ES2202560T3 - Triciclicos sustituidos. - Google Patents

Triciclicos sustituidos.

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ES2202560T3
ES2202560T3 ES97308645T ES97308645T ES2202560T3 ES 2202560 T3 ES2202560 T3 ES 2202560T3 ES 97308645 T ES97308645 T ES 97308645T ES 97308645 T ES97308645 T ES 97308645T ES 2202560 T3 ES2202560 T3 ES 2202560T3
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alkoxy
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Nicholas James Bach
Robert Delane Dillard
Susan Elizabeth Draheim
John Michael Morin, Jr.
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Eli Lilly and Co
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Abstract

ESTA INVENCION PRESENTA COMPUESTOS TRICICLICOS REPRESENTADOS POR LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL (III): DONDE: A ES UN GRUPO FENILO O PIRIDILO EN EL QUE EL NITROGENO SE ENCUENTRA EN POSICION 5, 6, 7 U 8.; UNO DE B O D ES NITROGENO Y EL OTRO ES CARBONO; Z ES UN GRUPO CICLOHEXENILO, FENILO, PIRIDILO, DONDE EL NITROGENO SE ENCUENTRA EN POSICION 1, 2 O 3, O UN ANILLO HETEROCICLICO DE 6 ELEMENTOS QUE TIENE UN HETEROATOMO SELECCIONADO ENTRE EL GRUPO FORMADO POR AZUFRE U OXIGENO EN LA POSICION 1, 2 O 3, Y NITROGENO EN LA POSICION 1, 2, 3 O 4; QUE INHIBEN LA LIBERACION DE ACIDOS GRASOS MEDIADA POR SPLA SUB,2} (P. EJ., ACIDO ARAQUIDONICO). ESTOS COMPUESTOS PUEDEN TENER INTERES EN EL TRATAMIENTO GENERAL DE TRASTORNOS INDUCIDOS Y/O MANTENIDOS POR LA SOBREPRODUCCION DE SPLA SUB,2}, COMO EL SHOCK SEPTICO.

Description

Tricíclicos sustituidos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos orgánicos tricíclicos sustituidos útiles para inhibir enfermedades mediadas por sPLA_{2} de ácidos grasos para afecciones tales como choque séptico.
Información antecedente
La estructura y propiedades físicas de la secreción no pancreática de la fosfolipasa A_{2} (en lo sucesivo denominada "sPLA_{2}") se ha descrito minuciosamente en dos artículos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A_{2} Presente in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, Nº 10, Issue of April 5, páginas 5335-5338, 1989; y "Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A_{2}" por Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nº 10, Issue of April 5, páginas 5768-5775, 1989; cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima que limita la velocidad en la cascada de ácido araquidónico que hidroliza los fosfolípidos de membrana. De esta forma, es importante desarrollar compuestos que inhiban enfermedades mediadas por sPLA_{2} de ácidos grasos (por ejemplo, ácido araquidónico). Tales compuestos deben ser valiosos en tratamientos generales de afecciones inducidas y/o mantenidas por la superproducción de sPLA_{2} tales como choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, choque inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, etc.
Es deseable desarrollar nuevos compuestos y tratamientos para enfermedades inducidas por sPLA_{2}.
Alexander, et al., Patentes de Estados Unidos Nos. 3.939.177 y 3.979.391, describen 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazoles útiles como agentes antibacterianos.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos tricíclicos como se representan en la fórmula general (III) mostrada a continuación:
1
en la que;
A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 5, 6, 7 u 8;
uno de B o D es nitrógeno y el otro es carbono;
Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1, 2 ó 3 o un anillo heterocíclico de 6 miembros que tienen un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1, 2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4.
\pdl
es un enlace doble o sencillo;
R^{20} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es -alquilo (C_{5}-C_{20}), -alquenilo (C_{5}-C_{20}), -alquinilo (C_{5}-C_{20}), radicales carbocíclicos, o radicales 
\hbox{heterocíclicos, o}
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieren seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R^{80}; donde -(L)- es un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos de carbono seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) carbono e hidrógeno sólo, (ii) un azufre sólo, (iii) un oxígeno sólo, (iv) uno o dos nitrógeno e hidrógeno solos, (v) carbono, hidrógeno y un azufre sólo y (vi) y carbono, hidrógeno y oxígeno sólo; y donde R^{80} es un grupo seleccionado entre (a) o (b);
R^{21} es un sustituyente que no interfiere;
R^{1'} es -NHNH_{2} o -NH_{2};
R^{2'} se selecciona entre el grupo compuesto por -OH, -O(CH_{2})R^{5} donde R^{5} es CN o fenilo, o -(L_{a})-(grupo ácido); donde -(L_{a})- es un engarce ácido que tiene una longitud de engarce ácido de 1 a 7 y t es 1-5;
R^{3'} se selecciona entre sustituyentes que no interfieren, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes que no interfieren, radicales heterocíclicos, radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes que no interfieren;
o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos;
cuando D es nitrógeno, el heteroátomo de Z se selecciona entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1,2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4.
Estos compuestos tricíclicos sustituidos son eficaces en la inhibición de enfermedades mediadas por sPLA_{2} de ácidos grasos en los seres humanos.
Esta invención también es un formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 3 en asociación con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también es un método para inhibir sPLA_{2} que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de inhibición selectiva de sPLa_{2} en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III.
Esta invención también proporciona un método para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post- infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hemartrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la recaía de policondritis y de enfermedades relacionadas que comprenden la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula III en una cantidad suficiente para inhibir enfermedades mediadas por sPLA_{2} de ácidos grasos y de esta forma inhibir o prevenir la cascada de ácido araquidónico y sus productos dañinos.
Esta invención proporciona, además, un proceso para preparar compuestos de fórmula
2
en la que
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
(NH_{2}), -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o 
\hbox{fenilo;
y}
Z es fenilo, que comprende la deshidrogenación de un compuesto de fórmula
3
donde
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10},--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o 
\hbox{fenilo;
y}
Z es ciclohexenilo.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Como se usa en este documento, el término "alquilo", en si mismo o como parte de otros sustituyentes significa, a menos que se defina de otra forma, un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, isobutilo, sec-butilo, terc butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y similares. El término "alquilo" incluye -alquilo (C_{1}-C_{2}), -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{5}-C_{14}), y alquilo (C_{1}-C_{10}).
El término "alquenilo", como se usa en este documento, representa un grupo lineal o ramificado olefínicamente insaturado que tiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen radicales tales como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo así como dienos y trienos de cadenas lineales y ramificadas.
El término "alquinilo" se refiere a radicales tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo así como di y tri-inos.
El término "halo" significa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término "-alcoxi (C_{1}-C_{4})", como se indica en este documento, se refiere a un grupo tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y grupos similares, unidos al resto de la molécula por el átomo de oxígeno.
El término "fenilalquilo (C_{1}-C_{4})" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un anillo fenilo, cuya cadena está unida al resto de la molécula. Los grupos fenilalquilo típicos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenillisopropilo, y fenilbutilo.
El término "-alquiltio (C_{1}-C_{4})" define una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al resto de la molécula por un átomo de azufre. Los grupos -alquiltio (C_{1}-C_{4}) típicos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
El término "-cicloalquilo (C_{3}-C_{14})" incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo y similares. El término "-cicloalquilo (C_{3}-C_{14})" incluye cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).
El término "radical heterociclíco", se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos monocíclicos o policíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que tienen de 5 a 14 átomos de anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre. Los radicales heterocíclicos típicos son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norarmanilo, azaindolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tianaftenilo, dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo(1,2-A)piridinilo, benzotriazolilo, antranililo, 1,2-bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, pridinilo, dipiridililo, fenilpriridinilo, bencilpiridinilo, pirimidinilo, fenilpirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo.
El término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir en el que los átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono. Los radicales carbocíclicos típicos son cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenilciclohexeilo, acenaftilenilo, y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
4
en la que n es un número entero de 1 a 8.
El término "sustituyente que no interfiere" se refiere a radicales adecuados para la sustitución en las posiciones 1, 2, 3, 7 y/u 8 sobre el núcleo tricíclico (como se representa en la fórmula III) y radicales adecuados para la sustitución sobre el radical heterocíclico y el radical carbocíclico como se han definido anteriormente. Son ejemplos de radicales que no interfieren hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo
\hbox{(C _{7} -C _{12} ),}
-alcarilo
\hbox{(C _{7} -C _{12} ),}
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi (C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi (C-C_{6}), -alcoxialquilo (C_{1}-C_{12}), -alcoxialquiloxi (C_{1}-C_{12}), -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio (C_{1}-C_{6}),
-alquiltioamino (C_{1}-C_{12}) amino, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi
\hbox{(C _{1} -C _{6} ),}
-haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2n}CO_{2}H, ciano, cianogunidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetalo, tiocarbonilo, y alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}); donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4}). Un grupo preferido de sustituyentes que no interfieren incluye hidrógeno, halo, -alquilo(C_{1}-C_{3}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{4}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{4}), -alquilo O(C_{1}-C_{2}) o alquilo 
\hbox{S(C _{1} -C _{2} ).}
El término "grupo ácido" significa un grupo orgánico que cuando se une a un núcleo tricíclico, a través de átomos de unión adecuados (en lo sucesivo definido como el "engarce ácido"), actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno. Son ejemplos de un grupo ácido los siguientes:
-CO_{2}H,
-5-tetrazolilo,
-SO_{3}H,
5
500
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o -alquilo(C_{1}-C_{10}), y R_{99} es hidrógeno o -alquilo(C_{1}-C_{10}).
La expresión "engarce ácido" se refiere a un grupo de unión divalente representado como -(L_{a})-, que tiene la función de unir la posición 5 ó 6 del núcleo tricíclico a un grupo ácido en la relación general:
(núcleo tricíclico) - (L_{a}) - grupo ácido.
La expresión "longitud del engarce ácido" se refiere al número de átomos (excluyendo los de hidrógeno) en la cadena más corta del grupo de unión -(La)- que une la posición 5 ó 6 del núcleo tricíclico con el grupo ácido. La presencia de un anillo carbocíclico en -(L_{a})- cuenta como número de átomos aproximadamente equivalentes del diámetro calculado del anillo carbocíclico. De esta forma, un anillo benceno o ciclohexano en el engarce ácido cuenta como dos átomos en el cálculo de la longitud de -(L_{a})-. Son ejemplos de grupos de engarce ácido;
6
donde t es de 1 a 5, q se selecciona entre el grupo compuesto por -(CH_{2})-, -O-, -NH-, y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre -alquilo(C_{1}-C_{10}), arilo, -alcarilo(C_{1}-C_{10}), -aralquilo(C_{1}-C_{10}), carboxi, carbalcoxi, y halo, cuando t es uno (1), los grupos (a), (b), (c) y (d) tienen longitudes de engarce ácido de 3, 3, 2 y 2, respectivamente.
Las sales de los compuestos tricíclicos anteriores son un aspecto adicional de la invención. En estos casos, cuando los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y fisiológicamente adecuadas que el compuesto parental. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre mediante el tratamiento del ácido en solución con una base o por exposición del ácido a una resina de intercambio iónico.
Dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de amonio, de amonio cuaternario y de cationes amina, derivadas de bases de nitrógeno de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de la invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)).
Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales y existir en formas ópticamente activas. los isómero R y S y las mezclas racémicas están contemplados por esta invención. Un esteroisómero particular puede prepararse por procedimientos conocidos usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen centros asimétricos ya resueltos o, como alternativa, por la posterior resolución de mezclas de esteroisómeros usando procedimientos conocidos.
Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química metabólicamente escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas de los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en tanto su forma de derivado ácido y básico, pero la forma de derivado ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retrasada en un organismo de mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Produgs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). los profármacos incluyen derivados ácidos tales como ésteres preparados por reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado, o aminas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Los ésteres alifáticos sencillos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo) o ésteres aromáticos derivados de grupos ácidos pendientes de los compuestos de la invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del tipo de ésteres dobles tales como (acidoxi) alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi) alquil ésteres. Los ésteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi y dietilaminocarbilmetoxi.
Compuestos preferidos de la invención
Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula (III):
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (III) son aquellos en los que R^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, -alquilo(C_{1}-C_{3}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{4}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{4}), -alquilo O(C_{1}-C_{2}) y 
\hbox{-alquilo}
S(C_{1}-C_{2}).
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula III son aquellos en los que R^{2'}, -(L)- es una cadena alquilo de 1 ó 2 átomos de carbono.
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula III son aquellos en los que R^{20}, el grupo R_{80} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
7
donde n es un número de 1 a 8. Son compuestos particularmente preferidos aquellos en los que R^{20} se selecciona entre el grupo compuesto por
8
en las que R^{11} es un radical seleccionado independientemente entre halo, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alcoxi(C_{1}-C_{10}), -S-(alquilo C_{1}-C_{10}) y -haloalquilo(C_{1}-C_{10}) y w es un número de 0 a 5.
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (III) son aquellos en los que R^{2'} es un sustituyente que tiene un engarce ácido con una longitud de engarce ácido de 2 a 3. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el grupo ácido se selecciona entre
-CO_{2}H,
-5-tetrazolilo,
-SO_{3}H,
9
90
en las que n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o -alquilo(C_{1}-C_{10}), y R_{99} es hidrógeno o -alquilo(C_{1}-C_{10}). Son compuestos particularmente preferidos aquellos en los que el grupo ácido de R^{2'} se selecciona entre;
CO_{2}H,
SO_{3}H,
P (O) (OH)_{2},
o una sal y derivados de profármacos (por ejemplo, éster) de los mismos.
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (III) son aquellos en los que R^{2'} es un sustituyente que tiene un engarce ácido con una longitud de engarce ácido de 2 ó 3 y el grupo de engarce ácido -(L_{a})-, para R^{2'} se selecciona entre un grupo representado por la fórmula;
10
en la que Q se selecciona entre el grupo compuesto por -(CH_{2})-, -O-, -NH-, y -S-, y cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{10}), arilo, -alquilarilo(C_{1}-C_{10}), -arilalquilo(C_{1}-C_{10}), carboxi, carbalcoxi y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el engarce ácido -(L_{a})- para R^{2'} se selecciona entre los grupos específicos;
11
12
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (III) son aquellos en los que R^{2'} es un sustituyente que tiene un engarce ácido con una longitud de engarce ácido de 3 a 8 átomos y el grupo de engarce ácido -(L_{a})-para R^{2'} se selecciona entre;
13
donde r es un número de 2 a 7, s es 0 ó 1 y Q se selecciona entre el grupo compuesto por -(CH_{2})-, -O-, -NH-, y -S-, y cada uno de R_{84} y R_{85} se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{10}), arilo, -alquilarilo(C_{1}-C_{10}), -arilalquilo(C_{1}-C_{10}), carboxi, carbalcoxi y halo.
Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el engarce ácido -(L_{a})- para R^{2'} se selecciona entre los grupos específicos;
14
140
en las que cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{10}), arilo, -alcarilo(C_{1}-C_{10}), -aralquilo, carboxi(C_{1}-C_{10}), carbalcoxi y halo.
Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (III) son aquellos en los que R^{3'} se selecciona entre hidrógeno y sustituyentes que no interfieren, seleccionándose los sustituyentes que no interfieren entre el grupo compuesto por hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo 
\hbox{(C _{3} -C _{8} ),}
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, halo, feniltio, -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo
\hbox{(C _{1} -C _{4} ),}
-(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y 
\hbox{-alquilcarbonilo}
(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen la fórmula general (II)
15
en la que:
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), -NHSO_{2} alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CONHSO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, tetrazolilo, fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o 
\hbox{fenilo;
y}
Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo donde el nitrógeno está en la posición 1, 2 ó 3 o un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1, 2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4, o donde un carbono sobre el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con =O
A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 5, 6, 7 u 8;
o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que cuando R^{3} es H, R^{4} es fenilo, m es 1 ó 2 y R^{2} está sustituido en la posición 6, R^{5} no pueda ser H; y
cuando R^{1} es NHNH_{2}, R^{8} no pueda ser --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}.
Otro grupo preferido son compuestos de la fórmula (I)
16
en la que
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o 
\hbox{fenilo;
y}
Z es ciclohexenilo o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, racemato, isómero óptico, solvato, tautómero o profármaco derivado de los mismos;
con la condición de que cuando R^{3} es H, R^{4} es fenilo, m es 1 ó 2 y R^{2} está sustituido en la posición 6, R^{5} no pueda ser H; y
cuando R^{1} es NHNH_{2}, R^{8} no pueda ser --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}.
Los sustituyentes preferidos de los compuestos de fórmula I y II incluyen los siguientes;
(a) R^{1} es -NH_{2}, -NHNH_{2};
(b) R^{1} es -NH_{2};
(c) R^{2} es -O(CH_{2})_{m}R^{5}, donde R^{5} es -H, -CO_{2}H o --
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), donde R^{6} y R^{7} son -OH;
(d) R^{2} es -OH;
(e) R^{2} es -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde R^{5} es -H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), fenilo o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4});
(f) R^{2} es -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde R^{5} es --
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}) y R^{6} y R^{7} son -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o cuando uno de R^{6} y R^{7} es -O(alquilo C_{1}-C_{4}), el otro es -OH;
(g) R^{3} es -H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde n = 2 y
R^{8} es H o fenilo;
(h) R^{3} es H, o -O(alquilo C_{1}-C_{4});
(i) R^{3} es -(CH_{2})_{n}R^{8} donde R^{8} es -NR_{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2} o -CN donde R^{9} y R^{10} son -alquilo(C_{1}-C_{4});
(j) R^{4} es fenilo;
(k) R^{4} es fenilo sustituido en las posiciones 2 y 6 del anillo de fenilo con -alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo;
(l) R^{4} es fenilo sustituido en las posiciones 2 ó 6 del anillo de fenilo con -alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo;
(m) R^{4} es fenilo sustituido en las posiciones 3 ó 5 del anillo de fenilo con -alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo;
(n) R^{4} es -alquilo(C_{6}-C_{14}) o cicloalquilo (C_{6}-C_{14});
(o) Z es ciclohexenilo;
(p) R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), --
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), -NHSO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONHSO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), tetrazolilo, fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y es m es 1-3;
(q) R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), --
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H, o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y es m es 1-3;
(r) Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1, 2 ó 3 o un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1, 2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4, donde un carbono sobre el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
.
(s) Z es ciclohexenilo o fenilo; o una sal, racemato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando RO3 es H, R^{4} es fenilo, m es 1 ó 2 y R^{2} está sustituido en la posición 6, R^{5} no pueda ser H;
y que cuando R^{1} es NHNH^{2}, R^{8} no pueda ser --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}.
(t) A es fenilo; y
(u) A es piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 5, 6, 7 u 8.
Los ejemplos típicos adicionales de los compuestos de fórmula I que son útiles en la presente invención incluyen:
5-hidroxi-7-(5-cianopentil)-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-(2-carboxietoxi)-8-metoxi-9-ciclopentilmetil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
5-(3-fenilpropoxi)-7-etoxi-9-butil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-(2-fosfonoetoxi)-8-fenilhexil-9-(ciclotetradecil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
5-etoxicarbonilmetoxi-8-(5-carbamoilpent-1-il)-9-(3,5-dipropilfenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxa-
mida;
6-(dietoxifosfonil)metoxi-9-(4-metoxifenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-(3-(4-carboxifenil)prop-1-il)oxi-8-heptil-9-(3-feniletil)fenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-(2-propoxicarbonil)etoxi-8-(3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il)-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
5-(di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-nonil-9-(3-propiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
5-(2-(3-metoxicarbonil)fenil)etoxi-7-pentil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-hidroxi-8-(4-(N,N-dietilamino)but-1-il)-9-(3-fluorofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-(2-feniletoxi)-9-(2-fenilfenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
(S)-6-((3-carboxi)prop-1-il)oxi-8-propoxi-9-(7-cianohept-1-il)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
5-(propoxicarbonil)metoxi-9-ciclopentilmetil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
(S)-5-(2-etoxifosfonil)etoxi-(4-carbamoil)but-1-il-9-(3-metiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxa-
mida;
5-(3-(etoxicarbonil)prop-1-il)oxi-7-propoxi-9-(ciclononil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
5-(3-fosfonoprop-1-il)oxi-8-heptil-9-(4-clorofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
6-metoxicarbonilmetoxi-7-(5-cianopent-1-il)-9-tridecilmetil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
(S)-6-propoxicarbonilmetoxi-9-((3-isopropil-5-metoxi)fenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;
(S)-6-dimetoxifosfonoetoxi-8-(6-(N,N-dimetilamino)hex-1-il-9-(3,5-dimetoxifenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarba-
zol-4-carboxamida;
5-hidroxi-7-(5-cianopentil)-9-metilcarbazol-4-carboxamida;
6-(2-carboxietoxi)-8-metoxi-9-ciclopentilmetil-carbazol-4-carboxamida;
5-(3-fenilprop-1-il)oxi-7-etoxi-9-butilcarbazol-4-carboxamida;
6-(2-fosfonoetoxi)-8-fenilhexil-9-(ciclotetradecil)metilcarbazol-4-carboxamida;
5-etoxicarbonilmetoxi-8-(5-carbamoilpent-1-il)-9-(3,5-dipropilfenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
6-(dietoxifosfonil)metoxi-9-(4-metoxifenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
6-(3-(4-carboxifenil)prop-1-il)oxi-8-heptil-9-(3-feniletil)fenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
6-(2-propoxicarbonil)etoxi-8-(3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il)-9-metilcarbazol-4-carboxamida;
5-((di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-nonil-9-(3-propiltiofenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
(S)-5-(2-(3-metoxicarbonil)fenil)etoxi-7-pentil-9-metilcarbazol-4-carboxamida;
(S)-6-hidroxi-8-(4-(N,N-dietilamino)but-1-il)-9-(3-fluorofenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
(S)-6-(2-feniletoxi)-9-((2-fenil)fenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
6-((3-carboxi)prop-1-il)oxi-8-propoxi-9-(7-cianohept-1-il)-carbazol-4-carboxamida;
5-(propoxicarbonil)metoxi-9-ciclopentilmetilcarbazol-4-carboxamida;
5-(2-etoxifosfonil)etoxi-(4-carbamoil)but-1-il-9-(3-metiltiofenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
5-((3-etoxicarbonil)prop-1-il)oxi-7-propoxi-9-(ciclononil)metilcarbazol-4-carboxamida;
(S)-5-(3-fosfonoprop-1-il)oxi-8-heptil-9-(4-clorofenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
(S)-6-metoxicarbonilmetoxi-7-(5-cianopent-1-il)-9-tridecilmetilcarbazol-4-carboxamida;
6-(propoxicarbonil)metoxi-9-(3-isopropil-5-metoxi)fenil)metilcarbazol-4-carboxamida;
6-dimetoxifosfonoetoxi-8-(6-(N,N-dimetilamino)hex-1-il-9-(3,5-dimetoxifenil)metil-carbazol-4-carboxamida;
hidrazida del ácido 5-hidroxi-7-(5-cianopentil)-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(2-carboxietoxi-8-metoxi-9-ciclopentil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(3-fenilprop-1-il)oxi-7-etoxi-9-butil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(2-fosfonoetoxi)-8-fenilhexil-9-(ciclotetradecil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-etoxicarbonilmetoxi-8-(5-carbamoilpent-1-il)-9-(3,5-dipropilfenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazica del ácido (S)-6-(dietoxifosfonil)metoxi-9-(4-metoxifenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(3-(4-carboxifenil)prop-1-il)oxi-8-heptil-9-((3-feniletil)fenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido (S)-6-(2-propoxicarbonil)etoxi-8-(3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il)-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-nonil-9-(3-propiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-
carboxílico;
hidrazida del ácido (S)-5-(2-(3-metoxicarbonil)fenil)etoxi-7-pentil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-hidroxi-8-(4-(N,N-dietilamino)but-1-il)-9-(3-fluorofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido (S)-6(2-feniletoxi)-9-(2-fenilfenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-((3-carboxi)prop-1-il)oxi-8-propoxi-9-(7-cianohept-1-il)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(propoxicarbonil)metoxi-9-ciclopentilmetil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(2-etoxifosfonil)etoxi-(4-carbamoil)but-1-il-9-(3-metiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidracida del ácido 5-((3-(etoxicarbonil)prop-1-il)oxi-7-propoxi-9-(ciclononil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(3-fosfonoprop-1-il)oxi-8-heptil-9-(4-clorofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-metoxicarbonilmetoxi-7-(5-cianopent-1-il)-9-tridecil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-propoxicarbonilmetoxi-9-(3-isopropil-5-metoxifenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-dimetoxifosfonoetoxi-8-(6-(N,N-dimetilamino)hex-1-il-9-(3,5-dimetoxifenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-hidroxi-7-(5-cianopentil)-9-metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(2-carboxietiloxi)-8-metoxi-9-ciclopentilmetil-carbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(3-fenilprop-1-il)oxi-7-etoxi-9-butilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(2-fosfonoetoxi-8-fenilhexil-9-(ciclotetradecil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-etoxicarbonilmetoxi-8-(5-carbamoilpent-1-il)-9-(3,5-dipropilfenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(dietoxifosfonil)metoxi-9-(4-metoxifenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(3-(4-carboxifenil)prop-1-il)oxi-8-heptil-9-((3-feniletil)fenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-(2-propoxicarbonil)etoxi-8-(3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il)-9-metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-nonil-9-(3-propiltiofenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(2-(3-metoxicarbonil)fenil)etoxi-7-pentil-9-metilcarbazol-4-carboxílico;
6-hidroxi-8-(4-(N,N-dietilamino)but-1-il)-9-(3-fluorofenil)metilcarbazol-4-carbazol;
hidrazida del ácido 6-(2-feniletoxi)-9-(2-fenilfenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-((3-carboxi)prop-1-il)oxi-8-propoxi-9-(7-cianohept-1-il)-carbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido (S)-5-(propoxicarbonil)metoxi-9-ciclopentilmetilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(2-etoxifosfonil)etoxi-(4-carbamoil)but-1-il-9-(3-metiltiofenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido (S)-5-(3-(etoxicarbonil)prop-1-il)oxi-7-propoxi-9-(ciclononil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 5-(3-fosfonoprop-1-il)oxi-8-heptil-9-(4-clorofenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-metoxicarbonilmetoxi-7-(5-cianopent-1-il)-9-tridecilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido 6-propoxicarbonilmetoxi-9-((3-isopropil-5-metoxi)fenil)metilcarbazol-4-carboxílico;
hidrazida del ácido (S)-6-dimetoxifosfonoetoxi-8-(6-(N,N-dimetilamino)hex-1-il-9-(3,5-dimetoxifenil)metil-carbazol-4-carboxílico.
Métodos sintéticos
Los compuestos de fórmula I en la que Z es ciclohexeno se preparan de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción I(a) y (c).
Esquema I (a)
17
cuando R^{1} es -NH_{2}, R^{3(a)} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{n}R^{8}, donde R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, -CN, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
O(alquilo C_{1}-C_{4}) o fenilo, donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o -alquil (C_{1}-C_{4}) fenilo y n es 1-8 cuando R^{1} es -NH_{2}; cuando R^{1} es -NHNH_{2}, R^{3(a)} es H, -O alquilo(C_{1}-C_{4}) o (CH_{2})_{n}R^{8}, donde R^{8} es H, NR^{9}R^{10}, -CN o fenilo entonces R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquilfenilo-(C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{2(a)} es -OCH_{3} o -OH.
Se trata un aldehído apropiadamente sustituido con reactivo de Wittig para preparar el nitrobenceno (1) apropiadamente sustituido que puede reducirse a la anilina (2) por tratamiento con un agente reductor, tal como hidrógeno en presencia de Pd/C, preferiblemente a temperatura ambiente.
El compuesto (2) se N-alquila a temperaturas de aproximadamente 0 a 20ºC usando un agente de alquilación tal como un aldehído previamente sustituido y cianoborohidruro sódico para formar (3). Como alternativa, un haluro de bencilo apropiadamente sustituido puede usarse para la primera etapa de alquilación. El intermedio resultante se N-alquila adicionalmente por tratamiento con 2-carbetoxi-6-bromociclohexanona, preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 80ºC para producir (4).
El producto (4) se cicla para dar el tetrahidrocarbazol (5) por calentamiento a reflujo con ZnCl_{2} en benceno durante aproximadamente 1 a 2 días, preferiblemente a 80ºC. (Ref. 1). El compuesto (5) se convierte en la hidrazida (6) por tratamiento con hidrazina a temperaturas de aproximadamente 100ºC o en la amida (7) por reacción con metilcloroaluminio amida en benceno. (Ref. 2) como alternativa, (7a) puede producirse por tratamiento de (6) con catalizador activo de níquel Raney.
Se apreciará fácilmente que cuando R^{3(a)} es -(CH_{2}_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
O(alquilo C_{1}-C_{14}), la conversión a la amida también puede conseguirse en este procedimiento.
Los compuestos (6) y (7) pueden desalquilarse, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente, con un agente de desalquilación, tal como tribromuro de boro o tioetóxido sódico, para dar el compuesto (7) en el que R^{2} (a) ES-OH, que después puede convertirse adicionalmente en el compuesto (9), por realquilación en una base, tal como hidruro sódico y un agente de alquilación tal como Br(CH_{2})_{m}R^{5}, donde R^{5} es el carboxilato o diéster fosfónico o nitrilo como se ha definido anteriormente. La conversión de R^{2} en el ácido carboxílico puede realizarse por tratamiento con una base acuosa. Cuando R^{2} es nitrilo, la conversión en el tetrazol puede realizarse por reacción con azida de tributilestaño. Cuando R^{2} es el diéster fosfónico, la conversión al ácido puede realizarse por reacción con un agente de desalquilación tal como bromuro de trimetilsililo. El monoéster puede conseguirse por reacción del diéster con una base acuosa.
Cuando tanto R^{2} y R^{3} son metoxi, la desmetilación selectiva puede realizarse por tratamiento con etanotiolato sódico en dimetilformamida a 100ºC.
Ref 1 Julia, M.; Lenzi, J. Preparatión d'acides tetrahidro-1,2,3,4-carbazol-1 o -4. Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263.
Ref 2 Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. An alternative procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn. Comm., 1982, 12, 989-993.
Una síntesis alternativa del intermedio (5) se muestra en el esquema I (b), como se indica a continuación.
Esquema I (b)
18 
\newpage
PG es un grupo protector
R^{3a} es como se define en el esquema 1 anteriormente
La anilina (2) se N-alquila con 2-carbetoxi-6-bromociclohexanona en dimetil formamida en presencia de bicarbonato sódico durante 8-24 horas a 50ºC. Los grupos protectores preferidos incluyen grupos metilo, carbonato y sililo, tales como t-butildimetilsililo. El producto de reacción (4') se cicla a (6') usando ZnCl_{2} en benceno en las condiciones descritas en el esquema I (a) anterior. La N-alquilación de (5') para producir (5) se realiza por tratamiento con hidruro sódico y el haluro de alquilo apropiado en dimetil formamida a temperatura ambiente durante 4-8 horas.
Esquema I (c)
19
X es halo
R^{3(a)} es como se define en el esquema I (a)
La sal de cinc de un a-metoxiindol (40) se alquila por alfa-bromovalerolactona (41) para dar (42) que conduce a (46) por la apertura del anillo con haluros de trimetilsililo para dar los omega-haloácidos (47) que se esterifican y después se ciclan para dar los tetracarbazoles (48) con ácidos de Lewis (por ejemplo cloruro de aluminio) o iniciadores de radicales (por ejemplo hidruro de tributil estaño).
Como alternativa, (42) puede someterse a apertura de anillo por hidracina para dar las hidracidas (43) que se escinden a amidas (44) con un catalizador de níquel Raney y ciclación con ácidos para dar los tetrahidrocarbazoles (45).
La N-alquilación se realiza por tratamiento con hidruro sódico y el haluro de alquilo apropiado, XCH_{2}^{4}, en dimetilformamida, como se ha descrito anteriormente.
Los derivados de tetrahidro pueden someterse a deshidrogenación con paladio sobre carbono en carbitol a reflujo como se describe a continuación para preparar los carbazoles deseados (véase el esquema III (a)).
Los racematos de los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sus respectivos enantiómeros como se describe en el esquema II mostrado a continuación.
Esquema II
20
R^{3(a)} es como se ha definido en el esquema I.
Como se ha descrito en el esquema I anterior, el carbazol (5) se hidroliza al ácido carboxílico (10) por tratamiento con una base acuosa, preferiblemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC. El intermedio después se convierte en un cloruro de ácido utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo y dimetil formamida y después se hace reaccionar adicionalmente con una sal de litio de (S) o (R)-4-alquil-2-oxazolidina a una temperatura de aproximadamente -75ºC, para dar (11a) y (11b), que son separables por cromatografía.
Los diastereómeros pueden convertirse en los correspondientes ésteres bencílicos enantioméricos (12) por un breve tratamiento a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente con óxido de bencilo y litio. (Ref 3) Los ésteres (12) después se convierten en (7) preferiblemente por tratamiento con amida de metil cloro aluminio (Ref 2, anterior) o, como alternativa, por hidrogenación, usando, por ejemplo, hidrógeno y paladio sobre carbono, como se ha descrito anteriormente, para dar el ácido y después hacerlo reaccionar con una azida de acilo, tal como azida difenilfosforilo, seguido de tratamiento con amonio. Usando el procedimiento descrito anteriormente en el esquema I, puede producirse el compuesto (9a) o (9b).
Ref 3 Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to te enantioselective synthesis of alpha-substututed carboxilic acid derivatives. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1737-1738.
Los compuestos de fórmula I, en la que Z es fenilo pueden prepararse como se indica a continuación en los esquemas III(a)-(d), mostramos a continuación.
Esquema III (a)
21
Se deshidrogena una 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida o 4-carboxihidracida (13) por calentamiento a reflujo en un disolvente tal como carbitol en presencia del Pd/C para producir la carbazol-4-carboxamida.
Los intermedios y productos finales pueden aislarse y purificarse por técnicas convencionales, por ejemplo por concentración de los disolventes, seguido de lavado del residuo con agua, y después purificación por técnicas convencionales tales como cromatografía de cristalización. Se apreciará fácilmente por los especialistas en la técnica que los materiales de partida estén disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por técnicas conocidas a partir de materiales de partida disponibles en el mercado. Todos los demás reactivos para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado.
Esquema III (b)
22
220
R^{3(a)} es como se ha definido en el esquema I (a), anterior;
R es -(CH_{2})_{m}R^{5}; y
X es halo.
La diona (15) y el derivado de ácido benzoico (16) se condensan de acuerdo con el procedimiento general de Ames y Ribiero (Ref 1) en un disolvente que no interfiere, preferiblemente etanol, en presencia de una base, preferiblemente etóxido sódico y una sal de cobre preferiblemente acetato de cobre (II) para producir el producto acoplado (17). Pueden usarse otros disolventes tales como metanol, propanol, isopropanol, t-butanol y similares. También pueden usarse otras bases tales como sales de potasio, sodio y litio de los correspondientes disolventes alcohólicos.
En la reducción del grupo nitro con un agente reductor tal como hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono, en un disolvente que no interfiere, tal como etanol, a 1-60 atmósferas, a una temperatura de 0-60ºC, se produce el producto ciclado (18) (Ref 1). El ácido (18) se convierte en el éster metílico (19) por tratamiento con metanol en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Como alternativa, el ácido (18) puede convertirse en el éster (19) por tratamiento con cloruro de metilo en presencia de una base tal como carbonato potásico o carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
El compuesto (19) se N-alquila con un haluro apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente que no interfiere tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido para producir la cetona (20).
La cetona (20) se deshidrogena con tratamiento con paladio sobre carbono en un disolvente que no interfiere tal como carbitol o cimeno, para producir el derivado fenólico (21).
El éster (21) se convierte en la correspondiente amida (22) en condiciones convencionales con amoniaco o una sal de amonio tal como acetato amónico, en un disolvente inerte tal como agua o alcohol o con MeClAlNH2 en un disolvente inerte tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre 0 y 110ºC.
La alquilación del oxígeno fenólico del compuesto (22) con un haloéster apropiado tal como bromoacetato de metilo, en presencia de una base tal como carbonato potásico o carbonato sódico, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido produce la éster-amida (23). También pueden usarse otros haloésteres tales como bromoacetato de etilo, bromoacetato de propilo, bromoacetato de butilo y similares para preparar los correspondientes ésteres.
La saponificación del compuesto (23) con hidróxido sódico en un disolvente inerte tal como metanol-agua produce el carbazol (24). El intermedio y los productos finales pueden aislarse o purificarse por técnicas convencionales tales como cromatografía o recristalización. Los productos regioisoméricos e intermedios pueden separarse por procedimientos convencionales tales como recristalización o cromatografía.
Referencia
4) D.E. Ames y O. Ribiero, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1073 (1976)
Esquema III (c)
23
Los derivados de ácido benzoico (16) (X = Cl, Br, o I), descritos anteriormente, se reducen para dar las correspondientes anilinas (25) con un agente reductor tal como SnCl_{2} en ácido clorhídrico y en un disolvente inerte tal como etanol.
La anilina (25) y la diona (15) se condensan en condiciones de deshidratación, por ejemplo usando el procedimiento general de Iida, et al., (Ref 5) con o sin un disolvente que no interfiere tal como tolueno, con o sin una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-tolueno sulfónico, para producir el producto acoplado (26). El compuesto (26) se N-alquila con un haluro de alquilo o arilo apropiadamente sustituido en presencia de una base tal como hidróxido sódico, en un disolvente que no interfiere tal como tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, para producir la cetona (27).
La cetona (27) se cicla de acuerdo con el procedimiento general de Iida et al (Ref 5) o Kashara, et al., (Ref 6) en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)_{2}, una triarilfosfina tal como tri-o-tolilfosfina, una base tal como bicarbonato sódico o trietilamina, en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o trietilamina, para producir el compuesto (20). El compuesto (20) puede procesarse como se ha descrito en el esquema III(b) anterior para dar el producto de carbazol (24). Como alternativa, el intermedio (26) puede ciclarse para dar el compuesto (19) usando las condiciones de catalizador de paladio descritas anteriormente para los procedimientos para convertir el compuesto (27) en el compuesto (20).
Como alternativa, el intermedio (26) puede ciclarse para dar el compuesto (19) usando el procedimiento general de Osuka, et al., (Ref 7) utilizando una base tal como hidruro sódico y una sal de cobre tal como yoduro de cobre (I), en un disolvente inerte tal como triamida de hexametilfosfórica. El compuesto (19) puede convertirse en el producto de carbazol (24) como se ha descrito en el esquema III (b) anteriormente.
El intermedio y los productos finales pueden aislarse o purificarse por técnicas convencionales tales como cromatografía o recristalización. Los productos regioisoméricos y los intermedios pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como recristalización o cromatografía.
5) H. Iida et al., K. Org. Chem., 45, 2938 (1980)
6) A. Kasahara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 927 (1986)
7) A. Osuka et al., Chemistry Letters, 2031 (1982)
Esquema III (d)
24 
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R es como se ha definido en el esquema III (b),
R^{3(a)} es como se ha definido en el esquema I (a), anteriormente; y X es halo.
Los derivados de ácido benzoico (16) (X = Cl, Br o I) y los derivados de ácido borónico (27 (disponibles en el mercado o fácilmente obtenibles por técnicas conocidas a partir de materiales de partida disponibles en el mercado) se condensan, siguiendo el procedimiento general de Miyaura et al., (Ref 8a) o Trecourt, et al., (Ref 8b) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(Ph_{3}P)_{4}, una base, tal como bicarbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como tolueno o etanol, para producir el compuesto (28).
El compuesto (28) se convierte en el producto de carbazol (29) por tratamiento con un fosfito de trialquilo o fosfina, tal como, fosfito de trietilo o trifenilfosfina, de acuerdo con el procedimiento general de Cadogan, et al. (Ref. 6).
El compuesto (29) se N-alquila con un haluro de alquilo o arilo apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente que no interfiere, tal como tolueno, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido para producir el carbazol (30).
El compuesto (30) se convierte en la correspondiente amida (31) en condiciones convencionales con amoniaco o una sal de amonio, tal como acetato amónico, en un disolvente inerte, tal como agua o alcohol, o con amida de metilcloroaluminio en un disolvente inerte, tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC.
El compuesto (31) puede desalquilarse con un agente de desalquilación, tal como tribromuro de boro o tioetóxido sódico, para dar el compuesto (22). El compuesto (22) puede convertirse en el producto de carbazol (24) como se ha descrito anteriormente en el Esquema III (b).
Esquema III (d)
25
Alternativamente, la reducción del grupo nitro del compuesto (28) con un agente reductor, tal como hidrógeno en presencia de paladio en carbono, en un disolvente que no interfiere, tal como etanol, de 1 a 60 atmósferas, a una temperatura de 0 a 60ºC produce la correspondiente anilina (32). El compuesto (32) se convierte al carbazol (29) de acuerdo con el procedimiento general descrito por Trecourt, et al. (Ref 8b). La anilina se trata con ácido sulfúrico y nitrito sódico, seguido de azida sódica para formar un intermedio azida que se cicla en carbazol (29) mediante calentamiento en un disolvente inerte, tal como tolueno. El compuesto (29) se convierte en el producto carbazol (24) como se ha descrito previamente en el Esquema III (b).
Referencias
8) A.N. Miyaura, et al., Synth. Commun. 11, 513 (1981) b.F. Trecourt, et al., Tetrahedron, 51, 11743 6) J. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 4831 (1965)
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Esquema IV (a)
26
X es halo
R^{3(a)} es como se ha descrito en el Esquema I (a).
El 4-metoxiindol (40) se acila con cloruro de metil oxalilo para dar el derivado de indol-3-glioxilo (60). Alternativamente, el tratamiento con cloruro de oxalilo y después amoniaco puede emplearse para dar la amida que puede usarse en etapas posteriores así como el éster. El compuesto (61) se condensa con nitrometano en presencia de una base para dar la nitro olefina (61) que se reduce a la amina (62) mediante, por ejemplo, tratamiento con hidrógeno y paladio en carbono. La amina (62) en reacción con un aldehído sustituido de forma apropiada produce las carbolinas (63).
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La reacción de (60) con el reactivo de Wittig metoximetileno da el éter enol 63) que se hidroliza al aldehído (65) y se reduce con hidruro al alcohol (66). La reacción de este alcohol con aldehído y ácido produce el piranoindol (69).
La conversión de la función hidroxilo de (66) a una funcionalidad haluro o sulfato mediante el tratamiento con trifenilfosfina y CH4X (donde X es un halógeno) para hacer compuestos de fórmula (67) donde X es un haluro; o por tratamiento con trietilamina y cloruro metanosulfonilo para hacer el sulfato (67), seguido del desplazamiento con la sal sódica de ácido tiol acético da (70) que a su vez se hidroliza con una base en el tiol (71) que se hace reaccionar con un aldehído sustituido de forma apropiada y un ácido para producir los tiopiranoindoles (72).
El intermedio (67) también puede reaccionar con azida sódica para dar los derivados azido (68) que se reducen catalíticamente con hidrógeno para dar las aminas (63) que se convierten en las carbolinas (64) como se ha descrito anteriormente.
Los intermedios (63), (69) y (72) pueden N-alquilarse como se describe en el Esquema I anterior, usando hidruro sódico y un alquilhaluro XCH_{2}R^{4} sustituido apropiadamente.
Esquema IV (b)
27
X es halo,
R^{3(a)} es como se ha definido en el Esquema I (a); y
R es como se ha definido en el Esquema III (b).
La protección del oxígeno con el tratamiento de (77) con cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno produce (78).
La alquilación en la posición 3 del indol (78) se consigue tratando con n-butillitio y después con cloruro de zinc a temperaturas que empiezan aproximadamente a 10ºC y calentando a temperatura ambiente, seguido de reacción con un éster haloalquilo apropiado tal como acetato de etilo o de bromo. La reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiente en un disolvente aprótico polar apropiado tal como tetrahidrofurano.
La alquilación del indol-nitrógeno puede conseguirse reaccionando (79) con un haluro de alquilo apropiado en presencia de bis(trimetilsilil)amida de potasio para preparar (80).
La funcionalidad éster de (80) se convierte a un acetal de trimetilsililqueteno (81) tratando con bis(trimetilsililamida) de potasio y cloruro de trimetilsililo.
El tratamiento del acetal queteno (81) con sulfuro de bis(clorometilo) y bromuro de zinc en cloruro de metileno produce el producto ciclado (82). La conversión a la amida (83) puede conseguirse con una reacción Weinreb con amida de metilcloroaluminio. La eliminación del grupo protector del oxígeno con una fuente fluoruro, tal como TBAF, y la reacción concomitante del anión resultante con, por ejemplo, bromoacetato de etilo produce el éster (84).
La desprotección del éster produce el ácido deseado (85).
Esquema IV (d)
28
R^{3(a)} es como se ha descrito en el Esquema I (a) y
R es como se ha descrito en el Esquema III (b).
El tratamiento del acetal queteno (81) con bis(clorometil)éter y bromuro de zinc en cloruro de metileno produce el producto ciclado (90). La conversión a la amida (91) puede conseguirse con una reacción Weinreb con amida de metilcloroaluminio. La eliminación del grupo protector del oxígeno con una fuente fluoruro, tal como TBAF, y la reacción concomitante del anión resultante con, por ejemplo, bromoacetato de etilo produce el éster (92).
La desprotección del éster produce el ácido deseado (93).
Los compuestos donde Z es un anillo aromático o heterocíclico que contiene nitrógeno pueden prepararse como se describe en los Esquemas V(a)-(e) a continuación.
Esquema V (a)
29
La haloanilina sustituida (180) se condensa con N-bencil-3-piperidona para proporcionar enamina (181). El cierre del anillo se efectúa mediante el tratamiento de (181) con acetato de paladio (II) y el producto resultante se convierte a (182) por tratamiento con bromuro de cianógeno. La alquilación de (182) se consigue por tratamiento con el bromuro de alquilo apropiado usando hidruro sódico como base. La hidrólisis de este producto N-alquilado con peróxido de hidrógeno básico en condiciones convencionales proporciona (183). La desmetilación de (183) se realiza mediante tratamiento con tribromuro de boro en cloruro de metileno. El fenol resultante (184) se convierte en la secuencia convencional de O-alquilación con bromoacetato de metilo en presencia de una base, hidrólisis con hidróxido para proporcionar la sal intermedio que después se protona en ácido acuoso para proporcionar la O-carbolina deseada (185).
\newpage
Esquema V (b)
30
X es halo,
R es como se ha definido en el Esquema III (b), y
R^{3(a)} es como se ha definido en el Esquema I (a).
El acetal de queteno (81), preparado como se describe en el Esquema IV (c) se reacción con bis(metoximetil)amina de bencilo en presencia de cloruro de zinc para dar la tetrahidro-beta-carbolina (100).
El tratamiento de (100) con hidróxido de litio, la neutralización con ácido clorhídrico y tratamiento posterior con dicloruro de etilamonio y amoniaco proporciona la amida desililada (101) donde R20 es hidrógeno, que puede alquilarse con, por ejemplo, etilbromoacetato para dar éster (102).
Alternativamente, el tratamiento de (100) con un reactivo de Weinreb apropiado que se desilila con fluoruro de tetra-n-t-butilamonio) y se alquila con, por ejemplo, etilbromoacetato para dar el éster (102). La hidrólisis mediada con hidróxido de litio da el ácido (103), que puede hidrogenarse sobre un catalizador apropiado para dar la tetrahidro-beta-carbolina (104). El compuesto (104) a su vez puede aromatizarse calentando a reflujo en carbitol con paladio en carbono para proporcionar beta-carbolina (105).
Esquema V (c)
31
X es halo,
R es como se ha definido en el Esquema III (b); y
R^{3(a)} es como se ha definido en el Esquema I (a).
En una reacción de una etapa, el indol (78) se trata sucesivamente con un equivalente de n-butillitio, dióxido de carbono gaseoso, un equivalente de t-butillitio, y 1-dimetilamino-2-nitroeteno para dar (110). El nitroalqueno (110) se reduce con hidruro de aluminio litio a amina (111), que se cicla con glioxilato de metilo (Ref. 9) calentando en etanol a reflujo para dar tetrahidrocarbolina (112). La alquilación de los dos nitrógenos de (112) conduce al intermedio (113), que se trata con el reactivo de Weinreb apropiado para proporcionar la amida (114). La desililación asistida con fluoruro y la alquilación con, por ejemplo, yodoacetato de etilo da el éster (115), que puede hidrogenarse con un catalizador adecuado e hidrolizarse básicamente para dar ácido (116). La aromatización de (116) en carbolina (117) se consigue calentando a reflujo en carbitol en presencia de paladio en carbono.
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Referencia 9
Kelley, T.R.; Schmidt, T.E; Haggerty, J. G. A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxilate, Synthesis, 1972, 544-5.
Esquema V (d)
32
R^{3(a)} es como se ha descrito en el Esquema I (a)
X es halo, y
R es como se ha definido en el Esquema III (b).
La 1,3-ciclohexadiona (15) se alquila con 1,3-dicloroacetona para dar cloruro (200), que reacciona con cianuro sódico para proporcionar nitrilo (201). La ciclación con, por ejemplo, bencilamina dar pirrol (202), que después se aromatiza calentando a reflujo en carbitol para producir indol (203). La protección del fenol con cloruro de t-butildimetilsililo seguido de la reducción de la cadena lateral acetonitrilo usando hidruro de aluminio litio o hidrógeno con óxido de platino proporciona amina (204). La ciclación con glioxilato de metilo en etanol a reflujo da tetrahidrocarbolina (205), que se trata con dicarbonato de di-t-butilo y trietilamina seguido de un reactivo de Weinreb apropiado para proporcionar amida (206). La desililación asistida con fluoruro, alquilación con yodoacetato de etilo, e hidrólisis ácida da ácido (207), que puede aromatizarse calentando a reflujo en carbitol u otro disolvente apropiado de ebullición alta para proporcionar (208).
Esquema V (e)
33
34
El ácido disponible en el mercado (121) se reduce con hidruro de aluminio litio, se oxida con clorocromato de piridinio, y se silila con cloruro de t-butilsimetilsililo para dar (122). El tratamiento con azida sódica proporciona azida (123), que reacciona con nitrometano e hidróxido de potasio en etanol, seguido de tratamiento con anhídrido acético y piridina para dar nitroolefina (124). El calentamiento en xileno induce la ciclación para producir indol (125). La alquilación con, por ejemplo, yoduro de bencilo e hidruro sódica da (126), que se hidrogena en presencia de paladio en carbón para dar amina (127). La acilación con el cloruro ácido del éster monoetilo del ácido oxalacético disponible en el mercado da (128), que se cicla térmicamente para dar la lactama (129). La reducción selectiva del carbonilo de lactama puede conseguirse mediante tratamiento con NaBH_{2}S_{3} para proporcionar amina (130).
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La protección de la amina (130) con dicarbonato de di-t-butilo y piridina produce (131), que se convierte mediante el reactivo de Weinreb apropiado en amida (132). La desililación asistida con fluoruro, alquilación con, por ejemplo, yodoacetato de etilo y carbonato potásico, hidrólisis básica, e hidrólisis ácida produce la tetrahidro-alfa-carbolina (133).
Alternativamente, la amina (130) puede aromatizarse calentando a reflujo en carbitol u otro disolvente apropiado de ebullición alta para dar alfa-carbolina (141), que se convierte mediante el reactivo de Weinreb apropiado en amida (142). La desililación asistida con fluoruro, alquilación con, por ejemplo, yodoacetato de etilo y carbonato potásico, hidrólisis básica, e hidrólisis ácida produce la tetrahidro-alfa-carbolina (143).
Los indoles inversos, i.e., compuestos donde B es carbono y D es nitrógeno, puede prepararse como se describe en el Esquema VI, a continuación.
Esquema VI
35
Las aril hidracinas (209) se condensan con propionaldehídos sustituidos para formar hidrazonas que se ciclan a indoles (210) mediante tratamiento con tricloruro fosforoso a temperatura ambiente (Ref 1). Los indoles se N-alquilan en reacción con una base tal como hidruro sódico y un éster alfa-bromo para dar indoles (211) que se ciclan a tetrahidrocarbazoles (212) con ácidos de Lewis (por ejemplo cloruro de aluminio) o con iniciadores de radicales (por ejemplo, hidruro de tributilestaño). Los compuestos (212) pueden convertirse en carbazoles por los procedimientos del Esquema III.
Los compuestos de fórmula III donde A es piridilo pueden prepararse como se describe en el Esquema VIII, mostrado a continuación.
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Esquema VIII (a)
36
R es como se ha definido en el Esquema III (b) y
X es halo
4-carbometoxiindol disponible en el mercado (150) con, por ejemplo, yoduro de bencilo y una base tal como hidruro sódico para proporcionar el indol (151). La acilación con el cloruro acilo de N-ftaloilglicina, catalizada con un ácido de Lewis tal como tetraclouro estannoso, proporciona el intermedio (152), que puede desprotegerse para dar la amina (153) mediante tratamiento con hidrazina en etanol a reflujo. La ciclación Pictet-Spengler de (153) con formaldehído da (154), que se aromatiza después calentando a reflujo en carbitol u otro disolvente apropiado de ebullición alta. La beta-carbolina resultante (155) se trata con el reactivo de Weinreb apropiado para proporcionar la amida (156), que se alquila con, por ejemplo, bromoacetato de etilo para producir (157) y se saponifica para dar beta-carbolina (158).
Esquema VIII (b)
37
X es halo y
R es como se ha definido en el Esquema III (b)
4-cloroindol (160) disponible en el mercado se trata con 3 equivalentes de t-butillitio seguido de dióxido de carbono, 1 equivalente de n-butillitio, 1-dimetilamino-2-nitroeteno,y ácido para proporcionar ácido carboxílico (161), que puede esterificarse para dar (162). La alquilación en la posición 1 seguido de hidrogenación proporciona aminoetilindol (164). La ciclación con fosgeno a (165) seguido de aromatización da carbolina (166). El tratamiento de (166) con el reactivo de Weinreb apropiado proporciona amida (167), que puede alquilarse con, por ejemplo, bromoacetato de etilo y saponificarse con hidróxido sódico para dar la carbolina (168).
Esquema VIII (c)
38
R^{3(a)} es como se ha definido en el Esquema I (a),
X es halo, y
R es como se ha definido en el Esquema III (b).
Las estructuras 1,3-diona (170) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente con materiales de partida disponibles en el mercado. La preparación de los derivados de anilina (25) (X= Cl, Br, o I) como se ha descrito en el Esquema III (c) anterior. El grupo amino (170) se protege con un grupo protector apropiado, tal como el grupo carboetoxilo, bencilo, CBZ o BOC, y similares.
La diona (170) y el derivado de anilina (25) se condensan de acuerdo con el procedimiento general de Chen, et al., (Ref 10) o Yang, et al., (Ref 11), con o sin un disolvente que no interfiere, tal como metanol, tolueno, o cloruro de metileno, con un sin un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético, con o sin N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo, para proporcionar el producto acoplado (172).
El compuesto (171) se cicla en condiciones básicas con sal de cobre (I) en un disolvente inerte de acuerdo con el procedimiento general de Yang, et al., (Ref 8). El derivado (171) se trata con una base, tal como hidruro sódico, en un disolvente inerte, tal como HMPA, a una temperatura entre 0 y 25ºC. Se añade una sal de cobre (I), tal como yoduro de cobre (I), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente entre 25 y 150ºC durante 1 a 48 horas para producir el compuesto (173).
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El compuesto (171) puede ciclarse también de acuerdo con el procedimiento general de Che, et al., (Ref 10). El derivado (171) se trata con una base, tal como bicarbonato sódico, y un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente inerte, tal como HMPA, a una temperatura entre 25 y 150ºC para producir el compuesto (172).
El compuesto (172) se N-alquila con un haluro de bencilo sustituido apropiadamente en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente que no interfiere, tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido para producir cetona (173). El grupo protector de nitrógeno de (172) se elimina en condiciones convencionales y la cetona resultante se deshidrogena mediante tratamiento con paladio en carbono en un disolvente que no interfiere, tal como carbitol o cimeno, para producir el derivado fenólico (174).
El éster (174) se convierte en la amida correspondiente (175) en condiciones convencionales con amoniaco o una sal de amoniaco, tal como acetato de amonio en un disolvente inerte, tal como agua o alcohol, o con MeClAlNH_{2} en un disolvente inerte, tal como tolueno, a una temperatura entre 0 y 110ºC. La alquilación del oxígeno fenólico del compuesto 38 con un haloéster apropiado, tal como bromoacetato de metilo, en presencia de una base, tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido produce la éster-amida (176). También pueden usarse otros haloésteres, tales como bromoacetato de etilo, bromoacetato de propilo, bromoacetato de butilo y similares para preparar los ésteres correspondientes.
La saponificación del compuesto (176) con hidróxido sódico en un disolvente inerte, tal como metanol-agua produce (177). Los productos intermedios y finales pueden aislarse y purificarse por técnicas convencionales tales como cromatografía o recristalización. Los productos regioisoméricos y los intermedios pueden separarse por métodos convencionales, tales como recristalización o cromatografía.
Referencias
10) L.-C. Chen et al., Synthesis 385 (1995)
11) S.-C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399 (1991)
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la preparación de compuestos de esta invención. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 Preparación de 9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida A. Preparación de hidrazida de ácido 9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico
El compuesto (5) (R^{2} = 6-MeO, R^{3}(a) = H, R^{4} = fenilo) se preparó usando el método dado en Julia, M. and Lenzi, J. Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263. Se disolvieron cantidades equimolares de N-bencil-para-anisidina (3) y 3-bromo-2-ciclohexanonacarboxilato de etilo (Sheehan, J. and Mumaw, C.E., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2127-2129) en dimetilformamida y se agitó en presencia de un exceso de bicarbonato sódico durante cinco días para dar 3-N-bencil-4-metoxianilino-2-ciclohexanonacarboxilato de etilo (4) que se trató con cloruro de zinc en benceno a reflujo para dar (5) (R^{2}=6-MeO R^{3}=H).
Se calentó a reflujo una solución de 0,5 g de compuesto (5) y 2-3 ml de hidrato de hidrazina en 30 ml de etanol durante 66 días, se enfrió, y se filtró para dar el compuesto del subtítulo, 405 mg, 80%, pf 185-187ºC.
Análisis Elemental para C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}:
Calculado: C 72,18; H 6,63; N 12,02
Encontrado: C 71,90; H 6,68; N 11,87.
B. Preparación de 9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Se calentó a reflujo una mezcla de 0,3 g del compuesto de la parte A anterior, 2-3 g de catalizador de níquel Raney, y 100 ml de etanol durante 2,5 horas, se enfrió, y la solución se decantó y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 1-3% para dar el compuesto del título, 220 mg, 80%, pf 154-156ºC/éter dietílico.
Análisis Elemental para C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 75,42; H 6,63; N 8,38
Encontrado: C 75,58; H 6,62; N 8,24
Ejemplo 2 Preparación de ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico
Una solución de 280 mg de compuesto (7) (R^{2}=6-MeO, R^{3}=H, R^{4}=fenilo) en 25 ml de diclorometano se trató con 3 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometanol durante 2,75 horas, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar 290 mg de compuesto bruto (7) (R^{2}=6-OH, R^{3}=H) que se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano con 40 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral) durante 10 minutos y después con 0,15 ml de 4-bromobutirato de etilo durante 1,75 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 0-2% para dar 340 mg de compuesto 9 (R^{2}=O(CH_{2})_{4}CO_{2}Et, R^{3}=H) que se disolvió en 25 ml de etanol que contenía 2-3 ml de hidróxido sódico 2N y se agitó 4,25 horas, se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, 300 mg, 90%, pf 199-200ºC.
Análisis Elemental para C_{24}H_{26}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 70,92; H 6,45; N 6,89
Encontrado: C 70,63; H 6,49; N 6,87
Ejemplo 3 Preparación de dihidrato de ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico A. Preparación de ácido dimetil-3-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico
Una solución de 840 mg de compuesto (7) (R^{2}(a)=OH R^{3}=H) (preparado como en el Ejemplo 2) en 20 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de dimetilsulfóxido se trató con 120 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) durante 10 minutos y después con 700 mg de 3-bromopropilfosfonato de dimetilo durante 5 horas. La solución se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para el compuesto del subtítulo, 940 mg, 75%, sólido amorfo.
Análisis Elemental para C_{25}H_{31}N_{2}O_{5}:
Calculado: C 63,82; H 6,64; N 5,95
Encontrado: C 63,94; H 6,58; N 6,15
B. Una solución de 450 mg de compuesto de la Parte A y 1,5 ml de bromuro de trimetilsililo en 25 ml de diclorometano se agitó durante 16 horas y después se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 25 ml de metanol, se agitó durante 2,5 horas, se evaporó al vacío, y cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y metanol para dar el compuesto del título, 325 mg, 78%, pf 200-201ºC.
Análisis Elemental para C_{23}H_{27}N_{2}O_{5}:
Calculado: C 57,73; H 6,53; N 5,86
Encontrado: C 57,51; H 5,94; N 6,00
Ejemplo 4 Preparación de hidrato de ácido 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-6-il)oxi]metilbenzoico A. Preparación de 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]metilbenzoato de metilo
Una solución de 700 mg de compuesto (7) (R^{2}(a)=OH, R^{3}=H, R^{4}=fenilo) (preparado como en el Ejemplo 2) en 20 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de dimetilsulfóxido se trató con 100 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) durante 5 minutos y después con 575 mg de 2-bromometilbenzoato durante 2,5 horas. La solución se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 0-2% para dar el compuesto del sub-título, 840 mg, 90%, pf 119-120ºC/Et_{2}O.
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Análisis Elemental para C_{29}H_{28}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 74,34; H 6,02; N 5,98
Encontrado: C 74,22; H 6,03; N 5,70
B. Preparación de hidrato de ácido 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]metilbenzoico
Una solución de 670 mg de compuesto de la Parte A y 5 ml de hidróxido sódico 2N en 100 ml de etanol y 15 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 16,5 horas, se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno /metanol al 2-4% para dar el compuesto del título, 230 mg, 34%, sólido amorfo.
Análisis Elemental para C_{28}H_{26}N_{2}O_{4}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 71,17; H 5,97; N 5,93
Encontrado: C 71,31; H 5,68; N 5,65
Ejemplo 5 Preparación de hidrazida de ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-3-carboxílico A. Preparación de N-bencil-3,5-dimetoxianilina
Una solución de 25 g (0,163 mol) de 3,5-dimetoxianilina y 18,3 ml (0,18 mol) de benzaldehído en 300 ml de metanol se refrigeró en un baño de hielo-agua y se trató con 10,3 g (0,18 mol) de cianoborohidruro sódico en porciones. La solución se agitó y se enfrió durante 3 horas, se trató con 1-2 g de borohidruro sódico durante 30 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 15-70% para dar 9-bencil-3,5-dimetoxianilina, 28,0 g, 71%, en forma de aceite.
Análisis Elemental para C_{15}H_{17}NO_{2}:
Calculado: C 74,05; H 7,04; N 5,76
Encontrado: C 74,30; H 7,12; N 5,70
B. Preparación de hidracida de ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico
Una solución de 9,72 g de compuesto de la parte A y 4,98 g de 2-carbetoxi-6-bromociclohexanona (J. Sheehan and C.E. Mumaw, J. Am. Chem. Soc., 72, 2127-2129, (1950).) en 125 ml de benceno se calentó a reflujo durante 72 horas, se enfrió, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo (12 g) y 10 g de cloruro de zinc se calentaron a reflujo en 250 ml de benceno durante 6 horas, se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de tolueno/acetato de etilo al 0-5% para dar el compuesto (5) (R^{2}=5-MeO R^{3}=7-MeO R^{4}=fenil)), 1,88 g que se disolvieron en 100 ml de etanol que contenía 10 ml de hidrato de hidrazina y se calentó a reflujo durante 5 días, se enfrió, se decantó la solución, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título, 1,1 g, 60%, pf 189-190ºC/CH_{2}Cl_{2}-EtOH.
Análisis Elemental para C_{22}H_{25}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 69,64; H 6,64; N 11,07
Encontrado: C 69,59; H 6,74; N 10,84
Ejemplo 6 Preparación de 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una mezcla de 980 mg del compuesto del Ejemplo 5, 2 g de catalizador de níquel Raney, 1-2 ml de hidrato de hidrazina, y 125 ml de etanol se calentaron a reflujo durante 1 hora, la solución se decantó, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 1-3% para dar el compuesto del título, 820 mg, 84%, pf 190-192ºC/EtOH
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Análisis Elemental para C_{22}H_{24}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 72,51; H 6,64; N 7,69
Encontrado: C 72,88; H 6,89; N 7,81
Ejemplo 7 Preparación de sal sódica de ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 1,75 g (4,8 mol) del compuesto del ejemplo 6 en 50 ml de dimetilformamida se mezcló con una solución de tioetóxido sódico (13,5 mol) en 75 ml de dimetilformamida y después se calentó a 100ºC durante 21 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 0-4% para dar el compuesto del sub-título, 825 mg, 50%, pf 225-7ºC/etanol.
Análisis Elemental para C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 71,98; H 6,33; N 7,99
Encontrado: C 71,71; H 6,37; N 7,72
B. Preparación de éster etílico de [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético
Una solución de 700 mg (2,0 mmol) del producto de la Parte A en 70 ml de dimetilformamida y 15 ml de tetrahidrofurano se trató con 100 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) durante 10 minutos y después con 0,3 ml (2,7 mmol) de bromoacetato de etilo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 1-2% para dar el compuesto del sub-título, 670 mg, 77%, pf 167-169ºC/éter.
Análisis Elemental para C_{25}H_{28}N_{2}O_{5}:
Calculado: C 68,79; H 6,47; N 6,42
Encontrado: C 69,57; H 6,39; N 5,77
C. Preparación de ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético
Una suspensión de 650 mg del producto de la Parte B en 20 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de etanol se trató con 5 ml de hidróxido sódico 2N y la solución resultante se agitó durante 15,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y agua y se acidificó con ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, y se filtró para dar el producto del título, 540 mg, 87%, pf 251-254ºC.
Análisis Elemental para C_{23}H_{24}N_{2}O_{5}:
Calculado: C 67,63; H 5,92; N 6,86
Encontrado: C 67,73; H 5,74; N 6,82
D. Preparación de la sal sódica del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético
Una suspensión de 120 mg del producto de la Parte C en 20 ml de etanol se trató con 0,15 ml de hidróxido sódico 2,0N y se calentó hasta que se disolvió. La solución resultante se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se concentró otra vez al vacío y se dejó reposar durante una noche. El precipitado se filtró y se secó al aire para dar el producto del título en forma de sólido amorfo, 80 mg, 63%.
Análisis Elemental para C_{23}H_{23}NaN_{2}O_{5}\cdot0.4H_{2}O:
Calculado: C 63,18; H 5,39; N 6,40
Encontrado: C 63,31; H 5,48; N 6,25
Ejemplo 8 Preparación de dihidrato de ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-n-octil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico A. Preparación de 9-bencil-6-metoxi-7-n-octil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 1,3 g de 9-bencil-4-metoxi-5-n-octilanilina (3) (preparada con los procedimientos del Ejemplo 9), Parte A, utilizando bromuro de n-heptiltifenilfosfonio), 1,0 g de 2-carbetoxi-6-bromociclohexanona, 675 mg de bicarbonato sódico, y 40 ml de dimetilformamida se agitó durante 5 días, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo y 10 g de cloruro de zinc en 250 ml de benceno se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter dietílico al 10-15% para dar el compuesto (5) (R^{2}=6-MeO R^{3a}=7-n-octil R^{4}=fenil), 930 mg, que se disolvió en 30 ml de benceno y se trató con 15 ml de una solución 0,67M de metil cloroaluminio amida a 50ºC durante 16 horas, se enfrió, se descompuso con hielo y ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el compuesto del sub-título, 795 mg, 91%, pf 131-133ºC, Et_{2}O.
Análisis Elemental para C_{29}H_{38}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 77,97; H 8,58; N 6,27
Encontrado: C 77,75; H 8,62; N 5,99
B. Preparación de 9-bencil-6-hidroxi-7-n-octil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 770 mg del compuesto de la Parte A, en 75 ml de diclorometano se trató con 10 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometano durante 1,75 horas y después se descompuso con hielo y ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 1-3% para dar el compuesto del sub-título, 360 mg, 47%, pf 223-225ºC
Análisis Elemental para C_{28}H_{36}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 77,74; H 8,39; N 6,48
Encontrado: C 77,97; H 8,45; N 6,40
C. Preparación de dihidrato de ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-n-octil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico
Una solución de 360 mg del compuesto de la Parte B en 10 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de dimetilformamida se trató con 40 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) durante 15 minutos y después con 230 mg de 3-bromopropilfosfonato de dimetilo durante 4 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno /metanol al 1-5% para dar el compuesto (9) (R^{2}=6-(MeO)2P=O(CH_{2})3, R^{3}=7-n-octil, R^{4}=fenilo), 290 mg, que se disolvió en 30 ml de diclorometano y 1 ml de bromuro de trimetilsililo, se agitó durante 20 horas, se evaporó al vacío, se disolvió en 30 ml de metanol, se agitó durante 2,25 horas, se evaporó al vacío y cristalizó en una mezcla de benceno-metanol-éter dietílico para dar el compuesto del título, 185 mg, 67%, pf 160-162ºC.
Análisis Elemental para C_{31}H_{43}N_{2}O_{5}P\cdot2H_{2}O:
Calculado: C 63,03; H 8,02; N 4,74
Encontrado: C 63,18; H 7,53; N 4,93
Ejemplo 9 Preparación de ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico A. Preparación de 9-bencil-6-metoxi-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de bencilo
Una suspensión de 22 g (0,13 mol) de 5-nitrosalicaldehído, 10 ml (0,16 mol) de yoduro de metilo, 28 g (0,2 mol) de carbonato potásico, 75 ml de dimetilsulfóxido, y 125 ml de 2-butanona se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de hexano/éter al 10-50% para dar (1) (R^{2}=4-MeO R^{3(a)}=3-CHO), 15 g, 67%.
Una suspensión de 19,6 g (0,055 mol) de bromuro de metiltrifenilfosfonio se enfrió a -5ºC y se trató lentamente con 35 ml de n-butil litio (1,6M en hexano, 0,055 mol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 45 minutos. Una solución de 9,1 g (0,050 mol) del aldehído preparado anteriormente se añadió lentamente a esta solución amarilla y se agitó durante 2 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 15-50% para dar (1) (R^{2}=4-MeO R^{3(a)}=3-CH_{2}=CH), 7,7 g, 86%.
Este producto y 3 g de Pd/C al 10% en 200 ml de etanol se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 6 horas, se filtró y se evaporó al vacío para dar (2) (R^{2}=4-MeO R^{3(a)}=3-CH_{3}CH_{2}). Este producto bruto y 5 ml de benzaldehído en 150 ml de metanol se agitaron a 0-5ºC, mientras se añadía en porciones 2,5 g de cianoborohidruro sódico. Después de 60 minutos más a esta temperatura la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano /éter al 5-15% para dar 9-bencil-4-metoxi-5-etilanilina, 6,0 g, 60%.
Una mezcla de 3,3 g de 9-bencil-4-metoxi-5-etilanilina, 3,7 g de 2-carbetoxi-6-bromociclohexanona, 1,3 g de bicarbonato sódico, y 100 ml de dimetilformamida se agitó durante 5 días, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo y 10 g de cloruro de zinc en 250 ml de benceno se calentaron a reflujo durante 1,75 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de hexano/éter dietílico al 10-20% para dar el compuesto del sub-título, 2,6 g, 50%; pf 85-86 /EtOH.
Análisis Elemental para C_{25}H_{29}NO_{3}:
Calculado: C 76,70; H 7,47; N 3,58
Encontrado: C 77,00; H 7,56; N 3,69
B. Preparación de 9-bencil-6-metoxi-7-etil-1,2,3,4-tetrahicarbazol-4-carboxamida
Una solución de 2,6 g del compuesto de la Parte A en 75ml de benceno y 30 ml de amida de metilo cloroaluminio 0,67M en benceno/tolueno se calentó a 50ºC durante 24 horas, se enfrió, se descompuso con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el compuesto del sub-título, 2,2 g, 91%, pf 168-169ºC/CH_{2}Cl_{2}-EtOH.
Análisis Elemental para C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 76,21; H 7,23; N 7,73
Encontrado: C 76,55; H 7,74; N 6,84
C. Preparación de ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico
Una solución de 2,1 g del compuesto de la Parte B en 150 ml de diclorometano y 125 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometano se agitó durante 2 horas, se descompuesto con hielo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar el compuesto (7) (R^{2(a)}=6-HO R^{3}=7-etil, R^{4}=fenilo), 1,6 g, 80%, pf 255ºC dec./cloruro de metileno-etanol. Una solución de 750 mg de este material en 20 ml de tetrahidrofurano y 70 de dimetilformamida se trató con 100 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) durante 10 minutos y después con 0,33 ml de 4-bromobutirato de etilo durante 4,5 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 1-3% para dar el compuesto (9) (R^{2}=6-EtO_{2}CCH_{2}CH_{2}CH_{2}O, R^{3}=7-etil), 625 mg, 64%, pf 134-136 /cloruro de etileno-etanol, que se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de etanol que contenía 3 ml de hidróxido sódico 2N y se agitó durante 22 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título, 410 mg, 73%, pf 208-210ºC/CH_{2}Cl_{2}-EtOH.
Análisis Elemental para C_{26}H_{30}N_{2}O_{4}\cdot0,4H_{2}O:
Calculado: C 64,05; H 7,15; N 5,54
Encontrado: C 71,76; H 6,90; N 6,56
Ejemplo 10 Preparación de ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico A. Preparación de 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfonato
Una solución de 750 mg del compuesto del Ejemplo 8 en 20 ml de tetrahidrofurano y 75 ml de dimetilformamida se trató con 100 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) durante 10 minutos y después con 510 mg de 3-bromopropilfosfonato de dimetilo durante 5,25 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol al 1-5% para dar el compuesto del subtítulo 655 mg, 61%, sólido amorfo.
Análisis Elemental para C_{27}H_{35}N_{2}O_{5}P:
Calculado: C 64,12; H 7,15; N 5,54
Encontrado: C 64,27; H 7,00; N 5,92
B. Preparación de ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico
Una solución del compuesto de la Parte A y 1 ml de bromuro de trimetilsililo en 30 ml de diclorometano se agitó durante 18 horas, se evaporó al vacío, se disolvió en 25 ml de metanol, se agitó durante 3,75 horas, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, 475 mg, 80%, pf 235-238ºC dec.
Análisis Elemental para C_{25}H_{31}N_{2}O_{5}P:
Calculado: C 63,82; H 6,64; N 5,95
Encontrado: C 63,56; H 6,62; N 6,07
Ejemplo 11 Preparación de ácido (S)-(+)-4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico A. Preparación de (S)-(-)-1-[(S9-(+)-9-bencil-6-metoxi-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-il]carbonil-4-bencil-2-oxazolidinona
Una solución de 8,9 g del compuesto del Ejemplo 8, parte A, en 25 ml de tetrahidrofurano, 150 ml de etanol, y 25 ml de hidróxido sódico 5N se agitó durante 21 horas, se diluyó con agua, y se acidificó con ácido clorhídrico 5N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el ácido correspondiente, 7,6 g, 92%, que se suspendió en 200 ml de diclorometano que contenía 0,5 ml de dimetilformamida y se trató con 2,2 ml de cloruro de oxalilo durante 30 minutos y después se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadió lentamente a una solución preparada añadiendo 25 moles de n-butil litio a 25 moles de (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona en 150 l de tetrahidrofurano a -75ºC. Después de agitar durante 2 horas a esta temperatura, la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 15-60% para dar primero el diastereómero (S,S), 3,3 g, 28%, seguido de 1,2 g, 11% de mezcla y después 3,3 g, 28% de diastereómero (R,S).
Análisis Elemental para C_{33}H_{34}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 75,84; H 6,56; N 5,36
Encontrado: C 76,09; H 6,44; N 5,42
B. Preparación de (S)-(+)-9-bencil-6-metoxi-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 3,2 g (6 mmol) del compuesto del título de la Parte A en 50 ml de tetrahidrofurano se añadió a una solución preparada añadiendo 60 mmol de n-butil litio a 60 mmol de alcohol bencílico en 150 de tetrahidrofurano a -5ºC. La solución resultante se agitó 20 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 10-15% para dar el éster bencilo del ácido carbazol-4-carboxílico 2,6 g, 93%, que se trató con 4 equivalentes de amida metilcloroaluminio en 100 ml de benceno a 50ºC durante 18 horas, se enfrió, se descompuso con ácido clorhídrico-hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el producto del subtítulo, 2,5 g, 100%, pf 184-186ºC, rotación a 589 +39,7 grados.
\newpage
Análisis Elemental para C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 76,21; H 7,23; N 7,73
Encontrado: C 76,19; H 7,29; N 7,69
C. Preparación de (S)-(+)-9-bencil-6-hidroxi-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 2,4 h del derivado 6-metoxi en 200 ml de diclorometano se trató con 20 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometano durante 2,5 horas, se descompuso con hielo-agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el 6-hidroxitetrahidrocarbazol, 2,2 g, 100%, pf 240-242ºC/EtOH-CH_{2}Cl_{2}.
Análisis Elemental para C_{22}H_{24}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 75,84; H 6,94; N 8,04
Encontrado: C 76,01; H 7,18; N 8,13
D. Preparación de (S)-(+)-etil-4-[(9-bencil-3-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butirato
Una solución de 2,1 g (6 mmol) del 6-hidroxicarbazolanterior en 25 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de dimetilformamida se trató con 280 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 7 mmol) durante 5 minutos y después con 1,0 ml (7 mmol) de 4-bromobutirato de etilo durante 1,5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 0-5% para dar el producto del subtítulo, 760 mg, 29%, pf 188-190ºC/MeOH, rotación a 589 +32,2 grados.
Análisis Elemental para C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 72,70; H 7,41; N 6,06
Encontrado: C 72,94; H 7,34; N 6,20
E. Preparación de (S)-(+)-4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico
Una solución de 635 mg del éster anterior y 250 mg de hidróxido de litio en 15 ml de agua y 50 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 5 horas, se lavó con éter, se acidificó con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el producto del título, 260 mg, 44%, pf 188-190ºC, rotación a 589 +22,8 grados.
Análisis Elemental para C_{26}H_{3}ON_{2}O_{4}:
Calculado: C 71,87; H 6,96; N 6,45
Encontrado: C 72,08; H 7,11; N 6,32
Ejemplo 12 Preparación de ácido 4-[9-bencil-4-carbamoil-7-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico A. Preparación de 2-metoxi-5-nitrocinnamato de metilo
Una solución de 11,0 g (0,06 mol) de 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído y 23,1 g (0,07 mol) de acetato de metil trifenilfosforanilideno en 250 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar el producto del subtítulo, 14,0 g, 97%, pf 156-158ºC.
Análisis Elemental para C_{11}H_{11}NO_{5}:
Calculado: C 55,70; H 4,67; N 5,90
Encontrado: C 55,92; H 4,64; N 6,01
B. Preparación de 9-bencil-6-metoxi-7-(3-amino-3-oxopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 14 g del cinnamato anterior, 5 g de Pd/C al 10%, 100 ml de tetrahidrofurano, y 150 ml de etanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas, se filtró y se evaporó al vacío para dar 3-(2-metoxi-5-aminofenil)propionato de metilo, (2), 11,5 g, 94%, que se disolvió en 200 ml de metanol que contenía 7 ml de benzaldehído y se enfrió a 0-5ºC. Después de añadir 5 g de cianoborohidruro sódico en porciones, la solución se agitó durante 3 horas a esta temperatura, se descompuso con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 10-25% para dar 3-(9-bencil-2-metoxi-5-aminofenil)propionato de metilo, 11,4 g, 70%. Una mezcla de 4,5 g (15 mmol) de este material, 5 g (20 mmol) de 2-bromo-6-etoxicabronilciclohexanona, 2,5 g (30 mmol) de bicarbonato sódico, y 75 ml de dimetilformamida se agitó durante cuatro días, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo y 15 g de cloruro de zinc en 300 ml de benceno se calentó a reflujo con un separador de agua durante 6 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se agitó bien con ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, y se evaporó al vació. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 0-25% para dar 9-bencil-6-metoxi-7-(2-metoxibcarboniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo, 3,0 g, 40% que se disolvió en 90 ml de benceno y se trató con 4 equivalentes de amida de metilcloroaluminio a 50ºC durante 3 horas, se enfrió, se descompuso con ácido clorhídrico-hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar 9-bencil-6-metoxi-7-(3-amino-3-oxopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo, 1,97 g, 73%, pf 125-130ºC.
Análisis Elemental para C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 71,87; H 6,96; N 6,45
Encontrado: C 71,62; H 7,02; N 6,51
C. Preparación de 9-bencil-6-metoxi-7-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida y 9-bencil-6-metoxi-7-(3-amino-3-oxopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una suspensión de 2,0 g del éster anterior en 100 ml de benceno se calentó a 50ºC con 4 equivalentes de amida de metilcloroaluminio durante 66 horas, se enfrió, se descompuso con hielo-ácido clorhídrico, se agitó con acetato de etilo, y se filtró para dar 9-bencil-6-metoxi-(3-amino-3-oxopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida, 380 mg, 21%, pf 253-255ºC.
Análisis Elemental para C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 71,09; H 6,71; N 10,36
Encontrado: C 70,85; H 6,83; N 10,20
El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 2-7% para dar la bis amida anterior, 395 mg, 22%, y el producto del subtítulo, 560 mg, 33%, pf 177-180ºC/éter.
Análisis Elemental para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}:
Calculado: C 74,39; H 6,50; N 10,85
Encontrado: C 72,55; H 6,50; N 10,09
D. Preparación de 9-bencil-6-hidroxi-7-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 500 mg del producto de la Parte C y 10 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometano y 75 ml de diclorometano se agitó durante 45 horas, se descompuso con hielo-agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 2-5% para dar el producto del subtítulo, 225 mg, 47%, pf 238-240ºC.
Análisis Elemental para C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}:
Calculado: C 73,97; H 6,21; N 11,25
Encontrado: C 73,74; H 6,29; N 11,48
E. Preparación de 4-[(9-bencil-4-carboxamido-7-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutirato
Una solución de 210 mg (0,6 mmol) del 6-hidroxitetrahidrocarbazol anterior en 5 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de dimetilformamida se trató con 40 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 0,8 mmol) durante 5 minutos y después con 0,1 ml (0,9 mmol) de 4-bromobutirato de etilo durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 1-3% para dar el producto del subtítulo, 190 mg, 70%; pf 122-124ºC/éter.
Análisis Elemental para C_{29}H_{33}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 71,44; H 6,82; N 8,62
Encontrado: C 71,51; H 6,77; N 8,38
F. Preparación de ácido [9-bencil-4-carboxamido-7-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico
Una solución de 175 mg del éster anterior y 2 ml de hidróxido sódico 2N en 20 ml de etanol se agitó durante 15 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el producto del título, 125 mg, 76%, pf 184-192ºC.
Análisis Elemental para C_{27}H_{29}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 70,57; H 6,36; N 9,14
Encontrado: C 70,78; H 6,52; N 9,38
Ejemplo 13 Preparación de ácido 4-[9-bencil-4-carboxamido-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico A. Preparación de 3-(2-feniletenil)-4-metoxi-nitrobenceno
Una suspensión de 14,3 g (33 mmol) de bromuro de benciltrifenilfosfonio en 200 ml de tetrahidrofurano se refrigeró a -5ºC y se trató lentamente con 21 ml de n-butil litio (1,6M en hexano; 34 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Una solución de 5,4 g (30 mmol) de 2-metoxi-5-nitrosalicaldehído en 50 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota rápidamente y después se agitó durante 2 horas, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 15-25% para dar el producto del subtítulo, 7,8 g, 93%, pf 109-111ºC/éter-hexano.
Análisis Elemental para C_{15}H_{13}NO_{3}:
Calculado: C 70,58; H 5,13; N 5,49
Encontrado: C 70,82; H 5,17; N 5,60
B. Preparación de N-bencil-3-(2-feniletil)-4-metoxianilina
Una mezcla de 7,8 g del producto de la Parte A, 4 g de Pd/C al 10%, 25 ml de tetrahidrofurano y 175 ml de etanol se agitó a 1 atmósfera de hidrógeno durante 6,5 horas, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 200 ml de etanol que contenía 3 ml de benzaldehído y se enfrió a -5ºC. Se añadió cianoborohidruro sódico (6 g) en porciones y la solución se agitó y se enfrió durante 3 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 5-10% para dar el producto del subtítulo, 4,8 g, 50% (dos etapas) en forma de aceite.
Análisis Elemental para C_{22}H_{23}NO:
Calculado: C 83,24; H 7,30; N 4,41
Encontrado: C 83,53; H 7,30; N 4,69
C. Preparación de N-bencil-6-metoxi-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una mezcla de 1,6 g (5,0 mmol) del producto de la parte B, 1,5 g (6 mmol) de 3-bromo-2-ciclohexanonacarboxilato de etilo, 1,0 g (12 mmol) de bicarbonato sódico, y 40 ml de dimetilformamida se agitó durante 6 días, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo y 3,5 g (30 mmol) de cloruro de zinc en 250 ml de benceno se calentó a reflujo con un trampa de agua durante 6 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se agitó bien con ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter al 10-20% para dar 9-bencil-6-metoxi-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite, 910 mg, 39%; que se disolvió en 60 ml de benceno, se mezcló con 10-15 ml de una solución 0,67M de amida de metilcloroaluminio en benceno:tolueno 2:1 y se calentó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se descompuso con agua, y se extrajo con diclorometano:isopropanol 3:1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 1-2% para dar el producto del subtítulo, 630 mg, 76%, pf 165-166ºC/etanol.
Análisis Elemental para C_{29}H_{30}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 79,42; H 6,90; N 6,39
Encontrado: C 79,64; H 6,90; N 6,32
D. Preparación de 9-bencil-6-hidroxi-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 610 mg del producto de la Parte C en 100 ml de diclorometano se trató con 5 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometano durante 4 horas, se descompuso con hielo-agua, y se extrajo con diclorometano : isopropanol 3:1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el producto del subtítulo, 580 mg, 100%, pf 209-211ºC/etanol.
Análisis Elemental para C_{28}H_{28}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 78,84; H 7,09; N 6,57
Encontrado: C 78,54; H 6,79; N 6,33
E. Preparación de ácido 4-[9-bencil-4-carboxamido-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico
Una solución de 560 mg (1,3 mmol) del producto de la Parte D en 50 ml de dimetilformamida y 10 ml de tetrahidrofurano se agitó con 60 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 1,5 mmol) durante 5 minutos y después con 0,2 ml (1,4 mmol) de 4-bromobutirato de etilo durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 1-2% para dar el producto del subtítulo, 535 mg, 75%, pf 144-146ºC/etanol.
Análisis Elemental para C_{34}H_{38}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 75,81; H 7,11; N 5,20
Encontrado: C 75,71; H 7,10; N 5,12
F. Preparación de ácido 4-[9-bencil-4-carboxamido-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico
Una solución de 520 mg del producto de la Parte E y 4 ml de hidróxido sódico 2N en 25 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de etanol se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, y se filtró para dar el producto del título, 230 mg, 44%, pf 202-205ºC.
Análisis Elemental para C_{32}H_{34}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 75,27; H 6,71; N 5,49
Encontrado: C 75,04; H 6,69; N 5,41
Ejemplo 14 Preparación de ácido 4-[9-bencil-4-carboxamidocarbazol-6-il]oxibutírico A. Preparación de 9-bencil-6-metoxicarbazol-4-carboxamida
Una mezcla de 2,5 g del tetrahidrocarbazol del Ejemplo 1, Parte A, y 5 g de Pd/C al 5% en 130 ml de carbitol se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfrió, y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en diclorometano-etanol para dar el producto del subtítulo, 1,1 g, 44%, pf 226-226ºC.
Análisis Elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 76,34; H 5,49; N 8,48
Encontrado: C 76,61; H 5,75; N 8,41
B. Preparación de 9-bencil-6-hidroxicarbazol-4-carboxamida
Una suspensión de 1,0 g del 6-metoxicarbazol de la Parte A anterior, y 10 ml de tribromuro de boro 1M en 250 ml de diclorometano se agitó durante 2 horas, se descompuso con hielo-agua, y se extrajo con diclorometano:isopropanol 3:1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el producto del subtítulo, 1,0 g, 100%, pf 246-248ºC.
Análisis Elemental para C_{20}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
Calculado: C 74,66; H 5,20; N 8,71
Encontrado: C 74,46; H 5,19; N 8,45
C. Preparación de ácido 4-[9-bencil-4-carboxamidocarbazol-6-il]oxibutírico
Una solución de 700 mg (2,2 mmol) del 6-hidroxicarbazol anterior en 25 ml de tetrahidrofurano y 75 ml de dimetilformamida se trató con 100 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 2,5 mmol) durante 5 minutos y después 0,35 ml (2,5 mmol) de 4-bromobutirato de etilo durante 3 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 0-3% para dar el derivado O-alquilado, 700 mg, 74%, pf 150-152ºC, que se disolvió en 75 ml de etanol y 5 ml de hidróxido sódico 2N, se agitó durante 16 horas, se acidificó con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el producto del título, 475 mg, 72%, pf 252-254ºC.
Análisis Elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 71,63; H 5,51; N 6,96
Encontrado: C 71,39; H 5,66; N 6,72
Ejemplo 15 Preparación de ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético
Una mezcla de 430 mg del producto del Ejemplo 7 parte D, 2,0 g de Pd/C al 5%, y 20 ml de carbitol se calentó a reflujo durante 21 horas, se enfrió, y se filtró. El filtrado se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo bien con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con diclorometano y se filtró para retirar el tetrahidrocarbazol sólido. El filtrado se evaporó al vacío para dar el producto del título, 125 mg, 31%.
Análisis Elemental para C_{23}H_{20}N_{2}O_{5}\cdot0,4H_{2}O:
Calculado: C 67,11; H 5,09; N 6,81
Encontrado: C 67,25; H 5,19; N 6,75
Ejemplo 16 Preparación de ácido metil [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-4-carbamoil-5,7-dimetoxicarbazol
Una mezcla de 2,0 g del producto del Ejemplo 6, 2 g de Pd/C al 5%, y 100 ml de carbitol se calentaron a reflujo durante 17 horas, se filtraron mientras estaban calientes, y el material sólido se lavó bien con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se evaporaron al vacío para dar el producto del subtítulo, 1,4 g, 70%, pf 240-243ºC.
Análisis Elemental para C_{22}H_{20}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 73,32; H 5,59 N 7,77
Encontrado: C 74,26; H 5,73; N 8,04
B. Preparación de 9-bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-7-metoxicarbazol
Una solución de 1,2 g (3,3 mol) del producto de la Parte A y 10 mmol de etanotiolato sódico en 100 ml de dimetilformamida se calentó a 100ºC durante 42 horas, se enfrió, se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 5-6 con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el producto, 550 mg, 48%, pf 234-236ºC dec.
Análisis Elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 72,82; H 5,24; N 8,09
Encontrado: C 72,54; H 5,19; N 8,04
C. Preparación de ácido metil [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético
Una solución de 430 mg (1,2 mmol) del producto de la Parte B en 40 ml de dimetilformamida y unos pocos ml de tetrahidrofurano se trató con 60 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 1,5 mmol) durante 15 minutos y después con 0,13 ml (1,4 mmol) de metilbromoacetato durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol al 1-3% para dar el producto del título, 320 mg, 62%, pf 170-172ºC.
Análisis Elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{5}:
Calculado: C 68,89; H 5,30; N 6,69
Encontrado: C 68,64; H 5,41; N 6,57
D. Preparación de sal sódica del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético
A una suspensión de 60 mg (0,15 mmol) del producto de la Parte C en 30 ml de etanol se le añadió 0,075 ml de hidróxido sódico 2,0N. La mezcla se calentó hasta la solución, se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se concentró al vacío, se enfrió y se filtró para dar el producto, sólido amorfo, 50 mg, 80%.
MS (FAB+) 427,2: MS (spray iónico) +Q1 405,5, -Q1 403,5
Ejemplo 17 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una solución de 1,47 g (4,19 mmol) del producto del Ejemplo 7, Parte A, en 146 ml de dimetilformamida y 31 ml de tetrahidrofurano se trató con 210 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 5,24 mmol) durante 10 minutos y después con 0,39 ml (0,66 mol) de bromoacetonitrilo durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol 0-4% en cloruro de metileno para dar el producto del título, 1,34 g, 82%.
Análisis Elemental para C_{23}H_{23}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 70,93; H 5,95; N 10,79
Encontrado: C 70,67; H 6,06; N 10,83
Ejemplo 18 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il-metil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Una porción del compuesto del Ejemplo 17, 0,45 g (1,16 mol) se calentó con 5 ml de tri-n-butilo en hidruro a 95ºC durante 1 hora. Después, la reacción se añadió a una mezcla de 125 ml de acetonitrilo, 25 ml de tetrahidrofurano, y 50 ml de ácido acético y se agitó durante 2 horas. La mezcla se extrajo 4 veces con hexano y el residuo se evaporó al vacío. La cristalización en acetona y hexano produjo el compuesto del título, 0,30 g, 60%.
Análisis Elemental para C_{23}H_{24}N_{6}O_{3}:
Calculado: C 63,88; H 5,59; N 19,43
Encontrado: C 64,06; H 5,64; N 19,28
Ejemplo 19 Preparación de ácido 2-[(2,9 bis-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbol-5-il)oxi]acético A. Preparación de 4-(terc-butildimetilsilil)oxiindol
Se añadió imidazol (15,3 g, 225 mmol) a una solución de 4-hidroxiindol (20 g, 150 mmol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con cloruro de terc-butildimetilsililo (25 g, 165 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío en un aceite negro. El residuo bruto se purificó en la Prep 500 (gel de sílice, de 0 a 5% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color púrpura claro en producción cuantitativa.
MS (spray iónico, NH_{4}OAc) m/e [M+1]* 248, [M-1]* 246.
Análisis Elemental para C_{14}H_{21}NOSi:
Calculado: C 67,96; H 8,55; N 5,66
Encontrado: C 69,10; H 8,79; N 5,70
B. Preparación de ácido etil [4-(terc-butildimetilsilil)oxiindol)-3-acético
Una solución del indol (78) (247 mg, 1,00 mol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -10ºC y después se añadió gota a gota n-butillitio (0,625 ml, 1,00 mol) 1,6M en hexanos, durante 30 segundos mediante una jeringa. La solución resultante se agitó 15 minutos y se añadió de una vez todo el cloruro de zinc 1M en éter (1,0 ml, 1,0 mol). La solución se agitó durante 2 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió yodoacetato de etilo (0,118 ml, 1,00 ml) de una vez. La mezcla de reacción se oscureció pero seguía siendo transparente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente en gel de sílice (columna 30 x 35) eluyendo con cloruro de metileno. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 192 mg (57,8%) del producto del título en forma de sólido blanco.
MS (spray iónico, NH_{4}OAc) m/e [M+1]* 334, [M-1]* 332.
Análisis Elemental para C_{18}H_{27}NO_{3}Si:
Calculado: C 64,86; H 8,11; N 4,20
Encontrado: C 65,11; H 8,02; N 4,24
C. Preparación de ácido etil [2,9-bis-bencil-5-(terc-butildimetilsilil)oxi-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolina]-4-acético
Una solución del éster (79) (5,08 g, 15,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se enfrió a -78ºC y después se trató gota a gota con bis(trimetilsilil)amida de potasio 0,5M en tolueno (32 ml, 16 mmol). La solución resultante se agitó 10 minutos y después se añadió de una vez yoduro de bencilo (3,32 g, 15,2 mmol). El baño de refrigeración se retiró, la mezcla se calentó rápidamente a 0ºC, y después lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar 75 minutos a temperatura ambiente la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en éter y se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua y una solución saturada de bicarbonato sódico. La solución etérea se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (columna 70 x 130) eluyendo con 500 ml de cloruro de metileno/hexanos 1:1 y después 500 ml de cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar 5,90 g (91%) de ácido etil [1-bencil-3-(terc-butildimetilsilil)oxiindol]-3-acético en forma de aceite pardo.
Se combinaron bencilamina (2,14 g, 20,0 mmol) y paraformaldehído (1,80 g, 120 mmol) y se calentó a reflujo en metanol anhidro (10ml) durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y se secó al vacío durante 30 minutos para dar la bencil bis(metoximetil)amina bruta como un aceite blanco acuoso. Este material se usó inmediatamente sin purificación.
A una solución refrigerada de ácido etil [1-bencil-4-(terc-butildimetilsilil)oxiindol]-3-acético (190 mg, 0,45mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,98 ml, 0,49 mmol) 0,5 M en tolueno con una jeringa. Después de agitar la mezcla 10 minutos, se añadió de una vez cloruro de trimetilsililo (0,057 ml, 0,45 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se secó 30 minutos al vacío para dar el acetal de trimetilsililqueteno (81). El acetano de queteno residual (81) se disolvió inmediatamente en cloruro de metileno (30 ml) al cual se le añadió bencil bis(metoximetil)amina preparada recientemente (175 mg, 0,90 mmol). La mezcla se refrigeró a -78ºC y se trató con cloruro de zinc 1M en éter (0,9 ml, 0,9 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos más. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y después se pasó a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron al vacío y después se purificaron adicionalmente en un cartucho SCX (1g, Varian) con metanol y amoniaco. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y finalmente se purificaron en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno para dar 34 mg (14%) del indol tricíclico del título.
MS (spray iónico, NH_{4}OAc) m/e [M+1]* 555.
Análisis Elemental para C_{34}H_{42}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 73,64; H 7,58; N 5,05
Encontrado: C 73,42; H 7,61; N 5,15
D. Preparación de ácido etil 2-[(2,9-bis-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbol-5-il)oxi]acético
Una solución de 565 mg (1,02 mmol) del compuesto de la Parte C en 10 de metanol/tetrahidrofurano 1:1 se trató con 5 ml (5 mmol) de hidróxido de litio 1N en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó brevemente, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío a aproximadamente 5 ml. El pH de la solución se ajustó a \sim 5 a 6 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado resultante se recogió y se secó para dar 430 mg (102%) de ácido hidroxi.
Este producto se suspendió con hidroxibenzotriazol (160 mg, 1,19 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-4-etilcarbodiimida (940 mg, 2,30 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano/ cloruro de metileno 1:1. La mezcla se agitó enérgicamente durante 10 minutos, se saturó con amoniaco gaseoso, se agitó enérgicamente durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se pasó a través de un lecho de gel de sílice con acetato de etilo. El eluyente se evaporó para dar 175 mg (43%) de la carboxamida.
Este compuesto se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano seco, se enfrió a -70ºC y se trató con bis(trimetilsilil)amida de potasio 0,5M en tolueno (0,85 ml, 0,425 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos y después se añadió de una vez bromoacetato de etilo. La reacción se agitó 6 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 86 mg (41%) del compuesto del título.
MS (spray iónico, NH_{4}OAc) m/e [M+1]* 498.
Análisis Elemental para C_{30}H_{31}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 72,43; H 6,24; N 8,45
Encontrado: C 72,54; H 6,36; N 8,64
E. Preparación de ácido 2-[(2,9-bis-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbol-5-il)oxi]acético
Una solución del compuesto de la Parte D (78 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol 1:1 se agitó con hidróxido de litio 1M (0,63 ml, 0,63 mmol) durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se resuspendió en 2 ml de agua y el pH se ajustó a \sim 5 a 6 con ácido clorhídrico formando un sólido blanco algo diferente. El nuevo sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 68 mg (93%) del compuesto del título.
MS (spray iónico, NH_{4}OAc), m/e [M+1]* 470
Análisis Elemental para C_{28}H_{27}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 69,49; H 5,96; N 8,68
Encontrado: C 69,50; H 5,64; N 8,54
Uso terapéutico de compuestos tricíclicos
Se cree que los compuestos descritos en este documento obtienen su acción terapéutica beneficiosa principalmente por la inhibición directa de la sPLA_{2} humana, y no actuando como antagonistas del ácido araquidónico, ni como otros agentes activos por debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido araquidónico, tales como 5-lipooxigenasas, ciclooxigenasas, etc.
El método de la invención para inhibir la liberación mediada con sPLA_{2} de ácidos grasos comprende juntar la sPLA_{2} con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (III) o su sal.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un humano) para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, y artritis reumatoide; donde el método comprende la administración al mamífero de un compuesto de Fórmula (III) en una cantidad eficaz terapéuticamente. Una cantidad "eficaz terapéuticamente" es una cantidad suficiente para inhibir la liberación mediada con sPLA_{2} de ácidos grasos y por lo tanto inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales. La cantidad terapéutica de un compuesto de la invención que se necesita para inhibir la sPLA_{2} puede calcularse fácilmente tomando una muestra de líquido del cuerpo y analizando su contenido en sPLA_{2} por métodos convencionales.
Formulaciones farmacéuticas de la invención
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la liberación mediada con sPLA_{2} de ácidos grasos tales como el ácido araquidónico. El término "inhibir" significa la prevención o una reducción terapéuticamente significativa en la liberación de los ácidos grasos iniciada por sPLA_{2} mediante los compuestos de la invención. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
En general, los compuestos de la invención se administran más deseablemente en una dosis que produce generalmente resultados eficaces sin causar ningún efecto secundario grave y puede administrarse como una dosis única o si se desea, la dosificación puede dividirse en subunidades convenientes administradas a intervalos de tiempo adecuados a lo largo del día.
La dosis específica de un compuesto administrada de acuerdo con la invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos se determinará, por supuesto, mediante las condiciones particulares del caso, incluyendo por ejemplo, la vía de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto, la enfermedad que se trata y la gravedad de los síntomas en el paciente. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de esta invención.
Preferiblemente la formulación farmacéutica está en forma de dosificaciones unitarias. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, o un comprimido, o una cantidad apropiada de cualquiera de éstos. La cantidad de ingrediente activa en una unidad de dosificación de la composición puede cambiarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que puede ser necesario hacer cambios rutinarios en la dosificación dependiendo de la edad y la enfermedad del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración.
Una enfermedad "crónica" significa un enfermedad degenerativa de progreso lento y de continuidad larga. Como tal, se trata cuando se diagnostica y se continua el tratamiento durante el transcurso de la enfermedad. Una enfermedad "aguda" es una exacerbación de curso corto seguido de un periodo de remisión. En un caso agudo, el compuesto se administra con la aparición de los síntomas y se interrumpe el tratamiento cuando los síntomas desaparecen.
La pancreatitis, choque inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica y la artritis reumatoide pueden producirse de forma aguda o crónica. De esta forma, el tratamiento de estas enfermedades contempla las formas aguda y crónica. El choque séptico y la insuficiencia respiratoria, por otro lado, son enfermedades agudas que se tratan cuando se diagnostican.
El compuesto puede administrarse por una diversidad de vías incluyendo oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando (por ejemplo mezclando) una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles.
En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un excipiente, o se diluirá con un excipiente, o estará contenido en un excipiente que puede estar en forma de cápsula, bolsa, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, pueden ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), o pomadas, conteniendo por ejemplo, hasta un 10% en peso de compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formular preferiblemente antes de la administración.
Se puede usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica para las formulaciones farmacéuticas. En tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, un líquido, o una mezcla de sólido y líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de los comprimidos y material de encapsulación.
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Los comprimidos para administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes disgregantes tales como maíz, almidón o ácido algínico y/o agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco.
En los polvos, el vehículo es un sólido molido finamente en mezcla con el ingrediente activo molido finamente. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseado. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99% en peso de ingrediente activo, que es el compuesto nuevo de esta invención. Algunos vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión, y manteca de cacao.
Las formulaciones en forma de líquido estéril incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de los mismos. El ingrediente activo a menudo puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente triturado en almidón acuoso o en una solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención en forma alguna. "Ingrediente activo", se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
5-hidroxi-7-(5-cianopentil)-9-metil-1,2,3,4- 250
tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio 10
Total 460 mg
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/comprimido)
6-(3-(4-carboxifenil)prop-1-il)oxi-8-heptil-9-(5-etilfenil) 250
fenil)metilcarbazol-4-carboxamida
Celulosa, microcristalina 400
Dióxido de silicio, fumante 10
Ácido esteárico 5
Total 665 mg
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación 3
Se preparan una solución de aerosol que contiene e los siguientes componentes:
Peso
hidrazida de ácido 5-(di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-decil-9- 0,25
(5-propiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico.
Etanol 25,75
Propelente 22 (Clorodifluorometano) 74,00
Total 100,00
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Entonces, la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Después se añaden las válvulas en el recipiente.
Formulación 4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
hidrazida de ácido 5-(di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-decil-9- 60 mg
(5-propiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico.
Almidón 45 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezclan bien. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 18. El carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. No. 60, se añaden a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de comprimidos para dar comprimidos con un peso cada uno de 150 mg.
Formulación 5
Se fabrican cápsulas, que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Formulación 1
5-etoxicarbonilmetoxi-8-(5-carbamoilpent-1-il)-9- 80 mg
(3,5-dipropilfenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total 200 mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón, y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45, y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se preparan supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
6-hidroxi-8-(4-(N,N-dietilamino)but-1-il)-9-(5-fluorofenil)metil- 225 mg
4-carboxamida
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total 2.225 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 60 y se suspenden los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el mínimo calor necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Formulación 7
Se preparan suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, como se indica a continuación:
5-(propoxicarbonil)metoxi-9-ciclopentilmetil-1,2,3,4- 50 mg
tetrahidrocarbazol-4-carboxamida
Carboximetil celulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aromatizante c.v.
Colorante c.v.
Agua purificada del total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen deseado.
Formulación 8
Puede prepararse una formulación intravenosa como se indica a continuación:
hidrazida de ácido 5-(di-t-butoxifosfonil)metoxi-7-decil-9- 100 mg
(5-propiltiofenil)metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico.
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra normalmente de forma intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
Experimentos de ensayo
Ejemplo de ensayo 1
Se usó el siguiente procedimiento de ensayo cromogénico para identificar y evaluar los inhibidores de la fosfolipasa A2 recombinante secretada por humanos. El ensayo descrito en este documento se ha adaptado para selección con grandes volúmenes usando placas de microtitulación de 96 pocillos. Una descripción general de este método de ensayo se encuentra en el artículo "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylchlorine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", de Laure J. Reynolds, Lori L., Hughes, y Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, páginas 190-197, 1992 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia):
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Reactivos Tampón de reacción -
CaCl_{2}.2H_{2}O (1,47 g/l)
KCl (7,455 g/l)
Albúmina de Suero Bovino (sin ácidos grasos) (1 g/l) (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA)
TRIS HCl (3,94 g/l)
pH 7,5 (ajustar con NaOH)
Tampón enzimático
0,05 NaOAc.3H_{2}O, pH 4,5
0,2 NaCl
Ajustar el pH a 4,5 con ácido acético
DNTB - ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico
TIO Diheptanoilo Racémico - PC
1,2-bis-(heptanoiltio)-1,2-didesoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina racémica
Preparación de TRITON X-100™ a 6,249 mg/ml en el tampón de reacción para igualar 10 \muM.
TRITON X-100™ es un detergente no iónico de polioxietileno distribuido por Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101.
Mezcla de reacción -
Un volumen medido de tiodiheptanoílo racémico PC suministrado en cloroformo a una concentración de 100 mg/ml se lleva a sequedad y se redisuelve en una solución acuosa de detergente no iónico TRITON X-100™ 10 milimolar. Se añade Tampón de Reacción a la solución y después DTNB para dar la Mezcla de Reacción.
La mezcla de reacción obtenida de esta forma contiene sustrato tiodiheptanoilo 1mM-PC, detergente Tritón X-100™ 0,29 mm, y DTMB 0,12 mm en un solución acuosa de tampón a pH 7,5.
Procedimiento de ensayo
1. Añadir 0,2 ml de mezcla de reacción a todos los pocillos;
2. Añadir 10 \mul de compuesto de ensayo (o disolvente) a los pocillos adecuados, mezclar durante 20 segundos;
3. Añadir 50 nanogramos de sPLA2 (10 microlitros) a los pocillos adecuados.
4. Incubar la placa a 40ºC durante 30 minutos;
5. Leer la absorbancia de los pocillos a 405 manómetros con un lector de placa automático.
Todos los compuestos se ensayaron por triplicado.
Normalmente, los compuestos se ensayaron a una concentración final de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando mostraron una inhibición del 40% o más en comparación con las reacciones de control no inhibidas medidas a 405 manómetros. La falta de desarrollo de color a 405 manómetros demuestra la inhibición. Los compuestos que se encontraron inicialmente activos se analizaron otra vez para confirmar su actividad y, si era suficientemente activo, se calcularon los valores de CI50. Normalmente, los valores de CI50 (véase la Tabla I anterior) se calcularon diluyendo el compuesto de ensayo dos veces en serie, de tal forma que la concentración final en la reacción variaba de 45 \mug/ml a 0,35 \mug/ml. Los inhibidores más potentes necesitaron una dilución significativamente mayor. En todos los casos, se determinó el porcentaje de inhibición medido a 405 manómetros generado por las reacciones enzimáticas que contienen inhibidores en relación con las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra se valoró por triplicado y se hizo una media de los resultados para los gráficos y para el cálculo de los valores de CI50. Los valores de CI50 se calcularon trazando la concentración frente a los valores de inhibición en el intervalo del 10-90% de inhibición.
Los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1-19) se analizaron en el Ejemplo de Ensayo 1 y mostraron eficacia en concentraciones de menos de 100 \muM.
Ejemplo de ensayo 2
Procedimiento
Se sacrificaron cobayas machos de la cepa Hartley (500-700 g) mediante dislocación cervical y su corazón y pulmones intactos se retiraron y se pusieron en solución de tampón de Krebs aireada (95% O2:5% COU). Se diseccionaron tiras dorsales pleurales (4x1x25 mm) de segmentos parenquimales intactos (8x4x25mm) cortados en paralelo al borde exterior los lóbulos inferiores del pulmón. Dos tiras pleurales adyacentes, obtenidas de un único lóbulo y representando una única muestra de tejido, se ataron a cada extremo y se acoplaron independientemente a una barra metálica de soporte. Una barra se acopló a un transductor de fuerza-desplazamiento modelo FT03C, producto de Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA). Los cambios en la tensión isométrica se proyectaron en un monitor y en una grabadora térmica (producto de Modular Instruments, Malvern, PA). Todos los tejidos se colocaron en baños de tejidos revestidos de 10 ml mantenidos a 37ºC. Los baños de tejidos se airearon continuamente y contenían una solución de Krebs modificada con la siguiente composición (milimolar) NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl_{2}\cdot2H_{2}O, 2,5; MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 1,2; NaHCO_{3}, 24,8; KH_{2}PO_{4}, 1,0; y dextrosa 10,0. Las tiras pleurales de lóbulos opuestos se usaron para experimentos en parejas. Los datos preliminares generados con las curvas de tensión/respuesta demostraron que una tensión en reposo de 800 mg era óptima. Los tejidos se dejaron equilibrar durante 45 minutos mientras el líquido del baño se cambiaba periódicamente.
Curvas de concentración acumulativa-respuesta
Inicialmente los tejidos se ensayaron 3 veces con KCl (40 mM) para ensayar la viabilidad del tejido y para obtener una respuesta consistente. Después de registrar la máxima respuesta al KCl, los tejidos se lavaron y se dejaron volver a la línea inicial antes del siguiente ensayo. Las curvas de concentración acumulativa-respuesta se obtuvieron con las tiras pleurales incrementando la concentración de agonista (sPLA_{2}) en el baño de tejido mediante incrementos de medio log10 mientras que la concentración previa permanecía en contacto con los tejidos (Ref. 1 supra.). La concentración de agonista se aumentó después de alcanzar el estancamiento de la contracción provocada por la concentración precedente. Se obtuvo una curva de concentración-respuesta de cada tejido. Para minimizar la variabilidad entre tejidos obtenidos de diferentes animales, las respuestas se expresaron como porcentaje de la respuesta máxima obtenida con el ensayo final de KCl. Al estudiar los efectos de distintos medicamentos en los efectos contráctiles de la sPLA_{2}, los compuestos y sus respectivos vehículos se añadieron a los tejidos 30 minutos antes de empezar las curvas de concentración de sPLA_{2}-respuesta.
Análisis estadístico
Los datos de los distintos experimentos se reunieron y se presentaron como un porcentaje de las respuestas máximas de KCl (media \pm D.E.). Para estimar los desviaciones a la derecha inducidas por el medicamento en las curvas de concentración-respuesta, las curvas se analizaron simultáneamente usando métodos de modelos estadísticos no lineales similares a los descritos por Waud (1976), Equation 26, p 163, (Ref. 2). El modelo incluye cuatro parámetros: la máxima respuesta del tejido que se asumió igual para cada curva, el DE50 para la curva de control, la inclinación de las curvas, y el pA_{2}, la concentración de antagonista que requiere que se doble el agonista para conseguir una respuesta equivalente. Se determinó que la pendiente de Schild era 1, usando métodos de modelos estadísticos no lineales similares a los descritos en Waud (1976), Equation 27, p 164 (Ref. 2). Que la pendiente de Schild sea 1 indica que el modelo es coherente con las suposiciones de un antagonista competitivo; por lo tanto el pA_{2} puede interpretarse como el KB aparente, la constante de disociación del inhibidor.
Para estimar la supresión de las respuestas máximas inducidas por el medicamento, se determinaron las respuestas sPLA_{2} (10 \mu/ml) en ausencia y en presencia del medicamento, y se calculó el porcentaje de supresión para cada par de tejidos. A continuación, en la Tabla 2 se presentan algunos ejemplos representativos de actividades inhibidoras.
Ref. 1 - Van, J.M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330, 1963.
Ref. 2 - Waud, D.: Analysis of dose-response relationships. En Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178, 1976.
Los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1-19) se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 2 y se encontraron eficaces a concentraciones por debajo de 20 \muM.
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Ejemplo de ensayo 3
Ensayo de sPLA_{2} en ratones transgénicos Materiales y procedimientos
Los ratones utilizados es estos estudios eran ratones transgénicos maduros, de 6-8 meses de edad, estimulados con ZnSO_{4}, hemizigotos de la línea 2608ª (Fox et. al. 1996). Los ratones transgénicos de esta línea expresan la sPLA_{2} humana en el hígado y en otros tejidos y típicamente alcanzan niveles de sPLA_{2} humana en su sistema circulatorio de aproximadamente 173 \pm 10 ng/ml cuando se estimulan de forma máxima con ZnSO_{4} (Fox, et. al. 1996). Los ratones se alojaron con humedad y temperatura constante y recibieron comida y agua ad libitum. La iluminación de la estancia de los animales se mantuvo como un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y todos los experimentos se realizaron en el mismo momento del día a primera hora de la mañana.
Para las pruebas intravenosas, los compuestos o el vehículo se administraron como un bolo IV por la vena de la cola en un volumen de 0,15 ml. El vehículo constaba en 1-5% de dimetilsulfóxido, etanol al 1-5%, y polietilenglicol 300 al 10-30% en H_{2}O; las concentraciones de estos ingredientes se ajustaron a la solubilidad del compuesto. Se tomaron muestras de sangre retro-orbitales antes de la administración del medicamento o del vehículo y 30 minutos, 2 y 4 horas después. Se usaron de tres a seis ratones para cada dosificación. La actividad catalítica de sPLA_{2} se analizó con un análisis modificado de micela mixta de fosfatidilcolina/desoxicolina (Fox, et al. 1996, Schadlich, et al., 1987) utilizando desoxicolato sódico 3 mM y 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina 1 mM.
Para los ensayos orales, los compuestos se disolvieron en etanol al 1-5%/polietilenglicol 300 al 10-30% en H_{2}O o se suspendieron en dextrosa al 5% en H_{2}O y se administraron por vía oral. Se preparó suero con sangre retro-orbital y se analizó la actividad catalítica de sPLA_{2} como se ha indicado anteriormente.
Referencias
Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D.L. White, D.W. Snyder, L.W. Hartley, D.G. Carlson, N.J. Bach, R.D. Dillard, S.E. Draheim, J.L. Bobbitt, L. Fisher y E.D. Mihelich. 1996.
Eur. J. Pharmacol. 308: 195. Schadlich, H.R., M. Buchler, y H.G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25, 505.
Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 3 y se encontraron eficaces.
Aunque la presente invención se ha ilustrado por medio de ciertas realizaciones específicas, no se pretende que estos ejemplos específicos limiten el alcance de la invención, como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (III)
39
en la que;
A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 5, 6, 7 u 8;
uno de B o D es nitrógeno y el otro es carbono;
Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1, 2 ó 3 o un anillo heterocíclico de 6 miembros que tienen un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1, 2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4.
\pdl
es un enlace doble o sencillo;
R^{20} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es -alquilo (C_{5}-C_{20}), -alquenilo (C_{5}-C_{20}), -alquinilo (C_{5}-C_{20}), radicales carbocíclicos derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en el que los átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono, núcleo heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 14 átomos de carbono y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre, o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo
\hbox{(C _{3} -C _{8} ),}

-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}),
-alcoxi(C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil(C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil(C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil(C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio(C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4}); o
(c) es el grupo -(L)-R^{80}; donde -(L)- es un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos de carbono seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) carbono e hidrógeno sólo, (ii) un azufre sólo, (iii) un oxígeno sólo, (iv) uno o dos nitrógeno e hidrógeno solos, (v) carbono, hidrógeno y un azufre sólo y (vi) y carbono, hidrógeno y oxígeno sólo; y donde R^{80} es un grupo seleccionado entre (a) o (b);
R^{21} se selecciona entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}),
-alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi(C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil(C_{1}-C_{12}) carbonilo, 
\hbox{-alquil}
(C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi
\hbox{(C _{1} -C _{12} )}
amino, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil(C_{1}-C_{12}) amino, 
\hbox{-alquiltio}
(C_{1}-C_{6}), -alquiltio(C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), 
\hbox{-haloalquil}
(C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4});
\newpage
R^{1'} es -NHNH_{2} o -NH_{2};
R^{2'} se selecciona entre el grupo compuesto por -OH, -O(CH_{2})_{t}R^{5} donde R^{5} es CN o fenilo, o -(L_{a})-(grupo ácido); donde -(L_{a})- es un engarce ácido que tiene una longitud de engarce ácido de 1 a 7 y t es 1-5;
R^{3'} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo
\hbox{(C _{2} -C _{6} ),}
-aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, 
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} }
NR^{9}R^{10},-C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4}); radicales heterocíclicos derivados de un núcleo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 14 átomos de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre; y radicales carbocíclicos derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en el que los átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono, núcleo heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 14 átomos de carbono y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre sustituido con grupos seleccionados entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4});
o una sal, racemato, solvato, tautómero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que cuando D es nitrógeno, el heteroátomo de Z se selecciona entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1,2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4.
2. Un compuesto de fórmula (I)
40
en la que
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo; y
Z es ciclohexenilo o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, racemato, isómero óptico, solvato o tautómeros de los mismos;
con la condición de que cuando R^{3} es H, R^{4} es fenilo, m es 1 ó 2 y R^{2} está sustituido en la posición 6, R^{5} no pueda ser H; y
cuando R^{1} es NHNH_{2}, R^{8} no pueda ser --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}; y cuando R^{1} es NH_{2}, R^{2} es OMe sustituido en la posición 6 y R^{3} es H, R^{4} no pueda ser H.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2 en la que
R^{1} es -NH_{2}, -NHNH_{2};
R^{2} es -O(CH_{2})_{m}R^{5}, donde R^{5} es -CO_{2}H --
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}) donde R^{6} y R^{7} son -OH;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde R^{8} es H o fenilo;
R^{4} es fenilo; y
Z es ciclohexeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocabazol-6-il)oxi]butírico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico; ácido 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidro- carbazol-6-il)oxi]metilbenzoico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-n-octil- 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico; ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico; ácido (S)-(+)-4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico; ácido 4-[9-bencil-4-carbamoil-6-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico; ácido 4-[9-bencil-4-carboxamido-7-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico; ácido 4-[9-bencil-4-carboxamidocarbazol-6-il]oxibutírico; metil 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]metilbenzoato; hidrazida del ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico; 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; sal sódica del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido 4-[9-bencil-4-carbamoil-7-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico; ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético; ácido metil[9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético; 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-[1H-tetrazol-5-il-metil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-carbazol-5-il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; y ácido [9-bencil-4-carbamoil-carbazol-5-il]oxiacético o una sal, racemato, solvato, tautómero o un isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1 junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente sPLA_{2} en un mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula (III)
41
en la que;
A es fenilo o piridilo;
B y D son independientemente nitrógeno o carbono;
Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1, 2 ó 3 o un anillo heterocíclico de 6 miembros que tienen un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1, 2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4.
\pdl
es un enlace doble o sencillo;
R^{20} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es -alquilo (C_{5}-C_{20}), -alquenilo (C_{5}-C_{20}), -alquinilo (C_{5}-C_{20}), radicales carbocíclicos derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en el que los átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono, núcleo heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 14 átomos de carbono y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi(C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil(C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil(C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4}); o
(c) es el grupo -(L)-R^{80}; donde -(L)- es un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos de carbono seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) carbono e hidrógeno sólo, (ii) un azufre sólo, (iii) un oxígeno sólo, (iv) uno o dos nitrógeno e hidrógeno solos, (v) carbono, hidrógeno y un azufre sólo y (vi) y carbono, hidrógeno y oxígeno sólo; y donde R^{80} es un grupo seleccionado entre (a) o (b);
R^{21} se selecciona entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}),
-alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4});
R^{1'} es -NHNH_{2} o -NH_{2};
R^{2'} se selecciona entre el grupo compuesto por -OH, -O(CH_{2})_{t}R^{5} donde R^{5} es CN o fenilo, o -(L_{a})-(grupo ácido); donde -(L_{a})- es un engarce ácido que tiene una longitud de engarce ácido de 1 a 7 y t es 1-5;
\newpage
R^{3'} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})^{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})^{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4}); radicales heterocíclicos derivados de un núcleo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 14 átomos de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre; y radicales carbocíclicos derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en el que los átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono, núcleo heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene de 5 a 14 átomos de carbono y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre sustituido con grupos seleccionados entre hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -aralquilo(C_{7}-C_{12}), -alcarilo(C_{7}-C_{12}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -alqueniloxi(C_{2}-C_{6}), -alquiniloxi(C_{2}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquilo, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) alquiloxi, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) carbonilamino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) amino, -alcoxi (C_{1}-C_{12}) aminocarbonilo, -alquil (C_{1}-C_{12}) amino, -alquiltio(C_{1}-C_{6}), -alquiltio (C_{1}-C_{12}) carbonilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfinilo, -alquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalcoxi(C_{1}-C_{6}), -haloalquil (C_{1}-C_{6}) sulfonilo, -haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}), donde n es de 1 a 8 y R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo(C_{1}-C_{4});
o una sal, racemato, solvato, tautómero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos;
8. Uso para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente sPLA_{2} en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, de un compuesto de fórmula (II)
42
en la que:
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), -NHSO_{2} alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CONHSO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, tetrazolilo, fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo; y
Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo donde el nitrógeno está en la posición 1, 2 ó 3 o un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1, 2 ó 3 y nitrógeno en la posición 1, 2, 3 ó 4, o donde un carbono sobre el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con =O
A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 5, 6, 7 u 8;
o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que cuando R^{3} es H, R^{4} es fenilo, m es 1 ó 2 y R^{2} está sustituido en la posición 6, R^{5} no pueda ser H; y
cuando R^{1} es NHNH_{2}, R^{8} no pueda ser --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 donde el mamífero es un ser humano.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el mamífero es un ser humano.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el medicamento es para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la recaía de policondritis y de enfermedades relacionadas.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el medicamento es para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente y de enfermedades relacionadas.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el mamífero es un ser humano.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el mamífero es un ser humano.
15. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
43
en la que:
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo; y
Z es fenilo, que comprende la deshidrogenación de un compuesto de fórmula
44
en la que:
R^{1} es -NHNH_{2}, o -NH_{2};
R^{2} es -OH, o -O(CH_{2})_{m}R^{5} donde
R^{5} es H, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
--
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
(R^{6}R^{7}), fenilo, o fenilo sustituido con -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}) donde cada uno de R^{6} y R^{7} son independientemente -OH o -O(alquilo C_{1}-C_{4}) y m es 1-3;
R^{3} es H, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), o -(CH_{2})_{n}R^{8} donde
R^{8} es H, -NR^{9}R^{10}, --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}, -CN, o fenilo donde R^{9} y R^{10} son independientemente -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y n es 1-8;
R^{4} es H, -alquilo (C_{5}-C_{14}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{14}), fenilo, o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -alquiltio (C_{1}-C_{4}), halo o fenilo; y
Z es ciclohexenilo.
16. Un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente y de enfermedades relacionadas.
17. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 2 a 4 para tratar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente y de enfermedades relacionadas.
18. El uso de un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente y de enfermedades relacionadas.
19. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para la fabricación de un medicamento para tratar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente y de enfermedades relacionadas.
20. Una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente y de enfermedades relacionadas que contienen un compuesto de fórmula III según la reivindicación 1.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el medicamento es para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, del síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, de la pancreatitis, del choque inducido por trauma, del asma bronquial, de la rinitis alérgica, de la artritis reumatoide, de la fibrosis cística, de la apoplejía, de la bronquitis aguda, de la bronquitis crónica, de la bronquiolitis aguda, de la bronquiolitis crónica, de la osteoartritis, de la gota, de la espondilartroartritis, de la espondilitis anquilosante, del síndrome de Reiter, de la artropatía psoriática, de la espondilitis enterapátrica, de la antropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, de la artropatía reactiva, de infecciones o artritis post-infecciones, de la artritis gonocócica, de la artritis tuberculosa, de la artritis viral, de la artritis fúngica, de la artritis sifilítica, de la enfermedad de Lyme, de la artritis asociada con "síndromes vasculares", de la poliartritis nodosa, de la vasculitis hipersensible, de la granulomatosis de Luegenec, de la polimialgina reumática, de la artritis de las células articuladas, de la artropatía con deposición de cristales de calcio, de la pseudogota, del reumatismo no articular, de la bursitis, de la tenosinomitis, de la epicondilitis (codo de tenista), del síndrome del tunel del carpio, de las lesiones de uso repetido (mecanografía), de las formas miscelanias de artritis, de las enfermedades articulares neuropáticas (pie de Charcot), de la hemartrosis (hematrósica), de la púrpura de Henoch-Schonlein, de la osteoartropatía hipertrófica, de la reticulohistiocitosis multicéntrica, de la artritis asociada con ciertas enfermedades, de la surcoilosis, hemocromatósis, de la enfermedad de células falciformes y de otras hemoglobinapatias, de la hiperlipoproteinemia, de la hipogamaglobulinemia, del hiperparatiroidismo, de la acromegalia, de la fiebre mediterránea familiar, de la enfermedad de Behat, del lupus sistémico eritematoso o de la policondritis recurrente; y de enfermedades relacionadas.
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