KR100568380B1 - 저 투약량 약학 조성물의 제조 방법 - Google Patents
저 투약량 약학 조성물의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100568380B1 KR100568380B1 KR1020037014223A KR20037014223A KR100568380B1 KR 100568380 B1 KR100568380 B1 KR 100568380B1 KR 1020037014223 A KR1020037014223 A KR 1020037014223A KR 20037014223 A KR20037014223 A KR 20037014223A KR 100568380 B1 KR100568380 B1 KR 100568380B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- active ingredient
- amount
- cis
- present
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 77
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 40
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 19
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- -1 2-piperidin-1-yl-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 3
- NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 1-[2-[4-[(1r,2s)-6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004786 2-naphthols Chemical class 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical group COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 제조 공정동안 활성 성분의 손실을 감소시키기 위해 이산화규소를 이용하는, 균일한 약물 분배 및 효능을 갖는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 저 투약량 정제 조성물의 제조에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 균일한 약물 분배 및 효능을 갖는 약학 조성물의 제조 방법(이로부터 제조되는 조성물 및 약제 포함), 특히 제조 공정동안 활성 성분의 손실을 감소시키기 위해 이산화규소를 함유하는 저 투약량 정제 조성물의 제조에 사용하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
미국 특허 제 5,552,412 호는 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질병, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 강력하고 경구 활성인 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS)(예를 들면, 테트라하이드로나프탈렌-2-올)의 한 부류를 개시하고 있다. 이들 특정한 SERMS는 현재 시판되고 있는 SERMS(예를 들면, 랄록시펜(raloxifene))에 비해 개선된 경구 생체 이용률 때문에 관심의 대상이 되고 있다. 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시된 SERMS는 매우 강력하므로 저 투약량 형태를 가능하게 한다. 그러나, 더 낮은 투약량 범위에서 조성물의 제형은 약물 제품 제조 공정에서 일관된 효능 및 균일성을 유지하는데 있어 문제점을 나타낸다. 블렌딩 단계에서 활성 SERM이 노출되는 금속 표면(예를 들면, 금속 블렌더의 블레이드 및 용기 표면과의 접촉)에 달라붙거나 흡착되어 활성 성분이 손실되는 것이 특히 관심의 대상이다. 비록 작은 규모의 장치에서는 금속 표면에 부착된 활성 성분을 회수하기 위해 손으로 브러싱하는 단계를 효과적으로 수행할 수 있지만, 손으로 브러싱하는 단계는 생산 규모 환경에서는 효율적이지 않거나 바람직하지 않다. 액체 공정은 약물 제품 제조동안의 약물 손실 문제를 최소화할 수 있지만, 산화에 민감한 화합물(예를 들면, 테트라하이드로나프탈렌-2-올 유도체) 때문에 활성 성분을 분해시키지 않고 액체 공정을 수행하기는 매우 어렵다. 따라서, 약제, 특히 저 투약량 함량을 갖는 약제를 제조하는 동안 금속 표면에 활성 성분이 점착되는 것을 최소화하는 개선된 제제 및 공정이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 균일한 약물 분배 및 효능을 갖는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 (1) 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 적절한 시간(약 5분)동안 고전단 과립화기에서 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 생성하는 단계; (2) 활성 성분을 과립화기에 첨가하고, 추가의 시간(약 10 내지 15분)동안 블렌딩하여 활성 블렌드를 형성하는 단계; (3) 활성 블렌드를 과립화기로부터 블렌더로 이동시키는 단계; (4) 선택적으로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 활성 블렌드에 첨가하는 단계; 및 (5) 적절한 시간(약 5분)동안 블렌딩하여 활성 성분의 균일한 분배 및 균일한 효능을 갖는 약학 조성물을 형성하는 단계를 (순서대로) 포함한다. 그런 다음, 생성된 블렌딩된 조성물을 바람직한 단위 투여 형태로 추가로 가공할 수 있다. 바람직한 투여 형태에서, 활성 성분은 단위 투여 형태의 약 0.01 내지 10.0mg(바람직하게는 단위 투약 형태당 약 0.05 내지 약 5.0mg, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4.0mg, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.5mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5mg)의 양으로 존재하고, 이산화규소는 단위 투여 형태당 약 0.1 내지 약 2중량%(보다 바람직하게는 단위 투여 형태의 약 0.15 내지 약 1.0중량%, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.75중량%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 개시된 방법을 이용하여 제조되는 약학 조성물이 제공된다. 특히, 활성 성분(바람직하게는 라소폭시펜(lasofoxifene)), 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하며, 여기서 활성 성분이 4.0 w/w% 미만(보다 바람직하게는 약 0.1 w/w% 이상 내지 4 w/w% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 0.01 w/w% 이상 내지 약 3.5 w/w% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1 w/w% 이상 내지 약 2.5 w/w% 이하)의 양으로 존재하고, 이산화규소가 약 0.1 내지 약 2중량%의 양으로 존재하는 저 투약량 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 상기 개시된 방법에 의해 단위 투여 형태, 특히 저 투약량 형태로 제조된 약제가 제조된다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "균일한 분배"는 10개의 개별적인 블렌드 시료가 이 론적인 강도의 90 내지 110%의 효능을 달성하고 모든 블렌드 시료에 대해 RSD가 5% 미만이어야 한다는 FDA 기준(Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, 1999년 8월 출간)을 만족하는 블렌딩된 혼합물을 의미한다.
용어 "균일한 효능"은 제조 공정 내내 약 90%이상의 약물 물질 활성 수준을 유지하는 블렌딩된 혼합물을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 적합성이 있어야만 함을 의미한다.
용어 "활성 성분"은 치료 활성 화합물, 또한 이의 임의의 전구약물, 그리고 상기 화합물과 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 의미한다.
용어 "적절한 시간" 또는 "적합한 시간"은 바람직한 효과 또는 결과를 수득하는데 필요한 시간을 의미한다. 예를 들면, 블렌딩된 혼합물이 주어진 용도의 허용가능한 질적 범위내에서 효능 분배에 도달할 때까지 혼합물을 블렌딩할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 투여" 또는 "단위 투약량"은 바람직한 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정의 양의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 단위 투여 또는 단위 투약량은 본원에서 "단위 투여형"으로 언급되는 정제, 캡슐, 샤세 등의 형태일 수 있다.
본 발명은 매우 강력한 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 제조하는 동안 균일성 및 효능을 유지하기 위한 방법을 제공한다. 이 공정에는 약학 조성물 또는 약제의 제조 과정동안 장치의 금속 표면에 달라붙는 활성 성분의 손실을 감소시키기 위한 수단이 포함된다. 특히 흥미로운 활성 성분은 하기 화학식 I의 SERM 화합물, 이의 전구약물, 또는 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:
상기 식에서,
E 및 B는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;
R1은 수소, 하이드록시, 플루오로 또는 클로로이고;
G는 
, 
또는 
이다.
바람직한 화합물에는 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및 1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이 포함된다. 보다 바람직한 화합물은 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올; 이의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 매우 강력한 화합물로서, 제조 과정동안 조작자 노출을 감소시키기 위해 특별한 처리를 요구한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 산화에 민감하여, 약물 제품 제조 동안 과산화물 오염물(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 물질 및 액체의 사용을 제한 또는 배제할 수 있다. 정제를 제조하는 통상적인 방법으로서, 정제로 압축하기 전에 습식 또는 건식 과립화 단계가 수행된다.
건식 과립화를 위한 혼합 과정의 유형은 (i) 배치식(batch)과 (ii) 연속식이라는 두가지의 넓은 카테고리로 나누어질 수 있다. 약업계에서 사용되는 가장 통상적인 유형은 제제의 서브-로트(lot) 또는 전체 로트를 한번에 혼합하는 배치식이다. 배치식 혼합기에서는 전체 혼합기 쉘 또는 바디의 회전에 의해 입자를 이동시킨다. 상이한 유형의 배치식 혼합기의 도식도 및 상세한 설명에 대해서는 리버만(Lieberman, H.A.), 라흐만(L. Lachman) 및 슈바츠(J. B. Schwartz)의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Marcel Dekker, Inc., New York, pp 40-57(1990)]을 참조한다.
블렌드/밀/블렌드 건식 과립화 공정에서는, 일반적으로 다음 단계를 이용한다:
(1) 활성 성분을 적절한 크기의 체에 통과시킨 후, 적절한 시간동안 블렌더(예를 들면, 트윈 쉘 블렌더)에서 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 생성하는 단계;
(2) 부형제 블렌드를 적절한 크기의 체에 여과하고, 여과된 부형제 블렌드 일부를 활성 성분을 함유하는 블렌더에 첨가하는 단계;
(3) 혼합물을 적절한 시간동안 블렌딩하는 단계;
(4) 활성 블렌드를 적절한 크기의 스크린을 통해 여과시키는 단계;
(5) 블렌더에 남아있는 여과된 부형제 블렌드의 절반, 및 단계 (4)에서 얻은 여과된 활성 블렌드를 블렌더에 넣는 단계;
(6) 혼합물을 적절한 시간동안 블렌딩하는 단계;
(7) 나머지 여과된 부형제 블렌드를 활성 혼합물에 첨가하고, 적절한 시간동안 블렌딩하는 단계;
(8) 단계 (7)에서 얻은 블렌딩된 혼합물을 밀을 통해 여과시키는 단계;
(9) 단계 (8)에서 얻은 활성 혼합물을 적절한 시간동안 블렌더에서 블렌딩시키는 단계; 및
(10) 임의의 추가적 부형제, 담체 또는 희석제를 첨가하고, 물질의 허용가능한 분배를 수득할 때까지 블렌딩하는 단계.
통상적인 블렌드/밀/블렌드 건식 과정은 여러 단점을 나타낸다. 예를 들면, 이는 노동 집약적이고, 조작시 분진이 날리므로 조작자가 활성 성분에 노출될 가능성이 증가하고, 금속 표면에의 노출이 증가하여 효능이 손실될 위험이 커진다. 또한, 입자 크기 분포가 광범위하고 입자 밀도가 크게 상이한 혼합물의 경우에 분리시 문제가 관찰된다. 텀블링식 블렌더는 입자의 응집 형성을 감소시킬만한 충분한 전단력을 제공할 수 없기 때문에 일반적으로 미세 입자 시스템에는 적합하지 않고, 만일 분말이 자유 유동하면, 저 투약량 활성 성분의 첨가를 위해 일련의 희석이 요구된다.
상기 개시된 건식 과립화 공정을 사용하여 화학식 I의 화합물을 함유하는 제제를 블렌딩하는 경우, 과립화 입자에 따라 효능을 비-균일적으로 분포함이 관찰된다. 통상적인 습식 과립화 공정에서는 비록 조작자가 활성 성분에 노출될 가능성이 크게 감소되지만, 활성 성분이 공정동안 액체 및 용해된 산소에 노출되어 화합물의 산화 가능성을 증가시킨다. 습식 과립화 공정에서 화학식 I의 화합물의 화학적 불안정성을 감소시키기 위한 시도는 성공적이지 않았다. 그러나, 본 출원인은 건식 공정에 사용하기 위해 변형된 고전단 습식 공정 블렌딩 장치를 이용하면 통상적인 건식 및 습식 과립화 공정 동안 관찰되는 조작자의 약물 노출 및 산화에 의한 활성 성분의 분해 감소 둘 모두가 해결됨을 발견하였다.
고속 과립화기는, 성분들을 혼합하고, 혼합기 용기에서 사점(dead spot)을 없애며, 고속 쵸퍼(chopper) 블레이드에 혼합기 내용물을 제공하여 성분들이 잘 섞이도록 하는, 큰 혼합기-스크래퍼(scraper) 블레이드를 보유한, 정지상 쉘 혼합기이다. 이 장치는 매우 빠르고, 잘 섞인 고체/고체 혼합을 제공한다. 수직형 혼합기(예를 들면, 독일 파데르본 소재의 뢰디즈 인더스트리즈(LODIGE Industries); 메릴랜드주 콜롬비아 소재의 니로 인코포레이티드(NIRO Inc.); 및 독일 오스나브루에크 소재의 디오스나 디에르크스 운트 조에네 게엠바하(DIOSNA Dierks & Soehne GmbH)에서 시판하는 장치)에서, 회전 혼합 임펠러는 고속 원심분리에 의해 입자들을 혼합하여, 물질을 매우 유체화된 상태로 와동시킨다. 매우 고속으로 회전하는 쵸퍼는 물질이 상승하면서 회전하는 것을 차단하고, 제품을 수직 흐름으로 변환시킨다. 보다 상세한 설명을 보려면 레코드(Record, P.C.)의 문헌[Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65(1979)]을 참조한다. 다른 적합한 고속 과립화기에는 스펙트럼(상표명, Spectrum) 및 파마 매트릭스(상표명, Pharma Matrix)(둘 모두 메릴랜드 콜롬비아 소재의 니로 파마 시스템스(Niro Pharma Systems)로부터 입수가능)가 포함된다.
본 발명은 다음 단계들을 포함하는 건식 공정을 제공한다:
(1) 고전단 과립화기에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 적절한 시간동안 블렌딩하는 단계;
(2) 활성 성분을 과립화기에 첨가하고, 추가의 시간동안 블렌딩하여 활성 블렌드를 형성하는 단계;
(3) 활성 블렌드를 과립화기로부터 블렌더로 이동시키는 단계;
(4) 선택적으로, 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(5) 적합한 시간동안 블렌딩하여 조성물중에 균일한 분포의 활성 성분을 갖는 최종 약학 조성물을 형성하는 단계.
최종 약학 조성물은 단위 투여형(예를 들면, 정제, 캡슐 또는 샤세)으로 가공된 후 배포를 위해 포장된다. 가공 단계는 특정한 단위 투여 형태에 따라 다양할 것이다. 예를 들면, 정제는 일반적으로 가압 하에 바람직한 형태로 압축되고, 캡슐 또는 샤세는 단순한 충진 조작을 이용한다. 당업자들은 다양한 단위 투여형의 제조에 이용되는 공정들에 매우 익숙하다.
활성 블렌드는 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 활성 성분이 적용되는 수단 및 목적에 따라 변화될 것이다. 일반적으로, 정제 제제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 이의 혼합물과 같은 물질들을 포함한다. 적합한 희석제는 다양한 유형의 전분, 락토즈, 만니톨, 카올린, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 무기 염(예를 들면, 염화 나트륨), 분말 당 및 분말 셀룰로즈 유도체를 포함한다. 블렌드의 내용물 균일성을 보증하기 위해서, 약 30 마이크론 이하의 체적 평균 직경을 갖는 입자 크기의 약물 물질이 바람직하게 사용된다. 바람직한 희석제는 미세결정성 셀룰로즈(예를 들면, 펜실바니아주 필라델피아 소재의 에프엠씨 파마슈티칼(FMC Pharmaceutical)에서 시판하는 아비셀(등록상표, Avicel) PH102 또는 PH101) 및 락토즈이다. 미세결정성 셀룰로즈의 평균 입자 크기는 일반적으로 약 90 내지 약 200㎛ 범위이다. 적합한 등급의 락토즈에는 무수 락토즈(약 152㎛ 평균), 락토즈 일수화물 및 분무 건조된 락토즈(예를 들면, 패스트 플로(상표명, Fast Flo) 락토즈, 약 87㎛의 평균, 위스콘신주 바라부 소재의 포레모스트 코포레이션(Foremost Corp)에서 시판)가 포함된다.
경우에 따라, 결합제가 첨가될 수 있다. 적합한 결합제에는 셀룰로즈(예를 들면, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 및 하이드록시메틸셀룰로즈), 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 당(예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 프락토즈 및 글루코즈), 천연 및 합성 고무(예를 들면, 아카시아, 알기네이트 및 아라비아 고무) 및 왁스와 같은 물질이 포함된다.
윤활제는 전형적으로 정제 및 펀치(punches)가 다이에 점착하는 것을 방지하기 위해 정제 제형에서 사용된다. 적합한 윤활제에는 미끄러운 고체, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 가벼운 무수 규산 및 수소화된 식물성 오일이 포함된다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
투여형을 붕괴시켜 화합물을 방출시키도록 붕해제 또한 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 붕해제에는 전분(예를 들면, 옥수수 또는 감자 전분 및 하이드록시프로필 전분), 클레이, 셀룰로즈(예를 들면, 셀룰로즈, 목재 셀룰로즈, 메틸- 또는 에틸-셀룰로즈, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈), 아가, 알긴(예를 들면, 알긴산), 분말화된 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 감귤류 펄프, 벤토나이트, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 시트르산칼슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고무(예를 들면, 구아 고무)가 포함된다.
기타 유용한 첨가제로는 용해를 지연시키는 시약(예를 들면, 파라핀), 재흡수 촉진제(예를 들면, 4차 암모늄 화합물), 표면활성화제(예를 들면, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트), 흡착성 담체(예를 들면, 카올린 및 벤토나이트), 방부제, 감미제, 착색제, 향료(예를 들면, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 안정화제(예를 들면, 시트르산 또는 시트르산 나트륨), 결합제(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 및 이의 혼합물과 같은 물질이 포함된다.
초기 블렌딩 단계에서 성분들을 고전단 과립화기에 첨가하는 순서는 매우 다양하다. 바람직하게는, 고전단 볼(bowl)에 제일 먼저 약물 물질을 첨가하지는 않는다. 고전단 과립화기에서 블렌딩되는 전형적인 블렌딩 시간은 약 10분 내지 약 15분이다. 비록 15분 이상의 블렌딩 시간을 사용할 수 있지만, 블렌드가 다시 분리되지 않도록 주의해야만 한다. 과립화기 임펠러 속도는 전형적으로 유니트 성능의 약 55 내지 65%이고, 쵸퍼는 바람직하게는 가장 느린 속도로 설정되어 운행된다. 임펠러 속도가 과하면 블렌드를 유체화시켜 블렌드 효능을 손실시킬 수 있다.
고전단 블렌딩 단계 후에, 활성 블렌드를 트윈 쉘 "V" 또는 빈 블렌더(bin blender)에서 블렌딩시킨다. 소규모 로트는 약 15분까지 성공적으로 블렌딩되기는 하지만, 전형적인 블렌딩 시간은 약 5분이다. 그런 다음, 윤활제를 활성 블렌드에 첨가하고, 트윈 쉘 "V" 또는 빈 블렌더에서 약 5분동안 블렌딩시킨다.
상기 개시된 방법은 활성 성분들을 별로 분해시키지 않으면서, 활성 성분을 효율적으로 혼합시키고 보다 균일하게 분배시키지만; 장치(예를 들면, 블레이드 및 용기 표면)의 금속 표면에 화합물이 점착되거나 달라붙음으로써 활성 성분이 손실되는 것은, 특히 저 투약량 제제(예를 들면, 투여 단위당 4mg 미만)의 경우, 추가적 문제점을 나타낸다. 활석과 같은 활주제의 첨가로는 문제가 해결되지 않았다. 비록, 활석을 제제에 첨가하면 블렌딩 과정에서 활성 성분의 손실이 감소되기는 했지만(효능이 블렌딩된 조성물의 77.2%에서 91.0%로 증가한다), 활석으로는 금속 표면에 대한 점착을 완전히 방지할 수 없었다. 활석 제제를 블렌딩한 후, 손으로 브러싱하는 단계를 수행하였을 경우, 효능이 96.8%로 증가하는 것이 관찰되었으며, 이는 활성 성분의 약 5 내지 약 6%가 금속 표면에 여전히 달라붙어 있음을 의미한다. 화학식 I의 화합물처럼 매우 강력한 활성 성분이 5 내지 6% 손실되는 것은 심각하다. 그러나, 이산화규소(예를 들면, 메릴랜드주 콜롬비아 소재의 더블유. 알. 그레이스(W. R. Grace)에서 시판하는 실로이드(상표명, Syloid) 244FP)를 제제에 첨가하면, 손으로 브러싱하는 단계를 추가하지 않고서도 효능이 블렌딩된 조성물의 77.2%에서 96.3%로 증가하는 것이 관찰되었다.
비록 약학 제제에 이산화규소를 첨가하는 것이 분말 블렌드의 유동성을 개선하고, 정제의 중량 변화를 최소화하기 위해 사용된 것이지만, SiO2를 혼입하면(상기 관찰된 바와 같이) 가공 장치의 금속 표면으로의 흡착 또는 접착으로 인한 활성 성분의 손실이 감소되는 예상치 못한 놀라운 결과가 나타난다. 다양한 이산화 규소를 많은 상업적 판매자로부터 구할 수 있고, 이는 당업자들에게 잘 공지되어 있다. 특히 유용한 이산화규소는 규소 화합물의 증기상 가수분해에 의해 제조되는 마이크론 미만의 훈증 실리카인 콜로이드성 이산화규소, 예를 들면, 사염화규소이다. 콜로이드성 규소는 매사추세츠주 보스톤 소재의 캐봇 코포레이션(Cabot Corporation)(카브-오-실(상표명, Cab-O-Sil)); 독일 뒤셀도르프의 데구사 인코포레이티드(Degussa Inc.)(에어로실(상표명, Aerosil)); 델라웨어주 윌밍톤 소재의 이. 아이. 듀퐁 앤드 캄파니(E.I. DuPont & Co.); 및 메릴랜드주 콜롬비아 소재의 더블유, 알. 그레이스 앤드 캄파니(실로이드(상표명, Syloid))를 포함하여 다양한 공급원에서 구할 수 있는 무정형 분말이다. 또한 콜로이드성 이산화규소는 콜로이드성 실리카, 훈증 실리카, 가벼운 무수 규산, 규산 무수물 및 훈증된 이산화규소로서 알려져 있다. 다양한 시판 등급의 콜로이드성 이산화규소가 제조 과정의 변형에 의해 제조되고 있다. 이들 변형은 실리카 함량, 비중, 굴절 지수, 색 또는 무정형 형태에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 이들 변형은 콜로이드성 이산화규소 제품의 입자 크기, 표면적 및 벌크 밀도를 변화시키는 것으로 알려져 있다. 이산화규소의 평균 입자 크기는 일반적으로 약 15㎛/벌크 밀도 (약 21.0lbs/ft3(336kg/m3)) 이하이다. 바람직하게, 이산화규소는 무수 분말 형태이고 액체 현탁액 형태가 아니다.
이산화규소는 일반적으로 투여형의 약 0.1 내지 약 2중량%의 양, 바람직하게는 투여형의 약 0.15 내지 약 1.0중량%의 양, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.75중량%의 양으로 존재한다.
화학식 I의 화합물의 제조 과정은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시되어 있고, 라세미 혼합물의 분리는 국제특허공개 제 WO97/16434 호에 개시되어 있다. 활성 성분은 그대로 사용되거나, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기산 및 유기산으로부터 유래된 무독성 산 부가 염을 의미한다. 적합한 염 유도체에는 할라이드, 티오시아네이트, 설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 아릴설포네이트, 알킬설페이트, 포스포네이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스포네이트, 알카노에이트, 사이클로알킬알카노에이트, 아릴알코네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말리에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트 및 트리플루오로아세테이트 등이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 타르트레이트(특히, D-타르트레이트) 또는 시트레이트이다. 바람직한 화합물은 라소폭시펜(시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올)이다. 활성 성분은 일반적으로 약 10 %w/w 미만의 양으로 약학 조성물에 존재한다. 저 투약량 용도의 경우, 활성 성분은 전형적으로 4.0 %w/w 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 %w/w이상 내지 4 %w/w 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 %w/w 이상 내지 3.5 %w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1 %w/w이상 내지 2.5 %w/w 이하의 양으로 약학 조성물에 존재한다.
약학 조성물은 단위 투여량당 약 0.05 내지 약 10.0mg의 활성 성분, 바람직하게는 단위 투여량 당 약 0.1 내지 약 5.0mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 정제 크기(즉, 단위 투여형)는 전형적으로 약 100 내지 600mg이다. 본원에 사용되는 "저 투약량 형태"는 약 5.0mg 미만의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형을 의미한다. 전형적인 저 투약량 형태는 약 0.01 내지 약 5.0mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4.0mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.5mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 2.5mg의 활성 성분을 함유한다.
예를 들면, 0.25mg, 0.1mg 및 0.05mg 정제를 위한 정제 제형은 전형적으로 약 0.14 %w/w 활성 성분을 함유하는 블렌드로 구성되고, 정제 크기는 적절한 투약량을 수득하기 위해 변화되지만, 0.5mg 정제 제제는 일반적으로 약 0.68 %w/w의 활성 성분을 갖는 블렌드를 함유한다. 최종 약학 조성물 내의 활성 성분의 농도는 일반적으로 제제에 첨가된 희석제(예를 들면, 락토즈)의 양을 증가시키거나 감소시켜 조절된다.
정제는 일반적으로 회전식 프레스에서 압축에 의해 제조된다. 그러나, 정제 형성에 사용되는 특별한 방법은 비한정적이고 당업자들에게 잘 공지되어 있다. 정제를 형성한 후, 정제는 종종 하나 이상의 코팅물으로 코팅된다. 정제는 향을 차폐하기 위해, 밀봉제로서 작용하도록 및/또는 정제 표면에 로고 또는 상표를 인쇄하기 위한 수용체로 작용하도록 필름-형성 보호제(들)로 코팅될 수 있다. 통상적 코팅은 당 코팅(예를 들면, 슈크로즈 또는 소비톨 코팅)이다. 다른 방법으로는, 정제의 용해성을 변형시키기 위해 정제를 필름-형성 보호제(들)로 코팅할 수 있다. 예를 들면, 소정의 시간동안 용해에 저항하여 활성 성분을 지연 또는 연장 방출할 수 있는 필름-형성 코팅으로 정제를 코팅할 수 있다. 적합한 필름-형성 보호제에는 셀룰로즈(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. 또한 코팅 제제는 첨가제, 예컨대, 가용화제(예를 들면, 트리아세틴), 방부제, 감미제, 향료, 착색제, 및 약물에 우아한 형태를 제공하기 위한 기타 공지의 첨가제를 포함할 수 있다. 제형중에 만니톨과 같은 좋은 맛을 내는 물질을 다량 사용함으로써 화합물들은 또한 씹어먹는 정제로서 제제화될 수 있다.
다른 방법으로는, 활성 약학 블렌드는 캡슐로 충진될 수 있다. 캡슐을 충진하는데 사용되는 캡슐 또는 방법은 특정하게 제한되지 않으며, 약학 제조 분야의 당업자들에게 잘 공지되어 있다.
약학 조성물(또는 제제)은 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 배포용 제품에는 적절한 형태로 약학 조성물을 함유하는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자들에게 잘 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 샤세, 호일 블리스터 팩 등이 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 대한 밀착된 접근을 방지하기 위한 탄성 보증 조립부를 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 전형적으로 용기의 내용물 및 임의의 적절한 경고 또는 지시를 설명하는 라벨이 부착되어 있다.
본원에서 개시된 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 특히 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질병, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 함유하는 본원에 개시된 약학 제제 및 방법은 상기 개시된 치료학적 용도를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제조된 약제의 치료 효과량이 이러한 치료 또는 예방이 필요한 인간에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 상기 언급된 바와 같은 다양한 병리학적 질환 또는 증후 및 후유증을 억제 또는 예방할 수 있는 활성 성분의 양을 의미한다. 용어 "억제"는 치료되는 개별적인 질병과 연관되거나 그로부터 발생한 병리학적 질환 또는 증후를 방해하거나, 치료하거나, 경감하거나, 호전시키거나, 휴지시키거나, 억제하거나, 진행을 느리게 하거나, 진행을 역전시키거나, 심각성을 감소시키는 것을 의미한다. 따라서, 약학 제제는 경우에 따라 의약적 치료(급성 또는 만성) 및/또는 예방 둘 모두에 사용될 수 있다. 투여량, 빈도 및 지속 시간은 치료되는 질환의 성질 및 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강상태 및 활성 성분에 대한 환자의 내성과 같은 인자에 따라 변화할 것이다. 약학 조성물 또는 약제는 하루에 1개의 일일 투여량 또는 여러 개의 투여량으로 투여될 수 있다. 처방은 약 2-3일 내지 여러 주이상 지속될 수 있다. 전형적으로, 조성물은 약 0.05 내지 약 50mg의 단위 투여량으로 하루에 1 내지 4회 인간 환자에게 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 형태에 따라 적절히 변화될 수 있다. 인간 환자에 대한 바람직한 투여 처방은 체중 kg당 약 0.25 내지 약 25mg의 일일 투여이다.
다음의 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조 및 본 발명의 약학 조성물 및 제조 과정에서의 이들의 용도를 예시한다. 비록 본 발명을 예시하기 위해 특정한 SERM 화합물(라소폭시펜)이 사용되었지만, 당 분야의 숙련된 이들은 본 공정이 본 발명을 이용함으로써 약학 조성물중의 활성 성분의 효능 및 분배의 균일성을 증가시켜서 이점을 얻을 수 있는 임의의 화합물에 대해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 실시예는 어떤 측면에서도 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니고, 그렇게 해석되어서도 안된다.
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올("라소폭시펜")의 제조
라소폭시펜은 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시된 바와 같이 제조되고, 아래에서 재현되었다.
탄소상의 수산화팔라듐 1.0g을 함유하는 20ml의 무수 에탄올중의 1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드)(1.0g, 2.16mmol)의 용액을 19시간동안 20℃, 60psi(0.41MPa)에서 수소화시켰다. 여과 및 증발시켜 863mg(93%)의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리 딘을 제공하였다.
0℃에서 25ml의 메틸렌 클로라이드중의 400mg(0.94mmol)의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘의 용액을 교반하면서 여기에 메틸렌 클로라이드중의 1.0M의 삼브롬화붕소 용액 4.7ml(4.7mmol)을 적가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응물을 100ml의 신속하게 교반되는 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 유리 염기로서 287mg(74% 수율)의 라소폭시펜을 수득하였다.
염기 용액을 디옥산중의 과량의 4N HCl로 처리한 후 건조되도록 증발시키고 에테르 저작함으로써 상응하는 하이드로클로라이드 염을 제조하였다(MS: 415[P+1]).
다른 방법으로는, 하기 개시된 공정을 이용하여 라소폭시펜을 제조한다.
1-[2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조: 무수 CeCl3(138g, 560mmol) 및 THF(500ml)의 혼합물을 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(1000ml)중의 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘(100g, 370mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuL(헥산중의 2.6M, 169ml, 440mmol)을 20분동안 서서히 첨가하였다. 15분 후에, 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃ 로 냉각된 CeCl3 슬러리에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. -78℃에서 THF(1000ml)중의 6-메톡시-1-테트랄론(65.2g, 370mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 아릴세륨 시약에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고 총 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(상표명, Celite) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 3N HCl(500ml) 및 Et2O(500ml)를 첨가하였다. 15분동안 교반한 후, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O(2x)로 추가로 세척하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여 6-메톡시-1-테트랄론(22g)을 수득하였다. 수성 층을 5N NaOH를 이용하여 pH 12까지 염기화시키고 15% 수성 (NH4)2CO3(1000ml)를 첨가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl
2(2x)로 추출하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 불순물을 증류(0.2mmHg에서 110-140℃)하여 생성물(74g, 57%)을 수득하였다.
1-[2-[4,(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조: 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(21.22g, 60.55mmol)를 THF(700ml)중의 1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(23g, 72mmol)의 용액에 부분 첨가하였다. 반응물을 60시간동안 교반하였다. 침전물을 THF를 이용하여 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 회백색 고형물을 CH2Cl2 및 MeOH중에 용해시키고 셀라이트로부터 여과하였다. 유기 용액을 0.5N 수성 HCl, 및 이어서 포화 NaHCO3(수용액)으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여, 갈색 고형물(21.5g, 83%)을 제공하였다.
1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드)의 제조: THF(300ml)중의 1-[2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘(19g, 44mmol), 페닐보론산(7.0g, 57mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스포늄)팔라듐(1.75g, 1.51mmol)의 혼합물에 H2O(100ml)중의 Na2CO3(13g, 123mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 환류 가열하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 H2O 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여 17.96g의 갈색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 EtOAc의 1:1 혼합물(250ml)에 용해시키고, Et2O(100ml)중의 1N HCl를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 생성물을 용액으로부터 결정화시키고, 11g의 물질을 여과에 의해 수집하였다. 모액을 절반의 부피로 농축하여 추가로 7.3g의 제품을 수득하였다.
시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조: 1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드)(75g, 162mmol)를 1000ml의 EtOH 및 300ml의 MeOH에 용해시켰다. 탄소상의 무수 Pd(OH)2를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 및 50psi(0.34MPa)에서 68시간동안 파르(Parr) 교반기에서 수소화시켰다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 백색 고형물을 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3(수용액)으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여 회백색 고형물(62.6g, 90%)을 수득하였다.
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 제조: 시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘(12g, 28mmol), 아세트산(75ml) 및 48% HBr(75ml)의 혼합물을 100℃에서 15시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하여 수집하였다. 하이드로브로마이드 염(9.6g, 69%)을 CHCl3/MeOH에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수용액)와 함께 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CHCl3/MeOH로 추가로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여, 회백색 포움으로서 생성물을 수득하였다.
하기 실시예는 종래의 습식 과립화 공정 및 용액 습식 과립화 공정을 본 발명(건식 과립화 공정)과 비교한다.
실시예 1
실시예 1에서 사용되는 다음 물질은 하기 열거된 상응하는 공급원으로부터 입수할 수 있다:
| 아비셀(상표명, Avicel) PH101(미세결정성 셀룰로즈) | 에프엠씨 파마슈티칼(펜실바니아주 필라델피아 소재) |
| 락토즈 패스트 플로 (상풍명, Lactose Faet Flo)316 | 포레모스트 코포레이션(위스콘신주 바라부 소재) |
| 마그네슘 스테아레이트 | 말린크로트(Mallinckrodt)(미주리주 세인트 루이스 소재) |
| 하이드록시프로필 셀룰로즈 | 헤르큘레스 인코포레이티드(버지니아주 호프웰 소재) |
| 나트륨 크로스카멜로즈 | 에프엠씨 파마슈티칼(펜실바니아주 필라델피아 소재) |
| β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 | 미국 특허 제 6,153,746 호에 개시된 방법을 이용하여 제조됨 |
| 이산화규소 | 그레이스 다비슨(Grace Davison)(메릴랜드주 콜롬비아 소재) |
| 프로솔브(상표명, ProSolv) 50(규화된 미세결정성 셀룰로즈) | 뉴저지주 패터슨 소재의 펜웨스트(Penwest) |
라소폭시펜의 종래의 습식 과립화 공정(비교 공정)
하기 성분들을 열거된 순서대로 고전단 블렌더에 첨가하였다.
| 락토즈 | 5.000g |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 17.432g |
| 나트륨 크로스카멜로즈 | 1.000g |
| 하이드록시프로필 셀룰로즈 | 1.250g |
| 이산화규소 | 0.125g |
| 라소폭시펜 | 0.068g |
혼합물을 약 15분 동안 블렌딩하였다. 블렌딩하는 동안, 적절한 양(무수 블렌드의 약 63 w/w%)의 물을 8.5분동안 첨가한 후, 추가로 30초 동안 계속 블렌딩하여 바람직한 젖은 덩어리를 수득하였다. 그런 다음, 젖은 덩어리를 진공 하에서(약 50밀리바(mB)) 약 2% 미만의 수분 수준으로 건조시켰다. 건조된 과립을 0.04인치(0.10cm) 스크린 및 1750rpm 속도로 설정된 원형 엣지 임펠러가 장착된 원추형 밀을 통해 분쇄하였다. 혼합물을 약 10분동안 터불라(Turbula) 혼합기상의 150cc들이 유리 병에서 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트(0.125g)를 혼합물에 첨가한 후, 약 5분동안 블렌딩하였다. 그런 다음, 활성 블렌드를 (펜실바니아주 호르샴 소재의 킬리안 앤드 캄파니 인코포레이티드(Kilian & Co., Inc.)에서 시판하는) 킬리안(상표명, Kilian) T100 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축하였다.
용액 습식 과립화 공정에서의 라소폭시펜 약물(비교 공정)
물(100ml)을 혼합기가 장착된 250ml들이 유리 비이커에 첨가하였다. 교반하면서, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르(0.452g)를 첨가한 후 라소폭시펜(0.113g)을 첨가하고, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 라소폭시펜이 용해되고 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 그런 다음, 하기 성분들을 하기 열거된 순서로 고전단 블렌더에 첨가하였다.
| 락토즈 | 5.000g |
| 규화된 미세결정성 셀룰로즈 | 17.540g |
| 나트륨 크로스카멜로즈 | 1.000g |
| 하이드록시프로필 셀룰로즈 | 1.250g |
혼합물을 약 2분동안 블렌딩하였다. 블렌딩하는 동안, 라소폭시펜:수용액을 3분동안 첨가하였다. 그런 다음, 젖은 덩어리를 50℃의 강제 고온 공기 오븐에서 약 1% 미만의 수분 수준까지 건조시켰다. 건조된 과립을 0.055인치(0.14cm) 스크린 및 1750rpm 속도로 설정된 원형 엣지 임펠러가 부착된 원추형 밀에 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트(0.125g)를 혼합물에 첨가한 후, 약 5분동안 블렌딩하였다. 그런 다음, 활성 블렌드를 마네스티(상표명, Manesty) F-프레스 정제 프레스(일리노이주 호프만 에스테이츠 소재의 토마스 엔지니어링 인코포레이티드(Thomas Engineering Inc.)에서 시판)를 이용하여 정제로 압축하였다.
라소폭시펜 건식 과립화 공정
하기 성분을 고전단 블렌더에 하기 열거된 순서로 첨가하였다:
| 락토즈 | 1052.25g |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 375.00g |
| 크로스카멜로즈 나트륨 | 45.00g |
| 이산화규소 | 7.50g |
| 라소폭시펜 | 5.25g |
락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨 및 이산화규소를 5분동안 블렌딩하였다. 그런 다음, 라소폭시펜을 첨가하고 약 15분동안 블렌딩하였다. 그런 다음, 활성 성분을 고전단 블렌더로부터 방출하고, 트윈 쉘 "V" 블렌더에서 약 5분동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트(7.50g)를 활성 블렌드에 첨가하고 약 5분동안 블렌딩하였다. 활성 블렌드를 벡터 프룬드(상표명, Vector Freund) 롤러 압축기 유니트상에서 롤러 압축하고, 0.033"(0.084cm) 스크린이 부착된 회전 과립화기(둘 모두 아이오와주 마리온 소재의 벡터 코포레이션(Vector Corp.) 제품)를 통해 분쇄하였다. 활성 과립을 트윈 쉘 "V" 블렌더에서 약 5분동 안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트의 다른 일부(7.50g)를 과립화물에 첨가하고, 약 5분동안 블렌딩하였다. 최종 블렌드를 킬리안 T100 회전 프레스상에서 정제로 압축하였다.
하기 표 1은 3개의 서로 다른 공정에 대해 관찰된 고압 액체 크로마토그래피에 의한 안정성 결과를 요약한 것이다.
| 라소폭시펜 안정성의 비교 | |||
| 제조 공정 | 건식 과립화 | 종래의 습식 과립화(비교용) | 용액 습식 과립화중의 약물(비교용) |
| 약물 부하율, % | 0.14 | 0.28 | 0.068 |
| 총 초기 불순물, % | 0.02 | 이용가능하지 않음 | 0.95 |
| 5℃에서 총 불순물, % | 12달에 0.13 | 6주에 0.54 | 6주에 1.43 |
| 30℃에서 총 불순물, % | 12달에 0.13 | 6주에 1.21 | 6주에 2.03 |
| 40℃/75% 상대습도에서 총 불순물, % | 6달에 0.41 | 6주에 4.3 | 6주에 3.10 |
| 50℃에서 총 불순물, % | 6달에 0.39 | 6주에 5.26 | 6주에 4.25 |
Claims (41)
- (1) 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 적절한 시간동안 고전단 과립기에서 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 생성하는 단계;(2) 활성 성분을 과립기에 첨가하고, 추가의 시간동안 블렌딩하여 활성 블렌드를 형성하는 단계;(3) 활성 블렌드를 과립기로부터 블렌더로 이동시키는 단계;(4) 선택적으로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 활성 블렌드에 첨가하는 단계; 및(5) 적절한 시간 동안 블렌딩하여 활성 성분의 균일한 분배 및 균일한 효능을 갖는 약학 조성물을 형성하는 단계를 순서대로 포함하는 균일한 약물 분배 및 효능을 갖는 약학 조성물을 제조하기 위한 건식 과립화 방법으로서,이때 상기 균일한 분배는 10개의 개별적인 블렌드 시료가 이론적인 강도의 90 내지 110%의 효능을 달성하고 모든 블렌드 시료에 대해 RSD가 5% 미만이어야 한다는 FDA 기준(Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, 1999년 8월 출판)을 만족하는 블렌딩된 혼합물을 의미하고, 상기 균일한 효능은 제조 공정 내내 90% 이상의 약물 물질 활성 수준을 유지하는 블렌딩된 혼합물을 의미하며,상기 활성 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 방법:화학식 I
상기 식에서,E 및 B는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;R1은 수소, 하이드록시, 플루오로 또는 클로로이고;G는,
또는
이다.
- 제 1 항에 있어서,(1) 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 5분동안 고전단 과립기에서 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 생성하는 단계;(2) 활성 성분을 과립기에 첨가하고, 10 내지 15분동안 블렌딩하여 활성 블렌드를 형성하는 단계;(3) 활성 블렌드를 과립기로부터 블렌더로 이동시키는 단계;(4) 선택적으로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 활성 블렌드에 첨가하는 단계; 및(5) 5 내지 15분동안 블렌딩하여 활성 성분의 균일한 분배 및 균일한 효능을 갖는 약학 조성물을 형성하는 단계를 순서대로 포함하는 건식 과립화 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,상기 활성 성분이시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 건식 과립화 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 활성 성분이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 건식 과립화 방법.
- 제 6 항에 있어서,상기 활성 성분이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염인 건식 과립화 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,약학 조성물을 단위 투여형으로 가공하는 단계를 추가로 포함하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.01 내지 10.0mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.05 내지 5.0mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.05 내지 4.0mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 건식 과립화 방법.
- 활성 성분, 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 활성 성분이 4.0 중량% 미만, 이산화규소가 0.1 내지 2 중량%의 양으로 존재하며, 상기 활성 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방용 저 투약량 약학 조성물:화학식 I
상기 식에서,E 및 B는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;R1은 수소, 하이드록시, 플루오로 또는 클로로이고;G는,
또는
이다.
- (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염, 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염이 10.0 w/w% 이하, 이산화규소가 0.1 내지 2중량%의 양으로 존재하는, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관질환, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염, 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염이 4.0 w/w% 이하, 이산화규소가 0.1 내지 2중량%의 양으로 존재하는, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방용 저 투약량 약학 조성물.
- 제 8 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.1 내지 3.5mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.1 내지 2.5mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 이산화규소가 단위 투여형의 0.1 내지 2중량%의 양으로 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 이산화규소가 단위 투여형의 0.15 내지 1.0중량%의 양으로 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 이산화규소가 단위 투여형의 0.25 내지 0.75중량%의 양으로 존재하는 건식 과립화 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 제조되는, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관질환, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- (1) 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 적절한 시간동안 고전단 과립기에서 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 생성하는 단계;(2) 활성 성분을 과립기에 첨가하고, 추가의 시간동안 블렌딩하여 활성 블렌드를 형성하는 단계;(3) 활성 블렌드를 과립기로부터 블렌더로 이동시키는 단계;(4) 선택적으로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 활성 블렌드에 첨가하는 단계;(5) 적절한 시간 동안 블렌딩하여 활성 성분의 균일한 분배 및 균일한 효능을 갖는 약학 조성물을 형성하는 단계; 및(6) 상기 약학 조성물을 단위 투여형으로 가공하는 단계를 순서대로 포함하는 건식 과립화 방법에 의하여 제조되는, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방용 약제로서,상기 활성 성분이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 약제:화학식 I
상기 식에서,E 및 B는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고;R1은 수소, 하이드록시, 플루오로 또는 클로로이고;G는,
또는
이다.
- 제 21 항에 있어서,상기 활성 성분이시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 화합물인 약제.
- 제 22 항에 있어서,상기 활성 성분이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 약제.
- 제 23 항에 있어서,상기 활성 성분이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염인 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.01 내지 10.0mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.05 내지 5.0mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.05 내지 4.0mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.1 내지 3.5mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.1 내지 2.5mg의 양으로 단위 투여형에 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 이산화규소가 단위 투여형의 0.1 내지 2중량%의 양으로 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 이산화규소가 단위 투여형의 0.15 내지 1.0중량%의 양으로 존재하는 약제.
- 제 21 항에 있어서,상기 이산화규소가 단위 투여형의 0.25 내지 0.75중량%의 양으로 존재하는 약제.
- 제 12 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.01w/w% 이상 4.0 w/w% 미만의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.01w/w% 이상 3.5 w/w% 이하의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,상기 활성 성분이 0.1w/w% 이상 2.5w/w% 이하의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 활성 성분, 이산화규소 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 활성 성분이 4.0 중량% 미만, 이산화규소가 0.1 내지 2 중량%의 양으로 존재하며, 상기 활성 성분이시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 화합물인, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방용 저 투약량 약학 조성물.
- 제 36 항에 있어서,상기 활성 성분이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 약학 조성물.
- 제 37 항에 있어서,상기 활성 성분이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염인 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서,상기 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염이 0.01w/w% 이상 4.0 w/w% 미만의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서,상기 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염이 0.01w/w% 이상 3.5 w/w% 이하의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서,상기 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염이 0.1w/w% 이상 2.5 w/w% 이하의 양으로 존재하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28784101P | 2001-05-01 | 2001-05-01 | |
| US60/287,841 | 2001-05-01 | ||
| PCT/IB2002/000766 WO2002087546A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040015226A KR20040015226A (ko) | 2004-02-18 |
| KR100568380B1 true KR100568380B1 (ko) | 2006-04-05 |
Family
ID=23104578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020037014223A KR100568380B1 (ko) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | 저 투약량 약학 조성물의 제조 방법 |
Country Status (44)
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04009259A (es) | 2002-03-28 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Lasofoxifeno racemico purificado y d-tartrato de lasofoxifeno purificado y un metodo para la purificacion efectiva del lasofoxifeno racemico. |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| EP2023745A1 (en) * | 2006-05-17 | 2009-02-18 | WM. Wrigley Jr., Company | Method of preparing a food product |
| FI20070521L (fi) | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| FI20080351A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi |
| US8951562B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
| US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
| US20080181972A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Valentina Amico | Compositions and Methods for Maintaining, Strengthening, Improving, or Promoting Eye Health |
| ES2603617T3 (es) | 2007-02-23 | 2017-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de propiedades farmacocinéticas de la terapéutica |
| KR101784647B1 (ko) | 2008-05-02 | 2017-10-11 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도 |
| EP2291233B1 (en) * | 2008-05-09 | 2019-09-04 | Atacama Labs Oy | Method for dry granulation |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| EA029996B1 (ru) | 2008-06-06 | 2018-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона |
| ES2520990T3 (es) * | 2009-01-29 | 2014-11-12 | Ucb Pharma, S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina |
| CN104083328B (zh) * | 2009-01-29 | 2017-04-12 | Ucb生物制药私人有限公司 | 包含2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的药物组合物 |
| US20140350945A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Professional Compounding Centers Of America | System and Method for Validation of Pharmaceutical Composition Formulations |
| CN103830196A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 王志刚 | 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法 |
| CN106176649B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-04-17 | 北京斯利安药业有限公司 | 叶酸vb12片及其制备方法 |
| MX2019009777A (es) * | 2017-02-17 | 2019-10-14 | Massachusetts Inst Technology | Sistemas y metodos para la fabricacion de tabletas, que incluyen tabletas farmaceuticas. |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725555A (en) * | 1967-08-01 | 1973-04-03 | Ciba Geigy Corp | Bactericidal compositions and method of killing bacteria using bis-(phenoxyphenyl) carbonates |
| US3725556A (en) * | 1970-11-12 | 1973-04-03 | D Hanssen | Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets |
| US4013785A (en) * | 1975-03-21 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same |
| GB1570993A (en) * | 1976-05-21 | 1980-07-09 | Fisons Ltd | Pharmaceutical tablet formulation |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5107331A (en) * | 1989-03-07 | 1992-04-21 | The Color Group | Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| US5928668A (en) * | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| JPH10204082A (ja) * | 1996-10-25 | 1998-08-04 | Eli Lilly & Co | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| EP0889056B1 (en) * | 1997-07-01 | 2006-04-12 | Pfizer Products Inc. | Process for making a cyclodextrin |
| US6300367B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
| US6555551B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
-
2002
- 2002-03-13 PL PL02366453A patent/PL366453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 CA CA002445519A patent/CA2445519C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 CN CNB028092554A patent/CN1240375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 CZ CZ20032959A patent/CZ20032959A3/cs unknown
- 2002-03-13 IL IL15839002A patent/IL158390A0/xx unknown
- 2002-03-13 MX MXPA03009391A patent/MXPA03009391A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 OA OA1200300274A patent/OA12596A/en unknown
- 2002-03-13 DK DK02702671T patent/DK1383482T3/da active
- 2002-03-13 UA UA2003109816A patent/UA75135C2/uk unknown
- 2002-03-13 JP JP2002584892A patent/JP2004531537A/ja not_active Ceased
- 2002-03-13 AU AU2002236166A patent/AU2002236166B2/en not_active Ceased
- 2002-03-13 BR BR0209283-2A patent/BR0209283A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EA EA200301040A patent/EA005949B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 KR KR1020037014223A patent/KR100568380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 GE GE5339A patent/GEP20053654B/en unknown
- 2002-03-13 EE EEP200300537A patent/EE200300537A/xx unknown
- 2002-03-13 AT AT02702671T patent/ATE367152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 NZ NZ528886A patent/NZ528886A/en unknown
- 2002-03-13 SK SK1355-2003A patent/SK286536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 HU HU0401391A patent/HUP0401391A3/hu unknown
- 2002-03-13 AP APAP/P/2003/002900A patent/AP2003002900A0/en unknown
- 2002-03-13 PT PT02702671T patent/PT1383482E/pt unknown
- 2002-03-13 ES ES02702671T patent/ES2286226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 EP EP02702671A patent/EP1383482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000766 patent/WO2002087546A2/en active Application Filing
- 2002-03-13 YU YUP-815/03A patent/YU81503A/sh unknown
- 2002-03-13 DE DE60221238T patent/DE60221238T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-23 US US10/131,556 patent/US7037530B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 TW TW091108572A patent/TWI264311B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DO DO2002000389A patent/DOP2002000389A/es unknown
- 2002-04-29 GT GT200200078A patent/GT200200078A/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101574A patent/AR033288A1/es unknown
- 2002-04-29 PA PA20028544401A patent/PA8544401A1/es unknown
- 2002-04-30 UY UY27277A patent/UY27277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 PE PE2002000368A patent/PE20021137A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/000766A patent/TNSN03106A1/fr unknown
- 2003-10-07 ZA ZA200307819A patent/ZA200307819B/en unknown
- 2003-10-09 IS IS6985A patent/IS6985A/is unknown
- 2003-10-21 HR HR20030858A patent/HRP20030858A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 NO NO20034709A patent/NO20034709L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 BG BG108297A patent/BG108297A/bg unknown
- 2003-10-28 MA MA27375A patent/MA27017A1/fr unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004826A patent/ECSP034826A/es unknown
-
2004
- 2004-10-30 HK HK04108533A patent/HK1065705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-13 US US11/302,894 patent/US7176221B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100568380B1 (ko) | 저 투약량 약학 조성물의 제조 방법 | |
| KR100782693B1 (ko) | 라소폭시펜 정제 및 그의 코팅 | |
| AU2002236166A1 (en) | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |