TW513428B - Substituted tricyclics, pharmaceutical composition containing same, and their preparation processes - Google Patents

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513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _ B7 _五、發明説明（1 ) 發明之背景 發明之領域 本發明係關於新穎取代之三環有機化合物’其可用於抑 制sPLA2居間之脂肪酸釋放以治療如敗血性休克之症狀。 背景資料 人類非跋臟分泌之場脂酶A 2 (下文稱爲’’ sPL ")之結構 及物理性質已充分説明於二論文中，即，” Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" by Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A·; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K·; The Journal of Biological Chemistry. Vol. 264, No. 10 Issue of April 5，pp. 5335-5338，1989; and ’’Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2h by Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard; Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Jouinal of Biological Chemistry. Vol· 264, No. 10 Issue of April 5，pp· 5768-5775，1989 :其揭示併入本文供參 考。 咸信sPLA2爲花生四烯酸階梯（cascade )之速率限制酶， ’ 其水解膜磷脂。因此，重要爲發展抑制SPLA2居間之脂肪 g父（例如彳匕生四締)釋放之化合物。該化合物一般可用於 治療sPLA2過度產生所引發及/或維持之症狀，如敗血性 _—--- - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規210X297公楚) ---- (請先閱讀背面之注意事項再m*本頁) •裝_

、1T 線 513428

五、發明説明（2 1 «I , · 休，…成人乎吸君返徵候群，跋臟炎，創傷引發之休克， 支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節炎，等。 亟而發展用於治療sPLA2 ”發之疾病之新穎化合物及方 法。

Alexander等人之美國專利3 939 177及3,979 391揭示 1，2,3，仁四氫咔唑可用作抗細菌劑。 曼j月之摘要 本發明提供下通式（111)之三環化合物 I---------tII t t (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 中 其

1 2 R

I I I

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A爲苯基，或吡啶基，其中氮係在5_，6_，7_，或8_位 置： B或D之一爲氮，另一爲碳， z爲環己烯基，苯基：吡啶基，其中氮係在卜，2_，或 3 -位置··或6員雜環，具有一個雜原子選自硫或氧在丨_， 2-，或3 -位置及氮在1-，2-，3 -或4-位置， .爲一雙鍵或單鍵·· 爲選自（a)，（b)及（c)之基，其中(a)爲- (C5-C2〇)^ 基，-(C5-C20)晞基，_(c〜c :〇)炔 線 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟、邓中央榡準局員工消費合作衽印製 基，碳環基，或雜環基，或 (b)爲（a)以一或多個獨立選擇之非干擾取代基取代者； 或 (C)爲-(L)-R8G基，其中_(L)·爲1至12個原子選自碳， 氫，氧，氮，及硫之二價連接基；其中-(L )-中原子之組合 係選自（i)僅故及鼠’（i i)僅一個硫，（i i i)僅一個氧，（i v) 僅一或二個氮及氫，（v)僅碳，氫，及一個硫，及（vi)僅 碳，氫，及氧；其中R80爲選自（a)或（b)之基： R21爲非干擾之取代基： R1’爲-NHNH2或-NH2 ; R2·係選自·〇Η，，其中115爲（：]^或苯基，或 -(1^)-(酸基）；其中-(1^)-爲具有1至7酸連接基長度之酸 連接基，t爲1 - 5 ; R -係選自非干擾取代基，唆環基，經非干擾取代基取代 之碳環基，雜環基，及經非干擾取代基取代之雜環基： 或其醫藥可接受鹽，消旋物，溶劑化物，互變異構物， 光學異構物，或前藥衍生物； 但當R3^H，RM爲苯甲基，及讯爲卜^^時，R2,不可爲 •〇(CH2)mH : 及當D爲氮時，Z之雜原子係選自硫或氧在丨_，2_或3_位 置及氮在1- ’ 2- ’ 3 -或4-位置。 這些經取代t三環化合物在抑制人類sPLA2居目之脂肪酸 釋放中有效。 本發明亦爲-種醫藥調配物，包括式ΙΠ化合物與一或多 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) I 1·- i —8 - · 裝- 線 6- 本紙中^^標準（Ins ) Α4規格（210x^7^ 5 8 42 3 ►

五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 種醫藥可接受之稀釋劑，载劑及賦形劑。 本發明亦爲一種抑制SPLA2之方法，包括對 、 哺乳類施用治療有效量之式ΙΠ化合物。 要〜6療心 ,據本發明之另一方面，提供一種於需要 選擇性抑制sPLA2之方法，包括對該哺 用 = 量之式III化合物。 她州，口療有效 本：明亦提供一種減輕下列病理症狀之方法：敗血性休 克，成人呼吸君迫徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支 氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節A，囊腫纖维德 性，：風，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性細支氣； 炎’ k性細支氣管炎，骨關節炎，痛⑨，椎骨關節炎，強 直性脊椎炎，Reiter氏徵候群，牛皮癖關節病， enterapathnc脊椎炎，幼年關節病或幼年強直性脊椎炎， 反應性關節病’感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結 核性關節炎，病毒性關節炎，眞菌性關節炎，梅毒性關節 炎，Lyme疾病，「脈管炎徵候群」有關之關節炎，結狀多 關節炎，過敏性脈管炎，Luegenec氏肉芽腫病，多肌痛風 /然病，關節細胞動脈炎，轉結晶沉積關節病，假痛風，非 關節風濕病，黏液囊炎，腱鞘炎，上踝炎（網球家肘病）， 管徵候群，重複使用受傷（打字），多樣形式關節炎，神 經病性關節病（水窪（charco)關節），關節血腫（關節積 血），Henoch-Schonlein紫瘢病，肥大骨關節炎，多中心網 狀内皮組織細胞炎，與某些疾病有關之關節炎， s u r c 〇 i 1 〇 s i s，血色沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素病， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝- 訂 線 B7 五、發明説明（5 ) :脂蛋白血症’低，球蛋白血症，副甲狀腺激能亢進，肢 *肥大症，家族性地中海熱，Behat氏錢，，全身性紅斑狼 、·或回歸夕软Ώ炎，及有關之疾病，其包括對需要該治 療之哺乳類施用治療有效量之式Ιπ化合物，其量足以抑制 sPLA2·之脂肪酸釋放，進而抑制或防止花生四烯酸階 梯及其有害產物。 此外，本發明提供—種製備下式也合物之方法

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1 爲-NHNH2，或-nh2 : R2爲-0H 或-0(CH2)mR5，其中 〇

s II R 爲Η，-C02H，-COdCi-C]烷基），-P(R6R7)，笨 基，或經-C02H或-COdCi-C^烷基）取代之苯基，其 中R6及R7各獨立爲-0H或-0((^-04烷基），m爲1-3 ; R3爲 Η，-CKCi-Ca烷基），或-(CH2)nR8，其中 R8爲 0

Η，-NR9R10，-!^NH2，-CN，或苯基，其中 R9 及 R10 獨立爲-(Ci-CJ烷基，或-苯基（CVCU)烷基，η爲K ________-8- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 513428 A7 B7五、發明説明（6 ) R4爲Η，-(C5-C14)烷基，-(C3-C14)環烷基，苯基，或 經1或2個選自-(C 1 - C 4 )燒基’ -(Ci_C4)坑氧基’-本 基（C 1 - C 4 ) 基’ -(C 1 - C 4 )坑硫基’卣’或各基之取 代基取代之笨基；及 Z爲苯基， 包括下式化合物去氫 COR1

(請先閱讀背面之注意事項再！^本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1 爲-NHNH2，或-NH2 ; R2爲-〇H或-0(CH2)mR5，其中 〇. η , 7 R3爲 Η，-C02H，-COdCrC^ 烷基），-P(R6R7)，苯 基，或經-0 02：«或-(：02((：1-04烷基）取代之苯基，其 中R6及R7各獨立爲-OH或-GKCi-Cd烷基），m爲1-3 : R3爲 Η，-〇（C i-C4烷基），或-(CH2)nR8，其中 R8爲 〇 |1 Η，-NR9R10，-CNH2，-CN，或苯基，其中 R9 及 R10 獨立爲- (Κ4)烷基，或-苯基（c i-CU)烷基，η爲1 - _^_;_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 線 ^ 丄 ^ 丄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------B7 五、發明説明（7 ) R ’ -(c”ci4)烷基，-(c3-c4)環烷基，苯基，或經 1或2個選自- (Ci_c4m基，-(Ci-c^)燒氧基，-苯基 (Cl_C4)燒基，-((Vc4)烷硫基，自，或苯基之取代 基取代之苯基；及 Z爲環己烯基。 本奴月之其他目的，特徵，及優點可由下列説明及申請 專利範圍明瞭。 爱j之詳細説明 定義： 本文中所用之術語「烷基」，本身或作爲另一取代基之 -邵份，P会非另外定義，表直鏈或分支鏈之一價烴基，如 甲基:―乙基，正丙基，異丙基，正丁基1三丁基，異丁 基，第一丁基，正戊基，異戊基，新戊基，庚基，己基， :基，壬基，癸基，十—基，十二基，十三基，十四基， 寺。術語「'燒基」包括_(Ci-C2)燒基，_(Ci_C4)燒基， -(CrC6)坑基，_(C5_Ci4^完基，及_(Ci_u燒基。 本文中所用之術語Γ烯基」表具有至少一個雙键之烯不 飽和分支或直鏈基。該基之實例包括如乙烯基，烯丙基， 2 - 丁烯基’ 3 - 丁烯基，2 -戊烯基，3 -戊烯基，4 _戊晞基， 2 -己烯基，3 -己晞基，4 -己烯基，5 -己烯基，2 _庚烯基， J -庚％基，4 -庚烯基，5 -庚烯基，6 -庚烯基，以及直鏈及 分支鏠之二晞及三烯。 術語Γ炔基」表乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己 ~ --________— 1 Q _ 本紙張尺度適用中_家標# ( CNS ) M規格（2丨Q>< 297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再1ml本頁) -裝·

、1T 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 块基，庚決基，以及二及三块基。 術語「iS」表氯，氟，溴，或破。 本文中所用之術語「- ( c 1 · C 4 )燒氧基」表甲氧基，乙氧 基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第三丁氧基等，以 氧原子接於該分子之其餘部份。 術語「苯基（Ci-Cd烷基」表具有1至4個碳原子之直鏈 或分支鏈烷基接於苯環，該鏈接於分子之其餘部份。典型 笨烷基包括苯甲基，苯乙基，苯丙基，苯異丙基，及苯丁 基。 術語「- ( C i - C 4)烷硫基」定義爲具有1至4個碳原子之直 鏈或分支鏈烷基以一硫原子接於分子之其餘部份。典型 -(C ! - C4) fe疏基包括甲硫基’乙硫基，丙硫基，丁硫基， 等。 術語「- ( C 3 - C 14)環坑基」包括如環丙基，環丁基，環戊 基，環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一 基，環十二基，環十三基，環十四基，等。術語r-(c3-C 1 4 )環坑基」包括-(C 3 - C 7 )環燒基。 術浯「雜環基」表衍生自單環或多環，飽和或不飽和， t取代或未經取代之雜環核之基’具有5至1 4個環原子， 及含有1至3個雜原子選自氮，氧或硫。典型雜環基爲吡咯 基，呋喃基，硫苯基，吡唑基，咪唑基，苯基咪嗅基，三 哇基，異呤唑基，吟唑基，4唑基，4二唑基，巧嗓基， 咔峻基，原哈爾滿基（norharmanyl)，氮雜吲嗓基，苯并吱 喃基，二苯幷呋喃基，嘍莕次甲基，二笨幷硫苯基，⑼唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ------ (請先閲讀背面之注意事項再β本頁) 、\=t» 513428 A7 B7 五、發明説明（9 基，咪峻幷（1.2-A)吡啶基，苯幷三唑基，鄭胺苯甲酸基 (anthranilyl)，1，2-苯幷異嘮唑基，苯幷崎唑基，苯幷嗓 σ坐基’ ％吟基’峨淀基’一 ρ比淀基，苯基p比咬基，苯甲臬 p比咬基’ ρ密咬基’苯基喃淀基，峨呼基，1，3，5 -三啡夷， ρ奎ρ林基，呔畊基，喹唑啦基，及喹呤ρ林基。 術語「碳環基」表衍生自飽和或不飽和，經取代或未經 取代之5至1 4員有機核之基，其環形成原子（除氫外）僅爲 碳原子。典型碳環基爲環烷基，環烯基，苯基，萘基，去 甲莰基，二環庚二烯基，甲苯基，二甲苯基，茚基，笑 基’聯二豕基’二苯基乙晞基，苯基環己綿基，危j埽苔 基’及蒽基’聯苯基，雙苯甲基，及下式（bb)所表之有關 雙苯甲基同系物

(CH2)

(bb) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中η爲1至8之整數。 術語「非干擾取代基」表適合在三環核位置1 ’ 2 ’ 3，7 及 > 或8 (如式111所示）取代之基，及適合在如上定義之雜 環基及竣環基取代之基。非干擾之實例爲氫’ -(C 1 - C ! 2)燒 基，-(c2-c6)烯基，-((：2-(：6)炔基，-(C7-Ci2)芳境基， -(C7-Ci2)烷芳基，-(c3-c8)環烷基，-(C3-C8)技烯基， 苯基，甲苯基，二甲苯基，聯苯基，-(Ci-C6)嫁氧基， 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^一 _ B7___ 五、發明説明（10 ) ' _(c2-c6)晞氧基，-(c2-C6)炔氧基，-(Ci-Ci2)烷氧基烷 基’ -(CVC^)烷氧基烷基氧基，-(Ci-Cu)烷基羰基， (Cl-Ci2)fe基談基胺基，-(Ci-Cl2)坑氧基胺基’ -(Cl_ C12)烷氧基胺基羰基，-(CrC^)烷基胺基，-(Ci-C6)烷硫 基，-(C^C^)烷基硫羰基，-(Ci-Cs)烷基亞磺醯基， -(Ci-C6)烷基磺醯基，-(Ci-CJ鹵烷氧基，-(Ci-CJ鹵烷 基磺醯基，-(C^CJ 1¾烷基，-(Ci-Cd羥基烷基， -（CHjnCN，-(CHOnNR9!^1。，-0(0)0(0^06 烷基）， -(CHJnCKCi-C^烷基），苯甲氧基，苯氧基，苯硫基， -(C0NHS〇2R)，-CH0，胺基，脒基，鹵，胺基甲醯基， 羧基，羧烷氧基，-((：Η2)π〇2Η，氰基，氰基胍基，胍 基，醯胼，胼基，醯胼基，羥基，羥胺基，硝基，膦酸 基，-SChH，硫縮醛，硫羰基，及（Ci_c6)烷基羰基；其 中η爲1至8，R9及R10獨立爲_(C 烷基或苯基（C「C4) fe基。較佳非干擾取代基包括氫，鹵，_ (c i - c 3)燒基， -(C 3 - C 4 )環燒基，-(C 3 - C 4 )環晞基，-〇 ( C ! - C 2)虎基，或 -S(Ci_C2)坑基。 術語「酸基」意爲一有機基，經適合連接原子（下文定義 爲「酸連接基」）接於三環核，用作一質子供給者，可用於 氫键結。酸基之實例爲下列： -C 0 2 Η 9 -5 -四。坐基， -S〇3H ， (請先閱讀背面之注意事項再IP本頁) .裝·

、1T 線 ___-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 42 3 A7 B7 五、發明説明)

〇 ί -Ρ—OH 0Ro

u ί -P一C -o一Ρ一OHI ORon

〇 t -P——OH

OH 〇

·〇_p_〇HI OH

〇 A ^99 —0—(CH2)n —N—R 〇H R 99 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X297公釐） 線 川428 A7

五 、發明説明（12 ) 2 其中η爲1至8，R89爲金屬或-(CfCio)烷基，R99爲氫或 • ( C 1- C 1G)燒基。 術語「酸連接基」表二價連接基-(La)-，其可將三環核 之5或6位連接於酸基，以下列一般關係： (三環核）_(1^)_酸基 術語「酸連接基長度」表連接三環核之5或6位與酸基之 連接基-(La)-之最短鏈中原子(除氫外)之數目。中 存在之竣環係以大約相等於碳環之計算直徑之原子3數計 數。酸連接基中苯或環己烷環在_(La卜長度計算中計數爲 個原子。酸連接基之實例爲： (請先閱讀背面之注意事項再頁) 裝 (CH2)r CH,

(CHJf U) (h) 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

J (C) -15 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇XZ97公釐） A7 五 B7 、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '、中t爲 1 至5，Q係選自- (CH2)_，_〇_，_NH_，及-S-， 及R85各獨立選自氫，-(Cl_CiG)烷基，芳基，·（(：ι-(：ι〇) k芳基，-(Ci-Cio)芳垸基，羧基，羧烷氧基，及鹵，當t 馬1時，（a)，（b)，（C)及（d)分別具有酸連接基長度3， 3，2，及2。 上述三環化合物之鹽爲本發明之另一方面。在本發明化 合物具有酸官能基之情況中，可形成各種鹽，其較母化合 物具有較大水溶性及生理適合性。代表性醫藥可接受鹽包 括，但不限於，鹼金屬及鹼土金屬鹽，如鋰，鈉，鉀， 鈣，鎂，鋁鹽等。鹽方便由自由酸於溶液中以鹼處理或由 酸暴露於離子交換樹脂而製備。 在醫藥可接受鹽之定義内包括本發明化合物之相當無毒 性無機及有機鹼加成鹽，例如，衍生自充分鹼性含氮鹼之 銨，四級銨，及胺陽離子與本發明化合物形成之鹽（參見例 如 S.M· Berge，et al·，，，Pharmaceutical salt，” J. Phar. Sc^ 66:1-19 (1977))。 本發明化合物具有手性（chiral)中心，可以光學活性形式 存在。R及S異構物及消旋混合物包括於本發明。特定立體 異構物可由已知方法使用已解析之含有不對稱中心之起始 ----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公缝） —— (請先閱讀背面之意事項再本貢) .裝· 訂 線 ：> 丄 A7 B7 五、發明説明（14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物貝進订互體特異反應，或由立體異構物之《昆合物使用已 知方法解析而製備。 藥爲本發明化合物之衍生物，其具有化學或代謝可裂 解基’以，谷劑分解或在生理條件下可變爲本發明化合物， 其在活體内具有醫藥活性。本發明化合物之衍生物之酸及 驗衍生物形式JL女α , 、 、Λ “有活性，但酸衍生物形式通常提供溶解 度’組織相容性，或在哺乳類體内延遲釋出之優點（參見 8訂4，Η·，r u g s—，ρρ· 7-9，21-24, sevxei’ Amsterdam 1985 )。前藥包括酸衍生物，如由母 =t物與適合醇反應所製備之醋，或由母酸性化合物、二:：,應所製備（醯胺。本發明化合物之酸基所衍生 之間早脂族酯（例1田# ， …一 甲酉曰，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，第 一―曰，乐二丁酯）或芳族酯爲較佳前藥。在一咏情況中， 較佳製備雙酯_箭銥 ， ^ / ° T μ up I杗，如（醯氧基）烷基酯或（（烷氧基羰基） 甲氧絲。^包括嗎料乙氧基岐二乙胺基羧基 較佳化合物 式 式（111)化合物> ^ …基，-(〜。二:.:佳次類爲…1選自氫，函，-(c-燒基，及-咐…:)：：；:-…。4)環埽基，-〇(Cl_C2) 式（111)化合物士 2 ' 原子之烷錢者/—較佳;欠類爲R2’之_(L)·爲1或2個竣 式（III)化合物々s 另一較佳次類爲R20之r80係選自環烷 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

In ml · -裝- 訂 線 良紙張尺度適用中國國家標準_Γ· 17-， ___ A7 五、 發明説明（15 B7 基，環烯基，苯基，萘其 笨基，二甲苯基，$基乂甲莰基，二環庚二烯基，甲 基，苯基_環己締基，尸二基其，聯三苯墓’二苯基乙缔 甲基，及下式⑽)所表基：及蒽基，聯苯基，雙苯 有關雙木甲基同系物者 (bb) 其中η爲1至8之數。特佳爲R20選自下列之化合物 I---------奉II (請先閲讀背面之注意事項再本頁) Γ

(R ), (CH、 (CH2)0.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R11爲選自鹵，-(C^Cio)烷基，-(Κ10)烷氧基， -S(Ci-Cio) ’及- (Ci-Cio)函燒基之基，w爲0至5之數。 式（III)化合物之另一較佳次類係R2’爲具有酸連接基長度 2或3之酸連接基之取代基者。最佳爲酸基選自下列之化合 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（16 物： -co2h -5 -四唾基 -SO3H，

〇ί -Ρ—OH

OR 89 〇 '〇—P—OH 〇Ron

OH (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) -裝·

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OH 〇i •P一c

'0一P——OH I OH 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4

R 99 0—(CH2)n—N—R99 OH R ^99 4~。_ OR, 89 I 99 (CH2)n—N—R9g 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513428 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（17 ) 9 N 其中11爲1至8，1189爲金屬或-((：1-(：1〇)烷基，1199爲氫或 -(CrCio)烷基。特佳爲R2’之酸基選自下列之化合物： -C〇2h , -s〇3h , -P(〇）（〇H)2 , 或其鹽，及前藥（例如S旨）衍生物。 式（111)化合物之另一較佳次類係R2’爲具有酸連接基長度 2或3之酸連接基之取代基.且R2’之酸連接基-(La)-選自下 式所表之基者： 一—Q--- ^85 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 線 _- 9Π - 本紙張尺度適用中國國家標李（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（18 ) 其中 Q 係選自- (CH2)-，-0-，-NH-，及-S-，R84及R85各 獨立選自氫，-(Ci-Cw)烷基，芳基，-(Ci-Cio)烷芳基， -芳基（C^Cn)烷基，羧基，羧烷氧基，及卣。最佳爲R2’ 之酸連接基-(La)·選自下列特定基之化合物： •0 -CH， -£s —cH2g- -NH—CH， (請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝· -CH, 一CH, 3- 訂 CH.

及 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 CC 42 3 Μ __Β7__. 五、發明説明（19 ) 式（111)化合物之另一較佳次類係R2’爲具有酸連接基長度 3至8個原子之酸連接基之取代基且R2’之酸·％接基-(La)_選 自下列者： 厂 π Ί

I --0- (CH2) r —(次苯基.)s-- 其中r爲2至7之數，S爲0或1，Q係選自- (CH2)·，_0-， -NH-，及-S-，R84及R85各獨立選自氫，-(Ci-Cio)烷基， 芳基，-(Κ1())烷基芳基，-芳基（CVU烷基，羧基， 複烷氧基，及鹵。 最佳爲R2’之酸連接基- (La) -係選自下列特定基之化合 物： (請先閱讀背面之注意事項再I本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

線 __-Ύ)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（2〇

丨84 (CH山〇.

8S ^04 -Μ Η Θ5 (CH2)l-3 04 及 H,C- l 0 ) fe基，芳基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0S 其中R84及R85各獨立選自氫，-(Ci-Ci -(CVCm)烷芳基，-(Cl_ClG)芳烷基，羧基，羧烷氧基 及鹵。 式（111)化合物之另一較佳次類係R3,選自氫及非干擾取/ 基者，非干擾取代基係選自氫，-(c i - C 6)烷基，-(c 2- C 歸基 ’ -(C2-C6)決基 ’ -(C7-C12)芳燒基，-(C7-Ci2)炫* 基，-(C 3- C 8)環燒基，-(C 3- C 8)環烯基，苯基，甲苯基 甲苯基，聯苯基’ -(C I-C6)烷氧基，_(c2-C6)烯氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（21 ) -(C2-C6)炔氧基，-(CVC12)烷氧基烷基，-(Ci-Cu)烷氧 基烷基氧基，-(Κ12)烷基羰基，_(c「c12)烷基羰基胺 基’ -(Ci-Ci2)坑氧基胺基’ -(C「Ci2)坑氧基胺基談基， -(CrCu)烷基胺基，烷硫基，-(CrCu)烷基硫 故基’ _(Ci-C6)fe基亞績s盛基’ -(Ci_C6)fe基續6&基， -(Ci_C6)鹵 fe 氧基，-(Ci_C6)函纪基續 S& 基，-(Ci_C6)鹵 烷基，-(Ci-CJ 羥基烷基，-CCCOOCCi-CV^*)， -(CH^OCCrCs烷基），苯甲氧基，鹵，苯硫基， -(CH2)nCN，-(CHdnNR^R10，其中 R9及 R10獨立爲- (Cr c4)烷基或-苯基（CrCJ，-(C〇NHS02R)，-CHO，胺 基，胲基，胺基甲醯基，羧基，羧烷氧基，-(CH2)nC〇2H ，氰基，氰基胍基，胍基，醯肼，胼基，醯肼基，羥基， 羥胺基，硝基，膦酸基，-S 0 3H，硫縮醛，硫羰基，及 (CVC6)烷基羰基：其中η爲1至8 ° 本發明之較佳化合物爲具有下通式UI)者 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中： R1 爲-νηνη24·νη2 : R2爲-0Η或-〇（CH2)mR5，其中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 線 513428 A7 B7 五、發明説明（22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο R)爲 Η，-C02H，-COdCrC^ 烷基），-$(R6R7)， -NHSOdCrCj 烷基，-CONHSOdCrCe)烷基， -CN，四唑基，苯基，或經-cc^HS-CO^CrCj烷基) 取代之苯基，其中R6及R7各獨立爲-〇H或-0((^-04烷 基），m 爲 1 - 3 : R3爲 Η，-CKCi-CU 烷基），或-((：Η2)η：Κ8，其中 R8 爲 0 Η，-NR9R10，」Cnh2 ,-CN，或苯基，其中 R9 及 R10 獨立爲_(Ci-C4)烷基，或-苯基（Cl_C4)烷基，η爲1-8 ： R4爲Η ’ -(C5-C14)烷基，-(c3-c4)環烷基，苯基，或經 1或2個選自- (CVC4)烷基，-(Cl-C4)烷氧基，-苯基 (c^c：4)烷基，_(Cl-C4)烷硫基，函，或苯基之取代 基取代之苯基；及 z爲環己烯基，苯基，吡啶基，其中氮在丨_，2-或3-位，或一 6員雜環，具有一雜原子選自硫或氧在i _， 2 -或3-位及氮在丨_，2-，3 -或4-位，或其中雜環上一 竣原子選擇性經=〇取代； A爲笨基，或吡啶基，其中氮在5 _，6 —，7 ·或8 •位； 或其醫藥可接受鹽，消旋物，溶劑化物，互變異構物，光 學異構物，或前藥衍生物： 但當R3爲H，R4爲苯基，m爲1或2，及R2在6位置取代 時’ R3不可爲Η :及 本纸張尺度顧巾_家_ ( (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝- 訂 線 A7

. Ο 當爲ΝΙίΝ；Η2時，R8不可爲_ίί：ΝΗ2。 另一較佳者爲下式（I)之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再HP本頁) -裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I) 其中： Ri爲_νηνη2，或_νη2 ; R2爲-OH或-〇（CH2)mR5，其中 0 - 1/ V爲 Η，-C〇2H，-COdC^Cq 烷基），-P(R6R7)，苯 基，或經-C02H或·COWC^Ca烷基）取代之苯基，其 中R6及R7各獨立爲-0H或-CKCi-Cj烷基），m爲卜3 ; R3爲 Η，-CKCrC^烷基），或-(CH2)nR8，其中R8爲 0 || Η，-NR9R10，-CNH2，-CN，或苯基，其中 R9 及 R10 獨立爲- (CVC4)烷基，或-苯基（Ci-CJ烷基，η爲1-8 : R4爲Η，-(C5-C14)烷基，-(C3-C14)環烷基，苯基，或 經1或2個選自-(C i-CJ烷基，-(CrCd烷氧基，-苯 基（C 1 - C 4 )坑基，-(C 1 _ C 4 ) fe硫基，鹵，或表基之取 ---—------26.--. __________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 訂 線 513428

五、發明説明（24 代基取代之苯基；及 z爲環己烯基，或苯基： 或其醫藥可接受鹽，消旋物，光學異構物，溶劑化物，互 變異構物，或前藥衍生物； 但當R3爲Η，R4爲苯基，111爲1或2，及R2在6位置取代 時，R5不可爲Η :及 0 當R1爲ΝΗΝΗ2時，R8不可爲。 式I及11化合物之較佳取代基包括下列： (a) R1 爲-NH2，-NHNH2 : (b) R1 爲 _NH2 : (c) R2爲-〇（CH2)mR5，其中R5爲-η，彳〇#或 〇 II , -P(R6R7)，其中 R6 及 R7 爲-0Η : (d ) R2 爲 _ 〇 η : (e) R2 爲-〇(CH2)mR5，其中 R5 爲 ，-C〇2(Ci_c^ 基），苯基，或經烷基）取代之苯 基： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (f) R2 爲-〇(CH2)mR5，其中 R5 爲-P(R6R7)，r6&r^ -CKCkCa燒基），或當R6及R7之一爲-〇(Ci-C4烷基） 時，另一爲-Ο Η ; (g) R3爲 Η，烷基）或-(CH2)nR8，其中 η = 2，及 R8爲Η或苯基： ____-27-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（匸阳）八4規格（210乂 297公釐） 一 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) (h) R3爲 Η，或-CKCi-Cq烷基）； 〇

II (i) R3 爲-(CH2)nR8，其中 R8 爲-NR9R10，-CNH2 或-CN， 其中R9及R1G獨立爲-(Ci-CJ烷基； (j) R4爲苯基·， (k) R4爲苯基在苯環之2·及6-位經-(Ci-CU)烷基，-(Cr C4)烷氧基，iS或苯基取代； (l) R4爲苯基在苯環之2-或6-位經-(κ4)烷基，-(CV C4)烷氧基，卣或苯基取代： (m) R4爲苯基在苯環之3-或5-位經-(C^CJ烷基，-(Cp C4)烷氧基，齒或苯基取代； (n) R4 爲-(C6-C14)烷基或-(C6-C14)環烷基； (ο ) Z爲環己烯基： 〇 - II … (p) R)爲 Η，-C〇2H，-COdC^Cq烷基），-P(R6R7)， -NHSOdCi-CJ 烷基，-CONHSOdCi-CJ 烷基，四唑 基，苯基或經0 烷基）取代之苯 基，其中R6及R7各獨立爲-0H或-0((^-(:4烷基），m 爲 1 - 3 : 〇 |1 (q) 1^爲1·!，-C02H，-COdCrC^ 烷基），-P(R6R7)，苯 基或經-C02H或-CO^Ci-Cq烷基）取代之苯基，其中 R6及R7各獨立爲-0H或-CKCi-Cd烷基），m爲1-3 ; (r) Z爲環己烯基，苯基，吡啶基，其中氮在1-，2-或3- __-28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁) 裝· 線 A7 經濟.邵中央標準局員工消費合作社印製 五發明ΐ^(26 )一~~〜~~ ' '~~------- :立，或-6員錐環，具有一雜原子選自硫或氧在卜， 2-或3-位及氮在卜2·，3_或4_位，或其中雜環上一 0 歿原子選擇性經j取代： (s) z爲環己烯基，或苯基·， 或其醫藥可接受鹽，消旋物，或光學異構物； 但當R3爲Η，R4 &公立 ^ ^ ， κ馬冬基，m馬1或2，及R2在6位置經 取代時’ RD不可爲Η :及 0 當R1爲ΝΗΝΗ2時，R8不可爲; (t) Α爲苯基；及 (u) A爲峨啶基，其中氮在5 -，6_，7_或8_位置。 可用於本發明之式I化合物之其他典型實例包括： 5- ¾基-7-(5 -氰基戊基）-9_曱基-；1，2,3,4 -四氫咔唑-4_ 竣醯胺； 6- (2-羧基乙氧基）-8 -曱氧基-9-環戊基曱基-12,3，4_四 氫咔唑-4-竣醯胺： 5- (3 -苯基丙氧基）-7 -乙氧基-9-丁基-1，2,3，4 -四氫咔唑 -4 -幾8¾胺： 6- (2 -膦酸基（phosphono)乙氧基）-8 -苯基己基-9-(環十 四基）甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺： 5 -乙氧基談基曱氧基-8-(5-胺基甲酿基戊-1-基）-9-(3,5 -二丙基苯基）甲基-1，2,3,4 -四氫咔唑-4 -羧醯胺； 6-(二乙氧基膦酿基（phosphonyl))甲氧基- 9- (4 -甲氧基 ___-29- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 線 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（27 ) 苯基）甲基- I，2,3,4 -四氫咔唑-4 -羧醯胺； 6-(3-(4 -羧基苯基）丙-i•基）氧基·8 -庚基_9-(3_苯基乙 基）苯基）曱基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺； 6-(2 -丙氧基羰基）乙氧基_8_(3-(ν，ν-二甲胺基）丙-卜 基）-9 -甲基-1，2,3，4 -四氫咔唑-4 -羧醯胺； 5-(二第三丁氧基膦醯基）甲氧基-7-壬基-9- (3_丙基硫苯 基）甲基-1，2，3，4 -四氫咔唑_ 4 _竣醯胺； 5- (2-(3 -曱氧基羰基）苯基）乙氧基_7•戊基-9_甲基_ 1，2，3，4 -四氫咔唑-4 _羧醯胺： 6- ¾ 基-8-(4-(Ν,Ν_ 二乙胺基）丁 ·1_ 基）-9-(3-氟苯基） 甲基-1，2,3，4 -四氫咔唑_ 4 -羧醯胺： 6-(2-苯基乙氧基）-9-(2-苯基苯基）甲基-1,2,3,4-四氫 咔峻-4-羧醯胺： (S )-6-((3-羧基）丙-丨_基）氧基-8 -丙氧基_9-(7_氰基庚_ 1 -基）_ 1,2，3,4 -四氫咔唑_ 4 -羧醯胺： 5 -(丙氧基羰基）曱氧基-9_環戊基甲基-12,3，仁四氫咔 口坐-4-羧醯胺； (s)-5-(2 -乙氧基膦醯基）乙氧基-胺基甲醯基）丁-卜 基9 (j -甲基硫苯基）甲基_i,2,3，4 -四氫叶峻-4-幾S备胺； 5-(3-(乙氧基羰基）丙-丨_基）氧基-7 -丙氧基(環壬基） 甲基-1,2，3，4 -四氫咔唑-4 -羧醯胺： 5_(3-膦酸基丙-丨_基）氧基-8-庚基_9-(4-氯苯基）曱基_ 1，2，3，4 -四氫咔唑_ 4 ·羧醯胺： 甲氧基羰基甲氧基_7-(5-氰基戊基）十三基甲基 本紙張尺度適用(2ΐ()χ^^- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· 、-口 線 五、 發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1，2，3，4 -四氫咔唑-4 -羧醯胺； (S)-6 -丙氧基羰基甲氧基_9_((3 -異丙基_5 -甲氧基）苯基） 甲基-1，2,3，4 -四氫咔唑-4 -叛醯胺： (S)-6 -二曱氧基膦酸基乙氧基- 8- (6-(N，N -二甲胺基）己 -卜基）-9-(3,5-二甲氧基苯基）甲基-，仁四氫咔唑_4-羧醯胺； 5- ¾基- 7- (5 -氰基戊基）-9 -曱基叶。坐-4·複8盛胺： 6- (2-羧基乙氧基）-8 -曱氧基_9·環戊基甲基-咔唑-4-羧 醯胺： 5- (3 -苯基丙-1-基）氧基_7 -乙氧基-9-丁基咔唑羧醯 胺： 6- (2-叫阪基乙氧基表基己基環十四基）甲基叶 唑-4-羧醯胺： 5 -乙氧基羰基甲氧基- 8- (5 -胺基甲醯基戊-^基卜、 (3,5 -二丙基苯基）甲基咔唑-4 -複醯胺： 6-( 一乙氧基膦酿基）甲氧基- 9- (4 -曱氧基苯基）曱基叶峻 -4 -竣醯胺：6-(3-(4 -羧基苯基）丙-1-基）氧基-庚基•苯基乙 基）苯基）甲基叶吃-4 -幾酸胺； 6-(2 -丙氧基羰基）乙氧基- 8- (3-(N，N -二甲胺基）丙]_ 基）_ 9 -甲基咔唑-4 -羧醯胺： 5-(二第三丁氧基膦醯基）甲氧基_7-壬基_9-(3_丙基硫苯 基）甲基咔唑-4 -羧醯胺：(S)-5-(2-(3 -甲氧基羧基）苯基）乙氧基-戊基曱基 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝·

、1T 線 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 咔峻-4 -叛S&胺： (S)-6-羥基-8-(4-(N，N -二乙胺基）丁-1-基）-9-(3•氟苯 基）甲基咔唑_ 4 -羧醯胺； (S)-6-(2 -苯基乙氧基）-9-((2 -苯基）苯基）甲基咔唑- 4- 羧醯胺； 6_((3_羧基）丙-丨-基）氧基-8_丙氧基_9-(7_氰基庚 基）-咔唑-4-羧醯胺： 5 _(丙氧基羰基）曱氧基-9-環戊基曱基咔唑_4_羧醯胺； 5-(2_乙氧基膦醯基）乙氧基-(4-胺基甲醯基）丁-1-基-9-(3-曱基硫苯基）甲基咔唑羧醯胺； 5- ((3 -乙氧基羰基）丙-丨·基）氧基_7_丙氧基_9-(環壬基） 甲基咔唑-4-羧醯胺； (S)-5-(3-膦酸基丙-1-基）氧基-8-庚基- 9- (4 -氯苯基）曱 基叶峻-4-羧醯胺： (S)-6-甲氧基羰基曱氧基·7-(5-氰基戍基）_9_十三基 甲基咔吱-4 _竣醯胺； 6·(丙氧基羰基）曱氧基- 9- ((3 -異丙基-5 -甲氧基）苯基） 甲基咔唑-4 _羧醯胺： 6_二甲氧基膦酸基乙氧基- 8- (6-(N，N -二曱胺基）己-1-基）_9'(3,5-二甲氧基苯基）曱基咔唑-4-羧醯胺； 5匕基-7-(5 -夜基戊基）-9·甲基-1,2,3,4 -四氮叶。坐- 4-羧酸醯胼； 6- (2·羧基乙氧基-8-甲氧基-9-環戊基）甲基-1,2,3,4 -四 氫吟唉-4 -羧酸醯胼： 一乂— 一二^__ -32- 本，·氏張尺I通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚 (請先閱讀背面之注意事項再頁) 、1· M3428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 5- (3 -苯基丙-1-基）氧基-7 -乙氧基-9 -丁基-1，2,3,4 -四 氫咔唑-4-羧酸醯肼； 6- (2 -膦酸基乙氧基）-8 -苯基己基- 9- (環十四基）甲基-1，2，3,4 -四氫咔唑-4 -複酸醯肼； 5 -乙氧基羰基甲氧基- 8- (5 -胺基甲醯基戊-1-基）-9-(3,5 -二丙基苯基）甲基-1，2,3,4 -四氫咔唑-4-羧酸醯肼： (S)-6-(二乙氧基膦醯基）甲氧基-9-(4 -甲氧基苯基）甲基 -1，2，3,4 ·四氫味哇· 4 -複酸酿耕； -叛基冬基）丙-1 -基）氧基-8 -庚基-9 - (( 3 -苯基乙 基）苯基）甲基-1,2,3,4 -四氫咔峻-4 -獲酸醯耕： (S)-6-(2 -丙氧基羰基）乙氧基- 8- (3-(N，N -二甲胺基）丙 -1 -基）-9 -甲基-1,2，3,4 -四氫咔唑-4 ·羧酸醯肼； 5- (二第三丁氧基膦醯基）曱氧基-7-壬基- 9- (3 -丙基硫苯 基）甲基-1,2,3,4 -四氫咔唑-4 -羧酸醯肼； (S)-5-(2-(3 -甲氧基羰基）苯基）乙氧基-7-戊基-9 -甲基-1,2，3，4 -四氫叶峻-4 -叛酸酿肼； 6- 羥基-8-(4-(N,N -二乙胺基）丁-1-基）-9-(3 -氟苯基） 甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧酸醯胼； (S)-6-(2-苯基乙氧基）-9-(2-苯基苯基）曱基-1，2,3,4-四氫叶峻-4 -獲酸醯耕； 6-((3-羧基）丙-1-基）氧基-8-丙氧基-9-(7 -氰基庚-1-基）-1，2,3,4 -四氫咔唑-4 -羧酸醯肼： 5-(丙氧基羰基）甲氧基-9-環戊基甲基-1,2,3,4 -四氫咔 峻-4 -複酸酿耕： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） ---------燊-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、τ ^428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 5-(2 -乙氧基膦贐基）乙氧基-(4 -胺基甲醯基）丁-1_基_9-(3 -曱基硫苯基）甲基-1,2,3,4 -四氫咔唑-4 -羧酸醯肼； 5-(3-(乙氧基羰基）丙-1-基）氧基-7-丙氧基- 9- (環壬基） 曱基-1,2，3，4 -四氫叶。坐-4 -叛酸S&肼； 5- (3 -膦酸基丙-1-基）氧基-8-庚基- 9- (4 -氯苯基）甲基_ 1，2,3,4 -四氫咔峻-4 -獲酸S&胼； 6 -甲氧基羰基甲氧基- 7-(5 -氰基戊-1-基）_9_十三基_ 1,2，3,4 -四氫咔嗅-4 -複酸醯耕： 6 -丙氧基羧基甲氧基- 9- ((3 -異丙基_5 -甲氧基苯基）曱基 -1，2，3,4 -四氫咔唑-4 -羧酸醯肼； 6- 二曱氧基膦酸基乙氧基-8-(6-(N，N-二甲胺基）己-；[_ 基）-9-(3，5 -二曱氧基苯基）甲基-1，2,3,4 -四氫叶峻-4-竣 酸醯胼； 5 -羥基-7 - ( 5 -氰基戊基）-9 -甲基咔唑-4 -幾酸醯胼； 6-(2 -獲基乙氧基）-8 -甲氧基-9-環戊基甲基叶。坐_4_複 酸醯肼： 5- (3 -苯基丙-1-基）氧基-7-乙氧基-9- 丁基叶吨_4 -獲酸 醯肼： 6- (2 -鱗私基乙氧基）-8 -表基己基- 9- (環十四基）甲基叶 吐-4 -獲酸醯胼： 5 -乙氧基羰基甲氧基- 8- (5-胺基曱酿基戊-卜基）-9-( 3 , 5 - 二丙基 苯基） 甲基叶 σ坐 - 4 - 複酸 酿胼： 6-(二乙氧基膦醯基）曱氧基- 9- (4 -甲氧基苯基）甲基咔唑 -4-羧酸醯肼； ______ - 34 - i紙張尺度適用I7国國i標準（CNS )_Α4規格（210X297公釐） " *- (請先閲讀背面之注意事項再本育) -裝. -一口 線 513428 A7 B7 五、發明説明（32 -- I- - ....... -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6-(3-(4-羧基苯基）丙-Γ-基）氧基-8-庚基-9-((3-苯基乙 基）苯基）曱基叶吐-4 -幾酸醯肼； 6-(2 -丙氧基羰基）乙氧基- 8-( 3- (Ν，Ν -二甲胺基）丙-卜 基）-9 -甲基咔唑-4 -羧酸醯肼； 5-（ 一弟二丁氧》基鱗酿基）曱氧基-7 -壬基-9 - ( 3 -丙基硫苯 基）甲基咔唑-4 -羧酸醯胼： 5- （2-(3 -甲氧基羰基）苯基）乙氧基-7-戊基-9 -甲基咔唑-4 -幾酸酿肼： 6 -羥基- 8- (4-(Ν，Ν·二乙胺基）丁-1-基）-9-(3 -氟苯基） 曱基咔唑-4 -複酸醯胼： 6- (2 -苯基乙氧基）-9-(2 -苯基苯基）甲基叶峻-4-複酸酿 胼： 6-((3-羧基）丙-1-基）氧基-8-丙氧基- 9- (7 -氰基庚-1-基）-叶峻-4 -叛酸酿耕； (S)-5-(丙氧基羰基）甲氧基-9-環戊基甲基咔唑-4-羧酸 醯肼： 5-(2 -乙氧基膦醯基）乙氧基-(4-胺基曱醯基）丁-1-基- 9-(3 -甲基硫苯基）曱基叶啥-4 -獲酸醯:耕； (S)-5-(3 -乙氧基羰基）丙-1-基）氧基-7-丙氧基- 9- (環壬 基）甲基咔唑-4 -羧酸醯胼： 5- (3 -膦酸基丙-1-基）氧基-8-庚基- 9- (4 -氣苯基）甲基咔 唑-4-羧酸醯胼： 6- 曱氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基）-9-十三基咔唑 -4·羧酸醯肼； __ _35_ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、犬297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再m►本瓦 •裝· 訂 線 A7 --— Β7____ 、發明説明（33 ) 6·丙氧基羰基甲氧基- 9- ((3 -異丙基-5-甲氧基）苯基）曱 基味唑-4-羧酸醯肼； (S)-6-二甲氧基膦酸基乙氧基-8-(6-(Ν,Ν-二甲胺基）己 -1 -基）-9 - ( 3,5 -二甲氧基苯基）甲基咔唑-4 -羧酸醯肼。 合成方法 2爲環己烯之式I化合物係依據下列反應圖1(a)及（〇製 備。 (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（34 ) 圖 1(a) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CH.O •R3(a)/v ΝΗ (3) (c) ch2r

Μ)

(6) (i) ：ONHNH.

NIC R 2 Η 8 (請先閱讀背面之注意事項再頁) .裝· 訂 線 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

發明説明（35 ) " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當 爲 _NH2 時，R3(a)爲 Η，·CKCrCd 烷基）或-(CH2)nR8 0 ’其中R8爲 Η，-NR9R10，-CN，-l^CKCrC^ 烷基），或苯 基’其中R9及R1G獨立爲-(CVC4)烷基或-(CrCd烷基苯 基’η爲卜8當R1爲NH2時； 當 時，R3(a)爲 η，-CKCrCU)烷基或 -(CH2)nR8，其中 R8爲 η，nr9r10，-cN 或苯基，其中 r9 及R1G獨立爲-(CVC4)烷基或-(Ci-CU)烷基苯基，n爲i-8 ： R2(a)爲-OCH3或-〇Η。 經適合取代之酸以Wittig試劑處理，以製備經適合取代 之硝基苯（1)，其可以還原劑（如氫在Pci/C存在下）處理， 較佳在室溫，還原成苯胺（2 )。 化合物（2 )在約0至2 0 C溫度使用燒基化劑如經適合取代 之醛及氰硼氫化鈉N _烷基化，形成（3 )。或者，經適合取 代之苯曱基卣可用於第一烷基化步驟。生成之中間物再以 2 -乙氧羧基· 6 -溴環己酮處理而N -燒基化，較佳在約8 〇 之溫度，產生（4 )。 產物（4)與ZnCh在苯中回流約1至2天，較佳在8〇°c，環 化成四氫叶吐（5 ) ( Ref 1)。化合物（5 )以肼在約丨〇〇 °c之溫 度處理而轉化成酿胼（6 )，或與曱基氣鋁醯胺在苯中反應而 轉化爲醯胺（7)(Ref 2)。或者，（7)可由（6)aRaney鎳活 性催化劑處理而製造。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再IP本頁) -裝- 線 丄 五、發明説明（36 )

〇 II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可輕易明瞭，夺]^ 3 ( a ) Λ γ " , ^ 田R 馬-(CHOnCOd-C^烷基）時，轉化 爲醯胺亦可以此程序達成。 化合物（6)及（7)可去烷基化，較佳在至室溫，以去烷 基化劑（如二溴化硼或硫乙醇鈉），產生化合物（7)，其中 R爲—0 Η，然後其可以鹼（如氫化鈉）及烷基化劑（如 BrCCHJmR。’其中爲羧酸或膦酸二酯或腈，如上述定義） 再烷基化再轉化爲化合物（9 )。R2轉化爲羧酸可以鹼水溶 液處理而完成。當R2爲腈時，轉化爲四唑可由與疊氮化三 丁基錫反應而達成。當R2爲膦酸二酯時，轉化爲酸可由與 去烷基化劑（如三曱基矽烷基溴）反應而達成。單酯可由二 酯與鹼水溶液反應而完成。 當R2及R3均爲甲氧基時，選擇性去甲基化可由以乙硫醇 酸鈉在二曱基曱醯胺中於1 〇〇 °C處理而達成。 Ref 1 Julia, M.; Lenzi, J. Preparation decides tetrahydro- l，2,3,4-carbazole-l ou ·4. Bull· Soc· Chim· France, 1962, 2262 - 2263. R e f 2 L e v i n，J. I.，T u r o s，E ·，W e i n i e b，S. M · A n a 11 e r n a t i v e procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn. Comm., 1982, 12, 989 - 993 中間物（5 )之另一合成示於圖I (b )中，如下述。 -39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝- 訂 線 513428 五、發明説明（37 圖 1(b) PGO R NH (2)

Y

P

(請先閱讀背面之注意事項再β本頁) -裝- 、-口 P G爲一保護基 R3a如上圖1中定義 苯胺（2 )以2 -乙氧鍰基_ 6 -溴環己酿1於二甲基甲醯胺中在 碳酸氫鈉存在下於5 〇 t N -烷基化8 _ 2 4小時。較佳之保護 基包括甲基，碳酸基，矽烷基，如第三丁基二曱基矽烷 基·。反應產物（4，）使用ZnCh於苯中在圖I(a)中所述之條件 下環化成（5’）。（5’）N-燒基化產生（5)係由以氫化鈉及適合 烷基鹵在二曱基曱醯胺中於室溫處理4 · 8小時而—成 -40 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

513428 發明説明（39 α -甲氧基卜朵（4 0 )之鋅鹽以“-溴戊内酯（4 1 )垸基化產 生（4 2 )，其環打開生成（4 6 )，以三甲基石夕烷基鹵處理，產 生Ω -齒酸（47)，其酯化，然後以Lewis酸（例如氯化鋁）或 基引發劑（例如鹵化三丁基錫）環化成四氫咔唑（48)。 或者’（4 2 )可以肼打開環，產生醯肼（4 3 )，其可以 Raney鎳催化劑裂解爲醯胺（4 4 )，以酸環化成四氫咔唑 (45)〇 N -燒基化係以虱化鈉及適合燒基鹵X〔 η 2 R4在二甲基甲 醯胺中處理而完成，如上述。 四氫衍生物可以鈀/炭在回流卡必醇（carbit〇1)中去氫， 如下述，以製備所欲咔唑（參見圖j j丨（a))。 式I化合物之消旋物可轉化爲其對映體，如下圖π所述。

圖II I— — 1

In I- I 1 -I II · 装— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 線 513428 A7 B7

五、發明説明（4〇 ) I Οχ CH^O R 3(a)

(7a) (R) (7b) (s)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R U)如圖中定義 如上圖。I中所述"卡唾（5)以驗水溶液處理，較佳在室溫 ^ Ή 00 C水解成玫§父（丨〇 )。然後中間物使用例如草醯 氣及一甲基甲^胺轉化爲基氯，然後再與⑻.或（R卜4 _ 貌基小吟如休之麵鹽在約_75χ：之溫度反應，產生（na) 及（1 1 b )，可以層析分離。 非對映體在約（TC至室溫之溫度以苯曱基鋰氧化物短暫處 理而轉化爲對應之對映體苯甲基酯（12)(Ref 3)。然後酯 (1 2 )轉化爲（7 ) ’較佳以甲基氯銘醯胺處理（上述2 )， 或使用氫及把/炭氫化（如上述），以製造酸，然後與酿基 疊氮（如二苯基磷醯基疊氮）反應，然後以氨處理。使用上 圖I中所述之程序，可產生化合物（9a)或（9b)。 Ref j Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselective synthesis of alphasubstituted carboxylic acid derivatives. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1737 - 1738. -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝· 訂 線 、發明説明（41 Z爲苯基之式I化合物可如 下圖III(a)-((i)中所述製備 τ 圖111(a)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，2,3,4-四虱咔唑-4-羧醯胺或仁羧醯胼（13)係於溶 (如卡必醇）中在Pd/C存在下回流而去氫，產生咔唑二 醯胺。 久 中間物及最終產物可以習知技術分離及純化，例如由六 劑濃縮，然後殘餘物以水洗，然後以習知技術純化，如+ 析或再結晶。 ^層 熟習技藝人士可輕易明瞭，起始物質爲商業上可得， 可輕易以已知技術由商業上可得之起始物質製備。所有= 他用以製備本發明化合物之反應物爲商業上可得。 / 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（42

R〕( 〇

r3( XR k2co3 DMF

0H

ΝΗ,ΟΗ

NaOH (請先閱讀背面之注意事項再^頁 •裝- 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

義 定 中 \)x a R 爲 _(CH2)mRX爲鹵。 及 善 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 513428 A7 B7 五 、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二_ ( 1 5)及苯曱酸衍生物（1 6)係依據Ames and Ribier。 (Ref 1)之一般程序縮合，於非干擾溶劑（較佳爲乙醇）中， 在驗（較佳爲乙醇鈉）及銅鹽（較佳爲醋酸銅（II))存在下， 獲得偶合產物（17)。可使用其他溶劑，如甲醇，丙醇，里 丙醇，第三丁醇，等。亦可使用其他鹼，如對應醇=劑ς 鉀，鈉，及鋰鹽。 硝基以還原劑如氫，在鈀/炭存在下，於非干擾溶劑如 乙醇中，在1至60大氣壓，於〇至60 X：之溫度還原，獲得 環化產物（18)(Ref 1)。酸（18)以甲醇在酸（如鹽酸）存在下 轉化爲甲基酯（19)。或者，酸（18)可以曱基碘在鹼（如碳 酸鉀或碳酸鈉）存在下於惰性溶劑（如二甲基甲醯胺或二^ 亞砜）中處理而轉化爲酯（1 9 )。 化合物（19)以經適合取代之_化物在鹼（如氫化鈉或碳酸 鉀）存在下於非干擾溶劑（如二甲基甲醯胺或二 N-燒基化，獲得酉同（20)。 風）中 酮（20)以鈀/炭於非干擾溶劑.（如卡必醇或蒔蘿烴 Uymene))中處理而去氫，產生酚衍生物（21)。 工 酯（2 1 )在標準條件下以氨或銨鹽（如醋酸銨）在惰性溶劑 (如水或醇）中，或以MeC1A1NH2於惰性溶劑（如甲苯）中， 在〇至110 C間之溫度，轉化爲對應醯胺（2 2)。 二化合物（22)之酚氧以適合齒酯（如溴醋酸甲酯）在鹼（如驴 酸鉀或碳酸鈉)存在下於惰性溶劑(如二甲基甲醯胺或二甲： 颯）中烷基化，產生酷-醯胺（23)。其他齒酷，如溴醋酸乙 酯，溴醋酸丙酉旨，溴醋酸丁酯等，亦可用以製備對應酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsT^iiTlToX 297公楚]

(請先閲讀背面之注意事項再本頁J .裝 .丁 - 、J-o -線 42 3 五

A7 B7 、發明説明（44 ) 化合物（23)以氫氧化鈉於惰性溶劑（如甲醇、水）中良4 獲得咔唑（24)。中間物及最終產物可以曹知技術（如^析 或再結晶）分離及純化。區域異構（Regioisomeric )產物及 中間物可以標準方法（如再結晶或層析）分離。 參考資料： 4)D. E. Ames and 0· Ribiero，J. Chem. Soc·，Perkin Trans· I，1073 (1976) 圖III(c) (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Pd(0Ac)2> Ph3P NaHC% 或 ---- Pd(0Ac)2, Ar3P 或者：

Pd(0Ac)2, Ph3P Et3Nf CH3CN X 爲 halo. -丁 、言

47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) 苯曱酸衍生物（1 6) (X = c 1，B r，或I)，如上述，以還原 劑（如SnCh)於鹽酸中在惰性溶劚（如乙醇）中還原成對應苯 胺（25)。 表胺（2 5 )及一酮（1 5 )在脱水條件下縮合，例如使用I丨d a 等人（Ref 5 )之一般程序，以或不以非干擾溶劑（如曱苯）， 以或不以催化量之酸（如對甲苯磺酸），獲得偶合產物 (26” 化合物（2 6)係以經適合取代之烷基或芳基自在鹼（如氫化 鈉）存在下於非干擾溶劑（如甲苯，二甲基甲醯胺，或二甲 亞石風）中N -、坑基化，獲得酮（2 7 )。 酉同（27)依據1丨(1&等人（1^£5)或；^511&1，&等人（汉€£6)之一 般程序環化，在鈀催化劑如Pd(〇Ac)2，三芳基膦如三-鄰_ 甲苯基膦，鹼如碳酸氫鈉或三乙胺，存在下，於惰性溶劑 (如乙腈或三乙胺）中，獲得化合物（2〇)。化合物（2〇)可如 上圖m(b)中所述處理，產生咔唑產物（24)。或者，中間 物（26)可環化成化合物（19)，使用上述化合物（27)轉化爲 (2 0 )之程序所述之鈀催化條件。 或者，中間物（26)可環化成化合物（19)，使用◎以“等 人（Ref 7)之一般程序，利用鹼（如氫化鈉）及銅鹽（如碘化 銅（I ))，在惰性落劑（如六甲基嶙三醯胺）中。化合物（1 9 ) 可如上圖m(b)中所述轉化，產生咔唑產物（24)。 中間物及最終產物可以習知技術（如層析及再結晶）分離 及純化。區域異構物產物及中間物可以標準方法（如再結晶 或層析）分離。 ~7-----------~ 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝-

、1T 線 513428 A7 B7五、發明説明（46 )參考資料·· 5) H. Iida et al., J. Org Chem., 45, 2938 (1980) 6) A. Kasahara et al.5 Bull. Chem. Soc. Jpn.5 59, 927 (1986) 7) A. Osuka et al., Chemistry Letters, 203 1 (1982) 圖111(d)

(EtO)3P -—^

R NH4OH (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· 訂

(31) 、R4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

、3(a NaOH (23) R'

k2co3 XR DMF (22) 21

(24) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 29*7公釐） 線 513428 A7 B7 五、發明説明（47 經濟、邵中央標準局員工消費合作社印製 R3U)如上圖1(a)中定義；及 X爲鹵。 苯曱酸衍生物（16)(x=cl，Br，或〇及侧酸衍生物 (2 7)(商業上可得，或可輕易以已知技術由商業上可得之 起始物質製備）在Mlyaura等人（Ref 8a)或Trec〇urt等人 (Ref 8b)之一般程序下縮合，在鈀催化劑（如pd(ph3p^) 及鹼（如碳酸氫鈉）存在下於惰性溶劑（如甲苯或乙醇）中， 獲得化合物（28)。 化合物（28)以三烷基亞磷酸酯或膦（如亞磷酸三乙酯或三 苯膦）依據Cadogan等人（Ref 6)之一般程序處理，轉化爲 叶峻產物（2 9 )。 化合&物（29)以經適合取代之燒基或芳基鹵在驗（如氯化納 或碳酸鉀）存在下於非干擾溶劑（如甲苯，二曱基曱醯胺， 或二甲亞砜）中N -烷基化，獲得咔唑（3 〇 )。 化合物（3 0)在標準條件下以氨或錄鹽（如醋酸按）在惰性 溶劑(如水或醇)中，或以曱基氣鋁醯胺在惰性溶劑(如甲苯) 中，在〇至110 C溫度，轉化爲對應醯胺（3丨）。 化合物（3丨）可以去烷基化劑（如三溴化删或硫乙醇鈉）去 烷基化，產生化合物（22)。化合物（22)可如上圖ni(b)* 所述轉化，產生叶吃產物（2 4 )。 -50. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝_ 線 513428 A7 B7 五、發明説明（48 ) 圖 111(d)

H2/Pd(C)

Ref： 8b 1)H2S04 2 ) NaNO. 3) NaN3 4) A

(¾閲讀背面之注意事項再本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或者’化合物（28)之硝基以還原劑（如氫在鈀/炭存在下） 於非干擾溶劑（如乙醇）中在1至6〇大氣壓，於〇至6〇。〇溫度 返原’產生對應苯胺（；5 2)。化合物（μ)依據Trec〇urt等人 (Ref 8b )所述之一般程序轉化爲咔唑（2 9 )。苯胺以硫酸及 亞硝酸納，然後以疊氮化鈉處理，形成中間疊氮化物，其 在惰性落劑（如甲苯）中加熱環化成咔唑（2 9 )。化合物（2 9 ) 如上圖111(b)中所述轉化爲咔唑產物（24)。參考資料： 8) a. N. Miyaura, et al., Synth. Commun. 11, 513 (1981) b. F. Trecourt, et al., Tetrahedron, 5 1, 1 1743 6) J. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 483 1 (1965) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----- 訂 線 513428 A7 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(70)

R3(a)如圖1(a)中定義 I--------辦衣！ (請先閲讀背面之注意事項再I®本頁) 訂 線 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513428 A7

五、發明説明（5〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-甲氧基啕哚（40)以甲基草醯氯醯化，產生吲哚_3_乙 醛醯基衍生物（60)。或者，可以草醯氣及然後以氨處理， 獲得醯胺，其可與酯用於下一步驟。化合物（61)與硝基甲 烷在鹼存在下縮合，產生硝基烯（61)，其以例如氫及鈀/ 炭處理而還原成胺（62)。胺（62)與經適合取代之醛及酸反 應，產生咔啉（6 3 )。 (60)與甲氧基亞曱基Wittig試劑反應，獲得烯醇醚 (6 4 ) ’其水解成酸（6 5 )，以氫化物還原成醇（6 6 )。此醇與 酸及酸反應，產生喊喃幷^丨嗓（6 9 )。 (66)之經基官能基以三苯膦及dx(其中X爲卣素）處理 轉化爲鹵或硫酸基，以製造式（6 7)之化合物，其中χ爲 鹵；或以二乙胺及甲績酸基氯處理，以製造硫酸酯（6 7 )， 然後以硫醇醋酸之鈉鹽置換，產生（7 0 )，然後其以驗水解 成硫醇（7 1)，其與經適合取代之醛及酸反應，產生硫哌喃 幷蚓哚（72)。 中間物（6 7 )亦可與疊氮化鈉反應，產生疊氮基衍生物 (6 8 )，其以氫催化還原成胺（6 3 )，其如上述轉化對咔ρ休 (64)。 中間物（63)，（69)及（72)可如上圖I中所述使用氫化鈉 及經適合取代之烷基鹵XCH2R4 Ν-烷基化。 -53" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝- 訂 513428 A7 B7 五、發明説明（51 )

TBSO 圖IV(b)

TBSC1 N NH TBSO

(ch2ci2) 1) n-BuLi 2) ZnCl 、3) C〇2Et

THF

(79)

C〇2Et I-------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) K-N(TMS)2 —--1 TMSC1

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CONH.

X爲鹵； R3(a)如圖1(a)中定義：及 R如圖II 1(b)中定義： 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、發明説明（52 (7 7 )以第三丁基二甲基矽烷基氣及咪唑於非質子極性溶 劑（如四氫吱喃或二氣甲烷）中處理，完成氧保護，產生 (78卜 吲哚（7 8)第3位之烷基化係以正丁基鋰及然後以氯化鋅 在開始約1 〇 C及加熱至室溫之溫度處理，然後與適合鹵烷 基酯（如溴醋酸乙酯）反應而達成。反應較佳在室溫於適合 非貝子極性落劑（如四氫吱喃）中進行。 然後吲哚-氮之烷基化可由（7 9 )與適合烷基鹵在雙（三甲 基石夕烷基）醯胺鉀存在下反應而達成，以製備（8 〇 )。 (8 0 )之g旨官能基由以雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀及三甲基 石夕燒基氯處理而轉化爲三曱基矽烷基烯酮縮醛（81)。烯酮 縮酸（8 1 )以雙（氣曱基）硫及溴化鋅在二氯甲烷中處理，獲 得環化產物（82)。轉化爲醯胺（83)可由與甲基氯鋁醯胺之 Weinieb反應％成。氧保護基以氟來源（如tbaf)移除，生 成之陰離子與例如溴醋酸乙酯反應，產生酯（8 4 )。酯去保 護產生所欲酸（8 5 )。 0 · Φ 讁 (請先閱讀背面之注意事項再m:本頁 .裝· -訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -55-___ · 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i 513428 A7 B7 五 、發明説明（53 圖IV(d)

CONH， 0 MeClAlNH.

(91) CONH，

DLiOH 0 2)HC1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -56- R3⑷如圖1(a)中定義；及 R如圖111(b)中定義。 晞酿I縮醛（8 1)以雙（氣曱基）醚及溴化鋅在二氯甲烷中處 理，獲得環化產物（9 0 )。轉化爲醯胺（9 1 )可由與曱基氣 酷胺之Weinreb反應完成。氧保護基以氟來源（如tbAF)移 除’生成之陰離子與溴醋酸乙@旨反應，產生醋（9 2)。醋去 保護產生所欲酸（9 3 )。 Z爲一含氮之芳環或雜環之化合物可如下圖v(a)_(e)中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五 、發明説明（54 所述製備 CH Ο v 圖 V(a)

(180)

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝· 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經取代之齒苯胺（1 80 )與N _苯甲基-3 _六氫吡啶酮縮合 產生晞胺（1 8 1 )。環閉合係由（丨8〖）以醋酸鈀（〖丨）處理而 行，生成之產物以溴化氰處理而轉化爲（丨82 )。（ 1 )之 基化係由以通合烷基溴使用氫化鈉作爲鹼處理而完成。 N-烷基化產物以鹼性過氧化氫在標準條件下水解， (183)。（183)之去甲基化係由以三溴化硼於二氯甲 理而進行。生成之紛（1 84 )係由氣 y 1 )係由以，臭醋酸甲酯在鹼存在. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格y

A 513428 A7 B7 五、發明説明（55 Ο -烷基化，以氫氧化物水解產生鹽中間物，然後於酸水溶 液中質子化之標準程序轉化，產生所欲β -咋啉（1 85 )。 圖 V(b)

TBSO

〇r L0 (請先閱讀背面之注意事項再一 裝.

KHMDS XR

訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(105)

X爲鹵 R如圖111(b)中定義； R3(a)如圖1(a)中定義 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'/2於$釐） i A7 -------—__B7 五、發明説明（56 ) 締酮縮趁（81)，如圖iv(c)中所述製備，與苯曱基雙（甲 氧基甲基）胺在氣化鋅存在下反應，產生四氫-卢-叶琳 (10 0 卜 (10 0 )以氫氧化鋰處理’以鹽酸中和，然後以二氯化乙基 銘及氨處理’產生去矽烷基化醯胺（1〇1 )，其中R2〇爲氫， 其可以例如溴醋酸乙酯烷基化，產生酯（102)。 或者’（100)以適合Weinreb試劑處理，產生醯胺（101) (R爲第二丁基二甲基矽烷基），其以氟化四正丁基銨去矽 烷基化，以例如溴醋酸乙酯烷基化，產生酯（1〇2)。以氫氧 化鍾水解產生酸（丨〇3 )，其可以適合催化劑氫化，產生四氫 -yS -叶 p休（1 〇4 )。然後化合物（丨〇4 )可由卡必醇中與把/炭 回流而芳基化，產生-咔p休（1 〇 5 )。 圖 V(c) 0¾ *醎** (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、-口

TBSO

TBSO

2)LiAlH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1) n-BuLi 2) C02 ->- N， 3)£H3uLi R” H 4) /·ν^ν〇· (78) (110)

+、，氏张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X 297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（57

pa(c) 卡必醇 Δ (請先閱讀背面之注意事項f PN4 頁) -裝 X爲鹵， R如圖111(b)中定義；及 R3U)如圖1(a)中定義。 在一釜反應中，吲哚（7 8 )相繼以一當量正丁基鋰，二氧 化碳氣體，一當量第三丁基鋰及1-二甲胺基_2-硝基乙晞 處理’產生（110 )。硝基烯（11 〇 )以氫化鋁鋰還原成胺 (111 )，其以乙醛酸曱酯（Ref 9)於回流乙醇中環化，產生 四氫叶啉（112 )。（ 112 )之二氮烷基化產生中間物（i i 3 )， 其以適合Weinreb試劑處理，產生醯胺（114)。氟化物協助 去石夕坑基化，及以例如碘醋酸乙酯烷基化，產生酯（丨丨5 )， 其以適合催化劑氫化及鹼水解，產生酸（丨丨6)。（丨丨6 )芳基 化成吟4 ( 1 17)係由在卡必醇中於鈀/炭存在下回流而達 成。 參考資料9 : _____ f^C\ 本氏張尺度適用中國國家標率（Cns ) A4規格（21GX 297公楚） 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513428 Α7 Β7 五、發明説明（58 )

Kelley, T.R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J.G. A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1972, 544-5 . 圖 V(d)

CN R4CH2NH

ο 2

.CN (2〇2) CHR4

Pd(C) -► .卡必醇/△ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 裝

R

OTB S 1) TBSC1/:咪峻 2) H2/PT〇2 CN 或 LiAlH4

1) F- 2) XR IBoc- 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OTBS

(205

(204)

(206) v -R1 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟ X 297公釐） 513428 A7 B7 五 '發明説明（59 )

(207) I CH，R

Pd(c)/卡必醇 R

經濟、那中央榡準局員工消費合作社印製 R3(a)如圖1(a)中定義； X爲_，及 R如圖111(b)中定義。 1，3 -環己二酮（1 5 )以1，3 -二氣丙酮烷基化，產生氣化物 (20〇)，其與氰化鈉反應，產生腈（201)。以例如苯甲基胺 環化，產生吡咯（202 )，然後其在卡必醇中回流而芳基化， 產生啕哚（203 )。酚以第三丁基二曱基矽烷基氣保護，然後 乙腈支鏈使用氫化鋁鋰或氫與氧化鉑還原，產生胺（2〇4)。 以乙酸酸曱酯在回流乙醇中環化，產生四氫咔啉（2〇5)，其 以二碳酸二第三丁酯及三乙胺及然後以適合Weinreb試劑 處理’產生醯胺（2 0 6 )。氟化物協助去秒燒基化，以破醋酸 乙酯坑基化，及酸水解，產生酸（2 〇 7 )，其可於卡必醇中或 一些其他適合南〉弗點落劑中回流而芳基化，產生（2 〇 & )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再||^本頁} 裝- 訂 線 513428 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 圖 V(e)

COOH HO

l)LiAlH4 F 2)PCC 3)TBSC1/ 咪嗓 (121) OTB S r3(

CHO CHO 1) CH3N02/Et0H/K0H 2) " ' 、

(124) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (123) R3

(129) V H - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（21 OX 297公釐） 訂 線 513428 A7 ____B7 五、發明説明（61 ) COOEt

OTBS

(130)

\^d(C)/卡必醇△ OTBS COOEt

(請先閱讀背面之注意事項再i本頁) 裝· V"2

OTBS

V

、\=口 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1) F- 2) RX/K2C〇3 3) -OH 4) H+

-64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 29<7公釐） 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 商業上可得之酸（121)以氫化鋁鋰還原，以氯鉻酸吡錠氧 化’及以第三丁基二曱基矽烷基氯矽烷基化，產生（丨22 )。 以疊氮化鈉處理，產生疊氮化物（i23 )，其與硝基曱烷及氫 氧化鉀於乙醇中反應，然後以醋酸酐及吡啶處理，產生硝 基缔（124)。於二甲苯中加熱引發環化，產生峭哚（125)。 以例如苯甲基碘及氫化鈉烷基化，產生（126)，其在鈀/炭 存在下氫化，產生胺（i 27)。以商業上可得之草醯醋酸一乙 酉旨之醯基氯醯化，產生（128 )，其以加熱環化成内醯胺 (129)。内醯胺羰基之選擇性還原可由以NaBH2S3處理而完 成，產生胺（1 3 0 )。 月( 1 0 )以_碳酸二第三丁基酯及P比淀保護，產生(13丨），其經由適合Weinreb試劑轉化爲醯胺（132)。經氟 化物協助去矽烷基化，以例如碘醋酸乙酯及碳酸鉀烷基 化’驗水解，及酸水解，產生四氫-“-咔啉（i3 3 )。或者’胺（13 0 )可於卡必醇或一些其他適合高碟點溶劑中回而芳基化’產生α -叶淋（14 1)，其經適合Weinreb試 制轉化爲醯胺（142 )。如上述，經氟化物協助去矽烷基化， 以蛾醋酸乙酯及碳酸鉀烷基化，及鹼水解，產生α -咔啉 (143) 〇 反（reverse)吲哚，即Β爲碳及D爲氮之化合物，可如下圖 VI中所述製備。 - —-____________ - 65 本’·’、張尺度適用中㈣國家標準（CNS )，^4規格（2iGx297 ^^ ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 線 A7 B7 五 、發明説明（63 )

圖VI

PhCH, (209)

°C

,C〇aMe

NaH DMF

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 芳基肼（209)與經取代之丙酸縮合，形成踪（hydrazones) ，其以三氣化磷在室溫處理（Ref 1)環化成巧哚（2 10 )。啕 嗓與驗（如氫化鈉）及α -漠醋反應而N -燒基化，產生嗓 (211)，其以Lewis酸（例如氣化鋁）或以基團引發劑（例如 氫化三丁基錫）環化成四氫咔唑（212)。化合物（212)可以 圖III之程序轉化爲咔唑。 式III中A爲吡啶基之化合物可如下圖VIII中所述製備。 -66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X 297公釐） 513428 A7 B7 五、發明説明（64 )

SnCl.

(153) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝-

OH

COOCH,

N 卡必醇·/△

AICH.CINH, 、1Τ (155) ch〆 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I (157) CHPR- R如圖111(b)中定義；及X爲鹵。 線 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） ii 513428 A7 B7 五、發明説明（65 商業上可得之4 -甲氧羰基峭哚（150)，以例如苯曱基碘及、 驗（如氫化鈉）處理，產生峭哚（151)，以酞醯基甘胺酸 之醯基氣醯化，以Lewis酸（如四氯化錫）催化，產生中間物 (152) ’其可以肼回流乙醇中處理而去保護，產生胺 (153) 。（153)以甲醛進行Pictet-Spengler環化，產生 (154 )，然後其於卡必醇或一些其他適合高沸點溶劑中回流 而芳基化。生成之/3 -叶琳（155)以適合Weinreb試劑處 理，產生醯胺（156 )，其以例如溴醋酸乙酯烷基化，產生 (157)，皂化產生咔啉（158)。 圖 VIII(b) 1) 3 當量 F- t-BuLi 2) C02 COOH 3) 1 當量 n-BuLi

4) Me,N 5) H+/.埶 (160) NO,

ch3oh/h+ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝·

、1T

XCH.R4 COOCH,

H2/Pd(C) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (162)

OH

COOCH.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公瘦） i 513428 A7 B7 五、發明説明（66 )

X爲鹵，及 R如圖111(b)中定義。 商業上可得之4 -氣蚓哚（1 60 )以3當量第三丁基鋰，然後 以二氧化碳，1當量正丁基鋰，1 -二甲胺基-2 -硝基乙烯， 及酸處理，產生羧酸（161)，其酯化產生（162)。在1位置 烷基化，然後氫化，產生胺基乙基蚓哚（164)。以光氣環化 成（165)，然後芳基化，產生咔啉（166)。（ 166)以適合 Weinreb試劑處理，產生醯胺（167 )，其以例如溴醋酸乙醋 烷基化，以氫氧化鈉皀化，產生咔啉（168)。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i 513428 A7 B7 五、發明説明（67 圖 VIII(c)

R

PdiPh^P) HMPA Ref:l

或 NaH, Cul HMPA Ref :2

(請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) -裝·

ΝΗ,ΟΗ

NaH XR

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Na R3(a)如圖1(a)中定義 X爲鹵.，及 R如圖111(b)中定義 線 70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 513428 A7 B7 五 '發明説明（68 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，J - 一 g同結構（1 70 )爲商業上可得，或可輕易以已知技術 由商業上可得之起始物質製備。苯胺衍生物（2 5 )(X = c 1。 Br ’或I)之製備如上圖ni(c)中所述。（17〇)之胺基以適合 保護基’如乙氧羰基，苯曱基，C B Z或Β Ο C保護基等，保 護。 二酮（1 70 )及苯胺衍生物（2 5 )依據Chen等人（Ref 1 〇 )或 Yang等人（Ref U)之一般程序縮合，以或不以非干擾溶 劑，如曱醇，曱苯，或二氣曱烷，以或不以酸，如對曱苯 石灵S父或二氟醋酸，以或不以N _氣琥珀醯亞胺及二曱基硫， 產生偶合產物（172)。 化合物（17 1 )在鹼性條件下以銅（1)鹽在惰性溶劑中依據 Yang等人（Ref 8)之一般程序環化。衍生物（171)以鹼（如 氫化鈉）於惰性溶劑（如HMPA)中在〇至25 間之溫度處 理。銅（I)鹽，如碘化銅（1)，加入，生成之混合物在25至 15 0 C間之溫度授拌1至4 8小時，產生化合物（1 7 3 )。 化合物（m)亦可依據Chen等人（Ref 1〇)之一般程序環 化。衍生物（1 7 1 )以鹼（如碳酸氫鈉）及鈀催化劑（如 Pd(PPh3)4)在惰性溶劑（如HMP A )中在2 5至150 間之溫度 處理，產生化合物（172)。 化合物（1 72 )以經適合取代之苯甲基鹵在鹼（如氫化鈉或 碳酸鉀）存在下於非干擾溶劑（如二甲基甲醯胺或二甲亞砜） 中N-烷基化，產生酮（173)。（172)之氮保護基在標準條件 下移除，生成之酮以鈀/炭在干擾溶劑（如卡必醇或蒔蘿烴) 中去氫化，產生紛衍生物（1 7 4 )。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公澄）

(請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝· 訂 線 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（69

醋（174)在標準條件下以氨或銨鹽（如㉟酸銨）於惰性溶劑 (如水或醇）中，或以MeClAlNH2於惰性溶劑（如甲苯）中， 在〇至11〇 C間之溫度，轉化爲對應醯胺（175)。化合物μ 之酚氧以週合自酯（如溴醋酸甲酯）在鹼（如碳酸鉀或碳酸鈉） 存在下於惰性落劑（如二甲基甲醯胺或二曱亞砜）中烷基 化，獲得酯-醯胺（176)。其他卣酯（如溴醋酸乙酯，溴二^ 丙酯，溴醋酸丁酯等）亦可用以製備對應酯。 化合物（1 76)以氫氧化鈉於惰性溶劑（如甲醇_水）中皀 化，產生（1 7 7 )。中間物及最終產物可以習知技術（如層析 或再結曰曰）分離及純化。區域異構物產物及中間物可以標準 方法（如再結晶或層析）分離。 參考資料： 10) L.-C. Chen et al., Synthesis 385 (1995 ) 11) S.-C. Yang et al·，Heterocycles, 32，2399 (1991 ) 下列實例進一步例示本發明化合物之製備。這些實例僅 用以例示，並非用以限制本發明各範圍。 9 -苯甲基-6 -甲氧基_1，2,3,4 -四氫咔唑-4-羧醯胺之製備 A· 9 -苯曱基-6 -曱氧基-1,2,3，4 -四氫咔峻-4-叛酸醯耕之 製備 化合物（5)(R2=6-MeO，R〜)=H，R4=苯基）係使用 Julia, M. and Lenzi, L^u]l. Soc. Chim France, 1962， 2262 - 2263中所述之方法製備。等莫耳量之N -苯甲基-對-甲氧苯胺（3 )及3 -溴-2-環己酮羧酸乙酯（sheehan，j an(1 (請先閱讀背面之注意事項再本頁} -裝 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（70 ) ^umaw, C.E., J. Am. Chem. Soc·· 1950, 72， 2127 - 2129) 於二甲基曱酿胺中，在過量碳酸氫鈉存在下攪掉$天， 產生3-N -苯甲基-4-曱氧基苯胺基-2-環己酮幾酸乙醋 (4)，其以氣化鋅在回流苯中處理，獲得（5)(R2=6_MeQ， R、H)。 〇·5克化合物（5)及2-3毫升肼水合物於30毫升乙醇中之 溶液回流6 6小時，冷卻，過濾，產生次標題化合物，405 愛克，80%，熔點 185 - 187°C。 C2iH23N302之元素分析： 計算値·· C 72.18; Η 6.63; N 12.02 實測値：C 71.90; Η 6.68; Ν 11.87 Β· 9 -苯甲基-6 -曱氧基-1,2,3，4 -四氫咔哇-4-幾醯胺之製 備 〇·3克上述部份a之化合物，2-3克Raney鎳催化劑，及 100毫升乙醇之混合物回流2.5小時，冷卻，溶液傾析，在 眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度二氣甲烷 / 1 - 3 %甲醇溶離，獲得標題化合物，220毫克，8 〇 %，溶 點 154 - 156 C 乙酸。 〔2ΐΗ22Ν2〇2之元素分析： 計算値：C 75.42; Η 6.63; N 8.38 實測値：C 75.58; Η 6.62; Ν 8.24 實例2 4-[(9 -苯曱基-4-胺基曱醯基-1，2,3,4 -四氫咔吃-6-基）氧 基]丁酸之製備 __-_ 一 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁) 、τ 川428 A7 B7 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ΤΊ ) 280 毫克化合物（7)(R2=6-MeO，R3=H，R4=苯基）於 25 亳升二氯甲烷中之溶液以3毫升1 Μ三溴化硼於二氣甲烷中 處理2 · 7 5小時，以水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞 芝中蒸發，獲得290毫克粗化合物（7)(R2=6-OH，R3 = H) 其溶於10毫升四氫呋喃及50毫升二甲亞颯中，以40毫克 氫化鈉（6 0 %於礦油中）處理1 〇分鐘，然後以〇 15毫升4 -溴 丁酸乙酯處理1 ·75小時。溶液以醋酸乙酯及水稀釋，有機 相以水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘 餘物在矽膠上層析，以濃度悌度二氯甲烷/ 〇 _ 2 %曱醇溶 離，獲得 340 毫克化合物（9)(R2=-〇(CH2)4C02Et， r3=H)，其溶於25毫升乙醇中，其中含有2-3毫升2n氫氧 化鈉’攪拌4 · 2 5小時’以鹽酸酸化，以醋酸乙醋萃取。有 機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中濃縮，獲得標題 化合物，300毫克，90%，熔點199 - 200°C。 C24H26N2〇4之元素分析： 計算値：C 70.92; Η 6.45; N 6.89 實測値：C 7 0.6 3 ; Η 6.4 9; Ν ό 8 7 實例3 3-[(9-苯甲基-4-胺基甲醯基_ι，2,3,4·四氫咔唑·6_基）氧 基]丙基膦酸二水合物之製備 Α·二甲基-3-[(9 -苯曱基-4-胺基甲醯基β1，2,3,4_四氫咔 嗅-6 -基）氧基]丙基膦酸之製備 840 ¾克化合物（7)(R2u)=〇H，r3=h)(如實例2中製備） 於20¾升四氫咬喃及70毫升二甲亞颯中之溶液以12〇毫克 I ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^J~)~ 一"--- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝- 訂 線 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) 氫化鈉（6 0 %於礦油中）處理i 〇分鐘，然後以7〇〇毫升3 _溴 丙基膦酸二甲g旨處理5小時。溶液以水及醋酸乙酯稀釋。 有機相以水洗’以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸 發’獲得次標題化合物，940毫克，7 5 %，不定形固體。 C25H31N205P之元素分析： 計算値：C 63.82; Η 6.64; N 5.95 實測値：C 63.94; Η 6.58; Ν 6« 15 Β · 450毫克邵份Α之化合物及丨5毫升三曱基矽烷基溴於 25毫升二氣曱烷中之溶液攪拌1 6小時，然後在眞空中蒸 發。殘餘物溶於25毫升甲醇中，攪拌25小時，在眞空中 糸發’由醋酸乙酯及甲醇之混合物中結晶，獲得標題化合 物，3 2 5 毫克，7 8 %，溶點 2 0 0 - 2 0 1 °C。 C23H27N2O5P · 2H2〇 之元素分析： 計算値：C 57.73; Η 6.53; N 5.86 . 實測値：C 57.51; Η 5·94; Ν 6.00 實例4 2-[(9 -苯甲基-4-胺基曱醯基_1,2,3,4 -四氫咔唑_6_基）氧 基]曱基苯甲酸水合物之製備 A. 2-[(9 -苯甲基-4-胺基甲酿基-1，2,3,4 -四氫叶峻-6-基） 氧基]甲基苯甲酸甲酯之製備 700毫克化合物（7)(R2⑷=OH，R、H，苯基）（如實 例2中製備）於20毫升四氫呋喃及70亳升二甲亞减中之溶液 以100毫克氫化鈉（6 0%於礦油中）處理1 〇分鐘，然後以575 毫克2-溴甲基苯甲酸甲酯處理2.5小時。溶液以水及醋酸乙 __ __-75--..... . 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---- -—II ..... I- —- - I— I (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、\= 口 513428 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ____________ 五、發明説明（73 ) 酯稀釋。有機相以水洗，以鹽水洗，在眞空中蒸發。殘餘 物在矽膠上層析，以濃度梯度二氯甲烷/〇_2〇/〇甲醇溶離， 獲得次標題化合物，8 4 0毫克，9 0 %，熔點119 _ 12 0 °C / Et2〇 0 C29H28N2〇4之元素分析： 計算値：C 74.34; Η 6.02; N 5.98 實測値：C 74.22; Η 6.03; Ν 5.70 / Β· 2-[(9 -表曱基-4-胺基甲_基-1，2,3,4 -四氫叶峻-6-基） 氧基]甲基苯曱酸水合物之製備 670毫克部份Α之化合物及5毫升2Ν氫氧化鈉於1〇〇亳升乙 醇及15毫升四氫呋喃中之溶液攪拌16·5小時，以鹽酸酸 化’以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥， 在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度二氣甲 燒/2_4%曱醇溶離，獲得標題化合物，23〇毫克，34%， 不定形固體。 C28H26N2〇4 · H20之元素分析： 計算値：C71.17; H5.97; N5.93 實測値：C 71.31; Η 5.68; N 5.65 實例5 9 -苯曱基-5,7_二曱氧基-1，2,3,4_四氫咔唑-4 -羧酸醯肼 之製備 Α· Ν-苯曱基-3,5·二甲氧基苯胺之製備 25克（〇.163莫耳）3,5_二甲氧基苯胺及18.3毫升（〇18莫 耳）苯曱醛於300毫升甲醇中之溶液在冰-水中冷卻，以1〇3 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) Λ^γ·2_1()χ 297^^ ---^-------^-- 蜜 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 線 A7 B7 經濟、邵中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) 克（〇· 18莫耳）氰硼氫化鈉逐份處理。溶液攪拌，冷卻3小 時，以1 · 2克硼氫化鈉處理3 0分鐘，以水稀釋，以醋酸乙 酷萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸 發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度己烷/15-70%醚 溶離，獲得9 -苯曱基-3,5 -二甲氧基苯胺，28.0克， 7 1 %，呈油狀。 Ci5H17N02之元素分析·· 計算値·· C 74.05; Η 7.04; N 5.76 實測値：C 74.30; Η 7.12; Ν 5.70 Β· 9_苯曱基二甲氧基-^扣四氫咔唑-^羧酸醯 胼之製備 9.72克部份Α之化合物及4· 98克2 -乙氧羰基-6 -溴環己酮 (J. Sheehan and C. E. Mumaw, J. Am. Them. Soc 72, 2 127-2 129 (1950))於125毫升苯中之溶液回流72小時，冷 卻，過濾，在眞空中蒸發。殘餘物（1 2克）及1 〇克氯化鋅於 250毫升苯中回流6小時，冷卻，在眞空中蒸發。殘餘物吸 收入醋酸乙酯中，以1 N鹽酸洗，以水洗，以硫酸鈉乾燥， 在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度曱苯/ 0-5%醋酸乙酯溶離，獲得化合物（5)(R2=5-MeO， MeO，R4 =苯基），1.88克，其溶於loo毫升乙醇中，其中 含有1 0毫升胼水合物，回流5天，冷卻，溶液傾析，以醋 酸乙酯稀釋，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發， 獲得標題化合物，1.1克，60%，熔點189- i9(rc/(：H2(：l2 -EtOH 0 ------J1-— _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚Γ 一 --- (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) -裝·

、1T 線 513428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 )C22H25N3〇3之元素分析：計算値·· C 69·64; Η 6·64; N 11.07 實測値：C 6 9 · 5 9; Η 6 · 7 4; Ν 10.8 4 實例6 9 -苯曱基-5,7 -二甲氧基-1，2,3,4 -四氫咔唑-4-羧醯胺之 製備 980毫克實例5之化合物，2克Raney鎳催化劑，1-2毫升 肼水合物，及125毫升乙醇之混合物回流1小時，溶液傾 析，以醋酸乙酯稀釋，以水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾 燥，在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度二 氣曱烷/ 1 - 3 %曱醇溶離，獲得標題化合物，820毫克， 84%，熔點 190 - 192°C/EtOH。C22H24N2〇3之元素分析： 計算値：C 72.51; Η 6.64; N 7.69 實測値：C 71.88; Η 6·89; Ν 7.81 實例7 [9-苯甲基_4-胺基曱醯基-7 -甲氧基4,2,3,4-四氫咔唑-5 -基]氧基醋酸鈉鹽之製備 Α· 9 -苯曱基-5-羥基-7-曱氧基-1，2,3,4 -四氫咔唑_4_羧 醯胺之製備 1·75克（4·8毫莫耳）實例6之化合物於50毫升二甲基甲酿 胺中之溶液與硫乙醇鈉（13.5毫莫耳）於75毫升二甲基甲酶 胺中之溶液混合，然後在1 〇〇 °C加埶2 1小暗。々人 、 ”、、 T 允合物洽 卻，以水稀釋，以鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取 η 有機相 (請先閱讀背面之注意事項再HP?本頁) -裝. 訂 線 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 513428 A7 _____________B7 五、發明説明（76 ) 鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上 層析，以濃度梯度二氯甲烷/ 〇 - 4 %甲醇溶離，獲得次標題 化合物，825毫克，50%，熔點225-7°C/乙醇。 C21H22N2O3之元素分析： 计鼻値：C 71.98; Η 6.33; N 7.99 實測値：C 71.71; Η 6·37; Ν 7.72 Β· [9-苯甲基-4-胺基甲醯基_7_甲氧基四氫咔 唑-5-基]氧基醋酸乙酯之製備 700笔克（2.0¾莫耳）部份a之產物於7〇亳升二曱基甲醯 胺及15毫升四氫呋喃中之溶液以1〇〇毫克氫化鈉（6〇%於礦 油中；2.5毫莫耳）處理1〇分鐘，然後以〇 3毫升（2 7毫莫耳） 溴醋酸乙酯處理3小時。混合物以醋酸乙酯稀釋，以水 洗，以鹽水洗，以硫§文鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物在 矽膠上層析，以濃度梯度二氯甲烷甲醇溶離，獲得 次標題產物，67 0毫克，77%，熔點167 _ 169τ/醚。 C25H28N20 5之元素分析： 計算値：C 68.79; Η 6.47; N 6,42 貫測値· C 6 9 · 5 7; Η 6 · 3 9; Kf 5 7 7 經濟部中央標_局員工消费合作社印製 C. [9-苯甲基-4-胺基甲醯基曱氧基·四氫咔 唑-5-基]氧基醋酸之製備 650毫克部份B之產物於20毫升四氫呋喃及7〇毫升乙醇 中之懸浮液以5毫升2N氫氧化鈉處理，生成之溶液攪拌 1 5.5小時。/谷液以醋鉍乙酯及水稀釋，以鹽酸酸化。有機 相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中濃縮，過濾，獲得 ___________Jl79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 513428 A7 _____B7 五、發明説明（77 ) '-- 標題產物，540毫克，87%，熔點251 _ 254Ό。 C23H24N2O5之元素分析： 計算値：C 67.63; Η 5.92; Ν 6.86 實測値：C 67·73; Η 5·74; Ν 6.82 D· [9-苯甲基胺基甲醯基_7-甲氧基-；1,2,3,4_四氫咔 咬-5-基]氧基醋酸納鹽之製備 120毫克部份C之產物於20亳升乙醇中之懸浮液以〇15毫 升2.0N氲氧化鈉處理，加熱至溶解。生成之溶液在眞空; 濃縮，以醋酸乙酯稀釋，再於眞空中濃縮，靜置過夜。沉 澱物過濾，經空氣乾燥，獲得標題產物，呈不定形固體二 8 0 毫克，6 3 %。 C23H23NaN205 · 0·4Η2Ο 之元素分析： 計算値·· C 63.18; Η 5.39; Ν 6.40 實測値：C 63.31; Η 5.48; N6J5 實例8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3_ [(9-苯甲基-4-胺基甲醯基_7_正辛基4,2,3，仁四氫咔 峻-6 -基）氧基]丙基膦酸二水合物之製備 Α· 9-苯甲基-6_甲氧基正辛基四氫咔唑 羧酸乙酯之製備 1.3克9 -苯甲基-4 -甲氧基-5-正辛基苯胺（3 由實例9， 部份Α之程序使用溴化正庚基三苯基鳞製備），1〇克2_乙 氧羰基-6-溴環己酮，675毫克碳酸氫鈉，及4〇毫升二甲基 甲酿胺之混合物攪掉5天，以醋酸乙酯稀釋，以水洗，以 鹽水洗’以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物及丨〇克氯 -——___-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^72ΐ〇χ 297公釐）—---- Μ3428

、發明説明（78 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 匕鋅於2 5 0耄升苯中回流6小時，冷卻，以醋酸乙酯稀釋， 以1 N鹽酸洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。 殘餘物在秒膠上層析，以濃度梯度己烷/1〇_15%乙醚溶 離，獲得化合物（5)(R2=6_MeO，R3(a)=7·正辛基，r4 = 苯基），930毫克，其溶於30毫升苯中，以15毫升甲基氯鋁 酿胺之0 · 6 7 Μ溶液在5 0 °C處理1 6小時，冷卻，以冰及1 N鹽 版分解’以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾 燥’在眞空中蒸發，獲得次標題化合物，795毫克， 91%，熔點 131 - i33°C/Et20。 c29h38n2o2之元素分析： 計算値·· C 77.97; Η 8·58; N 6.2 7 實測値：C 77.75; Η 8.62; Ν 5.99 Β· 9 -苯曱基-6-羥基-7-正辛基-1，2,3,4 -四氫咔唑-4-幾 醯胺之製備 7 70毫克部份Α之化合物於7 5毫升二氯甲烷中之溶液以 1 0毫升1 Μ三溴化硼於二氯甲烷中處理1.7 5小時，然後以 冰及1 Ν鹽酸分解。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞 空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度二氣曱烷/ 1 - 3 %甲醇溶離，獲得次標題化合物，3 6〇毫克，4 7 %，溶 點 223 - 225〇C。 C：28H36N2〇2之元素分析： 計算値·· C 77.74; Η 8.39; N 6.48 實測値：C 77.97; Η 8.45; Ν 6.40 C. 3_[(9-苯甲基_4_胺基甲醯基-7-正辛基-^夂扣四氫 ___________- 81 - 一----—- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注·意事項再^^本頁) •裝· 、-° 線 A7 B7 五 、發明説明（79 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

叶唾-6-基）氧基]丙基膦酸二水合物之製備 36〇毫克部份B之化合物於1〇毫升四氫呋喃及70毫升二 甲基甲驗胺中之溶液以4 0毫克氫化鋼（6 0 %於礦油中）處理 1 5分鐘’然後以2 3 〇毫克3 -溴丙基膦酸二甲酯處理4小時， 以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉 乾‘，在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度 一軋曱烷/ 1-5〇/0曱醇溶離，獲得化合物（9)(r2=6_ (Me〇)2p = 0(CH2)3，R3=7-正辛基，r4=苯基），二刈毫 克，其’合於J〇cc升二氯甲烷及1亳升三甲基矽烷基溴中， 攪拌20小時，在眞空中蒸發，溶於3〇毫升甲醇中，攪拌 2·25小時，在眞空中蒸發，由苯·甲醇乙醚之混合物中結 晶’獲得標題化合物，185毫克，67%，溶點i6〇 _ 〇C。 C31H43N2〇5p · 2H20 之元素分析： 计算値：C 63.03; Η 8.02; N 4^4 實測値：C 63.18; Η 7.53; Ν 4 93 實例9 4-[(9-苯甲基胺基曱醯基 G基四氫咔唑- 6 -基）乳基]丁酸之製備 Α. 9 -私甲基-6-曱夤其L 7 , Jt A卜 T乳基7β乙基-12,3,4-四氫咔唑-仁羧 故苯甲酯之製備 22克（〇.13莫耳）5_硝基柳毯，1〇毫升（〇.16莫耳）曱基 碘，28克(0.2莫耳)碳酸鉀，75毫升二甲亞2_ 丁銅之懸浮液.回流則、時，冷卻，以醋酸㈣稀釋，I 82 本紙張尺度適财_家縣（格（膽2%

1 I I - I I I II _ 裝— * ^ w r I (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 線 ^428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（8〇 ) 水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物 在矽膠上層析，以濃度梯度己烷/ i 0 _ 5 〇 %醚溶離，獲得 (1)(R2 = 4-Me0，R3⑷=3-CH0)，15 毫克，67〇/。。 19.6克（0.05 5莫耳）溴化甲基三苯基鳞於3〇毫升四氫吱喃 中之叇浮液在-5 C冷卻’以35¾升正丁基鐘（16m於己燒 中，0.055莫耳）緩慢處理。冷卻浴移除，混合物加熱至室 溫歷45分鐘。上述製備之9.1克（〇·〇50莫耳）醛之溶液緩慢 加入此黃色溶液，攪拌2小時，以水稀釋，以醋酸乙酯萃 取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘 餘物在矽膠上層析，以濃度梯度己烷/ i 5 _ 5 〇 %醚溶離， 獲得（1)(R2 二 4-Me〇，R3(a)=3-CH2=CH)，7.7 毫克， 8 6%。 此產物及3克10% Pd / C於200毫升乙醇中在氫之1大氣 壓下攪拌6小時，過濾，在眞空中蒸發，獲得（2)(r2=4_ Me〇，R3⑷=34Η3(：Η2)。此粗產物及5毫升苯甲醛於15() 耄升甲醇中在0 - 5 °C攪拌，逐份加入2·5克氰硼氫化鈉。在 此溫度6 0分鐘後，混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。有 機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物在 石夕膠上層析’以濃度悌度己燒/ 5 - 1 5 %醚溶離，獲得9 _苯 曱基-4 -甲氧基-5 -乙基苯胺，6.0克，60%。 3.3克9-苯甲基_4·甲氧基-5_乙基苯胺，3.7克2 -乙氧羰 基-6-溴環己酮，υ克碳酸氳鈉，及1〇〇毫升二甲基曱醯 胺之混合物攪拌5天，以醋酸乙酯稀釋，以水洗，以鹽水 洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物及丨〇克氣化鋅 -----一：83_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公瘦） ----- n I 1 m m n · ^-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 線

：)U4；ZS A7 B7 五 、發明説明（81 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於250毫升苯中回流1/75小時，冷卻，以醋酸乙酯稀釋， 以1 N鹽故洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。 殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度己烷/ 1 0 - 2 0 %乙醚溶 離，獲得次標題化合物，2.6克，50%，熔點85 -8 6。(： / EtOH 〇 C25H29N〇3之元素分析： 計算値·· C 76.70; Η 7·47; N 3.58 實測値·· C 77.00; Η 7.56; Ν 3.69 Β· 9 -表甲基-曱氧基-7 -乙基-1，2,3,4 -四氫叶峻-4-幾 醯胺之製備 2.6克邵份Α之化合物於75毫升苯中及30毫升0.67Μ甲基 氯銘醯胺於苯/甲苯中之溶液在5〇°C加熱24小時，冷卻， 以1 N鹽酸分解，以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫 酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得次標題化合物，2 · 2克， 91%，熔點 168 - 169°C/CH2Cl2-EtOH。 C2 3H26N2〇2之元素分析·· 計算値：C 76.21; Η 7.23; N 7.73 實測値：C 76·55; Η 7.74; Ν 6.84 C. 4-[(9 -苯甲基_4_胺基甲醯基_7 -乙基-込^^四氫咔 峻-6-基）氧基]丁酸之製備 2:1克邵份Β之化合物於15〇毫升二氯甲烷中及15毫升1Μ 三濃化侧於二氯甲烷之溶液攪拌2小時，以冰及水分解， 有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得化 合物（7)(R2(a)=6-HO，R3=7_ 乙基，苯基），i 6克， ___-_ - 84- 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS) A4規格（2lOX 297公| ) ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 線 513428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82) 8 0%，熔點255 °C分解/二氯甲烷·乙醇。75〇毫克此物質 於20毫升四氫呋喃及7〇毫升二甲基甲醯胺中之溶液以1〇〇 毫克氫化鈉（6 0 %於礦油中）處理1 〇分鐘，然後以〇 3 3毫升 4 -溴丁酸乙酯處理4 · 5小時，以醋酸乙酯稀釋，以水洗，以 鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上 層析，以濃度梯度二氯甲烷/ 1 - 3 %甲醇溶離，獲得化合物 (9)(R2=6-Et02CCH2CH2CH20，R3=7-乙基），625 毫克， 64% ’溶點134 - 136 C /二氣乙燒-乙醇，其溶於1〇毫升 四氫呋喃及40毫升乙醇中，其中含有3毫升2N氫氧化鈉， 攪拌2 2小時。溶液以鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取。有機相 以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得標題化合 物，410 毫克，73%，熔點 208 210°C/CH2Cl2-EtOH。 〇26Η3〇Ν2〇4· 〇·4Η2〇之元素分析： 計算値：C 64.05; Η 7.15; Ν 5.54 實測値：C 71.76; Η 6.90; Ν 6.56 實例1 0 3-[(9 -苯曱基-4-胺基甲醯基-7-乙基-1,2,3,4 -四氫咔唑-基）氧基]丙基膦酸之製備 A. j-[(9 -私甲基-4-胺基甲酿基-7-乙基-1,2,3,4 -四氯叶 峻-6-基）氧基]丙基膦酸二甲酯之製備 750毫克實例8之化合物於20毫升四氫咬喃及75毫升二甲 基曱醯胺中之溶液以丨00毫克氫化鈉（6 〇 〇/〇於礦油中）處理 10分鐘，然後以510毫克3-溴丙基膦酸二甲酯處理5.25小 時，以醋酸乙酯稀釋，以水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾 — --—_____ - 85 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項号本頁) •裝· 、-tv 線 A7五 、發明説明（83 B7 在眞空中蒸發。殘餘物在謂上層析，以濃度梯度二 虱甲烷/1-5%甲醇溶離，獲得次標題化合物，655毫 6 1 %，不定形固體。 C27H35N2〇5P之元素分析： 計算値：c 64.12; Η 7.15; N 5.54 實測値：C 64.27; Η 7.00; Ν 5.92 Β· >[(9-苯甲基胺基甲醯基巧_乙基仁四氫咔 唾-6-基）氧基]丙基膦酸之製備 頁 訂 、邵份A之化合物及丨毫升三甲基矽烷基溴於3 〇亳升二氯甲 k <落硬攪掉丨8小時，在眞空中蒸發，溶於2 $毫升甲醇 中，〜攪拌3.75小時，在眞空中濃縮，獲得標題化合物， 475堂克，80%，熔點 235 - 238。(：分解。 ^25Η31Ν2〇5ρ之元素分析： 計算値：C 63.82; Η 6·64; Ν 5.95 實測値：C 63.56; Η 6.62; Ν 6.07 實例1 1 線 (S)_( + )-4-[(9-苯甲基-4-胺基甲醯基乙基3 4 四氫咔唑-6-基）氧基]丁酸之製備 ，，’4_ 經 濟 部 中 k 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Α· (S)-(-)-l-[(S)-( + )-9 -苯曱基 _6_ 甲氧基·7·乙義 1,2,3,4-四氫咔唑-4_基）羰基一4_苯甲基_2- 土- 之製備 呢綱 8.9克實例8部份Α之化合物於25毫升四氫呋喃，毫 乙醇，及2 5毫升5 N氫氧化鈉中之溶液攪拌2丨小時，，升 稀釋’以5 N鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取。有機 水 气相以鹽水 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'/297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513428 A7 B7 五、發明説明（84 洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得對應酸，7 · 6克， 9 2%，其懸浮於200毫升二氯甲燒中，其中含有0.5毫升二 甲基甲醯胺’以2.2宅升草醯氣處理3〇分鐘，然後在在具 空中蒸發。殘餘物溶於10 0毫升四氫吱喃中，缓慢加入由 25愛莫耳正丁基鐘加入25毫莫耳（s)-(-)-4 -苯曱基-2-口亏 峻淀酮於15 0毫升四氫吱喃中在_ 7 5 °C所製備之溶液内。在 該溫度攪拌2小時後，溶液以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。 有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物 在碎膠上層析，以濃度悌度己烷/15-6〇%醚溶離，先獲 得（S，S )-非對映體，3，3克，2 8 %，然後1 · 2克，1 1 %，混 合物，然後3·3克，28%，（R，S)_非對映體。 C33H34N2〇4之元素分析： 計算値·· C 75·84; Η 6·56; N 5.36 實測値：C 76.09; Η 6·44; Ν 5.42 Β· (S)-( + )- 9-苯曱基甲氧基·7_乙基- m#·四氫咔 唑-4 -羧醯胺之製備 3.2克（6¾莫耳）部份A之標題化合物於切毫升四氫呋喃 中之f液加入由60亳莫耳正丁基鋰加入60毫莫耳苯甲醇於 150毛升四氫呋喃中在_5。〇所製備之溶液内。

攪拌20分鐘，以永淼摆 ,,A 拎稀釋，以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水 洗’以硫酸鈉乾燥，在直命 、 杜具工中崧發。殘餘物在矽膠上層 析’以濃度梯度己燒/ 1 〇 1 / 15/0醚洛離，獲得咔唑-4-羧酸 Γ:毫井 I;2·6 克， 毛丰在50C處理18小時，冷卻，以冰-鹽酸分解，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513428 A7 B7 五、發明説明（85 ) ^ ^ 以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞 玄中蒸發’獲得次標題產物，2 · 5克，10 0 %，燦點1 8斗 186°C，在 589 + 39.7。旋轉。 C23H26N2〇2之元素分析： 計算値：C 76.21; Η 7.23; N 7.73 實測値：C 76.19; Η 7.29; Ν 7.69 C· (S)-( + )- 9-苯甲基-6-羥基-7 -乙基-1，2,3,4-四氫咔唑 - 4 -羧醯胺之製備 2.4克上述6 -甲氧f衍生物於2〇〇毫升二氣曱烷中之溶液 以2 0毫升1 Μ三溴化硼於二氯曱烷中處理2.5小時，以冰_ 水分解，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得 6-¾基四氫咔唑，2.2克，1〇〇%，熔點240 - 242 °C / Et〇H-CH2Cl2。 C22H24N202之元素分析： 計算値：C 75.84; Η 6.94; N 8.04 實測値：C 7 6.0 1; Η 7.1 8; Ν 8.1 3 D. (S)-(十）-4-[(9-苯曱基-6-胺基甲醯基·7·乙基-1，2,3,4 -四氫咔唑_6·基）氧基]丁酸乙酯之製備 2.1克（6毫莫耳）上述6-羥基咔唑於25毫升四氫呋喃及 125耄升二甲基曱醯胺中之溶液以28〇毫克氫化鈉（6 於 礦油中，7耄莫耳）處理5分鐘，然後以} 〇毫升（7毫莫耳） 私溴丁酸乙酯處理h5小時，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。 有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物 在矽膠上層析，以濃度梯度二氯甲烷/ 〇 _ 5 %甲醇溶離，獲 本紙張尺度家標準(CNS ) A4規格（21〇x — ----— (請先閱讀背面之注意事項再|^^本頁〕 -裝· 線· 513428 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____ B7_五、發明説明（86 ) 得次標題產物，760毫克，29%，熔點188-190。(： / MeOH，在 589 + 32.2。旋轉。 C28H34N2〇4之元素分析： 計算値：C 72.70; Η 7.41; N 6.06 實測値：C 72.94; Η 7.34; Ν 6.20 E. (S)-( + )- 4- [(9-苯甲基_4_胺基甲醯基-7-乙基-1，2,3,4 -四氫咔唑-6 -基）氧基]丁酸之製備 635毫克上述酯及250毫克氫氧化鋰於15毫升水及50毫升 四氫呋喃中之溶液攪拌5小時，以醚洗，以1 N鹽酸酸化， 以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞 2中蒸發，獲得標題產物，26〇毫克，4 4 %，熔點188 ·190°C，在 589 + 22.8。旋轉。 C26H3GN2〇4之元素分析： 計算値：C 71.87; Η 6.96; N 6.45 實測値：C 72·08; Η 7.11; Ν 6.32 實例1 2 4-[9-苯曱基-4-胺基甲醯基-7-(2_氰基乙基四 氫叶嗤-6-基]氧基丁酸之製備 A · 2 -甲氧基-5 -硝基桂皮酸曱酯之製備 U·0克（0· 06莫耳）2 -甲氧基-5-硝基苯甲醛及23.1克 (〇·〇7美耳）二冬基亞正膦基（phosphoranylidene)醋酸甲酉旨 於250毫升四氫呋喃中之溶液回流1.5小時，冷卻，以水稀 釋’以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥， 在眞£中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以二氯甲烷溶離， __ ______ _ · oy - 本紙張尺度適财國^^ ( CNS) A4規格（2i〇x 297^y (請先閱讀背面之注意事項界頁) •裝· 、-口 線 *k 513428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) 獲得次標題產物，14.0克，97%，熔點156 - 158°C。 CiiHnNO〗之元素分析： 計算値：C 55.70; Η 4·67; N 5.90 實測値：C 55.92; Η 4.64; Ν 6.01 Β· 9-苯甲基-6-甲氧基- 7-(3 -胺基-3-氧基丙基卜 1，2,3，4 -四氫咔唑-4 -羧酸乙酯之製備 1 4克上述桂皮酸酯，5克10% Pd / C，100毫升四氫吱 喃，及15 0毫升乙醇之混合物在1大氣壓氳下攪拌丨4小時， 過攄，在眞空中蒸發，獲得3-(2-甲氧基-5-胺基苯基）丙酸 甲酯，（2)，11.5克，94%，其溶於含有7毫升苯甲醛之 2 00毫升甲醇中，冷卻至〇 — 5 °C。在加入5克氰硼氫化鈉 後’落液在該溫度攪;摔3小時’以水分解，以醋酸乙g旨萃 取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘 餘物在矽膠上層析，以濃度梯度己烷/i 〇-2 5%醚溶離， 後得3-(9 -苯甲基-2 -甲氧基-5-胺基苯基）丙酸甲酯，η 4 克，70%。4.5克（1 5毫莫耳）此物質，5克（2 0毫莫耳）2_溴 -6-乙氧基羰基環己删，2.5克（30毫莫耳）破酸氫鈉，及75 '^升一甲基曱酿胺之混合物彳覺掉4天’以水稀釋，以醋酸 乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中 發。殘餘物及15克氯化鋅於300毫升苯中以水分離器回流6 小時，冷卻，以醋酸乙酯稀釋，與1 Ν鹽酸充分檀拌。有機 相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物在矽 膠上層析’以濃度梯度己坑/ 0- 25%¾溶離，獲得9_苯甲 基-6-曱氧基-7-(2-甲氧基羰基乙基）-12,3,4-四氫吟嗅· ___-90- 本紙張尺度適用¥^國家標率（（：1^)八4規格（210\ 297公釐） -— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝‘ 訂 線 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（88 ) 4 -羧酸乙酯，3.0克，40%，其溶於90毫升苯中，以4當量 甲基氯鋁醯胺於5 0 °C處理3小時，冷卻，以冰-鹽酸分解， 以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞 空中蒸發，獲得9-苯曱基-6 -甲氧基-7-(3-胺基-3-氧基丙 基）-1，2,3,4-四氫咔唑-4-羧酸乙酯，1.97克，73%，溶點 125 - 130°C。 C24H27N303之元素分析： 計算値：C 71.87; Η 6.96; N 6.45 實測値：C 71.62; Η 7.02; Ν 6.51 c· %苯甲基曱氧基氰基乙基）四氫咔 峻-4-幾酿胺及9 -苯甲基-6 -甲氧基- 7- (3-胺基-3 _氧基 丙基）-1，2,3，4 -四氫咔唑-4-羧醯胺之製備 2.0克上述酯於100毫升苯中之懸浮液在5 〇 X：與4當量甲 基氯鋁醯胺加熱6 6小時，冷卻，以冰-鹽酸分解，以醋酸 乙酯搖動，過濾，獲得9-苯甲基-6-甲氧基-(3-胺基_3-氧 基丙基）-1，2,3，4 _四氫咔唑_ 4 _羧醯胺，3 80毫克，2 1 %， 熔點 253 - 255°C。 C24H27N303之元素分析： 計算値·· C 71.09; Η 6.71; N 10.36 實測値：C 7 0.8 5; Η 6.8 3 ; Ν 10.2 0 據液以醋酸乙醋萃取’有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾 燥，在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯度二 氣曱烷/2-7%曱醇溶離，獲得上述雙醯胺，395毫克， 2 2。/〇 ’及經取代之產物’ 560 :¾克，3 3 %，溶點177 - 180 _ _ -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) Α4規格（210X 297公楚） ^-- 鼻 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、r 513428 A7 B7 五、發明説明（89 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。。/醚。 C24H25N302之元素分析： 計算値：c 74.39; η 6J0; N 10J5 實測値：C 72.55; H 6J0; Ν 10_09 D·卜苯甲基+羥-7-(2-氰基乙基)-1，2,3,[四氫咔唑· 4 -複醯胺之製備 500耄克邵份C之產物及i 〇毫升i M三溴化硼於二氯甲烷 中及75¾升二氯甲烷之溶液攪拌45小時，以冰_水分解， 以鹽水洗’以硫酸鈉乾燥，纟眞空中蒸發。殘餘物在矽膠 上層析，以濃度梯度二氯甲烷/2_5%甲醇溶離，獲得次標 題產物，225毫克，47%，熔點23 8 - 240。(：。 C23H23N302之元素分析： 計算値：C 73·97; Η 6.21; N 11.25 實測値·· C 73·74; Η 6.29; Ν 11.48 Ε· 4^9-苯曱基_6_羧醯胺基-7-(2-氰基乙基） 四氫叶峻_6_基]氧基丁酸乙酯之製備 21〇毫克(0.6毫莫耳)上述6_羥基四氫咔唑於5毫升四氫呋 喃及20毫升二甲基甲酿胺中之溶液以代毫克氫化鈉(6〇% 於礦油中；0.8毫莫耳）處理5分鐘，然後以〇丨毫升（〇9毫 莫耳）4_溴丁酸乙醋處理2小時，以水稀釋，以酷酸乙醋萃 取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘 餘物在碎膠上層析，以濃度梯度二氣甲fe/i_3%甲醇溶 離’獲得次標題產物，190毫克，7〇%，熔點122 _ 124。。 /酸0 -92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝. 訂 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（9〇 C29H33N3〇4之元素分析： 計算値：C 71.44; Η 6.82; N 8.62 實測値·· C 71.51; Η 6.77; Ν 8·38 F. 4-[9-苯甲基胺基甲氛其 ， 土 4妝& Τ醯基-7-(2-氰基乙基）- 1，2，^4·四氫咔唑_6_基]氧基丁酸之製備 175毫克上述酯及2毫升2Ν氫氧化鈉於2〇毫升乙醇中之 溶液攪拌15小時，以⑽酸稀釋，以醋酸乙酯萃取。有機 相以鹽水洗’以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得標題產 物，125 毫克，76%，熔點 184 - 192°C。 C27H29N304之元素分析： 計算値：C 70.57; H6.36; NH4 實測値：C 7〇·78; Η 6.52; N 9.38 實例1 3 4_[9-苯甲基-4-羧醯胺基_7_(2_苯基乙基卜^^，扣四氫 咔唑-6 -基]氧基丁酸之製備 A· 3-(2 -苯基乙烯基）-4 -甲氧基硝基苯之製備 14.3克（33毫莫耳）溴化苯甲基三苯基鱗於2〇〇毫升四氫 咬喃中之懸浮液冷卻至-5。(：，緩慢以2 1毫升正丁基鋰 (1·6Μ於己烷中；34毫莫耳）處理。冷卻浴移除，混合物攪 拌，加熱至室溫歷60分鐘。5.4克（30毫莫耳）2 -甲氧基- 5-硝基柳醛於50毫升四氫呋喃中之溶液迅速逐滴加入，然後 攪拌2小時，以水稀釋，以鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取。 有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物 在石夕膠上層析，以濃度梯度己烷/丨5 _ 2 5 %醚溶離，獲得 本紙張尺^^中關家標準（CNS ) A4規格（2丨 I--------装-- (請先閲讀背面之·事項哥utio 訂 513428 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ------—_B7 _ 五、發明説明（91 ) — ’人標題產物，7.8克，93%，熔點109 - 110 °C/醚-己烷。 C15H13N〇3之元素分析： 計算値·· c 70.58; Η 5.13; N 5.49 實測値：C 70.82; Η 5·17; Ν 5.60 Β· Ν-苯曱基-3-(2-苯基乙基）-4 -曱氧基苯胺之製備 7.8克部份Α之產物，4克10% Pd/ C，25毫升四氫呋 喃，及175毫升乙醇之混合物在1大氣壓氫下攪拌6.5小 時’過濾’在眞空中蒸發。殘餘物溶於含有3毫升苯甲醛 之200毫升曱醇中，冷卻至_5Χ：。氰硼氫化鈉（6克）逐份加 入，4液攪拌，冷卻3小時，以水稀釋，以醋酸乙g旨萃 取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘 餘物在矽膠上層析，以濃度梯度己烷/5_1〇%醚溶離，獲 得次標題產物，4 · 8克，5 0 % (二步驟），呈油狀。 C22H23NO之元素分析： 計算値：C 83.24; Η 7.30; N 4.41 實測値：C 83.53; Η 7.30; Ν 4.69 C· Ν_苯甲基-6_曱氧基苯基乙基）-^，夂扣四氫 咔唑-4 -叛醯胺之製備 16克（5.0¾莫耳）邵份Β之產物，1.5克（6毫莫耳）3_溴_ 2-環己酮羧酸乙酯，1·0克（12毫莫耳）碳酸氫鈉，及4〇毫 升一曱基曱酿胺之混合物攪拌6天，以醋酸乙酯稀釋，以 水洗，以鹽水洗，以硫g父鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物 及3.5克（30毫莫耳）氣化鋅，於250毫升苯中以水阱回流6 小時’冷卻’以醋酸乙酯稀釋，與1 N鹽酸充分攪拌。有機 _____________-94. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（公釐） -----— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝· 、-口 線 513428 A7 B7 五、發明説明（92 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燦，在眞空中蒸發。殘餘物在矽 如上層析’以濃度梯度己境/ 1 〇 - 2 0 %醚溶離，獲得9 -苯 甲基-6-曱氧基-7-(苯基乙基四氫咔唑_4_瘦酸 乙醋’呈油狀，910毫克，39%，其溶於60毫升苯中，與 1 〇-15毫升甲基氯鋁醯胺於2 _· 1苯：曱苯中之〇·67Μ溶液 混合，在5 0 °C加熱1 6小時。混合物冷卻，以冰-水分解， 以j : 1二氣曱烷：異丙醇萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸 納乾燥’在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以濃度梯 度二氯曱烷/ 1-2%曱醇溶離，獲得次標題產物，63〇毫 克，76%，熔點 165 - 166X： / 乙醇。 C29H3〇N2〇2之元素分析： 計算値：C 79.42; Η 6«90; N 6J9 實測値·· C 79.64; H 6J0; N 6J2 D. 9-苯曱基+ -4 -羧醯胺之製備 610毫克部份C之產物於100毫升二氯曱烷中之溶液以5毫 升1 Μ三溴化爛於二氯曱燒中處理4小時，以冰義水分解，以 3 : 1二氯甲烷：異丙醇萃取。有機相以鹽水洗，以硫酸納 乾燥，在眞空中蒸發，獲得次標題產物，58〇毫克， 100%，熔點 209 - 21 1 °c / 乙醇。 C28H28N2O2之元素分析： 計算値·· C 78.84; Η 7.09; N 6J7 實測値：C 78·54; Η 6·79; Ν 6.33 Ε·乙基4-[9-苯甲基羧醯胺基_7_(2•苯基乙基卜 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公| ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· 、-口 線 . I - I- 1 - ,丨： 513428 五、發明説明（93 ) 1，2，），4四氫咔唑基]氧基丁酸之製備 560毫克(1.3亳莫耳)部份〇之產物於 胺及10毫升四氫呋喃中夕★、产也，> + 、士由〗5古南中m與60愛克氫化鋼（60%於礦 油中；“笔吴耳）檀拌5分鐘，然後與〇·2亳升（14毫莫 耳）4-漠丁鉍乙酿攪拌3小時，以醋酸乙醋稀釋，以水洗， 洗鈉乾燥’在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠 ^層析，以 >錢悌度^八2%甲醇溶離，獲得次標 過產物，535笔克，75%，熔點144 _ i46〇C /乙醇。 C34H38N2O4之元素分析： 計算値：C 75.81; H 7.11; N 5.2〇 實測値·· C 75.71; Η 7.10; N 5.12 F·4-[9-苯曱基-4-羧醯胺基_7_(2_苯基乙基）-l,2,34-四氫咔唑_6-基]氧基丁酸之製備 520毫克部份Ε之產物及4毫升2Ν氫氧化鈉於以毫升四氫 呋喃及25毫升乙醇中之溶液攪拌16小時，以醋酸乙醋稀 釋，以鹽酸酸化，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中濃 縮’過濾’狻得標題產物，230毫克，44〇/〇，熔點）〇2_2〇5 X：。 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C32H34N2〇4之元素分析： 計算値：C 75.27; Η 6.71; N 5.49 實測値：C 75.04; Η 6.69; Ν 5.41 實例1 4 4-[9 -苯甲基-4-羧醯胺基咔唑-6 -基]氧基丁酸之製備 Α. 9 -苯甲基-6-甲氧基叶峻-4-幾gf胺之製備 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) ' 2.5克實例1部份a之四氫咔唑及5克5% pd/c於130毫升 卡必醇中之混合物回流7小時，冷卻，在眞空中蒸發。殘 餘物由二氯甲烷-乙醇中結晶，獲得次標題產物，1 ·丨克， 44%，熔點 226 - 226〇C ° C2lH18N2〇2之元素分析： 計算値：C 76.34; Η 5.49; N 8.48 貫測値：C 7 6.6 1; Η 5.7 5 ; Ν 8.4 1 Β . 9 -苯甲基_ 6 _羥基咔唑_ 4 _羧醯胺之製備 1.0克上述部份Α之6_曱氧基咔唑及10毫升1%三溴化硼 方；2 5 0笔升一氣甲丨元中之懸浮液攪拌2小時，以冰-水分 解以J · 1 一氯甲纟元·異丙醇萃取。有機相以鹽水洗，以 硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得次標題產物，1〇克， 100%，熔點 246 - 248。(：。 C20H16N2〇2· 0·3Η2Ο 之元素分析： 計算値：C 74.66; Η 5.20; Ν 8.71 實測値：C 7 4.4 6; Η 5.19; Ν 8.4 5 C · 4 - [ 9 -苯甲基-4 ·羧醯胺基咔唑_ 6 _基]氧基丁酸乙酯之 製備 700笔克（2.2¾莫耳）上述6-¾基咔唑於25毫升四氫咬喃 及7 5耄升二曱基甲醯胺中之溶液以丨〇〇毫克氫化鈉（6 〇 %於 礦油中；2.5¾莫耳）處理5分鐘，然後以〇·35毫升（2.5毫莫 耳）4 -溴丁 §父乙酯處理3小時，以水稀釋，以醋酸乙酯萃 取。有機相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘 餘物在珍膠上層析’以濃度悌度二氣甲燒/ 〇 _ 3 %曱醇溶 ____- 97 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· 、-口 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513428 A7 B7__ 五、發明説明（95 ) 離，獲得〇-烷基化衍生物，700毫克，74%，熔點150 -152°C，其溶於75毫升乙醇及5毫升2N氫氧化鈉中，攪拌 1 6小時，以1 N鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水 洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發，獲得標題產物，475 毫克，72%，熔點 252 - 254°C。 C24H22N2O4之元素分析： 計算値：C 71.63; Η 5.5 1; N 6.96 實測値·· C 71.39; Η 5.66; Ν 6.72 實例1 5 [9 -苯曱基-4-胺基甲醯基-7 -甲氧基咔唑-5-基]氧基醋酸之 製備 430毫克實例7部份D之產物，2·0克5% Pd/C，及20毫 升卡必醇之混合物加熱至回流，回流2 1小時，冷卻，過 濾。濾液以水稀釋，以鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取。有機 相以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物以二 氣甲烷環製，過濾以移除固體四氫咔唑。濾液在眞空中蒸 發，獲得標題產物，125毫克，3 1 %。 C23H20N2O5 · 〇·4Η20 之元素分析： 計算値：C 67.11; Η 5.09; Ν 6.81 實測値：C 67.25; Η 5.19; Ν 6.75 實例1 6 甲基[9 -苯甲基-4-胺基甲醯基-7-甲氧基叶峻-5-基]氧基醋 酸之製備 Α. 9 -苯曱基-4-胺基甲醯:基-5,7 -二甲氧基吵峻之製備 ___—_____- 98 -______ 本紙張尺度適家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ -- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .裝· 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513428 A7 — B7 -------—----' — —. 五、發明説明（96 ) 2.0克實例6之產物，2克5% Pd/C，及100毫升卡必醇之 混合物回流1 7小時，趁熱過遽’固體以醋酸乙醋充分洗。 合併之濾液以水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中 蒸發，獲得次標題產物，1.4克，7〇%，熔點240 -243°C。 C22H2GN2〇3之元素分析： 計算値：C 73.32; Η 5.59; N 7.77 實測値：C 74.26; Η 5.73; Ν 8.04 , Β· 9-苯甲基-4-胺基甲醯基-5-羥基-7_曱氧基咔唑之製備 1.2克（3.3毫莫耳）部份Α之產物及10毫莫耳乙硫醇酸納 於100毫升二甲基甲醯胺中之溶液在100 °C加熱4 2小時，冷 卻，以水稀釋，p Η以鹽酸調節至5 - 6。混合物以醋酸乙酉旨 萃取’有機相以水洗，以鹽水洗，以硫酸納乾燥，在眞空 中蒸發。殘餘物在矽膠上層析，以醋酸乙酯溶離，獲得產 物，550毫克，48%，熔點234 - 236 °C分解。 C2iH18N203之元素分析： 計算値：C 72.82; Η 5·24; N 8.09 實測値：C 72.54; Η 5.19; Ν 8.04 C·曱基[9 -苯曱基-4-胺基甲醯基_7_甲氧基咔唑-基]氧 基醋酸之製備 430毫克（1 ·2毫莫耳）部份Β之產物於4 〇毫升二甲基甲酿 胺及幾毫升四氫呋喃中之溶液以6〇毫克氫化鈉（6〇%於礦 油中· 1 · 5毫莫耳）處理1 5分鐘，然後以〇 · 13毫升（1 4毫莫 耳）溴醋酸曱酯處理1 6小時，以醋酸乙酯稀釋，以水洗， 以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。殘餘物在矽膠 ---- - QQ „ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格 ~~ - ΐ先閱讀背面之注意再本頁) 裴- 丁 、-口 B7 五、發明説明（97 ) 上層析，以濃度悌度二氯曱烷/丨_ 3 %曱醇溶離，獲得檩題 化合物，3 2 0耄克，6 2 %，熔點1 7 〇 - 1 7 2 °C。 C24H22N2〇5之元素分析： 計算値：C 68.89; Η 5.30; N 6.69 實測値：C 68.64; Η 5.41; Ν 6.57 D· [9 -苯甲基-4-胺基甲醯基_7_曱氧基咔唑_5-基]氧基 酸鈉鹽之製備 1 在60毫兑（0.15毫莫耳）部份C之產物於3〇毫升乙醇中之 懸浮液内加入0.075毫升2.0Ν氫氧化鈉。混合物加熱直到 落解爲止’冷卻，在眞空中濃縮，以醋酸乙酯稀釋，在眞 2中濃縮，冷卻，過濾，獲得產物，不定形固體，5 〇亳 克，80%。 MS(FAB + ) 427.2 : MS(離子噴灑）+ qi 405·5， 403.5 實例1 7 9 -豕甲基-7-甲氧基_5_氰基曱基氧基_ι，2,3,4 -四氫叶吐_ 4 -羧醯胺之製備 1·47克（4.19毫莫耳）實例7部份A之產物於146毫升二曱 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基甲驗胺及3 1毫升四氫呋喃中之溶液以2 10毫克氫化鈉 (60%於礦油中：5 24毫莫耳）處理1〇分鐘，然後以〇 39毫 升（0.66毫莫耳）溴乙腈處理3·5小時。混合物以醋酸乙酯稀 釋，以水洗，以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發。 殘餘物在矽膠上層析，以〇至4 %甲醇於二氣甲烷中之濃度 梯度溶離’獲得標題產物，1.34克，82%。 本紙張尺度適用中關家榡辛（CNS ) ,\4規格（21{3>< 297公潑） 513428 Α7 Β7 五、發明説明（98 C23H23N303之元素分析·· 計算値·· C 70.93; Η 5.95; N 1Q 79 實測値：C 70.67; Η 6.06; N 1〇 83 實例1 8 9 -冬甲基-7-甲氧基- 5-(1H_四唑巧_基-甲基）氧基· 1，2,3,4 -四氫咔唑-4 -複酸胺之製備 一部份實例丨7之化合物，〇.45克（1 16毫莫耳）與5毫升 三正丁基於氫化物中在95°C加熱i小時。錢反應混合物 加入125毫升乙腈，25毫升四氫呋喃，及5〇毫升醋酸之混 合物中，撥掉2小時。混合物以己垸萃取4次，殘餘物在眞 空中蒸發。由丙酮及己烷中結晶，獲得標題化合物，〇 3 克，60% 〇 C23H24N603之元素分析·· 计具値：C 63.88; Η 5.59; N 19.43 實測値：C 64.06; Η 5·64; Ν 19.28 實例1 9 2-[(2,9-雙-苯甲基-4-胺基曱醯基-1，2,3,4-四氫->5-咔啉 -5 -基）氧基]醋酸之製備 Α· 4-(第三丁基二甲基矽烷基）氧基吲哚之製備 咪口坐（15.3克，225毫莫耳）加入4-羥基吲哚（2〇克，15〇 毫莫耳）於300毫升無水CH2C12中在周圍溫度之溶液内。生 成之混合物以第三丁基二甲基矽烷基氯（25克，165毫莫耳） 處理。在周圍溫度攪拌過夜後，反應混合物倒入300毫升 水中。各層分離，水相以c H2c 12(2 X 100毫升）萃取。合併 .mi - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（2i〇X 297公釐） ----------装-- 興 (讀先閱讀背面之注意事項再m本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（99 ) 足有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，在眞空中濃縮成黑色油。 粗殘餘物在Prep 500 (矽膠；〇%至5 〇/〇醋酸乙酯/己燒）上 純化，獲得標題化合物，呈淡紫色蠟狀固體，定量產率。 MS(離子噴灑，MH4〇Ac) m/e [M+l]+ 248， [M-l]· 246 〇 C14H2iNOSi之元素分析： 計算値·· C 67·96; Η 8.55; N 5.66 實測値：C 69.10; η 8.79; Ν 5.70 Β .乙基[4 -(第三丁基二甲基矽烷基）氧基嘀哚卜3 _醋酸之製備 啕嗓（78)(247毫克，ι·00毫莫耳）於無水四氫呋喃（2毫 升）中之溶液在氮氣壓下冷卻至-1 〇。(：，然後正丁基鋰 (0.625毫升，1.00毫莫耳），ι·6Μ於己烷中，以注射筒逐 滴加入歷30秒。生成之溶液攪拌15分鐘，氯化鋅（1.0毫 升，1 · 〇毫莫耳），1 Μ於醚中，一次加入。溶液攪拌2小 時，同時加熱至周圍溫度。在此溶液中一次加入碘醋酸乙 酯（0 · 11 8毫升，1 · 0 0毫莫耳）。反應混合物變黑，但維持透 明。混合物在周圍溫度攪拌3小時，在眞空中濃縮。殘餘 物直接在石夕膠（3 0 X 3 5毫米管柱）上純化，以二氯甲燒溶 離。適合之溶離份濃縮，產生1 9 2毫克（5 7.8 % )標題產物， 呈白色固體。 MS(離子噴灑，NH4OAc) m/e [M+l]+ 334，[Μ-1]- 332。 C18H27N03Si之元素分析： 計算値：C 64.86; Η 8.11; N 4.20 _______ -102- (請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝·

、1T •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ 五、發明説明（100) 一 實測値·· C 65.11; η 8.02; N 4.24 C· [2,9_雙-苯甲基_5(第三丁基二甲基矽烷基）氧基-1，2，3，4 -四氫_卢-咔啉卜4 -醋酸之製備 酯（79)(5.08克，15.2毫莫耳）於無水四氫吱喃（1〇〇毫升） 中之溶液冷卻至-78Χ：，然後逐滴以0.5Μ雙（三曱基矽烷基） S备胺鉀於甲苯中（32毫升，16毫莫耳）處理。生成之溶液攪 拌1 0分鐘，然後苯曱基碘（3 32克，15.2毫莫耳）一次加 入。冷卻浴移除，混合物迅速加熱至〇，然後緩慢加熱 至周圍溫度。在周圍溫度攪拌7 5分鐘後，混合物在眞空中 濃縮。殘餘物吸收入醚中，相繼以1 〇 %檸檬酸水溶液， 水，及飽和碳酸氫鈉溶液洗。醚溶液以硫酸鎂乾燥，在眞 空中濃縮。殘餘物在矽膠（7 0 X 13 0毫米管柱）上純化，以 5 00毫升1 : 1二氯甲烷/己烷，然後以500毫升二氯甲烷溶 離。適合溶離份合併，在眞空中濃縮，產生5.90克（9 1 〇/〇) 乙基[1-冬甲基_4_(第三丁基二甲基石夕燒基）氧基p?丨嗓]-3-醋酸，呈褐色油。 苯甲胺（2.14克，20.0毫莫耳）及三聚曱醛（1.80克，120 毫莫耳）合併，在無水曱醇（1 〇毫升）中加熱至回流2小時。 混合物在眞空中濃縮，在眞空下乾燥3 0分鐘，產生粗苯甲 基雙（甲氧基曱基）胺，呈水白色油。此物質不經純化立即 使用。 在乙基[1_苯曱基-4-(第三丁基二甲基矽烷基）氧基吲 哚]-3 -醋酸（190毫克，0.45毫莫耳）於無水四氫咬喃（2毫 升）中之冷卻溶液内注射筒逐滴加入雙（三甲基矽烷基）醯胺 ___ -103· __ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2W公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 線 513428 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇1 ) 钾（0·98毫升，0.49毫莫耳），0.5M於甲苯中。在混合物揽 拌10分鐘後，三曱基矽基氯（0.057毫升，0.45毫莫耳）一 次加入。混合物加熱至周圍溫度，然後在眞空中濃縮。殘 餘物在眞空下乾燥30分鐘，產生三甲基矽烷基烯酮縮醛 (8 1)。殘餘之晞酮縮酸（8 1)立即溶於二氯曱统（3 〇毫升） 中’其中加入新鮮製備之苯甲基雙（甲氧基甲基）胺（175毫 克’ 0·90耄莫耳）。混合物冷卻至-7 8 °C，以1 μ氯化鋅於 醚中（0.9毫升，0.9毫莫耳）處理。混合物加熱至周圍溫 度’攪拌4 5分鐘。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液洗，然後通 過矽膠塞，以1 : 4醋酸乙酯/己烷溶離。所欲溶離份合 併，在眞空中濃縮，然後在SCX筒（1克，Vai.ian)上以曱 醇及氨再純化。所欲溶離份合併，濃縮，最後在矽膠上純 化，以二氯甲烷溶離，獲得34毫克（14〇/〇)標題之三環p弓丨 口朵〇 MS(離子噴灑，NH4OAc) m/e [M+l]+ 555。 C34H42N2〇3Si之元素分析： 計算値：C 73.64; Η 7.58 N 5.05 實測値：C 73.42; Η 7.61; Ν 5.15 D·乙基2-[(2,9_雙-苯甲基- 4· -胺基曱醯基-〖^，^，々-四氫 -/?-咔啉-5 -基）氧基]醋酸之製備 565毫克（ΐ·〇2毫莫耳）部份C之化合物於1〇毫升1 :丄甲 醇/四氫呋喃中之溶液以5毫升（5毫莫耳）ιν氫氧化鋰在氮 氣壓下處理。混合物短暫加熱，在周圍溫度攪拌2小時， 然後在眞空中濃縮成約5毫升。溶液之ρ η以1 Ν鹽酸調節至 •104- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· *11 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（102 ) 約5至6。生成之沉澱物收集，乾燥，產生43〇毫克 幾酸。 此產物與藉基苯幷三峻（16〇毫克，119毫莫耳 二甲胺基丙基)_3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(94〇毫克，2 % 毫莫耳）懸浮於30毫升i : i四氫咳喃/二氯甲燒中。混合 物劇烈授掉1 G分鐘’以氨氣飽和，劇烈麟i小時，然後 在具义中秦縮。殘餘物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶 液之間。醋鉍乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥，過濾，在眞空 中/辰縮。殘餘物與醋酸乙酯通過矽膠塞。溶離劑蒸發，產 生175毫克（43%)羧醯胺。 此化合物溶於3毫升無水四氫呋喃中，冷卻至-7〇χ：，以 0.5Μ雙（二甲基矽烷基）醯胺鉀於甲苯中（〇 85毫升，〇 毫莫耳）處理。溶液攪拌1〇分鐘，然後溴醋酸乙酯一次加 入。反應混合物攪拌6小時，同時加熱至周圍溫度。混合 物在眞空中濃縮，殘餘物在矽膠上純化，以醋酸乙酯溶 離’獲得8 6毫克（4 1 %)標題化合物。 MS(離子噴灑，NH4OAc) m/e [M+l]+ 498。 c3〇h31n3〇4之元素分析： 計算値·· C 72.43; Η 6.24; N 845 實測値：C 72·54; Η 6·36; Ν 8.64 Ε· 2-[(2,9 -雙-苯甲基-胺基甲醯基- ；ι，2,3,4_四氫 啼f - 5 -基）氧基]醋酸之製備 邵份0之化合物（78毫克，0.16毫莫耳）於2毫升1 : 1四 處失南/甲醇中之落液與氫氧化麵（0.63毫升，0.63亳 ---------______^luu - 本紙張尺度適用^ ng家縣（⑽）Α4規格（2iGx 297 a俊）

B7 五、發明説明（1〇3 ) 莫耳）攪拌3小時。混合物在眞空中濃縮，獲得白色固體。 固體懸浮於2毫升水中，pH以1N鹽酸調節至約5至6，形成 略不同之白色固體。新固體以過濾收集，在眞空下乾燥， 獲得68毫克（93%)標題化合物。 MS(離子噴灑，NH4OAc) m/e [M+l]+ 470。 C28H27N3〇4 · 〇.8H20 之元素分析： 計算値：C 69.49; Η 5.96; N 8.68 實測値：C 6 9 · 5 0; Η 5.6 4; Ν 8 · 5 4 S環化合物之治療用途 咸信本文中所述之化合物達成其有利治療作用原則上由 直接抑制人類sPLA2而非由用作花生四烯酸之拮抗劑，亦 非用作花生四烯酸階梯中花生四烯酸以下其他活性劑（如$ · 月曰肪氧化酶，環氧化酶等）之拮抗劑。 本發明用於抑制sPLA2居間之脂肪酸釋放之方法，包括 sPLA2與治療有效量之式（ΙΠ)化合物或其鹽接觸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物可用於一種治療哺乳類（例如人類）以減輕 敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷，支氣 官性虱喘，過敏性鼻炎，及類風濕性關節炎之病理作用之 方法，其中孩方法包括對哺乳類施用治療有效量之式（iii) 化合物。「治療有效」量爲足以抑制sPLA2居間之脂肪酸 釋放及因而抑制或防止花生四烯酸階梯及其有害產物之 =。抑制sPLA2所需之本發明化合物之治療量可輕易由取 得體液樣品及以習知方法分析sPLA2含量而決定。 主皇之醫藥調配物 本紙張尺度賴 五、發明説明（104 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如上述’本發明化合物可用於抑制sPla2居間之脂肪酸 (如花生四烯酸）釋放。術語「抑制」意爲以本發明化合物 防止或治療上顯著減少SPLA2引發之脂肪酸釋放。「醫藥 上可接受」意爲載劑，稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其 他成份相容且對於接受者無害。 一般，本發明化合物最理想以可提供有效結果而不引起 任何嚴重副作用之劑量施用，可以單一單位劑量施用，或 若需要，該劑量可分成方便之次單位在每天以適合次數施 用。 當然，依據本發明施用以獲得治療或預防效果之化合物 之特定劑量由特定情況而定，包括，例如施用途徑，病人 之年齡、重量及反應，所治療之症狀，病人徵候之嚴重 性。典型每日劑量含有無毒性劑量由約〇〇丨毫克/公斤至 、·勺5 〇 t克/公斤體重之本發明活性化合物。 A醫藥調配物較佳呈單位劑型。單位劑型可爲一膠囊或 錠：或通合數目之該等劑型。單位劑量组合物中活性成份 乙里可依據所涉及之特足治療而變化或調節，由約0 i至約 1000毫克或以上。需要依據病人之年齡及症狀對劑量作一 般變化。劑量亦依據施用途徑而定。 一 「丨又性」症狀思爲緩慢進行且長期繼續惡化之症狀。在 診斷時即治療，繼續至疾病之整個期間。「急性J症狀爲 幺:、月惡化’然後鲛解。在急性情況’化合物係在徵候開始 時施用，當徵候消失時停止。 騰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻 (請先閱讀背面之注意事項再 裝· 頁) 、11 線 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（105)

炎，及類風濕性關節炎可以急性或慢性發生H 症狀之治療，括急性或慢性方式。另一方面，敗血性^ 及成人呼吸君边症爲急性症狀，診斷時即治療。、 化合物可以各種途徑施用，包括口服，氣溶膠 腸，經皮：經士下，經靜脈内，經肌肉内，及經鼻内Γ 本發明4¾樂調配物係*治療有效量本發明化合物盘並 醫藥可接受載劑或稀釋劑組合(例如混合)而製備。本發明 醫藥調配物係以已知程序使用眾所周知及輕易可得之成份 製備。 刀 在製造本發明組合物中，活性成份—般與載劑混合，或 以載劑稀釋，或封閉於載劑中，可於膠囊，藥袋，紙，或 其他容器中。當載劑用作稀釋劑時，其可爲固體，半^ 體，或液體，用作媒劑，或可呈錠，藥丸，粉末，菱形錠 (lozenges)，馳劑，懸浮液，乳液，溶液，糖漿，氣溶^ (呈固體或於液體介質中），或軟膏，含有例如多達1〇重^ %活性化合物。本發明化合物較佳在施用前調配。 對於醫藥調配物，可使用此技藝中已知之任何適合载 劑。在該調配物中’載劑可爲固體，液體，或固體及液體 之混合物。固體形式調配物包括粉末，錠，及膠囊。固骨酱 載劑可爲一或多種物質，其亦可用作調味劑，潤滑劑，溶 解化劑，懸浮劑，黏合劑，錠崩解劑，及包膠物質。 口服施用之鍵可含有適合賦形劑，如碳酸鈣，碳酸鈉， 乳糖，嶙酸辑，與崩解劑’如玉米，殿粉，或海藻酸，及 /或黏合劑，如明膠或金合歡膠，潤滑劑，如硬脂酸鎂， 108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） I---------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再ml本頁) 訂 線 M3428 五、發明説明（1〇6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 硬脂酸，或滑石。 在粉末中，载劑爲粉碎固體，與粉碎之活性成份混合。 $錠中，活性成份與具有所需黏合性質之载劑以適合比例 混合，壓縮成所欲形狀及大小。粉末及錠較佳含有約工至 約99重量％活性成份，其爲本發明之新穎化合物。適合固 體載劑爲碳酸鎂’硬脂酸錢，滑石，乳糖，果膠，糊精， 殿粉，明膠，黃耆，甲基纖維素，竣甲基纖維素納，低溶 點蠟，及椰子油。 一 滅菌液體形式調配物包括懸浮液，乳液，糖漿， 劑。 —活性成份可溶於或懸浮於„可接受載劑如滅菌水，w 囷有機溶劑，或二者混合物中。活性成份通常可溶於適^ 有機溶劑例如丙二醇水溶液中。其他組合物可由粉碎活口 成份分散於澱粉或羧曱基纖維素鈉水溶液或適合油中而 造0 下列醫藥調配物1至8僅爲例示，並非用以限制本發明之 ，圍。「活性成份」係依據式（111)之化合物或其醫藥可接 受鹽，溶劑化物，或前藥。 調酉 硬明膠膠囊係使用下列成份製備·· 兔 5-，基-7-(5_氰基戊基）_9_曱基 四氫咔唑-4-羧醯胺 ，，'4_ 250 乾燥之澱粉 200 滅 性 製 (請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝· 線 -109- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X 297公黎 513428 A7 B7 五、發明説明（107 ) 硬脂酸鎂 總共 460毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調配物2 錠係使用下列成份製備： 6-(3-(4 -叛基苯基）丙-1-基）氧》基-8 -庚基-9-(5 -乙基苯基）苯基）甲基咔唑-4-羧醯胺 微晶纖維素 發煙之二氧化矽 硬脂酸 總共 各成份捧合，塾成鍵，各重665毫克。 調配物3 製備含有下列成份之氣溶膠溶液·· 5-(二第三丁氧基膦醯胺）甲氧基-7-癸基-9-(5 -丙基硫苯基）甲基-1,2,3，4 -四氫咔唑 -4 -羧酸醯胼 乙醇 推進劑2 2 (氣二氟曱烷） 總共 (毫克/錠） 250 400 10 5 665毫克 重量 0.25 25.75 74.00 100.00 活性化合物與乙醇混合，混合物加入一部份推進劑2 2 中，冷卻至· 3 0 °C，移入填充裝置中。然後所需量裝入不 -110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再ίϋ本百〇 •裝_ 訂 線 513428 A7 B7 五、發明説明（108 ) 鐵鋼容器中，以剩餘推進劑稀釋。然後閥單元裝配於容 器。 _調配物4 含有6 0毫克活性成份之鏡如下製造： 5-(二第三丁氧基膦醯基）甲氧基_7 -癸基_ 9-(5 -丙基硫苯基）曱基-1,2,3,4 -四氫叶吃 -4 -羧酸醯肼 60毫克 澱粉 45亳克 微晶纖維素 35毫克 聚乙烯基p比洛咬酮（於水中之1 〇溶液） 4亳克 羧曱基澱粉鈉 4.5毫克 硬脂酸錢 〇·5毫克 滑石 ~ 1毫克 150亳克 (請先閱背面之注意事項再本頁) 裝‘

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性成份’澱粉’及纖維素通過4 5號網目美國筛，徹底 混合。含有聚乙晞基吡咯啶酮之水溶液與生成之粉末混 合’然後混合物通過1 4號網目美國篩。所製造之顆粒在5 〇 C乾燥’通過1 8號網目美國篩。叛甲基殿粉鈉，硬脂酸 鎂，及滑石先通過60號網目美國篩，然後加入顆粒中，在 混合後，於製錠機中壓成錠，各重150毫克。 調配物5 含有8 0毫克活性成份之膠囊如下製造： 5 -乙氧基援基曱氧基- 8- (5 -胺基甲酿基戊- 80亳克 -111 - 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 川428 、發明説明（1〇9) 1-基）-9-(3,5-二丙基苯基）甲基_1，2,3 4 四氫咔唑_ 4 -羧醯胺 ’ 澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 總共 59毫克 59毫克 2毫克 200毫克 活性成份，纖維素，澱粉，及硬脂酸鎂接合 網目美國篩，200毫克裝入硬明膠膠嚢中。 調配物6 ’ 含有2 2 5毫克活性成份之栓劑如下製造： 6-羥基-8-(4-(N，N-二乙基胺基）丁-1-基）_ 9-(5-氟苯基）甲基-4-羧醯胺 飽和脂肪酸甘油酯 總共 通過4 5號 225毫克 2,000毫克 2,225毫克 I 批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再m:本貢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-(丙氧基羰基）甲氧基-9-環戊基甲基 1,2,3，4 -四氫咔π坐-4 -叛醯胺 羧甲基纖維素鈉 活性成份通過6 〇號網目美國篩，懸浮於先使用所需最小 熱溶解之飽和脂防酸甘油醋中。然後混合物倒入授稱2克 容量之栓劑模中，冷卻。 調配物7 每5毫升劑量含有5 0毫克活性成份之懸浮液如下製进^ . 5〇毫克 50毫克 -112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） )丄3428 A7 B7 五、發明説明（11〇) 糖漿 笨甲酸溶液 调味劑 著色劑 純化水至總共 1.25毫升 0.10毫升 適量 適量 5毫升 活性成份通過4 5號網目美國篩，與羧甲基纖維素鈉及糖 漿混合，形成均勻糊。苯甲酸溶液，調味劑，及著色劑以 一部份水稀釋，加入，並攪拌。然後充分水加入，以產生 所需之體積。 調配 經靜脈内調配物可如下製備： 5-(二第三丁氧基膦醯基）甲氧基-7•癸基_ 9-(5 -丙基石瓦冬基）甲基- i,2,3,4 -四氯叶峻 -4 -羧酸醯胼 等張鹽水 100毫克 1，000毫升 (請先閱讀背面之注意事項再ipi本頁) 裝 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述成份之溶液一般經靜脈内以每分鐘1毫升之速率施用 於病人。 分析實驗 分析實例1 下列顯色分析程序用以確認及評估重組人類分泌之鱗脂 酶A2之抑制劑。本文中所述之分析適合使用9 6井微滴定板 作咼體積篩檢。此分析方法之一般説明可見於論文 -113 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) Λ4規格（2l〇X 297公釐） 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（m ) ’’Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrphotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader”，by Laure J. Reynolds，Lori L. Hughes, and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pp. 190 - 197, 1992(其揭示併入本文供參考）： 試劑： 反應緩衝液· CaCl2 · 2Η20 (1·47 克/升） KC1 (7.455 克 / 升） 牛血清白蛋白（不含脂肪酸） （丨克/升） (Sigma A-7030, Sigma Chemical Co. St. Louis MO U S A之產品） TRIS HC1 (3.94 克/升） pH 7.5(以 NaOH調節） 酶緩衝液- 0.05 Na0Ac.3H20, pH 4.5 0.2 NaCl pH以醋酸調節至4.5 DTNB - 5,5-二硫基雙-2-硝基苯甲酸 消旋二庚醯基硫基-P C 消旋1，2 -雙（庚酿基硫基）-1，2-二去氧-sn-甘油基 磷醯基膽鹼 TRITON X-100TM在反應緩衝液中以6·249亳克〆/毫升 _:丄14二___— (請先閱讀背面之注意事項再 -裝. 頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513428 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（112) 製備成等於1〇β Μ TRITON 乂-1001^爲一種聚氧乙晞非離子清潔劑，由

Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101供應。 反應混合物- 測量體積之消旋二庚醯基硫基p c於氯仿中，以1 00毫克 /毫升之濃度，乾燥，再溶於10mM TRITON X-100TM# 離子清潔劑水溶液中。反應緩衝液加入溶液中，然後 DTNB加入，獲得反應混合物。 所獲得之反應混合物含有1 mM二庚醯基硫基-P C基質， 0.29 mm Triton X-100TM清潔劑，及0.12 mm DTMB 於緩 衝水溶液（pH 7.5)中。 分析程序： 1· 0.2毫升反應混合物加入各井中； 2 . 1 0微升試驗化合物（或溶劑空白）加入適合井中，混 合2 0秒； 3· 50毫微克SPLA2(10微升）加入適合井中； 4 .板在40°C培育30分鐘； 5 .以自動板讀取機在40 5 nm讀取各井之吸收。 所有化合物以三組測試。化合物典型以最終濃度5微克/ 毫升測試。當與未抑制之對照反應比較，在405 nm測量， 化合物顯示4 0 %或以上之抑制時，化合物被視爲有效。在 405 nm無顏色發生，顯示有抑制作用。最初發現有效之化 -115- 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（113 ) 口物再刀析，以確認其活性，若充分有效，測定Ic 5G値。 1C 5〇値（參見下表〗）典型係由試驗化合物一系列二倍稀釋， 使在反應中最終濃度範圍由45微克/毫升至0·35微克/毫 升而測疋。較有效之抑制劑需要顯著較大稀釋。在所有情 況，測疋含有抑制劑之酶反應，相對於未抑制之對照反 應，在405 nm所測得之抑制％。各樣品以三組滴定，結果 平句以作圖及計算I C 5 〇値。IC 5 〇係由濃度對數對抑制 値（在10-90%抑制範圍内）作圖決定。 本發明化合物（實例1 - 1 9 )於分析實例1中測試，發現在 濃度少於10 0 " Μ有效。 分析實例2 方法 : 雄Hartley種天竺鼠（5〇〇 - 700克）以頸脱位殺死，心及肺 完整取出，放入通氣（95% 〇2 : 5% c〇2)之Krebs緩衝液 中。背側胸膜條（4x1x25毫米）由完整實質部份（8x4x25毫 米）切開，平行於下肺葉之外緣。二鄰接胸膜條獲自單葉， 表單一組織樣品，在一端綁在一起，各連接於一金屬支持 棒。一棒連接於Grass力位移轉換器Model FT03C，爲 Grass Medical Instruments Co.，Quincy，MA, USA 之產 品。等軸張力之變化顯示於監測器及熱記錄器（Modular Instruments，Malvern, PA之產品）上。所有組織放入10毫 升有套管之組織浴中，維持在3 7 °C。組織浴繼續通氣，含 有下列組成（mM)之改良Krebs溶液：NaCl，118.2 ; KC1， 4.6 ； CaCl2 · 2Η2〇，2·5 ; MgS04 · 7H20，1.2; NaHC03, -116- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面 之注意事項再 本頁) -裝· 、-sT> 線· 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（114 ) 24.8; KH2P〇4，1·0 ;及葡萄糖，1〇.〇。使用相對肺葉之胸 膜條作成對實驗。張力/反應曲線所產生之初步數據顯示 靜止張力8 0 0毫克爲最適。當浴液定期更換時，使組織平 衡4 5分鐘。 累積濃度-反應曲線I 組織最初以K C 1 (40 mM)挑釁三次，以測試組織活力及 獲得一致反應。在記錄對於K C 1之最大反應後，洗組織， 使之回至基線，然後進行下一挑釁。累積濃度-反應曲線係 獲自胸膜條，於組織浴中增加激發劑（SPLA2)濃度，以半 log 10增量，而先前濃度維持與組織接觸（Ref 1，上述）。 在以上述濃度激發達到收縮之高丘後，增加激發劑濃度。 由各組織獲彳于i辰度-反應曲線。爲使不同動物所獲得之組織 間之差異性減至最少，收縮反應係以最後K c 1挑釁所獲得 之爲大反應之百分率表示。在研究各種藥物對於sPlA2之 收縮作用之影響時，於SPLA2濃度-反應曲線開始前3 〇分 鐘’化合物及其媒液加入組織中。 統計分析： 收集不同貫驗之數據，以最大K C 1反應之百分率（平均土 S · E ·)表不。爲估計藥物引發之濃度反應曲線之向右移 位，同時使用相似於 Waud (1976), Equati〇n 26, p 163 (Ref 2 )所述之統計非線性模型法分析曲線。此模型包括四 個參數：最大組織反應，假定各曲線相同；對照曲線之 EDm :曲線< 陡度·’及pA2，拮抗劑之濃度，激發劑需增 加二倍以達成相等反應。使用相似於Waud (1976)， ------ -117- 本紙&尺度適用中國國豕標準（〔^$)/\4規格（210'/ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再 1本頁) .裝·

、1T 線 513428 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（115 )

EqUatl〇n27，p· 164(Ref2)所述之統計非線性模型法，測 得Schild斜率爲i。Schild斜率等於1顯示此模型與競爭性 拮抗劑之假定一致；因此，pA2可解釋爲表觀Kb(抑制劑之 解離常數）。 爲估计藥功引發之最大反應之抑制作用，spLA2反應（j 〇 微克/笔升）係在藥物不存在及存在下測定，並計算對於每 對組織之抑制百分率。抑制活性之代表實例示於下表2 中0

Ref. 1 Van, J. M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making 〇f dose-response curves in isolated organs and the evaluation 〇f drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299 - 330. 1963 〇

Ref 2 Waud, D.. Analysis of dose-response relationships, in Advances jn^General and Cellular Pharmacology eds Narahashi，Bianchi 1: 145-1 78, 1 976。 本發明化合物（實例1 — i 9 )於分析實例2中測試，發現在 濃度低於2 0 /i Μ有效。 分析實例 sPLA2基因轉移鼠之分析 材料及方法 此研究中所用之鼠爲成熟之6 - 8個月大，經ZnS04刺激， 半合子系2608a基因轉移鼠（f〇x et ai·, 1996}。此系之基因 轉移鼠在肝及其他組織中表現人類sPLa2，當以ZnS04最大 刺激（Fox et al·，1996)時，其循環系統中人類sPLa2之量 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) .裝· 線 A7 --------- B7 五、發明説明（116) ~" ~—- 典型達到約173 土 1〇毫微克/毫升。鼠置於恆定濕度及溫 度下，並隨意接受食物A水。動物室光照維持12小時光/ 暗週期，所有實驗在每天相同時間於清晨光照期間進行。 對於靜脈内試驗，化合物或媒液以經靜脈藥物以體積 〇·ιβ升經尾靜脈施用。媒液包括卜5%二甲亞石風，卜5% 乙醇，及10-30〇/〇聚乙二醇3〇_Η2〇中；這些成份之濃度 依據化合物（落解度調整。在藥物或媒液施用之前及之後 3/分鐘，2及4小時，由鼠眶後（retr〇-〇rbitally)取血。每 劑量使用3至6隻鼠。血清中PL、催化活性係以改良之磷脂 醯膽鹼/去氧膽鹼混合膠微粒分析法（F〇x et al.，1996, Schadlich，et al·，l987)使用3 去氧膽酸鈉及1 卜 軟脂醯基-2 ·油醯基-s n _甘油基_ 3 _磷酸膽鹼分析。 對於口服試劑’化合物溶於i _ 5 %乙醇/ 1 〇 _ 3 〇 %聚乙二 酉手300於Η〗0中，或懸浮於5〇/〇葡萄糖於112〇中，以經口灌 食施用。由眶後血製備血清，並如上述分析PLa2催化活 性。 參考資料：

Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J. D. Sharp, D. L. White, D. W. Snyder, L.W. Hartley, D. G. Carlson, N. J. Bach, R. D. Dillard, S. E. Draheim, J. L. Bobbitt, L. Fisher and E. D. Mihelich，1996 0 Eur. J. Pharmacol. 308 : 195 0

Schadlich，H. R·, M. Buchler, and H. G. Beger，1987，J.

Clin. Chem. Clin 0 ____-119-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝_ 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. Λ 513428 A7 B7 五、發明説明（117)

Biochem. 25, 505 0 本發明化合物於分析實例3中測試，發現爲有效。 雖然本發明已如上述之某些特定具體實施例例示，但是 這些特定實例不應用以限制本發明之範圍，該範圍述於下 y 列申請專利範圍中。 (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 513428 8 8 8 8 A B c D 4 rt 1 •月 10 L年 9 一正充 I 六、申請專利範圍 1. 一種下式（I)之化合物， COR1

   (I) 其中： R1 為-NHNH2，或-NH2 ; R2為-0(CH2)mR5，其中 R5為 Η，-C02H，-COyCVCU烷基），CN，四峻基 〇 II 或-P(R6R7)，苯基，或經-C02H 或 _(：02(Κ4 烷 基）取代之苯基，其中R6及R7各獨立為-ΟΗ或-0(Κ4燒基），m為 1-3 ; R3為 Η，-CKCi-CU 烷基），或-(CH2)nR8，其中 R8為Η ’ -CN ’苯基，或-苯基（Ci-CJ燒基，其中 η 為 1 - 8 ; R4為苯基， R21為苯甲基，及 Ζ為環己烯基，或苯基； 或其醫藥可接受鹽，消旋物，光學異構物，或互變異構 物； 但當R3為Η ’ R4為苯基，m為1或2，及汉2在6位置取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 513428 六、申請專利範圍 時，R5不可為Η。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R1 為-ΝΗΝΗ2*-ΝΗ2 ; R2 為-0(CH2)mR5，其中 R5 為-C02H，或 0 II -P(R6R7)，其中 R6 及 R7 為-0H ; R3為 Η，-0((^-(34 烷基），或-(CH2)nR8，其中 R8 為 Η，或苯基； R4為苯基；及 Ζ為環己烯基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其為4-[(9-苯甲基-4 -胺基甲醯基-1，2,3,4_四氫咔唑-6-基）氧基]丁酸；3-[(9 -苯甲基-4-胺基甲醯基-1，2,3,4 -四氫咔唑-6-基）氧 基]丙基膦酸；2-[(9 -苯甲基-4-胺基甲醯基-1，2,3,4_ 四氫咔唑-6-基）氧基]甲基苯甲酸；3-[(9-苯甲基-4-胺 基甲醯基-7-正辛基-1，2,3,4 -四氫咔唑-6-基）氧基]丙 基膦酸；4-[(9 -苯甲基-4 -胺基甲醯基-7-乙基-1，2,3,4 -四氫咔唑-6-基）氧基]丁酸；3-[(9 -苯甲基- 4-胺基甲醯基-7 -乙基-1，2,3,4-四氫咔唑-6-基）氧基]丙 基膦酸；（S)-( + )-4-[(9-苯甲基-4-胺基甲醯基-7-乙 基-1，2,3,4-四氫咔唑-6-基）氧基]丁酸；4-[(9-苯甲 基-4-胺基甲醯基- 6- (2 -氰基乙基）-1，2,3,4 -四氫咔唑-6 -基）氧基丁酸；4-[9 -苯甲基-4-羧醯胺基- 7- (2 -苯基 乙基）-1，2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苯甲 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

   A BCD 513428 六、申請專利範圍 基-4-羧醯胺基咔唑-6-基]氧基丁酸；2-[(9-苯甲基-4-胺基甲醯基-1，2,3,4 -四氫咔唑-6-基）氧基]甲基苯甲酸 甲酯；9 -苯甲基-5,7 -二甲氧基-1，2,3,4 -四氫咔唑- 4-羧酸醯肼；9-苯甲基〇, 7-二甲氧基·1，2,3,4-四氫咔 唑-4-羧醯胺；[9 -苯甲基-4-胺基甲醯基-7-甲氧基-l，2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸鈉鹽；[9-苯甲基-4-胺基甲醯基-7-甲氧基-咔唑-5_基]氧基醋酸；甲基[9-苯甲基-4-胺基甲醯基-7 -甲氧基咔唑-5-基]氧基醋酸； 9-苯甲基·7 -甲氧基-5 -氰基甲基氧基-1，2,3,4-四氫咔 唑-4-羧醯胺；9 -苯甲基-7-甲氧基·5-(1Η·四唑-5-基-- 甲基）氧基]-1，2,3,4_四氫咔唑-4-羧醯胺；[9-苯甲基-4 -胺基甲醯基-8-甲基-1，2,3,4 -四氫咔唑-5-基]氧基醋 酸；[9 -苯甲基-4-胺基甲醯基_8_甲基-咔唑-5·基]氧基 醋酸；[9 -苯甲基-4-胺基甲醯基-1，2,3,4 -四氫咔唑- 5-基]氧基醋酸；及[9 -苯甲基-4-胺基甲醯基-咔唑-5-基] 氧基醋酸；或其醫藥可接受鹽，消旋物，互變異構物， 或光學異構物。 4. 一種於需要治療之哺乳類選擇性抑制SPLA2之醫藥組合 物，包括醫藥有效量之下式（II)之化合物

   (II) -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

   513428 A BCD 六、申請專利範圍 其中： R1 為-NHNH2*-NH2 ; R2為-0(CH2)mR5，其中 R5為 Η，-C02H，-CC^CCrC^ 烷基），CN，四唑 基 0 II 或-P(R6R7)，苯基，或經烷基） 取代之苯基，其中R6及R7各獨立為 C 4 烧》基）’ m 為 1 - 3， R3為 Η，烷基），或-(CH2)nR8，其中 R8為Η，-CN，苯基，或苯基（(^-(：4)烷基，其中 η 為 1 - 8， R4為苯基； R21為苯甲基；及 Ζ為環己烯基，或苯基； 或其醫藥可接受鹽，消旋物，光學異構物，或互變異構 物； 但當R3為Η，R4為苯基，m為1或2，及尺2在6位置取代 時，R5不可為Η ; 為活性成份，及醫藥可接受載體或稀釋劑。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中哺乳類為 人類。 / 6.根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，复击 ν、丁 π孔類為 人類。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董） A BCD 、申請專利範圍 •根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，係減輕下列病 理症狀：敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎， 創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕 性關節炎，囊腫纖維變性，中風，急性支氣管炎，慢性 支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細支氣管炎，骨關節 炎’痛風’椎骨關節炎，強直性脊椎炎，Re er氏徵候 群，牛皮癖關節病，enterapathric脊椎炎，幼年關節病 或幼年強直性脊椎炎，反應性關節病，感染或感染後關 節炎，淋菌性關節炎，結核性關節炎，病毒性關節炎， 真菌性關節炎，梅毒性關節炎，Lyme疾病，「脈管炎 徵候群」有關之關節炎，結狀多關節炎，過敏性脈管 炎’ Luegenec氏肉芽腫病，多肌痛風濕病，關節細胞動 脈炎，鈣結晶沉積關節病，假痛風，非關節風濕病，黏 液囊炎，腱鞘炎，上踝炎（網球家肘病），腕管徵候群， 重複使用受傷（打字），多樣形式關節炎，神經病性關節 病（水窪關節），關節血腫（關節積血），1^11〇(：11-Schonlein紫瘢病，肥大骨關節炎，多中心網狀内皮組織 細胞炎，與某些疾病有關之關節炎，surc〇il〇sis，血色 沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素病，高脂蛋白血症， 低7球蛋白血症，副甲狀腺激能亢進，肢端肥大症，家 族性地中海熱，Behat氏疾病，全身性紅斑狼瘡，或回 歸多軟骨炎，及有關疾病， 其中該醫藥組合物係對需要該治療之哺乳類施用，以抑 制sPLA2居間之脂肪酸釋放，進而抑制或防止花生四烯 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 513428 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 酸階梯（cascade)及其有害產物。 8.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中哺乳類為 人類。 9· 一種製備下式（I)化合物之方法，

   R21 \—/ H /IV 其中 R1 為-NHNH2或-NH2 ; R2為-0(CH2)mR5，其中 R5為 Η，-C02H，-COdCrCA 烷基），CN，四唑 基 Ο ιι 或-P(R6R7)，苯基，或經-CC^HS-COdCi-C^烷 基）取代之苯基，其中R6及R7各獨立為-OH或-Ο (C 1 - C 4 坑基）’ πι 為 1 · 3， R3為 Η，-CKCi-C^ 烷基），或-(CH2)nR8，其中 R8為Η，-CN，苯基，或-苯基（Ci-CJ烷基，其中 η 為 1 - 8， R4為苯基； R21為苯甲基；及 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 513428

   申請專利範園 2為苯基； 包括下式（II)化合物去氫

   其中 Rl為-NHNH2，或-NH2 ; R 為-OH 或-0(CH2)mR5，其中 R5為 η，_C02H，_(：02((：1-〇：4燒基），CN，四唑 Ο 基，-p(r6r7)，苯基，或經-c〇2H或-CCMCVC^ 烷基）取代之苯基，其中R6及R7各獨立為-OH或-CKCi-CU 烷基），m為 1-3 ; R3為 Η，烷基），或-((：ι·ΐ2)ηί^，其中 R為Η ’ -CN ’苯基’或-苯基（Ci-CJ貌基’其中 η 為 1 8， R4為苯基； R21為苯甲基；及 ζ為環己烯基。 10·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式I化合物，係 用以治療下列病理症狀：敗血性休克，成人呼吸窘迫徵 候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A BCD 513428

   性鼻^㈣濕性關節炎，囊腫纖維變性，中風，急性 支氣艮a it性支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細支 氣管炎’骨關節炎，痛風，椎骨關節炎，強直性脊椎 炎，，Reher氏徵候群，牛皮癬關節病，enterapathdc脊 椎夫，幼年關節病或幼年強直性脊椎炎，反應性關節 病，感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結核性關節 炎’病毒性關節炎，真菌性關節炎，梅毒性關節炎， Lyme疾病，「脈管炎徵候群」有關之關節炎，結狀多 關節炎，過敏性脈管炎，Luegenec氏肉芽腫病，多肌痛 風濕病’關節細胞動脈炎，鈣結晶沉積關節病，假痛 風，非關節風濕病，黏液囊炎，腱鞘炎，上踝炎（網球 家肘病）’腕管徵候群，重複使用受傷（打字），多樣形式 關節炎’神經病性關節病（水窪關節），關節血腫（關節積 血），Henoch-Schonlein紫瘢病，肥大骨關節炎，多中 心網狀内皮組織細胞炎，與某些疾病有關之關節炎， surcoilosis，血色沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素 病，高脂蛋白血症，低7球蛋白血症，副甲狀腺激能亢 進，肢端肥大症，家族性地中海熱，Behat氏疾病，全 身性紅斑狼瘡，或回歸多軟骨炎，及有關疾病。 11.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，係用以製造用於 治療下列病理症狀之藥物：敗血性休克，成人呼吸窘迫 徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣说’過 敏性鼻炎，類風濕性關節炎，囊腫纖維變性，中風’急 性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   513428 A8 B8 C8 _______ D8 々、申請專利範圍 支氣管炎，骨關節炎，痛風，椎骨關節炎，強直性脊椎 炎，驗以氏徵候群，牛皮癬關節病，enterapathdc脊 椎炎，幼年關節病或幼年強直性脊椎炎，反應性關節 病，感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結核性關節 炎，病毒性關節炎，真菌性關節炎，梅毒性關節炎， Lyme疾病，「脈管炎徵候群」有關之關節炎，結狀多 關節炎，過敏性脈管炎，Luegenec氏肉芽腫病，多肌痛 風濕病，關節細胞動脈炎，鈣結晶沉積關節病，假痛 風，非關節風濕病，黏液囊炎，腱鞘炎，上騍炎（網球 家肘病），腕管徵候群，重複使用受傷（打字），多樣形式 關節炎，神經病性關節病（水窪關節），關節血腫（關節積 血），Henoch-Schonlein紫瘢病，肥大骨關節炎，多中 心網狀内皮組織細胞炎，與某些疾病有關之關節炎， surcoilosis，血色沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素 病，高脂蛋白血症，低丫球蛋白血症，副甲狀腺激能亢 進，肢端肥大症，家族性地中海熱，Behat氏疾病，全 身性紅斑狼瘡，或回歸多軟骨炎，及有關疾病。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公董)