SK286536B6 - Spôsob granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície - Google Patents
Spôsob granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície Download PDFInfo
- Publication number
- SK286536B6 SK286536B6 SK1355-2003A SK13552003A SK286536B6 SK 286536 B6 SK286536 B6 SK 286536B6 SK 13552003 A SK13552003 A SK 13552003A SK 286536 B6 SK286536 B6 SK 286536B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- active ingredient
- dry granulation
- granulation process
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical group C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- -1 2-pyrrolidin-1-ylethoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract description 5
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 abstract description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 1-[2-[4-[(1r,2s)-6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 3
- HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Spôsob granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu aúčinnosť liečiva, zahrnujúci zmiešavanie oxidu kremičitého a aspoň jedného farmaceuticky prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore počas vhodného časového obdobia za vzniku premiešanej zmesi, pridanie účinnej zložky do granulátora a miešanie počas ďalšieho časového obdobia za vzniku účinnej zmesi, prenesenie účinnej zmesi z granulátora do miešadla, prípadné pridanie jedného alebo viacerých ďalších farmaceuticky prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel k účinnej zmesi, a miešanie počas adekvátneho časového obdobia za vzniku farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu účinnej zložky a rovnomernú účinnosť, pričom účinnou zložkou je zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorom: E a B znamenajú CH a atóm N, R1 je vodík, hydroxyskupina, fluór alebo chlór a G je skupina špecifikovaná v opise.
Description
Vynález sa týka spôsobu granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície majúcej rovnomernú distribúciu a účinnosť lieku. Tento postup je vhodný na prípravu farmaceutických kompozícií a na použitie na výrobu prípravkov vo forme tabliet s nízkou dávkou liečiva obsahujúcich oxid kremičitý na zníženie straty účinnej zložky počas výrobného postupu.
Doterajší stav techniky
Patent US č. 5 552 412 opisuje skupinu silných a perorálne účinných selektívnych modulátorov estrogénového receptora (ŠERM produkty) (napr. deriváty tetrahydronaftalén-2-olu), ktoré sú použiteľné na liečbu alebo prevenciu karcinómu prsníka, osteoporózy, obezity, kardiovaskulárnych ochorení, hypercholesterolémie, endometriózy a ochorení prostaty. Tieto konkrétne ŠERM látky sú zaujímavé vďaka ich vylepšenej perorálnej biologickej dostupnosti oproti súčasným komerčne dostupným ŠERM produktom (napr. raloxifén). ŠERM látky opísané v patente USč.5552412 sú veľmi silné, čo umožňuje použiť liekové formy s nízkou dávkou liečiva. Jednako len formulácia kompozícií v rozsahu nižších dávok predstavuje problém na riešenie s cieľom udržania konzistentnej účinnosti a homogenity liekového produktu vo výrobnom postupe. Obzvlášť dôležitá je strata účinnej zložky v dôsledku priľnavosti alebo absorpcie na kovové povrchy, ktorým j e účinná ŠERM látka vystavená počas kroku miešania (napr. kontakt s kovovým ostrím miešadiel a povrchom nádob). Aj keď možno účinne realizovať krok ručného zmetania, aby sa opäť získala účinná zložka priľnutá ku kovovým povrchom v zariadení na spracovanie v malom meradle, krok ručného zmetania nie je ani účinný, ani žiaduci v prostredí priemyslovej produkcie. Tekuté postupy môžu minimalizovať stratu liečiva počas výrobného postupu liekového produktu, jednako len citlivosť niektorých zlúčenín na oxidáciu (napr. deriváty tetrahydronaftalén-2-olu), spôsobuje, že tekuté postupy sú veľmi ťažko uskutočniteľné bez degradácie účinnej zložky. Preto existuje potreba vyvinutia vylepšenej formulácie a postupu, ktorý by minimalizoval priľnavosť účinnej zložky na kovových povrchoch počas výroby liekov, konkrétne takých liekov, ktoré obsahujú nízku dávku liečiva.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález sa týka spôsobu granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu a účinnosť liečiva, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje v nasledujúcom poradí vykonávané kroky:
(1) zmiešavame oxidu kremičitého a aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore počas vhodného časového obdobia za vzniku premiešanej zmesi, (2) pridanie účinnej zložky do granulátora a miešanie počas ďalšieho časového obdobia za vzniku účinnej zmesi, (3) prenesenie účinnej zmesi z granulátora do miešadla, (4) prípadné pridanie jedného alebo viacerých ďalších farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel k účinnej zmesi a (5) miešanie počas vhodného časového obdobia za vzniku farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu účinnej zložky a rovnomernú účinnosť, pričom účinnou zložkou je zlúčenina so všeobecným vzorcom (I):
v ktorom:
E a B sú navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej skupinu CH a atóm N,
R1 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru a
G je skupina
alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát tejto zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu granulácie za sucha podľa predmetného vynálezu je účinná zložka vybratá zo skupiny zahrnujúcej cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, (-)cis-6-fenyl-5-[4-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol a l-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín alebo farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát uvedených zlúčenín.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia spôsobu granulácie za sucha podľa predmetného vynálezu je účinnou zložkou (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia spôsobu granulácie za sucha podľa predmetného vynálezu je účinnou zložkou D-vínanová soľ (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny.
Spôsob granulácie za sucha podľa predmetného vynálezu vo výhodnom uskutočnení zahŕňa stupeň spracovania farmaceutickej kompozície na jednotkovú dávkovú formu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia spôsobu granulácie za sucha podľa predmetného vynálezu je účinná zložka prítomná v jednotkovej liekovej forme v množstve v rozmedzí od 0,01 mg do približne 10,0 mg, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od 0,05 mg do 5,0 mg, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od 0,05 mg do približne 4,0 mg, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od 0,1 mg do 3,5 mg a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od 0,1 mg do 2,5 mg.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia spôsobu granulácie za sucha podľa predmetného vynálezu je oxid kremičitý prítomný v množstve v rozmedzí od 0,1 do 2 % hmotnostných tejto jednotkovej dávkovej formy, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od 0,15 do 1,0 % hmotnostného tejto jednotkovej dávkovej formy a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od 0,25 do 0,75 % hmotnostných tejto jednotkovej dávkovej formy.
Podľa predmetného vynálezu je ďalej výhodný spôsob granulácie za sucha, pri ktorom v stupni (1) sa zmiešavame oxidu kremičitého a aspoňjedného farmaceutický prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore vykonáva počas 5 minút za vzniku premiešanej zmesi, v stupni (2) je účinná látka premiešavaná počas 10 minút až 15 minút za vzniku účinnej zmesi, a v stupni (4) sa do tejto účinnej zmesi prípadne pridá jeden alebo viac ďalších farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel, a v stupni (5) sa miešanie vykonáva počas 5 minút až 15 minút za vzniku farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu účinnej zložky a rovnomernú účinnosť.
Týmto spôsobom podľa predmetného vynálezu je možné pripravovať rôzne farmaceutické kompozície a lieky.
Liek je možné pripraviť suchým granulačným postupom, ktorý zahŕňa v nasledujúcom poradí vykonávané kroky:
(1) zmiešavame oxidu kremičitého a aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore počas vhodného časového obdobia za vzniku premiešanej zmesi, (2) pridanie účinnej zložky do granulátora a miešanie počas ďalšieho časového obdobia za vzniku účinnej zmesi, (3) prenesenie účinnej zmesi z granulátora do miešadla, (4) prípadné pridanie jedného alebo viacerých ďalších farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel k účinnej zmesi, a (5) miešanie počas vhodného časového obdobia za vzniku farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu účinnej zložky a rovnomernú účinnosť, pričom účinnou zložkou je zlúčenina s uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát tejto zlúčeniny.
Výhodne je možné týmto spôsobom pripraviť farmaceutický prostriedok alebo liek, v ktorom účinnou zložkou je zlúčenina vybratá zo skupiny zahrnujúcej cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-pipcridín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, (-)cis-6-fenyl-5-[4-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol a l-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je účinnou zložkou zlúčenina (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je účinnou zlúčeninou D-vínanová soľ (-)cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-1 -yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronafta]én-2-olu alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení tejto prípravy lieku alebo farmaceutickej kompozície je účinná zložka prítomná v dávkovej forme v množstve v rozmedzí od približne 0,01 mg do približne 10,0 mg, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od približne 0,05 mg do približne 5,0 mg, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od približne 0,05 mg do približne 4,0 mg, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od približne 0,1 mg do približne 3,5 mg a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od približne 0,1 mg do približne 2,5 mg.
Podľa tohto postupu prípravy farmaceutickej kompozície alebo lieku je ďalej výhodné, ak oxid kremičitý je prítomný v množstve v rozmedzí od asi 0,1 do asi 2 % hmotnostných tejto jednotkovej dávkovej formy, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od asi 0,15 do asi 1,0 % hmotnostného tejto jednotkovej dávkovej formy a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia v množstve v rozmedzí od asi 0,25 do asi 0,75 % hmotnostných tejto jednotkovej dávkovej formy.
V opise predmetného vynálezu použitý termín „rovnomerná distribúcia“ sa týka premiešanej zmesi, ktorá spĺňa FDA kritériá (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, publikované august 1999), že 10 jednotlivých vzoriek zmesi dosahuje 90-110 % účinnosti teoretickej sily, pričom RSD < 5 % pre všetky vzorky zmesi.
Termín „rovnomerná účinnosť“ sa týka premiešanej zmesi, ktorá si zachováva hladinu aktivity liečivej látky väčšiu alebo rovnajúcu sa približne 90 % v priebehu výrobného postupu.
Termín „farmaceutický prijateľný“ označuje, že látka alebo prípravok musí byť kompatibilný chemicky a/alebo toxikologický s ďalšími zložkami obsiahnutými vo formulácii a/alebo pre cicavca týmto prípravkom liečeného.
Termín „účinná zložka“ sa týka terapeuticky účinnej zlúčeniny a taktiež ktoréhokoľvek jej predliečiva a farmaceutický prijateľných solí, hydrátov a solvátov tejto zlúčeniny a predliečiv.
Termín „príslušné časové obdobie“ alebo „vhodné časové obdobie“ sa týka časového obdobia potrebného na dosiahnutie žiadaného efektu alebo výsledku. Napríklad zmes môže byť miešaná, pokiaľ nie je dosiahnutá distribúcia účinnosti, ktorá je v prijateľnom rozsahu kvality pre danú aplikáciu alebo použitie premiešanej zmesi.
V opise predmetného vynálezu použitý termín „lieková jednotka“ alebo Jednotková dávka“ sa týka fyzicky samostatnej jednotky, ktorá obsahuje vopred určené množstvo účinnej zložky vypočítané tak, aby bol dosiahnutý požadovaný terapeutický účinok. Lieková jednotka alebo jednotková dávka môžu byť vo forme tablety, tobolky, vrecka s práškom, a pod. pomenovanej v tomto texte ako „jednotková lieková forma“.
Predmetný vynález poskytuje spôsob zachovania homogenity a účinnosti počas výroby farmaceutického prípravku obsahujúceho účinnú zložku s vysokou účinnosťou. Postup zahrnuje prostriedky na zníženie straty účinných zložiek, ktoré priľnú ku kovovým povrchom prístrojov počas výrobného postupu farmaceutického prípravku alebo liečiva. Konkrétne požadované účinné zložky sú ŠERM zlúčeniny s uvedeným všeobecným vzorcom (I):
v ktorom:
E a B sú navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej skupinu CH a atóm N,
R1 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru a
G je skupina
ich prekurzor lieku alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát zlúčeniny alebo prekurzora lieku.
Výhodné zlúčeniny zahrnujú cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, (-)cis-6-fenyl-5-[4-pyrolidín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén-1-(4 '-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4' ’-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén2-ol a l-(4'-pyrolidinol-etoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín. Výhodnejšia zlúčenina je cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, jej prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát zlúčeniny alebo prekurzora lieku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú veľmi účinné zlúčeniny, vyžadujú teda zvláštne zaobchádzanie, aby sa znížila expozícia pôsobenia tejto zlúčeniny na operátora počas výrobného postupu. Okrem toho zlúčeniny vzorcov (I) môžu byť citlivé na oxidáciu, ktorá môže obmedziť alebo vylúčiť použitie kvapalín a látok obsahujúcich peroxidové kontaminujúce zložky (napr. polyetylénglykoly) počas výroby lieku. Obvyklé spôsoby výroby tabliet typicky používajú krok suchej alebo vlhkej granulácie pred komprimáciou do tablety.
Typy spôsobov zmiešavania pre granuláciu za sucha môžu byť rozdelené do dvoch širokých kategórii: (i) vsádzkový postup (po dávkach) a (ii) kontinuálny postup. Najbežnejšou metódou používanou vo farmaceutickom priemysle je vsádzkový postup (dávkový), v ktorom sa zmiešava čiastkový podiel alebo celkové množstvo formulácie naraz. V miešači vsádzkového typu je pohyb častíc dosiahnutý rotáciou celej nádoby alebo telesa miešača. (Schémy a opis rôznych typov miešačov dávkového typu pozri Pharmaceutical Dosage Forms, diel 2, Lieberman, H. A., L. Lachman, a J. B. Schwartz (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, s. 4057, 1990).
V postupe suchej granulácie typu “blend/mill/blend“ (miešanie za vzniku väčších agregátov, rozdrobenie na granulované zrná a opätovné miešanie) sú všeobecne používané nasledujúce kroky:
(1) preosiatie účinnej zložky cez primerane veľké sito a potom zmiešavame v miešači (napr. dvojplášťový miešač) počas vhodného časového obdobia za vzniku premiešanej zmesi, (2) filtrácia zmesi excipientov cez primerane veľké sito a pridanie časti filtrovanej zmesi excipientov do miešača obsahujúceho účinnú zložku, (3) zmiešavame zmesi počas vhodného časového obdobia, (4) filtrácia účinnej zmesi cez primerane veľké sito, (5) naplnenie miešača polovicou zvyšujúcej filtrovanej zmesi excipientov nasledovanou filtrovanou účinnou zmesou z kroku (4), (6) zmiešavame zmesi počas vhodného časového obdobia, (7) pridanie zvyšujúcej filtrovanej zmesi excipientov k účinnej zmesi a zmiešavame zmesi počas vhodného časového obdobia, (8) prechod premiešanej zmesi z kroku (7) cez mlynček, (9) zmiešavame účinnej zmesi z kroku (8) počas vhodného časového obdobia v miešači a (10) pridanie ktorýchkoľvek ďalších excipientov, nosičov alebo riedidiel a zmiešavame do toho času, pokiaľ nie je dosiahnutá prijateľná distribúcia látky.
Obvyklý suchý postup “blend/mill/blend“ má niekoľko nevýhod. Napríklad je to operácia náročná na prácu, a taktiež prašná operácia, ktorá zvyšuje expozíciu operátora účinnej zložke a pritom zvýšená expozícia kovovým povrchom zvyšuje riziko straty účinnosti. Okrem toho sú pozorované segregačné problémy pri zmesiach, ktoré majú Širokú distribúciu veľkosti častíc a veľké rozdiely v hustotách častíc. Miešače s otáčavými bubnami nie sú všeobecne vhodné pre systémy s jemnými časticami, pretože prevaľovanie nemusí byť dostatočné na rozmeľnenie aglomerátov častíc, a ak sú prášky voľne tekuté, môže byť pre pridanie účinnej zložky s nízkou dávkou liečiva vyžadované mnohonásobné riedenie.
V prípadoch, v ktorých bol použitý opísaný postup granulácie za sucha na zmiešavame formulácie obsahujúcej zlúčeninu vzorca (I), bola pozorovaná nerovnomerná distribúcia účinnosti v granulovaných časticiach. Aj keď možnosť expozície operátora pôsobeniu účinnej zložky je v obvyklom postupe granulácie za mokra veľmi redukovaná, účinná zložka je počas postupu vystavená pôsobeniu kvapalín a rozpustenému kyslíku, čo zvyšuje možnosť oxidácie zlúčeniny. Pokusy redukovať chemickú nestálosť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v postupe granulácie za mokra neboli doposiaľ úspešné. Jednako len podľa vynálezu bolo zistené, že použitie vysokootáčkového nožového zariadenia pre mokrý postup prispôsobeného na použitie v suchom postupe vyriešilo tak expozíciu operátora pôsobeniu liečivu, ako i redukovalo degradáciu účinnej zložky spôsobenú oxidáciou, ktorá bola pozorovaná počas obvyklých spôsobov suchej a vlhkej granulácie.
Vysokootáčkové granulátory sú stacionárne valcové miešače s veľkou miešacou a zoškrabávacou vrtuľou, ktorá mieša zložky, eliminuje mŕtve body v nádobe miešača a posúva obsah miešača pred vysokorýchlostné nožové miešadlo, ktoré dôkladne mieša zložky. Zariadenie je extrémne rýchle a zaisťuje tesné zmiešanie pevnej látky s pevnou látkou. Vo zvislom type miešača (napr. zariadenia, ktoré sú k dispozícii od firiem LODIGE Industries, Paderbom, Germany, NIRO Inc., Columbia, MD, a DIOSNA Dierks & Soeluie GmbH, Osnabrueck, Nemecko) rotujúci miešací poháňač mieša častice odstredivo vo vysokej rýchlosti za vyvolania vysoko fluidného víru látky. Nožové miešadlo, rotujúce veľkou vysokou rýchlosťou, prerušuje vzostupnú cirkuláciu látky a odkláňa produkt do vertikálneho prúdenia. (Pre detailnejší opis pozri Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50,65, 1979). Ďalšie vhodné vysokootáčkové granulátory zahŕňajú Spectrum™ a Pharma Matrix™ (obidva k dispozícii od firmy Niro Pharma Systems, Columbia, MD).
Predmetný vynález poskytuje suchý postup, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:
(1) zmiešavame aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore počas vhodného časového obdobia, (2) pridanie účinnej zložky do granulátora a miešanie počas ďalšieho časového obdobia za vzniku účinnej zmesi, (3) prenesenie účinnej zmesi z granulátora do miešača, (4) voliteľné pridanie jedného alebo viacerých ďalších farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel ku zmesi a (5) miešanie počas vhodného časového obdobia za vzniku konečnej farmaceutickej kompozície majúcej rovnomernú distribúciu účinnej zložky v kompozícii.
Konečná farmaceutická kompozícia je spracovaná do jednotkovej liekovej formy (napr. tableta, tobolka alebo vrecko s práškom) a následne balená na distribúciu. Krok spracovania sa mení v závislosti od konkrétnej jednotkovej liekovej formy. Napríklad tableta je všeobecne komprimovaná pod tlakom do požadovaného tvaru a pre tobolky alebo vrecká s práškom sa používa jednoduchá operácia plnenia. Pre odborníkov pracujúcich v danom odbore sú postupy používané na prípravu rôznych jednotkových liekových foriem bežne známe.
Účinná zmes všeobecne obsahuje jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel. Použitie konkrétneho nosiča, riedidla alebo excipientu závisí od prostriedkov a účelu, na ktorý je účinná zložka použitá. Všeobecne tabletová formulácia zahrnuje látky, akými sú napríklad riedidlá, spojivá, lubrikanty, dezintegrátory a ich zmesi. Vhodné riedidlá zahrnujú rôzne typy škrobu, laktózu, manit, kaolín, fosfát alebo sulfát vápenatý, anorganické soli (napr. chlorid sodný), práškový cukor a práškové celulózové deriváty. Aby sa zaistila rovnomernosť obsahu zmesi, je výhodne používaná veľkosť objemového stredného priemeru častíc liečivej látky menšia alebo rovnajúca sa približne 30 μ. Výhodné riedidlá sú mikrokryštalická celulóza (napr. Avicel® PH 102 alebo PH101 dostupná od firmy FMC Pharmaceutical, Philadelphia, P A) a laktóza. Priemerná veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy je všeobecne v rozsahu približne od 90 pm do približne 200 pm. Vhodné stupne laktózy zahrnujú bezvodú laktózu (priemer približne 152 pm), monohydrát laktózy a rozprašovaním sušenú laktózu (napr. Fast Flo™ laktóza, priemer približne 87 pm, dostupná od firmy Foremost Corp., Baraboo, WI).
Ak je to treba, môže byť pridané spojivo. Vhodné spojivá zahrnujú látky, akými sú napríklad celulózy (napr. celulóza, metylcelulóza, etylcelulóza a hydroxymetylcelulóza), polypropylpyrolidón, polyvinylpyrolidón, želatína, arabská guma, polyetylénglykol, škrob, sacharidy (napr. laktóza, sacharóza, fruktóza a glukóza), prírodné a syntetické gumy (napr. akáciová želatína, algináty a arabská guma) a vosky.
V prípade tabletkových formulácií sa obvykle používa mazivo, čiže lubrikant, aby sa zabránilo zlepeniu tablety a razníka v razidle. Medzi vhodné lubrikanty patria klzké pevné látky, akými sú napríklad mastenec, stearát horečnatý a vápenatý, kyselina steárová, slabá bezvodá kyselina kremičitá a hydrogenované rastlinné oleje. Výhodný lubrikant je stearát horečnatý.
Do prípravku môžu taktiež byť pridané dezintegračné látky , čiže rozvoľňovadlá, aby sa rozvoľnila lieková forma a uvoľnila zlúčeninu. Medzi vhodné rozvoľňovadlá patria škroby (napr. kukuričné alebo zemiakové škroby a hydroxypropylškrob), hlinky, celulózy (napr. celulóza, drevná celulóza, metyl- alebo etylcelulóza, substituovaná hydroxypropylcelulóza a karboxymetyl-celulóza), agar, algináty (napr. algínová kyselina), prášková prírodná huba, iónomeničové živice, citrusová drvina, bentonit, hydrouhličitan sodný, fosforečnan vápenatý, citrát vápenatý, laurylsulfát sodný a gumy (napr. guarová guma).
Ďalšie použiteľné aditíva zahrnujú látky, akými sú napríklad činidlá na oneskorenie rozpúšťania (napr. parafín), urýchľovače resorpcie (napr. kvartéme amóniové zlúčeniny), povrchovo účinné látky (napr. cetylalkohol, glycerolmonostearát a laurylsulfát sodný), adsorpčná nosiče (napr. kaolín a bentonit), konzervačné činidlá, sladidlá, farbivá, aromatizačné činidlá (napr. citrónová kyselina, mentol, glycin alebo pomarančový prášok), stabilizátory (napr. citrónová kyselina alebo citrát sodný), spojivá (napr. hydroxypropylmetylcelulóza) a ich zmesi.
Čo sa týka poradia pridávania zložiek do vysokootáčkového nožového granulátora na počiatočný krok miešania, existuje tu veľká flexibilita. Vo výhodnom postupe nie je liečivá látka pridávaná do misy vysokootáčkového nožového granulátora ako prvá. Typický čas miešania na zmiešavame vo vysokootáčkovom nožovom granulátore je približne od 10 minút do približne 15 minút. Aj keď môže byť použitý čas miešania dlhší než 15 minút, malo by sa dbať na to, aby sa nenarušilo dobré premiešame zmesi. Rýchlosť hlavného miešadla granulátora je typicky približne 55 % až približne 65 % kapacity jednotky a nožové miešadlo je výhodne nastavené na najpomalšiu rýchlosť. Nadmerná rýchlosť hlavného miešadla by mohla viesť ku fluidizácii zmesi a spôsobiť stratu účinnosti zmesi.
Po kroku vysokootáčkového nožového miešania je účinná zmes miešaná v dvojvalcovom miešači „V“ alebo zásobníkovom miešači. Typický čas miešania je približne 5 minút, aj keď množstvá v malom meradle boli úspešne miešané až počas približne 15 minút. K účinnej zmesi bol potom pridaný lubrikant a miešaný približne 5 minút v dvojvalcovom miešači „V“ alebo zásobníkovom miešači.
Opísaný postup poskytuje účinné zmiešanie a rovnomernejšiu distribúciu účinnej zložky bez významnej degradácie účinnej zložky, predsa len strata účinnej zložky spôsobená priľnavosťou alebo príťažlivosťou zlúčeniny ku kovovým povrchom zariadenia (napr. povrchy miešadiel a nádob) predstavovala ďalšiu výzvu najmä pre formulácie s nízkou dávkou liečiva (napr. s menej než 4 mg na liekovú jednotku). Pridanie klzkej látky, akou je napríklad mastenec, problém nerieši. Aj keď pridanie mastenca ku formulácii redukovalo stratu účinnej zložky v procese zmiešavania (zvýšenie účinnosti z 77,2 % na 91,0 % premiešanej kompozície), mastenec úplne nezabránil adhézii ku kovovému povrchu. Keď bol realizovaný krok ručného zmetania po zmiešavaní mastencovej formulácie, bolo pozorované zvýšenie účinnosti na 96,8 %, čo ukazuje, že približne 5 % až približne 6 % účinnej zložky bolo stále priľnutých ku kovovému povrchu. Strata 5 až 6 % veľmi silnej účinnej zložky, akou je napríklad zlúčenina vzorca (I), je štatisticky významná. Predsa len, keď bol k formulácii pridaný oxid kremičitý (napr. Syloid™ 244FP, dostupný od firmy W. R. Grace, Columbia, MD), bolo pozorované zvýšenie účinnosti zo 77,2 % na 96,3 % premiešanej kompozície bez pridania kroku ručného zmetania.
Aj keď pridanie oxidu kremičitého do farmaceutických formulácií bolo použité na vylepšenie tekutosti práškových zmesí a minimalizáciu premenlivosti hmotnosti tabliet, inkorporácia SÍO2 (ako je uvedené) neočakávane a prekvapivo redukovala stratu účinnej zložky spôsobenú absorpciou alebo priľnutím ku kovovým povrchom spracovacieho zariadenia. K dispozícii je celý rad druhov oxidov kremičitých od veľkého množstva komerčných predajcov, pričom všetky tieto druhy sú odborníkom pracujúcim v danom odbore známe. Obzvlášť vhodný oxid kremičitý je koloidný oxid kremičitý, čo je veľmi jemný (submikrónový) takzvaný “mikronizovaný“ oxid kremičitý pripravený hydrolýzou kremičitej zlúčeniny, ako je napríklad chlorid kremičitý, v plynnej fáze. Koloidný oxid kremičitý je amorfný prášok, ktorý je komerčne dostupný z mnohých zdrojov, včítane Cabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil™), Degussa, Inc., Díisseldorf, Germany (Aerosil), E. I. DuPont & Co., Wilmington, DE, and W. R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid™). Koloidný oxid kremičitý je taktiež známy ako koloidná silika, mikronizovaná silika, slabá bezvodá kyselina kremičitá, anhydrid kyseliny kremičitej a mikronizovaný oxid kremičitý, okrem iného. Obmenami výrobného postupu je možné vyrobiť celý rad komerčne dostupných stupňov koloidného oxidu kremičitého. Tieto modifikácie neovplyvňujú obsah oxidu kremičitého, hustotu, index lomu, farbu alebo amorfnú formu. Jednako len je známe, že tieto modifikácie menia veľkosť častíc, plochu povrchu a hustotu voľne sypaných produktov koloidného oxidu kremičitého. Priemerná veľkosť častíc oxidu kremičitého je všeobecne menšia alebo rovnajúca sa približne 15 um/hustota voľne sypanej látky (menšia alebo rovnajúca sa približne 336 kg/m3 (21,0 Ib/ft3). Výhodne je oxid kremičitý vo forme suchého prášku a nie kvapalnej suspenzie.
Oxid kremičitý je všeobecne prítomný v množstve približne od 0,1 do približne 2 % hmotnostných liekovej formy, výhodne v množstve približne od 0,15 do približne 1,0 % hmotnostného a najvýhodnejšie v množstve približne od 0,25 do približne 0,75 % hmotnostného liekovej formy.
Postupy výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú opísané v patente Spojených štátov č. 5 552 412, zahrnutom v tomto texte formou odkazu, a štiepenie recemických zmesí je opísané v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/16434. Účinná zložka môže byť použitá per se alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu a/alebo hydrátu. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ sa týka netoxických kyslých adičných solí pochádzajúcich z anorganických a organických kyselín. Medzi vhodné soľné deriváty patria halogenidy, tiokyanáty, sírany (sulfáty) hydrogensírany (bisulfáty), siričitany (sulfity), hydrogensiričitany (bisulfity), arylsulfonáty, alkylsulfáty, fosfonáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfonáty, alkanoáty, cykloalkylalkanoáty, arylalkonáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, laktáty, maleáty, nikotináty, šťaveľany, palmitáty, pektináty, pikráty, pivaláty, sukcináty, vinany, citráty, gáfrany, gáforsulfonáty, diglukonáty, trifluóracetáty a pod. Výhodná soľ zlúčenín všeobecného vzorca (I) je vínan (konkrétne, D-vínan) alebo citrát. Výhodná zlúčenina je lasofoxifen (cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol). Účinná zložka je všeobecne prítomná vo farmaceutickom prípravku v množstve menšom alebo rovnajúcom sa približne do 10 % (hmotnosť/hmotnosť). Na aplikáciu nízkej dávky liečiva je účinná zložka typicky prítomná vo farmaceutickom prípravku v množstve menšom než 4,0 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky, výhodnejšie > približne 0,01 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky < 4,0 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky, ešte výhodnejšie > približne 0,01 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky a < približne 3,5 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky, najvýhodnejšie > približne 0,1 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky a < približne 2,5 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky.
Farmaceutická kompozícia môže byť použitá na prípravu jednotkovej liekovej formy obsahujúcej približne 0,05 mg až približne 10,0 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, výhodne približne 0,1 mg až približne 5,0 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku. Veľkosť tablety (t. j. jednotková lieková forma) je typicky medzi približne 100 mg a 600 mg. Ako sa v tomto texte používa, termín „lieková forma s nízkou dávkou liečiva“ sa týka liekovej jednotky obsahujúcej menej než približne 5,0 mg účinnej zložky. Typická lieková forma s nízkou dávkou liečiva obsahuje približne medzi 0,01 až približne 5,0 mg účinnej zložky, výhodne približne medzi 0,05 mg až približne 4,0 mg, výhodnejšie približne medzi 0,1 mg až približne 3,5 mg, najvýhodnejšie približne medzi 0,1 mg a 2,5 mg.
Napríklad tabletová formulácia pre 0,25 mg, 0,1 mg a 0,05 mg tabletu sa typicky skladá zo zmesi obsahujúcej približne 0,14 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky a veľkosť tablety' je upravená tak, aby sa dosiahla vhodná dávka, zatiaľ čo 0,5 mg tabletová formulácia všeobecne obsahuje zmes majúcu približne 0,68 % (hmotnosť/hmotnosť) účinnej zložky. Koncentrácia účinnej zložky v konečnom farmaceutickom prípravku je všeobecne upravená zvyšovaním alebo znižovaním množstva riedidla (napr. laktózy) pridávaného do formulácie.
Tablety sú všeobecne pripravené komprimáciou v rotorovom lise. Akokoľvek konkrétny spôsob použitý na tvorbu tabliet nie je nijako limitovaný, pričom odborníkom pracujúcim v odbore je dobre známy. Na vytvorenie tabliet sú tablety často obaľované jedným alebo viacerými obalmi. Tableta môže byť obalená povlakom na maskovanie chuti, pôsobiacim ako látka na zatavenie obsahu a/alebo pôsobiaca ako príjemca na vytlačenie loga alebo obchodnej známky na povrch tabliet. Bežným povlakom je cukrový obal (napr. povlak zo sacharózy alebo sorbitolu). Alternatívne môže byť tableta potiahnutá filmotvomou ochrannou látkou (látkami) pre modifikáciu vlastností rozpúšťania tablety. Napríklad tableta môže byť potiahnutá filmotvomým povlakom, ktorý odoláva rozpusteniu počas predvídateľného časového obdobia, čo má za následok oneskorené alebo predĺžené uvoľňovanie účinnej zložky. Medzi vhodné filmotvomé chrániace činidlá patria celulózy (napr. hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza), polyvinylpyrolidón a kopolyméry etylakrylát - metylmetakrylát. Obalové formulácie môžu taktiež zahrnovať aditíva, akými sú napríklad solubilizačné činidlá (napr. triacetín), konzervačné činidlá, sladidlá, aromatizačné činidlá, farbivá a ďalšie aditíva na poskytnutie elegantnej prezentácie lieku. Zlúčeniny môžu taktiež byť formulované ako žuvacie tablety s použitím veľkého množstva príjemne chutiacich látok vo formulácii, akou je napríklad manit.
Alternatívne, účinná farmaceutická zmes môže byť plnená do toboliek. Konkrétna tobolka alebo spôsob použitý na plnenie tobolky nie je nijako limitujúci a odborníkom pracujúcim v odbore farmaceutickej výroby je bežne známy.
Farmaceutický prípravok (alebo formulácia) môže byť balený celým radom spôsobov. Všeobecne predmet na distribúciu zahrnuje nádobku, ktorá obsahuje farmaceutický prípravok vo vhodnej forme. Vhodné nádoby sú odborníkom známe a zahŕňajú materiály, ako sú napríklad fľaštičky (plastové a sklenené), vrecká s práškom, balenie v blisteroch z fólie (vylamovacie fólie) a pod. Nádobka môže taktiež zahŕňať zaistenie proti nesprávnemu použitiu, aby sa zabránilo nepredloženému prístupu k obsahu balíčka. Okrem toho na nádobke je typicky umiestnená nálepka, ktorá opisuje obsah nádobky a akékoľvek vhodné upozornenie alebo inštrukciu.
Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) opísané v tomto texte sú použiteľné na liečbu alebo prevenciu, inter alia, karcinómu prsníka, osteoporózy, obezity, kardiovaskulárnych ochorení, hypercholesterolémie, endometriózy a ochorení prostaty. V súlade s tým farmaceutické formulácie a spôsoby opísané v tomto texte obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) môžu byť použité na výrobu lieku na opísané terapeutické aplikácie. Terapeuticky účinné množstvo vyrábaného liečiva môže byť podávané človeku, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje. V opise predmetného vynálezu použitý termín „terapeuticky účinné množstvo“ sa týka množstva účinnej zložky, ktoré je schopné inhibície alebo prevencie rôznych patologických stavov alebo ich symptómov a následkov, opísaných skôr. Termíny „inhibovať“ alebo „inhibícia“ sa týkajú zamedzenia, liečenia, zmiernenia, zlepšenia, zastavenia, potlačenia, spomalenia alebo obrátenia priebehu alebo redukcie závažnosti patologického stavu alebo symptómu vzťahujúceho sa k príslušnému liečenému chorobnému stavu alebo z neho vyplývajúceho. Samy osebe môžu byť farmaceutické formulácie použité ako vhodné na medikamentózne terapeutické podávanie (akútne alebo chronické) a/alebo profylaktické (preventívne) podávanie. Dávka, frekvencia a trvanie sa bude meniť v závislosti od takých faktorov, ako je povaha a závažnosť liečeného chorobného stavu, vek a celkový zdravotný stav príjemcu a tolerancia príjemcu k účinnej zložke. Farmaceutický prípravok alebo liečivo môže byť podávané v jednej dennej dávke alebo
SK 286536 Β6 v opakovaných dávkach počas dňa. Režim môže trvať približne 2 až 3 dni až niekoľko týždňov alebo dlhšie. Typicky je prípravok podávaný humánnemu pacientovi raz až štyrikrát denne s jednotkovou dávkou približne 0,05 mg až približne 50 mg, ale vyššie uvedená dávka môže byť vhodne menená v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a zdravotného stavu pacienta a spôsobu podávania. Výhodný režim dávkovania pre humánneho pacienta je denné podávanie približne 0,25 mg na kg až približne 25 mg na kg.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich použitie vo farmaceutických prípravkoch a liekoch a výrobných spôsoboch podľa predkladaného vynálezu. Na ilustrovanie predmetného vynálezu je síce použitá konkrétna ŠERM zlúčenina (lasofoxifen), ale pre odborníkov pracujúcich v danom odbore je zrejmé, že vynálezcovský postup môže byť použitý pre ktorúkoľvek zlúčeninu, pri ktorej bude ku prospechu zvýšená rovnomernosť účinnosti a distribúcia účinnej zložky vo farmaceutickom prípravku podľa predkladaného vynálezu. Príklady sú iba ilustračné a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava cis-6-fenyl-5-[4-2-pyrolidín-l -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftaIén-2-olu („lasofoxifen“)
Lasofoxifen bol pripravený tak, ako bolo opísané v patente Spojených štátov amerických č. 5 552 412 a reprodukované nižšie.
Roztok obsahujúci 1,0 g (2,16 mmol) hydrochloridu l-[2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl]pyrolidínu (hydrochlorid nafoxidenu) v 20 ml absolútneho etanolu a 1,0 g hydroxidu paládnatého na aktívnom uhli bol sýtený vodíkom pri tlaku 0,41 MPa (60 psi) pri teplote 20 °C počas 19 hodín. Po filtrácii a odparení bolo získané 863 mg (93 %) cis-l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yljfenoxy] etyl} pyrolidínu.
'H NMR (CDClj): δ 3.50-3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H), MS 428 (P+1).
K roztoku obsahujúcemu 400 mg (0,94 mmol) cis-l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu v 25 ml metylénchloridu bolo pri teplote 0 °C pridané za miešania po kvapkách 4,7 ml (4,7 mmol) 1,0 M roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti bola reakcia naliata do 100 ml rýchle miešaného nasýteného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného. Organická vrstva bola oddelená, usušená pomocou síranu sodného, filtrovaná a koncentrovaná za vzniku 287 mg (74 % výťažok) lasofoxifenu vo forme voľnej bázy.
'H NMR (CDClj): δ 3,35 (dd, 1 H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1 H), 6,35 (ABq, 4H).
Zodpovedajúci hydrochlorid bol pripravený pôsobením nadbytku 4N HC1 v dioxáne na roztok bázy, potom nasledovalo odparenie do sucha a triturácia éterom (MS: 415 [P+1]).
Alternatívne, môže byť lasofoxifen pripravený s použitím opísaných postupov.
Príprava 1 -]2-[4-(6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l -yl)fenoxy]-etyl]pyrolidínu.
Zmes obsahujúca 138 g (560 mmol) bezvodého CeCl3 a 500 ml THF bola dôkladne miešaná počas 2 hodín. V samostatnej banke bol roztok 100 g (370 mmol) l-[2-(4-brómfenoxy)etyl]pyrolidínu v 1000 ml THF ochladený na teplotu -78 °C a 169 ml (440 mmol) n-BuU, 2,6M v hexáne, bolo pomaly pridávané počas 20 minút. Po 15 minútach bol roztok pridaný ku CeCl3 suspenzii ochladenej na teplotu -78 °C prostredníctvom kanyly a reakcia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote -78 °C. Roztok 65,2 g (370 mmol) 6-metoxy-l-tetralónu v 1000 ml THF s teplotou -78 °C bol pridaný ku arylcerovému činidlu prostredníctvom kanyly. Reakčná zmes bola ponechaná zahriať sa pomaly na teplotu miestnosti a potom bola miešaná celkom 16 hodín. Zmes bola filtrovaná cez vrstvu z Celitu™. Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu a bolo pridané 500 ml 3N HC1 a 500 ml Et2O. Po miešaní počas 15 minút boli vrstvy následne oddelené. Vodná vrstva bola ďalej 2x premytá Et2O. Spojené organické vrstvy boli usušené (MgSO4), filtrované a koncentrované za vzniku 22 g 6-metoxy-l-tetralónu. Vodná vrstva bola alkalizovaná na pH 12 pomocou 5N NaOH a bolo pridané 1000 ml 15 % vodného (NH4)2CO3. Vodná zmes bola 2x extrahovaná CH2C12. Organický roztok bol usušený (MgSO4), filtrovaný a koncentrovaný za vzniku hnedého oleja. Nečistoty boli oddestilované (110°-140 °C @0,2 mmHg) za vzniku 74 g (57 %) produktu.
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Príprava l-[2-[4-(2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-I-yl) fenoxy] etyl]pyrolidínu.
21,22 g (60,55 mmol) perbromidu pyridíniumbromidu bolo po častiach pridané ku roztoku 23 g (72 mmol) l-{2-[4-(6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl]pyrolidínu v 700 ml THF. Reakcia bola miešaná počas 60 hodín. Precipitát bol filtrovaný cez lôžko z Celitu pomocou THF. Špinavobiela pevná látka bola rozpustená v CH2C12 a MeOH a bola odfiltrovaná z Celitu. Organický roztok bol premytý 0,5 N vodnou
HC1, potom nasledovalo premytie nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Organický roztok bol usušený (MgSO4), filtrovaný a koncentrovaný za vzniku 21,5 g (83 %) hnedej pevnej látky.
'H NMR (250 MHz, CDC13):5 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 m, (4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Príprava hydrochloridu l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl]pyrolidínu (hydrochlorid nafoxidenu).
Ku zmesi 19 g (44 mmol) l-[2-[4-(2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu, 7,0 g (57 mmol) fenylborovej kyseliny a 1,75 g (1,51 mmol) tetrakis (trifenylfosfónium) paládia v 300 ml THF bolo pridané 13 g (123 mmol) Na2CO3 v 100 ml H2O. Reakcia bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola premytá H2O a následne soľankou. Organický roztok bol usušený (MgSO4), filtrovaný a koncentrovaný za vzniku 17,96 g hnedej pevnej látka. Zvyšok bol rozpustený v 250 ml zmesi 1 : 1 CH2C12 a EtOAc a bolo pridané 100 ml IN HC1 v Et2O. Po miešaní počas 2 hodín bol produkt ponechaný kryštalizovaniu z roztoku a 11 g látky bolo odobraté filtráciou. Koncentrácia materského roztoku na polovicu objemu poskytla ďalších 7,3 g produktu.
Príprava cis-l-[2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)fenoxy] etyl]pyrolidínu.
g (162 mmol) hydrochloridu l-[2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl]pyrolidínu (hydrochloridu nafoxifenu) bolo rozpustené v 1000 ml EtOH a 300 ml MeOH. Bol pridaný suchý Pd (OH)2 na uhlie a zmes bola sýtená vodíkom na Parrovej trepačke pri teplote 50 °C a tlaku 0,34 MPa (50 psi) počas 68 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný pomocou Celitu a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Výsledná biela pevná látka bola rozpustená v CH2C12 a roztok bol premytý saturovaným vodným NaIICO3. Organický roztok bol usušený (MgSO4), filtrovaný a koncentrovaný za vzniku 62,6 g (90 %) špinavobielej pevnej látky.
Príprava cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu.
Zmes 12 g (28 mmol) cis-l-[2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalén-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu, 75 ml octovej kyseliny a 75 ml 48 % HBr bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas 15 hodín. Roztok bol ochladený a výsledný biely precipitát bol oddelený filtráciou. 9,6 g (69 %) hydrobromidu bolo rozpustené v zmesi CHC13 a MEOH a bolo miešané s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná zmesou CHC13 a MEOH. Spojené organické vrstvy boli usušené (MgSO4), filtrované a koncentrované za vzniku produktu vo forme špinavobielej peny.
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
Nasledujúci príklad porovnáva obvyklý postup vlhkej granulácie a postup vlhkej granulácie v roztoku s postupom podľa predkladaného vynálezu (postup granulácie za sucha).
Príklad 1
Nasledujúce látky použité v príklade 1 môžu byť získané zo zodpovedajúcich zdrojov uvedených v zozname:
| Avicel™ PH101 (mikrokryštalická celulóza) laktóza Fast Flo( 2 316 stearát horečnatý hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy | FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA) Foremost Corp. (Baraboo, WI) Mallinckrodt (St. Louis, MO) Hercules Inc. (Hopewell, VA) FMC Pharmaceutical (Philadephia, PA) |
| β-cyklodextrínsulfobutyléter oxid kremičitý Prosolv™ 50 (silikalizovaná mikrokryštalická celulóza) | pripravený s použitím spôsobu opísaného v patente US č. 6 153 746 Grace Davison (Columbia, MD) Penwest, Patterson, NJ |
Obvyklý postup vlhkej granulácie lasofoxifenu (Porovnávací postup)
Nasledujúce zložky boli pridané do vysokootáčkového nožového miešača v uvedenom poradí:
| laktóza | 5,000 g |
| mikrokryštalická celulóza | 17,432 g |
| sodná soľ kroskarmelózy | 1,000 g |
| hydroxypropylcelulóza | 1,250 g |
| oxid kremičitý | 0,125 g |
| lasofoxifen | 0,068 g |
Zmes bola miešaná počas približne 15 minút. Počas miešania bolo pridané vhodné množstvo vody (približne 63 % (hmotnosť/hmotnosť) suchej zmesi)) v čase 8,5 minúty, a potom bolo pokračované v miešaní ďalších 30 sekúnd, aby sa dosiahla požadovaná vlhká hmota. Vlhká hmota bola následne usušená vo vákuu na stupeň vlhkosti menší než približne 2 % (približne 5 kPa (50 milibar)). Usušený granulát bol namletý prostredníctvom kužeľového mlyna vybaveného sitom s veľkosťou ôk 0,10 cm (0,04 palca) a miešadlom s guľatými okrajmi nastaveným na rýchlosť 1750 rpm (otáčok za minútu). Zmes bola miešaná počas približne 10 minút v sklenenej fľaši s objemom 150 cm3 v miešači Turbula. Ku zmesi bolo pridané 0,125 g stearátu horečnatého, a zmes bola potom miešaná počas asi 5 minút. Účinná zmes bola následne komprimovaná do tabliet s použitím tabletovacieho lisu Kilian™ T100 (k dispozícii od firmy Kilian & Co., Inc,. Horsham, PA).
Postup vlhkej granulácie liečiva lasofoxifenu v roztoku (Porovnávací postup)
100 ml vody bolo naliate do sklenenej kadičky s objemom 250 ml vybavenej miešačom. Počas miešania bolo pridané 0,452 g sulfobutyléteru β-cyklodextrínu, následne 0,113 g lasoxifenu a zmes bola miešaná do okamihu, keď bol rozpustený sulfobutyléter β-cyklodextrínu a lasofoxifen a vznikol roztok. Nasledujúce zložky potom boli pridané v uvedenom poradí do vysokootáčkového nožového miešača.
laktóza 5,000g silikalizovaná mikrokryštalická celulóza 17,540 g sodná soľ kroskarmelózy 1,000g hydroxypropylcelulóza 1,250g
Zmes bola miešaná počas približne 2 minút. Počas miešania bol pridaný roztok lasofoxifenu a vody v čase 3 minút. Vlhká hmota potom bola usušená vo vákuu na stupeň vlhkosti menší než približne 1 % v peci s núteným obehom vzduchu pri teplote 50 °C. Usušený granulát bol namletý prostredníctvom kužeľového mlyna vybaveného sitom s veľkosťou ôk 0,14 cm (0,055 palca) a miešadlom s guľatými okrajmi nastaveným na rýchlosť 1750 rpm. Ku zmesi bolo pridané 0,125 g stearátu horečnatého a zmes bola potom miešaná v čase 5 minút. Účinná zmes bola následne komprimovaná do tabliet s použitím tabletovacieho lisu Manesty™ F-Press (k dispozícii od firmy Thomas Engeneering Inc., Hoffman Estates, IL).
Postup suchej granulácie lasofoxifenu
Nasledujúce zložky boli pridávané v uvedenom poradí do vysokootáčkového nožového miešača:
laktóza mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy oxid kremičitý lasofoxifen
1052,25 g
375,00 g
45,00 g
7,50 g
5,25 g
Laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané v čase 5 minút. Potom bol pridaný lasofoxifen a bol miešaný v čase približne 15 minút. Účinná zmes bola následne vybratá z vysokootáčkového nožového miešača a miešaná v čase približne 5 minút v dvojvalcovom miešači „V“. K účinnej zmesi bolo pridané 7,50 g stearátu horečnatého a zmes bola miešaná v čase približne 5 minút. Účinná zmes bola spracovaná na valcovom kompaktore Vector Freunď™ a namletá rotačným granulátorom vybaveným sitom s veľkosťou ôk 0,084 cm (0,033 palca) (obidva k dispozícii od firmy Vector Corp., Marion, IA). Účinný granulát bol miešaný počas približne 5 minút v dvojvalcovom miešači „V“. Ku granulátu bola pridaná ďalšia časť 7,50 g stearátu horečnatého a miešaná v čase približne 5 minút. Konečná zmes bola komprimovaná do tabliet na rotorovom lise Kilian™ T100.
Tabuľka 1 zahrnuje výsledky stability získané vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pozorované pre tieto tri rôzne spôsoby.
Tabuľka 1
| Porovnanie stability lasofoxifenu | |||
| Výrobný postup | Suchá granulácia | Obvyklá vlhká granulácia (porovnávacia) | Vlhká granulácia liečiva v roztoku (porovnávacia) |
| Vsádzka liečiva v percentách | 0,14 | 0,28 | 0,068 |
| Celkové percento východiskových nečistôt | 0,02 | nedostupná | 0,95 |
| Celkové percento nečistôt pri 5 °C | 0,13 za 12 mesiacov | 0,54 za 6 týždňov | 1,43 za 6 týždňov |
| Celkové percento nečistôt pri 30 °C | 0,13 za 12 mesiacov | 1,21 za 6 týždňov | 2,03 za 6 týždňov |
| Celkové percento nečistôt pri 40 °C/75%RH | 0,41 za 6 mesiacov | 4,3 za 6 týždňov | 3,10 za 6 týždňov |
| Celkové percento nečistôt pri 50 CC | 0,39 za 6 mesiacov | 5,26 za 6 týždňov | 4,25 za 6 týždňov |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Spôsob granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu a účinnosť liečiva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky v nasledujúcom poradí: (1) zmiešavame oxidu kremičitého a aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore počas vhodného časového obdobia za vzniku premiešanej zmesi, (2) pridanie účinnej zložky do granulátora a miešanie počas ďalšieho časového obdobia za vzniku účinnej zmesi, (3) prenesenie účinnej zmesi z granulátora do miešadla, (4) prípadné pridanie jedného alebo viacerých ďalších farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel k účinnej zmesi, a (5) miešanie počas adekvátneho časového obdobia za vzniku farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu účinnej zložky a rovnomernú účinnosť, pričom účinnou zložkou je zlúčenina so všeobecným vzorcom (I):
v ktorom:
E a B sú navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej skupinu CH a atóm N,
R1 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm fluóru alebo atóm chlóru a
G je skupina alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát tejto zlúčeniny.
2. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, (-)cis-6-fenyl-5-[4-pyrolidín-l-yl-etoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-fenyl-512
3. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny.
4. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je D-vínanová soľ (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu alebo farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny.
-[4-(2-pyrolidín-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidín-l-yletoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol a l-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín alebo farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát uvedenej zlúčeniny.
5. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúci hŕňa stupeň spracovania farmaceutickej kompozície na jednotkovú dávkovú formu.
6. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, prítomná v jednotkovej liekovej forme v množstve v rozmedzí od 0,01 mg do 10, 0 mg.
7. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, prítomná v jednotkovej liekovej forme v množstve v rozmedzí od 0,05 mg do 5,0 mg.
8. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, prítomná v jednotkovej liekovej forme v množstve v rozmedzí od 0,05 mg do 4,0 mg.
9. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, prítomná v jednotkovej liekovej forme v množstve v rozmedzí od 0,1 mg do 3,5 mg.
10. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, prítomná v jednotkovej liekovej forme v množstve v rozmedzí od 0,1 mg do 2,5 mg.
11. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, prítomný v množstve v rozmedzí od 0,1 % do 2 % hmotnostných tejto jednotkovej dávkovej formy.
12. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že oxid kremičitý je prítomný v množstve v rozmedzí od 0,15 % do 1,0 % hmotnostného tejto jednotkovej dávkovej formy.
13. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že oxid kremičitý je prítomný v množstve v rozmedzí od 0,25 % do 0,75 % hmotnostných tejto jednotkovej dávkovej formy.
14. Spôsob granulácie za sucha podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v stupni (1) sa zmiešavame oxidu kremičitého a aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipientu, nosiča alebo riedidla vo vysokootáčkovom nožovom granulátore vykonáva počas 5 minút za vzniku premiešanej zmesi, v stupni (2) je účinná látka premiešavaná počas 10 minút až 15 minút za vzniku účinnej zmesi, a v stupni (4) sa do tejto účinnej zmesi prípadne pridá jeden alebo viac ďalších farmaceutický prijateľných excipientov, nosičov alebo riedidiel, a v stupni (5) sa miešanie vykonáva počas 5 minút až 15 minút za vzniku farmaceutickej kompozície, ktorá má rovnomernú distribúciu účinnej zložky a rovnomernú účinnosť.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28784101P | 2001-05-01 | 2001-05-01 | |
| PCT/IB2002/000766 WO2002087546A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13552003A3 SK13552003A3 (sk) | 2004-09-08 |
| SK286536B6 true SK286536B6 (sk) | 2008-12-05 |
Family
ID=23104578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1355-2003A SK286536B6 (sk) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Spôsob granulácie za sucha na prípravu farmaceutickej kompozície |
Country Status (44)
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04009259A (es) | 2002-03-28 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Lasofoxifeno racemico purificado y d-tartrato de lasofoxifeno purificado y un metodo para la purificacion efectiva del lasofoxifeno racemico. |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| EP2023745A1 (en) * | 2006-05-17 | 2009-02-18 | WM. Wrigley Jr., Company | Method of preparing a food product |
| FI20070521L (fi) | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| FI20080351A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi |
| US8951562B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
| US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
| US20080181972A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Valentina Amico | Compositions and Methods for Maintaining, Strengthening, Improving, or Promoting Eye Health |
| ES2603617T3 (es) | 2007-02-23 | 2017-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de propiedades farmacocinéticas de la terapéutica |
| KR101784647B1 (ko) | 2008-05-02 | 2017-10-11 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도 |
| EP2291233B1 (en) * | 2008-05-09 | 2019-09-04 | Atacama Labs Oy | Method for dry granulation |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| EA029996B1 (ru) | 2008-06-06 | 2018-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона |
| ES2520990T3 (es) * | 2009-01-29 | 2014-11-12 | Ucb Pharma, S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina |
| CN104083328B (zh) * | 2009-01-29 | 2017-04-12 | Ucb生物制药私人有限公司 | 包含2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的药物组合物 |
| US20140350945A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Professional Compounding Centers Of America | System and Method for Validation of Pharmaceutical Composition Formulations |
| CN103830196A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 王志刚 | 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法 |
| CN106176649B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-04-17 | 北京斯利安药业有限公司 | 叶酸vb12片及其制备方法 |
| MX2019009777A (es) * | 2017-02-17 | 2019-10-14 | Massachusetts Inst Technology | Sistemas y metodos para la fabricacion de tabletas, que incluyen tabletas farmaceuticas. |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725555A (en) * | 1967-08-01 | 1973-04-03 | Ciba Geigy Corp | Bactericidal compositions and method of killing bacteria using bis-(phenoxyphenyl) carbonates |
| US3725556A (en) * | 1970-11-12 | 1973-04-03 | D Hanssen | Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets |
| US4013785A (en) * | 1975-03-21 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same |
| GB1570993A (en) * | 1976-05-21 | 1980-07-09 | Fisons Ltd | Pharmaceutical tablet formulation |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5107331A (en) * | 1989-03-07 | 1992-04-21 | The Color Group | Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| US5928668A (en) * | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| JPH10204082A (ja) * | 1996-10-25 | 1998-08-04 | Eli Lilly & Co | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| EP0889056B1 (en) * | 1997-07-01 | 2006-04-12 | Pfizer Products Inc. | Process for making a cyclodextrin |
| US6300367B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
| US6555551B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
-
2002
- 2002-03-13 PL PL02366453A patent/PL366453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 CA CA002445519A patent/CA2445519C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 CN CNB028092554A patent/CN1240375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 CZ CZ20032959A patent/CZ20032959A3/cs unknown
- 2002-03-13 IL IL15839002A patent/IL158390A0/xx unknown
- 2002-03-13 MX MXPA03009391A patent/MXPA03009391A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 OA OA1200300274A patent/OA12596A/en unknown
- 2002-03-13 DK DK02702671T patent/DK1383482T3/da active
- 2002-03-13 UA UA2003109816A patent/UA75135C2/uk unknown
- 2002-03-13 JP JP2002584892A patent/JP2004531537A/ja not_active Ceased
- 2002-03-13 AU AU2002236166A patent/AU2002236166B2/en not_active Ceased
- 2002-03-13 BR BR0209283-2A patent/BR0209283A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EA EA200301040A patent/EA005949B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 KR KR1020037014223A patent/KR100568380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 GE GE5339A patent/GEP20053654B/en unknown
- 2002-03-13 EE EEP200300537A patent/EE200300537A/xx unknown
- 2002-03-13 AT AT02702671T patent/ATE367152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 NZ NZ528886A patent/NZ528886A/en unknown
- 2002-03-13 SK SK1355-2003A patent/SK286536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 HU HU0401391A patent/HUP0401391A3/hu unknown
- 2002-03-13 AP APAP/P/2003/002900A patent/AP2003002900A0/en unknown
- 2002-03-13 PT PT02702671T patent/PT1383482E/pt unknown
- 2002-03-13 ES ES02702671T patent/ES2286226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 EP EP02702671A patent/EP1383482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000766 patent/WO2002087546A2/en active Application Filing
- 2002-03-13 YU YUP-815/03A patent/YU81503A/sh unknown
- 2002-03-13 DE DE60221238T patent/DE60221238T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-23 US US10/131,556 patent/US7037530B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 TW TW091108572A patent/TWI264311B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DO DO2002000389A patent/DOP2002000389A/es unknown
- 2002-04-29 GT GT200200078A patent/GT200200078A/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101574A patent/AR033288A1/es unknown
- 2002-04-29 PA PA20028544401A patent/PA8544401A1/es unknown
- 2002-04-30 UY UY27277A patent/UY27277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 PE PE2002000368A patent/PE20021137A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/000766A patent/TNSN03106A1/fr unknown
- 2003-10-07 ZA ZA200307819A patent/ZA200307819B/en unknown
- 2003-10-09 IS IS6985A patent/IS6985A/is unknown
- 2003-10-21 HR HR20030858A patent/HRP20030858A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 NO NO20034709A patent/NO20034709L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 BG BG108297A patent/BG108297A/bg unknown
- 2003-10-28 MA MA27375A patent/MA27017A1/fr unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004826A patent/ECSP034826A/es unknown
-
2004
- 2004-10-30 HK HK04108533A patent/HK1065705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-13 US US11/302,894 patent/US7176221B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7176221B2 (en) | Low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| US7553500B2 (en) | Pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| AU2002236166A1 (en) | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100313 |