EA005949B1 - Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы - Google Patents
Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы Download PDFInfo
- Publication number
- EA005949B1 EA005949B1 EA200301040A EA200301040A EA005949B1 EA 005949 B1 EA005949 B1 EA 005949B1 EA 200301040 A EA200301040 A EA 200301040A EA 200301040 A EA200301040 A EA 200301040A EA 005949 B1 EA005949 B1 EA 005949B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- active ingredient
- phenyl
- specified
- cis
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- -1 2-pyrrolidin-1-ylethoxy Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- VWONEXHDGRTGJF-VSGBNLITSA-N 1-[2-[4-[(1r,2s)-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical class C=1C=C([C@@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@@H]2C=2C=CC=CC=2)C=CC=1OCCN1CCCC1 VWONEXHDGRTGJF-VSGBNLITSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 8
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 1-[2-[4-[(1r,2s)-6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложен сухой способ производства фармацевтической композиции, имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, при котором осуществляют стадии смешивания диоксида кремния и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, носителя или разбавителя в грануляторе с большим усилием сдвига; добавления в гранулятор активного ингредиента и перемешивания с образованием активной смеси; переноса активной смеси из гранулятора в смеситель и перемешивания в течение подходящего периода времени с образованием фармацевтической композиции. Активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I)или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения. Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, полученная вышеуказанным способом, содержащая активный ингредиент, диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель, причем указанный активный ингредиент присутствует в количестве менее чем 10,0 мас.% активного ингредиента, а указанный диоксид кремния присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу производства фармацевтической композиции, имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, включая композиции и лекарства, получаемые из нее, в частности изобретение относится к способам и композициям для применения в производстве композиций низкой дозировки в форме таблетки, содержащих диоксид кремния для уменьшения потерь активного ингредиента в процессе производства.
Предшествующий уровень техники
В И8 5552412 описан класс сильнодействующих и перорально активных селективных модуляторов рецепторов эстрогена (8ЕКМ8) (например производные тетрагидронафталин-2-ола), которые полезны при лечении или предупреждении рака молочной железы, остеопороза, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, эндометриоза и заболеваний простаты. Эти конкретные 8ЕКМ8 представляют интерес благодаря их улучшенной пероральной биодоступности по сравнению с имеющимися в настоящее время в продаже 8ЕКМ8 (например с ралоксифеном). 8ЕКМ8, описанные в ϋδ 5552412 являются очень сильнодействующими, таким образом давая возможность форм низкой дозировки. Однако приготовление препаратов композиций в более низком диапазоне доз ставит проблему поддержания согласующейся эффективности и однородности лекарственного продукта в процессе производства. Особое значение представляет собой потеря активного ингредиента вследствие прилипания либо абсорбции на металических поверхностях, с которыми активный 8ЕКМ контактирует во время стадии смешивания (например при контакте с металлическими лопастями смесителя и поверхностями сосуда). Хотя можно эффективно выполнить стадию соскабливания вручную для получения обратно активного ингредиента, прилипшего к металлическим поверхностям в оборудовании небольшого масштаба, стадия соскабливания вручную не является ни эффективной, ни желательной в условиях промышленного масштаба. Жидкостные способы могут минимизировать проблемы потери лекарства в ходе производства лекарственного продукта; однако, соединения, которые чувствительны к окислению (например производные тетрагидронафталин-2-ола), делают жидкостные способы очень трудными для осуществления без разрушения активного ингредиента. Следовательно, существует необходимость в улучшенном препарате и способе, который мог бы минимизировать адгезию активных ингредиентов на металлических поверхностях в процессе производства лекарств, в частности лекарств, содержащих низкую дозировку.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложен сухой способ производства фармацевтической композиции, имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, при котором осуществляют, в следующем порядке, стадии:
(1) смешивают диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;
(2) добавляют активный ингредиент в гранулятор и перемешивают в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;
(3) переносят активную смесь из гранулятора в смеситель;
(4) возможно, к активной смеси добавляют один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; и (5) перемешивают в течение подходящего периода времени с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность;
где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I)
(О где Е и В независимо выбраны из СН и Ν; К1 представляет собой водород, гидрокси, фторо или хлоро; а О представляет собой
-о Л -о или ;
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения.
В указанном способе предпочтительно стадия (1) проходит в течение 5 мин с получением перемешанной смеси, стадия (2) проходит в течение периода от 10 до 15 мин с образованием активной смеси, и стадия (5) проходит в течение периода от 5 до 15 мин с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность.
- 1 005949
Предпочтительно, когда указанный активный ингредиент представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из цис-6-(4-фтор-фенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ола, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения.
И наиболее предпочтительно, когда указанный активный ингредиент представляет собой цис-6фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, в частности соль Ό-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.
Целесообразно, когда указанный способ дополнительно содержит стадию, на которой указанную фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму.
Предпочтительно, когда указанный активный ингредиент присутствует в указанной стандартной лекарственной форме в количестве от 0,01 мг до 10,0 мг, и более предпочтительно - в количестве от примерно 0,1 мг до примерно 3,5 мг.
Предпочтительно, когда указанный диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,1 мас.% до примерно 2 мас.% указанной стандартной лекарственной формы, и более предпочтительно - в количестве от примерно 0,15 мас.% до примерно 1,0 мас.% указанной стандартной лекарственной формы.
Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, полученная вышеуказанным способом, содержащая активный ингредиент, представляющий собой соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель, причем указанный активный ингредиент присутствует в количестве менее чем 10,0 мас.% активного ингредиента, а указанный диоксид кремния присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%.
Предпочтительно, когда в этой фармацевтической композиции указанный активный ингредиент представляет собой соль Ό-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола и она присутствует в количестве, равном или менее 4,0 мас.%.
Определения
Как используется здесь, термин равномерное распределение относится к перемешанной смеси, которая удовлетворяет критерию ΕΌΆ (Еооб апб Эгид Абт1шк1табоп = Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США)) (Промышленное Руководство для ΑΝΌΑ (ΑΝΌΑ = краткая информация о применении новых лекарственных средств): Анализ равномерности смеси, опубликованное в августе 1999): 10 индивидуальных образцов смеси достигают 90-110% эффективности от теоретической активности с Β8Ό (относительное стандартное отклонение) меньше чем 5% для всех образцов смеси.
Термин «равномерная эффективность» относится к перемешанной смеси, которая сохраняет уровень активности лекарственного вещества, превышающий или равный примерно 90% на протяжении процесса производства.
Фраза «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция должна быть совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или с млекопитающим, которого лечат им.
Термин «активный ингредиент» относится к терапевтически активному соединению, а также к любым его пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам этого соединения и этих пролекарств.
Термины «соответствующий период времени» или «подходящий период времени» относятся к периоду времени, необходимому для достижения желаемого эффекта или результата. Например, смесь может быть перемешана до тех пор, пока не будет достигнуто распределение эффективности, которое находится в пределах приемлемого качественного диапазона для данного применения или использования этой перемешанной смеси.
Как используется здесь, термин «стандартная доза» или «стандартная дозировка» относится к физически дискретной единице, которая содержит заданное количество активного ингредиента, расчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта. Стандартная доза или стандартная дозировка может быть в форме таблетки, капсулы, саше и так далее, которая здесь называется «стандартной лекарственной формой».
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложен способ поддержания равномерности и эффективности в про
- 2 005949 цессе производства фармацевтической композиции, содержащей высоко эффективный активный ингредиент. Способ включает в себя средство уменьшения потери активных ингредиентов, которые прилипают к металлическим поверхностям оборудования, в процессе производства фармацевтической композиции или лекарства. Представляющими особый интерес активными ингредиентами являются соединения8ЕЯМ формулы (I), приведенной выше.
Соединения формулы (I) являются очень сильнодействующими соединениями, таким образом требуя особого обращения для уменьшения воздействия на оператора в процессе производства. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть чувствительны к окислению, что может ограничивать или исключать использование жидкостей и материалов, содержащих пероксидные примеси, (например полиэтиленгликолей) в производстве лекарственного продукта. В традиционных способах производства таблеток обычно используют стадию влажного или сухого гранулирования перед прессованием в таблетку.
Типы способов смешивания для сухого гранулирования могут быть разделены на две широкие категории: (1) порционное и (2) непрерывное. Наиболее преобладающим типом, используемым в фармацевтической промышленности, является порционный тип, при котором смешивают часть партии или целую партию препарата за один раз. В смесителе порционного типа движение частиц достигается вращением всего кожуха или корпуса смесителя. Схемы и описание различных типов миксеров порционного типа см. в Рйагшасеийса1 Эокаде Еоттк, Уо1. 2, ЫеЬетшап, Н.А., Ь. Ьаейтап. апб 1. В. 8ο1ι\ναΠζ (Ебк.), Магсе1 Оеккег, 1пс., №\ν Уогк, рр 40-57 (1990).
В способе сухого гранулирования по схеме смешивание/измельчение/смешивание обычно используют следующие стадии:
(1) пропускают активный ингредиент через сито с соответствующим размером отверстий и затем перемешивают в смесителе (например смеситель с двойными стенками) в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;
(2) просеивают смесь эксципиентов через сито с соответствующим размером отверстий и добавляют порцию просеянной смеси эксципиентов в смеситель, содержащий активный ингредиент;
(3) перемешивают смесь в течение соответствующего периода времени;
(4) просеивают активную смесь через сито с соответствующим размером отверстий;
(5) загружают в смеситель половину оставшейся просеянной смеси эксципиентов, а затем просеянную активную смесь со стадии (4);
(6) перемешивают смесь в течение подходящего периода времени;
(7) добавляют оставшуюся просеянную смесь эксципиентов к активной смеси и перемешивают в течение подходящего периода времени;
(8) пропускают перемешанную смесь со стадии (7) через мельницу;
(9) перемешивают активную смесь со стадии (8) в течение подходящего периода времени в смесителе; и (10) добавляют любые дополнительные эксципиенты, носители или разбавители и перемешивают до тех пор, пока не будет достигнуто приемлемое распределение материалов.
Общепринятый сухой способ смешивания/измельчения/смешивания имеет несколько недостатков. Например, он является трудоемким, пыльная операция увеличивает подвергание оператора воздействию активного ингредиента, а повышенное подвергание воздействию металлических поверхностей увеличивает риск потери эффективности. В дополнение, у смесей, имеющих большой разброс размера частиц и большие различия в плотностях частиц, существуют проблемы сегрегации. Смесители барабанного типа обычно не подходят для систем с мелкими частицами, поскольку они не имеют достаточного напряжения сдвига для уменьшения аггломерации частиц, и, если порошки являются сыпучими, может быть необходимо серийное разведение для добавления активных ингредиентов низкой дозы.
Когда способ сухого гранулирования, описанный выше, использовали для перемешивания препарата, содержащего соединение формулы (I), наблюдалось неравномерное распределение эффективности среди гранулированных частиц. Хотя возможность воздействия на оператора активного ингредиента сильно понижена в традиционном способе влажного гранулирования, активный ингредиент подвергается воздействию жидкостей и растворенного кислорода в ходе процесса, что увеличивает возможность окисления соединения. Попытки уменьшить химическую нестабильность соединения формулы (I) в способе влажного гранулирования не были успешны. Однако заявитель обнаружил, что использование перемешивающего оборудования с большим усилием сдвига, предназначенного для влажного процесса, адаптированного для применения в сухом процессе, сумело помочь в решении вопроса воздействия лекарства на оператора и снижало разрушение активного ингредиента вследствие окисления, наблюдаемое в ходе традиционных способов сухого и влажного гранулирования.
Высокоскоростные грануляторы представляют собой смесители со стационарным корпусом с большим ножом, представляющим собой миксер-скрепер, который смешивает ингредиенты, устраняет мертвые пространства в контейнере смесителя и подает содержимое смесителя высокоскоростному ножу-измельчителю, который тщательно перемешивает ингредиенты. Это оборудование является чрезвычайно быстрым и обеспечивает тесное перемешивание твердых веществ с твердыми веществами. В смесителе вертикального типа (например, оборудование, доступное от БОЭШЕ Шки&пек, РабегЬогп, Сет
- 3 005949 тапу; ΝΙΚΟ 1пс., Со1итЫа, МИ; и ΌΙΘ8ΝΆ И1егкк & 8ое1те СтЬН. ОкпаЬгиеск, Сегтапу) вращающиеся смешивающие крыльчатки смешивают частицы центробежно на высокой скорости, вызывая высоко флюидизированный вихрь материала. Измельчитель, вращающийся на очень высокой скорости, прерывает восходящую циркуляцию материала и переводит продукт в вертикальный поток. Более детальное описание см. в Кесогб, Р.С, МапиГ. С1ет. Аегоко1. №тек, 50, 65 (1979). Другие подходящие высокоскоростные грануляторы включают 8рес1гит™ и Рйагта Ма1пх™ (оба доступны от Νπό Рйагта 8ук1етк, Со1итЫа, МИ).
В настоящем изобретении предложен сухой способ, при котором осуществляют следующие стадии:
(1) перемешивают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего периода времени;
(2) добавляют активный ингредиент в гранулятор и перемешивают в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;
(3) переносят активную смесь из гранулятора в смеситель;
(4) возможно, к смеси добавляют один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; и (5) перемешивают в течение подходящего периода времени с образованием конечной фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента в композиции.
Конечную фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму (например таблетку, капсулу или саше) и затем упаковывают для распространения. Стадия переработки будет варьировать в зависимости от конкретной стандартной лекарственной формы. Например, таблетку обычно прессуют под давлением с получением желаемой формы, а для капсулы или саше используют простую операцию наполнения. Специалистам в данной области хорошо известны процедуры, используемые для производства различных стандартных лекарственных форм.
Активная смесь обычно содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, с которой применяется активный ингредиент. В целом, таблеточный препарат включает в себя такие материалы, как разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие вещества и их смеси. Подходящие разбавители включают различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, кальция фосфат или сульфат, неорганические соли (например хлорид натрия), порошкообразный сахар и порошкообразные производные целлюлозы. Чтобы обеспечить равномерность содержания смеси, предпочтительно используют размер среднего по объему диаметра частиц лекарственного вещества менее чем или равный примерно 30 мкм. Предпочтительными разбавителями являются микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1се1® РН102 или РН101, доступные от РМС Рйагтасеибса1, РЫ1абе1рЫа, РА) и лактоза. Средний размер частиц для микрокристаллической целлюлозы обычно варьирует от примерно 90 мкм до примерно 200 мкм. Подходящие сорта лактозы включают в себя безводную лактозу (примерно 152 мкм в среднем), моногидрат лактозы и высушенную распылением лактозу (например Рак! Р1о™ лактоза, примерно 87 мкм в среднем, доступная от Рогеток! Согр., ВагаЬоо, XVI).
При желании, может быть добавлено связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают такие вещества, как целлюлозы (например целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксиметилцеллюлоза), полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, крахмал, сахара (например лактозу, сахарозу, фруктозу и глюкозу), натуральные и синтетические камеди (например акацию, альгинаты и аравийскую камедь) и воска.
Смазывающее вещество обычно используют в таблеточном препарате для предупреждения залипания таблеток и пуансонов в матрице. Подходящие смазывающие вещества включают в себя скользящие твердые вещества, такие как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновую кислоту, легкую безводную кремниевую кислоту и гидрогенизированные растительные масла. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния.
Разрыхляющие вещества могут также быть добавлены в композицию для разрыва лекарственной формы и высвобождения соединения. Подходящие разрыхляющие вещества включают крахмалы (например, кукурузный или картофельный крахмалы и гидроксипропилкрахмал), каолины, целлюлозы (например целлюлоза, древесная целлюлоза, метил- или этил-целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и карбоксиметилцеллюлоза), агар, альгины (например альгиновая кислота), порошкообразную природную губку, катионообменные смолы, цитрусовую мякость, бентонит, бикарбонат натрия, кальция фосфат, кальция цитрат, лаурилсульфат натрия и камеди (например гуаровую камедь).
Другие полезные добавки включают в себя такие материалы, как агенты для задержки растворения (например парафин), ускорители всасывания (например соединения четвертичного аммония), поверхностно-активные агенты (например цетиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия), адсорбционные носители (например каолин и бентонит), консерванты, подсластители, красящие агенты, корригенты (например лимонную кислоту, ментол, глицин или порошок апельсина), стабилизаторы (например лимонную кислоту или цитрат натрия), связующие вещества (например гидроксипропилметилцеллюлозу) и их смеси.
- 4 005949
Существует значительная гибкость в порядке добавления компонентов в гранулятор с большим усилием сдвига на начальной стадии перемешивания. Предпочтительно, лекарственное вещество не добавляют в резервуар с большим усилием сдвига первым. Обычное время перемешивания для перемешивания в грануляторе с большим усилием сдвига составляет от примерно 10 мин до примерно 15 мин. Хотя может быть использовано время перемешивания большее чем 15 мин, необходимо соблюдать осторожность, чтобы не расслоить перемешиваемую смеси. Скорость крыльчатки гранулятора обычно составляет от примерно 55% до примерно 65% удельной мощности, а измельчитель предпочтительно работает при наименьшей устанавливаемой скорости. Избыточные скорости крыльчатки могут давать флюидизацию смеси и приводить к потере эффективности смеси.
После стадии перемешивания с большим усилием сдвига активную смесь перемешивают в Vобразном или бункерном смесителе с двойными стенками. Обычное время перемешивания составляет примерно 5 мин, хотя партии небольшого масштаба успешно перемешивают вплоть до примерно 15 мин. Смазывающее вещество затем добавляют к активной смеси и перемешивают в течение примерно 5 мин в ν'-образном или бункерном смесителе с двойными стенками.
Способ, описанный выше, обеспечивает эффективное смешивание и более равномерное распределение активного ингредиента без значительного разрушения этого активного ингредиента; однако, потери активного ингредиента вследствие прилипания или притяжения соединения к металлическим поверхностям оборудования (например к лопастям и поверхностям сосуда) представляли дополнительную проблему, особенно для препаратов низкой дозировки (например менее чем 4 мг на стандартную дозу). Добавление скользящего вещества, такого как тальк, не решает эту проблему. Хотя добавление талька к препарату уменьшало потерю активного ингредиента в процессе перемешивания (эффективность увеличивается от 77,2 до 91,0% перемешанной композиции), тальк не полностью предотвращал прилипание к металлической поверхности. Когда осуществляли стадию ручного соскабливания после перемешивания препарата с тальком, наблюдалось повышение эффективности до 96,8%, что указывает на то, что примерно от 5% до примерно 6% активного ингредиента все же прилипало к металлической поверхности. 56% потеря очень сильнодействующего активного ингредиента, как например соединений формулы (I), является значительной. Однако, когда к препарату добавляли диоксид кремния (например 8у1о1б™ 244РР, доступный от №.В. Стасе, Со1ишЫа, ΜΌ), увеличение эффективности от 77,2% до 96,3% перемешанной композиции наблюдалось без добавления стадии ручного соскабливания.
Хотя добавление диоксида кремния к фармацевтическим препаратам использовали для улучшения текучести порошковых смесей и уменьшения разброса массы таблетки, включение δίθ2 (как наблюдалось выше) неожиданно и к удивлению уменьшало потерю активного ингредиента вследствие абсорбции или прилипания к металлическим поверхностям оборудования для данного процесса. Множество диоксидов кремния доступно от ряда коммерческих продавцов и хорошо известно специалистам в данной области. Особенно полезным диоксидом кремния является коллоидный диоксид кремния, который представляет собой субмикронную кремнеземную пыль, приготовленный путем гидролиза в паровой фазе соединения кремния, такого как тетрахлорид кремния. Коллоидный диоксид кремния представляет собой аморфный порошок, который коммерчески доступен из множества источников, включая СаЬо! Согрогайои, Во51оп. ΜΑ (СаЬ-0-8й™); Педина, 1пс., Ои55е1богГ. Сегшаиу (ЛегоЩ™); Ε.Ι. ИиРои! & Со., №ί1шшд1ои, ΌΕ; апб №.Р. Сгасе & Со., Со1ишЫа, ΜΌ (8у1о1б™). Коллоидный диоксид кремния также известен, среди прочего, как коллоидный кремнезем, тонкая кремнеземная пыль, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевый ангидрид и пыль диоксида кремния. Разнообразие коммерческих сортов коллоидного диоксида кремния получают различными способами производства. Эти модификации не затрагивают содержание диоксида кремния, удельный вес, коэффициент преломления, цвет или аморфную форму. Однако известно, что эти модификации изменяют размер частиц, площадь поверхности и насыпную плотность продуктов коллоидного диоксида кремния. Средний размер частиц диоксида кремния обычно меньше или равен примерно 15 мкм/насыпная плотность (меньше или равна примерно 21,0 фунтов на кубический дюйм (336 х 10-6 кг/м3)). Предпочтительно, диоксид кремния находится в форме сухого порошка, а не жидкой суспензии.
Диоксид кремния обычно присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2 мас.% лекарственной формы, предпочтительно, в количестве от примерно 0,15 до примерно 1,0 мас.% и, наиболее предпочтительно, в количестве от примерно 0,25 до примерно 0,75 мас.% лекарственной формы.
Методики получения соединений формулы (I) описаны в патенте США № 5552412, который включен здесь путем ссылки, а разделение рацемических смесей описано в №0 97/16434. Активный ингредиент может быть использован как таковой либо в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к нетоксичным солям присоединения кислоты, полученным из неорганических и органических кислот. Подходящие производные соли включают в себя галогениды, тиоцианаты, сульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, арилсульфонаты, алкилсульфаты, фосфонаты, двузамещенные кислые фосфаты, однозамещенные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфонаты, алканоаты, циклоалкилалканоаты, арилалконаты, адипаты, альгинаты, аспартаты, бензоаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, лактаты, малеаты, никотинаты, оксалаты, пальмитаты, пектинаты, пикраты, пивалаты, сукцинаты, тартраты, цитраты, камфораты, камфор
- 5 005949 сульфонаты, диглюконаты, трифторацетаты и тому подобное. Предпочтительной солью соединений формулы (I) является тартрат (в частности, Ό-тартрат) или цитрат. Предпочтительным соединением является лазофоксифен (цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-ол). Активный ингредиент обычно присутствует в фармацевтической композиции в количестве меньшем или равном примерно 10 мас.%. Для применения в низкой дозировке активный ингредиент обычно присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 4,0 мас.% активного ингредиента, более предпочтительно больше или равно примерно 0,01 мас.% активного ингредиента и меньше 4,0% мас./мас. активного ингредиента, даже более предпочтительно больше или равно примерно 0,01 мас.% активного ингредиента и меньше или равно примерно 3,5 мас.% активного ингредиента, наиболее предпочтительно больше или равно примерно 0,1 мас.% активного ингредиента и меньше или равно примерно 2,5 мас.% активного ингредиента).
Фармацевтическая композиция может быть использована для приготовления стандартных лекарственных форм, содержащих от примерно 0,05 мг до примерно 10,0 мг активного ингредиента на стандартную дозировку, предпочтительно, примерно от 0,1 мг до примерно 5,0 мг активного ингредиента на стандартную дозировку. Размер таблетки (то есть стандартной лекарственной формы) обычно находится между примерно 100 и 600 мг. Как используется здесь, «форма низкой дозировки» относится к стандартной дозе, содержащей менее чем примерно 5,0 мг активного ингредиента. Типичная форма низкой дозировки содержит от примерно 0,01 до примерно 5,0 мг активного ингредиента, предпочтительно между примерно 0,05 мг и примерно 4,0 мг, более предпочтительно между примерно 0,1 мг и примерно 3,5 мг, наиболее предпочтительно между примерно 0,1 мг и примерно 2,5 мг.
Например, препарат в форме таблетки для 0,25 мг, 0,1 мг и 0,05 мг таблетки обычно состоит из смеси, содержащей примерно 0,14 мас.% активного ингредиента, и размер таблетки варьирует для достижения надлежащей дозировки; в то же время 0,5 мг препарат в форме таблетки таблетки обычно содержит смесь, имеющую примерно 0,68 мас. % активного ингредиента. Концентрация активного ингредиента в конечной фармацевтической композиции обычно регулируется увеличением или уменьшением количества разбавителя (например лактозы), добавляемого к препарату.
Таблетки обычно готовят путем прессования на роторном прессе. Однако конкретный способ, используемый для формирования таблетки, не является ограничивающим и хорошо известен специалистам в данной области. После формирования таблеток эти таблетки часто покрывают одним или более чем одним покрытием. На таблетку может быть нанесено покрытие для маскировки вкуса и запаха, чтобы выступать в качестве уплотняющего материала и/или чтобы служить в качестве воспринимающей поверхности для печати логотипа или товарного знака на поверхности таблетки. Обычным покрытием является сахарное покрытие (например покрытие из сахарозы или сорбита). Альтернативно, таблетка может быть покрыта пленкообразующим(и) защитным(и) агентом(ами) для изменения свойств растворимости таблетки. Например, таблетка может быть покрыта пленкообразующим покрытием, которое препятствует растворению в течение заданного периода времени, таким образом приводя к задержанному или продолжительному высвобождению активного ингредиента. Подходящие пленкообразующие защитные агенты включают целлюлозы (например гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу), поливинилпирролидон и этилакрилат-метилметакрилатные сополимеры. Препараты покрытий могут также включать в себя такие добавки, как солюбилизирующие агенты (например триацетин), консерванты, подсластители, корригенты, красящие агенты и другие известные добавки для обеспечения элегантного внешнего вида лекарства. Соединения могут также быть приготовлены в составе жевательных таблеток с использованием в препарате больших количеств веществ с приятным вкусом, таких как маннит.
Альтернативно, активная фармацевтическая смесь может быть загружена в капсулы. Конкретная капсула или способ, используемый для заполнения капсулы, не ограничены и хорошо известны специалистам в области фармацевтического производства.
Фармацевтическая композиция (или перпарат) может быть упакована множеством путей. Обычно изделие для распространения включает в себя контейнер, который содержит фармацевтическую композицию в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, блистерные упаковки с фольгой и тому подобное. Контейнер может также включать в себя защищающее от вскрытия устройство для предупреждения нежелательного доступа к содержимому упаковки. В дополнение, на контейнере обычно имеется этикетка, на которой описано содержимое контейнера и приведены разные соответствующие предупреждения либо инструкции.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), описанные здесь, полезны при лечении или предупреждении, среди прочего, рака молочной железы, остеопороза, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, эндометриоза и заболевания простаты. Соответственно, фармацевтические препараты и способы, описанные здесь, содержащие соединения формулы (I), могут быть использованы в производстве лекарственного средства для терапевтических применений, описанных выше. Терапевтически эффективное количество произведенного лекарственного средства можно вводить человеку, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении. Как используется здесь,
- 6 005949 термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного ингредиента, которое способно ингибировать или предупреждать различные патологические состояния или их симптомы и осложнения, на которые ссылаются выше. Термины «ингибировать» либо «ингибирование» относятся к предупреждению, лечению, облегчению, уменьшению интенсивности симптомов, остановке, сдерживанию, замедлению или обращению вспять развития заболевания, либо уменьшению тяжести патологического состояния или симптома, связанного с соответствующим состоянием, которое лечат, либо являющегося его результатом. Как таковые фармацевтические препараты могут быть использованы как для медико-терапевтического (острого либо хронического), так и/или для профилактического (предупреждение) введения - как подходит. Доза, частота и продолжительность будут варьировать в зависимости от таких факторов, как природа и тяжесть состояния, которое лечат, возраст и общее здоровье пациента и толерантность пациента к активному ингредиенту. Фармацевтическая композиция или лекарственное средство может быть дано в однократной суточной дозе либо в множественных дозах в течение дня. Схема приема может иметь длительность от примерно 2-3 дней до нескольких недель или дольше. Обычно композицию вводят человеку-пациенту от одного до четырех раз в сутки в стандартной дозировке от примерно 0,05 мг до примерно 50 мг, хотя вышеуказанная дозировка может надлежащим образом варьировать, в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа введения. Предпочтительная схема приема лекарства для пациента-человека представляет собой суточное введение от примерно 0,25 мг на кг до примерно 25 мг на кг.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и их применение в фармацевтических композициях, а также способы производства по настоящему изобретению. Хотя для иллюстрации изобретения используют конкретное 8ЕПМ-соединение (лазофоксифен), специалистам в данной области следует понимать, что способ по изобретению может быть использован для любого соединения, для которого была бы полезна повышенная равномерность эффективности и распределения активного ингредиента в фармацевтической композиции с помощью настоящего изобретения. Примеры не предназначены для ограничения объема изобретения никоим образом, и не должны быть так истолкованы.
Примеры
Получение цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифена).
Лазофоксифен получали как описано в патенте США № 5552412 и воспроизведено ниже.
Раствор 1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорида (нафоксидена гидрохлорид) (1,0 г, 2,16 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола, содержащего 1,0 г гидроксида палладия на угле, гидрировали при 60 фунт/кв. дюйм (0,41 МПа) при 20°С в течение 19 ч. Фильтрование и упаривание дали 863 мг (93%) цис-1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил}пирролидина.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3.50-3.80 (т, 3Н), 3.85 (8, 3Н), 4.20-4.40 (т, 3Н), 6.80-7.00 (т, 3Н);МС 428 (Р+1).
К раствору 400 мг (0,94 ммоль) цис-1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)фенокси]этил}пирролидина в 25 мл метиленхлорида при 0°С добавляли по каплям при перемешивании 4,7 мл (4,7 ммоль) 1,0М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 100 мл быстро перемешивающегося насыщенного водного бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 287 мг (74% выход) лазофоксифена в виде свободного основания.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3.35 (йй, 1Н), 4.00 (ΐ, 2Н), 4.21 (й, 1Н), 6.35 (АВф 4Н). Соответствующую соль гидрохлорид получали путем обработки раствора основания избытком 4Н НС1 в диоксане, за чем следовало упаривание до сухости и растирание с диэтиловым эфиром (МС: 415 [Р+1]).
Альтернативно лазофоксифен может быть получен с использованием процедур, описанных ниже.
Получение 1-[2-[4-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина: смесь безводного СеС13 (138 г, 560 ммоль) и тетрагидрофурана (ТГФ) (500 мл) энергично перемешивали в течение 2 ч. В отдельной колбе раствор 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пирролидина (100 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) охлаждали до -78°С и й-Вии (2,6 М в гексанах, 169 мл, 440 ммоль) медленно добавляли в течение 20 мин. Через 15 мин раствор добавляли к суспензии СеС13, охлажденной при -78°С, через канюлю и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Раствор 6-метокси-1-тетралона (65,2 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при -78°С добавляли к арилцериевому реагенту через канюлю. Реакции давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в сумме в течение 16 ч. Смесь фильтровали через подложку из целита (Се1йе™). Фильтрат концентрировали в вакууме и добавляли 3н. НС1 (500 мл) и Εΐ2Ο (500 мл). После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли. Водный слой далее промывали Εΐ2Ο (2х). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением 6-метокси-1-тетралона (22 г). Водный слой подщелачивали до рН 12 с помощью 5н. ЫаОН и добавляли 15% водный (ХН4)2СО3 (1000 мл). Водную смесь экстрагировали СН2С12 (2х). Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Примеси отгоняли (110°-140°С @ 0,2 мм рт. ст.) с получением упомянутого продукта (74 г, 57%).
Ή ЯМР (250 МГц, СБС13): δ 7.27 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 6.92-6.99 (т, 3Н), 6.78 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6.65 (йй,
- 7 005949
1=8,6; 2,6 Гц, 1Н), 5.92 (ί, 1=4,7 Гц, 1Н), 4.15 (1 Гц, 2Н), 3.80 (8, 3Н), 2.94 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 2.81 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 1.84 (т,4Н).
Получение 1-[2-[4,(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина.
Пиридиния бромида пербромид (21,22 г, 60,55 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-{2-[4-(6метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина (23 г, 72 ммоль) в ТГФ (700 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч. Осадок фильтровали через подложку из целита с помощью ТГФ. Грязно-белое твердое вещество растворяли в СН2С12 и МеОН и отфильтровывали с целита. Органический раствор промывали 0,5н. водн. НС1, а затем насыщенным ЫаНСО3 (водн.). Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества (21,5 г, 83%).
Ή ЯМР (250 МГц, СБС13): δ 7.14 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6.97 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 6.71 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 6.55 (т, 2Н), 4.17 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 3.77 (8, 3Н), 2.96 т,(4Н), 2.66 (т, 4 Н), 1.85 (т,4Н).
Получение 1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорида (нафоксидена гидрохлорида). К смеси 1 -[2-[4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1ил)фенокси]этил}пирролидина (19 г, 44 ммоль), фенилбороновой кислоты (7,0 г, 57 ммоль) и тетракис(трифенилфосфониевого) палладия (1,75 г, 1,51 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли №ьС.’О3 (13 г, 123 ммоль) в Н2О (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Слои разделяли и органический слой промывали Н2О, а затем солевым раствором. Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением 17,96 г коричневого твердого вещества. Остаток растворяли в смеси с соотношением 1:1 СН2С12 и ЕЮАс (250 мл) и добавляли 1н. НС1 в Е12О (100 мл). После перемешивания в течение 2 ч продукту давали кристаллизоваться из раствора и 11 г материала собирали путем фильтрования. Концентрирование маточной жидкости до половины ее объема дало дополнительные 7,3 г продукта.
Получение цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил] пирролидина. 1-[2-[4-(6-Метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорид (нафоксидена гидрохлорид) (75 г, 162 ммоль) растворяли в 1000 мл ЕЮН и 300 мл МеОН. Сухой Рб(ОН)2 на угле добавляли и смесь гидрировали на шейкере Парра при 50°С и 50 фунт/кв. дюйм (0,34 МПа) в течение 68 ч. Катализатор отфильтровывали с помощью целита и растворители удаляли в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяли в СН2С12 и раствор промывали насыщенным ЫаНСО3 (водн.). Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества грязно-белого цвета (62,6 г, 90%).
Получение цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола: смесь цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил}пирролидина (12 г, 28 ммоль), уксусной кислоты (75 мл) и 48% НВг (75 мл) нагревали при 100°С в течение 15 ч. Раствор охлаждали и полученный белый осадок собирали путем фильтрования. Соль гидробромид (9,6 г, 69%) растворяли в СНС13/МеОН и перемешивали с насыщенным ЫаНСО3 (водн.). Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали СНС13/МеОН. Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде грязно-белой пены.
Ή ЯМР (250 МГц, СБС13): δ 7.04 (т, 3Н), 6.74 (т, 2Н), 6.63 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 6.50 (т, 3Н), 6.28 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 4.14 (б, 1=4,9 Гц, 1Н), 3.94 (ί, 1=5,3 Гц, 2Н), 3.24 (бб, 1=12,5; 4,1 Гц, 1Н), 2.95 (т, 4Н), 4Н), 2.14 (т, 1Н), 1.88 (т, 4Н), 1.68 (т,1Н).
В следующем примере сравниваются традиционный способ влажного гранулирования и способ влажного гранулирования раствора с настоящим изобретением (способ сухого гранулирования).
Пример 1. Следующие материалы, используемые в примере 1, могут быть получены из соответствующих источников, перечисленных ниже:_____________________________________________
| ΑνίοβΙ,Μ РН101 (микрокристаллическая целлюлоза) | РМС Рпагтасеибса) (РЫ[абе1р1йа, РА) |
| Лактоза Раз! Е1о'м 316 | Еогетоз! Согр. (ВагаЬоо, \Λ/Ι) |
| Стеарат магния | МаНшскгоб! (31, ίοιιϊδ, МО) |
| Г идроксипропилцеллюлоза | Негси1ез 1пс. (НоретееП, \/А) |
| Кроскармеллоза натрия | ЕМС РКагтасеиОса! (РЫ1абе1рЫа, РА) |
| Сульфобутиловый эфир р-циклодекстрина | Готовят с использованием способа, описанного в патенте США № 6153746 |
| Диоксид кремния | бгасе ϋθνίδοη (Со1итЬ|а, МБ) |
| РгоЗо1у|М50 (силикатированная микрокристаллическая целлюлоза) | РетмезБ Райегзоп, N6 |
- 8 005949
Традиционный способ влажного гранулирования лазофоксифена (способ для сравнения).
Следующие ингредиенты добавляли в смеситель с большим усилием сдвига в перечисленном порядке.
| Лактоза | 5,000 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 17,432 г |
| Кроскармеллоза натрия | 1,000 г |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1,250 г |
| Диоксид кремния | 0,125 г |
| Лазофоксифен | 0,068 г |
Смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин. При перемешивании добавляли подходящее количество воды (приблизительно 63% мас./мас. сухой смеси) в течение 8,5-минутного периода и затем продолжали перемешивание в течение дополнительных 30 с для достижения массы желаемой влажности. Влажную массу затем сушили до уровня влаги менее чем примерно 2% в вакууме (примерно 50 миллибар (5 кПа)). Высушенную массу для грануляции пропускали через коническую мельницу с ситом, имеющим размер отверстий 0,04 дюйма (0,10 см), и крыльчаткой с круглыми краями, установленной на скорость 1750 об./мин. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут в стеклянной бутылке на 150 см3 на миксере ТигЬи1а. Стеарат магния (0,125 г) добавляли к смеси и затем перемешивали в течение примерно 5 мин. Активную смесь затем прессовали в таблетки, используя таблетпресс КШап™ Т100 (от КШап & Со., 1пс., Ногкйаш, РА).
Способ влажного гранулирования раствора лекарства лазофоксифена (способ для сравнения).
Воду (100 мл) добавляли в 250 мл стеклянный химический стакан, снабженный мешалкой. При перемешивании добавляли сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (0,452 г), а затем - лазофоксифен (0,113 г) и оставляли перемешиваться до тех пор, пока сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и лазофоксифен не растворились и не образовался раствор. Следующие ингредиенты добавляли, в перечисленном порядке, в смеситель с большим усилием сдвига.___________________________________
| Лактоза | 5,000 г |
| Сили катированная микрокристаллическая целлюлоза | 17,540 г |
| Кроскармеллоза натрия | 1,000 г |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1,250 г |
Смесь перемешивали в течение примерно 2 мин. При перемешивании добавляли раствор лазофоксифен:вода в течение 3 минутного периода. Влажную массу затем сушили до уровня влаги менее чем примерно 1% в печи с подачей горячего воздуха при 50°С. Высушенную массу для грануляции пропускали через коническую мельницу с ситом, имеющим размер отверстий 0,055 дюйма (0,14 см), и крыльчаткой с круглыми краями, установленной на скорость 1750 об./мин. Стеарат магния (0,125 г) добавляли к смеси и затем перемешивали в течение примерно 5 мин. Активную смесь затем прессовали в таблетки, используя таблетпресс Мапек1у™ Р-Ргекк (от Тйошак Епдшеегшд 1пс., НоЕЕшап Ек1а1ск. 1Ь).
Способ сухого гранулирования лазофоксифена.
Следующие ингредиенты добавляли, в перечисленном порядке, в вы смеситель с большим усилием сдвига. _______
| Лактоза | 1052,25 т |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 375,00 г |
| Кроскармеллоза натрия | 45,00 г |
| Диоксид кремния | 7,50 г |
| Лазофоксифен | 5,25 г |
Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли лазофоксифен и перемешивали в течение примерно 15 мин. Активную смесь затем выгружали из смесителя с большим усилием сдвига и перемешивали в течение примерно 5 мин в У-образном смесителе с двойными стенками. Стеарат магния (7,50 г) добавляли к активной смеси и перемешивали в течение примерно 5 мин. Активную смесь прессовали на валковом прессе Уес1ог Ргеипй™ и перемалывали на роторном грануляторе с ситом, имеющим размер отверстий 0,033 (0,084 см) (оба аппарата доступны от Уес1ог Согр., Маг1оп, 1А). Активный гранулят перемешивали в течение примерно 5 мин в У-смесителе с двойными стенками. Другую порцию стеарата магния (7,50 г) добавляли к грануляту и перемешивали в течение примерно 5 мин. Конечную смесь прессовали в таблетки на роторном прессе КШап™ Т100.
- 9 005949
В табл. 1 ниже суммированы результаты по стабильности, полученные с использованием жидкостной хроматографии высокого давления, для этих трех разных способов.
Таблица 1
| Сравнение стабильности лазофоксифена | |||
| Способ производства | Сухое гранулирование | Традиционное влажное гранулирование (для сравнения) | Влажное гранулирование лекарства в растворе (для сравнения) |
| Процент загруженного лекарства | 0,14 | 0,28 | 0,068 |
| Общий процент изначальных примесей | 0,02 | Не доступно | 0,95 |
| Общий процент примесей при 5°С | 0,13 за 12 месяцев | 0,54 за 6 недель | 1,43 за 6 недель |
| Общий процент примесей при 30°С | 0,13 за 12 месяцев | 1,21 за 6 недель | 2,03 за 6 недель |
| Общий процент примесей при 40°С / 75% отн. влажности | 0,41 за 6 месяцев | 4,3 за 6 недель | 3,10 за 6 недель |
| Общий процент примесей при 50°С | 0,39 за 6 месяцев | 5,26 за 6 недель | 4,25 за 6 недель |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (14)
1. Сухой способ производства фармацевтической композиции, имеющей равномерные распределение лекарства и эффективность, при котором осуществляют в следующем порядке стадии (1) смешивают диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;
2. Способ по п.1, где стадия (1) проходит в течение 5 мин с получением перемешанной смеси;
стадия (2) проходит в течение периода от 10 до 15 мин с образованием активной смеси и стадия (5) проходит в течение периода от 5 до 15 мин с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность.
(2) добавляют активный ингредиент в гранулятор и перемешивают в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;
3. Способ по п.1 или 2, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение, вы- бранное из группы, состоящей из цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ола, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения.
(3) переносят активную смесь из гранулятора в смеситель;
4. Способ по п.3, где указанный активный ингредиент представляет собой цис-6-фенил-5-[4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
(4) возможно, к активной смеси добавляют один или более чем один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель и (5) перемешивают в течение подходящего периода времени с образованием фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента и равномерную эффективность;
где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I) (I) где Е и В независимо выбраны из СН и Ν;
В1 представляет собой водород, гидрокси, фторо или хлоро, а О представляет собой
5. Способ по п.3, где указанный активный ингредиент представляет собой (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
6. Способ по п.5, где указанный активный ингредиент представляет собой соль Ό-тартрат (-)-цис-6фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.
7. Способ по любому одному из пп.1-6, дополнительно содержащий стадию, на которой указанную фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму.
8. Способ по п.7, где указанный активный ингредиент присутствует в указанной стандартной лекарственной форме в количестве от 0,01 до 10,0 мг.
9. Способ по п.8, где указанный активный ингредиент присутствует в указанной стандартной лекарственной форме в количестве от примерно 0,1 до примерно 3,5 мг.
10. Способ по п.7, где указанный диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2 мас.% указанной стандартной лекарственной формы.
- 10 005949 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения.
11. Способ по п.10, где указанный диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,15 до примерно 1,0 мас.% указанной стандартной лекарственной формы.
12. Фармацевтическая композиция, полученная способом по п.1, содержащая активный ингредиент, представляющий собой соединение формулы I по п.1 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель, причем указанный активный ингредиент присутствует в количестве менее чем 10,0 мас.% активного ингредиента, а указанный диоксид кремния присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанный активный ингредиент представляет собой соль Ό-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ола.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанная соль Ό-тартрат (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола присутствует в количестве, равном или менее 4,0 мас.%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28784101P | 2001-05-01 | 2001-05-01 | |
| PCT/IB2002/000766 WO2002087546A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200301040A1 EA200301040A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA005949B1 true EA005949B1 (ru) | 2005-08-25 |
Family
ID=23104578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200301040A EA005949B1 (ru) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы |
Country Status (44)
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2479924C (en) | 2002-03-28 | 2008-07-15 | Pfizer Products Inc. | Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| WO2008143607A1 (en) * | 2006-05-17 | 2008-11-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of preparing a food product |
| FI20070521L (fi) | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| FI20080351A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi |
| US8951562B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
| WO2008074144A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Genpharm Ulc | A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d |
| US20080181972A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Valentina Amico | Compositions and Methods for Maintaining, Strengthening, Improving, or Promoting Eye Health |
| PL2487161T3 (pl) | 2007-02-23 | 2017-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych |
| SG190618A1 (en) | 2008-05-02 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
| EP2291233B1 (en) * | 2008-05-09 | 2019-09-04 | Atacama Labs Oy | Method for dry granulation |
| UA104590C2 (ru) | 2008-06-06 | 2014-02-25 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Капсулированная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производной индолинона |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| EP2391349B1 (en) * | 2009-01-29 | 2014-07-23 | UCB Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| EP2391351B1 (en) * | 2009-01-29 | 2014-08-20 | UCB Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| US20140350945A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Professional Compounding Centers Of America | System and Method for Validation of Pharmaceutical Composition Formulations |
| CN103830196A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 王志刚 | 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法 |
| CN106176649B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-04-17 | 北京斯利安药业有限公司 | 叶酸vb12片及其制备方法 |
| KR102558187B1 (ko) * | 2017-02-17 | 2023-07-24 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 제약 정제를 비롯한 정제의 제작을 위한 시스템 및 방법 |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725555A (en) * | 1967-08-01 | 1973-04-03 | Ciba Geigy Corp | Bactericidal compositions and method of killing bacteria using bis-(phenoxyphenyl) carbonates |
| US3725556A (en) | 1970-11-12 | 1973-04-03 | D Hanssen | Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets |
| US4013785A (en) | 1975-03-21 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same |
| GB1570993A (en) * | 1976-05-21 | 1980-07-09 | Fisons Ltd | Pharmaceutical tablet formulation |
| DE2845326C2 (de) | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4489026A (en) | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US5004613A (en) | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US5047246A (en) | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5107331A (en) * | 1989-03-07 | 1992-04-21 | The Color Group | Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5928668A (en) | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| US5976570A (en) | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| ES2082723B1 (es) | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| ES2079327B1 (es) | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| GB9501127D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| UA51676C2 (ru) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)Цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирРолидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол D-тартрат, способ его получения, способы лечения заболеваний поддающихся лечению агонистами эстрогена, и фармацевтическая композиция |
| US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| CA2218756A1 (en) * | 1996-10-25 | 1998-04-25 | Kristin Sue Marron | Substituted benzo¢b!thiophene compounds having activity as selective estrogen receptor modulators |
| US6080427A (en) | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| DE69834154T2 (de) | 1997-07-01 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc., Groton | Verfahren zur Herstellung von einem Cyclodextrin |
| US6300367B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
| US6555551B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
-
2002
- 2002-03-13 CZ CZ20032959A patent/CZ20032959A3/cs unknown
- 2002-03-13 PL PL02366453A patent/PL366453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 ES ES02702671T patent/ES2286226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 OA OA1200300274A patent/OA12596A/en unknown
- 2002-03-13 EE EEP200300537A patent/EE200300537A/xx unknown
- 2002-03-13 AP APAP/P/2003/002900A patent/AP2003002900A0/en unknown
- 2002-03-13 PT PT02702671T patent/PT1383482E/pt unknown
- 2002-03-13 AU AU2002236166A patent/AU2002236166B2/en not_active Ceased
- 2002-03-13 KR KR1020037014223A patent/KR100568380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 DE DE60221238T patent/DE60221238T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 HU HU0401391A patent/HUP0401391A3/hu unknown
- 2002-03-13 NZ NZ528886A patent/NZ528886A/en unknown
- 2002-03-13 DK DK02702671T patent/DK1383482T3/da active
- 2002-03-13 CA CA002445519A patent/CA2445519C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 BR BR0209283-2A patent/BR0209283A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000766 patent/WO2002087546A2/en active Application Filing
- 2002-03-13 YU YUP-815/03A patent/YU81503A/sh unknown
- 2002-03-13 CN CNB028092554A patent/CN1240375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 GE GE5339A patent/GEP20053654B/en unknown
- 2002-03-13 SK SK1355-2003A patent/SK286536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 MX MXPA03009391A patent/MXPA03009391A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 EP EP02702671A patent/EP1383482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 UA UA2003109816A patent/UA75135C2/uk unknown
- 2002-03-13 IL IL15839002A patent/IL158390A0/xx unknown
- 2002-03-13 AT AT02702671T patent/ATE367152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EA EA200301040A patent/EA005949B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 JP JP2002584892A patent/JP2004531537A/ja not_active Ceased
- 2002-04-23 US US10/131,556 patent/US7037530B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 TW TW091108572A patent/TWI264311B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DO DO2002000389A patent/DOP2002000389A/es unknown
- 2002-04-29 GT GT200200078A patent/GT200200078A/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101574A patent/AR033288A1/es unknown
- 2002-04-29 PA PA20028544401A patent/PA8544401A1/es unknown
- 2002-04-30 UY UY27277A patent/UY27277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 PE PE2002000368A patent/PE20021137A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/000766A patent/TNSN03106A1/fr unknown
- 2003-10-07 ZA ZA200307819A patent/ZA200307819B/en unknown
- 2003-10-09 IS IS6985A patent/IS6985A/is unknown
- 2003-10-21 NO NO20034709A patent/NO20034709L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 HR HR20030858A patent/HRP20030858A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 MA MA27375A patent/MA27017A1/fr unknown
- 2003-10-28 BG BG108297A patent/BG108297A/bg unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004826A patent/ECSP034826A/es unknown
-
2004
- 2004-10-30 HK HK04108533A patent/HK1065705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-13 US US11/302,894 patent/US7176221B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005949B1 (ru) | Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы | |
| EA007268B1 (ru) | Таблетка лазофоксифена и ее покрытие | |
| AU2002236166A1 (en) | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition | |
| UA72922C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С b-КАРБОЛИНОМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ | |
| KR101740105B1 (ko) | 경구용 의약 조성물 | |
| CA2637925A1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |