TW200406222A - A pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency - Google Patents

Description

200406222 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於利用拉說弗西分（1 a X 0 f ο X i f e n e)作爲有 效成份而具有均勻藥物分佈及效力的藥學組成物，且其內 含二氧化矽以減低有效成份在製造過程間之喪失。亦揭示 製造此組成物的方法。 【先前技術】

US 5，5 5 2,4 12描述一類有效且具口服活性的選擇性雌 激素受體調節劑（SERMS)(例如，四氫萘-2-酚衍生物），其 可用於治療或預防乳癌、骨質疏鬆症、肥胖、心血管疾 病、高膽固醇血症、子宮內膜以及前列腺疾病。由於此種 特殊 SERMS的口服生物效性優於目前市售 SERMS(例如 雷洛昔芬），因此倍受關注。描述於 US 5,5 5 2,4 1 2之 S E R M S藥效強，因此可採用低劑量的劑型。然而，於較 低劑量下調配組成物，會在藥物產品製造過程中於維持一 致性效力及均勻性方面遭遇挑戰。特別受重視的事是由於 活性的S ERM會吸附在或吸收至金屬表面上，因此在混合 步驟中會因爲接觸而喪失有效成份（例如與金屬混合器葉 片及容器表面接觸）。雖然在小型設備中可以人工刷塗步 驟有效回收黏附在金屬表面的有效成份，但在量產規模下 此種人工刷塗步驟的效率不足以令人滿意。液體製程可將 藥物產品製造期間之藥品損失極小化；然而化合物對氧化 -4 - (2) (2)200406222 (例如四氫萘》2-酚衍生物）之敏感性使液體製程難以在未降 解有效成分的情況下進行。因此需要改良的調配物以及方 法以在製作藥劑（尤其是低劑量含量）期間極小化有效成分 在金屬表面上之吸附。 【發明內容】 摘要 本發明提供一種藥學組成物，其核心內含約0.3至約 1 4 · 0 w / w %之順-6 -苯基-5 - [ 4 - ( 2 -吡咯啶-1 -基乙氧基）苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-酚；其前藥、或醫藥學上可接受的鹽 類、化合物或前藥之水合物或溶合物，約3 . 0 w / w %之崩解 劑，約 〇·5 w/w%之滑動劑，約 1.0 w/w%之潤滑劑及約 77.0w/w%至約 91 .Ow/w%之稀釋劑/塡充劑，以及包含約 1 .5 w/w%之聚合物，約 0.9w/w%之不透明齊！J，約 0.4w/w°/〇 之塑化劑，約 1 . 5 w/w%之醫藥學上可接受的稀釋/塡充劑 以及可視需要之著色劑的水溶性包衣。 本發明亦提供封包的藥學組成物，其有效成份含有約 0.3至約14.0 w/w%順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶基乙氧基） 苯基]-5,6，7,8 -四氫萘酚；其前藥，或醫藥學上可接受 的鹽類、化合物或前藥之水合物或溶合物；約3.0 w/w%之 崩解劑，約0.5 w/w%之滑動劑，約i.〇w/w%之潤滑劑以及 約8 1.0w/w%至約95.0w/w%之稀釋劑/塡充劑。 此外’本發明提供製造具有均勻藥物分佈及效力的藥 學組成物之方法。該方法包括以下之步驟（依下列次序）： (3) (3)200406222 (1 )在高剪力製粒機之內將二氧化矽以及至少一個醫藥學 上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑混合適當時間（約5分 鐘）產·生摻合混合物；（2)在製粒機中添加入有效成份並混 合附加的一段時間（約1 0至約1 5分鐘）以形成活性混合 物；（3)從製粒機中將此活性混合物轉移到攪拌機；（4)可 視需要在混合物中添加一種或多種額外的醫藥學上可接受 的賦形劑、載體或稀釋劑；以及（5 )混合適當時間（約5分 鐘）以形成有效成份之分佈均勻且效力均勻的藥學組成 物。產生的摻合成分可再加工成所要求的單位劑量形式。 在較佳的劑型中，有效成份之存在量爲每單位劑量約〇 . 〇 1 至1 〇 . 0毫克（較佳者每單位劑量約0.0 5至約5.0毫克，更 佳者約〇 . 〇 5至約4 · 0毫克，再更佳者約0 . 1至約3 . 5毫 克，以及最佳者約0 . 1至約2.5毫克），以及二氧化矽之存 在量以每單位劑量之重量計約0 . 1至約2 % (更佳者約0.1 5 至約1.0%以每單位劑量之重量計以及最佳者約0.25至約 0 · 7 5 %以單位劑量形式之重量計）。 在本發明另一具體實施例中，提供使用如上述方法製 備的藥學組成物。特定言之，提供包含有效成份（較佳者 是拉說弗西分（las〇f〇xifene))、二氧化砂、以及至少一個 醫藥學上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑的低劑量藥學 組成物，其中有效成份之存在量少於4.0%w/w之有效成 份（更佳者^約〇.〇l%w/w之有效成份以及<4%w/w之有效 成份，再更佳者約 0.0 ] %w/w之有效成份以及：1_約 3 . 5 %/ w之有效成份，最佳者L約0 · 1 % w ~之有效成份以 _6· (4) (4)200406222 及5_約2.5 % whv之有效成份）以及二氧化矽之存在量約0 . 1 至約2重量百分比。 本發明另一具體賓施例提供具有內含約0·3 $ @ 0.7 w / w %之順-6 ·本基- 5- [4-(2 -卩比咯卩定-]-基乙執基）本基] 5，6，7 ; 8 -四氫萘-2 -酚之低劑量立即釋放型的藥學組成物； 其前藥、或醫藥學上可接受的鹽類、化合物或前藥之水合 物或溶合物’約3 . 0 w / w %之崩解劑，約 0.5 w / w %之滑動 劑，約 1 .Ow/w%之潤滑劑及約 91 .Ow/w%之稀釋劑/塡充 劑，以及包含約1.5w/w%之聚合物，約0.9w/w%之不透明 劑，約0.4w/w%之塑化劑，約1.5w/w%之醫藥學上可接受 的稀釋/塡充劑以及可視需要之著色劑的水溶性包衣。 在本發明的另一具體實施例中提供由上述說明方法製 備的單位劑量形式（尤其是低劑量形式）之藥劑。 定義 本文術語之’’均勻分佈’’意指摻合混合物符合 FD A標 準所指定：1 〇個獨立的混合樣品達到90- 1 1 0%理論效力強 度、且所有混合樣品之 RSD<5 % (Guidance for Industry ANDA，s:Blend Uniformity Analysis, published August 1 9 9 9) c 本文術語之”均勻效力”意指摻合混合物經製造過程後 維持大於或等於約9 0 %之原料藥活性程度。 片語’’藥學上可接受的’’意指物質或組成物之化學性、 物理性及/或毒性必須能與其他包含調和物之成分、及/或 (5) (5)200406222 以其治療之哺乳動物相容。 本文之術語”有效成份”意指有治療活性之化合物、其 任何前驅藥物及此化合物和前驅藥物在藥學上可接受的鹽 類、水合物、及溶合物。 本文之術語’’ 一段適當時間”或’’ 一段合適的時間”意指 欲達成所要求效應或結果所必需之一段時間。例如，可摻 合混合物直到藥效分佈達到特定用途或摻合混合物之目的 定性可接受的範圍內。 在本文中”單劑”或”單位劑量”意指一個實體上不連接 的單位，其含有依產生所要求的治療效果所需之預定量有 效成份。單劑或單位劑量可爲藥片、膠囊、藥袋等的形 式，在此均作爲”單位劑量形式”。 本文術語之’’立即釋放”意指投用後立刻釋放藥物的藥 學劑型。 本文術語之’’定時釋放”意指投用藥物後不會立即釋出 藥物，直到經過一段時間後才釋出藥物的藥學劑型。 本文術語之’’持續釋出’’意指在預定時間內實質上連續 釋放的藥學劑型。 【實施方式】 詳細描述 本發明提供具有內含約〇 . 3至約1 4.0 w / w %之順-6 -苯 基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-酚 之核心的藥學組成物；其前藥、或醫藥學上可接受的鹽 (6) (6)200406222 類、化合物或前藥之水合物或溶合物，約3 .〇w/w%之崩解 劑，約 〇.5w/w%之滑動劑，約1 .〇w/w%之潤滑劑劑及約 77.0w/w%至約9K0w/w%之稀釋劑/塡充劑，以及包含約 1 . 5 w / w %之聚合物，約 0.9 w / w %之不透明齊！1，約 0 · 4 w Λν % 之塑化劑，約1.5 w/w%之醫藥學上可接受的稀釋/塡充劑 以及可視需要之著色劑的水溶性包衣。 本發明亦提供封包的藥學組成物，其具有之有效成份 約 〇·3至約 ]4.0w/w%順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧 基）苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-酚；其前藥，或醫藥學上可接 受的鹽類、化合物或前藥之水合物或溶合物，約3.0 w / w % 之崩解劑，約0.5 w / w %之滑動劑，約1 · 〇 w / w °/〇之潤滑劑以 及約81.0w/wo/〇至約95.0w/w%之稀釋劑/塡充齊jj。 此外，本發明提供在製作含高效能有效成份之藥學組 成物時維持一致性以及效力之方法。該方法包括降低藥學 組成物或藥劑在製造過程中因有效成分黏附在設備之金屬 表面而喪失有效成分之方法。特定的有效成分是以下式（1) 之SERM化合物。

-9- (I) (7) (7)200406222 其中E及β係獨立選自C Η以及N ; R1爲氫、羥基、氟或

其前藥，或醫_學上可接受的鹽類、化合物或前藥之水合 物或溶合物。 較佳的化合物包含順-6气4-氟·苯基-(2-六氫吡 啶-1 -基-乙氧基）-苯基]-5，6，7，8 -四氫-萘-2 -酚；（-：M暝-6 -苯 基- 5- [4-(2-吡咯啶-卜基-乙氧基）·苯基]-5,6,7,8 -四氫-萘_2_ 酉分；順-6 -苯基-5 - [ 4 - (2 -吡咯啶-1 -基-乙氧基）_苯基]_ 5,6,7;8-四氫-萘-2-酚；順毗咯啶基乙氧基·3，·吼陡 基卜2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫-萘--卜（4，-吡咯陡基乙氧 基苯基）-2-(4’’-氟苯基）-6 -經基- ΐ52,3,4 -四氫異D奎卩林；順_ 6 _ (4_羥基苯基）-5-[4-(2 -六氫吡啶-卜基-乙氧基卜苯基]— 5,657,8-四氫-萘-2-酚；以及1-(4，-吡咯啶醇乙氧基苯基卜 2 -苯基-6 -羥基-1，2，3，4 -四氫異喹啉。更佳的化合物是順— 6 -苯基_5-[4-(2-吡咯啶_卜基乙氧基）苯基卜5;6,7,8_四氫萘- 2 -勤’其則樂’或醫樂學上可接受的鹽類、化合物或前藥 之水合物或溶合物。 式⑴化合物是非常有效的化合物，如此須要特別處 理以在製造過程中減低曝露。此外，式⑴之化合物對氧 化具有敏感性，在藥物產品期間可限制或排除使用內含過 -10 - (8) (8)200406222 氧化物污染物（例如聚乙二醇）之液體及材料。習見的製造 藥片之方法，習慣在壓製成片劑之前使用濕式的或乾式的 製粒步驟。 乾式製粒法的攪拌型態可分成兩個範疇：（i) 一爐式， 以及（ii)連續式。用於製藥工業最典型的方式是一爐式， 其係一次混合次批或整批的調配物。在一爐式混合器中， 粒子運動是經旋轉全部混合器之外殻或本體而達成。不同 類型之一爐式混合器的圖示及描述可參見Pharmaceutical Dosaqe Forms, V ο 1. 2，Lieberman，Η . A · 5 L · L a c h m a η，以 及 J.B. S c h w a r t z ( E d s .) ? Marcel Dekker，In c·，New York， pp 40-57(1990) ° 在Blend/Mill/Blend之乾式製粒法中，一般而言是使 用下列步驟： (1 )將有效成份通過適當大小的篩子以及在混合器 (例如成對外殼之混合器）中混合適當時間以產生摻合混合 物； (2) 將賦形劑混合物通過適當大小的篩子以及加入一 部分篩濾過的賦形劑混合物至內含有效成份之混合器中； (3) 將混合物混合適當時間； (4) 經由適當鋪子過濾活性混合物； (5 )於步驟（4 )過濾活性混合物之後，在混合器中加 入一半經過濾的賦形劑混合物； (6) 將混合物混合適當時間； (7) 在活性混合物中加入剩下的賦形劑混合物並混合 (9) (9)200406222 適當時間； (8) 將步驟（7)之摻合混合物經過粉碎器； (9) 在混合器中將步驟（8 )之活性混合物混合適當時 間； (1 〇)加入任何額外的賦形劑、載體、或稀釋劑以及混 合直到達成可接受的材料分佈爲止。 習見的混合/粉碎/混合之乾燥方法有許多缺點。例 如，勞動力密集，多灰塵的工作使操作人員在有效成份下 曝露時間增加，以及增加對金屬表面之曝露會增加效力喪 失之風險。此外，亦觀察到有混合物之粒徑分佈範圍廣且 顆粒密度差距大的分離問題。一般而言翻滾型混合器不適 用於精美的造粒系統，因爲沒有足夠的剪力以減低顆粒結 塊而且，若粉末可自由流動，則在加入低劑量有效成分時 須要一系列稀釋。 當使用說明如上之乾式製粒法混合內含式化合物（I) 之調配物時，在製粒顆粒間可觀察到效力不均勻之分佈。 雖然在溼式製粒法中操作人員曝露在有效成份的可能性大 幅降低，但是有效成份在處理過程中會曝露在液體及溶氧 下，因而使化合物氧化的可能性提高。在溼式製粒法中並 無法減低式（I)化合物之化學不穩定性。然而本案申請者 發現，使用高剪力濕式加工混合設備替代乾式法設備，可 解決操作人員曝露於藥品並降低在習見乾式及溼式製粒法 中觀察到之氧化反應造成之有效成份降解。 高速製粒機是具有大型混合刮刀鋸片的靜態外殼混合 -12 - 200406222 do) 器’其可混合成分、消除混合容器之死角並可在混合器內 含局速的斬碎銀片，其可緊密地混合成分。此設備是極度 快速的以及提供緊密地固體/固體之攪拌。在垂直型混合 益（例如購自 L 〇 D I G E I n d u s t r i e s , P a d e r b ο 1· η，G e 1· m a n y ; NIRO Inc.? Columbia, MD； and DIOSNA Dierks & Soehne GmbH，Osnabrueck，Germany之設備）中，旋轉攪拌葉輪以 高速離心的混合顆粒造成材料高度地流動攪拌。高速旋 轉的斬碎器中斷材料的上升循環以及使產物轉向垂直流 向。更i羊細的描述可參見，r e c 0 r d，p . C .，M a n u f. C h e m . Aetosol· News，50; 65 ( 1 9 79)。其它適當的高速製粒機包 含 SpectrumTM 以及 Pharma MatrixTM(二者皆可購自 Nir〇 Pharma Systems, Columbia, MD)。 本發明提供乾式方法，其係包含下列步驟： (1) 在高剪力製粒機中混合至少一個醫藥學上可接受 的賦形劑、載體或稀釋劑適當時間； (2) 在製粒機中加入有效成份並混合額外的時間以形 成活性混合物； (3) 將此活性混合物從製粒機轉移至混合器； (4) 混合物中可視需要加入一種或多種額外的醫藥學 上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑；以及 (5) 混合適當時間以形成有效成份均勻分佈之最終的 藥學組成物。 最終藥學組成物係加工成單位劑量形式（例如：藥 片、膠囊或藥袋），然後予以包裝銷售。加工步驟視特定 -13 - (11) (11)200406222 的單位劑量形式而異。例如，藥片通常是施壓力壓縮成所 要求的形狀，而膠囊或藥袋則是簡單的充裝。熟悉此技藝 的專業人士對製造各種單位劑量形式的程序均非常了解。 一般而言，活性混合物包括一種或多種醫藥學上可接 受的賦形劑、載體或稀釋劑。特定的載體、稀釋劑或賦形 劑之使用，將視活性成份施用之方法及目的而定。一般而 言’即藥片調和物包括之材料例如稀釋劑、結合劑、潤滑 劑、崩解劑及以上之混合物。適當的稀釋劑包含各式各樣 不同型態的澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫 酸鹽、無機鹽（例如氯化鈉）、糖粉、以及粉末狀的纖維素 衍生物。更明確的說，稀釋劑或塡充劑之實施例包含：乳 糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖、蔗糖、山梨糖醇、可壓 縮的糖、微晶粒纖維素、粉末狀的纖維素、澱粉、預明膠 化的澱粉、右旋聚醣酸、右旋聚醣、糊精、葡聚糖、麥芽 糖糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、 氧化鎂、泊洛沙姆，例如：聚環氧乙烷以及羥基丙基甲基 纖維素。爲確保摻合物內含物之均句性，較佳者原料藥粒 之體積平均直徑宜小於或等於約3 0微米。較佳的稀釋劑 是微晶粒纖維素（例如，A v i c e 1 ® Ρ Η 1 0 2或Ρ Η 1 0 1，可購自 FMC Pharmaceutical，Philadelphia, PA)及乳糖。微晶粒纖 維素之平均粒度一般介於約9 0微米至約2 0 0微米。適當 等級的乳糖包括：無水的乳糖（平均約1 5 2微米）、乳糖單 水合物以及噴霧乾燥乳糖（例如，Fast FIOTM乳糖，平均 約 8 7 微米’可購自 F 〇 r e 爪 0 s t c 〇 】.p ·，B a ]· a b ο 〇，W I)。一般 (12) (12)200406222 而言微晶粒纖維素之存在量約20wt%至約90wt%以及乳糖 之存在量約65wt%至約85wt%。 視需要，可添加結合劑。適當的結合劑包括的物質例 如纖維素（例如：纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、以 及羥基甲基纖維素）、聚丙基毗咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷 酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、澱粉、糖（例如：乳 糖、蔗糖、果糖、及葡萄糖）、天然及合成樹脂（例如：阿 拉伯膠 '褐藻酸鹽、和阿拉伯膠）以及蠟。 通常在藥片調和物中使用潤滑劑是爲了預防藥片及衝 頭黏在衝模上。適當的潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘 油酯、甘油基棕櫚基硬脂酸鹽、氫化植物油、輕礦物油、 硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯（甲）酸鈉、月桂硫酸 鈉、硬酯基反丁烯二酸鈉鹽、硬脂酸、滑石粉以及硬脂酸 鋅。較佳的潤滑劑爲硬脂酸鎂。一般而言硬脂酸鎂之存在 量約 0 · 2 5 w t % 至約 5.0 % w t %。 亦可於組成物中添加崩解劑以打碎劑型並釋放化合 物。適當的崩解劑包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、 殘甲基纖維素鈣、夜聯羥甲纖維素鈉、聚乙烯基吡略烷 酮、甲基纖維素、微晶粒纖維素、粉末狀纖維素、經取代 的較低碳數烷基-羥基丙基纖維素、波卡林（p〇lacrilin) 紳、澱粉、預明膠化的澱粉以及褐藻酸鈉。此類化合物中 較佳者爲夜聯羥甲纖維素鈉、經較低碳數烷基取代的羥基 丙基纖維素、甲基纖維素以及/波卡林（p〇】acrjli幻鉀，最 佳者爲夜聯羥甲纖維素鈉。夜聯羥甲纖維素鈉之存在量一 - 15- (13) (13)200406222 般約〇.5wt%至約5 .Owt%。劑型中之崩解劑用量將視數個 因素而定，包括分散性、產生孔隙性質（下文中將討論）、 以及所選用之崩解劑的性質。一般而言，崩解劑包含· 1 wt%至2 5 wt%，較佳者包含劑型之3 wt%至20wt%。 本發明之水溶性包覆層包含聚合物、不透明劑、塑化 劑和藥學上可接受的稀釋劑/塡充劑，及可視需要使用之 著色劑。 聚合物實施例包括纖維素類，例如羥基丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、 甲基纖維素、以及羧甲基纖維素鈉。聚合物的進一步實施 例包含乙烯基例如聚乙烯基吡咯烷酮。此類聚合物中最佳 的是羥基丙基甲基纖維素。 不透明劑的實施例包括二氧化鈦及滑石粉。 塑化劑的實施例包括多元醇，例如甘油和聚乙二醇及 乙酸酯類，例如三乙酸甘油酯（三乙酸甘油酯）以及三乙基 檸檬酸酯。 滑動劑之實施例包括二氧化矽、滑石粉以及玉米澱 粉。 視需要，本發明組成物可包括著色劑。該著色劑可由 自許多商業產品取得且爲那些熟悉此技藝的專業人士熟 知。 其它適用的添加劑包含之材料爲例如遲滯溶解劑（例 如石蠟）、再吸收加速劑（例如四級銨化合物）、表面活性 劑（例如：十六醇、甘油/單的/硬脂酸鹽、及硫酸月桂酯 - 16 - (14) (14)200406222 鈉）、吸附的載體（例如：高嶺土以及皂土）、防腐劑、甜 劑、著色劑' 調味劑（例如：檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸或 橙色的粉劑）、穩定劑（例如檸檬酸或檸檬酸鈉）、結合劑 (例如羥丙甲基纖維素）、及以上之混合物。 在起始混合步驟中，成份添加入高速剪力製粒機的次 序有很大的彈性。較佳者先將原料藥添加入高速剪力製粒 機中。以高速剪力製粒機摻合的摻合時間通常約]〇分鐘 至約]5分鐘。雖然摻合時間可超過1 5分鐘，不過須避免 摻合物去混合。製粒機葉輪速度典型地在於約5 5 %至約 6 5 %單位容量以及斬碎器較佳之回轉速度是最低速度設 定。葉輪轉速過快，可導致混合物流動化以及使混合物效 力喪失。 高剪力混合之後，活性混合物在成對外殼”V”或箱式 混合器中加以混合。雖然小規模的混合物約1 5分鐘可成 功地摻合’典型的混合時間約5分鐘。然後添加潤滑劑於 活性摻合物中，在雙殻” V ”或箱型攪拌機中摻合約5分 鐘。 上述方法能提供高效率的攪拌及使有效成份更均勻分 佈而不會使有效成份大幅降解；然而，由於化合物黏附或 吸附在設備之金屬表面而使有效成份流失（例如，葉片以 及容器表面）是另一項挑戰，特別是對低劑量調和物（例 如’每單劑低於4毫克）。添加入滑動劑例如滑石粉不會 解決這個問題。雖然調配物中添加入滑石粉可降低混合方 法中有效成份之喪失（效力從摻合成分之7 7.2 %增加至 -17· (15) (15)200406222 9 1 . 0 %)，但滑石粉不能完全防止有效成份吸附到金屬表 面。當應用手動刷塗步驟混合滑石粉調配物之後，觀察到 效力增加至'9 6.8 %，顯示約5 %至約6 °/q的有效成份伋黏附 至金屬表面。非常有效的有效成份’例如式（1)之化合 物，會顯著流失5 - 6 %。然而，當在調配物中添加入二氧 化矽（例如 S y 1 〇 i d T M 2 4 4 F P，可購自 W · R . G r a c e，C ο 1 u m b i a 5 M D)，僅管進行額外的手動刷塗步驟，仍觀察到摻合組物 的成效力自7 7.2 %增加到9 6.3 %。 雖然藥學調配物中已利用添加二氧化矽來改良粉劑混 合物之流動性及使片劑重量之變異極小化，但倂入 Si〇2(與以上觀察相同）卻出人意外地降低由於吸收或吸附 到加工設備金屬表面所造成之有效成份之喪失。各種二氧 化矽可自許多供應商購得，且爲熟悉此技藝的專業人士熟 知。尤其適用的二氧化矽是膠體二氧化矽，其係由水解汽 相矽化合物（例如四氯化矽）而製備成的次微米燻矽。膠體 二氧化矽是非結晶形的粉劑，其有許多商用來源，包括 Cabot Corporation, Boston. MA(Cab-O-SilTM); D e g u s s a ? I n c . 5 Dusseldorf, Germany(AerosilTM); E . I. DuPont & Co.. Wilmington. DE; and W. R. Grace & Co.5 Columbia, MD(SyloidTM)。膠體二氧化矽亦爲習知的膠體矽石、燻 矽石、輕無水矽酸、矽酸酐、以及燻矽。各種商業等級的 膠體二氧化矽係可經各種製造過程製作。此類修飾不會影 響二氧化矽之含量、比重、折射率、色澤或非結晶形的形 式。然而，習知的此類修飾是可改變膠體二氧化砂產物之 -18 - (16) (16)200406222 粒度、表面積、以及體積密度。二氧化矽的平均粒度一般 而言少於或等於約1 5微米/體積密度（少於或等於約2 1 . 0 磅/英尺3 ( 3 3 6公斤/M3)。較佳者，二氧化矽是乾燥粉劑的 形式而不是液體懸浮液。 一般而言，二氧化矽之存在量約0 . 1至約2 %，以劑 型之重量計，較佳者含量約0.15至約1.0 %重量比，最佳 者含量約〇 . 1 〇至約〇 · 5 〇 %，以劑型之重量計。 製作式（I)化合物之方法描述於美國專利第 5,5 5 2,4 1 2 號，全文在此倂入參考文獻，以及解析外消旋混合物描述 於 W 097/16434。使用之有效成份可爲其本身或其藥學上 可接受的鹽、溶合物及/或水合物的形式。本文之術語”藥 學上可接受的鹽’’意指源自無機和有機酸之無毒的酸加成 鹽。適當的鹽類衍生物包括鹵化物、氰硫酸鹽、硫化物、 重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基硫 化物、膦酸鹽、單氫-磷酸鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、 焦膦酸鹽、烷羧酸鹽、環烷基烷羧酸鹽、芳基酮酸鹽、己 二酸鹽、褐藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、反丁烯二 酸鹽' 葡萄糖庚酸鹽、磷酸甘油鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸 鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠質酸鹽、苦味酸 鹽、叔戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、三氟基醋酸鹽、等。式 (I)化合物較佳的鹽類是酒石酸鹽（特定言之，D-酒石酸鹽） 或檸檬酸鹽。較佳的化合物是拉說弗西分 (1 a s 〇 f 〇 X i f e n e )(順-6 -苯基-5 - [ 4 - ( 2 -吡咯啶-K基乙氧基）苯 -19- (17) (17)200406222 基]-5，6，7，8 -四氫萘-2 -酚）。一般而言在藥學組成物裏面此 有效成份之存在量少於或等於約〗4% w/w。就低劑量用途 而言，此有效成份在藥學組成物中的一般存在量是少於 4.0%wAv有效成份，更佳者 >約〇.〇 1 %\Ww有效成份以及 4%w/w有效成份，再更佳者 >約o.Q丨％λν/λν有效成份以及< 約3 . 5 %w有效成份，最佳者 > 約〇 .丨％ w/w有效成份以及 S約2.5%w/w有效成份。 藥學組成物可用於產生單位劑量形式，其中每單位劑 量內含約0.0 5毫克至約丨〇 · 〇毫克有效成份，較佳者，每 單位劑量約〇 . 1毫克至約5 · 0毫克有效成份。藥片之尺寸 (即單位劑量形式）典型地介於約1 〇 〇毫克以及6 0 0毫克之 間。本文之”低劑型”意指內含少於約5.0毫克有效成份之 單位劑量。典型的低劑型含有約〇 . 〇 1至約5.0毫克有效 成份，較佳者約0.0 5毫克至約4.0毫克，更佳者約0 . 1毫 克至約3.5毫克，最佳者約ο」毫克至2.5毫克。 例如，0 · 2 5毫克、〇 . i毫克以及〇 . 〇 5毫克片劑之片劑 調配物一般內含約0 . 1 4 % w / w有效成份以及片劑大小可因 達成適當的劑量而變化；0.5毫克片劑一般而言具有約 0· 68 % w/w之有效成份。最終藥學組成物中有效成份之濃 度一般而言可經增加或降低調配物中加入之稀釋劑用量 (例如乳糖）加以調整。 藥片一般係在旋轉式壓錠機中壓縮製備。然而，製造 藥片形式的特定方法並無限制且爲熟練本技藝之士所熟 知。於形成藥片之後，藥片上經常塗佈一層或多層包覆 -20- (18) (18)200406222 劑。藥片可用包覆層塗覆以隔絕氣味、作爲密封劑及/或 可於其藥片表面印刷標識或商標。一般的包衣是糖包衣 (例如蔗糖或山梨糖醇包衣）。此外，藥片可用形成薄膜之 保護劑塗佈以修飾藥片之溶解性質。例如，藥片可用在一 段時間內預料不溶解之形成薄膜的包覆層塗佈以造成遲延 型或長期釋放有效成份。適當的形成薄膜的保護劑包括纖 維素（例如，羥基丙基-甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲 基纖維素）' 聚乙烯基吡咯烷酮及丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲 酯共聚物。包覆層調和物亦可包括添加劑，例如溶解劑 (例如三乙酸甘油酯）、防腐劑、甜劑、調味劑、著色劑及 其它習知的添加劑以提供外型優美的藥物。化合物亦可使 用大量口感佳的物質（例如調配物中的甘露糖醇）調製成可 咀嚼的藥片。 較佳者’本發明之水溶液包衣包含 Ο p a d r y 11 ® ( Y - 3 0 -13 5 7 9- A)以及 OP ADRY CLEAR®(YS-2-19114-A)，產自 C o 1 ο ι· c ο n，W e s t P 〇 i n 15 P e η n s y 1 v a n i a。適用作爲不透明化 塗層的Op adry 11®含有乳糖單水合物、羥基丙基甲基纖維 素、二氧化鈦、三乙醯甘油酯以及FD&C黃色6號鋁紅 料。適於作爲亮光層的Opadry Clear®，內含羥基丙基甲 基纖維素和三乙酸甘油酯。 此外，活性藥學摻合物可塡入硬殼膠囊中，亦稱爲乾 式塡充膠囊（DFC)。膠囊調和物和製造方法類似於已發表 之樂片核心g周和物及製造方法。硬殼膠囊可由明膠和水或 羥基丙基甲基纖維素、水及膠化劑（結冷膠或紅藻膠）組 -21 - (19) (19)200406222 成。 此膠囊組成物不可作爲水溶液包衣。封包的藥學組成 初包含約 0 . j 至約 ]4 · 0 w / w %的拉說弗西分 (]a s 〇 f ο X i f e n e )、其前藥或醫藥學上可接受的鹽類、化合物 或前藥的水合物或溶合物，約3 . 0 w / w %的崩解齊U，約 0.5w/w%的滑動劑，約1.0w/w%的潤滑劑以及約81,0vy"w% 至約9 5.0 w / w %的稀釋齊!J /塡充齊[J。 藥學組成物（或調和物）可用各種方法包裝。一般而 言’配銷的物品包括容器，其內含有適當形式的藥學組成 物。適當的容器爲熟悉此技藝的專業人士所熟知，包括材 料如：瓶子（塑膠與玻璃）、藥袋、發泡包裝箔等。容器亦 可包括防範裝備以防止不當包裝內含物。此外，容器上通 常貼有標籤描述容器之內含物及任何適當的警告語或說 明。 在此描述之內含式（I)化合物的藥學組成物尤其是可 用於治療或預防乳癌、骨質疏鬆症、肥胖、心血管疾病、 高膽固醇血症、子宫內膜以及前列腺疾病。據此，內含本 文化合物（I)之藥學調和物以及方法可用於製造具上述治 療用途的藥劑。 有效治療量之製成的藥劑可投用於須要該治療或預防 的人類。在本文中”有效治療量’’意指能抑制或預防上述各 種病理狀況或其症狀及後遺症的定量有效成份。本文中” 抑制，，或”抑制”意指抑制、治療、緩和、改善、阻止、遏 制、延緩或逆轉、或減輕所治療之各相關症狀或其引起的 -22- (20) (20)200406222 病理狀況或症狀。因此，藥學調和物可適時用於醫學性治 療（急性的或慢性的）及/或預防性投藥。劑量 '頻率以及持 續期將視因素而異’如受治療之該症狀本質及嚴重性、宿 主年齡及一般健康狀況及宿主對有效成份之耐受性。藥學 組成物藥劑可給予每日單劑、分爲多重劑量或甚至每週一 次的劑量。給藥法可持續約2-3天至數個週或更久。典型 地，每天係對人類投服此組成物一次，其單位劑量約〇 . 2 5 毫克至約1 〇 . 〇毫克，但上述劑量可適時變化，視病患年 齡' 體重與醫學症狀及投藥型態而定。 下列實施例說明製備式（I)之化合物及其於藥學組成 物及本發明製造方法中之用途。雖然使用特定的S ERM化 合物（拉說弗西分（1 a S 〇 f ο X i f e n e ))以圖說明本發明，據那些 熟悉此技藝的專業人士瞭解本發明的方法可應用於任何化 合物以有利的增加有效成份效力一致性以及分佈。從任一 方面而言本實施例並非預期的限制本發明的範圍且不該被 如此詮釋。 實施例 製備順-6-苯基-5-[4-(2 -吡咯啶-1-基乙氧基）苯基；I-5,6,7,8-四氫萘 酚（“拉說弗西分（lasofoxifene)，，）： 拉說弗西分（lasofoxifene)之製備描述於美國專利第 5,5 5 2,4 1 2號並描述如下。 將鹽酸1·[2-[4-(6 -甲氧基-2-苯基- 3J-二氫萘-1-基）苯 執趣]乙基]卩比略卩定（鹽酸】a f ο X i d e n e) (] . 0克，2 . 1 6毫莫耳） -23 - (21) (21)200406222 於20毫升內含1 .0克氫氧化鈀/C的絕對乙醇溶液在6〇 p s i ( 0.4 1 Μ P a )、2 0 °C下氫化1 9 .小時。過濾以及蒸發得到 8 6 3 毫克（9 3 % )之順-1 - { 2 - [ 4 - ( 6 甲氧基-2-苯基 1，2,3,4 -四 氫萘-1-基）苯氧基]乙基}吡咯啶。 】H-NMR(CDC13.) : δ 3.5 0 -3.8 0 (m，3Η)，3.85(s，3Η)， 4.20-4.40(m，3Η)，6.8 0- 7.0 0 (m，3H); MS 42 8 (Ρ + 1)。 在0 °C下，於4 0 0毫克（0.9 4毫莫耳）丨暝-1 - { 2 - [ 4 - ( 6 -甲 氧基-2 -苯基 1，2,3,4 -四氫萘-卜基）苯氧基]乙基}吡咯啶之 2 5毫升二氯甲烷溶液中逐滴加入4.7毫升（4 · 7毫莫耳）1 . 0 莫耳濃度的三溴化硼之二氯甲烷溶液。在室溫下3小時之 後，將反應物倒至1 〇 〇毫升快速攪拌的飽和碳酸氫鈉溶 液。分離有機層、硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮產生2 8 7毫 克（產率74%)不含鹽類之拉說弗西分（laS0f0Xifene)。 ]H-NMR(CDC13) : δ 3.35(dd，1 H)，4.00(t，2H)， 4.21(d，1 H) 5 6.3 5 (ABq，4H) 〇 製備對應的鹽酸鹽時是將溶液用過量4N HC1於二吗 烷處理，接著蒸乾以及用乙醚硏碎（MS : 415 [P+1])。 此外，拉說弗西分（lasofoxifene)可使用如下描述之步 驟製備。 製備1-[2-[4-(6 -甲氧基-3,4-二氫萘-卜基）苯氧基]乙基] 吡咯啶··將無水的 C e C 1 3 (1 3 8克，5 6 0毫莫耳）以及 THF (5 0 0毫升）之混合物激烈地攪拌2小時。 在另一個燒瓶中，將卜[2-(4-溴苯氧基）乙基]毗略陡

(100克’ 370毫旲耳）之THF(1000毫升）溶液冷卻到- 78°C (22) (22)200406222 以及在2 0分鐘內緩慢添加心B u u (2 · 6莫耳濃度己烷，]6 9 毫升，44 0毫莫耳）。〗5分鐘之後，將此溶液經套管添加 入冷卻至-7 8 °C的C e C】3泥漿，在-7 8。C下攪拌反應2小 時。將6 -甲氧基-卜萘滿酮（6 5 · 2克，3 7 0毫莫耳）之 T H F 溶液在-78 °C下經套管添加入芳烴基鈽反應劑。反應緩慢 回溫至至溫且共攪拌1 6小時。混合物經由C e 1 i t e τ M襯墊 過濾。濾液在真空下濃縮以及加入3當量H C 1 ( 5 0 0毫升） 以及Et20 (5 00毫升）。於攪拌1 5小時之後分層。水層可 進一步的用 Et20(2x)淸洗。合倂的有機層經乾燥 (MgS04)、過濾、及濃縮產生6 -甲氧基-1-萘滿酮（22克）。 水層用 5 當量 N a Ο Η 鹼化到酸鹼度 1 2 及力口入 1 5%(NH4)2C〇3水溶液（ 1 000毫升）。水溶性混合物用 CH2C12(2x)萃取。有機的溶液經乾燥（MgS04)、過濾、及 濃縮產生棕色油狀物。蒸餾（1 140 °C @0.2毫米汞柱）去 除雜質，產生產物（74克，57%)。 ]H NMR(250 MHz, CDC13) ： δ 7.27(d? J = 8.7 Hz? 2H)5 6.92-6.99(m. 3H)5 6.78(d. J = 2.6 Hz? 1 H)? 6.65(dd. J = 8.6? 2·6 Hz; 1 h)5 5.92(t，J =4.7 Hz，1 H)5 4.15(t Hz5 2H)， 3.80(s· 3H)，2.94(t，J =6.0 Hz5 2H)，2.81(t，J =7.6 Hz， 2 H )，2.6 6 (m，2 H)，2.3 7 (m 5 2 H)，1 . 8 4 (m，4 H)。 製備l-[2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-卜基）苯氧基] 乙基]吡咯啶：將溴化嘧錠（21.22克，60.5 5毫莫耳）逐份 加入{ 2 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-3，4 -二氫萘-1 -基）苯氧基]乙基}吡 咯η定（2 3克，7 2毫莫耳）之T H F ( 7 0 0毫升）溶液中。將反應 -25· (23) (23)200406222 物攪拌60小時。沈澱物藉助於THF經由寅式鹽墊子過 濾。將此灰白色固體溶於CH2C12及MeOH並用寅式鹽過 濾。有機溶液依序用0.5當量HC1溶液、飽和NaHC03(aq) 淸洗。有機的溶液經乾燥（M g S 0 4 )、過濾、及濃縮產生棕 色固體（21 ·5克，83%)。 】H NMR(2 5 0 MHz, CDC13) : δ 7.14(d，J = 8.7 Hz, 2Η)， 6.97(d，J=8_8 Hz，2H)5 6.71(d，J = 2.2 Hz5 1 Η), 6·55(πχ， 2H)，4.17(t，J =6.0 Hz，2H)5 3.77(s，3H)，2.96 m5(4H)5 2 · 6 6 〇，4 H )，1 . 8 5 (m，4 H)。 製備鹽酸l-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基- 3,4-二氫萘-1-基） 苯氧基]乙基}舭咯陡（鹽酸Nafoxidene):在l-[2-[4-(2 -溴、 6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基）苯氧基]乙基]吡咯卩定（I 9克，44 毫莫耳）、苯基硼酸（7 · 0克，5 7毫莫耳）、及四（三苯基_ ) 鈀（1.75克，1.51毫莫耳）之THF(3 00毫升）混合物中加入 含Na2C〇3(13克’ 123毫莫耳）之h20(100毫升）。反應在 回流下加熱1 8小時。分層後，有機層依序用H20及濃鹽 水淸洗。有機的溶液經乾燥（MgS04)、過濾、及濃縮產生 1 7.9 6克棕色固體。將殘餘物溶於1 : 1之 C H 2 C 12以及 EtOAc(2 5 0毫升）混合物以及添加入 1當量 HC1之 Et20( 1 00毫升）。攪拌2小時之後，自溶液中結晶產物並 用過濾收集I 1克之產物。將母液濃縮到一半體積，得到 7.3克額外的產物。 製備順-1-[2-[4-(6、甲氧基-2·苯基- 四氫萘-1- 基）苯氧基]乙基]吡咯啶··將鹽酸[2-[4-(6-甲氧基-2-苯 -26- (24) (24)200406222 基-3，4 -二氫萘-卜基）苯氧基]乙基]吡咯啶（鹽酸 nafoxidene)(75克，162毫莫耳）溶於1〇〇〇毫升EtOH及 3 0 0毫升MeOH。加入乾燥Pd(0H)2/C並將混合物在Parr 振動器、50T：、50 pS1 (0.34 MPa)下氫化68小時。藉助於 寅式鹽濾除催化劑，在真空下移除溶劑。將產生的白色固 體溶於CH2C12並用飽和的NaHC03(aq)溶液淸洗。有機的 溶液經乾燥（Mg S04)、過濾、及濃縮產生灰白色固體（62.6 克，90%)。 製備順_ 6 -苯基-5 - [ 4 - (2 -吡咯啶-1-基乙氧基）苯基]-5 ， 6 ， 7 5 8 - 四氫萘 - 2 - 酚： 將順- K [ 2 - [ 4 - ( 6 - 甲氧基 - 2 - 苯基-1，2,3，4 -四氫萘-卜基）苯氧基]乙基]吡咯啶（12克，28毫莫 耳）、醋酸（7 5毫升）、及4 8 % Η B 1. ( 7 5毫升）之混合物在1 0 〇 °C下加熱1 5小時。將溶液冷卻並用過濾收集產生的白色 沈源物。將此溴化氫鹽（9 · 6克，6 9 %)溶於C H C 13 / M e Ο Η， 並與飽和的NaHC〇3(aq)—起攪拌。分層後，水層可進一 步的用C H C 13 / M e Ο Η萃取。合倂有機層，乾燥（μ g s 〇 4 )、 過濾、及濃縮產生灰白色的泡沬。 ]H NMR(2 5 0 MHz? CDC13) ： δ 7.04(m5 3H)? 6.74(m5 2H)，6.63(d，J =8.3 Hz，2H)5 6.50(m，3H)，6.28(d，J =8.6

Hz? 2H)5 4.14(d? J = 4.9 Hz5 1 H) 5 3.9 4 (t5 J = 5.3 Hz? 2H)5 3.24(dd，J=12.5，4.1 Hz5 1 H)，2.95(m, 4H)5 4H)，2.14(m， 1 H )，1 · 8 8 (m，4 H) 5 1 · 6 8 (m 5 1 H)。 下列實施例係比較習見的溼式製粒法以及本發明之溶 液溼式製粒法（乾式製粒法） -27- (25) 200406222 實施例1 、 下列用於實施例1之材料可得自以下表列之相關的來 源：

Avicel™ PH101 (微晶粒纖維素） 乳糖 Fast FIoTM 3 16 硬脂酸鎂 羥基丙基纖維素 夜聯羥甲纖維素鈉 β-環糊精磺基丁基醚 二氧化矽 ProSoIv™ 50 (矽化的微晶粒纖維素） F M C Pharmaceutical (Philadelphia, PA)

Foremost Corp.(Baraboo? WI) Mallinckrodt(St. Louis，MO) Hercules Inc.(Hope well, V A) F M C Pharmaceutical (Philadelphia, PA)

製備使用的方法描述於美國 專利第651 5 3,7 4 6號 Grace Davison (Columbia, M D ) Pen west，Patterson, N J 拉說弗西分（lasofoxifene)習見的溼式製粒法（比較的方法） 下列成分是以表列之次序加入高剪力混合器。 乳糖 5.000克 微晶粒纖維素 1 7.43 2克 鈉夜聯羥甲纖維素 1.000克 -28- (26) (26)200406222 键基丙基纖維素 1 . 2 5 0克 二氧化矽 .125克 拉說弗西分（1 a s 〇 f 〇 X i f e n e) 01.0 6 8 克 將混合物混合約1 5分鐘。當混合時，在8 .5分鐘內 加入適當量的水（大約6 3 % w/w之乾燥混合物）並接著繼續 混合額外的3 0秒達到所要求的溼塊。在真空下（約5 0毫 巴（mB))將溼塊乾燥至濕氣程度少於約2%。乾式製粒法係 經含0.04英寸（0.10公分）圓錐形的粉碎器硏磨，且圓形 邊沿的葉輪設定在1 7 5 0每分鐘轉數之速度。將混合物在 150毫升玻璃瓶子中用Turbula混合器混合約10分鐘。將 硬脂酸鎂（0.125克）加入混合物中，然後摻合5分鐘。然 後將活性混合物用KilianTMT100壓片機（可購自Kilian & C 〇 . 5 I η c . 5 Η ο ι· s h a m 5 P A)壓縮成藥片。 拉說弗西分（lasofoxifene)藥品溶液的溼式製粒法（比較的 方法） 在裝有混合器之2 5 0毫升玻璃燒杯中加入水（丨〇 〇毫 升）。在攪拌下，依序加入環糊精磺基丁基醚（0.452 克）、拉說弗西分（lasofoxifene)(0.1l3克），並攪伴到β -環 糊精磺基丁基醚及拉說弗西分（1^(^0。“]^)溶解並形成溶 液爲止。然後依下列表單依序在高剪力混合器中加入下列 成分。 -29“ 200406222 (27) 乳糖 5.000 克 矽化的微晶粒纖維素 1 7.5 4 0 克 夜聯羥甲纖維素鈉 1 .0 0 0 克 羥基丙基纖維素 1 .2 5 0 克 將混合物混合約2分鐘。在混合時，在3分鐘內加入 拉說弗西分（1 a s 〇 f ο X i f e η e ):水溶液。然後將淫塊在5 0 °C強 力熱氣烤箱中，乾燥至濕氣水準少於約1 %。乾式製粒法 係經含0.0 5 5英寸（0·!4公分）圓錐形的粉碎器硏磨，且圓 形邊沿的葉輪設定在1 7 5 0每分鐘轉數之速度。將硬脂酸 鎂（0 . 1 2 5克）加入混合物中，然後摻合5分鐘。然後將活 性混合物使用 ManestyTM F_Press壓片機（可購自Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL)壓縮成藥片。 拉說弗西分（1 a s o f o x i f e n e)乾式製粒法 依下列表單依序在高剪力混合器中加入下列成分 1 0 5 2.2 5 克 375.00 克 45.00 克 7.50 克 5.25 克 乳糖 微晶粒纖維素 夜聯羥甲纖維素鈉 二氧化矽 拉說弗西分（lasofoxifene: 依下列表單依序在高剪力混合器中加入下列成分。將 -30- (28) (28)200406222 乳糖、微晶粒纖維素、夜聯經甲纖維素鈉以及二氧化砂混 合5分鐘。然後加入拉說弗西分（lasof〇xifene)並混合約 1 5分鐘。然後將活性混合物從高剪力混合器中取出以及 在成對的外殼” V ”混合器中混合約5分鐘。將硬脂酸鎂 (7.5 0克）加入活性混合物中，然後摻合5分鐘。活性混合 物用 V e c t 〇 r F 1· e u η d τ M滾筒壓製單位壓製成卷，以及經由 含 0.0 3 3英吋（0.0 8 4公分）篩子的旋轉製粒機（均可購自 V e c t 〇 r C ο 1· p . 5 M a 1· i ο η，IA )硏磨。活性製粒法是在成對的 外殻π V ’’混合器中摻合約5分鐘。製粒過程中添加入另一 部份硬脂酸錶（7 · 5 G克）並搶合5分鐘。將最終混合物是用 KilianTM T100旋轉式壓片機壓縮成藥片。 拉說弗西分（1 a s 〇 f ο X i f e n e)調配物成份之選擇是基於活 體內以及製造效能以及化學穩定性。原料藥已展示在自由 基或金屬雜質存在下傾向於氧化，其可經由螯合間接的導 致自由基形成。崩解劑（夜聯羥甲纖維素鈉）已証明對原料 藥而言比其它崩解劑例如澱粉質乙醇酸鈉或聚乙烯基吡咯 院酮更穩定。此外，片劑包衣系統之設計可經由塑化劑之 選擇極小化氧化降解。三乙醯甘油酯是根據化學穩定性選 定的塑化劑，已證明其比其它塑化劑例如聚乙二醇更穩 定。 以下之表1總結經高壓液相層析法觀察到的三個不同 方法之穩定性結果。 (29)200406222

-32 - (30)200406222 以下之表 II總結含不同崩解劑之拉說弗西分 (1 a s 〇 f ο X i f e n e)調配物的穩定性結果。

-33- 200406222 II 齡 :1 a s 〇 f ο X i f e n e)之穩定性 拉說弗西分 (lasofoxifene) ··聚乙嫌 基啦略院酬1 : 1 〇 丽 麗 张 國 % (N 卜 〇 围 薩-Φ . · 一 10 互體旨 鑑 X 螽 货 ^ N3 〇 CD 於6週後未偵測到 卜 寸 國 比較拉說弗西分( 拉說弗西分 i (lasofoxifene):夜聯 羥甲纖維素鈉 1:1〇 5週後未偵測到 ;週後未偵測到 二元的混合物 5 °C下雜質總 百分比 40°C /75%RH T 雜質總百分比 - 34 - (32)200406222 以下之表 III總結含不同崩解劑之拉說弗西分 (1 a s 〇 f ο X i f e n e )調配物的穩定性結果。 ，

- 35- 200406222 III 谳 比較拉說弗西分（Usofoxifene)薄膜塗覆的片劑之穩定性 寸 m 〇 三乙醯甘油醋 於1 2週後0.0 8 (N 〇 國 (N (N 〇 國 (N f—( (N 寸 y i 聚乙二醇 〇 〇 (N 於1 2週後0.3 4 寸 1 i m m (N 1 藥品裝載百分比 薄膜塗覆的塑化劑 5 0°C /下雜質總百分比 3 0°C /下雜質總百分比 40°〇/75%ΙΙ：Η下雜質總百分t匕

-36 - (34) (34)200406222 本發明之立即釋放的低劑量調配物係依下列方法製 備。 1. 在適當大小的剪力混合器中依序加入：無水乳 糖、微晶粒纖維素、夜聯羥甲纖維素鈉、二氧化矽並在適 當的葉輪以及製粒機速度下摻合5分鐘。 2. 引入拉說弗西分（lasofoxifene)酒石酸鹽並在適 當的葉輪及製粒機速度下摻合1 5分鐘。 3 . 從高剪力混合器中移出活性混合物。 4· 將活性混合物加入適當大小的成對外殼或箱型混 合益中並混合5分鐘。 5 . 添加一半的硬脂酸鎂至活性混合物中並摻合5分 鐘。 6 · 將活性混合物在適當的滾筒壓製機單位中於適當 的滾筒壓力、滾筒速度以及供料速率下壓製。 7· 活性的緻密物經含20篩孔（0.0 3 3英吋）之篩子或 等値篩子的適當的粉碎器硏磨。 8* 將硏磨的活性混合物加入適當大小的成對外殻或 箱型混合器中並混合5分鐘。 9 · 添加另一半的硬脂酸鎂至硏磨的活性混合物中並 ί爹合5分鐘。 I 0.最終混合物用含適當大小工具的迥轉壓片機壓製 成100/毫克重量之藥片。 II ·片劑核心用適當大小的薄膜塗覆單位，塗覆薄 月旲。將適當量的不透明化以及亮光薄膜層施用至藥片。 -37- (35)200406222 實施例1 拉說弗西分（]a s o f o x i f e n e ) 0.2 5毫克薄膜塗覆的片劑 之成分：

-38- (36)200406222 __ 成分 等級 毫克/片劑 功能 拉說弗西分(lasofoxifene) Pfizer 0.341 活性的化合物 酒石酸鹽1 乳糖，無水的2 NF/USP/Eu/JP 70.159 稀釋劑/塡充劑 微晶粒纖維素 NF/Eu/JP 25.000 稀釋劑/塡充劑 夜聯羥甲纖維素鈉 NF/Eu/JP 3.000 崩解劑 二氧化矽 NF/Eu 0.500 滑動劑 硬脂酸鎂 NF/Eu/JP 1.000 潤滑劑 Opadry Π@(Υ-30-13579-Α) Pfizer 4.000 (乳糖單水合物） (NF/Eu/JP) (1.60) 不透明化塗層 (羥基丙基甲基纖維 (USP/Eu/JP) (M2) (稀釋劑/塡充 素 29ΗΜ5 cP) 劑） (二氧化鈦） (USP/Eu/JP) (0.94) (聚合物） (三乙醯甘油酯） (USP/Eu/JPE) (0.32) (不透明劑） (FD&C黃色6號鋁沈 (21CFRJE110) (0.02) (塑化劑） 澱顏料15%-18%) (著色劑） OPADRY CLEAR⑧(YS-2-19114-A) Pfizer 0.500 上光劑塗層 (羥基丙基甲基纖維素29UM5cP) (NF/Eu/JP) (0.45) (聚合物） (三乙醯甘油酯） (USP/Eu/JPE) (0.05) (Plastisizer) 總合 104.500 1. 基於理論效力爲73.4%2. 因輕微的效力改變調整拉說弗西分(]asofoxifene)酒石酸鹽之重量 -39- (37)200406222 實施例2 拉說弗西分（las〇f〇xifene)0.5毫克薄膜塗覆的片劑之 成分：

-40 - (38)200406222 成分 等級 毫克/片劑 功能 拉說弗西分（lasofoxifene) Pfizer 0.681 活性化合物 酒石酸鹽1 乳糖，無水的1 NF/USP/Eu/JP 69.819 稀釋劑/塡充劑 微晶粒纖維素 NF/Eu/JP 25.000 稀釋劑/塡充劑 夜聯羥甲纖維素鈉 NF/Eu/JP 3.000 崩解劑 二氧化矽 NF/Ευ 0.500 滑動劑 硬脂酸鎂 NF/Eu/JP 1.000 潤滑劑 OpadryII®(Y-30-13579-A) Pfizer 4.000 (乳糖單水合物） (NF/Eu/JP) (1.60) 不透明化塗層 (羥基丙基甲基纖維 (USP/Eu/JP) (M2) (稀釋劑/塡充劑） 素 29UM5 cP) (聚合物） (二氧化欽） (USP/Eu/JP) (0.94) (不透明劑） (三乙醯甘油酯） (USP/Eu/JPE) (0.32) (塑化劑） (FD&C黃色6號鋁紅 (21 CFRJE110) (0.02) (著色劑） 料 15%-18%) OPADRY CLEAR®(YS-2- Pfizer 0.500 上光劑塗層 19114-A) (NF/Eu/JP) (0.45) (聚合物） (羥基丙基甲基纖 (USP/Eu/JPE) (0.05) (塑化劑） 維素 291(M5cP) (三乙醯甘油酯） 總合 104.500 基於理論效力爲73.4%

-41 - 1 因輕微的效力改變調整拉說弗西分(lasofoxifene)酒石酸鹽之重量 (39) (39)200406222 爲了比較描述於實施例1 4 -1 7之藥片，使用習見的製 錠賦形劑之立即釋放劑型形成第一控制組藥片。 以上說明使用的術語以及表達是描述的術語並非具有 限制性，並非用此術語以及表達來排除相等的特色、描述 或其部份，據認知本發明是定義以及僅受限制於以下之申 請專利範圍：

-42 -

Claims (1)

1. 200406222 (υ 拾、申請專利範圍 1. 一種包含片劑核心或者膠囊塡充之藥學組成物’ 核心或塡充含約 0.3 w/w%至約 1 4.0w/w%之（-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-卜基乙氧基）苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-酚； 其前藥，或醫藥學上可接受的鹽類、化合物或前藥之水合 物或溶合物、約 3.0 w/w%之崩解劑、約 0.5 w/w%之滑動 劑、約1 .Ow/w%之潤滑劑以及約8 1 .Ow/w%至約95 .Ow/w% 之稀釋劑/塡充劑。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中崩解劑係 選自：澱粉質乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素 鈣 '夜聯羥甲纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維 素、微晶粒纖維素、粉末狀的纖維素、經較低碳數烷基取 代的羥基丙基纖維素、波卡林（polacrilin)鉀、澱粉；預明 膠化的澱粉質以及褐藻酸鈉；滑動劑係選自：二氧化矽、 滑石粉以及玉米澱粉；潤滑劑係選自：硬脂酸鈣、單硬脂 酸甘油酯、甘油基棕櫚基硬脂酸鹽、氫化植物油、輕礦物 油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯（甲）酸鈉、月桂基 硫酸鈉、硬酯基延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉以及硬脂酸 鋅；以及稀釋劑/塡充劑係選自：乳糖、甘露糖醇、木糖 醇、葡聚糖、蔗糖、山梨糖醇、可壓縮的糖、微晶粒纖維 素、粉末狀的纖維素、澱粉、預明膠化的澱粉、右旋聚醣 酸、右旋聚醣、糊精、葡聚糖、麥芽糖糊精、碳酸鈣、二 價磷酸氫鈣、三價磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊 洛沙姆例如：聚環氧乙烷以及羥基丙基甲基纖維素。 -43- (2) (2)200406222 3. 如申請專利範圍第 1項之成分，其中崩解劑是夜 聯羥甲纖.維素鈉；滑動劑是二氧化矽；潤滑劑是硬脂酸 鎂；稀釋齊U /塡充劑是乳糖以及微·晶粒纖維素。 4. 一種包含片劑核心或膠囊塡充之藥學組成物，片 劑核心或膠囊塡充包含約0.3 w / λν % (-)-順-6 -苯基-5 - [ 4 - ( 2 -吡咯啶-1-基乙氧基）苯基]_5,6,7,8 -四氫萘-2-酚或其醫藥學 上可接受的鹽類；約7 〇 % w / w %乳糖；約2 5 w / w %微晶粒纖 維素；約 3 w/w%夜聯羥甲纖維素鈉；約 0.5w/w%二氧化 矽；以及約1.0 w/w%硬脂酸鎂。 5. 一種包含片劑核心或膠囊塡充之藥學組成物，片 劑核心或膠囊塡充包含約 0.7 w/w%(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-Rl七咯卩定-1-基乙氧基）苯基]-5,6,7,8 -四氨蔡-2-酿或其醫樂學 上可接受的鹽類，約7 0 % w / w %乳糖；約2 5 w / w %微晶粒繊 維素；約 3w/w°/〇夜聯羥甲纖維素鈉；約 0.5w/w%二氧化 矽；以及約l.〇w/w%硬脂酸鎂。 6 ·如申請專利範圍第1、2、3、4或5項之藥學組成 物，其中該組成物是片劑且該片劑係經塗覆。 7.如申請專利範圍第1、2、3、4或5項之藥學組成 物，其中（-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基]二 5，6,7,8 -四氫萘-2-酚是D-酒石酸鹽的形式。 -44 - 200406222 柒、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 無