PT1534248E

PT1534248E - Comprimido de lasofoxifeno e seu revestimento

Info

Publication number: PT1534248E
Application number: PT03764059T
Authority: PT
Inventors: Daniel S Gierer
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-07-10
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2012-05-25
Also published as: EP1534248A1; CY1112892T1; EP1534248B1; EA007268B1; HN2003000206A; PA8576201A1; SI1534248T1; NZ537278A; CN1668285A; KR20050017102A; CN100344278C; JP2005535671A; PE20040104A1; ATE550017T1; HK1077747A1; ZA200410196B; TNSN05006A1; MXPA05000394A; TW200406222A; US20070110800A1

Description

ΕΡ 1 534 248/ΡΤ DESCRIÇÃO "Comprimido de lasofoxifeno e seu revestimento"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas com uma distribuição de fármaco e potência uniformes, que utilizam lasofoxifeno como principio ativo e contêm dióxido de silício para reduzir perdas do princípio ativo durante o processo de fabrico. São também divulgados métodos para utilizar no fabrico destas composições.

ANTECEDENTES A Patente U.S 5 552 412 descreve uma classe de moduladores seletivos do recetor de estrogénio (MSRES), potentes e oralmente ativos (por exemplo, derivados do tetra-hidronaftalen-2-ol), que são úteis no tratamento ou na prevenção do cancro da mama, osteoporose, obesidade, doenças cardiovasculares, hipercolesterolemia, endometriose e doenças da próstata. Estes específicos MSRES são de interesse devido à sua maior biodisponibilidade oral em comparação com os MSRES comercialmente disponíveis hoje em dia (por exemplo, raloxifeno) . Os MSRES descritos na Patente US 5 552 412 são muito potentes, permitindo formas farmacêuticas de baixa dose. No entanto, a formulação de composições na gama de doses mais baixas apresenta um desafio para assegurar consistência de potência e de uniformidade durante o processo de produção do fármaco. Especialmente preocupante é a perda de princípio ativo devido à absorção ou aderência às superfícies metálicas as quais está exposto o MSRE ativo durante a etapa de mistura (por exemplo, contato com as pás metálicas e superfícies do recipiente). Embora a pequena escala se possa levar a cabo eficazmente uma etapa de escovação manual para recuperar o princípio ativo aderido às superfícies metálicas de equipamentos, a escovação manual não é eficiente nem desejável à escala de produção. Processos que utilizam líquidos podem minimizar o problema de perda de fármaco durante a sua produção; no entanto, compostos que são sensíveis à oxidação (por exemplo, derivados de tetra-hidronaftalen-2-ol) tornam os processos com líquidos muito 2 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ difíceis de executar sem ocorrer degradação do princípio ativo. Por conseguinte, há necessidade de uma formulação e processo melhorados, que minimizem a aderência dos princípios ativos às superfícies metálicas durante o fabrico de medicamentos, em especial daqueles com um teor baixo de dose. WO02087546A, que representa o estado da técnica conforme o n.° 3 do artigo 54.° do EPC relevante para a questão da novidade apenas, não descreve um comprimido peliculado conforme especificado na presente Reivindicação 1.

RESUMO A presente invenção proporciona um comprimido peliculado farmacêutico, que consiste de um núcleo de comprimido, um revestimento opacificante e um revestimento de polimento, em que o núcleo do comprimido contém desde 0,3% p/p até 14% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol (também conhecido como lasofoxifeno) , ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, 3,0% p/p de um desagregante, nomeadamente croscarmelose sódica, 0,5% p/p de um deslizante, nomeadamente dióxido de silício, 1,0% p/p de um lubrificante, nomeadamente estearato de magnésio, e desde 81,0% p/p até 95,0% p/p de um diluente/carga, nomeadamente lactose/celulose microcristalina, em que o revestimento opacificante compreende Opadri II®, o qual contém lactose mono-hidratada, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, triacetina e FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, e o revestimento de polimento compreende Opadri Clear®, o qual contém hidroxipropilmetilcelulose e triacetina.

Numa concretização, o núcleo do comprimido compreende 0,3% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, 70% p/p de lactose, 25% p/p de celulose microcristalina, 3% p/p de croscarmelose sódica, 0,5% p/p de dióxido de silício e 1,0% p/p de estearato de magnésio.

Noutra concretização, o núcleo do comprimido compreende 0,7% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol ou de um seu sal 3 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ farmaceuticamente aceitável, 70% p/p de lactose, 25% p/p de celulose microcristalina, 3% p/p de croscarmelose sódica, 0,5% p/p de dióxido de silício e 1,0% p/p de estearato de magnésio.

Mais especificamente, o (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol está sob a forma do sal D-tartarato.

Além disso, a presente invenção proporciona um método para a produção de uma composição farmacêutica com uma distribuição de fármaco e potência uniformes. O método inclui (pela seguinte ordem) as etapas de: (1) misturar dióxido de silicio e pelo menos um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável num granulador de corte elevado, durante um periodo de tempo adequado (cerca de 5 minutos), por forma a produzir uma mistura combinada; (2) adicionar um principio ativo ao granulador e misturar por um periodo de tempo adicional (cerca de 10 a 15 minutos) para formar uma mistura ativa; (3) transferir a mistura ativa do granulador para um misturador; (4) opcionalmente, adicionar à mistura ativa um ou mais excipientes, veículos ou diluentes adicionais farmaceuticamente aceitáveis; e (5) misturar por um período adequado (cerca de 5 minutos) para formar uma composição farmacêutica com uma distribuição uniforme do princípio ativo e com uma potência uniforme. A composição misturada resultante pode então ser processada na forma farmacêutica unitária desejada. Na forma farmacêutica preferida, o princípio ativo está presente numa quantidade de 0,01 a 10,0 mg por dose unitária (preferencialmente de 0,05 a 5,0 mg, mais preferencialmente de 0,05 a 4,0 mg, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 3,5 mg e de maior preferência de 0,1 a 2,5 mg por dose unitária) e o dióxido de silício está presente numa quantidade de 0,1 a 2% em peso da forma farmacêutica unitária (de maior preferência, de 0,15% a 1,0% em peso da forma farmacêutica unitária e, ainda de maior preferência, de 0,25 a 0,75% em peso da forma farmacêutica unitária).

Noutra concretização da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que é preparada pelo método descrito atrás. Em particular, proporciona-se uma composição 4 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ farmacêutica de baixa dose que compreende lasofoxifeno, dióxido de silicio e pelo menos um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o principio ativo está presente numa quantidade inferior a 4,0% p/p (mais de preferência, >0,01% w/w e <4% w/w, ainda mais preferivelmente, >0,01% w/w e <3,5% p/p, de maior preferência, >0,1% w/w e <2,5% p/p) e o dióxido de silicio está presente numa quantidade de 0,1% a 2% em peso.

Ainda noutra concretização da presente invenção, proporciona-se um medicamento que é preparado numa forma farmacêutica unitária pelo método descrito atrás, em especial uma forma farmacêutica de baixa dose.

Definições

Como aqui empregue, o termo "distribuição uniforme" refere-se a uma mistura combinada que satisfaz os critérios da FDA (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, publicado em Agosto de 1999), nomeadamente de 10 amostras individuais de misturas com uma potência de 90-110% da potência teórica e um desvio-padrão relativo inferior a 5% para todas as amostras de misturas. O termo "potência uniforme" refere-se a uma mistura combinada que mantém um nivel de atividade da substância farmacêutica igual ou superior a cerca de 90% durante todo o processo de fabrico. A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível, sob o ponto de vista químico e/ou toxicológico, com os outros ingredientes que compõem a formulação, e/ou com o mamífero tratado com esta. O termo "princípio ativo" refere-se a um composto terapeuticamente ativo, bem como aos seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "período de tempo apropriado" ou "período de tempo adequado" refere-se ao período de tempo necessário para alcançar um resultado ou efeito desejado. Por exemplo, uma 5 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ mistura pode ser misturada até se obter uma distribuição de potência de qualidade aceitável para uma determinada aplicação ou utilização da mistura combinada.

Como aqui empregue, o termo "dose unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta que contém uma quantidade predeterminada de principio ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido. A forma farmacêutica unitária pode estar sob a forma de um comprimido, cápsula, saqueta, etc., referida aqui como "forma farmacêutica unitária". 0 termo "libertação imediata" refere-se a formas farmacêuticas que proporcionam a libertação imediata após a administração do fármaco. 0 termo "libertação gradual" refere-se a formas farmacêuticas que impedem a libertação do fármaco durante algum tempo após a sua administração. 0 termo "libertação sustentada" refere-se a formas farmacêuticas que proporcionam uma libertação essencialmente continua ao longo de um período de tempo predeterminado.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção proporciona um comprimido peliculado farmacêutico, que consiste num núcleo de comprimido, um revestimento opacificante e um revestimento de polimento, em que o núcleo do comprimido contém desde 0,3% p/p até 14% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol (também conhecido como lasofoxifeno) , ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, 3,0% p/p de um desagregante, nomeadamente croscarmelose sódica, 0,5% p/p de um deslizante, nomeadamente dióxido de silício, 1,0% p/p de um lubrificante, nomeadamente estearato de magnésio e desde 81,0% p/p até 95,0% p/p de um diluente/carga, nomeadamente lactose/celulose microcristalina, em que o revestimento opacificante compreende Opadri II®, o qual contém lactose mono-hidratada, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, triacetina e FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, e o revestimento de 6 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ polimento compreende Opadri Clear®, o qual contém hidroxipropilmetilcelulose e triacetina.

Numa concretização, o núcleo do comprimido compreende 0,3% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, 70% p/p de lactose, 25% p/p de celulose microcristalina, 3% p/p de croscarmelose sódica, 0,5% p/p de dióxido de silicio e 1,0% p/p de estearato de magnésio.

Noutra concretização, o núcleo do comprimido compreende 0,7% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, 70% p/p de lactose, 25% p/p de celulose microcristalina, 3% p/p de croscarmelose sódica, 0,5% p/p de dióxido de silicio e 1,0% p/p de estearato de magnésio.

Além disso, a presente invenção proporciona um processo para manter a uniformidade e a potência durante o fabrico de uma composição farmacêutica composta por um principio ativo altamente potente. O processo inclui um meio para reduzir a perda dos princípios ativos que aderem às superfícies metálicas dos equipamentos durante o processo de fabrico de uma composição farmacêutica ou medicamento. Os princípios ativos de particular interesse são compostos MSRE da seguinte Fórmula (I):

(l) 7 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ na qual Ε e Β são selecionados independentemente entre CH e N; R1 é hidrogénio, hidroxi, flúor ou cloro; e G é

um seu pró-fármaco, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto.

Entre os compostos preferidos constam cis-6- (4-fluorofenil)-5-[4-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin- 1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2- piperidin-l-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol; e 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Um composto mais preferido é cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaf talen-2 -ol ; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da Fórmula (I) são compostos muito potentes e requerem manipulação especial de modo a reduzir a exposição do operador durante o processo de fabrico. Além disso, os compostos da Fórmula (I) podem ser sensiveis à oxidação e isto pode limitar ou impedir a utilização de liquidos e de materiais que contenham peróxidos contaminantes (por exemplo, polietilenoglicóis) durante a produção do fármaco. Os métodos convencionais de fabrico de comprimidos normalmente empregam uma etapa de granulação por via húmida ou seca antes de compressão na forma de comprimidos.

Os tipos de processos de mistura na granulação por via seca podem ser divididos em duas grandes categorias: (i) descontinuo e (ii) continuo. 0 tipo mais predominantemente 8 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ utilizado na indústria farmacêutica é o descontinuo, no qual se mistura um sublote ou o lote total de uma formulação, de uma só vez. Num misturador do tipo descontinuo, o movimento das partículas é levado a cabo através da rotação do corpo ou invólucro inteiro do misturador. Para esquemas e uma descrição dos diferentes tipos de misturadores do tipo descontinuo, consulte Pharmaceutical Dosage Forms. Vol. 2, Lieberman, H.A., L. Lachman, and J.B. Schwartz (Eds.), Mareei Dekker, Inc., New York, pp 40-57 (1990).

Num processo de granulação por via seca mistura/moinho/mistura, são geralmente empregues as seguintes etapas: (1) passar o principio ativo através de uma peneira de tamanho apropriado e, em seguida, misturar num misturador (por exemplo, misturador em V) durante um periodo de tempo adequado para produzir uma mistura combinada; (2) filtrar a mistura de excipiente através de uma peneira de tamanho apropriado e adicionar uma porção da mistura de excipiente filtrado ao misturador contendo o principio ativo; (3) misturar durante um periodo de tempo adequado; (4) filtrar a mistura ativa através de um crivo de tamanho adequado; (5) adicionar ao misturador metade da restante mistura de excipiente filtrado, seguido da mistura ativa filtrada da etapa (4); (6) misturar durante um periodo de tempo adequado; (7) adicionar a restante mistura de excipiente filtrado à mistura ativa e misturar durante um periodo de tempo adequado; (8) passar a mistura combinada da etapa (7) através de um moinho; 9 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ (9) agitar a mistura ativa da etapa (8) durante um periodo de tempo adequado num misturador; e (10) adicionar quaisquer outros excipientes, transportadores ou diluentes à mistura, até se obter uma distribuição aceitável dos materiais. O processo convencional mistura/moinho/mistura por via seca apresenta várias desvantagens. Por exemplo, é trabalhoso, a operação com pó aumenta a exposição do operador ao principio ativo, e o aumento da exposição a superfícies metálicas aumenta o risco de perda de potência. Além disso, problemas de separação são observados com misturas que possuem uma distribuição granulométrica ampla e grandes diferenças na densidade das partículas. Os misturadores do tipo tambor geralmente não são adequados para sistemas de partículas finas, pois pode não haver suficiente corte para reduzir a aglomeração de partículas e, no caso de pós soltos, poderá ser necessário diluição em série para a adição dos princípios ativos de baixa dose.

Quando se recorreu ao processo de granulação por via seca descrito atrás para misturar uma formulação de um composto da Fórmula (I), observou-se uma distribuição não uniforme de potência entre as partículas granuladas. Embora o potencial de exposição do operador ao princípio ativo seja significativamente reduzido num processo de granulação por via húmida convencional, o princípio ativo é exposto a líquidos e a oxigénio dissolvido durante o processo, o que aumenta o potencial de oxidação do composto. Tentativas para reduzir a instabilidade química do composto da Fórmula (I) num processo de granulação por via húmida não foram bem sucedidas. No entanto, o requerente constatou que a utilização de equipamento de mistura de corte elevado utilizado no processo por via húmida e adaptado para um processo por via seca, resolveu tanto o problema de exposição do operador ao fármaco, como o problema de degradação do princípio ativo causado pela oxidação observada durante os processos convencionais de granulação por via seca e húmida.

Os granuladores de alta velocidade são misturadores estáticos, com uma grande lâmina raspadora do misturador que 10 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ mistura os ingredientes, elimina os pontos inativos no recipiente-misturador e expõe o conteúdo do misturador a uma lâmina cortadora de alta velocidade, que mistura intimamente os componentes. O equipamento é extremamente rápido e proporciona a mistura intima de sólidos com sólidos. Num misturador do tipo vertical (por exemplo, equipamentos disponíveis de LÕDIGE Industries, Paderborn, Germany; NIRO Inc., Columbia, MD; and DIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Alemanha), impulsores misturadores rotativos misturam as partículas por centrifugação a alta velocidade, causando um vórtice altamente fluidizado de material. Uma cortadora, girando a uma velocidade muito elevada, interrompe a circulação ascendente do material e inflete o produto para um fluxo vertical. Para mais pormenores, consulte Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65 (1979). Outros granuladores adequados de alta velocidade são o Spectrum™ e a Pharma Matrix™ (ambos disponíveis de Niro Pharma Systems, Columbia, MD). A presente invenção proporciona um processo por via seca que compreende as seguintes etapas: (1) misturar pelo menos um excipiente, veiculo, ou diluente farmaceuticamente aceitável num granulador de corte elevado, durante um período de tempo adequado; (2) adicionar um princípio ativo ao granulador e misturar durante um período de tempo adicional para formar uma mistura ativa; (3) transferir a mistura ativa do granulador para um misturador; (4) opcionalmente, acrescentar à mistura um ou mais excipientes, veículos ou diluentes adicionais farmaceuticamente aceitáveis ; e (5) misturar durante um período de tempo adequado para formar uma composição farmacêutica final, com uma distribuição uniforme do princípio ativo na composição. 11 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ A composição farmacêutica final é processada numa forma farmacêutica unitária (por exemplo, comprimido, cápsula ou saqueta), que é depois embalada para distribuição. 0 processamento varia consoante a especifica forma farmacêutica unitária. Por exemplo, um comprimido é geralmente compactado sob pressão na forma pretendida, enquanto uma cápsula ou saqueta envolvem uma operação simples de enchimento. Os peritos na especialidade conhecem bem os procedimentos utilizados no fabrico das diferentes formas farmacêuticas unitárias. A mistura ativa geralmente inclui um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os específicos veículos, diluentes ou excipientes utilizados dependem dos meios e fins de aplicação do princípio ativo. Em geral, uma formulação de comprimido inclui materiais como diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desagregantes e suas misturas. Os diluentes adequados incluem vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), açúcar em pó e derivados de celulose em pó. Mais especificamente, entre os exemplos de diluentes ou cargas constam: lactose, manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, açúcar compressível, celulose microcristalina, celulose em pó, amido, amido pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrose, maltodextrina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, poloxâmeros tais como óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose. Para assegurar a uniformidade do conteúdo da mistura, o tamanho de partícula da substância farmacêutica em termos de diâmetro médio em volume é preferivelmente igual ou inferior a cerca de 30 microns. Os diluentes preferidos são celulose microcristalina (por exemplo, Avicel® PH102 ou PH101 disponível de FMC Pharmaceutical, Filadélfia, PA) e lactose. O tamanho médio de partícula da celulose microcristalina varia geralmente entre cerca de 90 ym e cerca de 200 ym. Tipos adequados de lactose incluem lactose anidra (diâmetro médio de cerca de 152 ym), lactose mono-hidratada e lactose seca por pulverização (por exemplo, lactose Fast Fio™, diâmetro médio de 87 ym, disponível de Foremost Corp., Baraboo, WI). Geralmente, a 12 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ celulose microcristalina está presente numa quantidade desde 20% em peso até 90% em peso e a lactose está presente numa quantidade desde 65% em peso até 85% em peso.

Se desejado, pode ser adicionado um aglutinante. Entre os aglutinantes adequados constam substâncias como a celulose (por exemplo, celulose, metilcelulose, etilcelulose e hidroximetilcelulose), polipropilpirrolidona, polivinilprrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, amido, açúcares (por exemplo, lactose, sacarose, frutose e glicose), gomas naturais e sintéticas (por exemplo, alginatos e goma arábica) e ceras.

Normalmente, utiliza-se um lubrificante nas formulações de comprimidos para impedir que o comprimido e os punções adiram à matriz. Os lubrificantes apropriados incluem estearato de cálcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, fumarato estearilico de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco. Um lubrificante preferido é o estearato de magnésio. O estearato de magnésio está geralmente presente numa quantidade desde 0,25% em peso até 5,0% em peso.

Pode-se também adicionar desagregantes à composição para desintegrar a forma farmacêutica e libertar o composto. Entre os desagregantes adequados constam amidoglicolato sódico, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose substituída com alquilos inferiores, Polacrilin potássio, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Entre estes, são preferidos a croscarmelose sódica, a hidroxipropilcelulose substituída com alquilos inferiores, a metilcelulose e o Polacrilin potássio, com a croscarmelose sódica sendo a mais preferida. A croscarmelose sódica está geralmente presente numa quantidade entre 0,5% e 5,0% em peso. A quantidade de desagregante incluída na forma farmacêutica depende de vários fatores, nomeadamente das propriedades de dispersão, das propriedades do "porosigen" (substância que confere porosidade através do aumento da área 13 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ superficial da partícula) (referido adiante) e das propriedades do desagregante selecionado. Geralmente, o desagregante constituirá de 1% em peso a 25% em peso, preferencialmente de 3% em peso a 20% em peso da forma farmacêutica. O revestimento aquoso da presente invenção compreende um polímero, um opacificante, um plasticizante, um diluente/carga farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um corante.

Entre os exemplos de polímeros constam polímeros celulósicos, como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio. Outros exemplos de polímeros incluem polímeros vinílicos, como a polivinilpirrolidona. Entre estes polímeros, o mais preferido é a hidroxipropilmetilcelulose.

Ente os exemplos de opacificantes constam o dióxido de titânio e o talco.

Entre os exemplos de plasticizantes constam poliálcoois, como glicerol e polietilenoglicóis, e ésteres acetato, como triacetato de glicerilo (triacetina) e citrato de trietilo.

Entre os exemplos de deslizantes constam dióxido de silício, talco e amido de milho.

As composições da presente invenção podem opcionalmente incluir um corante. Os corantes podem ser obtidos de vários vendedores comerciais e são bem conhecidos pelos peritos na especialidade.

Outros aditivos úteis incluem materiais como agentes para retardar a dissolução (por exemplo, parafina), aceleradores de reabsorção (por exemplo, compostos de amónio quaternário), tensioativos (por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerina e laurilsulfato de sódio), veículos de adsorção (por exemplo, caulino e bentonite), conservantes, edulcorantes, corantes e aromatizantes (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou laranja em pó), 14 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ estabilizantes (por exemplo, ácido cítrico ou citrato de sódio), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose) e suas misturas.

Existe uma grande flexibilidade na ordem de adição dos componentes ao granulador de corte elevado durante a etapa inicial de mistura. De preferência, não se adiciona primeiro o fármaco ao recipiente de corte elevado. 0 tempo típico de mistura no granulador de corte elevado é de cerca de 10 a 15 minutos. Embora possam ser empregues tempos de mistura superiores a 15 minutos, deve ter-se o cuidado de não desagregar a mistura. A velocidade do impulsor do granulador é normalmente cerca de 55% a 65% da sua capacidade e a cortadora é normalmente operada à velocidade mais lenta. Velocidades de impulsor excessivas podem conduzir à fluidificação da mistura e produzir uma perda de potência da mistura.

Após a etapa de mistura a corte elevado, a mistura ativa é misturada num misturador em forma de "V" ou tipo "bin". O tempo de mistura típico é de cerca de 5 minutos, embora pequenos lotes tenham sido misturados com sucesso em períodos de até cerca de 15 minutos. O lubrificante é então adicionado à mistura ativa e misturado durante cerca de 5 minutos no misturador em forma de "V" ou tipo "bin". O processo atrás referido proporciona um processo de mistura eficiente e uma distribuição mais uniforme do princípio ativo sem significativa degradação deste; no entanto, a perda de princípio ativo devido à aderência ou atração do composto às superfícies metálicas do equipamento (por exemplo, pás e superfícies do recipiente) apresentou um desafio adicional, especialmente para formulações de baixa dose (por exemplo, menos de 4 mg por unidade de dose) . A adição de um deslizante como talco não resolveu o problema. Embora a adição de talco à formulação tenha reduzido a perda de princípio ativo no processo de mistura (aumento de potência da composição misturada de 77,2% para 91,0%), o talco não impediu totalmente a aderência à superfície metálica. Quando uma etapa de escovação manual foi realizada após mistura da formulação de talco, observou-se um aumento na potência para 96,8%, o que indica que 5% a 6% do princípio 15 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ ativo ainda adere à superfície metálica. Uma perda de 5-6% de um princípio ativo muito potente, tal como o composto da Fórmula (I), é significativa. No entanto, quando dióxido de silício (por exemplo, Syloid” 244FP disponível de W.R. Grace, Columbia, MD) foi adicionado à formulação, um aumento de potência de 77,2% para 96,3% da composição combinada foi observado sem a etapa manual de escovação.

Embora a adição de dióxido de silício a formulações farmacêuticas tenha sido levada a cabo para melhorar o fluxo de misturas em pó e minimizar a variação de peso do comprimido, a incorporação de SÍO2 (como observado acima) reduziu, de forma inesperada e surpreendente, a perda de princípio ativo causada pela absorção ou adesão às superfícies metálicas do equipamento do processo. Uma diversidade de dióxidos de silício pode ser obtida de vendedores comerciais e é bem conhecida pelos peritos na especialidade. Um dióxido de silício especialmente útil é o dióxido de silício coloidal, que consiste em ácido silícico pirogénico submicrónico, preparado pela hidrólise em fase de vapor de um composto de silício, como o tetracloreto de silício. A sílica coloidal é um pó amorfo, que se pode obter comercialmente de várias fontes, nomeadamente de Cabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil™) ; Degussa, Inc., Dusseldorf, Germany (Aerosil™); E.I. DuPont & Co., Wilmington, DE; and W.R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid™). 0 dióxido de silício coloidal é também conhecido como sílica coloidal, ácido silícico pirogénico, ácido silícico ligeiramente anidro, anidrido silícico e dióxido de silício pirogénico, entre outros. Uma variedade de classes comerciais de dióxido de silício coloidal é produzida através de alterações no processo de fabrico. Essas alterações não afetam o teor de sílica, a gravidade específica, o índice de refração, a cor ou a forma amorfa. No entanto, essas modificações alteram o tamanho da partícula, as áreas superficiais e as densidades em massa dos produtos de dióxido de silício coloidal. 0 tamanho de partícula médio do dióxido de silício é geralmente igual ou inferior a cerca de 15 ym/densidade em massa (igual ou inferior a cerca de 21,0 lbs/ft3 (336 kg/m3) ) . De preferência, o dióxido de silício está na forma de pó seco e não de uma suspensão líquida. 16 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ Ο dióxido de silício está geralmente presente numa quantidade de 0,1 a 2% em peso da forma farmacêutica, de preferência, numa quantidade de 0,15 a 1,0%, em peso e de maior preferência, numa quantidade de 0,10 a 0,50% em peso da forma farmacêutica.

Os procedimentos para fazer os compostos da Fórmula (I) estão descritos na Patente US 5 552 412, e a resolução das misturas racémicas está descrita em W097/16434. O princípio ativo pode ser usado em si, ou sob a forma de um seu sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácidos não tóxicos, derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos. Entre os derivados de sais adequados constam halogenetos, tiocianatos, sulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalcanoatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos e assim por dianto. Entre os sais preferidos dos compostos da Fórmula (I) constam os sais tartarato (em especial, D-tartarato) ou citrato. Um composto preferido é o lasofoxifeno (cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol). O princípio ativo está geralmente presente numa composição farmacêutica numa quantidade inferior ou igual a cerca de 14% p/p. Para um aplicação de doses baixas, o princípio ativo está normalmente presente numa quantidade inferior a 4,0% p/p, mais de preferência, h0,01% w/w e <4% w/w, ainda mais preferivelmente, h0,01% w/w e ^3,5% p/p, de maior preferência, >0,1% w/w e ^2,5% p/p. A composição farmacêutica pode ser usada para produzir formas farmacêuticas unitárias contendo desde 0,05 mg até 10,0 mg de princípio ativo por dose unitária, de preferência, desde 0,1 mg até 5,0 mg de princípio ativo por dose unitária. O comprimido (ou seja, a forma farmacêutica unitária) pesa normalmente entre 100 mg e 600 mg. Como aqui empregue, "forma farmacêutica de baixa dose" refere-se a uma dose unitária com 17 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ menos de 5,0 mg de princípio ativo. Uma forma farmacêutica de baixa dose típica contém entre 0,01 mg e 5,0 mg de princípio ativo, preferencialmente entre 0,05 mg e 4,0 mg, de maior preferência entre 0,1 mg e 3,5 mg, e ainda de maior preferência entre 0,1 mg e 2,5 mg.

Por exemplo, a formulação para comprimidos de 0,25 mg, 0,1 mg e 0,05 mg normalmente consiste de uma mistura com cerca de 0,14% w/w de princípio ativo e o tamanho do comprimido varia de maneira a conter a dose apropriada; ao passo que uma formulação para um comprimido de 0,5 mg contém geralmente uma mistura com cerca de 0,68% p/p de princípio ativo. A concentração do princípio ativo na composição farmacêutica final geralmente é ajustada pelo aumento ou diminuição da quantidade de diluente (por exemplo, lactose) adicionada à formulação.

Os comprimidos são geralmente preparados por compressão numa prensa rotativa. No entanto, o método específico utilizado para a formação dos comprimidos não é limitativo e é bem conhecido pelos peritos na especialidade. Após a formação dos comprimidos, estes são frequentemente revestidos com uma ou mais camadas. O comprimido pode ser revestido com um revestimento para mascarar o sabor, para atuar como selante e/ou como recetor para a impressão de um logotipo ou marca registrada na sua superfície. Um revestimento comum é uma cobertura de açúcar (por exemplo, revestimento de sacarose ou sorbitol). Como alternativa, o comprimido pode ser revestido com um agente(s) de proteção formador de película, para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Por exemplo, o comprimido pode ser revestido com um revestimento formador de película que resiste à dissolução por um período previsível, resultando assim na libertação retardada ou prolongada do princípio ativo. Agentes de proteção formadores de película adequados incluem celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil-celulose, metilcelulose), polivinilpirrolidona e copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo. As formulações de revestimento podem também incluir aditivos tais como agentes solubilizantes (por exemplo, triacetina), conservantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes de coloração e outros aditivos que proporcionem uma apresentação elegante ao 18 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ fármaco. Os compostos também podem ser formulados como comprimidos mastigáveis, utilizando grandes quantidades de substâncias agradáveis ao paladar, como manitol, na formulação. 0 revestimento aquoso da presente invenção compreende Opadri II® (1-30-13579-A) e Opadri Clear® (IS-2-19114-A) fabricados pela Colorcon, West Point, Pensilvânia. O Opadri II® é útil como revestimento opacificante e contém lactose mono-hidratada, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, triacetina e FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake. O Opadri Clear® é útil como revestimento de polimento e contém triacetina e hidroxipropilmetilcelulose. A composição farmacêutica (ou formulação) pode ser embalada numa variedade de maneiras. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente que contém a composição farmacêutica numa forma adequada. Recipientes adequados são bem conhecidos pelos peritos na especialidade e incluem materiais como frascos (plástico e vidro), saquetas, embalagens em "blister" de folha de aluminio, e assim por diante. O recipiente pode também incluir um arranjo inviolável para evitar acesso indiscreto ao conteúdo da embalagem. Além disso, o recipiente tem normalmente aposto um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente e contém instruções ou alertas apropriados.

As composições farmacêuticas que contêm os compostos da Fórmula (I) aqui descritos são úteis no tratamento ou prevenção de, inter alia, cancro da mama, osteoporose, obesidade, doenças cardiovasculares, hipercolesterolemia, endometriose e doenças da próstata. Assim, os processos e formulações farmacêuticas que contêm os compostos da Fórmula (I) aqui descritos podem ser usados no fabrico de um medicamento para as aplicações terapêuticas atrás descritas.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento fabricado pode ser administrada a um ser humano com necessidade de tal tratamento ou prevenção. Como aqui empregue, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de principio ativo que é capaz de inibir ou prevenir os vários estados patológicos ou seus 19 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ sintomas e sequelas atrás referidas. Os termos "inibir" ou "inibição" referem-se a proibir, tratar, aliviar, melhorar, travar, restringir, retardar ou reverter a progressão ou reduzir a gravidade de um estado patológico ou sintoma relacionado ou resultante do respetivo estado a ser tratado. Como tal, as formulações farmacêuticas podem ser usadas como terapêutica médica (aguda ou crónica) e/ou administração profilática (prevenção) conforme apropriado. A dose, frequência e duração dependem de fatores como a natureza e a gravidade do estado a ser tratado, a idade e a saúde geral do recetor, bem como da sua tolerância ao principio ativo. A composição farmacêutica ou medicamento podem ser administrados numa única dose diária, em múltiplas doses durante o dia, ou até mesmo numa dose semanal. 0 regime pode durar desde cerca de 2-3 dias até várias semanas ou mais. Normalmente, a composição é administrada a um paciente humano uma vez por dia, com uma dose unitária de 0,25 mg a 10,0 mg, mas esta dose pode variar adequadamente dependendo da idade, peso corporal e estado médico do paciente e com o tipo de administração.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos da Fórmula (I) e a sua utilização em composições farmacêuticas, bem como processos de fabrico da presente invenção. Embora se utilize um determinado composto MSRE (lasofoxifeno) para ilustrar a invenção, será reconhecido pelos peritos na especialidade que o processo inventivo pode ser utilizado para qualquer composto que, por meio da presente invenção, beneficie de maior uniformidade de potência e de distribuição do principio ativo numa composição farmacêutica. Os exemplos não se destinam a limitar o âmbito da invenção em nenhum aspeto e não devem ser desta forma interpretados.

EXEMPLOS

Preparação de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil] -5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-2-ol ("lasofoxifeno") :

Lasofoxifeno foi preparado como indicado na Patente US 5 552 412 e reproduzido adiante. 20 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ

Uma solução de cloridrato de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidronaftalen-l-ilo)fenoxi]etil]pirrolidina (cloridrato de nafoxideno) (1,0 g, 2,16 mmole) em 20 mL de etanol absoluto com 1,0 g de hidróxido de paládio sobre carvão foi hidrogenada a 60 psi (0,41 MPa) e a 20 °C, durante 19 h. Após filtração e evaporação obteve-se 863 mg (93%) de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina. 1H-NMR (CDC13) : δ 3,50-3, 80 (m, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,20-4,40 (m, 3H) , 6, 80-7, 00 (m, 3H) ; MS 428 (P+1) . A uma solução de 400 mg (0,94 mmole) de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l- il)fenoxi]etil}pirrolidina em 25 mL de cloreto de metileno a 0 °C, adicionou-se, gota a gota e sob agitação, 4,7 ml (4,7 mmole) de uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Após 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, sob rápida agitação. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada, obtendo-se 287 mg (74% de rendimento) da lasofoxifeno na forma de base livre. 1H-NMR (CDCI3) : δ 3,35 (dd, 1H) , 4,00 (t, 2H) , 4,21 (d, 1H) , 6,35 (ABq, 4H) . O correspondente sal de cloridrato foi preparado tratando uma solução da base com excesso de HCl 4N em dioxano, seguido de evaporação até à secura e titulação com éter (MS: 415 [P+1 ] ) .

Alternativamente, o lasofoxifeno pode ser preparado através dos procedimentos descritos a seguir.

Preparação de 1-[2-[4-(6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-1-il)fenoxi]etil]pirrolidina. Uma mistura de CeCl3 anidro (138 g, 560 mmole) e THF (500 mL) foi agitada vigorosamente durante 2 h. Num frasco separado, uma solução de 1— [2— (4 — bromofenoxi) etil]pirrolidina (100 g, 370 mmole) em THF (1000 mL) foi resfriada a -78 °C e n-BuU (2,6 M em hexana, 169 mL, 440 mmole) foi adicionado lentamente, ao longo de 20 min. Após 15 minutos, a solução foi adicionada à suspensão de CeCl3 arrefecida a -78 °C através de uma cânula e a mistura 21 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ reacional foi agitada durante 2 h, a -78 °C. Uma solução de 6-metoxi-l-tetralona (65,2 g, 370 mmole) em THF (1000 mL) e a -78 °C foi adicionada ao reagente de arilcério por meio de uma cânula. A mistura reacional foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente e foi agitada num total de 16 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite”. O filtrado foi concentrado sob vácuo e HC1 3N (500 mL) e Et20 (500 mL) foram adicionados. Após 15 minutos de agitação, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda mais lavada com Et20 (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas, obtendo-se 6-metoxi-l-tetralona (22 g) . A camada aquosa foi basifiçada até pH 12 com NaOH 5N e (NH4)2C03 aquoso a 15% (1000 mL) foi adicionado. A mistura aquosa foi extraída com CH2C12 (2x) . A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada, obtendo-se um óleo castanho. Impurezas foram destiladas (a 110 °C-140 °C e 0,2 mmHg) para se obter o produto (74 g, 57%). XH RMN (250 MHz, CDC13) : δ 7,27 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 6,92- 6, 99 (m, 3H) , 6,78 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6,65 (dd, CD CM CO OO II •"0 Hz, 1H) , 5, 92 (t, J =4,7 Hz, 1H), 4,15 (t Hz, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2, 94 (t, J =6, 0 Hz, 2H) , 2,81 (t, J =7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H) , 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H),

Preparação de 1— [2— [4, (2-bromo-6-metoxi-3,4-di- hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina. Brometo perbrometo de piridínio (21,22 g, 60,55 mmole) foi adicionado às porções a uma solução de 1-{2-[4-(6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina (23 g, 72 mmole) em THF (700 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 60 h. O precipitado foi filtrado através de um bloco de Celite, com o auxílio de THF. O sólido esbranquiçado foi dissolvido em CH2CI2 e MeOH e foi filtrado para remover a Celite. A solução orgânica foi lavada com HCL aquoso 0,5 N, seguido por NaHCCb saturado (aquoso). A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada, obtendo-se um sólido castanho (21,5 g, 83%). XH NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,14 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 6,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 22 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ (t, J =6,0 Hz, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 2,96 m, (4H) , 2,66 (m, 4 Η), 1,85 (m, 4H) ,

Preparação de cloridrato de l-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1)fenoxi]etil]pirrolidina (cloridrato de nafoxideno). A uma mistura de 1-[2-[4-(2-bromo-6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etiljpirrolidina (19 g, 44 mmole), ácido fenilborónico (7,0 g, 57 mmole) e tetraquis (trifenilf osf ónio) paládio (1,75 g, 1,51 inmole) em THF (300 mL) foi adicionado Na2C03 (13 g, 123 mmole) em H2O (100 mL). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 18 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O, seguido de salmoura. A solução orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e concentrada, obtendo-se 17,96 g de um sólido castanho. O resíduo foi dissolvido numa mistura 1:1 de CH2CI2 e EtOAc (250 mL) e HC1 IN em Et2<3 (100 mL) foi adicionado. Após 2 h de agitação, o produto foi deixado a cristalizar em solução e 11 g de material foi recolhido por filtração. Concentração das águas-mãe para metade do seu volume originou mais 7,3 g de produto.

Preparação de cis-1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1il)fenoxi]etil]pirrolidina. Cloridrato de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidronaftalen)fenoxi]-etil]pirrolidina (cloridrato de nafoxideno) (75 g, 162 mmole) foi dissolvido em 1000 mL de EtOH e 300 mL de MeOH. Pd (OH) 2 seco sobre carvão foi adicionado e a mistura foi hidrogenada num agitador Parr a 50 °C e a 50 psi (0,34 MPa) , durante 68 h. O catalisador foi removido por filtração com o auxílio de Celite e os solventes foram removidos sob vácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em CH2CI2 e a solução foi lavada com NaHC03 saturado (aquoso). A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada, obtendo-se um sólido esbranquiçado (62,6 g, 90%).

Preparação de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-ol. Uma mistura de cis-l-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)fenoxi]etiljpirrolidina (12 g, 28 mmole), ácido acético (75 mL) e HBr a 48% (75 mL) foi aquecida a 100 °C durante 15 h. A solução foi resfriada e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração. O sal de hidrobrometo (9,6 g, 23 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ 69%) foi dissolvido em CHCl3/MeOH e agitou-se com NaHC03 saturado (aquoso). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda mais extraida com CHCl3/MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas, obtendo-se o produto na forma de uma espuma esbranquiçada. NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7, 0 4 (m, 3H) , 6, 74 (m, 2H) , 6, 63 (d , J =8,3 Hz, 2H) , 6,50 (m, 3H) , 6,28 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4, 14 (d, J= = 4, 9 Hz, 1H) , 3,94 (t, J=5,3 Hz r 2H) , 3,24 (dd, J= 12,5, 4,1 Hz, 1H) , 2,95 (m, 4H) , 4H) , 2, 14 (m, 1H) , 1,88 (m, , 4H) , 1,68 (m , 1H) . 0 exemplo a seguir compara um processo de granulação por via húmida convencional e um processo de granulação por via húmida com solução com a presente invenção (processo de granulação por via seca).

Exemplo 1

Estão enumerados a seguir os materiais utilizados no Exemplo 1 e as fontes correspondentes das quais podem ser obtidos:

Avicel™ PH101 (celulose microcristalina) Lactose Fast Fio™ 316 Estearato de magnésio Hidroxipropilcelulose Croscarmelose sódica Éter β-ciclodextrinsulfobutílico Dióxido de silício ProSolv™ 50 (celulose microcristalina silicifiçada)

FMC Pharmaceutical (Filadélfia, PA) Foremost Corp. (Baraboo, WI) Mallinckrodt (St. Louis, MO) Hercules Inc. (Hopewell, VA) FMC Pharmaceutical (Filadélfia, PA) Preparado pelo método descrito na Patente U.S. 6 153 746 Grace Davison (Columbia, MD) Penwest, Patterson, NJ

Processo convencional de granulação por via húmida com lasofoxifeno (processo comparativo)

Os seguintes componentes foram adicionados a um misturador de corte elevado, pela ordem enumerada. 24 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ 24 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ 5,000 g

Lactose 1,000 g 1,250 g 0,125 g 0,068 g

Celulose microcristalina 17,432 g Croscarraelose sódica 1,000 g

Hidroxipropilcelulose Dióxido de silício

Lasofoxifeno A mistura foi agitada durante cerca de 15 minutos. Durante a mistura, uma quantidade adequada de água (aproximadamente 63% p/p da mistura seca) foi adicionada ao longo de 8,5 minutos e, em seguida, misturou-se mais 30 segundos para se obter a pretendida massa húmida. A massa molhada foi então seca sob vácuo (cerca de 50 milibares (mB)), até um nivel de humidade inferior a cerca de 2%. O granulado seco foi triturado através de um moinho cónico equipado com um crivo de 0,04 polegadas (0,10 cm) e o impulsor de bordas redondas foi ajustado a uma velocidade de 1750 rpm. A mistura foi misturada durante cerca de 10 minutos, num frasco de vidro de 150 cm3, num misturador Turbula. Estearato de magnésio (0,125 g) foi adicionado à mistura e, em seguida, misturou-se durante cerca de 5 minutos. A mistura ativa foi então comprimida na forma de comprimidos com uma prensa de comprimidos Kilian™ T100 (disponível de Kilian&Co., Inc., Horsham, PA).

Processo de granulação por via húmida com solução do fármaco lasofoxifeno (Processo comparativo) Água (100 mL) foi adicionada a um copo de vidro de 250 mL equipado com um agitador. Durante a agitação, éter β-ciclodextrinasulfobutilico (0,452 g) foi adicionado, seguido de lasofoxifeno (0,113 g) e deixou-se a agitar até à dissolução do éter β-ciclodextrinasulfobutilco e do lasofoxifeno e formação de uma solução. Os seguintes componentes foram então adicionados pela ordem listada a um misturador de corte elevado.

Lactose 5,000 g

Celulose microcristalina silicificada 17,540 g 1,000 g 1,250 g

Croscarmelose sódica

Hidroxipropilcelulose 25 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ A mistura foi agitada durante cerca de 2 minutos. Durante o processo de mistura, a solução de lasofoxifeno e água foi adicionada ao longo de 3 minutos. A massa húmida foi então seca até um nivel de humidade inferior a cerca de 1%, numa estufa de secagem com convecção forçada, a 50 °C. O granulado seco foi triturado através de um moinho cónico equipado com um crivo de 0,055 polegadas (0,14 cm) e o impulsor de bordas redondas foi ajustado a uma velocidade de 1750 rpm. Estearato de magnésio (0,125 g) foi adicionado à mistura e, em seguida, misturou-se durante cerca de 5 minutos. A mistura ativa foi então comprimida na forma de comprimidos com uma prensa de comprimidos Manesty™ F-Press (disponível de Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL).

Processo de granulação por via seca com lasofoxifeno A um misturador de corte elevado adicionou-se os seguintes componentes pela ordem enumerada:

Lactose 1052,25 g Celulose microcristalina 375,00 g Croscarmelose sódica 45, 00 g Dióxido de silicio 7,50 g Lasofoxifeno 5,25 g A lactose, a celulose microcristalina, a croscarmelose sódica e o dióxido de silicio foram misturados durante 5 minutos. O lasofoxifeno foi então adicionado e a agitação continuou durante cerca de 15 minutos. A mistura ativa foi em seguida descarregada do misturador de corte elevado e misturada durante cerca de 5 minutos num misturador em forma de "V". Estearato de magnésio (7,50 g) foi adicionado à mistura ativa, seguido de agitação durante cerca de 5 minutos. A mistura ativa foi compactada num rolo compactador Vector Freund™ e triturada através de um granulador rotativo equipado com um crivo de 0,033 polegadas (0,084 cm), ambos disponíveis de Vector Corp., Marion, IA. O granulado ativo foi misturado durante cerca de 5 minutos no misturador em forma de "V". Outra parte do estearato de magnésio (7,50 g) foi adicionada ao granulado, seguido de agitação durante 26 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ cerca de 5 minutos. A mistura final foi compactada na forma de comprimidos, numa prensa rotativa Kilian™ T100.

Os componentes da formulação de lasofoxifeno foram selecionados com base no seu desempenho in vivo e no processo de fabrico, bem como na sua estabilidade química. A substância farmacêutica demonstrou ser suscetível à oxidação, devido à presença de radicais livres ou à presença de impurezas metálicas, que podem indiretamente levar à formação de radicais livres através de quelação. 0 desagregante, croscarmelose sódica, demonstrou ser quimicamente mais estável com a substância farmacêutica do que outros desagregantes, tal como o amidoglicolato de sódio ou a polivinilpirrolidona. Além disso, o sistema para revestir os comprimidos com película também foi concebido para minimizar a degradação oxidativa através da seleção de plasticizante. Triacetina é o plasticizante de escolha devido à sua estabilidade química, tendo demonstrado ser mais estável que outros plasticizantes como, por exemplo, o polietilenoglicol. A Tabela 1 a seguir resume os resultados relativos à estabilidade para os três diferentes processos, obtidos por cromatografia líquida de alta pressão.

Tabela I

Comparação da estabilidade do lasofoxifeno Processo de fabric Granulação por via seca Granulação húmida convenc. (comparativo) Granulação húmida fármaco em sol. (comparativo) Percentagem de fármaco 0, 14 0,28 0, 068 Percent total impurezas iniciais 0, 02 Indisponível 0, 95 Percent total impurezas a 5°C 0,13 aos 12 meses 0,54 ás 6 semanas 1,43 às 6 Semanas Percent total impurezas a 30°C 0,13 aos 12 meses 1,21 ás 6 semanas 2,03 às 6 Semanas Percent total impurezas a 40°C/75%HR 0,41 aos 6 meses 4,3 ás 6 semanas 3,10 às 6 Semanas Percent total impurezas a 50°C 0,39 aos 6 meses 5,26 ás 6 semanas 4,25 às 6 Semanas 27 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ A Tabela II a seguir apresenta os resultados relativos à estabilidade das formulações de lasofoxifeno para diferentes desagregantes.

Tabela II

Comparação da estabilidade do lasofoxifeno Mistura binária Lasofoxifeno: Croscarmelose sódica Razão 1:10 Lasofoxifeno: Amidoglicolato de sódio Razão 1:10 Lasofoxifeno: Polivinilpirrolidona Razão 1:10 Perc total impurezas a 5 °C Não detetado às 6 semanas Não detetado às 6 semanas Não detetado às 6 semanas Perc total impurezas 40°C/75%HR Não detetado às 6 semanas 4,75 às 6 semanas 0,72 às 6 semanas A Tabela III apresenta os resultados de estabilidade das formulações de comprimidos peliculados de lasofoxifeno.

Tabela III

Comparação da estabilidade de comprimidos peliculados de lasofoxifeno Percentagem de fármaco 1,42 0,34 Plasticizante do revestimento de película Polietilenoglicol Triacetina Percent total impurezas 0,06 às 12 0,08 aos 6 a 5°C semanas meses Percent total impurezas a 30°C 0,34 às 12 semanas 0,2 aos 6 meses Percent total impurezas a 40°C/75%HR 1,74 às 12 semanas 0,2 aos 6 meses

Formulações de baixa dose de libertação imediata da invenção presente foram preparadas como exemplificado a seguir. 1. A um misturador de corte elevado e tamanho apropriado foi adicionado, na seguinte ordem, lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódia, dióxido de silício. Misturou-se durante 5 minutos, a velocidades adequadas do impulsor e granulador. 28 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ 2. Tartarato de lasofoxifeno foi introduzido e misturou-se durante 15 minutos a velocidades adequadas do impulsor e granulador. 3. A mistura ativa foi descarregada do misturador de corte elevado. 4. A mistura ativa foi carregada num misturador em forma de "V" de tamanho apropriado e misturou-se durante 5 minutos. 5. Metade do estearato de magnésio foi adicionada à mistura ativa e misturou-se durante 5 minutos. 6. A mistura ativa foi compactada num numa unidade de rolo compactador apropriada, a uma pressão e velocidade de rolos e taxa de alimentação adequados. 7. A mistura ativa compactada foi triturada através de um moinho apropriado, equipado com um crivo de mesh 20 (0,033 polegadas) ou equivalente. 8. A mistura ativa morda foi carregada num misturador em forma de "V" ou tipo "hin" de tamanho apropriado e misturada durante 5 minutos. 9. A segunda metade do estearato de magnésio foi adicionada à mistura ativa moída e misturou-se durante 5 minutos. 10. A mistura final foi compactada numa prensa rotativa para comprimidos, equipada com um elemento de tamanho apropriado para um peso de 100 mg. 11. Os núcleos dos comprimidos foram peliculados numa unidade de revestimento de película de tamanho apropriado. Uma quantidade adequada de revestimentos de opacificação e polimento foi aplicada aos comprimidos.

Exemplo η.° 1

Composição para comprimidos peliculados de lasofoxifeno de 0,25 mg 29 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ

Componente Tipo mg/Comprim. Função Tartarato de lasofoxifeno1 Pfizer 0,341 Composto ativo Lactose, anidra2 NF/USP/Eu/JP 70,159 Diluente/Carga Celulose microcristalina NF/Eu/JP 25,000 Diluente/Carga Croscarmelose sódica NF/Eu/JP 3, 000 Desagregante Dióxido de silício NF/Eu 0,500 Deslizante Estearato de magnésio NF/Eu/JP 1,000 Lubrificante Opadry II® (Y-30-13579-A) Pfizer 4,000 (Lactose mono-hidratada) (NF/Eu/JP) (1,60) Revestimento Opacificante (Hidroxipropilmetil- celulose 2910-15 cP) (USP/Eu/JP) (USP/Eu/JP) (1,12) (0,94) (Diluente/Carga) (Polímero) (Dióxido de titânio) (USP/Eu/JPE) (0,32) (Opacificante) (Triacetina) (21 CFR, EI 10) (0,02) (Plasticizante) (FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake 15%—18%) (Corante) Opadry Clear® (YS-2-19114-A) Pfizer 0,500 Revestimento de polimento (Hidroxipropilmetil-celulose 910-15cP) (NF/Eu/JP) (USP/Eu/JPE) (0,45) (0,05) (Polímero) (Plasticizante) (Triacetina) Total 1. Com base numa potência teórica de 73,4% 2. Peso ajustado para variações ligeiras em potência no tartarato de lasofoxifeno

Exemplo n.° 2

Composição para comprimidos peliculados de lasofoxifeno de 0,5 mg

Componente Tipo mg/Comprim. Função Tartarato de lasofoxifeno1 Pfizer 0, 681 Composto ativo Lactose, anidra2 NF/USP/Eu/JP 69,819 Diluente/Carga Celulose microcristalina NF/Eu/JP 25,000 Diluente/Carga Croscarmelose sódica NF/Eu/JP 3, 000 Desagregante Dióxido de silício NF/Eu 0,500 Deslizante Estearato de magnésio NF/Eu/JP 1,000 Lubrificante 30 ΕΡ 1 534 248/ΡΤ

Componente Tipo mg/Comprim. Função Opadry II® (Y-30-13579-A) Pfizer 4,000 (Lactose mono-hidratada) (NF/Eu/JP) (1,60) Revestimento Opacificante (Hidroxipropilmetil-celulose 2910-15 cP) (USP/Eu/JP) (USP/Eu/JP) (1,12) (0,94) (Diluente/Carga) (Polímero) (Dióxido de titânio) (USP/Eu/JPE) (0,32) (Opacificante) (Triacetina) (21 CFR, EI 10) (0,02) (Plasticizante) (FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake 15%-18%) (Corante) Opadry Clear® (YS-2-19114-A) Pfizer 0,500 Revestimento de polimento (NF/Eu/JP) (0,45) (Polímero) (Hidroxipropilmetil-celulose 910-15cP) (Triacetina) (USP/Eu/JPE) (0,05) (Plasticizante) Total 104,500 1. Com base numa potência teórica de 73,4% 2. Peso ajustado para variações ligeiras em potência no tartarato de lasofoxifeno

Para comparação com os comprimidos descritos nos Exemplos 14-17, os comprimidos do Controlo 1 foram produzidos com excipientes de formação de comprimidos para formas farmacêuticas de libertação imediata convencionais.

Os termos e expressões empregues no presente fascículo são usados como termos de descrição e não de prescrição, e não há nenhuma intenção na utilização de tais termos e expressões de excluir equivalentes dos aspetos apresentados e descritos ou de suas partes, sendo reconhecido que o âmbito de aplicação da invenção é definido e limitado apenas pelas reivindicações que seguem.

Lisboa, 2012-05-16

Claims

ΕΡ 1 534 248/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido peliculado farmacêutico, que consiste de um núcleo de comprimido, um revestimento opacificante e um revestimento de polimento, em que o núcleo do comprimido contém desde 0,3% p/p até 14% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol (também conhecido como lasofoxifeno) , ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, 3,0% p/p de um desagregante, nomeadamente croscarmelose sódica, 0,5% p/p de um deslizante, nomeadamente dióxido de silício, 1,0% p/p de um lubrificante, nomeadamente estearato de magnésio, e desde 81,0% p/p até 95,0% p/p de um diluente/carga, nomeadamente lactose/celulose microcristalina, em que o revestimento opacificante compreende Opadri II®, em que o Opadri II® contém lactose mono-hidratada, hidroxipropil-metilcelulose, dióxido de titânio, triacetina e FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, e o revestimento de polimento compreende Opadri Clear®, em que o Opadri Clear® contém hidroxipropil-metilcelulose e triacetina.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo do comprimido compreende 0,3% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, 70% p/p de lactose, 25% p/p de celulose microcristalina, 3% p/p de croscarmelose sódica, 0,5% p/p de dióxido de silício e 1,0% p/p de estearato de magnésio.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo do comprimido compreende 0,7% p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, 70% p/p de lactose, 25% p/p de celulose microcristalina, 3% p/p de croscarmelose sódica, 0,5% p/p de dióxido de silício e 1,0% p/p de estearato de magnésio.
4. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, em que o (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2- pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol está sob a forma do sal D-tartarato. Lisboa, 2012-05-16