DE69629837T2 - (-)cis-6(s)-phenil-5(r)(4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl)-5,,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-ol-d-tartrate - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft (-)cis-6-(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-tartrat, welches als ein Östrogenagonist verwendbar ist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
  • Die Herstellung von (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol als seine freie Base und R-Binapsalz wird üblicherweise in der übereigneten US-Patentanmeldung Seriennr. 08/369 954 beschrieben. Östrogenantagonisten wurden auch in J. Med. Chem. 12, 5, 1969, Seiten 881–885 beschrieben.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung ist auf (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol-D-tartrat gerichtet.
  • In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-tartrat gerichtet, das umfasst:
    • 1) Auflösen von racemischem oder teilweise optisch angereichertem cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in siedendem wässerigen Ethanol zur Bildung einer Lösung;
    • 2) Zugeben einer äquimolaren Menge in wässerigem Ethanol gelöster D-Weinsäure zu der Lösung zur Bildung einer zweiten Lösung;
    • 3) Kühlen der zweiten Lösung; und
    • 4) Sammeln des in Schritt 3 gebildeten Produkts.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-tartrat, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung außerdem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen oder Zuständen, die für eine Behandlung oder Vorbeugung von Östrogenagonisten anfällig sind, bereit, welche das Verabreichen einer wirksamen Menge von (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-tartrat an einen Säuger bei Bedarf einer solchen Behandlung oder Vorbeugung umfassen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Racemisches cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome entsprechend zwei optisch aktiven Verbindungen. Die Auftrennung dieses Racemats wurde früher durch Kristallisation des Salzes mit R-(-)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat (R-Binap), wie in der US-Anmeldung Seriennr. 08/369 954 des Anmelders beschrieben, durchgeführt. Da R-Binap kein zur pharmazeutischen Verwendung geeignetes Salz ist, muss das R-Binap-Produkt weiter in seine freie Base und schließlich zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz umgewandelt werden.
  • Es wurde gefunden, dass D-Weinsäure ein 1 : 1-Salz mit racemisch oder teilweise optisch angereichertem cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in wässerigem Ethanol bildet.
  • Nach Kühlen trennt sich das gewünschte (-)Isomer als ein Feststoff und wird leicht gesammelt, wodurch ein pharmazeutisch verträgliches Salz des (-)cis-Isomers in hoher Ausbeute und Reinheit in einem einzigen Reaktionsschritt anfällt. Wässeriges Ethanol ist das für diesen Zweck bevorzugte Lösungsmittel; 95%iges wässeriges Ethanol ist das bevorzugte Gemisch.
  • Diese Erfindung wird leicht durch Auflösen von racemischem oder teilweise optisch angereichertem cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol mit einer äquimolaren Menge D-Weinsäure in siedendem wässerigen Ethanol, wobei 95%iges wässeriges Ethanol bevorzugt ist, ausgeführt. Die Menge an Lösungsmittel muss hinreichend sein, um vollständige Lösung des Salzes zu bewirken. Es wurde gefunden, dass diese bei etwa 10 bis 15 ml pro Gramm racemischer Verbindung liegt.
  • Nach Kühlen auf Raumtemperatur trennt sich das gewünschte (-)cis-Isomer als ein Feststoff. Dieses Produkt hat eine optische Reinheit von etwa 95%. Waschen mit 95%igem Ethanol unter Rückfluss erzeugt ein Produkt mit mehr als 99% optischer Reinheit.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein wertvoller Östrogenagonist und ist für orale Kontrazeption, Linderung der Symptome von Menopause; Vorbeugung von drohendem oder habituellem Abort; Linderung von Dysmenorrhoe; Linderung von fehlfunktionellem Harnleiterbluten; Linderung von Endometriose; eine Hilfe bei Eierstockentwicklung; Behandlung von Akne; Senkung von übermäßigem Wuchs von Körperhaar bei Frauen (Hirsutismus); die Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung; Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose; Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose; Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie und Prostatakarzinomfettsucht; und Zurückdrängen von Post-partum-Lactation verwendbar. Diese Verbindung hat auch eine vorteilhafte Wirkung auf Plasmalipidspiegel und ist als solche bei der Behandlung und Vorbeugung von Hypercholesterolämie verwendbar.
  • Obwohl die erfindungsgemäße Verbindung ein Östrogenagonist im Knochen ist, ist sie ein Antiöstrogen im Brustgewebe und als solches würde sie bei der Behandlung und Vorbeugung von Brustkrebs verwendbar sein.
  • Bekämpfung und Vorbeugung von Endometriose
  • Der Verlauf von chirurgisch induzierter Endometriose ist identisch mit jenem, beschrieben von Jones, Acta Endoerinol (Copenh) 106: 282–8. Erwachsene weibliche Charles River Sprague-Dawley-CD®-Ratten (200–240 g) werden verwendet. Eine schräge ventrale Inzision erfolgt durch die Haut und Muskulatur der Körperwand. Ein Segment des rechten uterinen Horns wird herausgeschnitten, das Myometrium wird von dem Endometrium abgetrennt und das Segment wird längs geschnitten. Eine 5 × 5 mm Sektion des Endometriums, wobei die epitheliale Linie der Körperwand beigefügt ist, wird an ihren vier Ecken an dem Muskel unter Verwendung von Polyesterlitze (Ethiflex, 7–0®) umnäht. Das Kriterium eines lebensfähigen Transplantats ist die Akkumulation von Fluid, ähnlich zu jenem, was im Uterus im Ergebnis von Östrogenstimulierung auftritt.
  • Drei Wochen nach Transplantation des endometrialen Gewebes (+3 Wochen) werden die Tiere laparotomisiert, wobei das Volumen des Explantats (Länge × Breite × Höhe) in mm mit Tastzirkeln gemessen wurde und die Behandlung begonnen wird. Den Tieren werden 3 Wochen 10 bis 1000 mg/kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung injiziert. Tieren, die endometriale Explantate tragen, werden sc 0,1 ml/Tag Maisöl für 3 Wochen injiziert, welche als Kontrolle dienen. Am Ende des Zeitraums von 3 Wochen (+6 Wochen) werden die Tiere laparotomisiert und das Volumen des Explantats bestimmt. Acht Wochen nach Beginn der Behandlung (+14 Wochen) werden die Tiere geopfert; das Explantat wird erneut gemessen. Statistische Analyse des Explantatvolumens erfolgt durch eine Varianzanalyse.
  • Wirkung auf Prostatagewicht
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten, drei Monate alt, wird durch subcutane Injektion entweder Träger (10% Ethanol in Wasser), Östradiol (30 μg/kg), Testosteron (1 mg/kg) oder die erfindungsgemäße Verbindung täglich für 14 Tage (n = 6/Gruppe) verabreicht. Nach 14 Tagen werden die Tiere geopfert, die Prostata wird entfernt und das Prostatanassge wicht wird bestimmt. Der Mittelwert wird bestimmt und statistische Signifikanz (p < 0,05) wird bestimmt, verglichen mit der trägerbehandelten Gruppe unter Verwendung des Student-t-Tests.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung senkt das Prostatagewicht verglichen mit dem Träger. Testosteron hat keine Wirkung, während Östrogen bei 30 μg/kg das Prostatagewicht vermindert.
  • Knochenmineraldichte
  • Die Knochenmineraldichte, ein Maß des Knochenmineralgehalts, sorgt für mehr als 80% einer Knochenfestigkeit. Verlust an Knochenmineraldichte mit dem Alter und/oder bei Erkrankung vermindert die Festigkeit eines Knochens und macht ihn anfälliger für Bruch. Der Knochenmineralgehalt wird beim Menschen und Tieren durch duale Röntgenabsorptiometrie (DEXA) genau gemessen, sodass Veränderungen von nur 1% quantifiziert werden können. Wir haben DEXA angewendet, um Veränderungen in der Knochenmineraldichte aufgrund von Östrogenmangel nach Ovariektomie (chirurgische Entfernung von Ovarien) und Behandlung mit Träger, Östradiol (E2), Keoxifen (Raloxifen) oder anderen Östrogenagonisten zu bewerten. Der Zweck dieser Studien ist es, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Östrogenmangelknochenverlust, wie durch DEXA gemessen, zu verhindern.
  • Weibliche (S-D) Ratten, 4–6 Monate alt wurden bilateraler Ovariektomie oder Scheinoperation unterzogen und wurden sich von der Anästhesie erholen lassen. Die Ratten werden durch sc Injektion oder orale Gabe mit verschiedenen Dosen (10–1000 μg/kg/Tag beispielsweise) der erfindungsgemäßen Verbindung täglich für 28 Tage behandelt. Alle Verbindungen werden gewogen und in 10%igem Ethanol in steriler Salzlösung gelöst. Nach 28 Tagen werden die Ratten getötet und Oberschenkel entfernt und entfleischt. Der Oberschenkel wird auf einem Hologic QDR1000W (Hologic, Inc. Waltham, MA) angeordnet und die Knochenmineraldichte wird in dem distalen Teil des Ober schenkels an einer Seite von 1 cm bis 2 cm von dem distalen Ende des Oberschenkels unter Verwendung von Hochauflösungssoftware, bezogen von Hologic, bestimmt. Die Knochenmineraldichte wird durch Teilen des Knochenmineralgehalts durch die Knochenfläche des distalen Oberschenkels bestimmt. Jede Gruppe enthält mindestens 6 Tiere. Die mittlere Knochenmineraldichte wird für jedes Tier erhalten und statistische Unterschiede (p < 0,05) aus der trägerbehandelten Ovariektomie und der scheinoperierten Gruppe wurden durch t-Test bestimmt.
  • In vitro-Östrogenrezeptor-Bindungsassay
  • Ein in vitro-Östrogenrezeptor-Bindungsassay, das die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Ersetzen von [3H]-Östradiol aus menschlichem Östrogenrezeptor, erhalten durch rekombinante Verfahren in Hefe, misst, wird zum Bestimmen der Östrogenrezeptor-Bindungsaffinität für die erfindungsgemäße Verbindung verwendet. Die in diesem Assay verwendeten Materialien sind: (1) Assaypuffer, TD-0,3 (enthaltend 10 nM Tris, pH 7,6, 0,3 M Kaliumchlorid und 5 mM DTT, pH 7,6); (2) Der verwendete Radioligand ist [3H]-Östradiol, erhalten von New England Nuclear; (3) der verwendete kalte Ligand ist Östradiol, erhalten von Sigma (4), rekombinantem Humanöstrogenrezeptor hER.
  • Eine Lösung der Verbindung wird in TD-0,3 mit 4%igem DMSO und 16%igem Ethanol hergestellt. Das tritiierte Östradiol wird in TD-0,3 gelöst, sodass die Endkonzentration in dem Assay 5 nM war. Das hER wird auch verdünnt mit TD-0,3, sodass 4–10 μg des Gesamtproteins in jeder Assayvertiefung vorlagen. Unter Verwendung von Mikrotiterplatten empfing jedes Inkubat 50 μl kaltes Östradiol (nicht-spezifisches Binden) oder die Verbindungslösung, 20 μl des tritiierten Östradiols und 30 μl der hER-Lösungen. Jede Platte enthält dreifach Gesamtbindungs- und variierende Konzentrationen der Verbindung. Die Platten werden über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bindungsreaktion wird dann durch Zugeben und Mischen mit 100 ml 3%igem Hydroxylapatit in 10 mM Tris, pH 7,6, und Inkubation für 15 Minuten bei 4°C beendet. Die Gemische werden zentrifugiert und das Pellet viermal mit 1% Triton-X100 in 10 mM Tris, pH 7,6, gewaschen. Die Hydroxylapatit-Pellets werden in Ecoscint A suspendiert und radioaktiv unter Verwendung von Beta-Szintigraphie bewertet. Der Mittelwert von allen dreifachen Datenpunkten (Zählungen pro Minute, cpm) wird bestimmt. Spezifisches Binden wird durch Subtrahieren der spezifischen cpm (definiert als Zählungen, die nach Abtrennung des Reaktionsgemisches, das rekombinanten Rezeptor, Radioligand und überschüssigen unmarkierten Liganden enthält, verbleibt) von den gesamt gebundenen cpm (definiert als Zählungen, die nach Abtrennung von Reaktionsgemisch, das nur rekombinanten Rezeptor, Radioliganden enthält, verbleibt) berechnet. Die Verbindungsstärke wird mit Hilfe von IC50-Bestimmungen (die Konzentration einer Verbindung, die benötigt wird zur Inhibierung von 50% des gesamten spezifisch tritiierten gebundenen Östradiols) bestimmt. Spezifisches Binden in Gegenwart von variierenden Konzentrationen der Verbindung wird als Prozent spezifisches Binden von gesamt spezifischem Radioligandenbinden bestimmt und berechnet. Die Daten werden als Prozent Inhibierung durch eine Verbindung (linearer Maßstab) gegen die Konzentration der Verbindung (logarithmischer Maßstab) aufgetragen.
  • Wirkung auf Gesamtcholesterinspiegel
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf den Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin wird in der nachstehenden Weise gemessen. Blutproben werden über Herzpunktur von anästhesierten weiblichen (S-D) Ratten, 4–6 Monate alt, gesammelt, welche bilateral ovariektomesiert und mit der Verbindung (10–1000 μg/kg/Tag beispielsweise sc oder oral für 28 Tage oder mit Träger für die gleiche Zeit) behandelt oder scheinoperiert wurden. Das Blut wird in einem Röhrchen, welches 30 μl 5%iges EDTA (10 μl EDTA/1 ml Blut) enthält, angeordnet. Nach Zentrifugieren bei 2500 U/min für 10 Minuten bei 20°C wird das Plasma gewonnen und bei –20°C Einheitsassay gelagert. Das Gesamtcholesterin wird unter Verwendung eines enzymatischen Standard-Bestimmungskits von Sigma Diagnostics (Verfahren Nr. 352) bewertet.
  • Wirkung auf Fettsucht
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit dem Alter von 10 Monaten, Gewicht ungefähr 450 Gramm, werden scheinoperiert (Schein) oder ovariektomisiert (OVX) und oral mit Träger, 17a Ethinyl-Östradiol bei 30 mg/kg/Tag oder der erfindungsgemäßen Verbindung bei 10–1000 mg/kg/Tag für 8 Wochen behandelt. Es gibt 6 bis 7 Ratten in jeder Untergruppe. Am letzten Tag der Studie wird die Körperzusammensetzung von allen Ratten unter Verwendung von Dualenergie-Röntgenabosorptiometrie (Hologic QDR-1000/W), ausgestattet mit Ganzkörperscansoftware, bestimmt, was die Anteile der Fettkörpermasse und Magerkörpermasse zeigt.
  • Eine Senkung der Fettkörpermasse weist aus, dass die erfindungsgemäße Verbindung beim Vorbeugen und Behandeln von Fettsucht verwendbar ist.
  • Die Heilmittel gegen Prostataerkrankungen, Brustkrebs, Fettsucht, kardiovaskuläre Erkrankung, Hypercholästerolemie und Osteoporose, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können an Lebewesen, einschließlich Menschen, oral oder parenteral in üblicher Form der Zubereitungen, wie Kapseln, Mikrokapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Pastillen, Pillen, Suppositorien, Injektionen, Suspensionen und Sirupen verabreicht werden.
  • Die Mittel gegen Prostataerkrankungen, Brustkrebs, Fettsucht, kardiovaskuläre Erkrankung, Hypercholesterolämie und Osteoporose, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können durch Verfahren, die üblicherweise unter Verwendung von üblichen organischen oder anorganischen Additiven, wie einem Exzipienten (beispielsweise Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talkum, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat), einem Bindemittel (beispielsweise Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Po lypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi Arabicum, Polyethylenglycol, Saccharose oder Stärke), einem Sprengmittel (beispielsweise Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcitrat), einem Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talkum oder Natriumlaurylsulfat), einem Geschmacksmittel (beispielsweise Zitronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver), einem Konservierungsmittel (beispielsweise Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben oder Propylparaben), einem Stabilisator (beispielsweise Zitronensäure, Natriumcitrat oder Essigsäure), einem Suspendiermittel (beispielsweise Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Aluminiumstearat), einem dispergierenden Mittel (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose), einem Verdünnungsmittel (beispielsweise Wasser) und einem Grundlagenwachs (beispielsweise Kakaobutter, weiße Vaseline oder Polyethylenglycol) hergestellt werden. Die Menge des Wirkbestandteils in der medizinischen Zusammensetzung kann bei einem Anteil liegen, der den gewünschten therapeutischen Effekt bewirken wird, beispielsweise etwa 0,1 mg bis 50 mg in Einheitsdosierung für sowohl orale als auch parenterale Verabreichung.
  • Der Wirkbestandteil kann gewöhnlich ein- bis viermal am Tag mit einer Einheitsdosis von 0,1 mg bis 50 mg für menschliche Patienten verabreicht werden, jedoch kann die vorstehend genannte Dosierung geeigneterweise in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht und medizinischem Zustand des Patienten und der Verabreichungsart variieren. Eine bevorzugte Dosis ist 0,25 mg bis 25 mg bei menschlichen Patienten. Eine Dosis pro Tag ist bevorzugt.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Behandeln" schließt Vorbeugen (beispielsweise prophylaktisch) und palliative Behandlung ein.
  • HERSTELLUNG I
  • Racemischer cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Schritt A
  • cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin. Eine Lösung von 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 mMol) in 20 ml absolutem Ethanol, enthaltend 1,0 g Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, wurde bei 50 psi 19 Stunden bei 20°C filtriert. Filtration und Verdampfung lieferten 863 mg (93%) cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin: 1H-NMR (CDCl3): d 3,50–3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20–4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H); MS 428 (P+ + 1).
  • Schritt B
  • Zu einer Lösung von 400 mg (0,94 mMol) des Produkts von Schritt A in 25 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C tropfenweise unter Rühren 4,7 ml (4,7 mMol) einer 1,0 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml schnell gerührtes, gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf konzentriert unter Bereitstellung von 287 mg (74% Ausbeute) der Titelsubstanz als die freie Base. 1H-NMR (CDCl3): d 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H). Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde durch Behandeln einer Lösung der freien Base mit überschüssigem 4N HCl in Dioxan, gefolgt von Eindampfung zur Trockne und Etherverreibung (MS: 415 [P+ + 1]) hergestellt.
  • Ein für die Herstellung 1 verwendbares alternatives Verfahren wird nachstehend beschrieben.
  • Schritt A
  • 1-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-l-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin: Ein Gemisch von wasserfreiem CeCl3 (138 g, 560 mMol) und THF (500 ml) wurde 2 h heftig gerührt. In einem getrennten Kolben wurde eine Lösung von 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]pyrrolidin (100 g, 370 mMol) in THF (1000 ml) auf –78°C gekühlt und n-BuLi (2,6 M in Hexanen, 169 ml, 440 mMol) wurde langsam innerhalb 20 min. zugegeben. Nach 15 min. wurde die Lösung zu der CeCl3-Aufschlämmung, gekühlt auf –78°C, über Kanüle gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei –78°C gerührt. Eine Lösung von 6-Methoxy-1-tetralon (65,2 g, 370 mMol) in THF (1000 ml) bei –78°C wurde zu dem Arylcerreagens über die Kanüle gegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde für insgesamt 16 h gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und 3 N HCl (500 ml) und Et2O (500 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren für 15 min. wurden die Schichten abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Et2O (2x) weiter gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung von 6-Methoxy-1-tetralon (22 g). Die wässerige Schicht wurde mit 5 N NaOH auf pH 12 basisch gemacht und 15%iges wässeriges (NH4)2CO3 (1000 ml) wurde zugegeben. Das wässerige Gemisch wurde mit CH2Cl2 (2x) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung eines braunen Öls. Verunreinigungen wurden abdestilliert (110–140°C C 0,2 mmHg) unter Gewinnung des Produkts (74 g, 57%). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): d 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92–6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
  • Schritt B
  • 1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin: Pyridiniumbromidperbromid (21,22 g, 60,55 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-(2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin (23 g, 72 mMol) in THF (700 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch eine Celitelage mit Hilfe von THF filtriert. Der weißliche Feststoff wurde in CH2Cl2 und MeOH gelöst und wurde von dem Celite abfiltriert. Die organische Lösung wurde mit 0,5 N wässeriger HCl, gefolgt von gesättigter NaHCO3 (wässerig) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung eines braunen Feststoffs (21,5 g, 83%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
  • Schritt C
  • 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid): Zu einem Gemisch von 1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin (19 g, 44 mMol), Phenylboronsäure (7,0 g, 57 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphonium)palladium (1,75 g, 1,51 mMol) in THF (300 ml) wurde Na2CO3 (13 g, 123 mMol) in H2O (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit H2O, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 17,96 g eines braunen Feststoffs. Der Rückstand wurde in einem 1 : 1-Gemisch von CH2Cl2 und EtOAc (250 ml) gelöst und 1 N HCl in Et2O (100 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren für 2 h wurde das Produkt aus der Lösung kristallisieren lassen und 11 g Material wurden durch Filtration ge sammelt. Aufkonzentrierung der Mutterlauge zu ihrem halben Volumen lieferte zusätzlich 7,3 g Produkt.
  • Schritt D
  • cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin: 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid) (75 g, 162 mMol) wurde in 1000 ml EtOH und 300 ml McOH gelöst. Trockenes Pd(OH)2 auf Kohlenstoff wurde zugegeben und das Gemisch wurde an einem Parr-Schüttler bei 50°C und 50 psi 68 h hydriert. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde in CH2Cl2 gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3 (wässerig) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffs (62,6 g, 90%).
  • Schritt E
  • cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol: Ein Gemisch von cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-phenoxy]ethyl}pyrrolidin (12 g, 28 mMol), Essigsäure (75 ml) und 48%iger HBr (75 ml) wurde 15 h auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Hydrobromidsalz (9,6 g, 69%) wurde in CHCl3/MeOH gelöst und wurde mit gesättigter NaHCO3 (wässerig) gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit CHCl3/MeOH weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von Produkt als einen weißlichen Schaum. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
  • BEISPIEL 1 (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-tartrat
    Figure 00140001
  • Das racemische Amin von Herstellung 1 (5 g, 12,1 mMol) in einem 95 : 5-Gemisch von absolutem Ethanol/Wasser (50 ml) wurde mit einer Lösung von D-Weinsäure (1,83 g, 12,1 mMol) in einem 95 : 5-Gemisch von absolutem Ethanol/Wasser (20 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter mildem Rückfluss erhitzt und ergab eine homogene Lösung. Nach Erhitzen für 10 Minuten wurde das Gemisch abkühlen lassen und bei Umgebungstemperatur (–25°C) über Nacht gerührt. Das Salz fiel als weiße Feststoffe aus und wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit absolutem Ethanol (20 ml) gewaschen und trockengesaugt. Die gesammelten weißen Feststoffe (3,75 g) wurden unter Hausvakuum bei Raumtemperatur (–25°C) weiter getrocknet zur Gewinnung von 2,77 g (81% der Theorie). Chirale HPLC-Assay des Salzes wies eine optische Reinheit von 95 : 5 zugunsten des gewünschten Enantiomers aus.
  • Die weißen Feststoffe (2,77 g) wurden in einem 95 : 5-Gemisch von absolutem Ethanol/Wasser (28 ml) suspendiert, unter Rühren für 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht granuliert. Die weißen Feststoffe wurden durch Saugfiltration gesammelt, mit Ethanol (15 ml) gewaschen und trockengesaugt. Nach Trocknen unter Hausvakuum bei Raumtemperatur wurden 2,48 g (95% der theoretischen Ausbeute) des erneut gelösten Salzes mit einer optischen Reinheit von >99 : 1, wie durch chirales HPLC-Assay beurteilt, erhalten.

Claims (4)

  1. Verbindung, nämlich (-)cis-6(S)-Phenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-tartrat.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, kardiovaskulärer Erkrankung, Hyperlipidämie, prostatischer Erkrankung, erhöhten Cholesterinspiegeln, Fettsucht, Brustkrebs oder Endometreose.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfasst: (a) Auflösen von racemischem oder teilweise optisch angereichertem cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yleth-oxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in siedendem wässerigen Ethanol zur Bildung einer Lösung; (b) Zugeben einer äquimolaren Menge in wässerigem Ethanol gelöster D-Weinsäure zu der Lösung zur Bildung einer zweiten Lösung; (c) Kühlen der zweiten Lösung; und (d) Sammeln des in Schritt (c) gebildeten Produkts.
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