JP3088020B2 - （−）シス−６（ｓ）−フェニル−５（ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール−ｄ−酒石酸塩 - Google Patents
（−）シス−６（ｓ）−フェニル−５（ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール−ｄ−酒石酸塩Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、エストロゲンアゴニストとして有用である
（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−酒石
酸塩およびその製造方法に関する。
（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−酒石
酸塩およびその製造方法に関する。
（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール、その遊
離塩基およびＲ−ビナプ（binap）塩の製造は、同一所
有権の米国特許出願第08/369,954号で記載され、その内
容はそのまま本明細書に参照によりとりこまれる。
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール、その遊
離塩基およびＲ−ビナプ（binap）塩の製造は、同一所
有権の米国特許出願第08/369,954号で記載され、その内
容はそのまま本明細書に参照によりとりこまれる。
発明の概要 本発明は、（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５
（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−
オールＤ−酒石酸塩に関する。
（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−
オールＤ−酒石酸塩に関する。
もう一つの態様において、本発明は、（−）シス−６
（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン
−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−２−オールＤ−酒石酸塩の製造方法で
あって、 （１）ラセミ体のまたは部分的に光学的に豊富なシス−
６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ
レン−２−オールを沸騰水性エタノール中に溶解させて
溶液を形成し； （２）水性エタノール中に溶解した等モル量のＤ−酒石
酸を該溶液に対して加えて第二溶液を形成し； （３）該第二溶液を冷却し；そして （４）工程３で形成された生成物を集めることを含む上
記方法に関する。
（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン
−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−２−オールＤ−酒石酸塩の製造方法で
あって、 （１）ラセミ体のまたは部分的に光学的に豊富なシス−
６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ
レン−２−オールを沸騰水性エタノール中に溶解させて
溶液を形成し； （２）水性エタノール中に溶解した等モル量のＤ−酒石
酸を該溶液に対して加えて第二溶液を形成し； （３）該第二溶液を冷却し；そして （４）工程３で形成された生成物を集めることを含む上
記方法に関する。
もう一つの態様において、本発明は、（−）シス−６
（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン
−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−２−オールＤ−酒石酸塩および薬学的
に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン
−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−２−オールＤ−酒石酸塩および薬学的
に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
なおもう一つの態様において、本発明は、エストロゲ
ンアゴニストによる治療または予防に対して感受性であ
る疾患または状態を治療するまたは予防する方法であっ
て、このような治療または予防を必要とする哺乳動物に
対して有効量の（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５
（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−
オールＤ−酒石酸塩を投与することを含む上記方法を提
供する。
ンアゴニストによる治療または予防に対して感受性であ
る疾患または状態を治療するまたは予防する方法であっ
て、このような治療または予防を必要とする哺乳動物に
対して有効量の（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５
（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−
オールＤ−酒石酸塩を投与することを含む上記方法を提
供する。
発明の詳細な説明 ラセミ体のシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−２−オールは、２種類の光学
活性化合物に対応する２個の不斉炭素を有する。
ロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−２−オールは、２種類の光学
活性化合物に対応する２個の不斉炭素を有する。
このラセミ化合物の分割は、従来、同一所有権の米国
特許出願第08/369,954号で記載のＲ−（−）−1,1′ビ
ナフチル−2,2′−ジイルリン酸水素塩（Ｒ−ビナプ）
を用いるその塩の結晶化によって行われてきた。Ｒ−ビ
ナプは薬学的使用に適用な塩ではないので、そのＲ−ビ
ナプ生成物は、更に遊離塩基へと、そして最終的に薬学
的に許容しうる塩へと変換される必要がある。
特許出願第08/369,954号で記載のＲ−（−）−1,1′ビ
ナフチル−2,2′−ジイルリン酸水素塩（Ｒ−ビナプ）
を用いるその塩の結晶化によって行われてきた。Ｒ−ビ
ナプは薬学的使用に適用な塩ではないので、そのＲ−ビ
ナプ生成物は、更に遊離塩基へと、そして最終的に薬学
的に許容しうる塩へと変換される必要がある。
Ｄ−酒石酸は、水性エタノール中においてラセミ体の
または部分的に光学的に豊富なシス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール
と1:1塩を形成することが判っている。
または部分的に光学的に豊富なシス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オール
と1:1塩を形成することが判っている。
冷却すると、所望の（−）異性体が固体として分離
し、そして容易に集められ、このようにして、（−）シ
ス異性体の薬学的に許容しうる塩が単一反応工程におい
て高収率および高純度で与えられる。水性エタノールは
この手順に好ましい溶媒であり、95％水性エタノールが
好ましい混合物である。
し、そして容易に集められ、このようにして、（−）シ
ス異性体の薬学的に許容しうる塩が単一反応工程におい
て高収率および高純度で与えられる。水性エタノールは
この手順に好ましい溶媒であり、95％水性エタノールが
好ましい混合物である。
本発明は、ラセミ体のまたは部分的に光学的に豊富な
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレン−２−オールを等モル量のＤ−酒石酸と一緒
に沸騰水性エタノール中に溶解させることによって容易
に行われ、95％エタノールが好ましい。溶媒の量は、塩
の完全な溶液を得るのに充分である必要がある。これ
は、ラセミ化合物１グラムにつき約10〜15mLであること
が判った。
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレン−２−オールを等モル量のＤ−酒石酸と一緒
に沸騰水性エタノール中に溶解させることによって容易
に行われ、95％エタノールが好ましい。溶媒の量は、塩
の完全な溶液を得るのに充分である必要がある。これ
は、ラセミ化合物１グラムにつき約10〜15mLであること
が判った。
室温まで冷却すると、所望の（−）シス異性体が固体
として分離する。この生成物は、約95％の光学純度を有
する。還流下における95％エタノールでの洗浄は、99％
より大の光学純度を有する生成物を生じる。
として分離する。この生成物は、約95％の光学純度を有
する。還流下における95％エタノールでの洗浄は、99％
より大の光学純度を有する生成物を生じる。
本発明の化合物は、有効なエストロゲンアゴニストで
あり、そして経口避妊；閉経症状の緩和；切迫流産また
は習慣性流産の防止；月経困難症の緩和；機能不全性不
正子宮出血の緩和；子宮内膜症の緩和；卵巣発達の補
助；ざ瘡の治療；女性の体毛の過成長（他毛症）の軽
減；心臓血管病の予防および治療；アテローム性動脈硬
化症の予防および治療；骨粗鬆症の予防および治療；良
性前立腺過増殖および前立腺癌肥満症の治療；および分
娩後乳汁分泌の停止に有用である。この化合物はまた、
血漿脂質濃度に対して有益な作用を有し、それゆえ、高
コレステロール血症を治療し且つ予防する場合に有用で
ある。
あり、そして経口避妊；閉経症状の緩和；切迫流産また
は習慣性流産の防止；月経困難症の緩和；機能不全性不
正子宮出血の緩和；子宮内膜症の緩和；卵巣発達の補
助；ざ瘡の治療；女性の体毛の過成長（他毛症）の軽
減；心臓血管病の予防および治療；アテローム性動脈硬
化症の予防および治療；骨粗鬆症の予防および治療；良
性前立腺過増殖および前立腺癌肥満症の治療；および分
娩後乳汁分泌の停止に有用である。この化合物はまた、
血漿脂質濃度に対して有益な作用を有し、それゆえ、高
コレステロール血症を治療し且つ予防する場合に有用で
ある。
本発明の化合物は骨組織中のエストロゲンアゴニスト
であるが、それは乳房組織中の抗エストロゲンであり、
それゆえ、乳癌の治療および予防において有用であろ
う。
であるが、それは乳房組織中の抗エストロゲンであり、
それゆえ、乳癌の治療および予防において有用であろ
う。
子宮内膜症の抑制および予防 子宮内膜症を外科的に誘発するプロトコールは、ジョ
ーンズ（Jones）,Acta Endoerinol（Copenh）106:282−
８で記載されたのと同じである。成体雌チャールズ・リ
バー・スプラグー・ドーリー（Charles River Sprague
−Dawley）CD ラット（200〜240g）を用いる。斜め腹
部切開を、体壁の皮膚および筋系を貫いて行う。右子宮
角の部分を切取り、子宮筋層を子宮内膜から切り離し、
そしてその部分を縦に切断する。子宮内膜の5x5mm切片
を、体壁に並んだ上皮内層と一緒に、筋肉に対してその
４隅でポリエステルブレード（Ethiflex,7−０ ）を用
いて縫合する。生育可能な移植片の基準は、エストロゲ
ン刺激の結果として子宮内で生じるものと同様の体液の
増加である。
ーンズ（Jones）,Acta Endoerinol（Copenh）106:282−
８で記載されたのと同じである。成体雌チャールズ・リ
バー・スプラグー・ドーリー（Charles River Sprague
−Dawley）CD ラット（200〜240g）を用いる。斜め腹
部切開を、体壁の皮膚および筋系を貫いて行う。右子宮
角の部分を切取り、子宮筋層を子宮内膜から切り離し、
そしてその部分を縦に切断する。子宮内膜の5x5mm切片
を、体壁に並んだ上皮内層と一緒に、筋肉に対してその
４隅でポリエステルブレード（Ethiflex,7−０ ）を用
いて縫合する。生育可能な移植片の基準は、エストロゲ
ン刺激の結果として子宮内で生じるものと同様の体液の
増加である。
子宮内膜組織の移植から３週間後に（＋３週間）、被
験動物を開腹手術し、外植片のmmでの体積（長さｘ幅ｘ
高さ）をカリパスで測定し、そして処置を開始する。被
験動物には、本発明の化合物10〜1000mg/kg/日を３週間
皮下注射する。子宮内膜外植片を有する被験動物に、対
照として与えられるトウモロコシ油0.1ml/日を３週間皮
下注射する。３週間の処置期間の最後に（＋６週間）、
被験動物を開腹手術し、そして外植片の体積を測定す
る。処置の中断から８週間後に（＋14週間）、被験動物
を屠殺し、そしてその外植片を再度測定する。外植片体
積の統計的分析は分散分析による。
験動物を開腹手術し、外植片のmmでの体積（長さｘ幅ｘ
高さ）をカリパスで測定し、そして処置を開始する。被
験動物には、本発明の化合物10〜1000mg/kg/日を３週間
皮下注射する。子宮内膜外植片を有する被験動物に、対
照として与えられるトウモロコシ油0.1ml/日を３週間皮
下注射する。３週間の処置期間の最後に（＋６週間）、
被験動物を開腹手術し、そして外植片の体積を測定す
る。処置の中断から８週間後に（＋14週間）、被験動物
を屠殺し、そしてその外植片を再度測定する。外植片体
積の統計的分析は分散分析による。
前立腺重量に対する作用 雄スプラグー・ドーリーラット、３か月令に、ビヒク
ル（水中10％エタノール）、エストラジオール（30μg/
kg）、テストステロン（1mg/kg）かまたは本発明の化合
物を14日間毎日の皮下注射によって投与する（ｎ＝6/
群）。14日後、被験動物を屠殺し、その前立腺を取出
し、そして前立腺湿量を測定する。平均重量を決定し、
そしてスチューデントｔ検定を用いてビヒクル処置群と
比較された統計的有意性（ｐ＜0.05）を決定する。
ル（水中10％エタノール）、エストラジオール（30μg/
kg）、テストステロン（1mg/kg）かまたは本発明の化合
物を14日間毎日の皮下注射によって投与する（ｎ＝6/
群）。14日後、被験動物を屠殺し、その前立腺を取出
し、そして前立腺湿量を測定する。平均重量を決定し、
そしてスチューデントｔ検定を用いてビヒクル処置群と
比較された統計的有意性（ｐ＜0.05）を決定する。
本発明の化合物は、ビヒクルと比較して前立腺重量を
減少させる。テストステロンは効果がないが、30μg/kg
でのエストロゲンは前立腺重量を減少させる。
減少させる。テストステロンは効果がないが、30μg/kg
でのエストロゲンは前立腺重量を減少させる。
骨無機物質密度 骨無機物質含量の尺度である骨無機物質密度は、骨の
強度の80％を越える部分の原因となっている。加齢およ
び／また疾患に伴う骨無機物質密度の減少は、骨の強度
を低下させ、そして一層骨折しやすくする。骨無機物質
含量は、ヒトおよび動物において、１％程度の小さい変
化を定量できるような二重Ｘ線吸光測定法（DEXA）によ
って正確に測定される。本発明者は、DEXAを用いて、卵
巣摘出（卵巣の外科的除去）後のエストロゲン欠乏およ
びビヒクル、エストラジオール（E2）、ケオキシフェン
（keoxifen）（ラロキシフェン（raloxifen））または
他のエストロゲンアゴニストでの処置による骨無機物質
密度の変化を評価してきた。この研究の目的は、DEXAに
よって測定されるエストロゲン欠乏骨組織減少を防止す
る本発明の化合物の能力を評価することである。
強度の80％を越える部分の原因となっている。加齢およ
び／また疾患に伴う骨無機物質密度の減少は、骨の強度
を低下させ、そして一層骨折しやすくする。骨無機物質
含量は、ヒトおよび動物において、１％程度の小さい変
化を定量できるような二重Ｘ線吸光測定法（DEXA）によ
って正確に測定される。本発明者は、DEXAを用いて、卵
巣摘出（卵巣の外科的除去）後のエストロゲン欠乏およ
びビヒクル、エストラジオール（E2）、ケオキシフェン
（keoxifen）（ラロキシフェン（raloxifen））または
他のエストロゲンアゴニストでの処置による骨無機物質
密度の変化を評価してきた。この研究の目的は、DEXAに
よって測定されるエストロゲン欠乏骨組織減少を防止す
る本発明の化合物の能力を評価することである。
雌（Ｓ−Ｄ）ラット、４〜６か月令に、左右卵巣摘出
または模擬手術を行い、そして麻酔から開腹させる。ラ
ットを、様々な用量（例えば、10〜1000μg/kg/日）の
本発明の化合物の28日間毎日の皮下注射または経口強制
飼養によって処置する。全ての化合物を秤量し、そして
滅菌食塩水中10％エタノール中に溶解させる。28日後、
ラットを屠殺し、そして大腿骨を取出し、そして肉を除
去する。大腿骨をホロジック（Hologic）QDR1000W（ホ
ロジック・インコーポレーテッド（Hologic,Inc.），ウ
ォルサム,MA）上に置き、そしてホロジックによって供
給された高分解能ソフトウェアを用いて、大腿骨の遠位
末端から1cm〜2cmの部位の大腿骨の遠位部分で骨無機物
質密度を測定する。骨無機物質密度は、骨無機物質含量
を遠位大腿骨の骨面積で割ることによって決定される。
各群は、少なくとも６匹の被験動物を含む。平均骨無機
物質密度がそれぞれの被験動物について得られ、そして
ビヒクル処置された卵巣摘出群および模擬手術群からの
統計的有意性（ｐ＜0.05）をｔ検定によって決定した。
または模擬手術を行い、そして麻酔から開腹させる。ラ
ットを、様々な用量（例えば、10〜1000μg/kg/日）の
本発明の化合物の28日間毎日の皮下注射または経口強制
飼養によって処置する。全ての化合物を秤量し、そして
滅菌食塩水中10％エタノール中に溶解させる。28日後、
ラットを屠殺し、そして大腿骨を取出し、そして肉を除
去する。大腿骨をホロジック（Hologic）QDR1000W（ホ
ロジック・インコーポレーテッド（Hologic,Inc.），ウ
ォルサム,MA）上に置き、そしてホロジックによって供
給された高分解能ソフトウェアを用いて、大腿骨の遠位
末端から1cm〜2cmの部位の大腿骨の遠位部分で骨無機物
質密度を測定する。骨無機物質密度は、骨無機物質含量
を遠位大腿骨の骨面積で割ることによって決定される。
各群は、少なくとも６匹の被験動物を含む。平均骨無機
物質密度がそれぞれの被験動物について得られ、そして
ビヒクル処置された卵巣摘出群および模擬手術群からの
統計的有意性（ｐ＜0.05）をｔ検定によって決定した。
in vitroエストロゲン受容体結合検定 in vitroエストロゲン受容体結合検定は、酵母の組換
え法によって得られたヒトエストロゲン受容体から［3
H］−エストラジオールを置換する本発明の化合物の能
力を測定し、本発明の化合物のエストロゲン受容体結合
親和性を決定するのに用いられる。この検定で用いられ
る材料は、（１）検定緩衝液、TD−0.3（10nMトリス、p
H7.6、0.3M塩化カリウムおよび5mM DTT、pH7.6を含有
する）であり；（２）用いられる放射性リガンドは、ニ
ュー・イングランド・ヌクレア（New England Nuclea
r）から得られる［3H］−エストラジオールであり；
（３）用いられる冷リガンドは、シグマ（Sigma）から
得られるエストラジオールであり；（４）組換えヒトエ
ストロゲン受容体hERである。
え法によって得られたヒトエストロゲン受容体から［3
H］−エストラジオールを置換する本発明の化合物の能
力を測定し、本発明の化合物のエストロゲン受容体結合
親和性を決定するのに用いられる。この検定で用いられ
る材料は、（１）検定緩衝液、TD−0.3（10nMトリス、p
H7.6、0.3M塩化カリウムおよび5mM DTT、pH7.6を含有
する）であり；（２）用いられる放射性リガンドは、ニ
ュー・イングランド・ヌクレア（New England Nuclea
r）から得られる［3H］−エストラジオールであり；
（３）用いられる冷リガンドは、シグマ（Sigma）から
得られるエストラジオールであり；（４）組換えヒトエ
ストロゲン受容体hERである。
化合物の溶液は、TD−0.3中で４％DMSOおよび16％エ
タノールを用いて調製される。トリチウム化エストラジ
オールをTD−0.3中に溶解させるので、検定での最終濃
度は5nMであった。hERもまたTD−0.3で希釈するので、
各検定ウェル中では全タンパク質４〜10μｇであった。
微量滴定プレートを用い、各インキュベートに、冷エス
トラジオール（非特異的結合）または化合物溶液50ul、
トリチウム化エストラジオール20ulおよびhER溶液30ul
を与える。各プレートは、三重反復試験において完全結
合および種々の濃度の化合物を含有する。プレートを４
℃で一晩中インキュベートする。次に、10mMトリス、pH
7.6中３％ヒドロキシアパタイト100mLの添加および混合
によって結合反応を終結させ、そして４℃で15分間イン
キュベーションする。その混合物を遠心分離し、そして
ペレットを、10mMトリス、pH7.6中１％トリトン−X100
で４回洗浄する。ヒドロキシアパタイトペレットをエコ
シント（Ecoscint）Ａ中に懸濁させ、そしてβシンチグ
ラフィーを用いて放射能を算定する。三重反復試験デー
タポイント（計数／分,cpm）全部の平均を決定する。特
異的結合は、非特異的cpm（組換え受容体、放射性リガ
ンドおよび過剰の非標識リガンドを含有する反応混合物
の分離後に残っている計数として定義される）を完全結
合cpm（組換え受容体、放射性リガンドのみを含有する
反応混合物の分離後に残っている計数として定義され
る）から差し引くことによって計算される。化合物力価
は、IC50測定値（結合した全特異的トリチウム化エスト
ラジオールの50％阻害に必要な化合物の濃度）の平均に
よって決定される。種々の濃度の化合物の存在下での特
異的結合を測定し、そして結合した全特異的放射性リガ
ンドの特異的結合％として計算する。データを、化合物
による阻害％（等分目盛）対化合物濃度（対数目盛）と
してプロットする。
タノールを用いて調製される。トリチウム化エストラジ
オールをTD−0.3中に溶解させるので、検定での最終濃
度は5nMであった。hERもまたTD−0.3で希釈するので、
各検定ウェル中では全タンパク質４〜10μｇであった。
微量滴定プレートを用い、各インキュベートに、冷エス
トラジオール（非特異的結合）または化合物溶液50ul、
トリチウム化エストラジオール20ulおよびhER溶液30ul
を与える。各プレートは、三重反復試験において完全結
合および種々の濃度の化合物を含有する。プレートを４
℃で一晩中インキュベートする。次に、10mMトリス、pH
7.6中３％ヒドロキシアパタイト100mLの添加および混合
によって結合反応を終結させ、そして４℃で15分間イン
キュベーションする。その混合物を遠心分離し、そして
ペレットを、10mMトリス、pH7.6中１％トリトン−X100
で４回洗浄する。ヒドロキシアパタイトペレットをエコ
シント（Ecoscint）Ａ中に懸濁させ、そしてβシンチグ
ラフィーを用いて放射能を算定する。三重反復試験デー
タポイント（計数／分,cpm）全部の平均を決定する。特
異的結合は、非特異的cpm（組換え受容体、放射性リガ
ンドおよび過剰の非標識リガンドを含有する反応混合物
の分離後に残っている計数として定義される）を完全結
合cpm（組換え受容体、放射性リガンドのみを含有する
反応混合物の分離後に残っている計数として定義され
る）から差し引くことによって計算される。化合物力価
は、IC50測定値（結合した全特異的トリチウム化エスト
ラジオールの50％阻害に必要な化合物の濃度）の平均に
よって決定される。種々の濃度の化合物の存在下での特
異的結合を測定し、そして結合した全特異的放射性リガ
ンドの特異的結合％として計算する。データを、化合物
による阻害％（等分目盛）対化合物濃度（対数目盛）と
してプロットする。
全コレステロール濃度に対する作用 全コレステロールの血漿濃度に対する本発明の化合物
の作用を、次の方法で測定する。左右卵巣を摘出され且
つ化合物で（10〜1000μg/kg/日、例えば、皮下または
経口によって28日間またはビヒクルで同期間）処置され
ているまたは模擬手術されている麻酔されたメス（Ｓ−
Ｄ）ラット４〜６か月令から心臓穿刺によって血液試料
を集める。その血液を、５％EDTA（EDTA 10μl/血液1m
l）30μｌが入っている試験管中に入れる。20℃におい
て2500rpmで10分間の遠心分離後、血漿を取出し、そし
て−20℃単位検定で貯蔵する。全コレステロールは、シ
グマ・ダイアグノスティクス（Sigma Diagnostics）か
らの標準的な酵素測定キット（操作番号352）を用いて
検定される。
の作用を、次の方法で測定する。左右卵巣を摘出され且
つ化合物で（10〜1000μg/kg/日、例えば、皮下または
経口によって28日間またはビヒクルで同期間）処置され
ているまたは模擬手術されている麻酔されたメス（Ｓ−
Ｄ）ラット４〜６か月令から心臓穿刺によって血液試料
を集める。その血液を、５％EDTA（EDTA 10μl/血液1m
l）30μｌが入っている試験管中に入れる。20℃におい
て2500rpmで10分間の遠心分離後、血漿を取出し、そし
て−20℃単位検定で貯蔵する。全コレステロールは、シ
グマ・ダイアグノスティクス（Sigma Diagnostics）か
らの標準的な酵素測定キット（操作番号352）を用いて
検定される。
肥満症に対する作用 10か月令、体重約450グラムの雌スプラグー・ドーリ
ーラットを模擬手術し（模擬）または卵巣摘出し（OV
X）、そしてビヒクル、30mg/kg/日の17aエチニルエスト
ラジオールまたは10〜1000mg/kg/日の本発明の化合物で
８週間処置する。それぞれのサブグループ中にラット６
〜７匹である。実験の最終日に、肥満体質量および痩身
体質量の比率を示す全身スキャンソフトウェアを装備し
た二重エネルギーＸ線吸光測定法（ホロジックQDR−100
0/W）を用いて測定する。
ーラットを模擬手術し（模擬）または卵巣摘出し（OV
X）、そしてビヒクル、30mg/kg/日の17aエチニルエスト
ラジオールまたは10〜1000mg/kg/日の本発明の化合物で
８週間処置する。それぞれのサブグループ中にラット６
〜７匹である。実験の最終日に、肥満体質量および痩身
体質量の比率を示す全身スキャンソフトウェアを装備し
た二重エネルギーＸ線吸光測定法（ホロジックQDR−100
0/W）を用いて測定する。
肥満体質量の減少は、本発明の化合物が肥満症を予防
し且つ治療する場合に有用であることを示す。
し且つ治療する場合に有用であることを示す。
本発明の化合物を含有する前立腺疾患、乳癌、肥満
症、心臓血管病、高コレステロール血症および骨粗鬆症
の治療薬は、ヒトを含めた動物に対して、カプセル剤、
マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、
丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤およびシロップ剤などの慣
用的な形の製剤で経口または非経口によって投与するこ
とができる。
症、心臓血管病、高コレステロール血症および骨粗鬆症
の治療薬は、ヒトを含めた動物に対して、カプセル剤、
マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、
丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤およびシロップ剤などの慣
用的な形の製剤で経口または非経口によって投与するこ
とができる。
本発明の化合物を含有する前立腺疾患、乳癌、肥満
症、心臓血管病、高コレステロール血症および骨粗鬆症
の治療薬は、一般的に用いられる方法によって、賦形剤
（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソル
ビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タル
ク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤
（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例
えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピセルロ
ース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエ
ン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、軽無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナ
トリウム）、着香剤（例えば、クエン酸、メントール、
グリシンまたはオレンジ粉末）、保存剤（安息香酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベンまたはプ
ロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン
酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸
アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）および基剤
ワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリンまたは
ポリエチレングリコール）などの慣用的な有機または無
機添加剤を用いて製造することができる。医薬組成物中
の活性成分の量は、所望の治療的作用を与える量、例え
ば、経口および非経口投与用の単位剤形中で約0.1mg〜5
0mgであってよい。
症、心臓血管病、高コレステロール血症および骨粗鬆症
の治療薬は、一般的に用いられる方法によって、賦形剤
（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソル
ビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タル
ク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤
（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例
えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピセルロ
ース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエ
ン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、軽無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナ
トリウム）、着香剤（例えば、クエン酸、メントール、
グリシンまたはオレンジ粉末）、保存剤（安息香酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベンまたはプ
ロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン
酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸
アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）および基剤
ワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリンまたは
ポリエチレングリコール）などの慣用的な有機または無
機添加剤を用いて製造することができる。医薬組成物中
の活性成分の量は、所望の治療的作用を与える量、例え
ば、経口および非経口投与用の単位剤形中で約0.1mg〜5
0mgであってよい。
活性成分は、ヒト患者の場合、通常、0.1mg〜50mgの
単位剤形で１日１回〜４回投与されてよいが、上の用量
は、患者の年令、体重および医学的状態並びに投与の種
類に応じて適切に変更されてよい。好ましい用量は、ヒ
ト患者の場合、0.25mg〜25mgである。１日１回の投薬が
好ましい。
単位剤形で１日１回〜４回投与されてよいが、上の用量
は、患者の年令、体重および医学的状態並びに投与の種
類に応じて適切に変更されてよい。好ましい用量は、ヒ
ト患者の場合、0.25mg〜25mgである。１日１回の投薬が
好ましい。
本明細書中で用いられる「治療する」という用語は、
防止的（例えば、予防的）および待機的処置を包含す
る。
防止的（例えば、予防的）および待機的処置を包含す
る。
製造例１ ラセミ体のシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロ
リジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−２−オール 工程Ａ シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フ
ェノキシ］エチル｝ピロリジン:1−｛２−［４−（６−
メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン−
１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩（ナ
フォキシデン（nafoxidene）塩酸塩）（1.0g,2.16ミリ
モル）の、炭素上水酸化パラジウム1.0g含有無水エタノ
ール20mL中溶液を、20℃において50psiで19時間水素化
した。濾過および蒸発は、シス−１−｛２−［４−（６
−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン
863mg（93％）を与えた。1 H−NMR（CDCl3）:d3.50−3.80（m,3H）,3.85（s,3H）,
4.20−4.40（m,3H）,6.80−7.00（m,3H）;MS 428（P+
＋１）。
リジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−２−オール 工程Ａ シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フ
ェノキシ］エチル｝ピロリジン:1−｛２−［４−（６−
メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン−
１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩（ナ
フォキシデン（nafoxidene）塩酸塩）（1.0g,2.16ミリ
モル）の、炭素上水酸化パラジウム1.0g含有無水エタノ
ール20mL中溶液を、20℃において50psiで19時間水素化
した。濾過および蒸発は、シス−１−｛２−［４−（６
−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン
863mg（93％）を与えた。1 H−NMR（CDCl3）:d3.50−3.80（m,3H）,3.85（s,3H）,
4.20−4.40（m,3H）,6.80−7.00（m,3H）;MS 428（P+
＋１）。
工程Ｂ 工程Ａからの生成物400mg（0.94ミリモル）の塩化メ
チレン25ml中溶液に対して０℃で、三臭化ホウ素の塩化
メチレン中1.0M溶液4.7ml（4.7ミリモル）を撹拌しなが
ら滴加した。室温で３時間後、その反応を、急速に撹拌
している飽和水性重炭酸ナトリウム100ml中に注いだ。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮して、標題物質287mg（収率74％）を遊
離塩基として与えた。1 H−NMR（CDCl3）:d3.35（dd,1H）,4.00（t,2H）,4.21
（d,1H）,6.35（ABq,4H）。
チレン25ml中溶液に対して０℃で、三臭化ホウ素の塩化
メチレン中1.0M溶液4.7ml（4.7ミリモル）を撹拌しなが
ら滴加した。室温で３時間後、その反応を、急速に撹拌
している飽和水性重炭酸ナトリウム100ml中に注いだ。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮して、標題物質287mg（収率74％）を遊
離塩基として与えた。1 H−NMR（CDCl3）:d3.35（dd,1H）,4.00（t,2H）,4.21
（d,1H）,6.35（ABq,4H）。
該当する塩酸塩は、塩基の溶液をジオキサン中で過剰
の4N HClで処理後、蒸発乾固およびエーテル研和によ
って製造された（MS:415［P+＋１］）。
の4N HClで処理後、蒸発乾固およびエーテル研和によ
って製造された（MS:415［P+＋１］）。
製造例１に有用な別の方法を以下に記載する。
工程Ａ １−｛２−［４−（６−メトキシ−3,4−ジヒドロナ
フタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジ
ン：無水CeCl3（138g,560ミリモル）およびTHF（500m
L）の混合物を２時間激しく撹拌した。別のフラスコ中
で、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロ
リジン（100g,370ミリモル）のTHF（1000mL）中溶液を
−78℃まで冷却し、そしてｎ−BuLi（ヘキサン中2.6M,1
69mL,440ミリモル）を徐々に20分間にわたって加えた。
15分後、その溶液を、−78℃で冷却されたCeCl3スラリ
ーに対してカニューレによって加え、そしてその反応を
−78℃で２時間撹拌した。６−メトキシ−１−テトラロ
ン（65.2g,370ミリモル）のTHF（1000mL）中溶液を−78
℃で、アリールセリウム試薬に対してカニューレによっ
て加えた。その反応を徐々に室温まで暖め、そして全部
で16時間撹拌した。その混合物を、セライトのパッドを
介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして3N HC
l（500mL）およびEt2O（500mL）を加えた。15分間撹拌
後、層を分離した。水性層をEt2O（2x）で更に洗浄し
た。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そ
して濃縮して、６−メトキシ−１−テトラロン（22g）
を与えた。水性層を5N NaOHでpH12まで塩基性にし、そ
して15％水性（NH4）2CO3（1000mL）を加えた。水性混
合物をCH2Cl2（2x）で抽出した。有機溶液を乾燥させ
（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して褐色油状物を与え
た。不純物を留去して（110〜140℃＠0.2mmHg）、生成
物（74g,57％）を生じた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d7.27（d,J＝8.7Hz,2H）,6.9
2−6.99（m,3H）,6.78（d,J＝2.6Hz,1H）,6.65（dd,J＝
8.6,2.6Hz,1H）,5.92（t,J＝4.7Hz,1H）,4.15（t,J＝6.
0Hz,2H）,3.80（s,3H）,2.94（t,J＝6.0Hz,2H）,2.81
（t,J＝7.6Hz,2H）,2.66（m,2H）,2.37（m,2H）,1.84
（m,4H）。
フタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジ
ン：無水CeCl3（138g,560ミリモル）およびTHF（500m
L）の混合物を２時間激しく撹拌した。別のフラスコ中
で、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロ
リジン（100g,370ミリモル）のTHF（1000mL）中溶液を
−78℃まで冷却し、そしてｎ−BuLi（ヘキサン中2.6M,1
69mL,440ミリモル）を徐々に20分間にわたって加えた。
15分後、その溶液を、−78℃で冷却されたCeCl3スラリ
ーに対してカニューレによって加え、そしてその反応を
−78℃で２時間撹拌した。６−メトキシ−１−テトラロ
ン（65.2g,370ミリモル）のTHF（1000mL）中溶液を−78
℃で、アリールセリウム試薬に対してカニューレによっ
て加えた。その反応を徐々に室温まで暖め、そして全部
で16時間撹拌した。その混合物を、セライトのパッドを
介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして3N HC
l（500mL）およびEt2O（500mL）を加えた。15分間撹拌
後、層を分離した。水性層をEt2O（2x）で更に洗浄し
た。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そ
して濃縮して、６−メトキシ−１−テトラロン（22g）
を与えた。水性層を5N NaOHでpH12まで塩基性にし、そ
して15％水性（NH4）2CO3（1000mL）を加えた。水性混
合物をCH2Cl2（2x）で抽出した。有機溶液を乾燥させ
（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して褐色油状物を与え
た。不純物を留去して（110〜140℃＠0.2mmHg）、生成
物（74g,57％）を生じた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d7.27（d,J＝8.7Hz,2H）,6.9
2−6.99（m,3H）,6.78（d,J＝2.6Hz,1H）,6.65（dd,J＝
8.6,2.6Hz,1H）,5.92（t,J＝4.7Hz,1H）,4.15（t,J＝6.
0Hz,2H）,3.80（s,3H）,2.94（t,J＝6.0Hz,2H）,2.81
（t,J＝7.6Hz,2H）,2.66（m,2H）,2.37（m,2H）,1.84
（m,4H）。
工程Ｂ １−｛２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−3,4
−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチ
ル｝ピロリジン：臭化ピリジニウム過臭化物（21.22g,6
0.55ミリモル）を、１−｛２−［４−（６−メトキシ−
3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エ
チル｝ピロリジン（23g,72ミリモル）のTHF（700mL）中
溶液に対して少量ずつ加えた。その反応を60時間撹拌し
た。沈殿を、セライトパッドを介してTHFによって濾過
した。オフホワイト固体を、CH2Cl2およびMeOH中に溶解
させ、そしてセライトから濾過分離した。有機溶液を、
0.5N水性HClに続いて飽和NaHCO3（水性）で洗浄した。
有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして濃縮し
て褐色固体（21.5g,83％）を与えた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d7.14（d,J＝8.7Hz,2H）,6.9
7（d,J＝8.8Hz,2H）,6.71（d,J＝2.2Hz,1H）,6.55（m,2
H）,4.17（t,J＝6.0Hz,2H）,3.77（s,3H）,2.96（m,4
H）,2.66（m,4H）,1.85（m,4H）。
−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチ
ル｝ピロリジン：臭化ピリジニウム過臭化物（21.22g,6
0.55ミリモル）を、１−｛２−［４−（６−メトキシ−
3,4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エ
チル｝ピロリジン（23g,72ミリモル）のTHF（700mL）中
溶液に対して少量ずつ加えた。その反応を60時間撹拌し
た。沈殿を、セライトパッドを介してTHFによって濾過
した。オフホワイト固体を、CH2Cl2およびMeOH中に溶解
させ、そしてセライトから濾過分離した。有機溶液を、
0.5N水性HClに続いて飽和NaHCO3（水性）で洗浄した。
有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして濃縮し
て褐色固体（21.5g,83％）を与えた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d7.14（d,J＝8.7Hz,2H）,6.9
7（d,J＝8.8Hz,2H）,6.71（d,J＝2.2Hz,1H）,6.55（m,2
H）,4.17（t,J＝6.0Hz,2H）,3.77（s,3H）,2.96（m,4
H）,2.66（m,4H）,1.85（m,4H）。
工程Ｃ １−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−3,
4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチ
ル｝ピロリジン塩酸塩（ナフォキシデン塩酸塩）:1−
｛２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロ
リジン（19g,44ミリモル）、フェニルホウ酸（7.0g,57
ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスホニウ
ム）パラジウム（1.75g,1.51ミリモル）のTHF（300mL）
中混合物に対して、H2O（100mL）中のNa2CO3（13g,123
ミリモル）を加えた。その反応を還流しながら18時間加
熱した。層を分離し、そして有機層をH2Oに続いてブラ
インで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過
し、そして濃縮して褐色固体17.96gを生じた。残留物を
CH2Cl2およびEtOAcの1:1混合物（250mL）中に溶解さ
せ、そしてEt2O中の1N HCl（100mL）を加えた。２時間
撹拌後、生成物を溶液から結晶化させ、そして濾過によ
って物質11gを集めた。母液をその容量の半分まで濃縮
して、更に7.3gの生成物を与えた。
4−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチ
ル｝ピロリジン塩酸塩（ナフォキシデン塩酸塩）:1−
｛２−［４−（２−ブロモ−６−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロ
リジン（19g,44ミリモル）、フェニルホウ酸（7.0g,57
ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスホニウ
ム）パラジウム（1.75g,1.51ミリモル）のTHF（300mL）
中混合物に対して、H2O（100mL）中のNa2CO3（13g,123
ミリモル）を加えた。その反応を還流しながら18時間加
熱した。層を分離し、そして有機層をH2Oに続いてブラ
インで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過
し、そして濃縮して褐色固体17.96gを生じた。残留物を
CH2Cl2およびEtOAcの1:1混合物（250mL）中に溶解さ
せ、そしてEt2O中の1N HCl（100mL）を加えた。２時間
撹拌後、生成物を溶液から結晶化させ、そして濾過によ
って物質11gを集めた。母液をその容量の半分まで濃縮
して、更に7.3gの生成物を与えた。
工程Ｄ シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フ
ェノキシ］エチル｝ピロリジン:1−｛２−［４−（６−
メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン−
１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩（ナ
フォキシデン塩酸塩（75g,162ミリモル）を、1000mLのE
tOHおよび300mLのMeOH中に溶解させた。炭素上乾燥Pd
（OH）２を加え、そしてその混合物をパー（Parr）シェ
ーカー上において50℃および50psiで68時間水素化し
た。触媒をセライトによって濾去し、そして溶媒を真空
中で除去した。得られた白色固体をCH2Cl2中に溶解さ
せ、そしてその溶液を飽和NaHCO3（水性）で洗浄した。
有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして濃縮し
てオフホワイト固体（62.6g,90％）を生じた。
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フ
ェノキシ］エチル｝ピロリジン:1−｛２−［４−（６−
メトキシ−２−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン−
１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩（ナ
フォキシデン塩酸塩（75g,162ミリモル）を、1000mLのE
tOHおよび300mLのMeOH中に溶解させた。炭素上乾燥Pd
（OH）２を加え、そしてその混合物をパー（Parr）シェ
ーカー上において50℃および50psiで68時間水素化し
た。触媒をセライトによって濾去し、そして溶媒を真空
中で除去した。得られた白色固体をCH2Cl2中に溶解さ
せ、そしてその溶液を飽和NaHCO3（水性）で洗浄した。
有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして濃縮し
てオフホワイト固体（62.6g,90％）を生じた。
工程Ｅ シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−
１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフタレン−２−オール：シス−１−｛２−［４−
（６−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリ
ジン（12g,28ミリモル）、酢酸（75mL）および48％HBr
（75mL）の混合物を100℃で15時間加熱した。その溶液
を冷却し、そして得られた白色沈殿を濾過によって集め
た。臭化水素酸塩（9.6g,69％）をCHCl3/MeOH中に溶解
させ、そして飽和NaHCO3（水性）と一緒に撹拌した。層
を分離し、そして水性層をCHCl3/MeOHで更に抽出した。
合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして
濃縮して、生成物をオフホワイト泡状物として生じた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d7.04（m,3H）,6.74（m,2
H）,6.63（d,J＝8.3Hz,2H）,6.50（m,3H）,6.28（d,J＝
8.6Hz,2H）,4.14（d,J＝4.9Hz,1H）,3.94（t,J＝5.3Hz,
2H）,3.24（dd,J＝12.5,4.1Hz,1H）,2.95（m,4H）,2.78
（m,4H）,2.14（m,1H）,1.88（m,4H）,1.68（m,1H）。
１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフタレン−２−オール：シス−１−｛２−［４−
（６−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリ
ジン（12g,28ミリモル）、酢酸（75mL）および48％HBr
（75mL）の混合物を100℃で15時間加熱した。その溶液
を冷却し、そして得られた白色沈殿を濾過によって集め
た。臭化水素酸塩（9.6g,69％）をCHCl3/MeOH中に溶解
させ、そして飽和NaHCO3（水性）と一緒に撹拌した。層
を分離し、そして水性層をCHCl3/MeOHで更に抽出した。
合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして
濃縮して、生成物をオフホワイト泡状物として生じた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d7.04（m,3H）,6.74（m,2
H）,6.63（d,J＝8.3Hz,2H）,6.50（m,3H）,6.28（d,J＝
8.6Hz,2H）,4.14（d,J＝4.9Hz,1H）,3.94（t,J＝5.3Hz,
2H）,3.24（dd,J＝12.5,4.1Hz,1H）,2.95（m,4H）,2.78
（m,4H）,2.14（m,1H）,1.88（m,4H）,1.68（m,1H）。
実施例１ （−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−酒石
酸塩 無水エタノール／水の95:5混合物（50mL）中の製造例
１のラセミ体アミン（5g,12.1ミリモル）を、Ｄ−酒石
酸（1.83g,12.1ミリモル）の無水エタノール／水95:5混
合物（20mL）中溶液で処理した。その混合物を穏やかな
還流下で加熱し、そして均一溶液を得た。10分間加熱
後、その混合物を冷却し、そして周囲温度（約25℃）で
一晩中撹拌した。塩は白色固体として析出し、それを吸
引濾過によって集め、無水エタノール（20mL）で洗浄
し、そして吸引乾燥させた。集めた白色固体（3.75g）
をハウス真空下において室温（約25℃）で更に乾燥させ
て2.77g（理論の81％）を生じた。その塩のキラルHPLC
検定は、所望の鏡像異性体に有利に、95:5の光学純度を
示した。
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−酒石
酸塩 無水エタノール／水の95:5混合物（50mL）中の製造例
１のラセミ体アミン（5g,12.1ミリモル）を、Ｄ−酒石
酸（1.83g,12.1ミリモル）の無水エタノール／水95:5混
合物（20mL）中溶液で処理した。その混合物を穏やかな
還流下で加熱し、そして均一溶液を得た。10分間加熱
後、その混合物を冷却し、そして周囲温度（約25℃）で
一晩中撹拌した。塩は白色固体として析出し、それを吸
引濾過によって集め、無水エタノール（20mL）で洗浄
し、そして吸引乾燥させた。集めた白色固体（3.75g）
をハウス真空下において室温（約25℃）で更に乾燥させ
て2.77g（理論の81％）を生じた。その塩のキラルHPLC
検定は、所望の鏡像異性体に有利に、95:5の光学純度を
示した。
その白色固体（2.77g）を、無水エタノール／水95:5
混合物（28mL）中に懸濁させ、還流下で撹拌しながら3.
5時間加熱した。室温まで冷却後、その混合物を一晩中
造粒した。白色固体を吸引濾過によって集め、エタノー
ル（15mL）で洗浄し、そして吸引乾燥させた。ハウス真
空下において室温で乾燥させた後、分割された塩2.48g
（理論収量の95％）が得られ、キラルHPLC検定によって
判定したところ＞99:1の光学純度であった。
混合物（28mL）中に懸濁させ、還流下で撹拌しながら3.
5時間加熱した。室温まで冷却後、その混合物を一晩中
造粒した。白色固体を吸引濾過によって集め、エタノー
ル（15mL）で洗浄し、そして吸引乾燥させた。ハウス真
空下において室温で乾燥させた後、分割された塩2.48g
（理論収量の95％）が得られ、キラルHPLC検定によって
判定したところ＞99:1の光学純度であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平10−503215（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/08 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５
（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
フェニル］−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−
オールＤ−酒石酸塩の製造方法であって、 （１）ラセミ体のシス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−5,6,7,
8−テトラヒドロナフタレン−２−オールを沸騰水性エ
タノール中に溶解させて溶液を形成し； （２）水性エタノール中に溶解した等モル量のＤ−酒石
酸を該溶液に対して加えて第二溶液を形成し； （３）該第二溶液を冷却し；そして （４）工程（３）で形成された生成物を集めることを含
む上記方法。
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|---|---|---|---|
| US612595P | 1995-11-02 | 1995-11-02 | |
| US60/006,125 | 1995-11-02 | ||
| PCT/IB1996/001049 WO1997016434A1 (en) | 1995-11-02 | 1996-10-04 | (-) cis-6(s)-phenyl-5(r)[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol d-tartrate |
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|---|---|
| JPH11502866A JPH11502866A (ja) | 1999-03-09 |
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ID=21719433
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|---|---|---|---|
| JP09517180A Expired - Lifetime JP3088020B2 (ja) | 1995-11-02 | 1996-10-04 | （−）シス−６（ｓ）−フェニル−５（ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール−ｄ−酒石酸塩 |
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| ZA993975B (en) * | 1998-06-16 | 2000-12-15 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for musculoskeletal frailty. |
| PT966968E (pt) | 1998-06-16 | 2004-08-31 | Pfizer Prod Inc | Combinacoes terapeuticas compreendendo um modulador de receptor de estrogenio selectivo e prostaglandina e2 |
| EP1085867A1 (en) * | 1998-06-16 | 2001-03-28 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
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| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| CO5271696A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad |
| CO5251465A1 (es) * | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
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| RU2317104C2 (ru) * | 2001-09-24 | 2008-02-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид | Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения |
| DK1487790T3 (da) * | 2002-03-28 | 2010-05-10 | Pfizer Prod Inc | Renset lasofoxifen og fremgangsmåde til opensning af racemisk lasofoxifen ved omkrystallisering |
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| CN103113323B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-11-11 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法 |
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