KR20000049210A - 치환된 트리시클릭류 - Google Patents

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KR20000049210A
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니콜라스 제이. 바크
로버트 디. 딜라드
수잔 이. 드라헤임
존 엠. 주니어. 모린
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

신규 트리시클릭류 클래스 및 이러한 화합물들의 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하여 패혈증성 쇼크와 같은 질환을 치료하기 위한 용도가 개시되어 있다.

Description

치환된 트리시클릭류 {SUBSTITUTED TRICYCLICS}
인간 비췌장 분비 포스포리파아제 A2(이하, "sPLA2")의 구조 및 물리적 특성은 두개의 문헌, 즉 ["Cloning and Recombinant Expression of Phopholipase A2Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" by Seilhamer, Jeffery J. ; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989;] 및 ["Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" by Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April , pp. 5768-5775, 1989]에 자세하게 개시되어 있다(상기 개시 부분을 본 발명의 일부로 한다).
sPLA2는 막 인지질을 가수분해하는 아라키돈산 캐스캐이드(cascade)에서의 속도 제한 효소로 여겨진다. 따라서, sPLA2가 매개하는 지방산(예; 아라키돈산)의 방출을 억제하는 화합물을 개발하는 것이 중요하다.
본 발명은 패혈증성 쇼크와 같은 질환을 위해 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하는데 유용한 신규한 치환된 트리시클릭 유기 화합물류에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 이하의 화학식(III)에 도시된 트리시클릭 화합물류, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 식에서;
A는 페닐 또는 5, 6, 7 또는 8 위치에 질소가 있는 피리딜이고;
B 또는 D 중 하나는 질소이고, 나머지는 탄소이며;
Z는 시클로헥세닐, 페닐, 1, 2 또는 3 위치에 질소가 있는 피리딜, 또는 1, 2 또는 3 위치의 황 또는 산소 및 1, 2, 3 또는 4 위치의 질소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
는 이중 또는 단일 결합이고;
R20은 (a), (b) 또는 (c)군으로부터 선택되고; 여기에서,
(a)는 -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나, 또는
(b)는 하나 이상의 독립적으로 선택되는 비간섭 치환기로 치환된 (a) 중의 하나이거나, 또는
(c)는 -(L)-R80기(여기에서 -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 12개 원자로 된 2가의 연결기(이때 -(L)- 내의 원자들의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 황 하나만으로, (iii) 산소 하나만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, 및 (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고, 또한 R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택되는 기임)이고;
R21은 비간섭 치환기이고;
R1'는 -NHNH2또는 -NH2이고;
R2'는 -OH, -O(CH2)tR5(여기에서 R5는 CN 또는 페닐임), 또는 -(La)-(산성기)이고(여기에서, -(La)-는 1 내지 7의 산성 연결 길이를 갖는 산 연결기이고, t는 1-5임)로부터 선택되고;
R3'는 비간섭 치환기, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환기로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환기로 치환된 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되나;
단, R3'가 H이고, R20이 벤질이고, m이 1 또는 2인 경우, R2는 -O(CH2)mH가 될 수 없고; D가 질소인 경우, Z 중의 헤테로원자는 1, 2 또는 3 위치의 황 또는 산소 및 1, 2, 3 또는 4 위치의 질소로 이루어진 군에서 선택된다.
이들 치환된 트리시클릭류는 인간의 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하는데 유효하다.
본 발명은 또한 화학식(III)의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및 부형제를 포함하는 약제이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식(III)의 화합물을 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 sPLA2를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 면에 따르면, 치료학적 유효량의 화학식(III)의 화합물을 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류의 sPLA2를 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하여 아라키돈산 캐스캐이드 및 그 유해한 생성물을 억제 또는 방지하기에 충분한 양의 화학식(III)의 화합물을 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 경감시키는 방법을 제공한다
또한, 본 발명은 화학식 b의 화합물을 탈수소화하여 화학식 a의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기식에서;
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR5(여기에서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Z는 페닐이다.
상기 식에서;
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR5(이때, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Z는 시클로헥세닐이다.
본 발명의 목적, 특징 및 장점들은 이하의 설명 및 부가된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
정의:
본문에서 사용되는 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 특별히 정의하지 않은 경우에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬"은 -(C1-C2)알킬, -(C1-C4)알킬, -(C1-C6)알킬, -(C5-C14)알킬, 및 -(C1-C10)알킬을 포함한다.
본문에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 올레핀종의 불포화 분지 또는 선형기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 직쇄 및 분지쇄의 디엔류 및 트리엔류 뿐 아니라, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐과 같은 라디칼들을 포함한다.
용어 "알키닐"은 디인 및 트리인 뿐 아니라 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시틸, 헵티닐과 같은 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본문에서 사용되는 용어 "-(C1-C4)알콕시"는 산소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등의 기를 나타낸다.
용어 "페닐(C1-C4)알킬"은 사슬이 분자의 나머지 부분에 붙어있는 페닐 고리에 결합된 탄소 원자 1개 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 대표적인 페닐알킬기는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필 및 페닐부틸을 포함한다.
용어 "-(C1-C4)알킬티오"는 황 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 의미한다. 대표적인 "-(C1-C4)알킬티오"군은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오등을 포함한다.
용어 "-(C3-C14)시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실, 시클로트리데실, 시클로테트라데실 등과 같은 기를 포함한다. 용어 "-(C3-C14)시클로알킬"은 "-(C3-C7)시클로알킬"을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 라디칼"은 5 내지 14 원자 고리를 가지며, 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 핵으로부터 유도된 라디칼을 일컫는다. 대표적인 헤테로시클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 카르바졸릴, 노르아마닐, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 티아나프테네일, 디벤조티오페닐, 인다졸릴, 이미다조(1.2-A)피리디닐, 벤조트리아졸릴, 안트라닐릴, 1,2-벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 피리디닐, 디피리딜릴, 페닐피리디닐, 벤질피리디닐, 피리미디닐, 페닐피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴노옥살리닐이다.
용어 "카르보시클릭 라디칼"은 고리 형성 원자(수소는 제외함)가 탄소 원자로만 이루어진 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환된 5 내지 14원 유기 핵으로 부터 유도된 라디칼을 일컫는다. 대표적인 카르보시클릭 라디칼은 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 노르보라닐, 비시클로헵타디에닐, 톨루일, 크실레닐, 인데닐, 스틸베닐, 터페닐릴, 디페닐에틸에닐, 페닐시클로헥실, 아세나프틸에닐 및 안트라세닐, 비페닐, 비벤질릴 및 화학식(bb)로 나타나는 관련 비벤질릴 동족체이다.
상기식에서, n은 1 내지 8의 정수이다.
용어 "비간섭 치환기"는 트리시클릭 핵(일반식 III에 기술된 바와 같음)의 1,2,3,7 및/또는 8 위치의 치환에 적합한 라디칼류 및 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭 라디칼과 카르보시클릭 라디칼 상의 치환에 적합한 라디칼(류)이다. 비간섭 라디칼의 예로는 수소, -(C1-C12)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C7-C12)아르알킬, -(C7-C12)알크아릴, -(C3-C8)시클로알킬, -(C3-C8)시클로알케닐, 페닐, 톨룰릴, 크실레닐, 비페닐, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐옥시, -(C2-C6)알키닐옥시, -(C1-C12)알콕시알킬, -(C1-C12)알콕시알킬옥시, -(C1-C12)알콕시카르보닐, -(C1-C12)알킬카르보닐아미노, -(C1-C12)알콕시아미노, -(C1-C12)알콕시아미노카르보닐, -(C1-C12)알킬아미노, -(C1-C6)알킬티오, -(C1-C12)알킬티오카르보닐, -(C1-C6)알킬술피닐, -(C1-C6)알킬술포닐, -(C1-C6)할로알콕시, -(C1-C6)할로알킬술포닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)히드록시알킬, -(CH)nCN, -(CH2)NR9R10, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)nO(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오; -(CONHSO2R, -CHO, 아미노, 아미디노, 할로, 카르바밀, 카르복실, 카르보알콕시, -(CH2)nCO2H, 시아노, 시아노구아니디닐, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐이며,
식중에서, n은 1 내지 8이며, R9및 R10는 독립적으로 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬이다. 바람직한 비간섭 치환기로는 수소, 할로, -(C1-C3)알킬, -(C3-C4)시클로알킬, -(C3-C4)시클로알케닐, -O(C1-C2)알킬 또는 -S(C1-C2)알킬이 있다.
용어 "산성 기"는 적합한 연결 원자(이하 "산성 연결기"라 칭함)를 통해 트리시클릭 핵에 붙어있는 경우, 수소결합을 할 수 있는 양성자 주게로 작용하는 유기 기를 의미한다. 산성 기의 예는 후술하는 바와 같다.
-CO2H
-5-테트라졸릴,
-SO3H,
식중에서, n은 1 내지 8이고, R89는 금속 또는 -(C1-C10)알킬이고, R99는 수소 또는 -(C1-C10)알킬이다.
단어 "산성 연결기"는 트리시클릭 핵의 5 또는 6 위치를 산성기와 일반적인 관계
(트리시클릭 핵) -(La)- 산성기
로 연결시키는 기능을 갖는 -(La)- 로 표시되는 2가 연결군을 일컫는다.
단어 "산성 연결기 길이"는 트리시클릭 핵의 5 또는 6위치를 산성기와 연결시키는 연결기 -(La)-의 가장 짧은 사슬에서의 원자의 수(수소는 제외)를 나타낸다. -(La)- 내의 카르보시클릭 고리는 카르보시클릭 고리의 측정 직경과 대략 등가인 원자의 수로 계산한다. 따라서, -(La)-의 길이를 계산함에 있어서 산성 연결기내의 벤젠 또는 시클로헥센 고리는 2원자로 계산한다. 산성 연결기의 예는
(a)
(b)
(c)
(d)
이며, 식중에서, t는 1 내지 5이고, Q는 -(CH2)-, -O-, NH- 및 -S-의 군으로부터 선택되며, R84및 R85는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알크아릴, -(C1-C10)아르알킬, 카르복시, 카르보알콕시 및 할로이며, t가 하나 (1)일때, (a), (b), (c) 및 (d)군은 각각 3, 3, 2 및 2의 산성 연결기 길이를 갖는다.
상기 트리시클릭의 염은 본 발명의 또 다른 일면이다. 본 발명의 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 모화합물보다 더 수용성이며 생리적으로더 적합한 여러가지 염들이 형성될 수 있다. 대표적인 제약학적으로 허용가능한 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄등과 같은 알칼리 및 알칼리토금속염이 있으나 이에 한정되지 않는다. 염은 통상적으로 염기로 용액중의 유리산을 처리하거나, 또는 유리산산을 이온 교환 수지에 노출시킴으로써 제조한다.
제약학적으로 허용가능한 염의 정의에 포함되는 것은 비교적 무독성인, 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염기 부가 염으로, 예를 들면, 본 발명의 화합물로 염을 형성하기에 충분히 염기성을 갖는 질소 염기로부터 얻어지는, 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온들이다 (참조 예: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19(1977)).
본 발명의 화합물들은 키랄 중심을 보유하며 광학적으로 활성 형태로 존재한다. R- 이성질체, S- 이성질체 및 라세믹 혼합물들은 본 발명에 의해 의도된 것들이다. 이미 용해된 비대칭 탄소를 함유하는 출발물질과의 입체 특이성 반응을 사용하는 공지된 방법에 의하거나 또는 공지된 방법을 사용하는 입체 이성질체의 혼합물의 후속 반응에 의하여 특정한 입체 이성질체를 제조할 수 있다.
프로드러그는 화학적 또는 대사적으로 분해가능한 기를 가지는 본 발명의 화합물의 유도체로서, 용매화에 의하거나 또는 생리학적 조건하에서, 생체내에서 제약학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 화합물의 유도체는 산성 유도체 형태 및 염기성 유도체 형태에서 모두 활성을 갖지만, 산성 유도체 형태가 용해도, 조직 적합성 또는 포유류 기관에서의 방출 지연이라는 점에서 유리한 경우가 많다(참조: Bundgard, H. Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드러그는 산성의 모 화합물과 적합한 알콜과의 반응에 의하여 제조되는 에스테르류, 또는 산성의 모 화합물과 적합한 아민과의 반응에 의하여 제조되는 아미드류와 같은 산성 유도체를 포함한다. 바람직한 프로드러그는 본 발명의 화합물 상에 연결된 간단한 지방족 에스테르(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸) 또는 산성기로부터 유도된 방향족 에스테르류이다. 일부의 경우, (아실옥시)알킬 에스테르류 또는 ((알킬옥시카르보닐)옥시)알킬 에스테르류와 같은 2중 에스테르형 프로드러그를 제조하는 것이 바람직하다. 기타 바람직한 에스테르류에는 모르폴리노에틸옥시, 디에틸글리콜아미드 및 디에틸아미노카르보닐메톡시를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물들
화학식 (III)의 바람직한 아군은 다음과 같다.
화학식 (III)의 화합물의 서브클래스는 R21이 수소, 할로, -(C1-C3)알킬, -(C3-C4)시클로알킬, -(C3-C4)시클로알케닐, -O(C1-C2)알킬 및 -S(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
화학식 (III)의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'의 -(L)-이 탄소 원자수 1 또는 2의 알킬쇄인 것들이다.
화학식 (III)의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R20의 R80기가 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 노르보른아닐, 비시클로헵타디에틸, 톨룰릴, 크셀레닐, 인데닐, 스틸베닐, 테르페닐릴, 디페닐에틸레닐, 페닐-시클로헥세닐, 아세나프틸레닐 및 안트라세닐, 비페닐, 비벤질릴과, 화학식 (bb)로 나타내어지는 관련 비벤질릴 동족체로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
<화학식 bb>
식 중, n은 1 내지 8의 수이다. 특히 바람직한 것은 R20이
(식 중, R11은 할로, -(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알콕시, -S-(C1-C10알킬) 및 -(C1-C10)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 라디칼이고, w는 0 내지 5의 수임)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'가 산 연결기 길이 2 또는 3의 산 연결기를 갖는 치환기인 것들이다. 가장 바람직한 것은 산기가
(식 중, n은 1 내지 8이고, R89는 금속 또는 -(C1-C10)알킬이고, R99는 수소 또는 -(C1-C10)알킬임)로부터 선택된 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R2'의 산기가
로부터 선택된 화합물이거나, 그의 염 및 프로드러그 (예를 들어, 에스테르) 유도체이다.
화학식 (III)의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'가 산 연결기 길이 2 또는 3의 산 연결기를 갖는 치환기이며, R2'의 산 연결기 -(La)-가 식
(식 중, Q는 -(CH2)-, -O-, -NH- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R84및 R85각각은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알킬아릴, -아릴(C1-C10)알킬, 카르복시, 카르보알콕시 및 할로로부터 선택됨)로 나타내어지는 기로부터 선택된 치환기인 것들이다. 가장 바람직한 것은 R2'의 산 연결기 -(La)-가 특정 기, 즉
로부터 선택된 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R2'가 원자수 3 또는 8인 산 연결기 길이의 산 연결기를 갖는 치환기이며, R2'의 산 연결기 -(La)-가 식
(식 중, r은 2 내지 7의 수이고, s는 0 또는 1이고, Q는 -(CH2)-, -O-, -NH- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R84및 R85각각은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알킬아릴, -아릴-(C1-C10)알킬, 카르복시, 카르보알콕시 및 할로로부터 선택됨)으로부터 선택된 치환기인 것들이다.
가장 바람직한 것은 R2'의 산 연결기 -(La)-가 특정 기, 즉
(식 중, R84및 R85각각은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, 아릴, -(C1-C10)알카릴, -(C1-C10)아랄킬, 카르복시, 카르보알콕시 및 할로 중에서 선택됨)로부터 선택된 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 또 다른 바람직한 서브클래스는 R3'이 수소 및 비간섭 치환기 [여기서, 비간섭 치환기는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C7-C12)아랄킬, -(C7-C12)알카릴, -(C3-C8)시클로알킬, -(C3-C8)시클로알케닐, 페닐, 톨룰릴, 크실레닐, 비페닐, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐옥시, -(C2-C6)알키닐옥시, -(C1-C12)알콕시알킬, -(C1-C12)알콕시알킬옥시, -(C1-C12)알킬카르보닐, -(C1-C12)알킬카르보닐아미노, -(C1-C12)알콕시아미노, -(C1-C12)알콕시아미노카르보닐, -(C1-C12)알킬아미노, -(C1-C6)알킬티오, -(C1-C12)알킬티오카르보닐, -(C1-C6)알킬술피닐, -(C1-C6)알킬술포닐, -(C1-C6)할로알콕시, -(C1-C6)할로알킬술포닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)nO(C1-C6알킬), 벤질옥시, 할로, 페닐티오, -(CH2)nCN-, -(CH2)nR9R10(여기서, R9및 R10은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)임), -(CONHSO2)R, -CHO, 아미노, 아미디노, 카르바밀, 카르복실, 카르보알콕시, -(CH2)nCO2H, 시아노, 시아노구아니디닐, 구아니디노,히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐 및 -(C1-C6)알킬카르보닐 (여기서, n은 1 내지 8임)로 이루어진 군으로부터 선택됨]로부터 선택된 것들이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체, 프로드러그 유도체 또는 염이다.
상기 식에서,
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
R2는 -OH 또는 -O(CH2)mR5[여기에서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, -NHSO2(C1-C6)알킬, -CONHSO2(C1-C6)알킬, -CN, 테트라졸릴, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C6)알킬로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고, m은 1 내지 3임]이고;
R3는 H, -O(C1-C4)알킬 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, -NR9R10,, -CN 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10이 각각 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1 내지 8임)이고;
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Z는 시클로헥세닐, 페닐, 1-, 2- 또는 3-위치에 질소가 존재하는 피리딜, 또는 1-, 2- 또는 3-위치의 황 또는 산소 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치의 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소가 =O로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이고,
A는 페닐 또는 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치에 질소가 있는 피리딜이나;
단, R3가 H이고, R4가 페닐이고, m이 1 또는 2이고, R2가 6위치에서 치환되는 경우, R5는 H가 될 수 없고; R1이 NHNH2인 경우, R8는가 될 수 없다.
다른 바람직한 군으로는 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 광학 이성질체, 용매 화합물, 호변 이성질체 또는 프로드러그가 있다.
상기 식에서;
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR5(여기에서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Z는 시클로헥세닐 또는 페닐이나;
단, R3가 H이고, R4가 페닐이고, m이 1 또는 2이고, R2가 6위치에서 치환되는 경우, R5는 H가 될 수 없고; R1이 NHNH2인 경우, R8는가 될 수 없다.
화학식 Ⅰ및 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 라세미체 또는 광학 이성질체의 바람직한 치환기로는
(a) R1이 -NH2, -NHNH2이고,
(b) R1이 -NH2이고,
(c) R2가 -O(CH2)mR5[여기서, R5는 -H, -CO2H 또는이고, R6및 R7은 -OH임]이고,
(d) R2가 -OH이고,
(e) R2가 -O(CH2)mR5(여기서, R5는 -H, -CO2(C1-C4알킬), 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐임)이고,
(f) R2가 -O(CH2)mR5(여기서, R5는이되, 식 중, R6및 R7은 -O(C1-C4알킬)이거나, R6및 R7중 하나가 -O(C1-C4알킬)인 경우 다른 하나는 -OH임)이고,
(g) R3이 -H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(여기서, n은 2이고, R8은 H 또는 페닐임)이고,
(h) R3이 H 또는 -O(C1-C4알킬)이고,
(i) R3이 (CH2)nR8(여기서, R8은 -NR9R10,또는 -CN이고, 이 때 R9및 R10이 (C1-C4)알킬임)이고,
(j) R4가 페닐이고,
(k) R4가 페닐 고리의 2- 및 6-위치가 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 페닐로 치환된 페닐이고,
(l) R4가 페닐 고리의 2- 또는 6-위치가 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, 할로 또는 페닐로 치환된 페닐이고,
(m) R4가 페닐 고리의 3- 또는 5-위치가 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 페닐로 치환된 페닐이고,
(n) R4가 -(C6-C14)알킬 또는 -(C6-C14)시클로알킬이고,
(o) Z가 시클로헥세닐이고,
(p) R5가 H, -CO2H, -CO2(C6-C14)알킬,, NHSO2(C1-C6)알킬, -CONHSO2(C1-C6)알킬, 테트라졸릴, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C6-C14)알킬로 치환된 페닐 (여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고, m은 1-3임)이고,
(q) R5가 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐(여기서, R6및 R7각각은 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고, m은 1-3임)이고,
(r) Z가 시클로헥세닐, 페닐, 1-, 2- 또는 3-위치에 질소가 있는 피리딜, 또는 1-, 2- 또는 3-위치의 황 또는 산소 및 1-, 2-, 3- 또는 4- 위치의 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리 상의 하나의 탄소가로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이고,
(s) Z가 시클로헥세닐 또는 페닐이나, R3이 H이고 R4가 페닐이고, m이 1 또는 2이며, R2가 6-위치에서 치환되는 경우 R5는 H일 수 없고, R1이 NHNH2인 경우 R8은일 수 없고,
(t) A가 페닐이고,
(u) A가 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 질소가 존재하는 피리딜인 것들이 있다.
본 발명에서 유용한 화학식(I)의 화합물의 추가의 전형적 예로는:
5-히드록시-7-(5-시아노펜틸)-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-카르복시에톡시)-8-메톡시-9-시클로펜틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-(3-페닐프로폭시)-7-에톡시-9-부틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-포스포노에톡시)-8-페닐헥실-9-(시클로테트라데실)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-에톡시카르보닐메톡시-8-(5-카르바모일펜트-1-일)-9-(3,5-디프로필페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-(디에톡시포스포닐)메톡시-9-(4-메톡시페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-(3-(4-카르복시페닐)프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(3-페닐에틸)페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-프로폭시카르보닐)에톡시-8-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일)-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-(디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-노닐-9-(3-프로필티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-(2-(3-메톡시카르보닐)페닐)에톡시-7-펜틸-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-히드록시-8-(4-(N,N-디에틸아미노)부트-1-일)-9-(3-플루오로페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-페닐에톡시)-9-(2-페닐페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-6-((3-카르복시)프로프-1-일)옥시-8-프로폭시-9-(7-시아노헵트-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-(프로폭시카르보닐)메톡시-9-시클로펜틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-5-(2-에톡시포스포닐)에톡시-(4-카르바모일)부트-1-일-9-(3-메틸티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-(3-(에톡시카르보닐)프로프-1-일)옥시-7-프로폭시-9-(시클로노닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-(3-포스포노프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(4-클로로페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
6-메톡시카르보닐메톡시-7-(5-시아노펜트-1-일)-9-트리데실메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-6-프로폭시카르보닐메톡시-9-((3-이소프로필-5-메톡시)페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-6-디메톡시포스포노에톡시-8-(6-(N,N-디메틸아미노)헥스-1-일-9-(3,5-디메톡시페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드;
5-히드록시-7-(5-시아노펜틸)-9-메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-카르복시에톡시)-8-메톡시-9-시클로펜틸메틸-카르바졸-4-카르복사미드;
5-(3-페닐프로프-1-일)옥시-7-에톡시-9-부틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-포스포노에톡시)-8-페닐헥실-9-(시클로테트라데실)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
5-에톡시카르보닐메톡시-8-(5-카르바모일펜트-1-일)-9-(3,5-디프로필페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-(디에톡시포스포닐)메톡시-9-(4-메톡시페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-(3-(4-카르복시페닐)프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(3-페닐에틸)페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-(2-프로폭시카르보닐)에톡시-8-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일)-9-메틸카르바졸-4-카르복사미드;
5-((디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-노닐-9-(3-프로필티오페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-5-(2-(3-메톡시카르보닐)페닐)에톡시-7-펜틸-9-메틸카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-6-히드록시-8-(4-(N,N-디에틸아미노)부트-1-일)-9-(3-플루오로페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-6-(2-페닐에톡시)-9-((2-페닐)페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-((3-카르복시)프로프-1-일)옥시-8-프로폭시-9-(7-시아노헵트-1-일)-카르바졸-4-카르복사미드;
5-(프로폭시카르보닐)메톡시-9-시클로펜틸메틸카르바졸-4-카르복사미드;
5-(2-에톡시포스포닐)에톡시-(4-카르바모일)부트-1-일-9-(3-메틸티오페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
5-((3-에톡시카르보닐)프로프-1-일)옥시-7-프로폭시-9(시클로노닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-5-(3-포스포노프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(4-클로로페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
(S)-6-메톡시카르보닐메톡시-7-(5-시아노펜트-1-일)-9-트리데실메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-(프로폭시카르보닐)메톡시-9-(3-이소프로필-5-메톡시)페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드;
6-디메톡시포스포노에톡시-8-(6-(N,N-디메틸아미노)헥스-1-일-9-(3,5-디메톡시페닐)메틸-카르바졸-4-카르복사미드;
5-히드록시-7-(5-시아노펜틸)-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(2-카르복시에톡시-8-메톡시-9-시클로페닐)메틸-1,2,3,4-테터라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(3-페닐프로프-1-일)옥시-7-에톡시-9-부틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(2-포스포노에톡시)-8-페닐헥실-9-(시클로테트라데실)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-에톡시카르보닐메톡시-8-(5-카르바모일펜트-1-일)-9-(3,5-디프로필페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-6-(디에톡시포스포닐)메톡시-9-(4-메톡시페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(3-(4-카르복시페닐)프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-((3-페닐에틸)페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-6-(2-프로폭시카르보닐)에톡시-8-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일)-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-노닐-9-(3-프로필티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-5-(2-(3-메톡시카르보닐)페닐)에톡시-7-펜틸-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-히드록시-8-(4-(N,N-디에틸아미노)부트-1-일)-9-(3-플루오로페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-6-(2-페닐에톡시)-9-(2-페닐페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-((3-카르복시)프로프-1-일)옥시-8-프로폭시-9-(7-시아노헵트-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(프로폭시카르보닐)메톡시-9-시클로펜틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(2-에톡시포스포닐)에톡시-(4-카르바모일)부트-1-일-9-(3-메틸티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-((3-(에톡시카르보닐)프로프-1-일)옥시-7-프로폭시-9-(시클로노닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(3-포스포노프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(4-클로로페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-메톡시카르보닐메톡시-7-(5-시아노펜트-1-일)-9-트리데실-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-프로폭시카르보닐메톡시-9-(3-이소프로필-5-메톡시페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-디메톡시포스포노에톡시-8-(6-(N,N-디메틸아미노)헥스-1-일-9-(3,5-디메톡시페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-히드록시-7-(5-시아노펜틸)-9-메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(2-카르복시에틸옥시)-8-메톡시-9-시클로펜틸메틸-카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(3-페닐프로프-1-일)옥시-7-에톡시-9-부틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(2-포스포노에톡시-8-페닐헥실-9-(시클로테트라데실)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-에톡시카르보닐메톡시-8-(5-카르바모일펜트-1-일)-9-(3,5-디프로필페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(디에톡시포스포닐)메톡시-9-(4-메톡시페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(3-(4-카르복시페닐)프로프-1-일)옥시-8-펩틸-9-((3-페닐에틸)페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-(2-프로폭시카르보닐)에톡시-8-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일)-9-메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-노닐-9-(3-프로필티오페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(2-(3-메톡시카르보닐)페닐)에톡시-7-펜틸--메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-히드록시-8-(4-(N,N-디에틸아미도)부트-1-일)-9-(3-플루오로페닐)메틸카르바졸-4-카르바졸;
6-(2-페닐에톡시)-9-(2-페닐페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-((3-카르복실)프로프-1-일)옥시-8-프로폭시-9-(7-시아노헵트-1-일)-카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-5-(프로폭시카르보닐)메톡시-9-시클로펜틸메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(2-에톡시포스포닐)에톡시-(4-카르바모일)부트-1-일-9-(3-메틸티오페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-5-(3-(에톡시카르보닐)프로프-1-일)옥시-7-프로폭시-9-(시클로노닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
5-(3-포스포노프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(4-클로로페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-메톡시카르보닐메톡시-7-(5-시아노펜트-1-일)-9-트리데실카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
6-프로폭시카르보닐메톡시-9-((3-이소프로필-5-메톡시)페닐)메틸카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
(S)-6-디메톡시포스포노에톡시-8-(6-(N,N-디메틸아미노)헥스-1-일-9-(3,5-디메톡시페닐)메틸-카르바졸-4-카르복실산 히드라지드가 있다.
합성 방법
Z가 시클로헥센인 화학식(I)의 화합물들은 이하의 반응식 Ia 내지 Ic에 따라 제조된다.
R1이 -NH2일때, R3(a)는 H, -O(C1-C4알킬), 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -NR9R10, -CN,또는 페닐이고, R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬페닐이고, n은 R1이 -NH2일때 1-8임)이고;
R1이 -NHNH2일때, R3(a)는 H, -O(C1-C4알킬), 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -NR9R10, -CN, 또는 페닐이고, R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬페닐이며, n은 1-8임);
R2(a)는 -OCH3또는 -OH임.
적절하게 치환된 알데히드를 비티히 시약으로 처리하여 적절하게 치환된 니트로벤젠 (1)을 제조하는데, 이는 바람직하게는 실온에서, Pd/C 존재하의 수소와 같은 환원제로 처리하여 아닐린 (2)으로 환원시킬 수 있다.
화합물 (2)는 적절하게 치환된 알데히드와 같은 알킬화제 및 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리하여 0 내지 20℃의 온도에서 N-알킬화시켜 (3)을 형성한다. 혹은, 적절하게 치환된 벤질 할라이드를 맨처음 알킬화 단계에서 사용할 수 있다. 생서된 중간체는, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서, 2-카르베톡시-6-브로모시클로헥사논으로 처리하여 더 N-알킬화시켜 (4)를 제조한다.
생성물 (4)는 약 1일 내지 2일 동안, 바람직하게는 80℃에서, ZnCl2벤젠 용액으로 환류시킴으로써 고리화시켜 테트라히드로카르바졸 (5)을 제조한다(참고문헌 1). 화합물 (5)는 약 100℃의 온도에서 히드라진으로 처리하여 히드라지드 (6)으로 전환시키거나, 또는 메틸클로로알루미늄 아미드의 벤젠 용액과 반응시켜 아미드 (7)로 전환시킨다(참고문헌 2). 또는 (7)은 라니 니켈 활성 촉매과 함께 (6)으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R3(a)가일 때, 아미드로의 전환 역시 이 방법으로 이루어짐을 쉽게 알 수 있을 것이다.
화합물 (6) 및 (7)은 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 삼브롬화붕소 또는 나트륨 티오에톡시드와 같은 탈알킬화제로 탈알킬화시켜 R2(a)가 -OH인 화합물 (7)을 제조할 수 있고, 이는 이어서 수소화나트륨와 같은 염기 및 Br(CH2)mR5(여기서, R5는 상기에 정의된 카르복실레이트 또는 포스포닉 디에스테르 또는 니트릴임)와 같은 알킬화제를 사용하여 재알킬화시킴으로써 화합물 (9)로 더 전환시킨다. R2의 카르복실산으로의 전환은 수성 염기로 처리함으로써 이루어질 수 있다. R2가 니트릴일 때는, 테트라졸로의 전환은 트리부틸틴 아지드와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. R2가 포스포닉 디에스테르일 때는, 산으로의 전환은 트리메틸실릴 브로마이드와 같은 탈알킬화제와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 모노에스테르는 디에스테르를 수성 염기와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다.
R2와 R3가 모두 메톡시일 때는, 선택적 탈메틸화는 100℃에서 나트륨 에탄티올레이트의 디메틸포름아미드 용액으로 처리함으로써 이루어질 수 있다.
참고문헌 1: [Julia, M.; Lenzi, J. Preparation d'acides tetrahydro-1,2,3,4-carbazole-1 ou-4. Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263]
참고문헌 2: [Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. An alternative procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides, Syn. Comm., 1982, 12, 989-993]
중간체 (5)의 다른 합성 방법은 다음과 같이 반응식 Ib에 나타난다.
아닐린 (2)는 중탄산나트륨의 존재하에서 2-카르베톡시-6-브로모시클로헥사논의 디메틸포름아미드 용액으로 50℃에서 8-24시간 동안 알킬화시킨다. 바람직한 보호기로는 메틸기, 카르보네이트기 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기가 있다. 반응 생성물 (4')는 상기의 반응식 Ia에서 설명한 대로 ZnCl2의 벤젠 용액 조건을 사용하여 (5')로 고리화시킨다. (5')를 N-알킬화하여 (5)를 제조하는 것은 수소화나트륨 및 적절한 알킬 할라이드가 용해된 디메틸포름아미드 용액으로 실온에서 4-8시간동안 처리함으로써 얻어진다.
a-메톡시인돌의 아연 염 (40)은 α-브로모발레로락톤 (41)로 알킬화시켜 (42)를 제조하고, 이는 트리메틸실릴 할라이드로 고리를 열어 오메가-할로산 (47)을 얻고, 이어서 이를 루이스산(예; 염화알루미늄) 또는 라디칼 개시제(예; 수소화삼부틸주석)로 고리화되어 테트라히드로카르바졸을 이루어진다.
또는, (42)는 히드라진으로 고리를 열어 히드라지드 (43)를 얻고, 이를 라니 니켈 촉매를 사용하여 아미드 (44)로 쪼개고 산으로 고리화시켜 테트라히드로카르바졸 (45)을 제조한다.
N-알킬화는 상기에 기술한 대로 수소화나트륨 및 적절한 알킬 할라이드인 XCH2R4의 디메틸포름아미드 용액으로 처리함으로써 얻어진다.
테트라히드로 유도체는 이하에서 기술하는 바와 같이 카르비톨 환류하에서 Pd/C로 탈수소화시켜 원하는 카르바졸을 제조할 수 있다(반응식 IIIa 참조).
화학식(I)의 화합물의 라세미체는 이하의 반응식(II)에서 기술하는 바와 같이 각각의 에난티오머로 전환시킬 수 있다.
상기의 반응식(I)에서 논의된 바와 같이, 카르바졸 (5)는, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃에서, 수성 염기로 처리함으로써 카르복실산 (10)으로 가수분해한다. 이어서 중간체는 예를 들어 염화옥살릴 및 디메틸포름아미드를 사용하여 산 염화물로 전환시키고, 이어서 (S) 또는 (R)-4-알킬-2-옥소아졸리딘의 리튬 염과 약 -75℃의 온도에서 추가로 반응시켜 (11a) 및 (11b)를 얻고, 이들은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
상기의 부분입체이성질체들은 약 0℃ 내지 실온에서 리튬 벤질 옥시드로 재빨리 처리함으로써 대응되는 거울상의 벤질 에스테르로 전환시킨다(참고문헌 3). 에스테르들 (12)는 이어서 바람직하게는 메틸클로로알루미늄 아미드로 처리하거나(상기 참고문헌 2) 혹은, 예를 들어 수소 및 Pd/C를 사용하여 상기에 기술된 바와 같이 수소화하여 산을 형성하고, 디페닐포스포닐 아지드와 같은 아실 아지드와 반응킨 후 암모니아로 처리함으로써 (7)로 전환시킨다. 상기 반응식 (I)에 기술된 과정을 이용하여 화합물 (9a) 또는 (9b)를 얻을 수 있디.
참고문헌 3: [Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral Imide enolates, A practical approach to the enantioselective synthesis of alpha-substituted carboxylica acid derivatives. J.Am.Chem.Soc., 1982, 104, 1737-1738]
Z가 페닐인 화학식(I)의 화합물들은 이하의 반응식 IIIa-(d)과 같이 제조할 수 있다.
1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드 또는 4-카르복시히드라지드 (13)는 Pd/C의 존재하에서 카르비톨과 같은 용매 중에서 환류시킴으로써 탈수소화하여 카르바졸-4-카르복사미드를 제조한다.
중간체 및 최종 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 용매를 농축하고, 이어서 잔류물을 물로 세척한 후 크로마토그래피나 재결정과 같은 통상적인 방법으로 정제하여 단리 및 정제시킬 수 있다.
당업자라면 출발 물질들은 시판품이거나 또는 시판되는 출발 물질로부터 공지의 기술로 쉽게 제조할 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 순간 반응에서 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 다른 반응물들은 시판품이다.
디온 (15) 및 벤조산 유도체 (16)은 비간섭 용매, 바람직하게는 에탄올 내에서, 염기, 바람직하게는 에톡시화나트륨, 및 구리 염, 바람직하게는 아세트산구리(II)의 존재하에서 에임스 및 리비에로(Ames and Ribiero)의 일반적인 절차(참고문헌1)에 따라 축합시켜, 결합된 생성물 (17)을 제조한다. 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 다른 용매를 사용할 수 있다. 대응 알코올 용매의 칼륨, 나트륨, 및 리튬염과 같은 다른 염기 또한 사용할 수 있다.
에탄올과 같은 비간섭 용매 중에서, Pd/C 존재하의 수소와 같은 환원제로 니트로기를 1 내지 60 대기압 및 0 내지 60℃의 온도에서 환원시켜 고리화된 생성물 (18)을 제조한다(참고문헌 1). 산 (18)은 염산과 같은 산의 존재하에서 메탄올로 처리함으로써 메틸 에스테르 (19)로 전환시킨다.
혹은, 산 (18)은 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 요오드화메탄으로 처리함으로써 에스테르 (19)로 전환시킬 수 있다.
화합물 (19)는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비간섭 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼룹과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 할라이드로 N-알킬화시켜 케톤 (20)을 제조한다.
케톤 (20)은 카르비톨 또는 시멘과 같은 비간섭 용매 중에서 Pd/C로 처리함으로써 탈수소화시켜 페놀계 유도체 (21)를 제조한다.
에스테르 (21)는 물 또는 알코올과 같은 불활성 용매 중의 암모니아 또는 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염, 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 MeClAlNH2를 구비하는 표준 조건하에서 0 내지 110℃의 온도에서 대응 아미드 (22)로 전환시킨다.
화합물 (22) 중 페놀의 산소를 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 메틸브로모아세테이트와 같은 적절한 할로에스테르로 알킬화시켜 에스테르아미드 (23)를 제조한다. 에틸 브로모아세테이트, 프로필 브로모아세테이트, 부틸 브로모아세테이트 등의 다른 할로에스테르 또한 대응 에스테르를 제조하는데 사용할 수 있다.
메탄올-물과 같은 불활성 용매 중에서 화합물 (23)을 수산화나트륨으로 비누화시키면 카르바졸 (24)가 제조된다. 중간체 및 최종 생성물은 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상적인 기술에 의해 단리 및 정제시킬 수 있다. 위치이성질체 및 중간체는 재결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법으로 분리할 수 있다.
<참고문헌>:
[4) D.E. Ames and O.Ribiero, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1073 (1976)]
상기에 기술한 벤조산 유도체 (16)(X=Cl, Br, 또는 I)는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 염산 중의 SnCl2와 같은 환원제로 대응 아닐린 (25)으로 환원시킨다.
아닐린 (25) 및 디온 (15)은 예를 들어, 톨루엔과 같은 비간섭 용매의 존재 또는 비존재하에서, 촉매량의 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 또는 비존재하에서, 이다 등(Iida, et al.)의 일반적인 방법을 사용한 탈수소화 조건하에서 축합시켜 결합된 생성물 (26)을 제조한다.
화합물 (26)은 톨루엔, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸술폭시드와 같은 비간섭 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 알킬 또는 아릴 할라이드로 N-알킬화시켜 케톤 (27)을 제조한다.
케톤 (27)은 아세토니트릴 또는 트리에틸아민과 같은 불활성 용매 중에서 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매, 트리-o-톨릴포스핀과 같은 트리아릴포스핀, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 이다 등(Iida, et al.) 또는 카사라 등(Kashara, et al.)의 일반적인 방법에 따라 고리화시켜 화합물 (20)을 제조한다. 화합물 (20)은 상기의 반응식 IIIb에서 기술된 대로 처리하여 카르바졸 생성물 (24)을 얻는다. 또는, 중간체(26)는 화합물 (27)을 (20)으로 전환하는 상기의 절차들에서 기술된 팔라듐 촉매 조건을 사용하여 화합물 (19)로 고리화시킨다.
혹은, 중간체 (26)은 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기 및 요오드화구리(I)와 같은 구리 염을 사용하는 오츠카 등(Osuka, et al.)의 일반적인 방법을 사용하여 화합물 (19)로 고리화시킨다. 화합물 (19)는 상기의 반응식 IIIb에서 기술한 대로 전환시켜 카르바졸 생성물(24)을 제조할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 통상적인 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 위치이성질체 및 중간체는 재결정 또는 크로마토그래피롸 같은 표준 방법에 의해 분리할 수 있다.
참고문헌:
[5) H. Iida et al., J. Org. Chem., 45, 2938 (1980)
6) A. Kasahara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 927 (1986)
7) A. Osuka et al., Chemistry Letters, 2031 (1982)]
벤조산 유도체 (16) (X=Cl, Br, I) 및 붕산 유도체 (27) (시판품이거나 시판품인 출발 물질로부터 공지의 기술로 쉽게 제조되는)은 톨루엔 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, Pd(Ph3P)4와 같은 팔라듐 촉매, 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에, 미야우라 등(Miyaura, et al., 참고문헌 8a) 또는 트레코트 등(Trecourt, et al., 참고문헌 8b)의 일반적인 방법에 따라 축합시켜, 화합물 (28)을 제조한다.
화합물 (28)은 카도간 등(Cadogan, et al, 참고문헌 6)의 일반적인 방법에 따라 트리에틸포스파이트 또는 트리페닐포스핀과 같은 트리알킬 포스파이트 또는 포스핀으로 처리하여 카르바졸 생성물(29)로 전환시킨다.
화합물 (29)는 톨루엔, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸술폭시드와 같은 비간섭 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 알킬 또는 아릴 할라이드로 N-알킬화시켜 카르바졸 (30)을 제조한다.
화합물 (30)은 물 또는 알코올과 같은 불활성 용매 중의 암모니아 또는 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염이나, 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중의 메틸클로로알루미늄 아미드를 구비하는 표준 조건하에서 0 내지 110℃에서 대응 아미드 (31)로 전환시킨다.
화합물 (31)은 삼브롬화붕소 또는 나트륨 티오에톡시드와 같은 탈알킬화제로 탈알킬화시켜 화합물 (22)를 제조한다. 화합물 (22)는 상기 반응식 IIIb에서 기술된 바와 같이 카르바졸 생성물 (24)로 전환시킬 수 있다.
<반응식 IIIdb>
혹은, 에탄올과 같은 비간섭 용매 중에서 Pd/C의 존재하의 수소와 같은 환원제로 0 내지 60℃의 온도 및 1 내지 60 기압에서 화합물 (28)의 니트로기를 환원시켜 대응 아닐린 (32)을 제조한다. 화합물 (32)는 트레코트 등(참고문헌 8b)에 의해 기술되는 일반적인 방법에 따라 카르바졸 (29)로 전환시킨다. 아닐린은 황산 및 나트륨 나이트라이트, 이어서 아지드화나트륨으로 처리하여 중간체 아지드를 형성하고, 이를 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 가열시킴으로써 카르바졸 (29)로 고리화시킨다. 화합물(29)은 반응식 IIIb에서 이전에 기술한 대로 카르바졸 생성물 (24)로 전환시킨다.
참고문헌:
[8) a. N. Miyaura, et al., Synth. Commun. 1, 513 (1981)
b. F. Trecourt, et al., Tetrahedron, 51, 11743(6)
J. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 2831(1965)]
4-메톡시인돌 (40)은 메틸옥살릴 클로라이드로 아실화시켜 인돌-3-글리옥시 유도체 (60)를 제조한다. 혹은, 염화옥살릴, 이어서 암모니아로 처리하여 아미드를 제조하여 에스테르 및 이하의 단계에서 사용할 수 있다. 화합물 (61)은 염기의 존재하에 니트로메탄으로 축합시켜 니트로 올레핀 (61)을 제조하고, 이를 예를 들어 수소 및 Pd/C로 처리함으로써 아민 (62)으로 환원시킨다. 아민(62)은 적절하게 치환된 알데히드 및 산과 반응시켜 카르볼린 (63)을 제조한다.
(60)을 메톡시메틸렌 비티히 시약과 반응시켜 에놀 에테르 (64)를 제조하고 이를 가수분해시켜 알데히드 (65)를 제조하고 수소화물로 환원시켜 알코올 (66)을 제조한다. 이 알코올을 알데히드 및 산으로 반응시켜 피라노인돌 (69)을 제조한다.
(66)의 히드록시 관능기를 트리페닐포스핀 및 CH4X (X는 할로겐임)로 처리함으로써 할라이드 또는 설페이트 관능기로 전환시켜 X가 할라이드인 식 (67)의 화합물을 제조하거나; 또는 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드로 처리함으로써 설페이트 (67)을 제조하고, 이어서 티올 아세트산의 나트륨염을 치환시켜 (70)을 제조한 다음, 이를 염기로 가수분해시켜 티올 (71)을 제조하고 이를 적절하게 치환된 알데히드 및 산과 반응시켜 티오피라노인돌 (72)를 제조한다.
중간체 (67)은 또한 아지드화나트륨과 반응하여 아지드 유도체 (68)를 제조하고, 이를 수소로 촉매적으로 환원시켜 아민 (63)을 제조한 후, 상기의 카르볼린 (64)로 전환시킨다.
중간체 (63), (69) 및 (72)는 수소화나트륨 및 적절하게 치환된 알킬할라이드 XCH2R4를 사용하여, 상기 반응식 I에 기술된 대로 N-알킬화시킬 수 있다.
(77)을 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 비양자성 극성 용매 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로 처리함으로써 산소를 보호하여 (78)을 제조한다.
인돌 (78)의 3 위치의 알킬화는 약 10℃에서 시작하여 실온까지 가열하면서 n-부틸리튬으로 처리하고 이어서 염화아연으로 처리한 후, 에틸 또는 브로모 아세테이트와 같은 적절한 할로알킬 에스테르와 반응시킴으로써 이루어진다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적절한 비양자성 극성 용매 중에서 실온에서 행하는 것이 바람직하다.
이어서 (79)를 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 적절한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 인돌-질소를 알킬화시켜 (80)을 제조한다.
(80)의 에스테르 관능기는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 트리메틸실리케텐 아세탈 (81)로 전환시킨다. 케텐 아세탈 (81)은 염화 메틸렌 중의 비스(클로로메틸)설파이드 및 브롬화아연으로 처리하여 고리화된 생성물 (82)을 제조한다. 아미드 (83)의 전환은 메틸클로로알루미늄 아미드와 웨인렙 반응(Weinreb reaction)시킴으로써 이루어진다. TBAF와 같은 불소화물로 산소 보호기를 제거하고, 동시에 제조되는 음이온을 예를 들어 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 에스테르 (84)를 제조한다. 에스테르를 탈보호화하여 목적하는 산 (85)를 제조한다.
케텐 아세탈 (81)을 염화메틸렌 내의 비스(클로로메틸)에테르 및 브롬화아연으로 처리하여 고리화된 생성물 (90)을 제조한다. 아미드 (91)로의 전환은 메틸클로로알루미늄 아미드와 웨인렙 반응하여 이루어질 수 있다. TBAF와 같은 불소화물로 산소 보호기를 제거하고, 제조되는 음이온을 에틸 브로모아세테이트와 동시에 반응시켜 에스테르 (92)를 제조한다. 에스테르를 탈보호시켜 목적하는 산 (93)을 제조한다.
Z가 방향족인 화합물 또는 질소를 함유하는 헤테로시클릭 고리인 화합물은 아래의 반응식 Va-Ve에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있다.
치환된 할로아닐린 (180)은 N-벤질-3-피페리돈과 축합시켜 에나민 (181)을 제조한다. 아세트산팔라듐(II)로 처리하여 고리를 닫고 제조된 물질을 브롬화시아노겐으로 처리하여 (182)로 전환한다. 염기로 수소화나트륨을 사용하여 적절한 브롬화알킬로 처리하여 (182)를 알킬화한다. 이 N-알킬화된 생성물을 표준 조건하에서 염기성 과산화수소로 가수분해하여 (183)을 제조한다. 삼브롬화붕소 및 염화메틸렌으로 처리함으로써 (183)을 탈메틸화한다. 제조된 페놀 (184)는 염기의 존재하에서 메틸 브로모아세테이트로 O-알킬화시키는 표준 방법에 의해 전환시키고, 수산화물로 가수분해시켜 중간체염을 형성하고 이어서 수성산에서 양성자 첨가반응시켜 목적하는 δ-카르볼린 (185)을 형성한다.
반응식 IVc에서 기술한 대로 제조된 케텐 아세탈 (81)은 염화아연의 존재하에서 벤질 비스(메톡시메틸)아민과 반응시켜 테트라히드로-베타-카르볼린 (100)을 제조한다.
(100)을 수산화리튬으로 처리하고, 염산으로 중화시키고 이어서 에틸알루미늄 디클로라이드 및 암모니아로 처리하여 R20이 수소인 탈실릴화된 아미드 (101)를 제조하고, 이를 예를 들어 에틸브로모아세테이트로 알킬화시켜 에스테르 (102)를 제조한다.
혹은, (100)을 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (101)(R20이 t-부틸디메틸실릴임)를 제조하고 이를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 탈실릴화시키고, 예를 들어 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 에스테르 (102)를 제조한다. 수산화리튬이 매개하는 가수분해로 산 (103)을 제조하고, 이는 적절한 촉매로 수소화시켜 테트라히드로-베타-카르볼린 (104)을 제조한다. 이어서 화합물 (104)을 Pd/C와 함께 카르비톨내에서 환류시킴으로써 방향족화시켜 베타-카르볼린 (105)을 제조할 수 있다.
일 용기 반응(one-pot reaction)에서, 인돌 (78)은 1당량의 n-부틸리튬, 이산화탄소 가스, 1당량의 t-부틸리튬, 및 1-디메틸아미노-2-니트로에텐으로 연속적으로 처리하여 (110)을 제조한다. 니트로알켄 (110)은 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 아민 (111)을 제조하고, 이를 에탄올 환류 내에서 메틸 글리옥실레이트로 고리화시켜 (참고문헌 9) 테트라히드로카르볼린 (112)을 제조한다. (112)의 양 질소를 알킬화시켜 중간체 (113)를 제조하고, 이를 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (114)를 제조한다. 불소화물로 탈실릴화하고, 예를 들어 에틸 이오도아세테이트로 알킬화 하여 에스테르 (115)를 제조하고, 이를 적절한 촉매상에서 수소화시키고 염기 가수분해시켜 산 (116)을 제조한다. Pd/C의 존재하에 카르비톨 내에서 환류시킴으로써 (116)을 카르볼린 (117)에 고리화시킨다.
참고문헌 9:
[Kelley, T. R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J. G. A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1972, 544-5.]
1,3-시클로헥산디온 (15)는 1,3-디클로로아세톤으로 알킬화시켜 염화물 (200)을 제조하고, 이를 시안화나트륨과 반응시켜 니트릴 (201)을 제조한다. 이를 예를 들어 아미드화벤질로 고리화시킴으로써 피롤 (202)을 제조하고, 이는 이어서 카르비톨 내에서 환류시킴으로써 방향족화하여 인돌 (203)을 형성한다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 페놀을 보호하고 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소 및 백금 산화물을 사용하여 아세토니트릴 측쇄를 환원시켜 아민 (204)을 제조한다. 환원 에탄올 내에서 메틸 글리옥실레이트로 고리화시켜 테트라히드로카르볼린 (205)을 제조하고, 이를 디-t-부틸 디카르보네이트 및 트리에틸아민으로 처리하고, 이어서 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (206)를 제조한다. 불소화물로 탈실릴화하고, 에틸 이오도아세테이트로 알킬화하고 산 가수분해하여 산(207)을 형성한 다음, 이를 카르비톨 또는 다른 적절한 고비등점 용내 내에서 환류시켜 고리화하여 (208)을 제조한다.
시판품인 산 (121)을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시키고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 실릴화하여 (122)를 제조한다. 아지드화나트륨으로 처리하여 아지드 (123)를 제조하고, 이를 에탄올중의 니트로메탄 및 수산화칼륨과 반응시키고, 이어서 무수아세트산 및 피리딘으로 처리하여 니트로올레핀 (124)을 제조한다. 크실렌 중에서 가열하여 고리화시켜 인돌 (125)을 제조한다. 예를 들어, 요오드화벤질 및 수소화나트륨으로 알킬화시켜 (126)을 제조하고, 이를 Pd/C의 존재하에 수소화시켜 아민 (127)을 형성한다. 시판품인 옥살아세트산 모노에틸 에스테르의 산염화물로 알킬화시켜 (128)을 제조하고, 이를 열적 고리화반응시켜 락탐 (129)을 제조한다. 락탐 카르보닐을 NaBH2S3로 처리하여 선택적 환원시켜 아민 (130)을 제조한다.
아민 (130)을 디-t-부틸 디카르보네이트 및 피리딘으로 보호하여 (131)을 제조하고, 이를 적절한 웨인렙 시약으로 아미드 (132)로 전환시킨다. 불소화물로 탈실릴화시키고, 예를 들어 에틸 이오도아세테이트 및 탄산칼륨으로 알킬화 시키고, 염기 가수분해시키고, 산 가수분해시켜 테트라히드로-알파-카르볼린 (133)을 제조한다.
혹은, 아민 (130)은 카르비톨 또는 다른 적절한 고비등점 용매 중에서 환류시킴으로써 고리화되어 알파-카르볼린 (141)을 제조하고, 이를 적절한 웨인렙 시약을 통하여 아미드 (142)로 전환시킨다. 상기에서 기술한 바와 같이 불소화물로 탈실릴화시키고, 에틸 이오도아세테이트 및 탄산칼륨으로 알킬화 시키고, 염기 가수분해시켜 알파-카르볼린 (143)을 제조한다.
역인돌, 즉, B가 탄소이고 D가 질소인 화합물들은 아래의 반응식 VI에 기술된 대로 제조될 수 있다.
아릴 히드라진 (209)은 적절한 프로피온알데히드와 축합시켜 히드라존을 형성하고 이를 실온에서 삼염화인으로 처리함으로써 인돌 (210)로 고리화시킨다(참고문헌 1). 인돌은 수소화나트륨과 같은 염기 및 알파-브로모 에스테르와 반응시켜 N-알킬화시켜 인돌 (211)을 제조하고 이를 루이스산(예; 염화알루미늄) 또는 라디칼 개시제(예; 트리부틸틴 하이드라이드)로 고리화시켜 테트라히드로카르바졸 (212)을 제조한다. 화합물 (212)는 반응식 III의 절차에 의해 카르바졸로 전환시킬 수 있다.
A가 피리딜인 식 III의 화합물들은 아래의 반응식 VIII에서 개시된 대로 제조할 수 있다.
시판되는 4-카르보메톡시인돌 (150)과 예를 들어 요오드화벤질 및 수소화나트륨과 같은 염기를 반응시켜 인돌 (151)을 제조한다. N-프탈로일글리신을 사염화주석과 같은 루이스산의 촉매하에서 염화아실로 아실화하여 중간체 (152)를 제조하고, 이는 환류 에탄올 내에서 히드라진으로 처리함으로써 탈보호화시켜 아민 (153)을 제조한다. (153)을 포름알데히드로 픽테트-스펭글러 고리화반응(Pictet-Spengler Cyclization)시켜 (154)를 제조하고, 이어서 이를 카르비톨 또는 다른 적절한 고비등점 용매로 방향족화시킨다. 제조된 베타-카르볼린 (155)을 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (156)를 제조하고, 이를 예를 들어, 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 (157)을 제조하고, 비누화시켜 베타-카르볼린 (158)을 제조한다.
시판품인 4-클로로인돌 (160)을 t-부틸리튬 3당량, 이어서 이산화탄소, n-부틸리튬 1당량, 1-디메틸아미노-2-니트로에텐 및 산으로 처리하여 카르복실산 (161)을 제조하고, 이를 에스테르화시켜 (162)를 제조한다. 1위치에 알킬화하고 이어서 수소화반응시켜 아미노에틸 인돌 (164)을 제조한다. 포스겐으로 고리화시켜 (165)를 제조하고 이어서 고리화시켜 카르볼린 (166)을 제조한다. (166)을 적절한 웨인렙 시약으로 처리하여 아미드 (167)을 제조하고, 이를 예를 들어 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하고 수산화나트륨으로 비누화시켜 카르볼린 (168)을 제조한다.
1,3-디온 구조 (170)는 시판품이거나 시판되는 출발 물질로부터 공지의 기술로 용이하게 제조한다. 아닐린 유도체 (25)(X=Cl, Br, 또는 I)의 제조는 상기 반응식 IIIc에 기술되어 있다. (170)의 아미노기는 적절한 보호기, 예를 들어 카르보에톡실, 벤질, CBZ 또는 BOC 보호기등으로 보호한다.
디온 (170) 및 아닐린 유도체 (25)는 메탄올, 톨루엔 또는 염화메틸렌과 같은 비간섭 용매의 존재 또는 비존재하에서, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재 또는 비존재하에서, N-클로로숙신이미드 및 디메틸 설파이드의 존재 또는 비존재하에서, 첸등(Chen, et al., 참고문헌 10) 또는 양등(Yang, et al., 참고문헌 11)의 일반적인 절차에 따라 축합시켜, 결합된 생성물 (172)을 제조한다.
화합물 (171)은 양 등의 일반적인 절차(참고문헌 8)에 따라 불활성 용매 중의 구리(I) 염을 구비한 염기 조건하에서 고리화시킨다. 유도체 (171)은 0 내지 25℃에서, HMPA와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 요오드화구리(I)과 같은 구리(I)염을 첨가하고 결과 혼합물을 25 내지 150℃에서 1 내지 48시간 동안 교반하여 화합물 (173)을 제조한다.
화합물 (171)은 또한 첸 등의 일반적인 절차(참고문헌 10)에 따라 고리화할 수도 있다. 유도체 (171)은 25 내지 150℃의 온도에서 HMPA와 같은 불활성 용매 중의, 중탄산나트륨과 같은 염기 및 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매로 처리하여 화합물 (172)를 제조한다.
화합물 (172)은 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비간섭 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 벤질할라이드로 N-알킬화시켜 케톤 (173)을 제조한다. (172)의 질소 보호기는 표준 조건하에서 제거하고 제조된 케톤은 카르비톨 또는 시멘과 같은 비간섭 용매 중에서 pd/C로 처리함으로써 탈수소화시켜 페놀계 유도체 (174)를 제조한다.
에스테르 (174)는 0 내지 110℃의 온도에서 물 또는 알코올과 같은 불활성 용매 중에서 암모니아 또는 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염을 구비하거나 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 MeClALNH2를 구비한 표준 조건하에서 대응 아미드 (175)로 전환시킨다. 화합물 38의 페놀계 산소를 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 메틸 브로모아세테이트와 같은 적절한 할로에스테르로 알킬화하여 에스테르 아미드 (176)를 제조한다. 에틸 브로모아세테이트, 프로필 브로모아세테이트, 부틸 브로모아세테이트 등과 같은 다른 할로에스테르 또한 대응 에스테르를 제조하는데 사용될 수 있다.
화합물 (176)을 메탄올-물과 같은 불활성 용매 중에서 수산화나트륨으로 비누화시키면 (177)이 제조된다. 중간체 및 최종 생성물은 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 통상적인 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 위치 이성질체 및 중간체는 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 분리될 수 있다.
[10) L.-C. Chen et al., Synthesis 385(1995)
11) S.-C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399(1991)]
이하의 실시예들은 본 발명의 화합물들의 제조를 좀 더 예시한다. 실시예들은 오직 예시적이며 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
<실시예 1>
9-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
A. 9-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드의 제조
문헌 [Julia, M. and Lenzi, J. Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263]의 방법을 사용하여 화합물 (5) (R2=6-MeO, R3(a)=H, R4=페닐)을 제조하였다. 1ㅣ1 몰비의 N-벤질-파라-아니시딘 (3) 및 에틸 3-브로모-2-시클로헥사논카르복실레이트 (Sheehan, J. and Mumaw, C.E., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2127-2129)를 디메틸포름아미드 내에 용해시키고 과량의 중탄산나트륨의 존재하에서 5일 동안 교반하여 에틸 3-N-벤질-4-메톡시아닐리노-2-시클로헥사논카르복실레이트 (4)를 제조하고, 이를 환류 벤젠 내에서 염화아연으로 처리하여 (5) (R2=6-MeO R3=H)를 제조하였다.
화합물 (5) 0.5g 및 히드라진 수화물 2-3ml이 용해된 에탄올 용액 30ml를 66시간 동안 환류시킨 다음, 냉각 및 여과하여, 405mg, 80%, mp 185-187℃의 부-표제 화합물을 제조하였다.
C21H3N3O2에 대한 원소분석:
계산치: C 72.18; H 6.63; N 12.02
실측치: C 71.90; H 6.68; N 11.87
B. 9-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
상기 A의 화합물 0.3g, 라니 니켈 촉매 2-3g, 및 에탄올 100ml의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 디캔테이션(decantation)하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/1-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 220mg, 80%, mp 154-156℃의 표제 화합물/디에틸에테르를 얻었다.
C21H22N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 75.42; H 6.63; N 8.38
실측치: C 75.58; H 6.62; N 8.24
<실시예 2>
4-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산의 제조
화합물 (7) (R2=6-MeO, R3=H, R4=페닐) 280mg의 디클로로메탄 용액 25ml를 1M의 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 3ml로 2,75시간 동안 처리하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조(粗)화합물(7) (R2=6-OH, R3=H) 290mg을 얻고, 이를 테트라히드로푸란 10ml 및 디메틸술폭시드 50ml에 용해시키고 40mg의 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 용액)으로 10분 동안 처리한 후 에틸 4-브로모부티레이트로 0.15ml로 1.75시간 동안 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 유기층을 물로 세척하고, 식염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/0-2% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 (9) (R2=-O(CH2)4CO2Et, R3=H) 340mg을 제조하고 이를 2N 황산 나트륨 2-3ml를 함유하는 에탄올 25ml 내에 용해시키고, 4.25시간 동안 교반한 후 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 300mg, 98%, mp 199-200℃의 표제 화합물을 제조하였다.
C24H26N2O4에 대한 원소분석:
계산치: C 70.92; H 6.45; N 6.89
실측치: C 70.63; H 6.49; N 6.87
<실시예 3>
3-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시프로필]포스폰산 이수화물의 제조
A. 디메틸-3-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산의 제조
테트라히드로푸란 20ml 및 디메틸술폭시드 70ml 중에 화합물 (7) (R2(a)=OH, R3=H)(실시예 2에서 제조) 840mg이 용해된 용액을 수소화나트륨 120mg(60% 미네랄 오일 용액)으로 10분간 처리하고 이어서 디메틸 3-브로모프로필포스포네이트 700mg으로 5시간 동안 처리하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜서 940mg, 75%의 무정형 고형물인 부-표제 화합물을 얻었다.
C25H131N2O5P에 대한 원소분석:
계산치: C 63.82; H 6.64; N 5.95
실측치: C 63.94; H 6.58; N 6.15
B. A의 화합물 450mg 및 트리메틸실릴 브로마이드 1.5ml이 용해된 디클로로메탄 용액 25ml를 16 시간동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 25ml에 용해시키고, 2.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로부터 결정화시켜 325mg, 78%, mp 200-201℃의 표제 화합물을 얻었다.
C23H27N2O5P·2H2O 대한 원소분석:
계산치: C 57.73; H 6.53; N 5.86
실측치: C 57.71; H 5.94; N 6.00
<실시예 4>
2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조산 수화물의 제조
A. 메틸 2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조에이트의 제조.
테트라히드로푸란 20ml 및 디메틸술폭시드 70ml 중에 화합물 (7) (R2(a)=OH, R3=H)(실시예 2에서와 같이 제조) 700mg이 용해된 용액을 수소화나트륨 100mg(60% 미네랄 오일 용액)으로 10 분간 처리하고 이어서 메틸 2-브로모메틸벤조에이트 575mg으로 2.5시간 동안 처리하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고 식염수로 세척한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/0-2% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 840mg, 90%, mp 119-120℃의 무정형 고형물인 부-표제 화합물/Et2O을 얻었다.
C29H28N2O4에 대한 원소 분석:
계산치: C 74.34; H 6.02; N 5.98
실측치: C 74.22; H 6.03; N 5.70
B. 2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조산 수화물의 제조
에탄올 100ml와 테트라히드로푸란 15ml 중에 A 부분의 화합물 670mg 및 2N의 수산화나트륨 5ml이 용해된 용액을 16.5시간 동안 교반하고, 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/2-4% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 230mg, 34%의 무정형 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
C28H26N2O4·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 71.17; H 5.97; N 5.93
실측치: C 71.31; H 5.68; N 5.65
<실시예 5>
9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드의 제조
A. N-벤질-3,5-디메톡시아닐린의 제조
3,5-디메톡시아닐린 25g(0.163몰) 및 벤즈알데히드 18.3ml(0.18몰)이 용해된 메탄올 용액 300ml를 얼음물로 냉각시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드 10.3g(0.18몰)으로 조금씩 처리하였다. 용액을 3시간 동안 교반 및 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 1-2g으로 30분간 처리한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨을 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/15-70% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 28.0g, 71%의 오일 형태의 9-벤질-3,5-디메톡시아닐린을 얻었다.
C15H17NO2에 대한 원소 분석:
계산치: C 74.05; H 7.04; N 5.76
실측치: C 74.30; H 7.12; N 5.70
B. 9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드의 제조
A의 화합물 9.72g 및 2-카르베톡시-6-브로모시클로헥사논 (J.Sheehan and C.E. Mumaw, J.Am.Chem.Soc., 72, 2127-2129, (1950))4.98g의 벤젠 용액 125ml를 72시간 동안 환류한 후, 냉각 및 여과하여 진공에서 증발시켰다. 잔류물 (12mg) 및 염화아연 10g을 벤젠 250ml 내에서 6시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N의 염산으로 세척하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔/0-5% 에틸 아세테이트 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 화합물(5) (R2=5-MeO, R3=7-MeO, R4=페닐), 1,88g을 얻고, 이를 히드라진 수화물 10ml를 함유하는 에탄올 100ml에 용해시키고 5일 동안 환류한 후, 용액을 디켄태이션시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 식염수로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 1.1g, 60%, mp 189-190℃의 표제 화합물/CH2Cl2-EtOH을 얻었다.
C22H25N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C 69.64; H 6.64; N 11.07
실측치: C 68.59; H 6.74; N 10.84
<실시예 6>
9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
실시예 5의 화합물 980mg, 라니 니켈 촉매 2g, 히드라진 수화물 1-2ml 및 에탄올 125ml의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 용액을 디캔테이션시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/1-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 820mg, 84%, mp 190-192℃의 표제 화합물/EtOH을 얻었다.
C22H24N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C 72.51; H 6.64; N 7.69
실측치: C 71.88; H 6.89; N 7.81
<실시예 7>
[9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산 나트륨염의 제조
A. 9-벤질-5-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조.
실시예 6의 화합물 1.75g(4.8mmol)을 함유하는 디메틸포름아미드 용액 50ml를 나트륨 트리에톡시드(13.5mmol)의 디메틸포름아미드 용액 75ml와 혼합한 후 100℃에서 21시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/0-4% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 825mg, 50%, mp 225-7℃의 부-표제 화합물/에탄올을 얻었다.
C21H22N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C 71.98; H 6.33; N 7.99
실측치: C 71.71; H 6.37; N 7.72
B. [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산 에틸 에스테르의 제조
디메틸포름아미드 70ml 및 테트라히드로푸란 15ml 중에 A의 생성물 700mg(2.0mmol)이 용해된 용액을 수소화나트륨 100mg(60% 미네랄 오일; 2.5mmol)으로 10분간 처리한 후 에틸 브로모아세테이트 0.3ml(2.7mmol)로 3시간 동안 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/1-2% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 670mg, 77%, mp 167-169℃의 부-표제 화합물/에테르을 얻었다.
C25H28N2O5에 대한 원소 분석:
계산치: C 68.79; H 6.47; N 6.42
실측치: C 69.57; H 6.39; N 5.77
C.[9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시아세트산의 제조
테트로히드로퓨란 20ml 및 에탄올 70ml 중에 B의 생성물 650mg이 현탁된 현탁액을 2N의 수산화나트륨 5ml로 처리한 후, 결과 용액을 15.5시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시킨 후 염산으로 산성화시켰다. 유기상을 식염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 농축, 여과하여 540mg, 87%, mp 251-254℃의 표제 화합물을 얻었다.
C23H24N2O5에 대한 원소 분석:
계산치: C 67.63; H 5.92; N 6.86
실측치: C 67.73; H 5.74; N 6.82
D. [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산 나트륨염의 제조.
C의 생성물 120mg의 에탄올 현탁액 20ml를 2.0N의 수산화나트륨 0.15ml로 처리한 후, 용해될 때까지 가온시켰다. 결과 용액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 다시 진공에서 농축시킨 후 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고 공기 건조시켜, 80mg, 63%의 무정형 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
C23H23NaN2O5·4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 63.18; H 5.39; N 6.40
실측치: C 63.31; H 5.48; N 6.25
<실시예 8>
3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-n-옥틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산 이수화물의 제조
A. 에틸 9-벤질-6-메톡시-7-n-옥틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실레이트의 제조
9-벤질-4-메톡시-5-n-옥틸아닐린 (3) (n-헵틸트리페닐포스포늄 브로마이드ㅡ를 사용하여 실시예 9, A의 절차에 따라 제조됨) 1.3mg, 2-카르베톡시-6-브로모시클로헥사논 1.0g, 중탄산나트륨 675mg 및 디메틸포름아미드 40ml의 혼합물을 5일동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물 및 염화아연 10mg이 용해된 벤젠 250ml를 6시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 세척하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-5% 디에틸에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 화합물 (5) (R2=6-MeO, R3a=7-n-옥틸, R4=페닐) 930mg을 얻고, 이를 벤젠 30ml에 용해시키고 0.67M의 메틸 클로로알루미늄 아미드 용액 15ml로 50℃에서 16시간동안 처리한 후, 냉각시키고, 얼음 및 1N 염산으로 분해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 795mg, 91%, mp 131-133℃의 부-표제 화합물/Et2O을 얻었다.
C29H38N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 77.97; H 8.58; N 6.27
실측치: C 77.75; H 8.62; N 5.99
B. 9-벤질-6-히드록시-7-n-옥틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
A의 화합물 770mg의 디클로로메탄 용액 75ml를 1M의 삼브롬화붕소 10ml의 디클로로메탄 용액 10ml로 1.75시간동안 처리한 후 얼음 및 1N 염산으로 분해시켰다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/1-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 360mg, 47%, mp 223-225℃의 표제 화합물을 얻었다.
C28H36N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 77.74; H 8.39; N 6.48
실측치: C 77.97; H 8.45; N 6.40
C. 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-n-옥틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산 이수화물의 제조
테트라히드로푸란 10ml 및 디메틸포름아미드 70ml중에 B의 화합물 360mg이 용해된 용액을 수소화나트륨 40mg(60% 미네랄 오일 용액)으로 15분간 처리하고, 이어서 디메틸 3-브로모프로필포스포네이트 230mg으로 4시간 동안 처리하고, 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/1-5% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 화합물 (9) (R2=6-(MeO)2P=O(CH2)3, R3=7-n-옥틸, R4=페닐) 290mg을 얻고, 이를 디클로로메탄 30ml 및 트리메틸실릴 브로마이드 1ml에 용해시키고, 20시간동안 교반한 후, 진공에서 증발시키고, 메탄올 30m에 용해시켜, 2.25시간동안 교반하고, 진공에서 증발시킨 후, 벤젠-메탄올-디에틸에테르의 혼합물로부터 결정화시켜, 185mg, 67%, mp 160-162℃의 표제 화합물을 얻었다.
C31H43N2O5P·2H2O에 대한 원소분석:
계산치: C 63.03; H 8.02; N 4.74
실측치: C 63.18; H 7.53; N 4.93
<실시예 9>
4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산의 제조
A. 벤질 9-벤질-6-메톡시-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실레이트의 제조
5-니트로살리카알데히드 22g(0.13몰), 요오드화메틸 10ml(0.16몰), 탄산칼슘 28g(0.2몰), 디메틸술폭시드 75ml, 및 2-부타논 125ml의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-50% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 15g, 67%의 화합물 (1) (R2=4-MeO R3(a)=3-CHO)를 얻었다.
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 19.6g(0.055몰)의 테트라히드로푸란 현탁액 30ml를 -5℃로 냉각시킨후, n-부틸 리튬 35ml(1.6M의 헥산 용액, 0.055몰)로 천천히 처리하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 45분 이상동안 실온까지 승온시켰다. 상기에서 제조한 알데히드 9.1g(0.050몰)의 용액을 이 황색의 용액에 첨가시키고 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/15-50% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 7.7g, 86%의 화합물 (1) (R2=4-MeO R3(a)=3-CH2=CH)를 얻었다.
이 생성물 및 10% Pd/C 3g이 용해된 에탄올 200ml를 수소 1 대기압하에서 6시간동안 교반한 후, 진공에서 증발시켜 (2) (R2=4-MeO, R3(a)=3-CH3CH2)를 얻었다. 이 조(粗) 화합물 및 벤즈알데히드 5ml를 함유하는 메탄올 150ml를 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.5g을 조금씩 첨가하면서 0-5℃에서 교반하였다. 이 온도에서 60분 더 둔 후에, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/5-15% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 6.0g, 60%의 9-벤질-4-메톡시-5-에틸아닐린을 얻었다.
9-벤질-4-메톡시-5-에틸아닐린 3.3g, 2-카르베톡시-6-브로모시클로헥사논 3.7g, 중탄산나트륨 1.3g 및 디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 5일 동안 교반시킨후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물 및 염화아연 10g이 용해된 벤젠 250ml를 1.75시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N의 염산으로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-20% 디에틸에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2.6g, 50%, mp 85-86℃의 부-표제 화합물/EtOH을 얻었다.
C25H29NO3에 대한 원소분석:
계산치: C 76.70; H 7.47; N 3.58
실측치: C 77.00; H 7.56; N 3.69
B. 9-벤질-6-메톡시-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
벤젠 75ml 및 0.67M의 메틸클로로암모늄 아미드의 벤젠/톨루엔 용액 30ml중에 A의 화합물 2.6g이 용해된 용액을 24시간 동안 50℃까지 가열하고, 냉각하고, 1N의 염산으로 분해한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 2.2g, 91%, mp 168-169℃의 부-표제 화합물/CH2Cl2-EtOH을 얻었다.
C23H26N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 76.21; H 7.23; N 7.73
실측치: C 76.55; H 7.74; N 6.84
C. 4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시)부티르산의 제조
디클로로메탄 150ml 및 1M의 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 15ml중에 B의 화합물 2.1g이 용해된 용액을 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 분해한 후, 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜 1.6g, 80%, mp 255℃ dec.의 화합물 (7) (R2(a)=6-HO, R3=7-에틸, R4=페닐)/염화메틸렌-에탄올을 얻었다. 테트라히드로푸란 20ml및 디메틸포름아미드 70ml중에 이 물질 750mg이 용해된 용액을 수소화나트륨 100mg(60% 미네랄 오일 용액)으로 10분 동안, 이어서 에틸 4-브로모부티레이트 0.33ml로 4.5시간 동안 처리한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/1-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 625mg, 64%, mp 13-135℃의 화합물(9)(R2=6-EtO2CCH2CH2CH2O, R3=7-에틸)/염화에틸렌-에탄올을 얻고, 이를 테트라히드로푸란 10ml 및 2N의 수산화나트륨 3ml를 함유하는 에탄올 40ml에 용해시키고 22시간동안 교반하였다. 용액을 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였따. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 410mg, 73%, mp 208-210℃의 표제 화합물/CH2Cl2-EtOH을 얻었다.
C26H30N2O4·0.4H2O에 대한 원소분석:
계산치: C 64.05; H 7.15; N 5.54
실측치: C 71.76; H 6.90; N 6.56
<실시예 10>
3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산의 제조
A. 디메틸 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스포네이트의 제조
테트라히드로푸란 20ml 및 디메틸포름아미드 75ml 중에 실시예 8의 화합물 750mg이 용해된 용액을 수소화나트륨 100mg(60% 미네랄 오일용액)으로 10분간, 이어서 디메틸-3-브로모프로필포스포네이트 510g으로 5.25시간 처리한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌/1-5% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 655mg, 61%의 무정형 고형물인 부-표제 화합물을 얻었다.
C27H38N2O5P에 대한 원소분석:
계산치: C 64.12; H 7.15; N 5.54
실측치: C 64.27; H 7.00; N 5.92
B. 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산의 제조
A의 화합물 및 트리메틸실릴 브로마이드 1ml가 용해된 디클로로메탄 용액 30ml를 18시간동안 교반하고, 진공에서 증발시킨 후, 메탄올 25ml에 용해시키고, 3.75시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시켜 475mg, 80%, mp 235-238℃ dec.의 표제 화합물을 얻었다.
C28H31N2O5P에 대한 원소분석:
계산치: C 63.82; H 6.64; N 5.95
실측치: C 63.56; H 6.62; N 6.07
<실시예 11>
(S)-(+)-4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산의 제조
A. (S)-(-)-1-[(S)-(+)-9-벤질-6-메톡시-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-일]카르보닐-4-벤질-2-옥사졸리디논의 제조
테트라히드로푸란 25ml, 에탄올 150ml 및 5N의 수산화나트륨 25ml 중에 실시예 8의 화합물 8.9g이 용해된 용액을 21시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후, 5N의 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜 76g, 92%의 대응산을 얻고, 이를 디메틸 포름아미드 0.5ml를 함유하는 디클로로메탄 200ml에 현탁시키고 염화옥살릴 2.2ml로 30분간 처리한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 100ml에 용해시켜, -75℃에서 이를 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 25mmol가 용해된 테트라히드로푸란 150ml에 n-부틸리튬 25mmol를 첨가하여 제조한 용액에 천천히 첨가하였다. 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/15-60% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3.3g, 28%의 (S,S)-부분입체이성질체를 먼저 얻고, 이어서 1.2g, 11%의 혼합물을, 이어서 3.3g, 28%의 (R,S)-부분입체이성질체를 얻었다.
C33H34N2O4에 대한 원소분석:
계산치: C 75.84; H 6.56; N 5.36
실측치: C 76.09; H 6.44; N 5.42
B. (S)-(+)-9-벤질-6-메톡시-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
-5℃에서 A의 표제 화합물 3.2g(6몰)의 테트라히드로푸란 용액 50ml를, 벤질알코올 60mmol이 용해된 테트라히드로푸란 150ml에 n-부틸리튬 60mmol을 첨가하여 제조한 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 20분간 교반한 후에, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-15% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2.6g, 93%의 카르바졸-4-카르복실산의 벤질에스테르를 얻고, 이를 벤젠 100ml 중의 메틸클로로알루미늄 아미드 4당량으로 50℃에서 18시간 동안 처리한 후에, 냉각시키고, 얼음-염산으로 분해시킨후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨후, 진공에서 증발시켜 2.5g, 100%, mp 184-186℃, 회전 589 +39.7도의 부-표제 화합물을 얻었다.
C23H26N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 76.21; H 7.23; N 7.73
실측치: C 76.19; H 7.29; N 7.69
C. (S)-(+)-9-벤질-6-히드록시-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
상기 6-메톡시 유도체 2.4g의 디클로로메탄 용액 200ml를 1M의 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 20ml로 2.5시간 동안 처리하고, 얼음-물로 분해하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 2.2g, 100%, mp 240-242℃의 6-히드록시테트라히드로카르바졸/EtOH-CH2Cl2을 얻었다.
C22H24N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 75.84; H 6.94; N 8.04
실측치: C 76.01; H 7.18; N 8.13
D. (S)-(+)-에틸 4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티레이트의 제조
테트라히드로푸란 25ml 및 디메틸포름아미드 125ml 중에 상기 6-히드록시카르바졸 2.1g(6mmol)이 용해된 용액을 수소화나트륨 280mg(60% 미네랄오일; 7mmol)으로 5분간 처리하고, 이어서 에틸 4-브로모부티레이트 1.0ml(7mmol)로 1.5시간 동안 처리한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/0-5% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 760mg, 29%, mp 188-190℃/MeOH, 회전 589 +32.2도의 부-표제 화합물을 얻었다.
C28H34N2O4에 대한 원소분석
계산치; C 72.70; H 7.41; N 6.06
실측치: C 72.94; H 7.34; N 6.20
E. (S)-(+)-4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산의 제조
물 15ml 및 테트라히드로푸란 50ml 중에 상기 에스테르 635mg 및 수산화리튬 250mg이 용해된 용액을 5시간 동안 교반하고, 에테르로 세척하고, 1N의 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 260mg, 44%, mp 188-190℃, 회전 589 +22.8도의 표제 화합물을 얻었다.
C26H30N2O4에 대한 원소분석:
계산치: C 71.87; H 6.96; N 6.45
실측치: C 72.08; H 7.11; N 6.32
<실시예 12>
4-[9-벤질-4-카르바모일-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
A. 메틸 2-메톡시-5-니트로신나메이트의 제조
2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드 11.0g(0.06몰) 및 메틸 트리페닐포스포라닐리덴 아세테이트 23.1g(0.07몰)이 용해된 테트라히드로푸란 용액 250ml를 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 14.0g, 97%, mp 156-158℃의 부-표제 물질을 얻었다.
C11H11NO5에 대한 원소분석 :
계산치: C 55.70; H 4.67; N 5.90
실측치: C 55.92; H 4.64; N 6.01
B. 9-벤질-6-메톡시-7-(3-아미노-3-옥시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실레이트의 제조
상기 신나메이트 14g, 10% Pd/C 5g, 테트라히드로푸란 100ml 및 에탄올 150ml의 혼합물을 수소 1 대기압 하에서 14시간 동안 교반하고, 여과 및 진공에서 증발시켜 11.5g, 94%의 메틸 3-(2-메톡시-5-아미노페닐)프로피오네이트, (2)를 제조하고, 이를 벤즈알데히드 7ml를 함유하는 메탄올 200ml에 용해시켜 0-5℃로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 5g을 조금씩 첨가한 후, 용액을 이 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물로 분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-25% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 11.4g, 70%의 메틸 3-(9-벤질-2-메톡시-5-아미노페닐)프로피로네이트를 제조하였다. 이 물질 4.5g(15mmol), 2-브로모-6-에톡시카르보닐시클로헥사논 5g(20mmol), 중탄산나트륨 2.5g(30mmol) 및 디메틸포름아미드 75ml의 혼합물을 4일 동안 교반하고, 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으으로 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물 및 염화아연 15g이 용해된 벤젠 300ml를 물 분리기로 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 1N의 염산으로 잘 교반하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/0-25% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3.0g, 40%의 에틸 9-벤질-6-메톡시-7-(2-메톡시카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실레이트를 얻고, 이를 90ml의 벤젠에 용해시켜 메틸클로로알루미늄 아미드 4당량으로 50℃에서 3시간 동안 처리한 후, 냉각하고, 얼음-염산으로 분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜 1.97g, 73%, mp 125-130℃의 에틸 9-벤질-6-메톡시-7-(3-아미노-3-옥시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실레이트를 얻었다.
C24H27N3O3에 대한 원소분석 :
계산치: C 71.87; H 6.96; N 6.45
실측치: C 71.62; H 7.02; N 6.51
C. 9-벤질-6-메톡시-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드 및 9-벤질-6-메톡시-7-(3-아미노-3-옥시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
상기 에스테르 2.0g의 벤젠 현탁액 100ml를 메틸클로로알루미늄 아미드 4 당량와 함께 66시간 동안 50℃로 가열하고, 냉각시킨 후, 얼음-염산으로 분해시키고, 에틸 아세테이트와 함께 흔든 후, 여과하여, 380mg, 21%, mp 253-255℃의 9-벤질-6-메톡시(3-아미노-3-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드를 얻었다.
C24H27N3O3에 대한 원소분석 :
계산치: C 71.09; H 6.71; N 10.36
실측치: C 70.85; H 6.83; N 10.20
여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/2-7% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 395mg, 22%의 상기 비스 아미드와, 560mg, 33%, mp 177-180℃의 부표제 물질/에테르를 얻었다.
C24H25N3O2에 대한 원소분석:
계산치: C 74.39; H 6.50; N 10.85
실측치: C 72.55; H 6.50; N 10.09
D. 9-벤질-6-히드록시-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
C의 생성물 500mg, 1M의 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 10m 및 디클로로메탄 75ml로 이루어진 용액을 45시간 동안 교반하고, 얼음-물로 분해하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/2-5% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 225mg, 47%, mp 238-240℃의 부-표제 화합물을 얻었다.
C23H23N3O2에 대한 원소분석:
계산치: C 73.97; H 6.21; N 11.25
실측치: C 73.74; H 6.29; N 11.48
E. 에틸 4-[9-벤질-4-카르복사미도-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티레이트의 제조
테트라히드로푸란 5ml 및 디메틸포름아미드 20ml 중에 상기 6-히드록시테트라히드로카르바졸 210mg(0.6mmol)이 용해된 용액을 수소화나트륨 40mg(60% 미네랄 오일 용액; 0.8mmol)로 5분간, 이어서 에틸 4-브로모부티레이트 0.1ml(0.9mmol)로 2시간 동안 처리한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/1-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 190mg, 70%, mp 122-124℃의 부-표제 화합물/에테르를 얻었다.
C29H33N3O4에 대한 원소분석:
계산치: C 71.44; H 6.82; N 8.62
실측치: C 71.51; H 6.77; N 8.38
F. [9-벤질-4-카르복사미도-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
상기 에스테르 175mg 및 2N의 수산화나트륨 2ml이 용해된 에탄올 용액 20ml를 15시간 동안 교반하고, 1N의 염산으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 125mg, 76%, mp 184-192℃의 표제 화합물을 얻었다.
C27H29N3O4에 대한 원소분석:
계산치: C 70.57; H 6.36; N 9.14
실측치: C 70.78; H 6.52; N 9.38
<실시예 13>
4-[9-벤질-4-카르복사미도-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
A. 3-(2-페닐에테닐)-4-메톡시 니트로벤젠의 제조
벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 14.3g(33mmo)의 테트라히드로푸란 현탁액 200ml를 -5℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬 21ml(1.6M의 헥산용액: 34mmol)로 천천히 처리하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 교반하고 60분 이상 실온까지 가온하였다. 2-메톡시-5-니트로살릭알데히드 5.4g(30mmol)의 테트라히드로푸란 용액 50ml를 한방울씩 재빨리 첨가하고, 이어서 2시간동안 교반한 후, 물로 희석히시고, 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/15-25% 에테르로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 7.8g, 93%, mp 109-111℃의 부-표제 물질/에테르-헥산을 얻었다.
C15H13NO3에 대한 원소분석:
계산치: C 70.58; H 5.13; N 5.49
실측치: C 70.85; H 5.17; N 5.60
B. N-벤질-3-(2-페닐에틸)-4-메톡시아닐린의 제조
A의 생성물 7.8g, 10% Pd/C 54g, 테트라히드로푸란 25ml 및 에탄올 175ml의 혼합물을 수소 1 대기압 하에서 6.5시간 동안 교반하고, 여과한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 벤즈알데히드 3ml를 함유하는 메탄올 200ml에 용해시켜 -5℃로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(6g)을 조금씩 첨가한 후, 용액을 3시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/5-10% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 4.8g, 50%(두 단계)의 오일 형태의 부-표제 물질을 얻었다.
C22H23NO에 대한 원소분석:
계산치: C 83.24; H 7.30; N 4.41
실측치: C 83.53; H 7.30; N 4.69
C. N-벤질-6-메톡시-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
B의 생성물 1.6g(5.0mmol), 에틸 3-브로모-2-시클로헥사논 카르복실레이트 1.5g(6mmol), 중탄산나트륨 1.0g(12mmol) 및 디메틸포름아미드 40ml의 혼합물을 6일동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물 및 염화아연 3.5g(30mmol)이 용해된 벤젠 250ml를 물 트랩으로 6시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 1N의 염산으로 잘 교반하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/10-20% 에테르 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 910mg, 39%의 오일 형태의 에틸 9-벤질-6-메톡시-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실레이트를 얻고, 이를 벤젠 60ml에 용해시키고, 0.67M의 메틸클로로알루미늄 아미드의 벤젠:톨루엔(2:1) 용액 10-15ml와 혼합하고 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음-물로 분해한 다음, 디클로로메탄:이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/1-2% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 630mg, 76%, mp 165-166℃의 부-표제 물질/에탄올을 얻었다.
C29H30N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 79.42; H 6.90; N 6.39
실측치: C 79.64; H 6.90; N 6.32
D. 9-벤질-6-히드록시-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
C의 생성물 610mg의 디클로로메탄 용액 100ml를 1M의 삼브롬화붕소 5ml의 디클로로메탄 용액 5ml로 4시간동안 처리하고, 얼음-물로 분해하고, 식염수로 세척하고, 3:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 580mg, 100%, mp 209-211℃의 부-표제 생성물/에탄올을 얻었다.
C28H28N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 78.84; H 7.09; N 6.57
실측치: C 78.54; H 6.79; N 6.33
E. 에틸 4-[9-벤질-4-카르복사미도-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
디메틸포름아미드 50ml 및 테트라히드로푸란 10ml 중에 D의 생성물 560mg(1.3mmol)이 용해된 용액을 수소화나트륨 60mg(60% 미네랄 오일 용액; 1.5mmol)로 5분간 처리하고, 이어서 에틸 4-브로모부티레이트 0.2ml(1.4mmol)로 3시간 동안 처리한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/1-2% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 535mg, 75%, mp 144-146℃의 부-표제 화합물/에탄올을 얻었다.
C34H38N2O4에 대한 원소분석:
계산치: C 75.81; H 7.11; N 5.20
실측치: C 75.71; H 7.10; N 5.12
F. 4-[9-벤질-4-카르복사미도-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
테트라히드로푸란 25ml 및 에탄올 25ml 중에 E의 생성물 520mg 및 2N의 수산화나트륨 4ml이 용해된 용액을 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산으로 산성화시킨 다음, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 230mg, 44%, mp 202-205℃의 표제 화합물을 얻었다.
C32H34N2O4에 대한 원소분석:
계산치: C 75.27; H 6.71; N 5.49
실측치: C 75.04; H 6.69; N 5.41
<실시예 14>
4-[9-벤질-4-카르복사미드카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
A. 9-벤질-6-메톡시카르바졸-4-카르복사미드의 제조
실시예 1, A의 테트라히드로카르바졸 2.5g 및 카르비톨 130ml중의 5% Pd/C 5g의 혼합물을 7시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-에탄올로부터 결정화시켜 1.1g, 44%, mp 226-226℃의 부-표제 물질을 얻었다.
C21H18N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 76.34; H 5.49; N 8.48
실측치: C 76.61; H 5.75; N 8.41
B. 9-벤질-6-히드록시카르바졸-4-카르복사미드의 제조
상기의 A의 6-메톡시카르바졸 1.0g 및 1M의 삼브롬화붕소 10ml이 현탁된 디클로로메탄 현탁액 250ml를 2시간 동안 교반시키고, 얼음-물로 분해시킨 후 3:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 1.0g, 100%, mp 246-248℃의 부-표제 화합물을 얻었다.
C20H16N2O2·0.3H2O에 대한 원소분석:
계산치: C 74.66; H 5.20; N 8.71
실측치: C 74.46; H 5.19; N 8.45
C. 4-[9-벤질-4-카르복사미도카르바졸-6-일]옥시부티르산의 제조
테트라히드로푸란 25ml 및 디메틸포름아미드 75ml 중에 상기 6-히드록시카르바졸 700mg(2.2mmol)이 용해된 용액을 수소화나트륨 100g(60% 미네랄 오일 용액; 2.5mmol)로 5분간, 이어서 에틸 4-브로모부티레이트 0.35ml(2.5mmol)로 3시간 동안 처리한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/0-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 700mg, 74%, mp 150-152℃의 O-알킬화된 유도체를 얻고, 이를 에탄올 75ml 및 2N의 수산화나트륨 5ml에 용해시키고, 16시간 동안 교반한 후, 1N의 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 증발시켜 475mg, 72%, mp 252-254℃의 표제 화합물을 얻었다.
C24H22N2O4에 대한 원소분석:
계산치; C 71.63; H 5.51; N 6.96
실측치: C 71.39; H 5.66; N 6.72
<실시예 15>
[9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시부티르산의 제조
실시예 7, D의 생성물 430mg, 5% Pd/C 2.0g 및 카르비톨 20ml의 혼합물을 21시간 동안 가열, 환류시키고, 냉각 및 여과하였다. 여과액을 물로 희석시키고, 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄한 후 여과시켜 고체 테트라히드로카르바졸을 제거하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 125mg, 31%의 표제 물질을 얻었다.
C23H20N2O5·0.4H2O에 대한 원소분석:
계산치: C 67.11; H 5.09; N 6.81
실측치: C 67.25; H 5.19; N 6.75
<실시예 16>
메틸 [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산의 제조
A. 9-벤질-4-카르바모일-5,7-디메톡시카르바졸의 제조
실시예 6의 생성물 2.0g, 5% Pd/C 2g 및 카르비톨 100ml의 혼합물을 17시간 동안 환류시키고, 뜨거울 때 여과시켜 고형물을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였따. 여과액을 모아서 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 1.4g, 70%, mp 240-243℃의 부-표제 물질을 얻었다.
C22H20N2O3에 대한 원소분석:
계산치: C 73.32; H 5.59; N 7.77
실측치: C 74.26; H 5.73; N 8.04
B. 9-벤질-4-카르바모일-5-히드록시-7-메톡시카르바졸의 제조
A의 생성물 1.2g(3.3mmol) 및 나트륨 에탄에티올레이트 10mmol가 용해된 디메틸포름아미드 용액 100ml를 100℃에서 42시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 염산으로 pH를 5-6으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 550mg, 48%, mp 234-236℃의 생성물을 얻었다.
C21H18N2O3에 대한 원소분석:
계산치: C 72.82; H 5.24; N 8.09
실측치: C 72.54; H 5.19; N 8.04
C. 메틸 [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산의 제조
디메틸포름아미드 40ml 및 테트라히드로푸란 수ml 중에 B의 생성물 430mg(1.2mmol)이 용해된 용액을 수소화나트륨 60mg(60% 미네랄 오일 용액; 1.5mmol)로 15분간 처리하고, 이어서 메틸 브로보아세테이트 0.13ml(1.4mmol)로 16시간 동안 처리한 후, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하고, 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/1-3% 메탄올 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 320mg, 62%, mp 170-172℃의 표제 화합물을 얻었다.
C24H22N2O5에 대한 원소분석:
계산치: C 68.89; H 5.30; N 6.69
실측치: C 68.64; H 5.41; N 6.57
D. [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산 나트륨염의 제조
C의 생성물 60mg(0.15mmol)의 에탄올 현탁액 30ml에 2.0N의 수산화나트륨 0.075ml을 첨가하였다. 혼합물을 용액이 될 때까지 가열하고, 냉각하여, 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여, 진공에서 농축시키고, 냉각한 다음 여과하여 50mg, 80%의 무정형 고형물인 생성물을 얻었다.
MS (FAB+) 427.2: MS (이온 스프레이) +Q1 405.5, -Q1 403.5
<실시예 17>
9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
디메틸포름아미드 146ml 및 테트라히드로푸란 31ml 중에 실시예 7, A의 생성물 1.47g (4.19몰)이 용해된 용액을 수소화나트륨 210mg(60% 미네랄오일 용액; 5.24mmol)로 10분간 처리한 후, 이어서 브로모아세토니트릴 0.39ml(0.66mmol)로 3.5시간 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 식염수로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 0.4%의 메탄올을 함유하는 염화메틸렌 구배로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.34g, 82%의 표제 생성물을 얻었다.
C23H23N3O3에 대한 원소분석:
계산치: C 70.93; H 5.95; N 10.79
이론치: C 70.67; H 6.06; N 10.83
<실시예 18>
9-벤질-7-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일-메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드의 제조
실시예 17의 화합물의 일부인 0.45g (1.16몰)을 트리-n-부틸의 수소화물 용액 5ml와 함께 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 아세토니트릴 125ml, 테트라히드로푸란 25ml 및 아세트산 50ml의 혼합물에 처가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산으로 4번 추출하고 잔류물을 진공에서 증발시켰다. 아세톤과 헥산으로 결정화시켜 0.30g, 60%의 표제 화합물을 얻었다.
C23H24N6O3에 대한 원소분석:
계산치; C 63.88; H 5.59; N 19.43
이론치: C 64.06; H 5.64; N 19.28
<실시예 19>
2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼-5-일)옥시]아세트산의 제조
A. 4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌의 제조
이미다졸(15.3g, 225mmol)을 주위 온도에서 4-히드록시인돌(20g, 50mmol)의 무수 CH2Cl2용액 300ml에 첨가하였다. 결과 혼합물을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(25g, 165mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 300ml에 부었다. 층이 분리되면, 수층을 CH2Cl2(2 X 100ml)로 추출하였다. 유기상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시킨후, 여과시키고 진공에서 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 조(粗) 잔류물을 프렙(Prep) 500 (실리카겔; 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 정량의 밝은 자주색의 왁스 고형물 형태의 표제 화합물을 얻었다.
MS(이온 스프레이, NH4OAc) m/e [M+1]+248, [M-1]-246.
C14H21NOSi에 대한 원소분석:
계산치: C 67.96; H 8.55; N 5.66
실측치: C 69.10; H 8.79; N 5.70
B. 에틸 [4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌]-3-아세트산의 제조
인돌 (78) (247mg, 1.00mmol)의 건조 테트라히드로푸란 용액(2ml)을 질소 분이기하에서 -10℃로 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬(0.625ml, 1.00mmol)의 1.6M 헥산 용액을 30초 이상 주사기로 한방울씩 첨가하였다. 결과 용액을 15분간 교반하고, 염화아연(1.0ml, 1.0mmol)의 1M 에테르 용액을 한번에 첨가하였다. 용액을 주위온도까지 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 에틸이오도아세테이트 (0.118ml, 1.00mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물은 색이 짙어졌으나 투명한 상태로 남아 있었다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌으로 용리하면서 실리카겔(30 x 35 mm 칼럼)상에서 직접적으로 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 192mg(57.8%)를 얻었다.
MS(이온 스프레이, NH4OAc) m/e [M+1]+334, [M-1]-332.
C18H27NO3Si에 대한 원소분석:
계산치: C 64.86; H 8.11; N 4.20
실측치: C 65.11; H 8.02; N 4.24
C. 에틸 [2,9-비스-벤질-5-(t-부틸디메틸실릴)옥시-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린]-4-아세트산의 제조
에스테르 (79)(5.08g, 15.2mmol)의 건조 테트라히드로푸란 용액(100ml)를 -78℃까지 냉각한 후, 0.5M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액(32ml, 16mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 결과 용액을 10분간 교반 한 후, 요오드화벤질(3.32g, 15.2mmol)을 한번에 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물의 온도를 0℃까지 신속하게 올린 다음, 주위 온도까지 천천히 올렸다. 주위온도에서 75분간 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 10% 시트르산, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이 에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 염화메틸렌/헥산 500ml와 이어서 염화메틸렌 500ml로 용리하면서 실리카겔(70 x 130mm 용액)상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 모아서 진공에서 농축시켜 갈색 오일의 에틸 [1-벤질-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌]-3-아세트산 5.90g(91%)를 얻었다.
벤질아민(2.14g, 20.0mmol) 및 파라포름알데히드(1.80g, 120mmol)을 모아서 무수 메탄올(10ml)내에서 2시간 동안 가온, 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 진공에서 30분동안 건조시켜 수성 백색 오일인 벤질 비스(메톡시메틸)아민 조(粗)화합물을 수득하였다. 이 물질을 정제없이 즉시 사용하였다.
에틸 [1-벤질-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시인돌]-3-아세트산(190mg, 0l45mmol)이 용해된 건조 테트라히드로푸란의 냉각 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.98ml, 0.49mmol)의 0.5M 톨루엔 용액을 주사기로 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후에, 트리메틸실릴클로라이드(0.057ml,0.45mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가열한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에서 30분간 건조시켜 트리메틸실릴케텐 아세탈(81)을 수득하였다. 잔류 케텐 아세탈(81)을 염화메틸렌(30ml)에 즉시 용해시키고, 이를 갖 제조한 벤질 비스(메톡시메틸)아민(175mg, 0.90mml)에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 1M의 염화아연 에테르 용액(0.9ml, 0.9mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가열한 후에 45분간 더 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후 1:4의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카겔 플러그를 통과시켰다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 농축시킨 후 메탄올과 암모니아로 SCX 카트리지(1g, Varian)상에서 더 정제시켰다. 원하는 분획을 모아서, 농축시킨 후 염화메틸렌으로 용리하여 실리카겔상에서 최종적으로 정제하여 표제 트리시클릭 인돌 34mg(14%)을 수득하였다.
MS(이온 스프레이, NH4OAc) m/e [M+1]+555
C34H42N2O3Si에 대한 원소분석:
계산치: C 73.64; H 7.58; N 5.05
실측치: C 73.42; H 7.61; N 5.15
D. 에틸 2-[(2,9-비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼-5-일)옥시]아세트산의 제조
C의 화합물 565mg(1.02mmol)이 용해된 1:1 메탄올/테트라히드로푸란 용액 10ml를 질소분위기하에서 1N의 수산화리튬 5ml(5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 재빨리 가열한 후, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 약 5ml가 될 때까지 농축시켰다. 1N의 염산으로 용액의 pH를 ∼5 내지 6으로 조절하였다. 제조된 침전물을 수거하여 건조시켜 히드록시산 430mg(102%)를 수득하였다.
이 생성물을 1:1 테트라히드로푸란/염화메틸렌 30ml 중의 히드록시벤조트리아졸(160mg, 1.19mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(940mg, 2.30mmoL)로 현탁시켰다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 암모니아 가스로 포화시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔 플러그에 통과시켰다. 용리액을 증발시켜 카르복사미드 175mg(43%)를 수득하였다.
이 화합물을 건조 테트라히드로푸란 3ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 다음 0.5M의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 함유하는 톨루엔(0.85ml, 0.25mmol)으로 처리하였다. 용액을 10분간 교반한 후 에틸 브로모아세테이트를 한번에 첨가하였따. 반응물을 주위 온도로 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물 86mg(41%)을 수득하였다.
MS(이온 스프레이, NH4OAc) m/e [M+1]+498.
C30H31N3O4에 대한 원소분석:
계산치: C 72.43; H 6.24; N 8.45
실측치: C 72.54; H 6.36; N 8.64
E. 2-[(2,9-비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼-5-일)옥시]아세트산의 제조
D의 화합물(78mg, 0.16mmol)의 1:1의 테트라히드로푸란/메탄올 용액 2ml를 1M의 수산화리튬(0.63ml, 0.63mmol)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색의 고형물을 얻었다. 고형물은 물 2ml에 현탁시키고 1N의 염산으로 pH를 ∼5 내지 6으로 조절하여 다소 상이한 백색의 고형물을 형성하였따. 새로운 고형물을 여과하여 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 68mg(93%)를 얻었다.
MS(이온 스프레이, NH4OAc) m/e [M+1]+470
C28H27N3O4·0.8 H2O:
계산치: C 69.49; H 5.96; N 8.68
실측치: C 69.50; H 5.64; N 8.54
트리시클릭 화합물의 치료 용도
상기 기술한 화합물들은 아라키돈산에 대한 길항제로서 또는, 아라키돈산 캐스캐이드시 5-리포옥시지나아제, 시클로옥시지나아제 등과 같은 아라키돈산 하의 다른 활성 제형로서 작용함으로써가 아니라, 인간 sPLA2를 주로 직접적으로 억제함으로써 그들의 유익한 치료 효과를 달성한다고 믿어진다.
sPLA2가 매개하는 지방산의 방출의 억제하는 본 발명의 방법은 sPLA2를 치료학적 유효량의 화학식(III)의 화합물 또는 그 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상, 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 류마티스성 관절염의 병리 현상을 경감시키는 여 포유류(예; 인간)의 치료 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식(III)의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. "치료학적 유효량"이란 sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하여 아라키돈산 캐스캐이드 및 이들의 유해한 생성물을 억제하거나 방지하는데 충분한 양이다. sPLA2를 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 치료학적 양은 체액 샘플을 취해서 통상적인 방법으로 sPLA2함량을 분석함으로써 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 약제
앞에서도 주목한 바와 같이 본 발명의 화합물들은 sPLA2가 매개하는 아라키돈산과 같은 지방산의 방출을 억제하는데 유용하다. "억제"라는 용어는 본 발명의 화합물에 의한 sPLA2가 야기하는 지방산의 방출의 방지 또는 치료학적으로 유의미한 감소를 의미한다. "제약학적으로 허용가능한"이라는 말은, 담체, 희석제 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 상용될 수 있어야 하며, 수령자에게 유해한 것이어서는 안된다는 뜻이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 어떠한 심각한 부작용도 일으키지 않고 일반적으로 유효한 결과를 내는 양만큼 투여되는 것이 가장 바람직하고, 이는 단위 투여되거나 또는, 필요하다면, 투여량은 하루중 적절한 회수로 여러번에 나누어 투여될 수 있다.
치료 또는 예방의 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 투여량은, 물론, 예를 들어, 투여 경로, 개개 환자의 나이, 체중 및 반응, 치료 대상인 질환 및 환자 증후의 정도 등의, 병을 둘러싼 특정 환경에 의해 결정된다. 통상적인 일일 투여량은 비독성 투여 함량인 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg (본 발명의 활성 화합물/체중)이다.
바람직한 약학적 조성물은 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 이들 중 임의의 형태이다. 일 단위 투여량의 조성물 내의 활성 성분의 양은 관련되는 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000mg 정도에서 변하거나 조절될 수 있다. 환자의 나이 및 질환에 따른 투여량의 통상적인 변화가 필요할 수도 있음을 이해하여야 할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라서도 변한다.
"만성" 질환이란 진행 속도가 느리고 오래 지속되어 악화되는 질환을 의미한다. 이 경우, 이는 진단될 때 치료하여, 병의 과정 전체에 걸쳐 계속되어야 한다. "급성" 질환이란 단기간 악화되었다가 이어서 차도가 있는 질환이다. 급성의 겨우, 화합물은 증후가 시작될 때 투여하고, 증후가 사라지면 투여를 중단한다.
췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 류마티스성 관절염은 급성 또는 만성으로 일어날 수 있다. 따라서, 이들 질환들의 치료는 급성 및 만성 형태 모두를 고려한다. 한편 패혈증성 쇼크 및 성인 호흡 곤란 증후군은 진단시 치료하여야 하는 급성 질환이다.
화합물은 경구, 분무식, 관장, 경피(經皮), 피하, 정맥, 근육내 및 비내 투여를 비롯한 각종 경로에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 약제는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 이들의 담체 또는 희석제를 합함(예; 혼합)으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 약제는 널리 공지되고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다.
본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 보통 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태인 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 담체 내에 둘러싸인다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 부형제로 작용하는 고형, 반고형의 물질이거나, 또는 예를 들어 활성 화합물 10 중량% 이하 함유하는 정제, 알약, 분말, 함당정제(含糖錠劑), 엘릭시르(elixirs), 현탁액, 유상액, 용액, 시럽, 분무(고형 또는 액상 매체의), 또는 연고의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여전에 제형화되는 것이 바람직하다.
본 약제에는 당업계에 공지된 임의의 적합한 담체를 사용할 수 있다. 이러한 제형에서는, 담체는 고형, 액상, 또는 고형과 액상의 혼합물일 수 있다. 고형의 제형으로는 분말, 정제 및 캡슐이 있다. 고형 담체는 향신료, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
경구 투여용 정제는 옥수수, 전분, 또는 아르기닌산과 같은 붕해제 및/또는 예를 들어, 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘과 같은 적절한 부형제 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 타르크와 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
분말에서는, 담체는 미세하게 분쇄된 활성성분과 혼합된 미세하게 분쇄된 고형물이다. 정제에서는, 활성 성분은 필요한 결합력을 가지고 있는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 필요한 형태와 크기로 성형된다. 분말과 정제는 본 발명의 신규한 화합물인 활성성분을 약 1 내지 약 99 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 적절한 고형 담체는, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크(talc), 설탕 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코넛 버터이다.
무균의 액상 형태의 제형으로는 현탁액, 유상액, 시럽 및 엘릭시르가 있다.
활성 성분은 무균의 물, 무균의 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 제약학적으로 허용가능한 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 활성 성분은 종종, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매에 용해될 수 있다. 다른 조성물은 미세하게 분쇄된 활성성분을 수성 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액 또는 적절한 오일 내에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
이하의 1 내지 8의 약제는 오직 예시적이며 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든 제한하는 것이 아니다. "활성 성분"이란 화학식(III)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그(prodrug)를 말한다.
<제형 1>
이하의 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
<표 1>
정량(mg/캡슐)
6-히드록시-7-(5-시아노펜틸)-9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드 250
건조 전분 200
스테아르산 마그네슘 10
총계 460mg
<제형 2>
이하의 성분들을 사용하여 정제를 제조한다.
<표 2>
정량(mg/캡슐)
6-(3-(4-카르복시페닐)프로프-1-일)옥시-8-헵틸-9-(5-에틸페닐)페닐)메틸카르바졸-4-카르복사미드 250
미세 결정형의 전분 400
증기형태의 실리콘 디옥사이드 10
스테아르산 5
총계 665mg
성분들을 혼합 압축하여 중량이 각각 665mg인 정제를 형성한다.
<제형 3>
이하의 성분들을 사용하여 분무형 용액을 제조한다.
<표 3>
중량
5-(디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-데실-9-(5-프로필티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복시산 히드라지드 0.25
에탄올 25.75
추진제 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
총계 100.00
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, -30℃로 냉각한 후 충진기에 옮긴다. 이어서 필요량을 스테인레스 용기에 넣고 나머지 추진제로 희석시킨다. 이어서, 밸브 단위를 용기에 넣는다.
<제형 4>
활성 성분을 각각 60mg씩 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
<표 4>
5-(디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-데실-9-(5-프로필티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 60mg
전분 45mg
미세결정형 셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4mg
나트륨 카르복실메틸 전분 4.5mg
스테아르산 마그네슘 0.5mg
타르크 1mg
총계 150mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메쉬 미국 체(No. 45 mesh U.S. sieve)에 통과시키고 잘 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 결과 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 14번 메쉬 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50℃에서 건조시키고, 18번 메쉬에 통과시킨다. 이어서, 60번 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 과립에 첨가시키고, 혼합후, 정제 기계상에서 압착하여 각 중량이 150mg인 정제를 제조한다.
<제형 5>
활성 성분을 각각 80mg씩 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다.
<표 5>
5-에톡시카르보닐메톡시-8-(5-카르바모일펜트-1-일)-9-(3,5-디프로필페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드 80mg
전분 59mg
미세결정형 셀룰로오스 59mg
스테아르산마그네슘 2mg
총계 200mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 45번 메쉬 체를 통과시키고 경질의 젤라틴 캡슐에 200mg의 양으로 충진한다.
<제형 6>
활성 성분을 각각 225mg씩 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다.
<표 6>
6-히드록시-8-(4-(N,N-디에틸아미노)부트-1-일)-9-(5-플루오로페닐)메틸-4-카르복사미드 225mg
포화 지방산 글리세리드 2,000mg
총계 2,225mg
활성 성분을 60번 메쉬 체에 통과시키고 최소한으로 필요한 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 형탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 용량이 2g인 좌약 성형틀에 붓고 냉각시킨다.
<제형 7>
5ml 투여량 당 활성 성분을 50mg씩 각각 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다.
<표 7>
5-(프로폭시카르보닐)메톡시-9-시클로펜틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드 50mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향신료 q.v.
착색제 q.v.
총 순수 5ml
활성 성분을 45번 메쉬에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합시켜 잘 이겨진 페이스트를 형성한다. 벤조산, 향신료 및 착색제를 물 일부로 희석시킨 후 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요 체적을 형성한다.
<제형 8>
정맥 투여용 제형을 다음과 같이 제조한다.
<표 8>
5-(디-t-부톡시포스포닐)메톡시-7-데실-9-(5-프로필티오페닐)메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드 100mg
등장 식염수 1,000ml
상기 성분의 용액을 일반적으로 분당 1ml의 속도로 환자에게 정맥 투여한다.
분석 실험
<분석 실시예 1>
재조합 인간 포스포리파아제 A2의 억제제를 확인 및 평가하기 위해 하기의 색소생성 분석 방법을 이용하였다. 96웰 마이크로적정 플레이트를 이용하여 많은 부피를 스크린 하기 위해 본 원에 기재된 분석법을 조정하였다. 이 분석 방법에 대한 개괄적 설명은 문헌 ["Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", by Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pp. 190-197, 1992]에서 찾아 볼 수 있다(상기 개시된 부분을 본 명세서의 일부로 한다).
시약:
반응 완충제-
CaCl2·2H2O (1.47 g/L)
KCl (7.455 g/L)
소 혈청 알부민 (지방산 무함유) (1 g/L) (시그마 (Sigma) A-7030, 미국 미조리주 세인트루이스 소재 Sigma Chemical Co. 제품)
트리스(TRIS) HCl (3.94 g/L)
pH 7.5 (NaOH로 조절)
효소 완충제 -
0.05 NaOAc·2H2O, pH 4.5
0.2 NaCl 아세트산으로 pH를 4.5로 조절
DTNB - 5,5'-디티오비스-2-니트로벤조산
라세미성 디헵타노일 티오 - PC
라세미성 1,2-비스(헵타노일티오)-1,2-디데옥시-sn-글리세로-3-포스포릴콜린
트리톤(Triton) X-100 (상표명)을 10 μM이 되도록 반응 완충제 중 6.249 ㎎/㎖로 제조하였다. 　
트리톤 X-100 (상표명)은 Pierce Chemical Company (미국 61101 일리노이주 락포드 엔.메리디안 로드 3747 소재)사에서 시판되는 폴리옥시 에틸렌 비이온 세제이다.
반응 혼합물 -
클로로포름 중에 100 ㎎/㎖의 농도로 공급된 라세미성 디펩타노일 티오 PC 일정 부피를 건조시키고 10 밀리몰 트리톤(Triton) X-100 (상표명) 비이온 세제 수용액 중에 다시 용해시켰다. 반응 완충제에 이어서 DTNB를 그 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 얻었다.
이렇게 얻은 반응 혼합물은 pH 7.5의 완충 수용액 중 1 mM 디헵타노일 티오-PC 기질, 0.29 mm 트리톤 X-100 (상표명) 세제, 및 0.12 mm DTMB를 함유한다.
분석 절차
1. 반응 혼합물 0.2 ㎖을 웰 모두에 첨가하고,
2. 시험 화합물 (또는 블랭크 용매) 10 ㎕를 적절한 웰에 첨가하고 20초 동안 혼합하고,
3. sPLA2(10 마이크로리터) 50 나노그램을 적절한 웰에 첨가하고,
4. 플레이트를 40 ℃에서 30 분 동안 반응시키고,
5. 자동 플레이트 판독기를 이용하여 405 나노미터에서 웰의 흡수도를 판독한다.
모든 화합물을 3회 반복하여 시험하였다. 통상적으로, 화합물을 5 ㎎/㎖의 최종 농도로 시험하였다. 405 나노미터에서 측정했을 때 화합물이 억제되지 않은 대조구 반응물에 비해 40% 이상의 억제를 보이면 활성인 것으로 여겼다. 405 나노미터에서의 색 발현이 충분하지 않으면 억제되었다는 것을 입증하는 것이다. 처음에 활성인 것으로 밝혀진 화합물을 그 활성도를 확증하기 위해 재분석하여, 충분히 활성적이라면 IC50값을 측정하였다. 통상적으로, IC50값 (하기 표 1 참조)은 반응물의 최종 농도가 45 ㎍/mL 내지 0.35 ㎍/mL이 되도록 시험 화합물을 연속으로 2 배 희석하여 측정하였다. 보다 강력한 억제제는 상당히 더 많은 희석을 필요로 하였다. 모든 경우에서, 비억제된 대조구 반응물과 비교한 억제제 함유 효소 반응물에 의해 초래되는 405 나노미터에서 측정한 %억제율을 결정하였다. 각각의 시료를 3 회 적정하여 그 결과 얻은 값을 플로팅하여 평균값을 구하고 IC50값을 계산하였다. 10-90% 억제율 범위에서 억제값에 대한 로그 농도를 플로팅하여 IC50을 측정하였다.
본 발명 화합물 (실시예 1-19)을 분석 실시예 1로 시험한 결과 100 μM 이하의 농도에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
<분석 실시예 2>
방법
숫컷 하틀레이(Hartley) 계통 기니아 피그 (guinea pig) (500-700 g)를 경부 탈구하여 희생시키고, 심장 및 폐를 무손상인 채로 제거하여 폭기 (95% O2:5% CO2)시킨 크랩스 (Krebs) 완충제에 두었다. 무손상 하부 폐엽 (lung lobe)의 바깥쪽 끝에 대해 평행하게 절단된 실질 (parenchymal) 세그먼트 (8x4x25 mm)로부터 척추 흉막 대 (Dorsal pleural strip) (4x1x25 mm)를 절개하였다. 단일 조직 시료를 나타내는 단일 엽으로부터 얻은 2개의 서로 인접한 흉막 대를 어느 한 쪽 끝을 묶어 각각을 금속 지지 막대기에 부착시켰다. 막대 한 쪽을 그래스 힘-전위 변환기(Grass force-displacement transducer) 모델 FTO3C (미국 매시추세츠주 퀸시 소재, Grass Medical Instruments Co., 제품)에 부착시켰다. 등장성 장력의 변화가 모니터 및 열 기록계 (미국 펜실바니아주 멜버른 소재, Modular Instruments 제품) 상에 표시되었다. 모든 조직을 37 ℃로 유지된 10 ㎖ 쟈켓 조직 조에 두었다. 변성된 크랩스 용액(밀리몰) (조성: NaCl, 118.2; KCl, 4.6; CaCl2·2H2O, 2.5; MgSO4·7H2O, 1.2; NaHCO3, 24.8; KH2PO4, 1.0; 및 덱스트로스 , 10.0)을 함유하는 조직 조를 계속 폭기시켰다. 폐의 반대쪽 엽으로부터의 흉막 대를 쌍(paired) 실험에 사용하였다. 장력/반응 곡선으로부터 얻은 사전 데이타에서는 800 ㎎의 휴지 장력이 최적인 것으로 나타났었다. 조 중의 유체가 주기적으로 변하기 때문에 조직을 45 분 동안 평형화하였다.
누적 농도-반응 곡선
시험 조직의 생육력을 시험하기 위해 먼저 조직을 시험 조직의 생육력을 시험하기 위해 KCl (40 mM)로 3 회 자극하여 일관된 반응을 얻었다. KCl에 대한 최대 반응을 기록한 후, 조직을 세척하고 기준선으로 회복한 후 그다음 자극을 하였다. 조직 조 중의 작용제 농도 (sPLA2)를 log10 증분의 1/2까지 증가시킴으로써 누적 농도-반응 곡선을 흉막 대로부터 얻되,상기 농도는 조직에 가까운 농도로 유지시켰다 (상기 참고 문헌 1). 상기 농도에 의해 유도된 흉막의 수축 후 작용제 농도를 증가시켰다. 농도-반응 곡선을 조직 각각으로부터 얻었다. 서로 다른 동물로부터 얻은 변이성을 최소화하기 위해, 수축 반응을 최종 KCl 자극으로 얻은 최대 반응 곡선의 백분율로 표시하였다. sPLA2의 수축 효과에 미치는 여러 약물의 영향을 연구하는 경우에는 화합물 및 그 각각의 부형제를 sPLA2농도-반응 곡선을 시작하기 30 분 전에 조직에 첨가하였다.
통계학적 분석
상이한 실험으로부터 얻은 데이타를 합하여 최대 KCl 반응의 백분율 (평균 ± S.E.)로 제시하였다. 농도 반응 곡선에서 약물로 유도된 우향 이동을 평가하기 위해 문헌 [Waud (1976), Equation 26, p.163 (참고 문헌 2)]에 기재된 것과 유사한 통계학적 비선형 모델링 방법을 이용하여 동시에 곡선을 분석하였다. 이 모델에는 4 개의 매개변수가 있다. 즉, 각각의 곡선과 동일한 것으로 추측되는 최대 조직 반응, 대조구 곡선에 대한 ED50, 곡선의 경사도 및 pA2, 동일한 반응을 얻기 위해 작용제를 2 배로 증가시키는데 요구되는 길항제의 농도이다. 문헌 [Waud (1976), Equation 26, p.163 (Ref. 2)]에 기재된 것과 유사한 통계학적 비선형 모델링 방법을 이용하여 측정한 결과 췰드 (Schild) 경사도는 1이었다. 췰드 경사도가 1이라는 것은 그 모델이 경쟁적 길항제로 추측한 것과 일치함을 가리키므로, pA2는 억제제의 분해 상수인 겉보기 KB로 설명될 수 있다.
최대 반응의 약물 유도 억제를 평가하기 위해, sPLA2반응 (10 ㎍/㎖)을 약물 함유 및 무함유 하에서 측정하고, 억제 백분율을 각 쌍의 조직에 대해 계산하였다. 억제 활성도의 대표적인 예를 하기 표 2에 나타냈다.
참고 문헌 1 - Van J.M.: Cumulative dose-response curves. Ⅱ. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 293-330, 1963.
참고 문헌 2 - Waud, D.,: Analysis of dose-response relationships. in Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178, 1976.
본 발명의 화합물 (실시예 1-19)를 분석 실시예 2로 시험한 결과 20 μM 이하의 농도에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
<분석 실시예 3>
sPLA2 유전자 이식 쥐 분석
재료 & 방법
이 연구에 사용된 쥐는 생후 6-8 개월의 성숙한 쥐이며, ZnSO4로 자극된 반접합주 2608a유전자 이식 쥐였다 (폭스 (Fox) 등의 1996년 문헌 참조). 이 계통으로부터 얻은 유전자 이식 쥐는 간 및 다른 조직에 사람 sPLA2를 발현하며, 통상적으로 ZnSO4로 최대 자극하는 경우 약 173 ± 10 ng/㎖로 순환하는 사람 sPLA2의 수준이 달성된다 (폭스 등의 1996년 문헌 참조). 쥐를 일정한 습도 및 온도 하에 수용시키고 음식 및 물을 임의로 공급하였다. 동물실의 조명을 12 시간 밝음/어두움의 주기로 유지하고, 모든 실험을 이른 아침 낮 주기 동안 하루의 낮과 동일한 시간으로 수행하였다.
정맥 내 시험을 하기 위해, 화합물 또는 부형제를 Ⅳ 거환으로 꼬리 정맥으로 0.15 ㎖을 투여하였다. 부형제는 H2O 중 1-5% 디메틸술폭시드, 1-5% 에탄올과 10-30% 폴리에틸렌 글리콜 300으로 이루어졌다. 이들 성분의 농도를 화합물의 수용성에 따라 조절하였다. 약물 또는 부형제를 투여하기 전과, 그로부터 30 분 후, 2 및 4 시간 후에 안와후방(眼窩後彷)으로 쥐를 방혈시켰다. 3 mM 나트륨 데옥시콜레이트 및 1 mM 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 사용하여 변형된 포스파티딜콜린/데옥시콜린 혼합 미셀 분석 (폭스 등의 1996년 문헌과 샤드릴히 (Schadlich) 등의 1987 문헌 참조)을 이용하여 혈청 중의 PLA2촉매 활성을 분석하였다.
경구 시험을 위해, 화합물을 H2O 중 1-5% 에탄올/10-30% 폴리에틸렌 글리콜 300에 용해시키거나, H2O 중 5% 덱스트로스에 현탁시키고 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 혈청을 안와후방 혈액으로부터 제조하여 상기와 같이 PLA2촉매 활성에 대해 분석하였다.
참고 문헌
Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D.L.
White, D.W.Snyder, L.W. Hartkey, DG. Carlson, N.J.
Bach, R.D. Dillard, S.E. Draheim, J.L. Bobbitt, L.
Fisher and E.D. Mihelich. 1996.
Eur. J. Pharmacol. 308:195.
Schadlich, H.R., M. Buchler, and H.G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin.
Biochem. 25, 505.
본 발명의 화합물을 분석 실시예 3으로 시험한 결과 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명이 임의의 특정한 실시양태에 의해 상기와 같이 예시되었지만, 특정 실시예가 첨부된 청구항에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하지는 않는 것으로 이해된다.

Claims (25)

  1. 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체 또는 프로드러그.
    <화학식 III>
    상기 식에서;
    A는 페닐 또는 5, 6, 7 또는 8 위치에 질소가 있는 피리딜이고;
    B 또는 D 중 하나는 질소이고, 나머지는 탄소이며;
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 1, 2 또는 3 위치에 질소가 있는 피리딜, 또는 1, 2 또는 3 위치의 황 또는 산소 및 1, 2, 3 또는 4 위치의 질소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
    는 이중 또는 단일 결합이고;
    R20은 (a), (b) 또는 (c)군으로부터 선택되고; 여기에서,
    (a)는 -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나, 또는
    (b)는 하나 이상의 독립적으로 선택되는 비간섭 치환기로 치환된 (a) 중의 하나이거나, 또는
    (c)는 -(L)-R80기(여기에서 -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 12개 원자로 된 2가의 연결기이고, 이때 -(L)- 내의 원자들의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 황 하나만으로, (iii) 산소 하나만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, 및 (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택되는 기임)이고;
    R21은 비간섭 치환기이고;
    R1'는 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2'는 -OH, -O(CH2)tR5(여기에서 R5는 CN 또는 페닐임), 또는 -(La)-(산성기)(여기에서, -(La)-는 1 내지 7의 산성 연결 길이를 갖는 산 연결기이고, t는 1-5임)로부터 선택되고;
    R3'는 비간섭 치환기, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환기로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환기로 치환된 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되나;
    단, R3'가 H이고, R20이 벤질이고, m이 1 또는 2인 경우, R2는 -O(CH2)mH가 될 수 없고; D가 질소인 경우, Z의 헤테로원자는 1, 2 또는 3 위치의 황 또는 산소 및 1, 2, 3 또는 4 위치의 질소로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 광학 이성질체, 용매 화합물, 호변 이성질체 또는 프로드러그.
    <화학식 I>
    상기 식에서;
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR5(여기에서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
    R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Z는 시클로헥세닐 또는 페닐이나;
    단, R3가 H이고, R4가 페닐이고, m이 1 또는 2이고, R2가 6위치에서 치환되는 경우, R5는 H가 될 수 없고; R1이 NHNH2인 경우, R8는가 될 수 없다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2는 -O(CH2)mR5(이 때, R5는 -CO2H 또는 (그림68)이고, 여기에서 R6및 R7은 -OH임)이고;
    R3는 H, -O(C1-C4알킬), 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8이 H, 또는 페닐임)이고;
    R4는 페닐이고;
    Z는 시클로헥세닐인 화학식(I)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 4-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; 2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-n-옥틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; 4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; (S)-(+)-4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산; 4-[9-벤질-4-카르바모일-6-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산; 4-[(9-벤질-4-카르복사미도-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산; 4-[(9-벤질-4-카르복사미도카르바졸-6-일]옥시부티르산; 메틸 2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조에이트; 9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드; 9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드; [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산 나트륨염; 4-[9-벤질-4-카르바모일-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산; [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산; 메틸 [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산; 9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드; 9-벤질-7-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일-메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복사미드; [9-벤질-4-카르바모일-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-8-메틸-카르바졸-5-일]옥시아세트산;[9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; 및 [9-벤질-4-카르바모일-카르바졸-5-일]옥시아세트산인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체 또는 프로드러그.
  5. 제1항의 화학식(III)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제.
  6. 제2항의 화학식(I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제.
  7. 제약학적 유효량의 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 용매 화합물, 호변 이성질체, 광학 이성질체 또는 프로드러그를 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 sPLA2를 선택적으로 억제하는 방법.
    <화학식 III>
    여기서;
    A는 페닐 또는 피리딜이고;
    B 및 D는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 질소가 1, 2 또는 3 위치에 있는 피리딜, 또는 1, 2 또는 3 위치의 황 또는 산소 및 1, 2, 3 또는 4 위치의 질소로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 내지 세개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
    는 이중 또는 단일 결합이고;
    R20은 (a), (b) 또는 (c)군으로부터 선택되고; 여기서,
    (a)는 -(C5-C20)알킬, -(C5-C20)알케닐, -(C5-C20)알키닐, 카르보시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼이거나, 또는
    (b)는 하나 이상의 독립적으로 선택되는 비간섭 치환기로 치환된 (a)중 하나이거나, 또는
    (c)는 -(L)-R80기(여기에서 -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 12개 원자로 된 2가의 연결기이고, 이 때 -(L)- 내의 원자들의 조합은 (i) 탄소 및 수소만으로, (ii) 황 하나만으로, (iii) 산소 하나만으로, (iv) 하나 또는 두개의 질소 및 수소만으로, (v) 탄소, 수소 및 하나의 황만으로, 및 (vi) 탄소, 수소 및 산소만으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R80은 (a) 또는 (b)로부터 선택되는 기임)이고;
    R21은 비간섭 치환기이고;
    R1'는 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2'는 -OH, -O(CH2)tR5(여기에서 R5는 CN 또는 페닐임) 또는 -(La)-(산성기)(여기에서, -(La)-는 1 내지 7의 산성 연결 길이를 갖는 산 연결기이고, t는 1-5임)로부터 선택되고;
    R3'는 비간섭 치환기, 카르보시클릭 라디칼, 비간섭 치환기로 치환된 카르보시클릭 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 및 비간섭 치환기로 치환된 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택된다.
  8. 제약학적 유효량의 식(II)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 광학 이성질체, 호변 이성질체, 용매 화합물, 또는 프로드러그를 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 sPLA2를 선택적으로 억제하는 방법.
    <화학식 II>
    여기서;
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR50(이때, R5는, H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, -NHSO2(C1-C6)알킬, -CONHSO2(C1-C6)알킬, -CN, 테트라졸릴, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
    R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Z는 시클로헥세닐, 페닐, 1, 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딜 또는 1, 2 또는 3 위치의 황 또는 산소 및 1, 2, 3 또는 4 위치의 질소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리상의 한 탄소가 =O로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릭 고리이고;
    A는 페닐, 또는 5, 6, 7 또는 8 위치가 질소인 피리딜이나;
    단, R3가 H, R4가 페닐, m이 1 또는 2, R2가 6위칭서 치환될 때, R5는 H가 될 수 없고; R1이 NHNH2일때, R8는가 될 수 없다.
  9. 제6항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 방법.
  11. 제6항에 있어서, sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하여 아라키돈산 캐스캐이드 및 그 유해한 생성물을 억제 또는 방지하기에 충분한 양의 화학식(III)의 화합물을 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 경감시키는 방법.
  12. 제7항에 있어서, sPLA2가 매개하는 지방산의 방출을 억제하여 아라키돈산 캐스캐이드 및 그 유해한 생성물을 억제 또는 방지하기에 충분한 양의 화학식(II)의 화합물을 이러한 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 경감시키는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 방법.
  15. 화학식(a) 의 화합물을 탈수소화하는 것을 포함하는 화학식(a)의 화합물의 제조방법.
    <화학식a>
    상기식에서;
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR5(여기에서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
    R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Z는 페닐이다.
    <화학식b>
    상기식에서;
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2는 -OH, 또는 -O(CH2)mR5(이때, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
    R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8은 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Z는 시클로헥세닐이다.
  16. 제1항에 있어서, 이상의 실시예들 중 임의의 하나와 관련하여 실질적으로 기술된 화학식 (III)의 화합물.
  17. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 이상의 실시예들 중 임의의 하나와 관련하여 실질적으로 기술된 화학식 (I)의 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 치료하기 위한 식(III)의 화합물.
  19. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물.
  20. 제1항에 청구된 화학식(III)의 화합물의, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 치료하는 의약의 제조용으로서의 용도.
  21. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 청구된 화학식(III)의 화합물의, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상에 대한 용도.
  22. 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상 치료에 적합하도록 개조된 약제.
  23. 제7항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 발작, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지초염, 만성 기관지초염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 엔테아파트릭 척추염, 유년성 관절병 또는 유년성 강직 척추염, 반응성 관절염, 전염성 또는 후-전염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 균상종 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"과 관련된 관절염, 다발관절염, 과감작 맥관염, 루게넥의 육아종증, 다발성 근통 류머티스, 관절 세포 관절염, 칼슘 결정 침적 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 약성건초염, 상과염(테니스 엘보우), 수근관절의 수도강 증후군, 반복성 사용 손상(타이핑), 여러가지 유형의 관절염, 신경병질의 관절질환(카르코 및 관절), 출혈성 관절증(헤마트로식), 헤노흐-쇤라인 자반병, 비대 골관절증, 다중심성 망내조직구증, 특정 질환과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 세포 질환 및 기타 혈색소병(헤마트로식), 하이퍼리포프로테이네미아 (hyperlipoproteineima), 저감마글로불린혈증, 부갑상선항진증, 선단거대증, 가족성의 지중해열(말타열), 베핫의 질환, 전신성 낭창 적혈병(systemic lupus erythrematosis), 또는 재발성 다연골염 및 관련된 질환의 병리 현상을 경감시키는 방법.
  24. 이상의 실시예들 중 임의의 하나에서 실질적으로 기술된, 제1항에 청구된 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 광학 이성질체, 용매 화합물, 호변 이성질체 또는 프로드러그의 방법.
    <화학식 I>
    상기식에서;
    R1은 -NHNH2또는 -NH2이고;
    R2는 -OH 또는 -O(CH2)mR5(여기에서, R5는 H, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬),, 페닐, 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4알킬)로 치환된 페닐이고, 이 때, R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4알킬)이고 m은 1-3임)이고;
    R3는 H, -O(C1-C4알킬) 또는 -(CH2)nR8(이 때, R8이 H, -NR9R10,, -CN, 또는 페닐이고, 여기에서 R9및 R10은 독립적으로 -(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, n은 1-8임)이고;
    R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 페닐, 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Z는 시클로헥세닐 또는 페닐이나;
    단, R3가 H이고, R4가 페닐이고, m이 1 또는 2이고, R2가 6위치에서 치환되는 경우, R5는 H가 될 수 없고; R1이 NHNH2인 경우, R8는가 될 수 없다.
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