JP2972347B2 - エストロゲン作用薬／拮抗薬 - Google Patents

エストロゲン作用薬／拮抗薬

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エストロゲン作用薬及び拮抗薬と、それら
の医薬品用途に関する。天然のエストロゲン、及び“エ
ストロゲン”活性を示す合成組成物は、それらの医療及
び治療用途に有用である。エストロゲンを単独で、ある
いは他の活性剤と組み合わせて治療に応用した従来の記
録には、経口避妊；閉経期に起こる症状の軽減；切迫流
産または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能不
全性子宮出血の軽減；卵巣発育の補助；ざ瘡の治療；女
性おける体毛の異常発育（多毛症）の抑制；心臓血管疾
患の予防；骨粗鬆症の治療；前立腺癌の治療；及び分娩
後の乳汁分泌の抑制がある［Goodman,Gilman共著,The P
harmacological Bas is of Therapeutics（第７版）マ
クミラン出版社,1985年,1421−1423ページ］。そのた
め、エストロゲン作用を示す、すなわちエストロゲン応
答組織においてエストロゲンと同様に作用し得る新規合
成組成物を発見し、さらにそのエストロゲン性が既知の
化合物の新たな用途を見出すことに関心が高まってい
る。
薬理学者が人の疾患、及び特定の病的状態の治療に有
効な新薬の開発に関心を寄せているという観点からすれ
ば、最も重要なのは、何らかのエストロゲン様作用は有
するが、増殖性の副作用のない化合物を手に入れること
である。これを考える上での例として骨粗鬆症が挙げら
れる。これは次第に骨が脆くなっていく病で、完全な活
性を有するエストロゲンを用いることにより著しい改善
が見られる。しかしながら、活性なエストロゲンを用い
て慢性的に治療を行った患者には子宮癌が発生する危険
性が高いことが認められたため、子宮を除去していない
（intact）女性において、完全な活性を有するエストロ
ゲンで長期間、骨粗鬆症の治療することは臨床上得策と
言えない。そのため、エストロゲン作用薬が第一に関心
を集め、注目を浴びている。
骨粗鬆症は、全身性の骨の疾患で、骨質量の低さ及び
骨組織の退化によって骨の脆弱が進行し、骨折を起こし
易くなるという特長がある。米国では、毎年2,500万人
を越える人がこの症状に冒され、年に500,000件の脊椎
骨折、250,000件の股関節骨折、及び240,000件の手首骨
折を含む130万件を越える骨折がこれに起因している。
これらにより国家にかかる費用は100億ドルを越えてい
る。股関節骨折は最も深刻で、患者の５−20％が一年以
内に死に至り、生存者の50％が無能になっている。
高齢の人は骨粗鬆症になる危険性が非常に高く、その
ため、人口全体の高齢化に伴い、この問題の重要性が増
してくると考えられる。世界的に見て、今後60年間で骨
折の発生率は三倍にまで増加するであろうと予想されて
おり、ある研究によると、2050年には、股関節骨折が世
界中で450万件に及ぶであろうと予測されている。
女性は弾性よりも骨粗鬆症になる危険性が高い。女性
は、閉経後の５年間で骨減少が急速に進む。骨粗鬆症に
なる危険性を高める他の要因には、喫煙、酒の暴飲、座
っていることの多い生活様式、及びカルシウムの摂取不
足がある。
エストロゲンは、骨粗鬆症、あるいは女性に起こる閉
経後の骨減少を予防する際に選択される薬剤であるが、
それが骨折を起こしにくくさせる治療であることは明白
である。しかしながら、エストロゲンは子宮に刺激し、
子宮内膜癌になる危険性を高めることと関連がある。こ
の子宮内膜癌になる危険性は、プロゲストゲンとの併用
によって減少すると考えられているが、それでも依然と
して、エストロゲンを使用することによって乳癌になる
危険性が高まるかも知れないという懸念は残る。
Black等はEP 0605193A1の中で、エストロゲンが特に
それを経口投与した場合、LDLの血漿レベルを減少さ
せ、有益な高密度リポ蛋白質の血漿レベル（HDL′ｓ）
を増大させると報告している。しかしながら長期に及ぶ
エストロゲン両方は、子宮癌になる危険性及び乳癌にな
る確率の増大を含め、様々な疾患と関連があることか
ら、多くの女性はこの治療を避けている。最近、プロゲ
ストゲンとエストロゲンとの組み合わせ投与のような、
癌の危険性を低くすることを目指した治療法が提案され
ているが、これが原因で患者は有り難くない出血を経験
することになる。さらにプロゲステロンをエストロゲン
と組み合わせ用いると、エストロゲンの血清コレステロ
ール低下作用の低下が見受けられる。エストロゲン療法
に関しては、この重要で望ましくない作用があることか
ら、これに代わる高コレステロール血症治療法（血清LD
Lには望ましい効果をもたらすが、望ましくない効果を
引き起こすことはない）の開発が必要なものになってい
る。
体の中の異なる組織に対し、選択的に作用する改良さ
れたエストロゲン作用薬が必要となっている。タモキシ
フェン、１−（４−β−ジメチルアミノエトキシフェニ
ル）−1,2−ジフェニル−１−ブテンは、乳癌に対する
影響を軽減したエストロゲン拮抗薬であるが、子宮にお
いてはエストロゲン活性を有することが報告されてい
る。Gill−Sharma等のJ.Reproduction and Fertility
（1993）99,395には、200及び400mg/kg/日のタモキシフ
ェンを雄のラットに投与すると、殻及び二次生殖器官の
重量が減少することが記載されている。
近年、ラロキシフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンは、骨及び
脂質においてはエストロゲンと同様の好ましい作用を示
すが、エストロゲンとは異なり、子宮を刺激する効果は
最小限であること（Jordan,V.C.等のBreast Cancer Re
s.Treat.,10（１）,1987,p 31−36）が報告されててい
る（骨粗鬆症会議書類No.1812/13 4月 16/20,1993,p.2
9）。
Neubauer等のThe Prostate 23:245（1993）には、雄
のラットをラロキシフェンで治療したところ、腹側前立
腺が退行したとの報告がある。
ラロキシフェンとその関連化合物は、乳房及び前立腺
のある種の癌治療に有用な抗エストロゲン、及び抗アン
ドロゲン物質としての記載されている。米国特許第4,41
8,068号、及びCharles D.Jones等のJ.Med.Chem.,1984,2
7,1057−1066を参照のこと。
Jones等は、米国特許第4,133,814号の中で、乳房の腫
瘍成長を抑制すると同時に、避妊薬としても有効な２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン及び２−フェ
ニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの
誘導体について記載している。
Lednicer等のJ.Med.Chem.,12,881（1969）には、式 （式中R2はフェニルまたはシクロペンチルで、R3はＨ、 または−CH2CHOHCH2OHである） のエストロゲン拮抗薬が記載されている。
Bencze等は、J.Med.Chem.,10,138（1967）で、エスト
ロゲン性の活性、避妊に関する活性、及び低コレステロ
ール血症における活性を分離することを目的として、一
連のテトラヒドロナフタレンを製造した。これらの構造
は、一般式 （式中R1はＨまたはOCH3で;R2はＨ、OH、OCH3、OPO（OC
2H5）２、OCH2CH2N（C2H5）２、OCH2COOHまたはOCH（CH
3）COOHである） で表される。
米国特許第3,234,090号は、エストロゲン活性及び抗
真菌特性を有する、式 ［式中Phは1,2−フェニレン基、Arは、四級アミノ−低
級アルキル−オキシで置換された（四級アミノは、オキ
シから少なくとも炭素二個分離れている）単環式炭素環
のアリール基で、Ｒは水素、脂肪族炭化水素基、炭素環
アリール基、炭素環アリール−脂肪族炭化水素基、複素
環アリール基または複素環アリール脂肪族炭化水素基で
あり、式−（CnH2n-2）−は、炭素原子が３−５個で、A
r基及びＲ基と繋がっている分枝のないアルキレン基で
ある］ の化合物と、それらの塩、Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシド
の塩または四級アンモニウム化と合物に関するものであ
り、同時にそのような化合物の製法にも関する。
米国特許第3,277,106号は、式 ［式中Phは1,2−フェニレン基、Arは、少なくとも一個
のアミノ−低級アルキル−オキシ基で置換された（ここ
での窒素原子は、オキシから少なくとも炭素二個分、離
れている）単環式アリール基で、Ｒはアリール基、−
（CnH2n-2）−の部分は、Phと共に６−７員環を形成し
ている低級アルキレンで、この環の炭素原子のうち二個
がAr基及びＲ基と繋がっている］ で表され、エストロゲン効果、低コレステロール血症及
び避妊効果を有する塩基性のエーテルと、それらの塩、
Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシドの塩または四級アンモニウ
ム化合物とに関するものである。
Lednicer等のJ.Med.Chem.,10,78（1967）、及び米国
特許第3,274,213号は、式 （式中R1及びR2は、低級アルキル、及び結合して５−７
員環の飽和複素環基を形成している低級アルキルから成
る綱から選ばれる） の化合物に関するものである。
本発明は、式 ［式中Ａは、CH2及びNRから選ばれ； Ｂ、Ｄ及びＥは、独立してCH及びＮから選ばれ； Ｙは、 （ａ）R4から独立して選ばれた１−３個の置換基で任意
に置換されたフェニル； （ｂ）R4から独立して選ばれた１−３個の置換基で任意
に置換されたナフチル； （ｃ）R4から独立して選ばれた１−２個の置換基で任意
に置換されたC3−C8シクロアルキル； （ｄ）R4から独立して選ばれた１−２個の置換基で任意
に置換されたC3−C8シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−NR2−及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−より成る群
から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、R4から独立
して選ばれた１−３個の置換基で任意に置換された五員
環の複素環； （ｆ）−Ｏ−、−NR2−及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−より成る群
から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、R4から独立
して選ばれた１−３個の置換基で任意に置換された六員
環の複素環；または （ｇ）フェニル環に縮合した五あるいは六員環の複素環
から成る二環式環系（前記複素環は、−Ｏ−、−NR2−
及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−より成る群から選ばれた二個以下の
ヘテロ原子を含み、R4から独立して選ばれた１−３個の
置換基で任意に置換されている）； Z1は、 （ａ）−（CH2）pW（CH2）ｑ−； （ｂ）−Ｏ（CH2）pCR5R6−； （ｃ）−Ｏ（CH2）pW（CH2）q; （ｄ）−OCHR2CHR3−；または （ｅ）−SCHR2CHR3−； Ｇは、 （ａ）−NR7R8; （式中ｎは０、１または2;mは１、２または3;Z2は−NH
−、−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2−で：隣接する炭素原
子上で、一個または二個のフェニル環と任意に縮合して
おり、炭素は独立して１−３個の置換基で任意に置換さ
れており、さらに窒素は独立してR4から選ばれた化学的
に適当な置換基で任意に置換されている）；または （ｃ）５−12個の炭素原子を含み、R4から独立して選ば
れた１−３個の置換基で任意に置換されている橋架けあ
るいは縮合した二環式アミン；または Z1とＧとが結合して Ｗは、 （ａ）−CH2−； （ｂ）−CH＝CH−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−NR2−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−； （ｇ）−CR2（OH）−； （ｈ）−CONR2−； （ｉ）−NR2CO−； （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−； Ｒは水素またはC1−C6アルキル； R2及びR3は独立して （ａ）水素；または （ｂ）C1−C4アルキル； R4は （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）C1−C6アルキル； （ｄ）C1−C4アルコキシ； （ｅ）C1−C4アシルオキシ； （ｆ）C1−C4アルキルチオ； （ｇ）C1−C4アルキルスルフィニル； （ｈ）C1−C4アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （ｊ）アリール（C1−C4）アルキル； （ｋ）−CO2H; （ｌ）−CN; （ｍ）−CONHOR; （ｎ）SO2NHR; （ｏ）−NH2; （ｐ）C1−C4アルキルアミノ； （ｑ）C1−C4ジアルキルアミノ； （ｒ）−NHSO2R; （ｓ）−NO2; （ｔ）アリール；または （ｕ）−OH; R5及びR6は、それぞれ独立してC1−C8アルキルである
か、または二つが一緒になってC3−C10炭素環を形成し
ており； R7及びR8は、独立して （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和のC3−C10の炭素環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選ばれた二個以下
のヘテロ原子を含むC3−C10複素環； （ｄ）H; （ｅ）C1−C6アルキル；または （ｆ）R5またはR6と一緒に３−８員環の窒素含有環を形
成しており； R7及びR8は、線形または環状で、C1−C6アルキル、ハ
ロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独
立して選ばれた三個以下の置換基で任意に置換されてお
り； R7及びR8によって形成された環はフェニル環と任意に
縮合していてもよく； ｅは０、１または2; ｍは１、２または3; ｎは０、１または2; ｐは０、１、２または3; ｑは０、１、２または３である］ の化合物と、それらの、光学及び幾何異性体、無毒性で
医薬として使用可能な酸付加塩、Ｎ−オキシド及び四級
アンモニウム塩を提供する。
本発明の好ましい化合物は、式 （式中Ｇは R4H、OH、ＦまたはCl;さらにＢ及びＥは、CH及びＮから
独立して選ばれる） の化合物である。
特に好ましい化合物は、 シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール； （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロ
リジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−２−オール； シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−
１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフタレン−２−オール； シス−１−［６′−ピロリジンエトキシ−３′−ピリ
ジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン； １−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン； シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−２−オール；及び １−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェ
ニル−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンである。
別な見方をすれば本発明は、雄または雌の哺乳動物に
おける、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心臓血管疾患及
び高コレステロール血症、さらに雄の哺乳動物における
良性の前立腺肥大及び前立腺癌より選ばれた一症状を治
療、あるいは予防する方法を提供しており、この方法に
は、ある量の式Ｉの化合物を、望ましくは前記症状の治
療あるいは予防に有効な先に記載の好ましい式Ｉの化合
物を、前記哺乳動物に対して投与することが含まれる。
また別な見方をすれば本発明は、哺乳動物における肥
満を治療あるいは予防する方法を提供しており、この方
法には、ある量の式Ｉの化合物を、望ましくは肥満の治
療あるいは予防に有効な先に記載の好ましい式Ｉの化合
物を、前記哺乳動物に対して投与することが含まれる。
もう一つの見方をすれば本発明は、乳癌、骨粗鬆症、
肥満、心臓血管疾患、高コレステロール血症、子宮内膜
症、及び前立腺疾患を治療あるいは予防するための医薬
品組成物を提供しており、これには式Ｉの化合物、及び
医薬として使用可能なキャリヤーが含まれる。
またもう一つの見方をすれば本発明は、式Ｉの化合物
を製造する際に有用な中間体化合物を提供する。１−
｛２−［４−（６−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレ
ン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン、及び
１−｛２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−3,4−
ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝
ピロリジンがこれである。
C1−C3クロロアルキル及びC1−C3フルオロアルキルと
いう用語には、一原子の置換から全置換に至るまで、塩
素またはフッ素原子で望むだけ置換したメチル、エチ
ル、プロピル及びイソプロピルが含まれる。C5−C7シク
ロアルキルという用語には、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプチルが含まれる。
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを指
す。アリール（Ar）には、先に定義したR4から独立して
選ばれた１−３個の置換基で任意に置換されたフェニル
及びナフチルが含まれる。DTTはジチオスレイトールを
意味する。DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。ED
TAはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
ここでのエストロゲン作用薬は、哺乳動物の組織にあ
るエストロゲン受容部位に結合し、一つ以上の組織にお
いてエストロゲンと類似の作用をし得る化学的化合物と
して定義される。
ここでのエストロゲン拮抗薬は、哺乳動物の組織にあ
るエストロゲン受容部位に結合し、一つ以上の組織にお
いてエストロゲンの作用を遮断し得る化学的化合物とし
て定義される。
普通の技術熟練者には、本発明に記載されている特定
の置換基は、その置換基同志と、または化合物中のヘテ
ロ原子と化学的に不相溶性であり、本発明の化合物を選
択するならば、これらの配合禁忌は避けられるであるこ
とが理解されるであろう。同様に特定の官能基は、合成
過程において保護基を必要とすることがあることも、普
通の技術に熟練した化学者には理解されるであろう。
普通の技術に熟練した化学者には、本発明の特定の化
合物が、個々に光学的または幾何学的立体配置を持つ原
子を含んでいてもよいことが理解されるであろう。この
ような異性体は全て本発明に含まれる。例えば、シス配
置の左遷性異性体が好ましい例である。同様に化学者に
は、本発明の特定の化合物からは、医薬品として使用可
能な様々なエステル及び塩が製造し得ることも理解され
るであろう。このようなエステル及び塩は、全て本発明
に含まれる。
本明細書において用いる場合、前立腺疾患とは良性の
前立腺過形成、または前立腺癌のことを意味している。
前立腺疾患、乳癌、肥満、心臓血管疾患、高コレステ
ロール血症及び骨粗鬆症に対する本発明の治療薬には、
活性成分としての式Ｉの化合物、あるいはそれらの塩ま
たはエステルが含まれる。医薬品として使用可能な式Ｉ
の化合物の塩は、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタルスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン
酸）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリ
ン酸）、及びアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグ
ルタミン酸）との塩のような、通常用いられる無毒性の
塩である。これらの塩は、普通の技術に熟練した化学者
には既知の方法によって製造可能である。
前立腺疾患、乳癌、肥満、心臓血管疾患、高コレステ
ロール血症及び骨粗鬆症に対する本発明の治療薬は、人
を含めた動物に対し、カプセル、ミクロカプセル、錠
剤、顆粒剤、散剤、トローチ、ピル、坐剤、注射液、懸
濁剤及びシロップのような通常の調剤形として、経口ま
たは非経口投与することが可能である。
前立腺疾患、乳癌、肥満、心臓血管疾患、高コレステ
ロール血症及び骨粗鬆症に対する本発明の治療薬は、賦
形剤（例えば蔗糖、澱粉、マンニトール、ソルビトー
ル、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カ
ルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えばセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ピリビニルピロリドン、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗
糖または澱粉）、崩壊剤（例えば澱粉、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リ
ン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、骨剤（例
えばステアリン酸マグネシウム、軟質無水珪酸、タルク
またはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えばクエ
ン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、保
存剤（例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤
（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、
沈殿防止剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、稀釈剤（例えば水）及び基材ワックス（カカオ
脂、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）のよ
うな通常の有機または無機添加剤を用い、一般によく使
われる方法で製造可能である。医薬品組成物中の活性成
分の量は、経口投与、非経口投与のいずれの場合にも、
望ましい治療効果が得られる量、例えば約0.1mgから50m
gの投与単位が可能である。
人間が患者の場合、通常活性成分は、投与単位を0.1m
gから50mgとして、これを一日に一回から四回で投与す
ることが可能であるが、この投与量は患者の年齢、体重
及び病状、さらに投与形態によって個々に変えることが
できる。人間が患者の場合、好ましい投与量は0.25mgか
ら25mgである。一日一回の投与が好ましい。
本発明の化合物は、下記の反応機構に示した反応によ
り容易に製造される。
式Ｉのいくつかの化合物は、不飽和な中間体 から、反応に不活性な溶媒中、貴金属触媒を用いて水素
添加することにより製造するのがよい。圧力及び温度は
あまり問題にならないが、水素添加は通常室温下、水素
の圧力を1.4−5.6kg/cm2（20−80psi）とし、数時間で
行われる。
水素添加した生成物を単離し、望むのであれば精製し
て、これを反応に不活性な溶媒中で酸性触媒を用いてエ
ーテル基を開裂させる。温度は、用いる酸性触媒によっ
て０℃から100℃までとする。本発明に関して、臭化水
素は高温で、三臭化ホウ素及び塩化アルミニウムは０℃
から周囲温度で用いると効果的であることが分ってい
る。
生成物である式Ｉの化合物は、標準的な方法によって
単離及び精製する。
式II（式中ＡはCH2、Ｂ、Ｄ及びＥはCHである）の中
間体は、米国特許第3,274,213;J.Med.Chem.,10,78（196
7）;J.Med.Chem.,10,138（1967）；及びJ.Med.Chem.,1
2,881（1969）に記載されており、これらの報告は参考
のためここに載せる。これらの中間体も下記の方法によ
り製造が可能である。
式Ｉ（式中、ｅ＝１、Ａ＝CH2、Z1＝OCH2CH2、Ｇ＝シ
クロアルキルアミン、Ｂ＝CH）の化合物の製法を反応機
構１に示す。式中のＤ及びＥがCHである化合物１−２
は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性
溶媒中、高温で、塩基として炭酸カリウムを用い、４−
ブロモフェノールを対応するＮ−クロロエチルアミンと
アルキル化することにより製造する。温度は100℃が好
ましい。式中のＤまたはＥがＮ、あるいはＤ及びＥが共
にＮである化合物１−２は、層間移動条件下、ジブロミ
ド（１−１）に、ヒドロキシエチルシクロアルキルアミ
ンを求核置換反応させてブロモアミン（１−２）とする
ことによって合成する。Synthesis,77,573（1980）。続
いて、ｎ−ブチルリチウムまたはマグネシウム金属を用
いてブロアミン（１−２）をハロゲン金属置換させ、対
応するリチウムまたはマグネシウム試薬とする。この試
薬は、好ましくは塩化セシウム存在下（塩化セシウムが
なくても反応は進行する）、６−メトキシ−１−テトラ
ロンと低温で反応し、酸で後処理すると、カルビノール
（１−３）またはスチレン（１−４）が得られる。この
カルビノール（１−３）またはスチレン（１−４）を、
過臭化臭化ピリジニウムのような臭素化剤で処理する
と、ブロモスチレン（１−５）が得られる。アリールま
たはヘテロアリール亜鉛ブロミド、あるいはアリールま
たはヘテロアリールホウ酸は、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム金属触
媒の存在下、ブロミド（１−５）と反応させると、ジア
リールスチレン（１−６）が得られる［Pure ＆ Applie
d Chem.,63,419（1991）及びBull.Chem.Soc.Jpn.,61,30
08−3010（1988）］。望みの化合物を製造するため、こ
の反応には置換したフェニル亜鉛クロリドまたは置換し
たフェニルホウ酸を用いる。このアリール亜鉛クロリド
は、対応するリチウム試薬を無水塩化亜鉛で失活させる
ことにより調製する。市販されていないアリールホウ酸
は、対応するアリールリチウム試薬をホウ酸トリアルキ
ル、好ましくはホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソ
プロピルで失活させ、続いて酸水溶液で処理することに
より調製する。Acta Chemica Scan.,47,221−230（199
3）。市販されていないリチウム試薬は、対応するブロ
ミドまたはハリドを、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチ
ウムでハロゲン金属置換させることにより調製する。別
法としてリチウム試薬は、Organic Reactions,第27刊，
第１章に記載のように、ヘテロ原子が促進するリチウム
化によっても調製される。例えば、木炭上の水酸化パラ
ジウム存在下、化合物（１−６）に触媒による水素添加
を行うと、対応するジヒドロメトキシ中間体から得ら
れ、続いてこれを、塩化メチレン中０℃で三臭化ホウ素
を用い、あるいは酢酸中80−100℃で48％の臭化水素を
用いて脱メチル化すると、目的とする構造物（１−７）
が得られる。これらの化合物はラセミ体で、キラルセル
ODカラムのようなキラルな固定相を持つカラムを用いた
高圧液体クロマトグラフィーにより、エナンチオマーへ
と分割が可能である。別法として光学分割は、リン酸水
素11′−ビナフチル−2,2′−ジイルのような光学的に
純粋な酸を用いて形成させたジアステレオマー塩を再結
晶することによっても可能である（実施例８を参照）。
シス化合物（１−７）は、塩基で処理することによ
り、トランス化合物への異性化が可能である（実施例２
を参照）。
Ｄ及び／あるいはＥが窒素の場合、中間体（式II）及
び式Ｉの化合物は、反応機構Ｉに示すように、さらに実
施例６で６−フェニル−５−［６−（２−ピロリジン−
１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−２−オールに関して十分記載
されているように、対応するジハロピリジンまたはピリ
ジンから製造することも可能である。
また式Ｉの化合物のメチルエーテル（式中、ｅ＝１、
Ａ＝CH2、Z1＝OCH2CH2、Ｇ＝ピロリジン、Ｄ、Ｅ、Ｂ＝
CH、Ｙ＝Ph）は、まず最初のステップとして反応に不活
性な溶媒中、貴金属触媒の存在下で、ナホキシジン（na
foxidine）（アップジョン社、700ポーデージロード、
カラマゾー、MI 49001）を水素添加することによっても
上手く製造できる。圧力及び温度はあまり問題とされな
いが、反応はエタノール中、3.5kg/cm2（50psi）で室温
下、約20時間で行うのがよい。
次のステップはメトキシ基の開裂で、これは反応に不
活性な溶媒中、室温で三臭化ホウ素のような酸性触媒を
用いて行うか、あるいは酢酸中、80−100℃で臭化水素
を用いて行うのがよい。さらにこの生成物を、通常の方
法によって単離し、望むのであれば酸性塩へと転化す
る。
Ｂが窒素である式Ｉの化合物は、スキーム２及び３さ
らに実施例３−５及び10−12に例示した方法で製造され
る。
Ｂ＝Ｎである式Ｉの化合物の合成をスキーム２に示
す。アリール酸塩化物（２−１）を第一級アミンと処理
してアリール第二級アミン（２−２）とし、これをエー
テル系溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元して
第二級アミン（２−３）を得る。次に（２−３）をアロ
イル酸塩化物でアシル化して第三級アミド（２−４）へ
導き、これを熱したオキシ塩化リン中で環化すると、ジ
ヒドロイソキノリニウム塩（２−５）が得られる。これ
を水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコキシテトラ
ヒドロイソキノリンとし、続いて塩化メチレン中、三臭
化ホウ素で脱メチル化すると、目的の構造物が得られ
る。
Ｂ＝Ｎである式Ｉの化合物の合成は、下記のスキーム
３にも記載されている。第二級アミン（３−１）を塩化
ベンゾイルアロイル（３−２）でアシル化して第三級ア
ミン（３−３）とし、これを熱したオキシ塩化リンで環
化すると、ジヒドロイソキノン塩（３−４）が得られ
る。（３−４）を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続
いて塩酸水溶液で脱ベンジル化するとイソキノリン（３
−５）が得られる。これを適当な官能基を付けた塩化物
でアルキル化し、三臭化ホウ素で脱メチル化すると、目
的とする望みの構造物が得られる。
本発明の化合物は有効なエストロゲン作用薬であり、
さらにそれを目的とする薬剤または中間体である。エス
トロゲン作用薬であるこれらの化合物は、経口避妊；閉
経期に起こる症状の軽減；切迫流産または習慣性流産の
予防；月経困難症の軽減；機能不全性子宮出血の軽減；
子宮内膜症の軽減；卵巣発育の補助；ざ瘡の治療；女性
における体毛の異常発育（多毛症）の抑制；心臓血管疾
患の予防及び治療；アテローム性動脈硬化症の予防及び
治療；骨粗鬆症の予防及び治療；良性前立腺過形成及び
前立腺癌の治療；肥満；及び分娩後の乳汁分泌の抑制に
有用である。またこれらの薬剤は、血漿の脂質レベルに
対しても有益な効果を持ち、そのため、高コレステロー
ル血症の治療及び予防にも有用である。
本発明の化合物は、骨の中ではエストロゲン作用薬で
あると同時に、胸部組織においてはエストロゲン拮抗薬
でもあり、そのため乳癌の治療及び予防に有効であると
考えられる。
子宮内膜症の抑制と治療 子宮内膜症を外科的に引き起こすプロトコルは、Jone
sがActa Endoerinol（コペンハーゲン）106:282−８に
記載したプロトコルと同じである。成体のチャールズリ
バースプレーグ−ドーリーCD ラットの雌（200−240g
を使う。体壁（body wall）の皮膚及び筋肉を通して腹
部を斜めに切開する。右の子宮角（uterine horn）部分
を切り取って、その子宮内膜から子宮筋層を切り離し、
この部分を縦に切断する。ポリエステルブレイド（エチ
フレックス（ethiflex）,7−０ ）を用いて、５×5mm
の子宮内膜部分を体壁に付いている上皮の内層（epithe
lial lining）と、その四隅で筋肉に縫い合わせる。移
植片が定着したかどうかの判定基準は、エストロゲンの
刺激によって子宮内に生ずるような液体の蓄積である。
子宮内膜組織を移植してから三週間後（＋３週間）、
この動物を開腹して、カリパスによりその移植片の体積
（長さ×幅×高さ）をミリ単位で測定し、治療を開始す
る。この動物に、式Ｉの化合物10−1000μg/kg/日を三
週間、皮下注射する。対照体として、子宮内膜の移植を
受けた動物にコーン油0.1ml/日を三週間、皮下注射す
る。三週間の治療期間を終了した後（＋６週間）、その
動物を開腹し、移植片の体積を測定する。治療を停止し
てから８週間後、動物を殺し、再び移植片の体積を測定
する。移植片の体積の統計的分析は分散量の分析により
行う。
前立腺の重量に対する効果 生後３カ月の雄のスプレーグ−ドーリーラットに、賦
形剤（10％エタノール水溶液）、エストラジオール（30
μg/kg）、テストステロン（1mg/kg）または式Ｉの化合
物のいずれかを14日間毎日投与する（ｎ＝6/群）。14日
後、動物を殺し、前立腺を取り出してその前立腺の湿重
量を測定する。平均重量を測定し、スチューデントのｔ
−試験を用いて賦形剤で治療した群と比較することで、
統計的有意性（ｐ＜0.05）を決定する。
式Ｉの化合物は、賦形剤と比較して明らかに（ｐ＜0.
05）前立腺の重量を減少させる。エストロゲンは、30μ
g/kgで明らかに前立腺の重量を減少させるが、テストス
テロンは効果が見られない。
骨鉱質密度 骨の強度はその80％以上が、骨鉱質含有量の尺度であ
る骨鉱質密度に依っている。年齢及び／あるいは病気で
骨鉱質密度が低下すると、骨の強度が減少し、骨折を起
こし易くなる。人及び動物における骨鉱質含量は、僅か
１％の変化を計量し得る二元Ｘ線吸光計（dual X−ray
absorptiometry,DEXA）により、正確に測定される。我
々は、エストロゲンの欠乏、続く卵巣摘出（手術により
卵巣を除去）、さらに賦形剤、エストラジオール（E
2）、ケオキシフェン（keoxifen）（ラロキシフェン）
または他のエストロゲン作用薬を用いた治療による骨鉱
質密度における変化を評価するため、DEXAを用いてい
る。これら研究の目的は、DEXAによって測定すること
で、本発明の化合物がエストロゲン欠乏性の骨減少を予
防し得るかどうかを評価することにある。
生後４−６カ月の雌の（Ｓ−Ｄ）ラットに、両側の卵
巣摘出または偽装手術を行い、麻酔から覚めさせる。式
Ｉの化合物を様々な投与量（例えば10−1000μg/kg/
日）で、ラットに28日間毎日皮下注射、または口から強
制投与することにより治療を行う。全ての化合物は重量
を量り、10％エタノールの無菌生理食塩水に溶かす。28
日後、ラットを殺し、大腿骨を取り出して肉を除去す
る。その大腿骨をホロジック（Hologic）QDR1000W（ホ
ロジック社、Waltham、MA）の上に置き、大腿骨の末端
から１−2cmのところで、ホロジック社の高分解能ソフ
トウェアを用い、大腿骨末端部における骨鉱質密度を測
定する。骨鉱質密度は、骨鉱質の含有量を、大腿骨末端
部の骨面積で割ることにより決定される。各群には少な
くとも６匹の動物が含まれる。各動物に関して平均骨鉱
質密度を求め、卵巣を摘出して賦形剤で治療を行った
群、及び偽装手術を行った群との統計的差異（ｐ＜0.0
5）を、ｔ−試験により測定する。
生体外におけるエストロゲン受容体結合検定 本発明化合物のエストロゲン受容体に対する結合親和
性を測定するため、生体外におけるエストロゲン受容体
結合検定法を用いる。この検定法は、組み換え法によっ
てイースト内で得られた人のエストロゲン受容体から、
本発明化合物が［3H］−エストラジオールを置換し得る
能力を測定するものである。この検定に用いる材料に
は：（１）検定緩衝液、TD−0.3（10nMのトリス、pH7.
6、0.3Mの塩化カリウム、及び5mMのDTT、pH7.6を含
む）；（２）用いる放射性リガンドは、ニューイングラ
ンドヌクレアーから入手できる［3H］−エストラジオー
ルである；（３）用いる放射性のないリガンドは、シグ
マから入手できるエストラジオールである；（４）組み
換え型の人のエストロゲン受容体、hERがある。
試験しようとする化合物の溶液は、TD−0.3中、４％D
MSO及び16％エタノールと調製する。トリチウム化され
たエストラジオールを、検体中の最終濃度が5nMとなる
ようにTD−0.3中に溶かす。hERもまた、各検体ウェル中
の総蛋白質量が４−10μｇとなるようにTD−0.3で稀釈
する。ミクロタイタープレートを用い、各保温物に放射
性のないエストラジオール（非特異性結合）または化合
物溶液を50μｌ、トリチウム化されたエストラジオール
を20μｌ、及びhERを30μｌを加える。各プレートに
は、化合物の濃度を全部統一したもの、または様々に変
えたものが三通り入っている。これらのプレートを、４
℃で一晩保温する。さらにこの結合反応を、10mMのトリ
ス、pH7.6中の３％ヒドロキシルアパタイト100mlを加え
て混合することによって終了させ、さらに４℃で15分間
保温する。混合物を遠心分離にかけて、そのプレットを
10mMのトリス、pH7.6中の１％トリトンX100で四回洗浄
する。そのヒドロキシルアパタイトのペレットをイコス
シントＡ（EcoscintA）に懸濁させ、ベータシンチグラ
フィーで放射能を測定する。三通りのデータポイント
（一分間に数えられた、cpm′ｓ）の全てについて、そ
の平均値を出す。特異的結合は、全体の結合cpm′ｓ
（再結合した受容体、放射リガンドのみを含んでいる反
応混合物を分離してもなお、残っている数として定義さ
れる）から、非特異的cpm′ｓ（再結合した受容体、放
射リガンド、及びラベルされていないリガンドを含んで
いる反応混合物を分離してもなお、残っている数として
定義される）を引くことにより計算する。化合物の効力
は、IC50（トリチウム化されたエストラジオールの特異
的な全結合のうち、その50％を阻害するのに必要な化合
物の濃度）の平均値を求めることによって決定する。化
合物を様々な濃度で存在させて、特異的結合を測定し、
特異的な放射リガンドの全結合に対する特異的結合のパ
ーセントを計算する。データは、化合物による阻害パー
セント（等分目盛）を、化合物の濃度（対数目盛）に対
してプロットする。
総コレステロールレベルへの効果 総コレステロールの血漿レベルに対する本発明化合物
の効果は、以下の方法で測定する。生後４−６カ月の雌
のラット（Ｓ−Ｄ）で、両側の卵巣を摘出し、本化合物
で治療した（例えば10−1000μg/kg/日を28日間、皮下
または経口投与した）ラット、または同じ期間、賦形剤
で治療したラット、あるいは偽装手術を行ったラット、
これらに麻酔をかけ、血管穿刺を使って血液サンプルを
採取する。その血液を、５％EDTA（10μl EDTA/血液1m
l）が30μｌ入っている試験官に入れる。20℃で10分
間、2500rpmで遠心分離して血漿を取り除き、検体を−2
0℃で保管する。総コレステロールは、Sigma Diagnosti
csの標準的な酵素測定キット（enzymatic determinatio
n kit）（手順352番）を用いて測定する。
肥満に対する効果 生後10カ月、体重約452グラムの雌のスプレーグ ド
ーリーラットに、偽装手術（sham）または卵巣摘出手術
（OVX）を行い、賦形剤、17αエチニルエストラジオー
ル（30μg/kg/日）または式Ｉの化合物（10−1000μg/k
g/日）で８週間、経口投与による治療を行う。各小群の
ラットは６−７匹とする。研究の最終日に、脂肪体重と
脂肪除外体重との比率を表示する全身スキャンソフトウ
ェアを備えた、二元エネルギーＸ線吸収計（dual energ
y x−ray absorptiometry）（ホロジックQDR−1000/W）
を用いて、すべてのラットの体組織を測定する。
脂肪体重の減少は、式Ｉのエストロゲン作用薬が、肥
満の予防及び治療に有効であることを示している。
反応し易いヒドロキシ基を有する生理活性化合物の場
合、しばしば医薬品として使用可能なエステルとして投
与されることは、薬品化学者にとって容易に理解される
ことであろう。エストラジオールのようなこうした化合
物に関する文献には、このようなエステルの例が数多く
報告されている。医薬品化学に熟練した人には予想がつ
くことであろうが、まさにその通り、本発明の化合物も
この点で例外ではなく、ヒドロキシ基に形成されたエス
テルとして、有効な投与が可能である。そのメカニズム
はいまだ解明されていないが、体内でエステルが代謝に
よって開裂し、投与される真の薬剤はヒドロキシ化合
物、そのものであろうと考えられている。医薬品化学に
おいてはずっと前から知られていたことであるが、エス
テル基を適切に選択することにより、化合物の作用を遅
らせたり、持続させたりしてして調節することは可能で
ある。
本発明の化合物の成分として好ましいいくつかのエス
テル基がある。この書中で先に定義したように、式Ｉの
化合物には、様々な部分にエステル基が含まれていても
よく、これらエステル基には−COOR9がある。R9は、C1
−C14アルキル、C1−C3クロロアルキル、C1−C3フルオ
ロアルキル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキ
シ、フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはト
リ（クロロまたはフルオロ）メチルで一または二置換さ
れたフェニルである。
本発明の化合物の医薬品として使用可能な酸付加塩
は、その化合物自体から、またはそのエステルのいくつ
かから形成することが可能で、この酸付加塩には、医薬
品化学においてはしばしば用いられる医薬品として使用
可能な塩が含まれる。例えばこれら塩は、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸（ナフタレンスルホン
酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸のよう
な作用剤を含む）、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ
硫酸、メタリン酸、琥珀酸、ギ酸、フタル酸、乳酸及び
その類いのような、無機酸または有機酸を用いて形成可
能で、塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸及
びプロピオン酸を用いるのが最も望ましい。ピロリジノ
環のような塩基性の基を有する医薬品を投与する際には
恒例となっているように、本発明の化合物は、通常、酸
付加塩として投与するのが好ましい。
先に述べたように、本発明の化合物は、非常にしばし
ば酸付加塩として投与される。これらの塩は、有機化学
においては通常そうするように、本発明の化合物をこれ
までに記載してきたような適当な酸と反応させることに
よって形成される。これらの塩は、中温で素早くかつ高
収率で得られ、さらにしばしば、合成の最終ステップに
おいて適当な酸で洗浄し、化合物を単離するだけで製造
される。塩を形成させる酸は、アルカノール、ケトンま
たはエステルのような適当な有機溶媒、または水性の有
機溶媒中に溶かす。また一方では、本発明の化合物は遊
離塩基として存在するのが望ましく、これは通常の方法
に従い、最終ステップにおいて塩基性洗浄をすることに
より単離される。塩酸塩を製造する方法としては、モレ
キュラーシーブの存在下、遊離塩基を適当な溶媒に溶か
して完全な乾燥溶液とした後、そこを通して塩化水素ガ
スを流すのが望ましい。
人に投与される際の本発明化合物の投与量は、かなり
広範囲に変えることが可能で、担当医の判断に委ねられ
ている。ラウリン酸塩のように、その塩の部分がかなり
の分子量を占めているような塩の形態で投与する場合に
は、化合物の投与量を調節する必要性が生じる可能性が
あることに注意しなければならない。本化合物の一般的
な有効投与量範囲は、約0.05mg/日から約50mg/日であ
る。好ましい投与量範囲は、約0.25mg/日から約25mg/日
である。もちろん実際には、しばしば一日の投与量を何
回かに分け、一日のうちの様々な時間に投与することも
ある。しかしいかなる場合にも、投与される化合物の量
は、活性成分の溶解性、処方及び投与経路のような因子
によって決められることになる。
本発明化合物の投与経路は、あまり問題とはならな
い。化合物は消化器官から吸収されることが知られてい
るので、便利さという点から、通常化合物は経口投与さ
れるのが好ましい。しかしながら、場合によってそれが
望ましいのであれば、経皮的に、また直腸から吸収させ
るために坐剤としても、同じく効果的に投与可能であ
る。
本発明の化合物は、通常医薬品組成物として投与され
るが、これは化合物が含まれていることから、本発明の
重要で新規な態様である。組成物のタイプは、通常のも
の全てが可能で、これには錠剤、噛める錠剤、カプセ
ル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤及び懸濁剤が含
まれる。組成物は、一投与単位として、一日量あるいは
一日量を都合よく分けた量を含むように配合される。こ
の投与単位は、一錠、一カプセルまたは適量の液体であ
ってもよい。
化合物のいくつかは、錠剤、カプセルまたはその類い
のものとして容易に配合できるが、塩酸塩のような水溶
性の塩は、溶液にするのが好ましい。
一般に、組成物は全て、医薬品化学における通常の方
法に従って調剤される。
カプセルは、化合物を適切な稀釈剤と混合し、この混
合物をカプセル中に適当量充填することによって造られ
る。よく用いられる稀釈剤には、多種多様な澱粉、粉末
セルロース、特に結晶性、及び微小結晶性のセルロー
ス、フルクトース、マンニトール及びスクロースのよう
な糖類、小麦粉粒及び同様な食用粉末が含まれる。
錠剤は、湿った顆粒または乾燥した顆粒を直接圧縮す
ることによって造られる。これら配合物には、通常、化
合物と同様に、稀釈剤、結合剤、滑剤及び崩壊剤が含ま
れる。稀釈剤の代表には、例えば様々な種類の澱粉、乳
糖、マンニトール、カオリン、リン酸または硫酸カルシ
ウム、塩化ナトリウムのような無機塩、及び粉末の糖が
含まれる。粉末セルロースの誘導体も有用である。錠剤
結合剤の代表には、澱粉、ゼラチン、及び乳糖、フルク
トース、グルコース及びその類いの糖類のような物質が
ある。天然及び合成ゴムもよく、これにはアカシア、ア
ルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン及
びその類いが含まれる。ポリエチレングリコール、エチ
ルセルロース及びワックスも結合剤として可能である。
滑剤は、錠剤を配合する際に、その錠剤を保護し、ダ
イ中での粘着を防ぐのに必要である。滑剤は、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン
酸、及び水素添加された植物油のような滑らかな固体か
ら選ばれる。
錠剤崩壊剤は、濡れた時に膨張して錠剤を崩壊し、化
合物を放出する物質である。これらには、澱粉、クレ
ー、セルロース、アルギン及びガムが含まれる。さらに
詳述するならば、例えばトウモロコシ及びジャガイモの
澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ウッド
セルロース、粉末の天然海綿、陽イオン交換樹脂、アル
ギン酸、グアガム（guar gum）、柑橘類の果肉、及びカ
ルボキシメチルセルロースがあり、これらはラウリル硫
酸ナトリウムと同様に用いられる。
錠剤は、しばしば香味剤及びシーラントとしての糖
で、あるいは錠剤の溶解性を調節するための皮膜形成保
護剤で被覆される。また化合物は、配合の際にマンニト
ールのような口当たりのよい物質を多量に使って、噛め
る錠剤として配合してもよく、今やこれは、技術的に十
分確立されている。
化合物を坐剤として投与したい場合には、よくある塩
基を用いてもよい。カカオ脂は従来より使われてきた坐
剤用の塩基であるが、その融点を若干高くするためにワ
ックスを加えて改良してもよい。特に、様々な分子量の
ポリエチレングリコールを含む、水に混和性の坐剤用塩
基は幅広い用途を持っている。
化合物の効果は、適当な配合によって遅らせたり、持
続させたりすることが可能である。例えばゆっくり溶け
る化合物のペレットは、錠剤またはカプセル中に調剤
し、混入してもよい。この技術は、いくつかの異なる溶
解速度を持つペレットを造り、このペレットの混合物を
カプセルに充填することで改良可能である。錠剤または
カプセルは、予定した期間溶解させないように、皮膜で
被覆してもよい。被経口調剤の場合でも、化合物が血清
中でのみゆっくりと分散するように、油性または乳状の
賦形剤にその化合物を溶かしたり、懸濁させたりするこ
とにより、長時間の作用が可能となる。
以下の実施例は、請求項で定義した本発明を例示した
ものであるが、本発明を限定するものではない。
実施例 実施例１ シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレン−２−オール ステップＡ シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェ
ノキシ］エチル｝ピロリジン：水酸化パラジウムオンカ
ーボン1.0gを含む無水エタノール20mlに、塩酸１−｛２
−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒド
ロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリ
ジン（塩酸ナホキシデン）（1.0g、2.16ミリモル）を溶
かし、この溶液を3.5kg/cm2（50psi）、20℃で19時間水
素添加した。濾過して溶媒を留去すると、シス−１−
｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エ
チル｝ピロリジン863mg（93％）が得られた。1H NMR（C
DCl3）：δ 3.05−3.80（m,3H）,3.85（s,3H）,4.20−
4.40（m,3H）,6.80−7.00（m,3H）;MS 428（P+＋１）． ステップＢ ステップＡの生成物400mg（0.94ミリモル）を塩化メ
チレン25mlに溶かした溶液に、０℃で撹拌しながら、三
臭化ホウ素の1.0M塩化メチレン溶液4.7ml（4.7ミリモ
ル）を滴下して加えた。室温で３時間反応させた後、そ
の反応物を、高速で撹拌している飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液100ml中にあけた。有機層を分離して硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題の物質287m
g（比率74％）が遊離塩基として得られた。1H NMR（CDC
l3）：δ 3.35（dd,1H）,4.00（t,2H）,4.21（d,1H）,
6.35（ABq,4H））．対応する塩酸塩は、ジオキサン中、
先の塩基溶液を過剰の4N HClと処理し、続いて溶媒を留
去して乾燥させ、さらにエーテルで粉砕することにより
製造する（MS:415［P1＋１］）。
実施例１の製造に有用な別法を以下に記載する。
ステップＡ １−｛２−［４−（６−メトキシ−3,4−ジヒドロナフ
タレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン：
無水CeCl3（138g、560ミリモル）とTHF（500ml）との混
合物を、２時間激しく撹拌した。分離フラスコ（separa
ted flask）中で、１−［２−（４−ブロモフェノキ
シ）エチル］ピロリジン（100g、370ミリモル）のTHF
（1000ml）溶液を−78℃まで冷やし、ここへｎ−BuLi
（2.6Mヘキサン溶液、169ml、440ミリモル）を20分以上
かけてゆっくりと加えた。15分後、この溶液を、−78℃
まで冷やしたCeCl3のスラリーへカニューレを通して加
え、この反応混合物を−78℃で２時間撹拌した。このア
リールセリウム試薬に、−78℃で６−メトキシ−テトラ
ロン（65.2g、370ミリモル）のTHF（1000ml）溶液をカ
ニューレを通して加えた。反応を室温までゆっくりと昇
温し、全部で16時間撹拌した。この混合物をセライトの
パッドを通して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、3N H
Cl（500ml）とEt2O（500ml）とを加えた。15分間撹拌し
た後、層を分離した。水層をさらにEt2O（２×）で洗浄
した。有機層を合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過して濃
縮すると、６−メトキシ−テトラロン（22g）が得られ
た。水層を、pH12になるまで5N NaOHで塩基性にし、さ
らに15％（NH4）2CO3水溶液（1000ml）を加えた。この
水性混合物をCH2Cl2（２×）で抽出した。有機層を乾燥
し（MgSO4）、濾過して濃縮すると、茶色のオイルが得
られた。不純物を蒸留（110−140℃＠0.2mmHg）によっ
て除去すると、生成物（74g、57％）が得られた。1H NM
R（250MHz,CDCl3）：δ7.27（d,J＝8.7Hz,2H）,6.92−
6.99（m,3H）,6.78（d,J＝2.6Hz,1H）,6.65（dd,J＝8.
6,2.6Hz,1H）,5.92（t,J＝4.7Hz,1H）,4.15（t,J＝6.0H
z,2H）,3.80（s,3H）,2.94（t,J＝6.0Hz,2H）,2.81（t,
J＝6Hz,2H）,2.66（m,2H）,2.37（m,2H）,1.84（m,4
H）． ステップＢ １−｛２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−3,4−
ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝
ピロリジン:1−｛２−［４−（６−メトキシ−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピ
ロリジン（23g、72ミリモル）のTHF（700ml）溶液に、
過臭化臭化ピリジニウム（21.22g、60.55ミリモル）を
何回かに分けて加えた。反応混合物を60時間撹拌した。
THFを用い、セライトパッドを通して沈殿物を濾過し
た。この僅かに灰色がかった白色固体をCH2Cl2及びMeOH
に溶かし、セライトを通して濾過した。有機溶液を0.5N
HCl水溶液、さらに飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機
溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮すると茶色の固
体（21.5g、83％）が得られた。1H NMR（250MHz,CDC
l3）：δ 7.14（d,J＝8.7Hz,2H）,6.97（d,J＝8.8Hz,2
H）,6.71（d,J＝2.2Hz,1H）,6.55（m,2H）,4.17（t,J＝
6.0Hz,2H）,3.77（s,3H）,2.96（m,4H）,2.66（m,4H）,
1.85（m,4H）． ステップＣ 塩酸１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−
3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エ
チル｝ピロリジン（塩酸ナホキシデン）:THF（300ml）
中に、１−｛２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−
3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エ
チル｝ピロリジン（19g、44ミリモル）、フェニルホウ
酸（7.0g、57ミリモル）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（1.75g、1.51ミリモル）を混
合物とし、ここへNa2CO3（13g、123ミリモル）を水（10
0ml）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を18時間加
熱還流した。層を分離し、有機層を水さらにブラインで
洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮
すると、茶色の固体17.96gが得られた。この残渣をCH2C
l2とEtOAcの1:1混合液（250ml）中に溶かし、1N HClのE
t2O溶液（100ml）を加えた。２時間撹拌して溶液から生
成物を結晶化させ、濾過によって11gの物質を回収し
た。母液の容積が半分になるまで濃縮すると、さらに7.
3gの生成物が得られた。
ステップＤ シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェ
ノキシ］エチル｝ピロリジン：塩酸１−｛２−［４−
（６−メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナフタ
レン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（塩
酸ナホキシデン）（75g、162ミリモル）を、EtOH1000ml
及びMeOH300mlに溶かした。乾燥Pd（OH）２オンカーボ
ンを加え、この混合物を50℃、3.5kg/cm2（50 psi）で6
8時間、パールシェーカー（Parr shaker）で水素添加し
た。セライトを使って触媒を濾取し、溶媒を減圧下除去
した。得られた白色固体をCH2Cl2に溶かし、この溶液を
飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO
4）、濾過して濃縮すると、僅かに灰色がかった白色固
体（62.6g,90％）が得られた。
ステップＥ シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−
１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフタレン−２−オール：シス−１−｛２−［４−
（６−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリ
ジン（12g、28ミリモル）、酢酸（75ml）及び48％HBr
（75ml）の混合物を、100℃で15時間加熱した。この溶
液を冷やし、得られた白色の沈殿物を濾過して回収し
た。この臭化水素塩（9.6g、69％）をCHCl3/MeOHに溶か
し、飽和NaHCO3水溶液と一緒に撹拌した。層を分離し、
水層をCHCl3/MeOHでさらに抽出した。有機層合わせて乾
燥し（MgSO4）、濾過して濃縮すると生成物が僅かに灰
色がかった白色の泡状物質として得られた。1H NMR（25
0MHz,CDSl3）：δ 7.04（m,3H）,6.74（m,2H）,6.63
（d,J＝8.3Hz,2H）,6.50（m,3H）,6.28（d,J＝8.6Hz,2
H）,4.14（d,J＝4.9Hz,1H）,3.94（t,J＝5.3Hz,2H）,3.
24（dd,J＝12.5,4.1Hz,1H）,2.95（m,4H）,2.78（m,4
H）,2.14（m,1H）,1.88（m,4H）,1.68（m,1H）． 実施例２ トランス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン
−１−イル−エトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタレン−２−オール ステップＡ シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フ
ェノキシ］エチル｝ピロリジン（500mg、1.17ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド（10ml）溶液に、10℃で2.
5Mのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液4.7ml（11.7ミリ
モル）をゆっくり加えた。反応を20℃まで上げ、19時間
撹拌した。水を加えてエーテルで抽出し、有機層を合わ
せて硫酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに濃縮して
乾燥させると、トランス−６−メトキシジヒドロナフタ
レン363mg（73％）が得られた。1H NMR（CDCl3）：δ
3.45（m,2H）,3.82（s,3H）,4.06（d,1H）,4.45（m,2
H）,6.80（d,2H）． ステップＢ 実施例１のステップＢに記載された三臭化ホウ素によ
る脱保護法を用いて、ステップＡの生成物363mg（0.85
ミリモル）を表題化合物240mg（68％）に転化した。1H
NMR（CDCl3）：δ 4.02（d,1H）,4.45（m,2H）,7.00
（d,2H）．対応する塩酸塩は、実施例１のステップＢに
記載の通りにして製造した（MS 414P+＋１）。
実施例３ 塩酸１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
（４″−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン ステップＡ ３−メトキシフェニルアセト−４′−メトキシアニリ
ド:3−メトキシフェニル酢酸20.0g（0.120モル）と塩化
チオニル40ml（65.3g、0.549モル）とをベンゼン100ml
に溶かして、この溶液を２時間加熱還流し、溶媒留去し
て乾燥すると、対応する酸塩化物（推定0.120モル）を
得た。この酸塩化物をエーテル50ml中にスラリーとし、
これを４−メトキシアニリンのエーテル100ml混合液に
０℃で加えた。20℃で一晩撹拌した後、スラリーを濾過
すると固体が得られた。この固体を水、5.5％HCl水溶
液、水及びエーテルで洗浄した。続いて減圧下、P2O5で
４時間乾燥すると、表題物質が白色固体として19.7g（6
0％）得られた。1H NMR（CDCl3）：δ 3.70（s,2H）,3.
77（s,3H）,3.81（s,3H）． ステップＢ 塩酸Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２′−（３″−メ
トキシフェネチルアミン）：ステップＡの生成物19.6g
（0.072モル）及び水素化アルミニウムリチウム6.04g
（0.159モル）を、エーテル130ml及びジオキサン75ml中
にスラリーとし、これを35℃で48時間加熱した。過剰の
亜硫酸ナトリウム十水和物を加え、その混合物を濾過し
て５％HCl水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
ニウムで乾燥して濃縮すると、表題物質10.84g（51％）
がHCl塩として得られた。1H NMR（CDCl3）：δ 3.15
（m,2H）,3.42（m,2H）,3.71（s,3H）,3.74（s,3H）． ステップＣ Ｎ−２−（３′−メトキシフェネチル）−４″−ベンジ
ルオキシベンツ−４−メトキシアニリド：ステップＢ
の生成物4.83g（0.164モル）と、ジイソプロピルエチル
アミン2.12g（0.0164モル）をエーテル50ml中にスラリ
ーとし、ここへ、塩化４−ベンジルオキシベンゾイル0.
013モルのエーテル（50ml）溶液［ベンゼン35ml中で、
対応する安息香酸3.00g（0.013モル）と塩化チオニル7.
13g（0.059モル）とから調製した］を20℃で加え、反応
混合物を一晩撹拌した。沈殿物から上澄み液を移した
後、このエーテル溶液を５％HCl水溶液、水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過、さらに
溶媒を留去して乾燥させると、表題物質5.58g（73％）
が得られた。1H NMR（CDCl3）：δ 3.00（m,2H）,3.75
（m,9H）,4.05（m,2H）． ステップＤ 塩化１−（４′−ベンジルオキシフェニル）−２−
（４″−メトキシフェニル）−６−メトキシ−3,4−ジ
ヒドロイソキノリニウム：ステップＣの生成物1.04g
（2.22ミリモル）をオキシ塩化リン5mlに溶かし、これ
を100℃で2.5時間加熱した。反応混合物を溶媒留去して
乾燥させ、酢酸エチル／水中で分離した。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネニウムで乾燥して濃縮すると、表題物
質がオイルとして1.03g（96％）得られた。1H NMR（CDC
l3）：δ 3.46（t,2H）,3.80（s,3H）,4.00（s,3H）,4.
55（t,2H）． ステップＥ １−（４′−ベンジルオキシフェニル）−２−（４″−
メトキシフェニル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン：メタノール10ml中、ステップＤの
生成物1.00g（2.07ミリモル）に、水素化ホウ素ナトリ
ウム200mg（5.28ミリモル）を加えた。25℃で19時間撹
拌した後、沈殿物を回収して減圧下乾燥させると、表題
物質611mg（66％）が泡状物質として得られた。1H NMR
（CDCl3）：δ 2.95（m,2H）,3.50（m,2H）,3.71（s,3
H）,3.78（s,3H）,5.09（s,1H）． ステップＦ 塩酸１−（４′−ヒドロキシフェニル）−２−（４″−
メトキシフェニル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン：ステップＥの生成物611mg（1.35
ミリモル）を濃HCl水溶液6ml及びジオキサン6mlに溶か
した溶液を、90℃で５時間加熱した。減圧下でジオキサ
ンを除去し、水層を水で稀釈した。表題化合物が沈殿し
た塩酸塩（155mg、29％）として単離された。1H NMR（C
DCl3）：δ 3.72（s,3H）,3.76（s,3H）,5.94（s,1
H）． ステップＧ １−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
（４″−メトキシフェニル）−６−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン：ステップＦの生成物152m
g（0.382ミリモル）を、ジオキサン5ml及びDMF1ml中に
スラリーとし、ここへ60％の油中分散水素化ナトリウム
152.8mg（3.82ミリモル）を加えた。45℃で0.5時間撹拌
した後、塩酸２−クロロエチルプロリジン65mg（0.383
ミリモル）を何回かに分けてゆっくりと加え、45℃で３
時間撹拌した。水を加えた後、反応混合物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネニウムで乾
燥して濾過、さらに濃縮すると、粗製の生成物203mgが
得られ、これをクロロホルム／メタノール（99:1）でシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題物質78mg
（45％）が得られた。1H NMR（CDCl3）：δ 2.85（m,2
H）,3.72（s,3H）,3,79（s,3H）,4.00（t,2H）,5.50
（s,1H）． ステップＨ 塩酸１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
（４″−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン：ステップＧの生成物7
5mg（0.164ミリモル）を塩化メチレン5mlに溶かした溶
液に、三臭化ホウ素の1.0M塩化メチレン溶液0.82ml（0.
82ミリモル）を０℃で滴下して加えた。０℃で0.5時間
撹拌した後、20℃で２時間反応させた。反応混合物を、
氷で冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。
メタノールに溶けないガム質から上澄み液を濾取し、硫
酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに溶媒を留去して
乾燥させると、表題物質53mg（75％）が泡状物質として
得られた。1H NMR（CD3OD）：δ 4.02（m,2H）,5.50
（s,1H）,6.50−7.00（m,11H）．通常の方法で製造した
塩酸塩は、白色固体であった:MS 431（P+＋１）。
実施例４ 塩酸１−（６′−ピロリジノエトキシ−３′−ピリジ
ル）−２−（４″−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン ステップＡ １−（６′−クロロ−３′−ピリジル）−２−（４″−
メトキシフェニル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン：実施例３に記載の方法を用い、ス
テップＣにおいて、塩化４−ベンジルオキシベンゾイル
を塩化６−クロロニコチノイルに置き換えて反応を行う
と、表題化合物が得られた。
ステップＢ １−（６′−ピロリジノエトキシ−３′−ピリジル）−
２−（４″−メトキシフェニル）−６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン：ステップＡの化合物5
00mg（1.31ミリモル）をトルエン10ml中にスラリーと
し、これを水酸化カリウム364mg（5.52ミリモル）、18
−クラウン−6 346mg（1.31ミリモル）及び１−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン318mg（2.76ミリモル）
と処理した。80℃で18時間加熱した後、反応混合物を冷
やして水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネニウムで乾燥
して濾過、さらに濃縮して乾燥すると、泡状物質575mg
が得られた。これを97.5％クロロホルム／メタノール
（9:1）及び2.5％の濃NH4OHを用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけると、表題物質127mg（21％）が得
られた。1H NMR（CDCl3）：δ 2.50（m,4H）,2.90（m,4
H）,3.42（m,2H）,3.72（s,3H）,3.79（s,3H）,4.39
（t,2H）,5.05（s,1H）． ステップＣ ステップＢの生成物を実施例１の方法に従って脱保護
し、さらに常法に従って塩酸塩に転化すると表題化合物
が得られた。1H NMR（CDCl3）：δ 2.55（m,2H）,5.45
（s,1H）;MS（P+＋１）432. 実施例５ 塩酸１−（４−アザビシクロヘプタノエトキシフェニ
ル）−２−（４″−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 実施例３の方法を用い、ステップＣにおいては４−ベ
ンジルオキシ安息香酸の換わりに４−（２′−アザビシ
クロ［2.2.1］ヘプタノエトキシ）安息香酸を用い、さ
らにステップＤ、Ｅ及びＨに従って反応を行うと、表題
物質が白色固体として得られた。1H NMR（CDCl3）：δ
2.95（m,3H）,3.90（s1H）,4.15（t,3H）,5.42（s,1
H）;MS457（P+＋１）． 実施例６ （−）−シス−６−フェニル−５−［６−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール ステップＡ ５−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキ
シ）ピリジン:2,5−ジブロモピリジン15.0g（63.3ミリ
モル）、粉末のKOH6.39（114ミリモル）、１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン14.58g（126.6ミリモル）
及び18−クラウン−6 300mg（1.14ミリモル）を乾燥ト
ルエン100mlに溶かし、これを70℃で１時間加熱した。
この溶液を室温まで冷やし、水とEtOAcとを加えた。有
機層を水とブラインとで洗浄した。この溶液を乾燥して
（MgSO4）濾過、さらに減圧下で濃縮した。ショートパ
ス蒸留（153℃＠0.1mmHg）を行うと、表題化合物が無色
のオイル14.9g（87％）として得られ、これは冷やすと
固化した。1H NMR（250MHz,CDCl3）：δ8.15（d,J＝2.4
Hz,1H）,7.65（dd,J＝2.4,8.4Hz,1H）,6.67（d,J＝8.4H
z,1H）,4.38（t,J＝5.8Hz,2H）,2.84（t,J＝5.8Hz,2
H）,2.62（m,4H）,1.82（m,4H）． ステップＢ ６−メトキシ−１−［６−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）ピリジン−３−イル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−１−オール:5−ブロモ−２−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン7.0g（26ミリモ
ル）を乾燥THF50mlに溶かした溶液に、−78℃でｎ−BuL
i（2.5Mヘキサン溶液、12.4ml、31.1ミリモル）を滴下
して加えた。30分後、６−メトキシ−１−テトラロン
（4.55g、25.8ミリモル）の乾燥THF溶液を加えた。−78
℃で15分間撹拌した後、反応を室温まで上げた。30分
後、反応混合物を飽和のNaHCO3水溶液にあけた。水槽を
EtOAc（２×）で抽出した。有機溶液を合わせて乾燥し
（MgSO4）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（CHCl3:MeOH,95:5）にかけると、表題のアル
コール4.23g（44％）が白色固体として得られた。1H NM
R（250MHz,CDCl3）：δ8.07（d,J＝2.5Hz,1H）,7.49（d
d,J＝2.5,8.7Hz,1H）,7.00（d,J＝8.5Hz,1H）,6.73（m,
3H）,4.45（t,J＝5.7Hz,2H）,3.79（s,3H）,2.92（t,J
＝5.7Hz,2H）,2.76（m,2H）,2.67（m,4H）,2.11（s,1
H）,2.08（m,3H）,1.82（m,5H）． ステップＣ ５−（２−ブロモ−６−メトキシ−3,4−ジヒドロナフ
タレン−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）ピリジン:6−メトキシ−１−［６−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−オール3.3g
（8.9ミリモル）のCH2Cl2（50ml）溶液に、過臭化臭化
ピリジニウム3.5g（12.2ミリモル）を加えた。反応混合
物を18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層を
CH2Cl2で抽出し、有機溶液を合わせて水及びブラインで
洗浄した。この有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過して
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3:MeO
H,95:5）にかけると、望みの臭化ビニル2.65g（70％）
が得られた。1H NMR（250MHz,CDCl3）：δ8.0（d,J＝2.
4Hz,1H）,7.41（dd,J＝2.4,8.4Hz,1H）,6.83（d,J＝8.4
Hz,1H）,6.69（m,1H）,6.55（m,2H）,4.92（t,J＝5.8H
z,2H）,3.76（s,3H）,2.94（m,6H）,2.64（m,4H）,1.82
（m,4H）． ステップＤ ５−（６−メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナ
フタレン−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イ
ルエトキシ）ピリジン：塩化亜鉛（0.5MのTHF溶液、14m
l、7.0ミリモル）に、フェニルリチウム（1.8Mのヘキサ
ン／エーテル溶液、3.8ml、7.0ミリモル）を０℃でゆっ
くりと加えた。15分間撹拌した後、５−（２−ブロモ−
６−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル）
−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン
（1.0g,2.3ミリモル）の乾燥THF（20ml）溶液を加え、
続いてPd（PPh3）4 200mg（0.173ミリモル）を加えた。
反応を室温まで上げ、さらに４時間加熱還流した。反応
混合物を飽和NH4Cl水溶液にあけた。水層をCHCl3（２
×）で洗浄し、有機溶液を合わせて水、続いてブライン
で洗浄した。この有機溶媒を乾燥し（MgSO4）、濾過し
て減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH
Cl3:MeOH,95:5）にかけると、表題化合物680mg（68％）
が得られた。1H NMR（250MHz,CDCl3）：δ7.78（d,J＝
2.1Hz,1H）,7.27（m,1H）,7.07（m,5H）,6.68（m,4H）,
4.40（t,J＝5.8Hz,2H）,3.80（s,3H）,2.88（m,6H）,2.
71（m,4H）,1.81（m,4H）． ステップＥ シス−５−（６−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（２−ピロ
リジン−１−イルエトキシ）ピリジン:Pd（OH）２（20
％,77mg）を減圧下でフレーム乾燥し、これを５−（６
−メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン
−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキ
シ）ピリジン286.4mg（0.6714ミリモル）の酢酸（50m
l）溶液に加えた。この混合物を、3.5kg/cm2（50ps
i）、50℃で16時間パールシェーカーで水素添加した。
セライトを使って触媒を濾過して取り除き、減圧下で酢
酸を除去した。1H NMRから、反応が未完了であることが
判ったので、残渣を再び先の反応条件下［3.5kg/cm2（5
0psi）,60℃］で６時間反応させた。セライトを通して
濾過することによって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除
去した。ラジアルクロマトグラフィー（溶媒勾配、CH2C
l2から10％MeOH CH2Cl2溶液）にかけると、望みの物質2
07mg（72％）が得られた。1H NMR（250MHz,CDCl3）：δ
7.19（m,4H）,6.84（m,3H）,6.75（d,J＝2.4Hz,1H）,6.
68（dd,J＝2.4,8.4Hz,1H）,6.59（dd,J＝2.4,8.4Hz,1
H）,6.40（d,J＝8.4Hz,1H）,4.35（t,J＝5.7Hz,2H）,4.
21（d,J＝4.8Hz,1H）,3.82（s,3H）,3.38（m,1H）,3.06
（m,2H）,2,90（t,J＝5.7Hz,2H）,2.69（m,4H）,2.11
（m,2H）1.84（m,4H）． ステップＦ シス−６−フェニル−５−［６−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−２−オール：シス−５−（６−
メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）ピリジン69.6mg（0.162ミリモル）の乾燥CH2
Cl2（3ml）溶液に、０℃でAlCl3 110mg（0.825ミリモ
ル）を加え、続いて過剰量のEtSH 400μｌを加えた。0.
5時間後、反応を室温まで上げ、さらにAlCl3 130mgを加
えた。0.5時間後、飽和NaHCO3水溶液を注意深く加え、
水層をCH2Cl2/MeOH（３×）で抽出した。有機層を合わ
せて乾燥し（MgSO4）、濾過して濃縮した。ラジアルク
ロマトグラフィー（溶媒勾配、CH2Cl2から15％MeOH CH2
Cl2溶液）にかけると、脱保護された物質64.6mg（96
％）が僅かに灰色がかった白色固体として得られた。1H
NMR（250MHz,CDCl3）：δ7.18（m,3H）,6.96（d,J＝2.
4Hz,1H）,6.82（m,2H）,6.70（d,J＝2.4Hz,1H）,6.67
（d,J＝8.4Hz,1H）,6.62（dd,J＝2.4,8.5Hz,1H）,6.52
（dd,J＝2.4,8.4Hz,1H）,5.80（d,J＝8.5Hz,1H）,4.45
（m,2H）,4.18（d,J＝4.8Hz,1H）,3.40（m,1H）,3.04
（m,3H）,2.75（m,6H）,2.11（m,1H）,1.88（m,4H）.5
％エタノール/95％ヘプタンに、0.05％のジエチルアミ
ンを加えた溶媒を用い、内径5cm×5cmのキラセルODカラ
ムを用いるクロマトグラフィーによって、二つのエナン
チオマーを単離した。エナンチオマー1:Rt＝17.96分、
［α］ｄ＝＋242（ｃ＝1,MeOH）；エナンチオマー2:Rt
＝25.21分、［α］ｄ＝−295（ｃ＝1,MeOH）． 実施例７ シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２
−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,
8−テトラヒドロナフタレン−２−オール ステップＡ １−［４′−ピペリジノエトキシフェニル］−２−
［４″−フルオロフェニル］−６−メトキシ−3,4−ジ
ヒドロナフタレン（ステップＣにおいて、フェニルホウ
酸を４−フルオロフェニルホウ酸に置き換えること以外
は、実施例１と同様にして製造できる）1gの酢酸（35m
l）溶液に、水酸化パラジウムオンカーボン（20％、1
g）（減圧下でフレーム乾燥した）を加えた。この混合
物を、3.5kg/cm2（50psi）、50℃で４時間パールシェー
カーで水素添加した。セライトを通して濾過して濃縮す
ると、粗製の反応生成物1.2gが得られた。この生成物
は、それ以上精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR（250MHz,CDCl3）：δ1.9（ｍ）,3.1（ｍ）,3.25
（ｍ）,3.8（s,3H）,4.2（d,1H）,4.25（bd）,6.35（d,
2H）,6.5（d,2H）,6.65（ｍ）,6.75（ｍ）,6.8−6.88
（ｍ）.m/z 460（Ｍ＋１）． ステップＢ シス−１−［４′−ピペリジノエトキシフェニル］−
２−［４″−フルオロフェニル］−６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル］フェノキ
シ｝エチル）ピペリジン540mg（1.17ミリモル）の無水C
H2Cl2溶液を０℃まで冷やし、続いてBBr3［5.8ml（1Mの
CH2Cl2溶液）、5.88ミリモル］を滴下して加えた。反応
を室温まで上げ、さらに１時間撹拌した。反応終了後、
反応混合物を再び０℃まで冷やし、NaHCO3水溶液を注意
深く加えた。水層をCH2Cl2（３×）で抽出した。有機層
をMgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の生成物を
ラジアルクロマトグラフィー（溶媒4:1エーテル：ヘキ
サン、１％トリエチルアミン）にかけると、脱保護した
生成物が得られた。HClの1Mエーテル溶液でHCl塩生成物
とし、続いてEtOAc/THFで粉砕すると、生成物126mgが得
られた。1H NMR（250MHz,CDCl3）：δ6.80（m,4H）,6.6
3（m,4H）,6.50（dd,1H）,6.40（d,2H）,4.22（dd,3
H）,3.72（m,2H）,3.48（dd,2H）,3.0（bm,2H）,1.83
（m,9H）.m/z 446（Ｍ＋１）． 実施例８ （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタレン−２−オール 実施例１のラセミ化合物3gを、成分が99.95％（５％E
tOH/95％ヘプタン）/0.05％ジエチルアミンの溶媒を用
いて5cm×5cmのキラセルODカラムでエナンチオマーを分
解すると、速く溶出する（＋）エナンチオマー1gと、遅
く溶出する（−）エナンチオマー1gが得られた。これら
のエナンチオマーは、両方ともラセミ体と同じNMR、MS
及びTLCを示した。別法として、Ｒ−ビナップ（Ｒ−bin
ap）リン酸を用いる結晶法も、分割に用いることが可能
である。メタノール20ml及び塩化メチレン20mlに、実施
例１の生成物7.6g（0.0184モル）及びＲ−（−）−リン
酸水素1,1′−ビナフチル−2,2′−ジイル6.4g（0.0184
モル）を加えた。完全な溶液になったならば溶媒を留去
し、さらにエーテルで粉砕すると、ラセミ体の塩14.2g
が得られた。この固体を、ジオキサン500ml及びメタノ
ール25ml中にスラリーとし、得られた混合物を、固体が
溶け始めるまで加熱した。１時間放置すると、白色の沈
殿物6.8gが生成し、この沈殿物を回収した。そのHPLC
（先の条件を用いて）から、エナンチオマーの純度はほ
ぼ73％であることが判った。この物質を無水エタノール
250ml中にスラリーとし、これが溶液になるまで加熱
し、その時点で、この溶液を室温で一晩放置した。回収
した結晶を冷やしたエタノール、続いてエーテルで洗浄
すると、エナンチオマーの純度が98％の塩を3.1g得た。
二番結晶も588mg得られた。メタノール／塩化メチレ
ン、及び１％水酸化ナトリウム水溶液の比を1:2で分配
すると、対応する遊離塩基が得られ、これを塩酸塩へ転
化した（ジオキサン中、HCl）。アセトニトリル／塩化
メチレンから再結晶すると、実施例１に対応する左旋性
の好ましいエナンチオマーの塩酸塩が得られた。［αＤ
−330.6（ｃ＝0.05,CH2Cl2］;mp 260−263℃． 実施例９ シス−６−（４′−ヒドロキチフェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール 実施例１の製造に関して記載された方法に従って、表
題化合物を得た。1H NMR（CDCl3）：δ3.12（m,1H）,3.
90（m,2H）,4.15（d,1H）,6.15−6.72（m,11H）;FAB MS
（Ｍ＋１）430. 実施例10 塩酸１−（４′−ピペリジノエトキシフェニル）−２−
（４″−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン 実施例３の方法を用い、ステップＧにおいて、塩酸Ｎ
−２−クロロエチルピロリジンの換わりに塩酸Ｎ−２−
クロロエチルピペリジンを用いると、表題化合物が得ら
れた。1H NMR（CDCl3）：δ2.65（m,2H）,2.75（m,2
H）,5.45（s,1H）,6.50−7.00（m,11H）;FAB MS（Ｍ＋
１）445. 実施例11 塩酸１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン 実施例３の方法を用い、ステップＡにおいて、４−メ
トキシアニリンの換わりに４−フルオロアニリンを用い
ると、表題化合物が得られた。1H NMR（CDCl3）：δ2.1
2（m,2H）,3.65（m,2H）,4.45（m,2H）,6.10（s,1H）,
7.5（m,2H）;FAB MS（Ｍ＋１）433. 実施例12 塩酸１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
フェニル−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン 実施例３の方法を用い、ステップＡにおいて、４−メ
トキシアニリンの換わりにアニリンを用いると、表題化
合物が得られた。1H NMR（CDCl3）：δ1.70（m,4H）,2.
70（m,2H）,4.00（m,2H）,5.70（s,1H）,6.60−7.25
（m,12H）;FAB MS（Ｍ＋１）415.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/00 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０６Ｄ 31/44 ６０６ 31/44 ６０６ 31/47 ６０５ 31/47 ６０５ (72)発明者 ロサティ，ロバート・エル アメリカ合衆国コネチカット州06378, ストニントン，ディーンズ・ミル・ロー ド 71 (56)参考文献 米国特許3234090（ＵＳ，Ａ) 米国特許3274213（ＵＳ，Ａ) 米国特許3277106（ＵＳ，Ａ) Ｉｎｄｉａｎ Ｉｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ，Ｖｏｌ．24Ｂ，ｐ．83−97 （1985) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 10，ｐ．138−144（1967) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 12，ｐ．881−885（1969) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/64 C07D 295/00 - 295/08 C07D 217/00 - 217/16 C07D 401/00 - 401/12 C07D 275/00 - 275/02 C07D 277/00 - 277/62 C07D 237/00 - 237/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中Ａは、CH2及びNRから選ばれ； Ｂ、Ｄ及びＥは、独立してCH及びＮから選ばれ； Ｙは、 （ａ）R4から独立して選ばれた１−３個の置換基で任意
    に置換されたフェニル； （ｂ）R4から独立して選ばれた１−３個の置換基で任意
    に置換されたナフチル； （ｃ）R4から独立して選ばれた１−２個の置換基で任意
    に置換されたC3−C8シクロアルキル； （ｄ）R4から独立して選ばれた１−２個の置換基で任意
    に置換されたC3−C8シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−NR2−及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−より成る群
    から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、R4から独立
    して選ばれた１−３個の置換基で任意に置換された五員
    環の複素環； （ｆ）−Ｏ−、−NR2−及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−より成る群
    から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、R4から独立
    して選ばれた１−３個の置換基で任意に置換された六員
    環の複素環；または （ｇ）フェニル環に縮合した五または六員環の複素環か
    ら成る二環式環系（前記複素環は、−Ｏ−、−NR2−及
    び−Ｓ（Ｏ）ｎ−より成る群から選ばれた二個以下のヘ
    テロ原子を含み、R4から独立して選ばれた１−３個の置
    換基で任意に置換されている）； Z1は、 （ａ）−（CH2）pW（CH2）ｑ−； （ｂ）−Ｏ（CH2）pCR5R6−； （ｃ）−Ｏ（CH2）pW（CH2）q; （ｄ）−OCHR2CHR3−；または （ｅ）−SCHR2CHR3−； Ｇは、 （ａ）−NR7R8; （式中ｎは０、１または2;mは１、２または3;Z2は−NH
    −、−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2−で：隣接する炭素原
    子上で、一個または二個のフェニル環と任意に縮合して
    おり、炭素は独立して１−３個の置換基で任意に置換さ
    れており、さらに窒素は独立してR4から選ばれた化学的
    に適当な置換基で任意に置換されている）；または （ｃ）５−12個の炭素原子を含み、R4から独立して選ば
    れた１−３個の置換基で任意に置換されている、橋架け
    あるいは縮合した二環式アミン；またはZ1とＧとが結合
    して Ｗは、 （ａ）−CH2−； （ｂ）−CH＝CH−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−NR2−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−； （ｇ）−CR2（OH）−； （ｈ）−CONR2−； （ｉ）−NR2CO−； （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−； Ｒは水素またはC1−C6アルキル； R2及びR3は、それぞれ独立して （ａ）水素；または （ｂ）C1−C4アルキル； R4は （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）C1−C6アルキル； （ｄ）C1−C4アルコキシ； （ｅ）C1−C4アシルオキシ； （ｆ）C1−C4アルキルチオ； （ｇ）C1−C4アルキルスルフィニル； （ｈ）C1−C4アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（C1−C4）アルキル； （ｊ）アリール（C1−C4）アルキル； （ｋ）−CO2H; （ｌ）−CN; （ｍ）−CONHOR; （ｎ）−SO2NHR; （ｏ）−NH2; （ｐ）C1−C4アルキルアミノ； （ｑ）C1−C4ジアルキルアミノ； （ｒ）−NHSO2R; （ｓ）−NO2; （ｔ）アリール；または （ｕ）−OH; R5及びR6は、それぞれが独立してC1−C8アルキルである
    か、または二つが一緒になってC3−C10炭素環を形成し
    ており； R7及びR8は、独立して （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和のC3−C10炭素環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選ばれた二個以下
    のヘテロ原子を含むC3−C10複素環； （ｄ）H; （ｅ）C1−C6アルキル；または （ｆ）R5またはR6と一緒に３−８員環の窒素含有環を形
    成しており； R7及びR8は、線形または環状で、C1−C6アルキル、ハロ
    ゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立
    して選ばれた三個以下の置換基で任意に置換されてお
    り； R7及びR8によって形成された環は、フェニル環と任意に
    縮合していてもよく； ｅは０、１または2; ｍは１、２または3; ｎは０、１または2; ｐは０、１、２または3; ｑは０、１、２または３である］ の化合物と、それらの、光学及び幾何異性体、無毒性で
    医薬として使用可能な酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステ
    ル及び四級アンモニウム塩。
  2. 【請求項２】式が である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｇが である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R4がＨ、OH、ＦまたはClである請求項３に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｂ及びＥがCHである請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ＢがＮで;EがCHである請求項４に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】ＢがCHで;EがＮである請求項４に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】シス−６−（４−フルオロフェニル）−５
    −［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニ
    ル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール
    である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
    （２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
    6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オールである請
    求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8
    −テトラヒドロナフタレン−２−オールである請求項１
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】シス−１−［６′−ピロリジンエトキシ
    −３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−
    1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンである請求項１に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】１−（４′−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
    シ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンである請求項
    １に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】シス−６−（４′−ヒドロキシフェニ
    ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキ
    シ）フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２
    −オールである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】１−（４′−ピロリジノエトキシフェニ
    ル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】式Ｉの化合物を製造する際、用いるのに
    適した中間体化合物である１−｛２−［４−（６−メト
    キシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキ
    シ］エチル｝ピロリジンまたは１−｛２−［４−（２−
    ブロモ−６−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−１
    −イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン。
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