。 C34H42N2〇3Si之元素分析：計算值·· C，73.64; Η, 7·58; N，5.05。實測值：C，73.42; H，7·61; N，5.15。 D.乙基2-[(2,9_雙-苄基·4·胺基甲醯基_ι，2,3,4·四氫·β-咔啉-5-基）氧]乙酸之製備將一 565毫克獲自c部分之化合物於1〇毫升甲醇/四氫吱喃中之溶液，於氮氣氛中以5毫升（5毫莫耳）之以氫氧化鋰處理’將混合物稍微回溫，並使之於室溫下攪拌2小時，然後於真空中濃縮為約5毫升，以丨^^氫氣酸將溶液之{)11值調整至〜5至6 ,收集所得之沈澱物，並予乾燥，得到43〇毫克（102%)之羥酸。將此產物懸浮於羥苄三唑（16〇毫克， 1.19¾莫耳）於30亳升1:1四氫呋喃/二氯甲烷之溶液中，將A液劇烈揽拌1 〇分鐘，以氨水飽和，劇烈攪拌1小時，然後於真空中濃縮，殘餘物係分配於乙酸乙酯及飽和碳酸 555760

五、發明說明（96 納溶液中，該乙酸乙酯溶液係以無水硫酸鎂乾燥，過淚及濃縮，殘餘物係通過矽膠管柱、以乙酸乙酯沖提，沖提物經過蒸餾後，得到175毫克（43%)之羰醯胺。將此化合物溶解於3毫升乾燥四氫呋喃中，冷卻至巧8 °C，然後以〇.5 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀於甲苯中之溶液 (〇·85亳升，0·425亳莫耳）處理，將溶液攪拌3〇分鐘後，一 ;入全部添加溴化乙酸乙酿，反應物係於回溫至室溫之同時，撥拌6小時，使混合物於真空中濃縮，殘餘物係於碎膠上、以乙酸乙酯沖提而予純化，得到86亳克（41%)之標題化合物。MS(離子喷灑，NH4〇Ac)數據為： [M+l] + 498。 C3〇H3iN3〇4之元素分析：計算值：C，72.43; H，6.24; N，8.45。實測值：C，72.54; H，6.36; N，8.64。 E* 2-[(2,9-雙-芊基-4_胺基甲醯基-1，2,3,4_四氫-0-咔啉_ 5-基）氧]乙酸之製備將一獲自D部分之化合物（78毫克，〇·ΐ6毫莫耳）於2毫升 1:1甲醇/四氫呋喃中之溶液，以丨“氫氧化鋰（0·63毫升， 0 · 6 3晕莫耳）處理3小時，將混合物於真空中濃縮，得到白色固體。將此固體懸浮於2毫之水中，並以1Ν氫氯酸將溶液之ρ Η值調整至〜5至6，形成有點不一樣之固體，將新的固體藉由過濾而收集，並於真空中乾燥，得到68毫克（93%) 之標題化合物。MS(離子喷灑，NH4〇Ac)數據為：m/e [M+l] + 470。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再Λ本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555760 A7

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五、發明說明（98 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明用於抑制sPLA2居間之脂肪酸釋放之方法，包括將 sPLA2與治療有效量之式化合物或其鹽類接觸。本發明化合物可用於一種治療哺乳類（例如人類）以減輕敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，及類風濕性關節炎之病理作用之方法；其中該方法包括對哺乳類施用治療有效量之式（”化合物。「治療有效」量係指足以抑制sPLA2居間之脂膀酸釋放及因而抑制或防止花生四烯酸階梯及其有害產物之量。抑制sPLA2所需之本發明化合物之治療量可輕易由取得體液樣品及以習知方法分析sPLA2含量而決定。於全文中，所欲進行治療之人類或動物將描述為「哺乳類」’應了解的是，最佳之治療目標為人類。然而，應注意的是，於非人類動物之中樞神經系統逆轉狀況之研究現在才剛起步，此等治療之某些例子將可適用本發明，據此’本發明之化合物於非人類動物身上之使用乃可預期者。應了解的是，其他動物適用之劑量範圍將會與投予人類之劑量相當不同，是以，所描述之劑量範圍必須重新計算’例如，小狗可能僅為標準人體大小之十分之一，因此，必須使用更小之劑量。特定非人類動物有效量之決定方式，係如同上面描述的、與人類為例之相同方式，然變數可自行調整以決定。本發明之醫藥調配物如上述，本發明化合物可用於抑制sPLA2居間之脂肪酸 (如花生四烯酸）釋放。術語「抑制」意為以本發明化合物 (誇先閱讒背面之注意事項再 --- 本頁) 入♦0_ 線· -101 -

555760 A7 五、發明說明（"）防^或，療上顯著減少sPLA2引發之脂肪酸釋放。「醫藥上可接受」意為载劑，稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對於接受者無害。一般而S ’本發明化合物最理想以可提供有效結果而不引起任何嚴重副作用之劑量施用，可以單一單位劑量施用’或若需要’該劑量可分成方便之次單位在每天以適合次數施用。當然’依據本發明施用以獲得治療或預防效果之化合物之特定劑量由特定情況而定，包括，例如施用途徑，病人 <年齡、重量及反應，所治療之症狀，病人徵候之嚴重 f生典型母日劑量含有無毒性劑量由約〇〇 i毫克/公斤至約5 0耄克/公斤體重之本發明活性化合物。醫藥凋配物較佳呈單位劑型。單位劑型可為一膠囊或錠，或適合數目之該等劑型。單位劑量組合物中活性成份乏量可依據所涉及之特定治療而變化或調節，由約〇1至約 1000毫克或以上。需要依據病人之年齡及症狀對劑量作一般變化。劑量亦依據施用途徑而定。「慢性」症狀意為緩慢進行且長期繼續惡化之症狀。在診斷時即治療，繼續至疾病之整個期間。「急性」症狀為短期惡化，然後緩解。在急性情況，化合物係在徵候開始時施用，當徵候消失時停止。

胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，及類風濕性關節炎可以急性或慢性發生。因此，這些症狀之治療包括急性或慢性方式。另一方面，敗血性休I _ -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（100 ) 及成人呼吸窘迫症為急性症狀，診斷時即治療。化=可以各種途徑施用，包括口服，氣溶膠知，經皮’經皮下，經靜脈内，經肌肉内，及經鼻内。 =發明之醫藥調配物係由治療有效量之本 =可接：載劑或稀釋劑組合(例如混合)而製備。本發已知程序使用眾所周知及輕易可得之成在製造本發明组合物中，活性成份_般與錢 =載㈣釋，或封閉於載劑中，可於膠囊，藥袋，紙或 /、他谷器中。當載劑用作稀釋劑時，其可為固體，半固體，或液體，用作媒劑，或可呈鍵，藥丸，粉末，菱形鍵 (irnges)，_，懸浮液，乳液，溶液，糖漿，氣溶膠 (主固體或於液體介質中），或軟膏，含有例如多達10重量 %活性化合物。本發明化合物較佳於施用前調配。對於醫藥調配物，可使用此技藝中已知之任何適合載劑。在該調配物中’載劑可為固體，液體，或固體及液體 4混合物。固體形式調配物包括粉末，鍵，及膠囊。固體載劑可為-或多種物質，其亦可用作調味劑，潤滑劑，溶解化劑，懸浮劑，黏合劑，鍵崩解劑，及包膠物質。口服施用之錠可含有適合赋形劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖’磷酸躬’與崩解劑’如玉米，殿粉，或海藥酸，及 /或黏合劑’如明膠或金合歡膠’潤滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸，或滑石。在粉末中，載劑為粉碎固體、與粉碎之活性成份混合。 555760 A7 發明說明（1Q1 在旋中，活性成份與具有所需黏合性質之載濟I 7 八W 乂適合比例混合，壓縮成所欲形狀及大小。粉末及艘較佳含有約約9 9重量❶/❶活性成份，其為本發明之新穎化合物至口 μ。通合固體載劑為碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，乳糖，果膠，多，糊精，殺粉，明膠，黃耆，甲基纖維素，羧甲基纖維素執，低溶點虫鼠，及椰子油。減菌液體形式之調配物，包括懸浮液，乳液，糖裝，及跳劑。活性成份可溶於或懸浮於醫藥可接受載劑如減菌水，滅菌有機溶劑，或二者混合物中。活性成份通常可溶於適合有機溶劑例如丙二醇水溶液中。其他組合物可由粉碎活性成份分散於澱粉或瘦甲基纖維素納水溶液或適合之油中而製造。下列醫藥調配物1至8僅為例示，並非以任何方式限制本發明之範圍。「活性成份」係依據式（III)之化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化物或前藥。調配物1 硬明膠膠囊係使用下列成份製備： ctr先閱痹背面之注意事項再3本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[4·氧_5_胺基甲醯基_9_(仁甲基苄基）吡啶并[3,4功]啕哚基）乙酸乾燥之澱粉硬脂酸鎂 -104-

4.AAZjESI 250 200 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 555760 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1% ) 總計 460亳克調配物2 藥錠係使用下列成份製備： (毫克/錠） 2_[4_氧_5-胺基甲醯基-9-(4-(三氟甲基）芊 250 基]吡啶并[3,4-ft]啕哚基）乙酸微晶纖維素 400 發煙之二氧化矽 10 硬脂酸 _5 總計 665毫克各成份係經摻合、壓成錠，各錠重665毫克。調配物3 製備含有下列成份之氣溶膠溶液：重量 2-[4 -氧-5-胺基甲酿基- 9_(3 -苯甲酿基爷基）- 0.25 Ρ/ί-吡啶并[3,4_ft]旧哚基）乙酸乙醇 25.75 推進劑22 (氯二氟甲烷） 74.00 總計 100.00 活性化合物係與乙醇混合，該混合物係加入一部份之推進劑22中，冷卻至-30°C，移入填充裝置中。然後所需量裝 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讓背面之注意事項再本頁) . 線· 555760 A7 B7 五、發明說明（1t33 ) 入不鏽鋼容器中，以剩餘推進劑稀釋。然後將一閾單元裝配於容器上。調配物4 含有60愛克活性成份之藥錠係如下製造： 60亳克 45亳克 35亳克 4亳克 4.5毫克 0.5亳克 2-[4-氧·5·胺基甲醯基_9气2,4，卜（三氟苄基^ 夕//-说啶并[3,4·Ζ>]㈣哚基）乙酸澱粉微晶纖維素聚乙婦基ρ比略淀_ (於水中之丨溶液）羧甲基澱粉鈉硬脂酸鎂滑石總計、 15〇毫克活性成份，殿粉，及纖維素通過45號網目美國篩，徹底混合。含有聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液與生成之粉末混合，然後混合物通過14號網目美國篩。所製造之顆粒在5〇。(：乾燥，通過18號網目美國篩。羧甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂，及滑石先通過60號網目美國篩，然後加入顆粒中，待混合後，於製錠機中壓製成錠，各重15()毫克。調配物5 含有80毫克活性成份之膠囊係如下製造： -106- 555760 A7 B7 五、發明說明（104) 2·[4-氧-5_胺基甲酸基_9-(2 -氟爷基）喊淀[3,4-^]<嗓基）乙酸四氫吟吃_4_羰醯胺 80毫克澱粉 59毫克微晶纖維素 59毫克硬脂酸鎂 2毫克總計 200毫克活性成份，纖維素，澱粉，及硬脂酸鍰掺合網目美國篩，200毫克裝入硬明膠膠囊中。，通過45號調配物6 含有225毫克活性成份之栓劑如下製造： 2-[4 -乳-5-胺基甲酿基-9-五敷爷基-9//•喊症 [3,4功]啕哚基）乙酸 225毫克飽和脂肪酸甘油酯 2,000毫克總計 2,225毫克活性成份係通過60號網目美國篩，懸浮於先使用所需最小熱溶解之飽和脂肪酸甘油酯中。然後混合物倒入標稱2 克容量之栓劑模中，使之冷卻。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製調配物7 每5毫升劑量含有50毫克活性成份之懸浮液係如下製造： 2-[4-氧-5-胺基甲醯基_9_(3,4,5-三甲氧基苄 50毫克 -107- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ ' 555760 A7

五、發明說明（105 ) 50毫克 1.25毫升 0.10毫升適量適量 5毫升基4//·吡啶并[3,4-6]啕哚基）乙酸叛甲基纖維素鈉糖漿苯甲酸溶液調味劑調色劑純化水至總計一活性成份通過45號網目美國篩，與瘦甲基纖維素納及糖漿混合，形成均勻糊，酸溶液，調味劑，及著色劑以 -邵份水稀釋，加入，並攪拌。然後充分水加入，以產生所需之體積。碉配物8 經靜脈内調配物可如下製備： 2_[4_氧-5-胺基甲醯基_9-(3,5·二氟苄基）_ ι〇〇毫克 9//·咐咬并[3,4-ό]啕嗓基）乙酸等張鹽水 ι，〇〇〇亳升經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述成份之溶液一般經靜脈内以每分鐘1毫升之速率施於病人。

分析實驗分析實例：L 下列顯色分析程序用以確認及評估重組人類分泌之鱗酶八2之抑制劑。本文中所述之分析適合使用96井微滴定作鬲體積篩檢。此分析方法之/般說明可見於論 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 555760 B7_ 五、發明說明（1G6 ) ”Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidyl choline-Mixed Micelles:

Development of a Spectrphotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader”，by Laure J. Reynolds，Lori L. Hughes，and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pp· 190 197，1992(其揭示併入本文以供參考）：試劑：反應緩衝液-

CaCl2 · 2H2〇 (1.47克 / 升） KC1 (7.455克 / 升）牛血清白蛋白（不含脂肪酸）（1克/升） (Sigma A-7030, Sigma Chemical Co. St. Louis MO? USA之產品） TRIS HC1 (3.94 克 / 升） pH 7·5(以 NaOH調節）酶緩衝液- 0.05 Na0Ac.3H20, pH 4·5 0·2 NaCl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 pH以醋酸調節至4.5 DTNB -

5,5’ -二硫基雙·2·硝基苯甲酸消旋二庚醯基硫基-p C 消旋1，2-雙（庚醯基硫基）-1，2 -二去氧- sn-甘油基磷酿基膽驗 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 107 五、發明說明（ TRITON X-100TM在反應緩衝液中以6.249毫克/毫升請先閱讀背面之注意事項再頁

製備成等於10//M TRITON Χ·100ΤΜ4 —種聚氧乙烯非離子清潔劑，由

Pierce Chemical Company，3747 Ν· Meridian Road，Rockford，Illinois 61101供應。反應混合物- 測量體積之消旋二庚醯基硫基PC於氯仿中，以100毫克 /毫升之濃度，乾燥，再溶於10mM TRITON X-100TM非離子清潔劑水溶液中。反應緩衝液加入溶液中，然後 DTNB加入，獲得反應混合物。所獲得之反應混合物含有1 mM二庚醯基硫基-PC基質， 0.29 mm Triton X-100TM清潔劑，及0.12 mm DTMB 於緩衝水溶液（pH 7.5)中。分析程序： 1. 0.2毫升反應混合物加入全部井中； 2· 10微升試驗化合物（或溶劑空白）加入適合井中，混合20秒；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 50毫微克sPLA2(10微升）加入適合井中； 4. 板在40°C培育30分鐘； 5. 以自動板讀取機在405 nm讀取各井之吸收。所有化合物以三組測試。化合物典型以最終濃度5微克/ 毫升測試。當與未抑制之對照反應比較，在405 nm測量，化合物顯示40%或以上之抑制時，化合物被視為有效。在 no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760

五、發明說明（108) 405 nm無顏色發生，顯示有抑制作用。最初發現有效之化合物再分析，以確認其活性，若充分有效，測定“Μ值。 ICw值（參見下表I)典型係由試驗化合物一系列二倍稀釋，使在反應中最終濃度範圍由45微克/毫升至〇 35微克/毫升而測定。較有效之抑制劑需要顯著較大稀釋。在所有情況，測定含有抑制劑之酶反應，相對於未抑制之對照反應，在405 nm所測得之抑制％。各樣品以三組滴定，結果值平均，以作反應流程及計算…⑼值。IC5g係由濃度對數對抑制值（在10-90%抑制範園内）作反應流程決定。本發明之化合物係於分析實例i中進行測試，經發現，其在濃度少於100 // Μ時有效。分析實例2 方法：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雄性Hartley種天竺鼠（500 - 700克）以頸脫位殺死，將心及肺完整取出，放入通氣（95% 02 : 5% C02)之Krebs緩衝液中。背侧胸膜條（4x1x25毫米）由完整實質部份（8x4x25 毫米）切開，平行於下肺葉之外緣。二鄰接胸膜條獲自單葉，表單一組織樣品，在一端綁在一起，各連接於一金屬支持棒。一棒連接於Grass力位移轉換器Model FT03C，為 Grass Medical Instruments Co·，Quincy，MA，USA 之產品。等轴張力之變化顯不於監測器及熱記綠器（Modular Instruments，Malvern，PA之產品）上。所有組織放入1〇毫升有套管之組織浴中，維持在37°C。組織浴繼績通氣，含有下列組成（mM)之改良Krebs溶液：NaCl，118.2 ; KC1， -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555760 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（109) 4.6 ； CaCl2 · 2Η20, 2·5 ; MgS04 · 7Η20，1.2; NaHC03, 24.8; ΚΗ2Ρ04，1.0 ;及葡萄糖，10.0。使用相對肺葉之胸膜條作成對實驗。張力/反應曲線所產生之初步數據顯示靜止張力800毫克為最適。當浴液定期更換時，使組織平衡45分鐘。」累積濃詹-反應曲線：組織最初以KC1(40 mM)挑釁三次，以測試組織活力及獲得一致反應。在記錄對於KC1之最大反應後，洗組織，使之回至基線，然後進行下一挑釁。累積濃度-反應曲線係獲自胸膜條，於組織浴中增加激發劑（SPLA2)濃度，以半 logio增量，而先前濃度維持與組織接觸（參考文獻i，上述）。在以上述濃度激發達到收縮之高丘後，增加激發劑濃度。由各組織獲得濃度-反應曲線。為使不同動物所獲得之組織間之差異性減至最少，收縮反應係以最後KC1挑繁所獲得之為大反應之百分率表示。在研究各種藥物對於 sPLA2之收縮作用之影響時，於sPLA2濃度-反應曲線開始前3 0分鐘，化合物及其媒液加入組織中。統計分析：收集不同實驗之數據，以最大KC1反應之百分率（平均士 S.E.)表示。為估計藥物引發之濃度反應曲線之向右移位，同時使用相似於Waud (I976)，Equation 20，ρ· 103(參考文獻2 )所述之統計非線性模型法分析曲線。此模型包括四個參數：最大組織反應，假定各曲線相同；對照曲線之 EDw ;曲線之陡度；及PM，拮抗劑之濃度，激發劑需增

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ;% 二叮 --線· •112- 555760 A7 B7 五、發明說明（11Q) (請先閱！面之注1Θ頁) 加二倍以達成相等反應。使用相似於waud(1976)， Equation 27, ρ· 164(參考文獻2)所述之統計非線性模型法’測得Schild斜率為1。Schild斜率等於1顯示此模型與競爭性拮抗劑之假定一致；因此，pA2可解釋為表觀KB(抑制劑之解離常數）。為估計藥物引發之最大反應之抑制作用，sPLA2反應（10 微克/毫升）係在藥物不存在及存在下測定，並計算對於每對組織之抑制百分率。抑制活性之代表實例示於下表2 中。參考文獻· 1 - Van，J· M·: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 143: 299 -330· 1963 。參考文獻· 2 - Waud，D.: Analysis of dose_response relationships, in Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi，Bianchi 1:145-178，1976。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之化合物係於分析實例2中進行測試，經發現，其在丨辰度低於2 0 // Μ時有效。分析實例3 sPLA2基因轉移鼠之分析材料及方法此研究中所用之鼠為成熟之6-8個月大，經ZnS〇4刺激，半合子系2608a基因轉移鼠（f〇x et al·，1996)。此系之基因 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 555760 A7 B7 五、發明說明（111) 轉移鼠在肝及其他組織中表現人類sPLA2，當以ZnS04最大刺激（Fox et al.5 1996)時，其循環系統中人類sPLA2之量典型達到約173 ± 10毫微克/毫升。鼠置於恆定濕度及溫度下，並隨意接受食物及水。動物室光照維持12小時光/暗週期，所有實驗在每天相同時間於清晨光照期間進行。對於靜脈内試驗，化合物或媒液以經靜脈藥物以體積〇·15亳升經尾靜脈施用。媒液包括1-5%二甲亞颯，1-5%乙醇，及10·30%聚乙二醇300於H20中；這些成份之濃度依據化合物之溶解度調整。在藥物或媒液施用之前及之後3〇分鐘，2及4小時，由鼠眶後（retro_orbitally)取血。每劑量使用3至6隻鼠。血清中PLA2催化活性係以改良之磷脂醯膽驗/去氧膽驗混合膠微粒分析法（Fox et al.，1996, Schadlich，et al.，1987)使用 3 mM 去氧膽酸鈉及 1 mM 1 -軟脂醯基_2_油醯基-sn-甘油基-3·磷酸膽鹼分析。對於口服試劑，化合物溶於1-5%乙醇/10-30%聚乙二醇 300於H20中，或懸浮於5%葡萄糖於H20中，以經口灌食施用。由眶後血製備血清，並如上述分析PLA2催化活性。參考資料：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Fox，N·，M. Song，J. Schrementi，J. D. Sharp，D. L. White， D. W. Snyder, L.W. Hartley, D. G. Carlson, N. J. Bach, R. D. Dillard，S. E. Draheim，J. L. Bobbitt，L. Fisher and E. D. Mihelich，1996 o

Eur. J. Pharmacol· 308 : 195 o Schadlich，H. R·，M. Buchler，and H· G. Beger，1987，J. -114- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "~ 555760

Clin. Chem. Clin 〇 Biochem. 25，505 ° 本發明化合物於分析實例3中測試，發現係為有敖雖然本發明已藉由上述某些特定具體實施例加以例_ 然此等特定實例並非以限制下列中料㈣ =’ 本發明範圍。刼魂之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

Claims

第088106131號專利申請案 AS 中文申請專利範圍替換本(92年5月） §

555760 备％气心一〜 1· 一種化合物，其選自由芊基·‘胺基甲醯基-卜氧_3_噻-1，2,3,4-四氫咔唑·5_基）氧乙酸；[Ν•苄基_丨_胺基甲醯基-1-氮雜_1，2,3,4_四氫咔唑-8-基]氧乙酸；4-甲氧基-6-甲氧羰基·1〇_苯基甲基_6,7,8,9_四氫吡啶并 [l，2-a]巧嗓；（4·羧醯胺基_9-苯基甲基_4,5-二氫硫吡啶并[3,4-b]吲哚-5-基）氧乙酸；3,仁二氫胺基甲醯基一 5 -甲氧基-9·苯基甲基吡啶并[3,4-b]吲哚；2-[(2,9_苄基-4-胺基甲醯基-1，2,3,4-四氫邻-咔啉基）氧]乙酸，或其醫藥可接受鹽類所組成之群。 2. —種用以治療與抑制sPlA2相關的症狀之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物，以及一種適用的醫藥上可接受載劑或稀釋劑。 3. —種於哺乳類中選擇性抑制分泌性磷脂酶a 2 (sPla2)之醫藥組合物，其中該哺乳類需要該醫藥組合物，其包含一醫藥有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該哺乳類係人類。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造一種可減輕與SPLA:相關疾病之病理學作用之藥劑。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中該與sPLA2相關疾病包括敗血病，敗血性休克，成人呼吸畫迫徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎’類風濕性關節炎，囊腫纖維變性，中風，急性支氣管炎’慢性支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細支氣管 A B c D 555760 六、申請專利範圍炎，骨關節炎，痛風，椎骨關節炎，強直性脊椎炎，雷特（Reiter)氏徵候群’牛皮癖關節病，enterapathric脊椎炎’幼年關節病或幼年強直性脊椎炎，反應性關節病，感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結核性關節炎，病毒性關節炎，真菌性關節炎，梅毒性關節炎，Lyme疾病，「脈管炎徵候群」有關之關節炎，結狀多關節炎，過敏性脈管炎’盧吉恩思（Luegenec)氏肉芽腫病，多肌痛風濕病，關節細胞動脈炎，鈣結晶沉積關節病，假痛風，非關節風濕病，黏液囊炎，腱鞘炎，上踝炎（網球家肘病），腕管徵候群，重複使用受傷（打字），多樣形式關節炎，神經病性關節病（水窪（charco)關節），關節血腫 (關郎積血），黑諾奇-史瓊林（Henoch-Schonlein)紫瘢病’肥大骨關節炎，多中心網狀内皮組織細胞炎，與某些疾病有關之關節炎，surcoilosis，血色沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素病，高脂蛋白血症，低^球蛋白血症’副甲狀腺激能亢進，肢端肥大症，家族性地中海熱，伯賀特（Behat)氏疾病，全身性紅斑狼瘡，或回歸多軟骨炎。 • 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs) A4規格(210X297公釐）