EA007268B1

EA007268B1 - Таблетка лазофоксифена и ее покрытие

Info

Publication number: EA007268B1
Application number: EA200401583A
Authority: EA
Inventors: Дэниел Скотт Гирер
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2002-07-10
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2006-08-25
Also published as: OA12883A; EA200401583A1; PA8576201A1; HK1077747A1; MXPA05000394A; PL374913A1; ECSP055528A; DK1534248T3; MA27318A1; SI1534248T1; NZ537278A; EP1534248B1; CY1112892T1; IL165746A; US20040057992A1; TW200406222A; JP2005535671A; CA2489407A1; AU2003247017B2; IL165746A0

Abstract

Раскрыты фармацевтические композиции с равномерным распределением лекарства и эффективности, в которых используется лазофоксифен в качестве активного ингредиента, и содержащие диоксид кремния для уменьшения потери активного ингредиента в процессе производства, и способы производства таких композиций. Доказано, что покрытие триацетином в качестве пластификатора придает хорошую стабильность лазофоксифену.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с равномерным распределением лекарства и эффективности, в которых используется лазофоксифен в качестве активного ингредиента, и содержащим диоксид кремния для уменьшения потери активного ингредиента в процессе производства. Также раскрыты способы производства таких композиций.

Предшествующий уровень техники

В И8 5552412 описан класс эффективных и перорально активных избирательных модуляторов рецепторов эстрогена (8ЕКМ8, 5с1ссОус еЛгодеп гесер!ог шоби1а1ог8) (например, производные тетрагидронафталин-2-ола), которые полезны при лечении или предупреждении рака молочной железы, остеопороза, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, эндометриоза и заболевания простаты. Эти конкретные 8ЕК.М8 представляют интерес благодаря их улучшенной пероральной биодоступности по сравнению с современными имеющимися в продаже 8ЕКМ8 (например, ралоксифеном). 8ЕКМ8, описанные в ϋδ 5552412, очень эффективны, что дает, таким образом, возможность для форм низкой дозировки. Однако препарат композиций при более низком диапазоне доз создает проблему поддержания постоянной эффективности и равномерности (однородности) в процессе производства лекарственного продукта. Особое беспокойство вызывает потеря активного ингредиента в результате прилипания или адсорбции на металлических поверхностях, с которыми соприкасается активный 8ЕКМ во время стадии смешивания (например, контакт с металлическими лопастями смесителя и поверхностями сосуда). Хотя в маломасштабном оборудовании можно эффективно использовать стадию ручной очистки щетками для восстановления активного ингредиента, прилипшего к металлическим поверхностям, эта стадия ручной очистки щетками не является ни эффективной, ни желательной в оборудовании промышленного масштаба. Жидкостные процессы могут минимизировать проблемы потери лекарства в процессе производства лекарственного продукта, однако, соединения, которые чувствительны к окислению (например, производные тетрагидронафталин-2-ола), делают жидкостные процессы очень трудными для осуществления без разрушения активного ингредиента. Следовательно, существует необходимость в усовершенствованном препарате и в процессе, который будет минимизировать прилипание активных ингредиентов на металлические поверхности в процессе производства лекарств, в частности тех, которые имеют низкое содержание дозировки.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, имеющая сердцевину, содержащую от примерно 0,3 до примерно 14,0% мас./мас. цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или пролекарства, примерно 3,0% мас./мас. разрыхлителя, примерно 0,5% мас./мас. глиданта, примерно 1,0% мас./мас. смазывающего агента, а также от примерно 77,0 до примерно 91,0% мас./мас. разбавителя/наполнителя, и водное покрытие, содержащее примерно 1,5% мас./мас. полимера, примерно 0,9% мас./мас. вещества, делающего материал непрозрачным, примерно 0,4% мас./мас. пластификатора, примерно 1,5% мас./мас. фармацевтически приемлемого разбавителя/наполнителя и, возможно, краситель.

В настоящем изобретении также предложена инкапсулированная фармацевтическая композиция, имеющая в качестве активного ингредиента от примерно 0,3 до примерно 14,0% мас./мас. цис-6-фенил-5[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или пролекарства, примерно 3,0% мас./мас. разрыхлителя, примерно 0,5% мас./мас. глиданта, примерно 1,0% мас./мас. смазывающего агента, а также от примерно 81,0 до примерно 95,0% мас./мас. разбавителя/наполнителя.

Далее в настоящем изобретении предложен способ производства фармацевтической композиции с равномерным распределеним лекарства и эффективности. Этот способ включает (в приведенном ниже порядке) стадии (1) смешивания диоксида кремния и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, носителя или разбавителя в грануляторе с большим усилием сдвига в течение подходящего количества времени (примерно 5 мин) с получением перемешанной смеси; (2) добавления активного ингредиента в гранулятор и перемешивания в течение дополнительного периода времени (от примерно 10 до примерно 15 мин) с образованием активной смеси; (3) переноса активной смеси из гранулятора в смеситель; (4) возможно, добавления одного или более чем одного дополнительного фармацевтически приемлемого эксципиента, носителя или разбавителя к активной смеси и (5) перемешивания в течение подходящего периода времени (примерно 5 мин) с образованием фармацевтической композиции с равномерным распределением активного ингредиента и равномерной эффективностью. Затем полученную в результате перемешанную композицию можно подвергать дальнейшей обработке с получением желаемой стандартной лекарственной формы. В предпочтительной лекарственной форме активный ингредиент присутствует в количестве от примерно 0,01 до 10,0 мг на стандартную дозу (предпочтительно от примерно 0,05 до 5,0 мг, более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 4,0 мг, еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 3,5 мг и наиболее предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 мг на стандартную дозу), а диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2% мас./мас. стандартной лекарственной формы (более предпочтительно от примерно 0,15 до

- 1 007268 примерно 1,0% мас./мас. стандартной лекарственной формы и наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 0,75% мас./мас. стандартной лекарственной формы).

В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая получена с использованием вышеописанного способа. В частности, предложена фармацевтическая композиция низкой дозировки, которая содержит активный ингредиент (предпочтительно лазофоксифен), диоксид кремния и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель, где активный ингредиент присутствует в количестве менее чем 4,0% мас./мас. активного ингредиента (более предпочтительно больше или равно примерно 0,01% мас./мас. активного ингредиента и меньше 4% мас./мас. активного ингредиента, еще более предпочтительно больше или равно примерно 0,01% мас./мас. активного ингредиента и меньше или равно примерно 3,5% мас./мас. активного ингредиента, наиболее предпочтительно больше или равно примерно 0,1% мас./мас. активного ингредиента и меньше или равно примерно 2,5% мас./мас. активного ингредиента), а диоксид кремния присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2% мас./мас.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция немедленного высвобождения низкой дозировки, имеющая сердцевину, содержащую в качестве активного ингредиента от примерно 0,3 до примерно 0,7% мас./мас. цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или пролекарства, примерно 3,0% мас./мас. разрыхлителя, примерно 0,5% мас./мас. глиданта, примерно 1,0% мас./мас. смазывающего агента и примерно 91,0% мас./мас. разбавителя/наполнителя, и водное покрытие, содержащее примерно 1,5% мас./мас. полимера, примерно 0,9% мас./мас. вещества, делающего материал непрозрачным, примерно 0,4% мас./мас. пластификатора, примерно 1,5% мас./мас. фармацевтически приемлемого разбавителя/наполнителя и, возможно, краситель.

Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложено лекарство, которое получено вышеописанным способом, в стандартной лекарственной форме, в частности в форме низкой дозировки.

Определения

Как его используют здесь, термин «равномерное распределение» относится к перемешанной смеси, которая соответствует критерию ΕΌΆ (Сшбаисе £от 1пби81ту ΑΝΏΑ'δ: В1еиб ипИотшйу Ληαίνδίδ. риЫщйеб Аидий 1999) 10 индивидуальных образцов смеси, достигающих 90-110% эффективности от теоретической силы при ОСКО (относительном стандартном квадратичном отклонении) менее 5% для всех образцов смеси.

Термин «равномерная эффективности» относится к перемешанной смеси, которая сохраняет уровень активности лекарственного вещества, больший или равный примерно 90%, на протяжении процесса производства.

Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция должны обладать химической и/или токсикологической совместимостью с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению ими.

Термин «активный ингредиент» относится как к терапевтически активному соединению, так и к любым его пролекарствам, а также к фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам этого соединения и пролекарств.

Термин «соответствующий период времени» или «подходящий период времени» относится к периоду времени, необходимому для достижения желаемого эффекта или результата. Например, смесь можно перемешивать до достижения распределения эффективности, которое находится в пределах приемлемого качественного интервала для данного приложения или применения этой перемешанной смеси.

Как его используют здесь, термин «стандартная доза» или «стандартная дозировка» относится к физически дискретной единице, которая содержит предопределенное количество активного ингредиента, вычисленное для произведения желаемого терапевтического эффекта. Стандартная доза или стандартная дозировка может находиться в форме таблетки, капсулы, пакетика порошка (саше) и т.д., которые называют здесь «стандартная лекарственная форма».

Термин «немедленное высвобождение» относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые обеспечивают высвобождение немедленно после введения лекарства.

Термин «спланированное по времени высвобождение» относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые предотвращают высвобождение лекарства после введения лекарства до тех пор, пока не пройдет определенное количество времени.

Термин «пролонгированное высвобождение» относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые обеспечивают, по существу, непрерывное высвобождение в течение предопределенного периода времени.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, имеющая сердцевину, содержащую от примерно 0,3 до примерно 14,0% мас./мас. цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или пролекарства, примерно 3,0% мас./мас. разрыхлителя, при

- 2 007268 мерно 0,5% мас./мас. глиданта, примерно 1,0% мас./мас. смазывающего агента, а также от примерно 77,0 до примерно 91,0% мас./мас. разбавителя/наполнителя, и водное покрытие, содержащее примерно 1,5% мас./мас. полимера, примерно 0,9% мас./мас. вещества, делающего материал непрозрачным, примерно 0,4% мас./мас. пластификатора, примерно 1,5% мас./мас. фармацевтически приемлемого разбавителя/наполнителя и, возможно, краситель.

В настоящем изобретении также предложена инкапсулированная фармацевтическая композиция, имеющая в качестве активного ингредиента от примерно 0,3 до примерно 14,0% мас./мас. цис-6-фенил-5[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или про лекарства, примерно 3,0% мас./мас. разрыхлителя, примерно 0,5% мас./мас. глиданта, примерно 1,0% мас./мас. смазывающего агента, а также от примерно 81,0 до примерно 95,0% мас./мас. разбавителя/наполнителя.

Далее в настоящем изобретении предложен способ для сохранения (поддержания) равномерности и эффективности в процессе производства фармацевтической композиции, содержащей высокоэффективный активный ингредиент. Этот способ включает средства для уменьшения потери активных ингредиентов, которые прилипают к металлическим поверхностям оборудования в процессе производства фармацевтической композиции или лекарства. Активными ингредиентами, представляющими особый интерес, являются соединения 8ЕКМ приведенной ниже формулы (I)

где Е и В независимо выбраны из СН и Ν; К¹ представляет собой водород, гидрокси, фторо или хлоро и С представляет собой

их пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват этого соединения или пролекарства.

Предпочтительные соединения включают цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1 -[б'-пирролидиноэто кси-3 '-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и 1-(4'пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Более предпочтительным соединением является цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-ол, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват этого соединения или пролекарства.

Соединения формулы (I) являются очень сильнодействующими соединениями, что требует, таким образом, специального обращения для уменьшения контакта с оператором в процессе производства. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть чувствительны к окислению, что может ограничивать или исключать использование жидкостей и веществ, содержащих пероксидные примеси (например, полиэтиленгликолей) в процессе производства лекарственного продукта. В общепринятых способах производства таблеток типично используют стадию влажного или сухого гранулирования перед прессованием в таблетку.

Типы смесительных процессов для сухого гранулирования можно разделить на две широкие категории: (ί) порционной загрузки и (и) непрерывной загрузки. Наиболее превалирующим типом, используемым в фармацевтической промышленности, является тип порционной загрузки, при котором смешивают часть партии или целую партию препарата за один раз. В миксере порционного типа движение частиц достигается путем вращения всего кожуха или корпуса миксера. Схемы и описание различных типов миксеров порционного типа см. в РйапиасеиНса! Оокаде Еопик. Уо1. 2, ЫеЬепиап, Н.А., Ь. Басйтап апс! ЕВ. 8ο1ι\νηΠζ (Εάδ.), Магсе1 Оеккег, 1ис., Νε\ν Уогк, рр. 40-57 (1990).

В процессе сухого гранулирования по схеме смешивание/измельчение/смешивание, как правило, используют следующие стадии:

(1) пропускают активный ингредиент через сито с подходящим размером отверстий, а затем перемешивают в смесителе (например, в смесителе с двойным кожухом) в течение подходящего периода времени с получением перемешанной смеси;

-3 007268 (2) фильтруют смесь эксципиентов через сито с подходящим размером отверстий и добавляют часть фильтрованной смеси эксципиентов в смеситель, содержащий активный ингредиент;

(3) перемешивают эту смесь в течение подходящего периода времени;

(4) фильтруют активную смесь через сито соответствующего размера;

(5) загружают в смеситель половину оставшейся фильтрованной смеси эксципиентов, а затем фильтрованной активной смесью со стадии (4);

(6) перемешивают эту смесь в течение соответствующего периода времени;

(7) добавляют оставшуюся фильтрованную смесь эксципиентов к активной смеси и перемешивают в течение соответствующего периода времени;

(8) пропускают перемешанную смесь со стадии (7) через мельницу;

(9) перемешивают активную смесь со стадии (8) в течение соответствующего периода времени в смесителе и (10) добавляют какие-либо дополнительные эксципиенты, носители или разбавители и перемешивают до достижения приемлемого распределения веществ.

Общепринятый сухой процесс по схеме смешивание/измельчение/смешивание имеет несколько недостатков. Например, он является трудоемким, работа с порошком повышает контакт оператора с активным ингредиентом, и усиленный контакт с металлическими поверхностями повышает риск потери эффективности. Кроме того, проблемы разделения наблюдаются в смесях, имеющих широкое распределение частиц по размеру и большие различия в плотностях частиц. Смесители барабанного типа, как правило, непригодны для систем с мелкими частицами, поскольку усилие сдвига может быть недостаточным для уменьшения агломерации частиц и, если порошки являются свободно текучими, может быть необходимо серийное разбавление для добавления активных ингредиентов низкой дозы.

Когда вышеописанный процесс сухого гранулирования использовали для смешивания препарата, содержащего соединение формулы (I), среди частиц гранулята наблюдали неравномерное распределение эффективности. Хотя потенциальная возможность для контакта оператора с активным ингредиентом значительно снижена при общепринятом процессе влажного гранулирования, активный ингредиент во время этого процесса контактирует с жидкостями и растворенным кислородом, что повышает потенциальную возможность окисления соединения. Попытки снизить химическую нестабильность соединения формулы (I) в процессе влажного гранулирования не были успешными. Однако автором изобретения обнаружено, что использование смесительного оборудования влажного процесса с высоким усилием сдвига, адаптированного для использования в сухом процессе, сумело помочь в решении вопроса контакта оператора с лекарством и снижало разрушение активного ингредиента вследствие окисления, наблюдаемое в общепринятых процессах сухого и влажного гранулирования.

Высокоскоростные грануляторы представляют собой стационарные кожуховые миксеры с большой лопастью миксера-скребка, которая смешивает ингредиенты, элиминирует недоступные зоны в контейнере миксера и доставляет содержимое миксера к высокоскоростной дробящей лопасти, которая обеспечивает тщательное перемешивание ингредиентов. Это оборудование является очень скоростным и обеспечивает тщательное перемешивание твердых веществ с твердыми веществами. В смесителе вертикального типа (например, в оборудовании, поставляемом ЕОЭЮЕ 1п6и81пе8, РабегЬогп, Оегшалу; ΝΙΒΟ 1пс., Со1ишЫа, ΜΌ и ΌΙΟ8ΝΆ Э1егк8 & Зоекпе ОшЬН, О8паЬгиеск, Оегшапу) вращающиеся перемешивающие импеллеры перемешивают частицы центрифугированием при высокой скорости, вызывая высоко ожиженную турбулентность материала. Дробилка, вращающаяся с очень высокой скоростью, прерывает восходящую циркуляцию материала и отклоняет продукт в вертикальный поток. Для более подробного описания см. Весогб, Р. С., МапиГ. СЬет. Аего§о1. №^8, 50, 65 (1979). Другие подходящие высокоскоростные грануляторы включают 8рес1гит™ и РЬагта Ма1пх™ (оба поставляются Νιιό РЬагта 8у8!ет8, Со1итЫа, ΜΌ).

В настоящем изобретении предложен сухой процесс, который включает следующие стадии:

(1) перемешивание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, носителя или разбавителя в грануляторе с высоким усилием сдвига в течение соответствующего количества времени;

(2) добавление активного ингредиента в гранулятор и перемешивание в течение дополнительного периода времени с образованием активной смеси;

(3) перенос активной смеси из гранулятора в смеситель;

(4) возможно, добавление к смеси одного или более чем одного фармацевтически приемлемого эксципиента, носителя или разбавителя и (5) перемешивание в течение подходящего периода времени с образованием готовой фармацевтической композиции, имеющей равномерное распределение активного ингредиента в композиции.

Готовую фармацевтическую композицию перерабатывают в стандартную лекарственную форму (например, таблетку, капсулу или саше (пакетик порошка)), а затем упаковывают для продажи. Стадия обработки будет варьировать в зависимости от конкретной стандартной лекарственной формы. Например, таблетку, как правило, прессуют под давлением в желаемую форму, а для капсулы или пакетика

- 4 007268 порошка используют простую операцию заполнения. Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с методиками, используемыми для производства различных стандартных лекарственных форм.

Активная смесь, как правило, включает один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой нужно применять этот активный ингредиент. Как правило, в препарат в виде таблетки включают вещества, такие как разбавители, связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и их смеси. Подходящие разбавители включают различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли (например, хлорид натрия), сахарную пудру и порошкообразные производные целлюлозы. Более конкретно примеры разбавителей или наполнителей включают лактозу, маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, прессуемый сахар, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, мальтодекстрин, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, полоксамеры, такие как полиэтиленоксид и гидроксипропилметилцеллюлоза. Чтобы обеспечить равномерность (однородность) смеси, предпочтительно используют объемный средний размер частиц лекарственного вещества, меньший или равный примерно 30 мкм. Предпочтительными разбавителями являются микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1се1® РН102 или РН101, поставляемая РМС Рйагшасеийса1, РЫ1абе1рЫа, РА) и лактоза. Средний размер частиц для микрокристаллической целлюлозы, как правило, находится в интервале от примерно 90 до примерно 200 мкм. Подходящие сорта лактозы включают безводную лактозу (в среднем примерно 152 мкм), моногидрат лактозы и лактозу, высушенную распылением (например, лактозу Рак! Р1о™, в среднем примерно 87 мкм, поставляемую Рогешой Согр., ВагаЬоо, XVI). Как правило, микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от примерно 20 до примерно 90% мас./мас., а лактоза присутствует в количестве от примерно 65 до примерно 85% мас./мас..

Если желательно, можно добавлять связующий агент. Подходящие связующие агенты включают вещества, такие как целлюлозы (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксиметилцеллюлоза), полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, крахмал, сахара (например, лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза, натуральные и синтетические смолы (например, аравийская камедь, альгинаты и гуммиарабик) и воски.

Смазывающий агент типично используют в препарате в виде таблетки для предотвращения залипания таблеток и пуансонов в матрице. Подходящие смазывающие агенты включают стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, легкое минеральное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка. Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния. Стеарат магния, как правило, присутствует в количестве от примерно 0,25 до примерно 5,0% мас./мас.

Разрыхлители можно также добавлять в композицию для разрушения лекарственной формы и высвобождения соединения. Подходящие разрыхлители включают крахмал гликолят натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармелозу, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, полакрилин калия, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Из них предпочтительны натрийкроскармелоза, замещенная низшим алкилом гидро ксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и полакрилин калия, причем наиболее предпочтительна натрийкроскармелоза. Натрийкроскармелоза, как правило, присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 5,0% мас./мас. Количество разрыхлителя, включенного в лекарственную форму, будет зависеть от нескольких факторов, включая свойства дисперсии, свойства порообразователя (обсуждены ниже) и свойства выбранного разрыхлителя. Как правило, разрыхлитель будет составлять от примерно 1 до примерно 25% мас./мас., предпочтительно от 3 до 20% мас./мас. лекарственной формы.

Водное покрытие по настоящему изобретению содержит полимер, вещество, делающее материал непрозрачным, пластификатор, фармацевтически приемлемый разбавитель/наполнитель и, возможно, краситель.

Примеры полимеров включают целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Дополнительные примеры полимеров включают винилы, такие как поливинилпирролидон. Из этих полимеров наиболее предпочтительна гидроксипропилметилцеллюлоза.

Примеры веществ, делающих материал непрозрачным, включают диоксид титана и тальк.

Примеры пластификаторов включают многоатомные спирты, такие как глицерин, а также полиэтиленгликоли и ацетатные эфиры, такие как глицерилтриацетат (триацетин) и триэтилцитрат.

Примеры глидантов включают диоксид кремния, тальк и кукурузный крахмал.

Возможно, композиции по настоящему изобретению могут включать краситель. Такие красители поставляются рядом коммерческих фирм и хорошо известны специалистам в данной области техники.

- 5 007268

Другие полезные добавки включают такие вещества, как агенты для задержки растворения (например, парафин), ускорители всасывания (например, соединения четвертичного аммония), поверхностноактивные агенты (например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия), носители-адсорбенты (например, каолин и бентонит), консерванты, подсластители, красящие агенты, корригирующие агенты (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), стабилизаторы (например, лимонная кислота или цитрат натрия), связующие агенты (например, гидроксипропилметилцеллюлоза) и их смеси.

Существует большая доля гибкости в порядке добавления компонентов в гранулятор с большим усилием сдвига для начальной стадии смешивания. Предпочтительно лекарственное вещество не добавляют в резервуар аппарата с большим усилием сдвига в первую очередь. Типичное время перемешивания для смешивания в грануляторе с большим усилием сдвига составляет от примерно 10 до примерно 15 мин. Хотя могут быть использованы периоды перемешивания более 15 мин, следует заботиться о том, чтобы не разделить смесь. Скорость импеллера гранулятора типично запускают при значении от примерно 55 до примерно 65% удельной мощности, а дробилку предпочтительно запускают при самой медленной установке скорости. Избыточные скорости импеллера могут приводить к сжижению смеси и производить потерю эффективности смеси.

После стадии перемешивания с большим усилием сдвига активную смесь перемешивают в Vобразном смесителе с двойным кожухом или бункерном смесителе. Типичное время перемешивания составляет примерно 5 мин, хотя маломасштабные партии успешно перемешивались в течение вплоть до примерно 15 мин. Затем к активной смеси добавляют смазывающий агент и перемешивают в течение примерно 5 мин в ν-образном смесителе с двойным кожухом или бункерном смесителе.

Процесс, описанный выше, обеспечивает эффективное перемешивание и более равномерное распределение активного ингредиента без значительного разрушения активного ингредиента; однако потеря активного ингредиента вследствие прилипания или притяжения соединения к металлическим поверхностям оборудования (например, лопастей и поверхностей сосудов) представляла дополнительную проблему, особенно для препаратов низкой дозировки (например, менее чем 4 мг на стандартную дозу). Добавление глиданта, такого как тальк, не решало эту проблему. Хотя добавление талька в препарат уменьшало потерю активного ингредиента в процессе перемешивания (повышение эффективности от 77,2 до 91,0% перемешанной композиции), тальк не полностью предотвращал прилипание к металлической поверхности. Когда использовали ручную очистку щетками после перемешивания препарата с тальком, наблюдали повышение эффективности до 96,8%, что показало, что от примерно 5 до примерно 6% активного ингредиента все же прилипает к металлической поверхности. Потеря 5-6% очень сильнодействующего активного ингредиента, такого как соединения формулы (I), является значительной. Однако когда в препарат добавляли диоксид кремния (например, 8у1о14™ 244ТР, поставляемый \ν.Ρ. Стасе, Со1ишЫа, ΜΌ), наблюдали повышение эффективности от 77,2 до 96,3% перемешанной композиции без добавления стадии ручной очистки щетками.

Хотя добавление диоксида кремния в фармацевтические препараты использовали для улучшения текучести порошкообразных смесей и минимизации варьирования массы таблетки, включение 8ίΟ₂ (как наблюдали выше) неожиданно и удивительно снижало потерю активного ингредиента вследствие адсорбции или прилипания на металлических поверхностях оборудования процесса. Ряд диоксидов кремния поставляется рядом коммерческих фирм и хорошо известен специалистам в данной области техники. Особенно полезным диоксидом кремния является коллоидный диоксид кремния, который представляет собой субмикронную белую сажу, полученную путем гидролиза в паровой фазе соединения кремния, такого как тетрахлорид кремния. Коллоидный кремнезем представляет собой аморфный порошок, который доступен из ряда коммерческих источников, включая СаЬо! Сотротайоп, Βοδΐοη, ΜΑ (СаЬ-О-811™); Педина, 1пс., Ои^еНогГ. Сегтапу (Аетокй™); Ε.Ι. ЭиРоп! & Со., ^йттдоп, ΌΕ и \ν.Ρ. Сгасе & Со., Со1итЫа, ΜΌ (8у1о14™). Коллоидный диоксид кремния также известен как коллоидный кремнезем, белая сажа, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевый ангидрид и окуренный диоксид кремния, среди прочих. Разнообразие коммерческих сортов коллоидного диоксида кремния получается путем варьирования производственного процесса. Эти модификации не влияют на состав кремнезема, удельный вес, показатель преломления, цвет или аморфную форму. Однако известно, что эти модификации изменяют размер частиц, площади поверхности и объемные плотности продуктов коллоидного диоксида кремния. Средний размер частиц для диоксида кремния, как правило, меньше или равен примерно 15 мкм/объемная плотность (меньше или равна примерно 21,0 фунтов/фут³ (336 кг/м³)). Предпочтительно диоксид кремния находится в форме сухого порошка и не представляет собой жидкую суспензию.

Диоксид кремния, как правило, присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 2% мас./мас. лекарственной формы, предпочтительно в количестве от примерно 0,15 до примерно 1,0% мас./мас. и наиболее предпочтительно в количестве от примерно 0,10 до примерно 0,50% мас./мас. лекарственной формы.

Методики получения соединений формулы (I) описаны в патенте США № 5552412, включенного сюда путем ссылки, а разделение рацемических смесей описано в \УО 97/16434. Активный ингредиент можно применять сам по себе или в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата.

- 6 007268

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к нетоксичным солям присоединения кислоты, полученным из неорганических и органических кислот. Подходящие солевые производные включают галогениды, тиоцианаты, сульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, арилсульфонаты, алкилсульфаты, фосфонаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфонаты, алканоаты, циклоалкилалканоаты, арилалконаты, адипаты, альгинаты, аспартаты, бензоаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, лактаты, малеаты, никотинаты, оксалаты, пальмитаты, пектинаты, пикраты, пивалаты, сукцинаты, тартраты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, трифторацетаты и тому подобное. Предпочтительной солью соединений формулы (I) является тартрат (в частности, Ό-тартрат) или цитрат. Предпочтительным соединением является лазофоксифен (цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол). Активный ингредиент, как правило, присутствует в фармацевтической композиции в количестве, меньшем или равном примерно 14% мас./мас. Для применения низкой дозировки активный ингредиент типично присутствует в фармацевтической композиции в количестве, меньшем, чем 4,0% мас./мас. активного ингредиента, более предпочтительно больше или равно примерно 0,01% мас./мас. активного ингредиента и менее 4% мас./мас. активного ингредиента, еще более предпочтительно больше или равно примерно 0,01% мас./мас. активного ингредиента и меньше или равно примерно 3,5% мас./мас. активного ингредиента, наиболее предпочтительно больше или равно примерно 0,1% мас./мас. активного ингредиента и меньше или равно примерно 2,5% мас./мас. активного ингредиента.

Фармацевтическую композицию можно использовать для производства стандартных лекарственных форм, содержащих от примерно 0,05 до примерно 10,0 мг активного ингредиента на стандартную дозу, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 5,0 мг активного ингредиента на стандартную дозу. Размер таблетки (то есть стандартной лекарственной формы) типично находится между примерно 100 и 600 мг. Как используют здесь, «форма низкой дозировки» относится к стандартной дозе, содержащей менее чем примерно 5,0 мг активного ингредиента. Типичная форма низкой дозировки содержит между примерно 0,01 и примерно 5,0 мг активного ингредиента, предпочтительно между примерно 0,05 и примерно 4,0 мг, более предпочтительно между примерно 0,1 и примерно 3,5 мг, наиболее предпочтительно между примерно 0,1 и 2,5 мг.

Например, препарат в виде таблетки для таблетки 0,25, 0,1 и 0,05 мг типично состоит из смеси, содержащей примерно 0,14% мас./мас. активного ингредиента, и размер таблетки варьирует, чтобы достичь точной дозировки, тогда как препарат в виде таблетки 0,5 мг, как правило, содержит смесь, имеющую примерно 0,68% мас./мас. активного ингредиента. Концентрацию активного ингредиента в готовой фармацевтической композиции, как правило, регулируют путем увеличения или уменьшения количества разбавителя (например, лактозы), добавленного в препарат.

Таблетки, как правило, готовят путем прессования на роторном прессе. Однако конкретный способ, используемый для получения таблеток, не является ограничивающим и хорошо известен специалистам в данной области техники. После получения таблеток эти таблетки часто покрывают одной или более чем одной оболочкой. Таблетку можно покрыть оболочкой, маскирующей привкус, действующей в качестве изолирующего слоя и/или действующей в качестве поверхности для печати логотипа или товарного знака на поверхности таблетки. Обычной оболочкой является сахарная оболочка (например оболочка из сахарозы или сорбита). Альтернативно, таблетка может быть покрыта пленкообразующим(и) защитным(и) агентом(ами) для модификации свойств растворения таблетки. Например, таблетка может быть покрыта пленкообразующей оболочкой, которая устойчива к растворению в течение предопределенного периода времени, что приводит, таким образом, в результате к замедленному или пролонгированному высвобождению активного ингредиента. Подходящие пленкообразующие защитные агенты включают целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу), поливинилпирролидон и сополимеры этилакрилата - метилметакрилата. Препараты покрытия могут также включать добавки, такие как солюбилизирующие агенты (например, триацетин), консерванты, подсластители, корригирующие агенты, красящие агенты и другие известные добавки для обеспечения лучшей презентабельности лекарства. Препараты соединений можно также готовить в виде жевательных таблеток с помощью использования в препарате больших количеств веществ, приятных на вкус, таких как маннит.

Предпочтительно водное покрытие по настоящему изобретению содержит Орабгу II® (Υ-30-13579А) и Орабгу С1еаг® (Υ8-2-19114-Α), производимые Со1огсоп, \Уе51 Ροίπΐ, РеппкуКаша. Орабгу II®, применимый в качестве матовой оболочки, содержит моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, триацетин и алюминиевый лак ЕЭ&С Υе11ο^ Νο. 6. Орабгу С1еаг®, применимый в качестве глянцевой оболочки, содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и триацетин.

Альтернативно, активной фармацевтической смесью можно наполнять капсулы с твердой оболочкой, также называемые капсулами сухого заполнения (ПЕС, бгу-йНеб сарыбе). Препарат в виде капсул и процесс производства подобны описанному препарату сердцевины таблетки и процессу ее производства. Капсула с твердой оболочкой может состоять из желатина и воды или гидроксипропилметилцеллюлозы, воды и гелеобразующего агента (гелановой смолы или карагенана).

- 7 007268

В таких композициях в виде капсул не используют водное покрытие. Инкапсулированная фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,3 до примерно 14,0% мас./мас. лазофоксифена, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или пролекарства, примерно 3,0% мас./мас. разрыхлителя, примерно 0,5% мас./мас. глиданта, примерно 1,0% мас./мас. смазывающего агента, а также от примерно 81,0 до примерно 95,0% мас./мас. разбавителя/наполнителя.

Фармацевтическая композиция (или препарат) может быть упакована разнообразными способами. Как правило, товар включает контейнер, который содержит фармацевтическую композицию в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластмассовые и стеклянные), саше, блистерные упаковки из фольги и тому подобное. Контейнер также может включать блок, устойчивый к механическим повреждениям, для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер типично снабжен этикеткой, на которой описано содержимое контейнера и любые соответствующие предупреждения и инструкции.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), описанные здесь, полезны при лечении или предупреждении среди прочего рака молочной железы, остеопороза, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, эндометриоза и заболевания простаты. Соответственно, фармацевтические препараты и способы, описанные здесь, содержащие соединения формулы (I), можно использовать в производстве лекарства для терапевтических применений, описанных выше.

Терапевтически эффективное количество изготовленного лекарства можно вводить человеку, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении. Как его используют здесь, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного ингредиента, которое способно к ингибированию или предупреждению различных патологических состояний или их симптомов и последствий, относящихся к вышеописанному. Термины «ингибировать» или «ингибирование» относятся к предупреждению, лечению, облегчению, улучшению, остановке, ограничению, замедлению или обратному течению прогрессирования, либо к уменьшению тяжести патологического состояния или симптома, связанного с соответствующим состоянием, подлежащим лечению, или являющегося его результатом. Как таковые фармацевтические препараты могут применяться и для фармакотерапии (острой или хронической), и/или для профилактического (предупреждение) введения соответственно. Доза, частота и продолжительность будут варьировать в зависимости от таких факторов, как природа и тяжесть состояния. подлежащего лечению, возраст и общее состояние здоровья пациента, а также толерантность пациента к активному ингредиенту. Фармацевтическую композицию или лекарство можно давать в однократной суточной дозе, в многократных дозах в течение суток или даже в еженедельной дозе. Режим может продолжаться от примерно 2-3 суток до нескольких недель или дольше. Типично композицию вводят пациенту-человеку один раз в сутки при стандартной дозе от примерно 0,25 до примерно 10,0 мг, но вышеуказанная дозировка может соответственно варьировать в зависимости от возраста, массы тела и состояния здоровья пациента, а также от типа введения.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и их применение в фармацевтических композициях, а также производственные процессы по настоящему изобретению. Хотя для иллюстрации изобретения используют конкретное соединение 8ЕКМ (лазофоксифен), специалистам в данной области техники должно быть понятно, что изобретенный способ можно использовать для любого соединения, для которого будет полезна повышенная равномерность эффективности и распределения активного ингредиента в фармацевтической композиции, с помощью настоящего изобретения. Примеры не предназначены для ограничения объема изобретения в каком-либо отношении и не должны быть истолкованы таким образом.

Примеры

Получение цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола («лазофоксифена»).

Лазофоксифен был получен, как описано в патенте США № 5552412 и воспроизведено ниже.

Раствор гидрохлорида 1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил] пирролидина (нафоксидена гидрохлорида) (1,0 г, 2,16 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола, содержащего 1,0 г гидроксида палладия на углероде, подвергали гидрогенизации при 60 фунт/кв.дюйм (0,41 МПа) при 20°С в течение 19 ч. В результате фильтрования и выпаривания получили 863 мг (93%) цис-1-{2-[4-(6метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил}пирролидина.

’Н-ЯМР (СИС1₃): δ 3,50-3,80 (т, 3Н), 3,85 (₈, 3Н), 4,20-4,40 (т, 3Н), 6,80-7,00 (т, 3Н); М8 428 (Р⁺¹).

К раствору 400 мг (0,94 ммоль) цис-1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)фенокси]этил}пирролидина в 25 мл метиленхлорида при 0°С добавляли по каплям при перемешивании 4,7 мл (4,7 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. После 3 ч при комнатной температуре эту реакционную смесь наливали в 100 мл быстро перемешиваемого насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 287 мг (выход 74%) лазофоксифена в виде свободного основания.

- 8 007268 ’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 3,35 (άά, 1Η), 4,00 (ΐ, 2Η), 4,21 (ά, 1Η), 6,35 (АБф 4Η).

Соответствующую соль гидрохлорид получили путем обработки раствора основания избытком 4н. НС1 в диоксане с последующим выпариванием до сухости и растиранием с эфиром (М8: 415 [Р⁺¹]).

Альтернативно, лазофоксифен может быть получен с использованием методик, описанных ниже. Получение 1-[2-[4-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина.

Смесь безводного СеС1₃ (138 г, 560 ммоль) и ТГФ (500 мл) энергично перемешивали в течение 2 ч. В отдельной колбе раствор 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пирролидина (100 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) охлаждали до -78°С и добавляли п-ВиЫ (2,6 М в гексанах, 169 мл, 440 ммоль) медленно в течение 20 мин. Через 15 мин этот раствор добавляли к суспензии СеС1₃, охлажденной при -78°С, через канюлю, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Раствор 6-метокси-1-тетралона (65,2 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при -78°С добавляли к арилцериевому реагенту через канюлю. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в общей сложности в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой СеШе™. Фильтрат концентрировали в вакууме и добавляли 3н. НС1 (500 мл) и Εΐ₂Ο (500 мл). После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли. Водный слой дополнительно промывали Ε₂Ο (2х). Объединенные органические слои высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением 6-метокси-1-тетралона (22 г). Водный слой подщелачивали до рН 12 с помощью 5н. ΝαΟΗ и добавляли 15% водный (ΝΗ₄)₂ί.Ό₃ (1000 мл). Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2х). Органический раствор высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Примеси удаляли дистилляцией (110-140°С @ 0,2 мм Η§) с получением продукта (74 г, 57%).

'|| ЯМР (250 МГц, С11С1;): δ 7,27 (ά, 1=8,7 Гц, 2Η), 6,92-6,99 (т, 3Η), 6,78 (ά, 1=2,6 Гц, 1Η), 6,65 (άά, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Η), 5,92 (ΐ, 1=4,7 Гц, 1Η), 4,15 (ΐ Гц, 2Η), 3,80 (8, 3Η), 2,94 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Η), 2,81 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Η), 2,66 (т, 2Η), 2,37 (т, 2Η), 1,84 (т, 4Η).

Получение 1-[2-[4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина.

Пербромид бромида пиридиния (21,22 г, 60,55 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-[2-[4-(6метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина (23 г, 72 ммоль) в ТГФ (700 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч. Осадок фильтровали через слой С'еШе с помощью ТГФ. Беловатое твердое вещество растворяли в СН₂С1₂ и МеОН и отфильтровывали от С'еШе. Органический раствор промывали 0,5н. водной НС1, а затем насыщенным ΝαΗί.Ό₃ (водным). Органический раствор высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества (21,5 г, 83%).

'Н ЯМР (250 МГц, СЭС1₃): δ 7,14 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,71 (ά, 1=2,2 Гц, 1Η), 6,55 (т, 2Η), 4,17 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,77 (8, 3Η), 2,96 (т, 4Η), 2,66 (т, 4Η), 1,85 (т, 4Η).

Получение гидрохлорида 1- [2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси] этил] пирролидина (нафоксидена гидрохлорида).

К смеси 1-[2-[4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина (19 г, 44 ммоль), фенилбороновой кислоты (7,0 г, 57 ммоль) и тетракис(трифенилфосфоний)палладия (1,75 г, 1,51 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли Ыа₂СО₃ (13 г, 123 ммоль) в Н₂О (100 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Слои разделяли и органический слой промывали Н₂О, а затем рассолом. Этот органический раствор высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением 17,96 г коричневого твердого вещества. Этот остаток растворяли в смеси 1:1 СИ₂С1₂ и ЕЮАс (250 мл) и добавляли 1н. НС1 в Е1₂О (100 мл). После перемешивания в течение 2 ч продукту давали возможность кристаллизоваться из раствора и 11 г вещества собрали фильтрованием. В результате концентрирования маточной жидкости до половины ее объема получили дополнительно 7,3 г продукта.

Получение цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина.

Гидрохлорид 1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина (нафоксидена гидрохлорид) (75 г, 162 ммоль) растворяли в 1000 мл ЕЮИ и 300 мл МеОН. Добавляли сухой Ρά^Η)₂ на углероде, и эту смесь подвергали гидрогенизации на встряхивателе Парра при 50°С и 50 фунт/кв.дюйм (0,34 МПа) в течение 68 ч. Катализатор отфильтровывали с помощью С/еШе, и растворители удаляли в вакууме. Полученное в результате белое твердое вещество растворяли в СН2С12, и этот раствор промывали насыщенным NаΗСΟ₃ (водным). Органический раствор высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением беловатого твердого вещества (62,6 г, 90%).

Получение цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.

Смесь цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси]этил]пирролидина (12 г, 28 ммоль), уксусной кислоты (75 мл) и 48% НВг (75 мл) нагревали при 100°С в течение 15 ч. Этот раствор охлаждали, и полученный в результате белый осадок собирали фильтрованием. Соль гидробромид (9,6 г, 69%) растворяли в СНС1₃/МеОН и перемешивали с насыщенным ΝαΗί.Ό₃ (водным). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали СНС13/МеОН. Объединенные органические слои высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде беловатой пены.

- 9 007268 'Н ЯМР (250 МГц, СОС1з): δ 7,04 (ш, ЗН), 6,74 (ш, 2Н), 6,63 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,50 (ш, ЗН), 6,28 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,14 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,94 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,24 (άά, 1=12,5, 4,1 Гц, 1Н), 2,95 (ш, 4Н), 2,14 (ш, 1Н), 1,88 (ш, 4Н), 1,68 (ш, 1Н).

В приведенном ниже примере сравнивают общепринятый способ влажного гранулирования и способ влажного гранулирования в растворе с настоящим изобретением (способ сухого гранулирования).

Пример 1.

Приведенные ниже вещества, использованные в примере 1, могут быть получены из соответствующих источников, перечисленных ниже.______________________________________________

Ανίεεί™ РН101 (микрокристаллическая целлюлоза)	РМС Рйаппасеийса1 (РЫ1а4е1рЫа, РА)
Лактоза Раз! Р1о™ 316	Рогешоз! Согр. (ВагаЬоо, +1)
Стеарат магния	МаПшскгосИ (81. Ьошз, МО)
Г идроксипропилцеллюлоза	Негси1ез 1пс. (Ηορε\νε11, УА)
Натрийкроскармелоза	РМС РЬагтасеийса1 (РЫ1ас1е1рЫа, РА)
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина	Получен, используя способ, описанный в патенте США № 6153746
Диоксид кремния	(Эгасе ОаУ18оп (Со1итЫа, Μϋ)
Рго8о1у™ 50 (силикатированная микрокристаллическая целлюлоза)	Регг+ез!, РаПегзоп, N1

Общепринятый способ влажного гранулирования лазофоксифена (сравнительный способ).

Следующие ингредиенты добавляли в смеситель с большим усилием сдвига в перечисленном порядке.

Лактоза	5,000 г
Микрокристаллическая целлюлоза	17,432 г
Натрийкроскармелоза	1,000 г
Г идроксипропилцеллюлоза	1,250 г
Диоксид кремния	0,125 г
Лазофоксифен	0,068 г

Смесь перемешивали в течение примерно 15 мин. Во время перемешивания добавляли соответствующее количество воды (примерно 63% мас./мас. сухой смеси) в течение 8,5-минутного периода, а затем продолжали перемешивание в течение дополнительных 30 с до достижения желаемой влажной массы. Затем эту влажную массу высушивали до уровня влажности менее чем примерно 2% в вакууме (примерно 50 миллибар (мБ)). Высушенную массу для грануляции измельчали через конусную мельницу, оборудованную 0,04-дюймовым (0,10 см) ситом (сито с размером отверстий 0,04-дюйма (0,10 см)) и импеллером с круглыми краями, установленным на скорость 1750 об./мин. Эту смесь перемешивали в течение примерно 10 мин в стеклянной бутылке 150 см³ на миксере ТигЬи1а. К этой смеси добавляли стеарат магния (0,125 г), а затем перемешивали в течение примерно 5 мин. Затем активную смесь прессовали в таблетки, используя таблеточный пресс КШап™ Т100 (поставляемый КШап & Со., 1пс., НогШат, РА).

Лекарство лазофоксифен в способе влажного гранулирования в растворе (сравнительный способ).

Воду (100 мл) добавляли в 250 мл стеклянный химический стакан, оборудованный миксером. При перемешивании добавляли сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (0,452 г), а затем лазофоксифен (0,113 г) и давали перемешиваться до тех пор, пока сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и лазофоксифен не растворились и не образовался раствор. Затем добавляли следующие ингредиенты в смеситель с большим усилием сдвига в перечисленном порядке.

Лактоза 5,000 г

Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 17,540 г Натрийкроскармелоза 1,000 г

Гидроксипропилцеллюлоза 1,250 г

Эту смесь перемешивали в течение примерно 2 мин. Во время перемешивания добавляли водный раствор лазофоксифена в течение 3-минутного периода. Затем эту влажную массу высушивали до уровня влажности менее чем примерно 1% в 50°С сушильной печи с нагревом горячим воздухом. Высушенный гранулят пропускали через конусную мельницу, оборудованную 0,055-дюймовым (0,14 см) ситом и импеллером с круглыми краями, установленным на скорость 1750 об./мин. К этой смеси добавляли стеарат магния (0,125 г), а затем перемешивали в течение примерно 5 мин. Затем активную смесь прессовали в

- 10007268 таблетки, используя таблеточный пресс Мапе§1у™ Р-Ргезз (поставляемый ТНота§ Еп§теепп§ 1пс., Нойтап Е81а1е8, II).

Способ сухого гранулирования лазофоксифена.

Лактоза 1052,25 г

Микрокристаллическая целлюлоза 375,00 г

Натрийкроскармелоза 45,00 г

Диоксид кремния 7,50 г

Лазофоксифен 5,25 г

Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармелозу и диоксид кремния перемешивали в течение 5 мин. Лазофоксифен добавляли следующим и перемешивали в течение примерно 15 мин. Затем активную смесь выгружали из смесителя с большим усилием сдвига и перемешивали в течение примерно 5 мин в У-образном смесителе с двойным кожухом. К активной смеси добавляли стеарат магния (7,50 г) и перемешивали в течение примерно 5 мин. Эту активную смесь уплотняли прокаткой на роликовом уплотнительном оборудовании Уес1ог Ргеипб™ и измельчали через вращающийся гранулятор, оборудованный 0,033-дюймовым (0,084 см) ситом (оба прибора поставляются уес!ог Согр., Мапоп, ΙΑ). Активный гранулят перемешивали в течение примерно 5 мин в У-образном смесителе с двойным кожухом. К грануляту добавляли другую порцию стеарата магния (7,50 г) и перемешивали в течение примерно 5 мин. Готовую смесь прессовали в таблетки на роторном прессе КШап™ Т100.

Компоненты препарата лазофоксифена отбирали на основании характеристик ίη νΐνο и в производстве, а также химической стабильности. Показано, что лекарственное вещество чувствительно к окислению вследствие наличия свободных радикалов или наличия примесей металла, которые могут косвенно приводить к образованию свободных радикалов посредством хелатирования. Доказано, что разрыхлитель натрийкроскармелоза химически более стабилен с лекарственным веществом, чем другие разрыхлители, такие как крахмал гликолят натрия или поливинилпирролидон. Кроме того, система пленочного покрытия таблетки была также разработана таким образом, чтобы минимизировать окислительное разрушение путем выбора пластификатора. Триацетин выбран в качестве пластификатора на основании химической стабильности, и доказано, что он более стабилен, чем другие пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль.

В приведенной ниже табл. 1 суммированы результаты по стабильности, наблюдаемые с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, для трех различных способов.

Таблица 1

Сравнение стабильности лазофоксифена
Способ производства	Сухое гранулирование	Общепринятое влажное гранулирование (сравнительный способ)	Влажное гранулирование лекарства в растворе (сравнительный способ)
Процент нагрузки лекарства	0,14	0,28	0,068
Суммарный процент исходных примесей	0,02	недоступен	0,95
Суммарный процент примесей при 5°С	0,13 за 12 месяцев	0,54 за 6 недель	1,43 за 6 недель
Суммарный процент примесей при 30°С	0,13 за 12 месяцев	1,21 за 6 недель	2,03 за 6 недель
Суммарный процент примесей при 40°С/75% КН	0,41 за 6 месяцев	4,3 за 6 недель	3,10 за 6 недель
Суммарный процент примесей при 50°С	0,39 за 6 месяцев	5,26 за 6 недель	4,25 за 6 недель

В приведенной ниже табл. 2 суммированы результаты по стабильности препаратов лазофоксифена с различными разрыхлителями.

- 11 007268

Таблица 2

Сравнение стабильности лазофоксифена
Бинарная смесь	Лазофоксифен : натрийкроскармелоза отношение 1:10	Лазофоксифен : крахмал гликолят натрия отношение 1:10	Лазофоксифен : поливинилпирролидон отношение 1:10
Суммарный процент примесей при 5°С	Не обнаружено за 6 недель	Не обнаружено за 6 недель	Не обнаружено за 6 недель
Суммарный процент примесей при 40°С/75% КН	Не обнаружено за 6 недель	4,75 за 6 недель	0,72 за 6 недель

В приведенной ниже табл. 3 суммированы результаты по стабильности препаратов лазофоксифена в виде таблеток, покрытых пленкой.

Таблица 3

Сравнение стабильности покрытых пленкой таблеток лазофоксифена
Процент нагрузки лекарства	1,42	0,34
Пластификатор пленочного покрытия	полиэтиленгликоль	триацетин
Суммарный процент примесей при 5°С	0,06 за 12 недель	0,08 за 6 месяцев
Суммарный процент примесей при 30°С	0,34 за 12 недель	0,2 за 6 месяцев
Суммарный процент примесей при 40°С/75% КН	1,74 за 12 недель	0,2 за 6 месяцев

Препараты немедленного высвобождения низкой дозировки по настоящему изобретению получили, как приведено ниже.

1. В смеситель с большим усилием сдвига подходящего размера добавляли в следующем порядке: безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармелозу, диоксид кремния, и перемешивали в течение 5 мин при соответствующих скоростях импеллера и гранулятора.

2. Вводили лазофоксифена тартрат и перемешивали в течение 15 мин при соответствующих скоростях импеллера и гранулятора.

3. Активную смесь выгружали из смесителя с большим усилием сдвига.

4. Активную смесь загружали в смеситель с двойным кожухом или бункером подходящего размера и перемешивали в течение 5 мин.

5. К активной смеси добавляли половину стеарата магния и перемешивали в течение 5 мин.

6. Активную смесь уплотняли на подходящем роликовом уплотняющем устройстве при соответствующем давлении ролика, скорости ролика и скорости подачи.

7. Активную уплотненную смесь измельчали с помощью подходящей мельницы, оборудованной 20 меш (0,033 дюйм) ситом или эквивалентом.

8. Измельченную активную смесь загружали в смеситель с двойным кожухом или бункером подходящего размера и перемешивали в течение 5 мин.

9. К измельченной активной смеси добавляли вторую половину стеарата магния и перемешивали в течение 5 мин.

10. Готовую смесь прессовали на роторном таблеточном прессе, оборудованном технологической оснасткой подходящего размера на массу 100 мг.

11. Сердцевины таблеток покрывали пленочной оболочкой в устройстве для покрытия пленкой подходящего размера. На таблетки наносили соответствующее количество матовых или глянцевых пленочных покрытий.

Пример 2. Композиция лазофоксифена в виде покрытой пленкой таблетки 0,25 мг.

- 12007268

Компонент	Сорт	Мг/таблетка	Функция
Лазофоксифена тартрат¹	Рйгег	0,341	Активное соединение
Лактоза безводная²	ΝΕ/ШР/ЕиДР	70,159	Разбавитель/наполнитель
Микрокристаллическая целлюлоза	ΝΓ/ЕиДР	25,000	Разбавитель/наполнитель
Натрийкроскармелоза	ΝΕ/ЕиДР	3,000	Разрыхлитель
Диоксид кремния	ΝΡ/Еи	0,500	Глидант
Стеарат магния	ΝΓ/ЕиДР	1,000	Смазывающий агент
Орабгу II® (Υ-30-13579-Α) (моногидрат лактозы) (Г идроксипропилметилцеллюлоза 2910-15 сР) (Диоксид титана) (Триацетин) (РЦ&С Желтый № 6 алюминиевый лак 15%-18%)	Рйгег (ΝΕ/ЕиДР) (иЗР/ЕиДР) (и8Р/ЕиДР) (и8Р/ЕиДРЕ) (21 СРК, Е110)	4,000 (1,60) (1,12) (0,94) (0,32) (0,02)	Матовое покрытие (разбавитель/наполнитель) (полимер) (матовое вещество) (пластификатор) (краситель)
Орабгу С1еаг® (Υ8-2-19114-А) (Г идроксипропилметилцеллюлоза 2910-15 сР) (Триацетин)	Рйгег (ΝΓ/ЕиДР) (иЗР/ЕиДР)	0,500 (0,45) (0,05)	Глянцевое покрытие (полимер) (пластификатор)
Всего	104,500

¹ На основании теоретической эффективности 73,4% ²Масса с поправкой на небольшие изменения эффективности в лазофоксифена тартрате

Пример 3. Композиция лазофоксифена в виде покрытой пленкой таблетки 0,5 мг.

Компонент	Сорт	Мг/таблетка	Функция
Лазофоксифена тартрат¹	Рйгег	0,681	Активное соединение
Лактоза безводная²	ΝΕ/иЗР/ЕиДР	69,819	Разбавитель/наполнитель
Микрокристаллическая целлюлоза	ΝΓ/ЕиДР	25,000	Разбавитель/наполнитель
Натрийкроскармелоза	ΝΡ/Еи/бР	3,000	Разрыхлитель
Диоксид кремния	ΝΓ/Еи	0,500	Г лидант
Стеарат магния	ΝΕ/ЕиДР	1,000	Смазывающий агент
Орабгу II® (Υ-30-13579-Α) (моногидрат лактозы) (Г идроксипропилметилцеллюлоза 2910-15 сР) (Диоксид титана) (Триацетин) (РО&С Желтый № 6 алюминиевый лак 15%18%)	Рйгег (ΝΓ/ЕиДР) (иЗР/ЕиДР) (иЗР/ЕиДР) (иЗР/ЕиДРЕ) (21 СЕК, Е110)	4,000 (1,60) (1,12) (0,94) (0,32) (0,02)	Матовое покрытие (разбавитель/наполнитель) (полимер) (матовое вещество) (пластификатор) (краситель)
Орабгу С1еаг® (Υ8-2-19114-А) (Г идроксипропилметилцеллюлоза 2910-15 сР) (Триацетин)	Рйгег (ΝΓ/ЕиДР) (иЗР/ЕиДР)	0,500 (0,45) (0,05)	Глянцевое покрытие (полимер) (пластификатор)
Всего	104,500

^а основании теоретической эффективности 73,4% ²Масса с поправкой на небольшие изменения эффективности в лазофоксифена тартрате

По сравнению с таблетками, описанными в примерах 1-3, контроль 1 таблетки получали, используя общепринятые эксципиенты для лекарственной формы таблеток немедленного высвобождения.

Термины и выражения, которые использованы в приведенном выше описании, использованы в качестве описания, а не для ограничения, и нет цели использовать такие термины и выражения с исключением эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, понятно, что объем изобретения определен и ограничен только приведенной ниже формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, составляющая сердцевину таблетки или наполнение для капсулы, причем эта сердцевина или наполнение содержат от 0,3 до 14,0% мае./мае. (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения или пролекарства, 3,0% мае./мае. разрыхлителя, 0,5% мае./мае. глиданта, 1,0% мае./мае. смазывающего агента, а также от 81,0 до 95,0% мае./мае. разбавителя/наполнителя.

- 13 007268

2. Композиция по п.1, где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из крахмала гликолята натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, натрийкроскармелозы, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, замещенной низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозы, полакрилина калия, крахмала, прежелатинизированного крахмала и альгината натрия; глидант выбран из группы, состоящей из диоксида кремния, талька и кукурузного крахмала; смазывающий агент выбран из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, гидрогенизированного растительного масла, легкого минерального масла, стеарата магния, минерального масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька и стеарата цинка, а разбавитель/наполнитель выбран из группы, состоящей из лактозы, маннита, ксилита, декстрозы, сахарозы, сорбита, прессуемого сахара, микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала, декстратов, декстрана, декстрина, декстрозы, мальтодекстрина, карбоната кальция, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, карбоната магния, оксида магния, полоксамеров, таких как полиэтиленоксид и гидроксипропилметилцеллюлоза.

3. Композиция по п.1, где разрыхлитель представляет собой натрийкроскармелозу, глидант представляет собой диоксид кремния, смазывающий агент представляет собой стеарат магния, разбавитель/наполнитель представляет собой лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.

4. Фармацевтическая композиция, составляющая сердцевину таблетки или наполнение для капсулы, причем эта сердцевина или наполнение содержат 0,3% мас./мас. (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола или его фармацевтически приемлемой соли, 70% мас./мас. лактозы, 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, 3% мас./мас. натрийкроскармелозы, 0,5% мас./мас. диоксида кремния и 1,0% мас./мас. стеарата магния.

5. Фармацевтическая композиция, составляющая сердцевину таблетки или наполнение для капсулы, причем эта сердцевина или наполнение содержат 0,7% мас./мас. (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола или его фармацевтически приемлемой соли, 70% мас./мас. лактозы, 25% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, 3% мас./мас. натрийкроскармелозы, 0,5% мас./мас. диоксида кремния и 1,0% мас./мас. стеарата магния.

6. Фармацевтические композиции по пп.1, 2, 3, 4 или 5, где композиция представляет собой таблетку, и эта таблетка покрыта оболочкой.

7. Фармацевтические композиции по пп.1, 2, 3, 4 или 5, где (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол находится в форме соли Ό-тартрата.