KR20050017102A

KR20050017102A - 라소폭시펜 정제 및 그의 코팅

Info

Publication number: KR20050017102A
Application number: KR10-2005-7000369A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 스콧 기에러
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2002-07-10
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2005-02-21
Also published as: EP1534248A1; CY1112892T1; EP1534248B1; EA007268B1; HN2003000206A; PA8576201A1; SI1534248T1; NZ537278A; CN1668285A; CN100344278C; JP2005535671A; PE20040104A1; ATE550017T1; HK1077747A1; ZA200410196B; TNSN05006A1; MXPA05000394A; TW200406222A; US20070110800A1; MA27318A1

Abstract

활성 성분으로서 라소폭시펜을 사용하고 제조 공정 동안에 활성 성분의 손실을 감소시키기 위해 이산화규소를 함유하는, 균일한 약물 분포 및 효능을 가진 제약 조성물, 및 이러한 조성물의 제조 방법이 개시되어 있다. 가소제로서의 코팅 트리아세틴은 라소폭시펜에 양호한 안정성을 부여하는 것으로 입증되었다.

Description

라소폭시펜 정제 및 그의 코팅{LASOFOXIFENE TABLET AND ITS COATING}

본 발명은, 활성 성분으로서 라소폭시펜을 사용하고 제조 공정 동안에 활성 성분의 손실을 감소시키기 위해 이산화규소를 함유하는, 균일한 약물 분포 및 효능을 가진 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 제조에서 사용하기 위한 방법이 또한 개시되어 있다.

미국 특허 5,552,412호는, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관계 질환, 과콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방에서 유용한, 효능있고 경구 활성의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM) (예, 테트라히드로나프탈렌-2-올의 유도체) 부류를 기재하고 있다. 이러한 특정한 SERM은, 현재 통상적으로 입수가능한 SERM (예, 랄록시펜)에 비하여 개선된 경구 생체이용성으로 인해 관심을 끌고 있다. 미국 특허 5,552,412호에 기재된 SERM은 매우 효능이 높아서 저 용량 형태가 가능하다. 그러나, 낮은 투여량 범위의 조성물 제제는, 약품 제조 공정에서 지속적인 효능 및 균일성을 유지하는데 어려움을 나타낸다. 특히, 배합 단계 동안에 활성 SERM이 노출되는 금속 표면 상에 활성 성분이 부착되거나 흡수되는 것으로 인한 손실이 우려된다 (예, 금속 배합기 블레이드와 용기 표면과의 접촉). 소 규모 장치에서 금속 표면에 부착된 활성 성분을 회수하기 위해 수동 브러싱 단계를 효과적으로 실행할 수 있긴 하지만, 수동 브러싱 단계는 제조 규모 환경에서 효율적이지도 않고 바람직하지도 않다. 액체 공정은 약품 제조 동안에 약물 손실 문제를 최소화할 수 있다; 그러나, 산화에 민감한 화합물 (예, 테트라히드로나프탈렌-2-올 유도체)은, 액체 공정이 활성 성분의 분해 없이 수행되는 것을 매우 어렵게 만든다. 따라서, 약제, 특히 저 용량 함량을 가진 약제의 제조 동안에 금속 표면 상에 활성 성분의 부착을 최소화하는 개선된 제제 및 공정이 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은, 약 0.3 내지 약 14.0w/w%의 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 약 3.0w/w%의 붕해제, 약 0.5w/w%의 활택제, 약 1.0w/w%의 윤활제 및 약 77.0w/w% 내지 약 91.0w/w%의 희석제/충전제를 함유하는 코어, 및 약 1.5w/w%의 중합체, 약 0.9w/w%의 불투명제, 약 0.4w/w%의 가소제, 약 1.5w/w%의 제약학적으로 허용가능한 희석제/충전제 및 임의로 착색제를 포함하는 수성 코팅을 가진 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 활성 성분으로서 약 0.3 내지 약 14.0 w/w%의 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 약 3.0w/w%의 붕해제, 약 0.5w/w%의 활택제, 약 1.0w/w%의 윤활제 및 약 81.0w/w% 내지 약 95.0w/w%의 희석제/충전제를 가진 캡슐화된 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 균일한 약물 분포 및 효능을 가진 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 방법은 (하기 순서로) (1) 이산화규소 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 고속 전단 입상화기에서 적절한 양의 시간(약 5분)동안 배합하여 배합된 혼합물을 제조하고; (2) 활성 성분을 입상화기에 첨가하고, 추가의 시간 (약 10 내지 15분)동안 배합하여 활성 배합물을 형성하고; (3) 활성 배합물을 입상화기로부터 배합기로 옮기고; (4) 임의로, 하나 이상의 추가의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 활성 배합물에 첨가하고; (5) 적절한 기간 (약 5분)동안 배합하여, 활성 성분의 균일한 분포 및 균일한 효능을 가진 제약 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 얻어지는 배합된 조성물을 원하는 단위 용량 형태로 더욱 가공할 수도 있다. 바람직한 용량 형태에서, 활성 성분은 단위 용량 당 약 0.01 내지 10.0mg (단위 용량 당 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5.0mg, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4.0mg, 더욱 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.5mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5mg)의 양으로 존재하고, 이산화규소는 단위 용량 형태의 약 0.1 내지 약 2중량%의 양 (더욱 바람직하게는 단위 용량 형태의 약 0.15 내지 약 1.0중량%, 가장 바람직하게는 단위 용량 형태의 약 0.25 내지 약 0.75중량%)의 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 구현양태에서, 상기 기재된 방법을 사용하여 제조된 제약 조성물이 제공된다. 특히, 활성 성분(바람직하게는 라소폭시펜), 이산화규소 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하고, 활성 성분이 4.0% w/w 활성 성분(더욱 바람직하게는 약 0.01% w/w 이상의 활성 성분 및 4% w/w 미만의 활성 성분, 더욱 더 바람직하게는 약 0.01% w/w 이상의 활성 성분 및 약 3.5% w/w 이하의 활성 성분, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이상의 활성 성분 및 약 2.5% w/w 이하의 활성 성분)의 양으로 존재하며, 이산화규소가 약 0.1 내지 약 2중량%의 양으로 존재하는 저 용량 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 구현양태에서, 활성 성분으로서 약 0.3 내지 약 0.7 w/w% 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 약 3.0 w/w%의 붕해제, 약 0.5 w/w%의 활택제, 약 1.0 w/w%의 윤활제 및 약 91.0 w/w%의 희석제/충전제를 함유하는 코어, 및 약 1.5 w/w%의 중합체, 약 0.9 w/w%의 불투명화제, 약 0.4 w/w%의 가소제, 약 1.5w/w%의 제약학적으로 허용가능한 희석제/충전제 및 임의로 착색제를 포함하는 수성 코팅을 포함하는, 저 용량 속방성 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구현양태에서, 상기 기재된 방법에 의해 제조된 단위 용량 형태, 특히 저 용량 형태의 약제가 제공된다.

정의

여기에서 사용된 용어 "균일한 분포"란, 10개 개별 배합물 샘플이 모든 배합물 샘플에 대해 5% 미만의 RSD와 함께 이론적 강도의 90 내지 110% 효능을 달성하는 FDA 기준 (산업 ANDA를 위한 지침: 배합 균일성 분석, 1999년 8월 발행)을 충족하는 배합된 혼합물을 가리킨다.

용어 "균일한 효능"이란, 제조 공정 전체에 걸쳐 약 90% 이상의 약물 물질 활성 수준을 유지하는 배합된 혼합물을 가리킨다.

표현 "제약학적으로 허용가능한"이란, 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및(또는) 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적 및(또는) 독물학적으로 상용가능해야 함을 나타낸다.

용어 "활성 성분"이란, 치료적 활성 화합물 뿐만 아니라 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 가리킨다.

용어 "적절한 기간" 또는 "적합한 기간"이란, 목적하는 효과 또는 결과를 달성하기 위해 필요한 시간의 기간을 가리킨다. 예를들어, 배합된 혼합물의 주어진 적용 또는 용도를 위하여, 허용가능한 정량적 범위 내에서 효능 분포가 달성될 때까지 혼합물을 배합할 수도 있다.

여기에서 사용된 용어 "단위 용량" 또는 "단위 투여량"이란 원하는 치료 효과를 얻기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 구별된 단위를 가리킨다. 단위 용량 또는 단위 투여량은 여기에서 "단위 용량 형태"라 일컬어지는 정제, 캡슐, 샤세 등의 형태로 존재할 수도 있다.

용어 "속방성(immediate release)"이란 약물 투여 후 즉시 방출을 제공하는 제약학적 투여 형태를 가리킨다.

용어 "지효성(timed release)"이란 약물 투여 후 특정한 양의 시간이 지날 때까지 약물 방출을 방지하는 제약학적 투여 형태를 가리킨다.

용어 "서방성(sustained release)"이란 미리 결정된 기간에 걸쳐 실질적으로 연속적인 방출을 제공하는 제약학적 투여 형태를 가리킨다.

본 발명은 약 0.3 내지 약 14.0w/w%의 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 약 3.0w/w%의 붕해제, 약 0.5w/w%의 활택제, 약 1.0w/w%의 윤활제 및 약 77.0w/w% 내지 약 91.0w/w%의 희석제/충전제를 함유하는 코어, 및 약 1.5w/w%의 중합체, 약 0.9w/w%의 불투명제, 약 0.4w/w%의 가소제, 약 1.5w/w%의 제약학적으로 허용가능한 희석제/충전제 및 임의로 착색제를 포함하는 수성 코팅을 가진 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 고 효능 활성 성분을 함유하는 제약 조성물의 제조 동안에 균일성 및 효능을 유지하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 제약 조성물 또는 약제의 제조 공정 동안에 장치의 금속 표면에 부착되는 활성 성분의 손실을 감소시키기 위한 수단을 포함한다. 특히 중요한 활성 성분은 하기 화학식 I의 SERM 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.

상기 식에서, E 및 B는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; R¹은 수소, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이고, G는

이다.

바람직한 화합물은 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 및 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 포함한다. 더욱 바람직한 화합물은 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 제조 공정 동안에 작업자 노출을 감소시키기 위해 특별한 취급을 필요로 하는 매우 강력한 화합물이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 산화에 민감할 수도 있고, 이것은 약품 제조 동안에 퍼옥시드 오염물(예, 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 액체 및 물질의 사용을 제한하거나 배제시킬 수도 있다. 정제를 제조하기 위한 통상적인 방법은 정제로 압축하기에 앞서서 습식 또는 건식 입상화 단계를 전형적으로 사용한다.

건식 입상화를 위한 혼합 공정의 유형은 2개의 넓은 범주: (i) 회분식 및 (ii) 연속식으로 나뉠 수 있다. 제약 산업에서 사용되는 가장 보급된 유형은 회분식이고, 이것은 일부량 또는 전체 량의 제제를 한번에 혼합다. 회분식 혼합기에서, 전체 혼합기 쉘 또는 본체의 회전에 의하여 입자 이동이 달성된다. 상이한 유형의 회분식 혼합기의 개략 및 설명은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms, Vol.2, Lieberman, H.A., L.Lachman and J.B.Schwartz (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York, pp 40-57 (1990)]을 참조한다.

배합/분쇄/배합 건식 입상화 공정에서, 하기 단계들이 일반적으로 사용된다.

(1) 적절한 크기의 체를 통해 활성 성분을 통과시킨 다음, 적절한 기간동안 배합기 (예, 이중 쉘 배합기)에서 배합하여 배합된 혼합물을 제조한다;

(2) 적절한 크기의 체를 통해 부형제 배합물을 여과하고, 여과된 부형제 배합물의 일부를 활성 성분을 함유하는 배합물에 첨가한다;

(3) 적절한 기간동안 혼합물을 배합한다;

(4) 적절한 크기의 스크린을 통해 활성 배합물을 여과한다;

(5) 나머지 여과된 부형제의 반에 이어서 단계(4)로부터의 여과된 활성 배합물을 배합기에 넣는다;

(6) 적절한 기간동안 혼합물을 배합한다;

(7) 나머지 여과된 부형제 배합물을 활성 혼합물에 첨가하고 적절한 기간동안 배합한다;

(8) 단계(7)로부터의 배합된 혼합물을 분쇄기를 통해 통과시킨다;

(9) 단계(8)로부터의 활성 혼합물을 배합기에서 적절한 기간동안 배합한다;

(10) 추가의 부형제, 담체 또는 희석제를 첨가하고, 물질의 허용가능한 분포가 달성될 때까지 배합한다.

통상적인 배합/분쇄/배합 건조 공정은 몇가지 단점을 나타낸다. 예를들어, 그것은 노동 집약적이고, 먼지 많은 작업이 활성 성분으로의 작업자 노출을 증가시키며, 금속 표면으로의 노출 증가가 효능 손실의 위험을 증가시킨다. 또한, 넓은 입자 크기 분포 및 입자 밀도에서의 큰 차이를 가진 혼합물에서 격리 문제가 관찰된다. 입자 응집을 감소시키기에 충분한 전단이 존재하지 않을 수도 있고, 분말이 자유 유동된다면 저 투여량 활성 성분을 첨가하기 위해 연속적인 희석이 요구될 수도 있기 때문에 미립자 시스템을 위해서는 텀블링형 배합기가 일반적으로 적절하지 않다.

화학식 I의 화합물을 함유하는 제제를 배합하기 위하여 상기 기재된 건식 입상화 공정이 사용되는 경우, 입상화 입자에 걸쳐서 불균일한 효능 분포가 관찰되었다. 통상적인 습식 입상화 공정에서 작업자가 활성 성분으로 노출될 가능성이 크게 감소되긴 하지만, 공정 동안에 액체 및 용존 산소에 활성 성분이 노출되고, 이것은 화합물의 산화 가능성을 증가시킨다. 습식 입상화 공정에서 화학식 I의 화합물의 화학적 불안정성을 감소시키고자 하는 시도는 성공되지 못하였다. 그러나, 본 출원인은, 건식 공정으로서 사용하기에 적합한 고 전단 습식 공정 배합 장치를 사용하는 것이, 통상적인 건식 및 습식 입상화 공정 동안에 관찰되는 작업자의 약물 노출을 해결하고, 산화에 기인한 활성 성분의 분해를 감소시킨다는 것을 알아내었다.

고속 입상화기는, 성분들을 혼합하고, 혼합기 용기에서의 무용 지점을 제거하고, 혼합기 내용물을 고속 초퍼 블레이드로 보내어 성분들을 긴밀하게 혼합하는, 대형 혼합기-스크레퍼 블레이드를 가진 고정 쉘 혼합기이다. 장치는 매우 빠르며, 긴밀한 고체/고체 혼합을 제공한다. 수직형의 혼합기(예, 독일 패더본의 뢰디지 (LOEDIGE) 인더스트리즈; 미국 미들랜드주 콜롬비아의 니로 인코포레이티드(NIRO Inc.); 및 독일 오스나브루엑크 DIOSNA 디에르크스 앤드 소엔느(Dierks & Soehne) GmbH로부터 입수가능한 장치)에서, 회전하는 혼합 임펠러가 고속으로 원심력에 의해 입자들을 혼합하여 물질의 고속 유동 소용돌이를 일으킨다. 매우 빠른 속도로 회전하는 초퍼는 물질의 상향 순환을 방해하고 생성물을 수직 유동으로 전환시킨다. 더욱 상세한 설명을 위하여, 문헌 [Record, P.C., Manuf.Chem.Aerosol.News, 50, 65(1979)]를 참조한다. 다른 적절한 고속 입상화기는 스펙트럼(Spectrum)^TM 및 파르마 매트릭스(Pharma Matrix)^TM (미국 미들랜드주 콜롬비아의 니로 파르마 시스템스(Niro Pharma Systems)로부터 입수가능함)을 포함한다.

본 발명은 하기 단계를 포함하는 건식 공정을 제공한다.

(1) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 적절한 기간 동안 고속 전단 입상화기에서 배합하고;

(2) 활성 성분을 입상화기에 첨가하고, 추가의 시간동안 배합하여 활성 배합물을 형성하고;

(3) 활성 배합물을 입상화기로부터 배합기로 옮기고;

(4) 임의로, 하나 이상의 추가의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 혼합물을 첨가하고;

(5) 적절한 기간동안 배합하여 조성물 중 활성 성분의 균일한 분포를 가진 최종 제약 조성물을 형성한다.

최종 제약 조성물을 단위 용량 형태(예, 정제, 캡슐 또는 샤세)로 가공한 다음 분배를 위해 포장한다. 가공 단계는 특정한 단위 용량 형태에 따라 변할 것이다. 예를들어, 정제는 일반적으로 가압하에 원하는 형태로 압축되고, 캡슐 또는 샤세는 간단한 충전 작업을 사용한다. 당업자라면 다양한 단위 용량 형태를 제조하기 위해 사용되는 절차를 잘 알 것이다.

활성 배합물은 일반적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 사용된 특별한 담체, 희석제 또는 부형제는 활성 성분이 적용되는 수단 및 목적에 따를 것이다. 일반적으로, 정제 제제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 이들의 혼합물과 같은 물질을 포함한다. 적절한 희석제는 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염(예, 염화나트륨), 분말화 당, 및 분말화 셀룰로스 유도체를 포함한다. 더욱 구체적으로, 희석제 또는 충전제의 예는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 압축가능한 당, 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴록사머, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 배합물의 함량 균일성을 보장하기 위하여, 약 30마이크론 이하의 부피 평균 직경 약물 물질 입자 크기가 바람직하게 사용된다. 바람직한 희석제는 미세결정성 셀룰로스 (예, 미국 펜실바니아주 필라델피아의 FMC 파마슈티칼로부터 입수가능한 아비셀^(R) PH102 또는 PH101)이다. 미세결정성 셀룰로스를 위한 평균 입자 크기는 일반적으로 약 90㎛ 내지 약 200㎛의 범위이다. 락토스의 적절한 등급은 무수 락토스(약 152㎛ 평균), 락토스 일수화물 및 분무 건조된 락토스 (예, 패스트 플로(Fast Flo)^TM 락토스, 약 87㎛ 평균, 미국 위스콘신주 바라부의 포모스트 코포레이션(Foremost Corp.)으로부터 입수가능함)를 포함한다. 일반적으로, 미세결정성 셀룰로스는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 양으로 존재하고, 락토스는 약 65중량% 내지 약 85중량%의 양으로 존재한다.

원한다면, 결합제를 첨가할 수도 있다. 적절한 결합제는 셀룰로스(예, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 히드록시메틸셀룰로스), 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 당(예, 락토스, 슈크로스, 프럭토스 및 글루코스), 천연 및 합성 고무(예, 아카시아, 알기네이트 및 아라비아고무) 및 왁스와 같은 물질을 포함한다.

윤활제는 전형적으로 정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 막기 위해 정제 제제에서 사용된다. 적절한 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성유, 경질 광물유, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함한다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 마그네슘 스테아레이트는 일반적으로 약 0.25중량% 내지 약 5.0중량%의 양으로 존재한다.

또한, 투여 형태를 파괴하고 화합물을 방출하기 위해 붕해제를 조성물에 첨가할 수 있다. 적절한 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 이 중에서, 크로스카르멜로스 소듐, 저급 알킬-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 폴라크릴린 포타슘이 바람직하고, 크로스카르멜로스 소듐이 가장 바람직하다. 크로스카르멜로스 소듐은 일반적으로 약 0.5중량% 내지 약 5.0중량%의 양으로 존재한다. 투여 형태에 포함된 붕해제의 양은 분산액 성질, 포로시겐(이하 언급됨)의 성질 및 선택된 붕해제의 성질을 비롯한 여러 요인에 따른다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1중량% 내지 25중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 20중량%를 구성할 것이다.

본 발명의 수성 코팅은 중합체, 불투명화제, 가소제, 제약학적으로 허용가능한 희석제/충전제 및 임의로 착색제를 포함한다.

중합체의 예는 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 중합체의 다른 예는 비닐, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 이러한 중합체 중에서, 가장 바람직한 것은 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.

불투명화제의 예는 이산화티탄 및 탈크를 포함한다.

가소제의 예는 다가 알콜, 예컨대 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 아세테이트 에스테르, 예컨대 글리세릴 트리아세테이트(트리아세틴) 및 트리에틸 시트레이트를 포함한다.

활택제의 예는 이산화규소, 탈크 및 옥수수 전분을 포함한다.

임의로, 본 발명의 조성물은 착색제를 포함할 수도 있다. 이러한 착색제는 다수의 상업적 판매자로부터 구입될 수 있고 당업자에게 잘 알려져 있다.

다른 유용한 첨가제는 용해 지연제(예, 파라핀), 재흡수 촉진제(예, 4급 암모늄 화합물), 표면 활성제(예, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트), 흡착성 담체(예, 카올린 및 벤토나이트), 보존제, 감미제, 착색제, 향미제(예, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 안정화제(예, 시트르산 또는 시트르산나트륨), 결합제(예, 히드록시프로필메틸셀룰로스) 및 이들의 혼합물과 같은 물질을 포함한다.

초기 배합 단계를 위해 고속 전단 입상화기 내에 성분을 첨가하는 순서에서 상당한 정도의 유연성이 존재한다. 바람직하게는, 고 전단 용기에 약물 물질을 처음에 첨가하지 않는다. 고속 전단 입상화기에서 배합을 위해 전형적인 배합 시간은 약 10분 내지 약 15분이다. 15분 초과의 배합 시간이 사용될 수 있긴 하지만, 배합물이 분리되지 않도록 주의를 기울여야 한다. 입상화기 임펠러 속도는 전형적으로 약 55% 내지 약 65% 단위 능력으로 주행되고, 초퍼는 바람직하게는 가장 느린 속도 설정으로 주행된다. 과다한 임펠러 속도는 배합물의 유동화를 유발할 수 있고 배합물 효능 손실을 일으킨다.

고속 전단 배합 단계 후에, 활성 배합물을 이중 쉘"V" 또는 저장 배합기에서 배합한다. 소-규모 로트는 약 15분 이하동안 성공적으로 배합되긴 하지만, 전형적인 배합 시간은 약 5분이다. 이어서, 활성 배합물에 윤활제를 첨가하고 이중 쉘 "V" 또는 저장 배합기에서 약 5분동안 배합한다.

상기 기재된 방법은 활성 성분의 상당한 분해 없이도 효과적인 혼합 및 더욱 균일한 활성 성분의 분포를 제공한다; 그러나, 장치의 금속 표면(예, 블레이드 및 용기 표면)에 화합물의 부착 또는 흡인으로 인한 활성 성분의 소실은, 특히 저 용량 제제(예를들어, 단위 용량 당 4mg 미만)에 대해 추가의 문제를 나타내었다. 탈크와 같은 활택제의 첨가는 문제점을 해결하지 못하였다. 제제에 탈크를 첨가하는 것이 배합 공정에서 활성 성분의 손실을 감소시키긴 하지만 (효능은 배합된 조성물의 77.2%로부터 91.0%로 증가한다), 탈크는 금속 표면으로의 부착을 완전히 막지 못하였다. 탈크 제제를 배합한 후에 수동 브러싱 단계가 수행될 때, 96.8%로의 효능 증가가 관찰되었으며, 이것은 활성 성분의 약 5% 내지 약 6%가 여전히 금속 표면에 부착되어 있음을 나타낸다. 매우 효능있는 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물의 5 내지 6% 손실은 상당한 것이다. 그러나, 이산화규소 (예를들어, 미국 미들랜드주 콜롬비아의 W.R.그레이스로부터 입수가능한 실로이드(Syloid)^TM 244FP)를 제제에 첨가할 때, 수동 브러싱 단계의 첨가없이도, 배합된 조성물의 77.2%로부터 96.3%로의 효능 증가가 관찰되었다.

분말 배합물의 유동을 개선시키고 정제 중량 변화를 최소화하기 위하여 제약 제제에 이산화규소를 첨가하는 것이 이용되어 왔지만, SiO₂의 혼입(상기 관찰됨)은 뜻밖에 놀랍게도 공정 장치의 금속 표면에 대한 흡수 또는 부착에 기인하는 활성 성분의 손실을 감소시켰다. 각종 이산화규소가 다수의 상업적 판매자로부터 입수가능하고, 당업자에게 잘 알려져 있다. 특히 유용한 이산화규소는 규소 화합물, 예컨대 사염화규소의 증기상 가수분해에 의해 제조된 서브마이크론 흄드 실리카인 콜로이드성 이산화규소이다. 콜로이드성 실리카는 비결정성 분말이고, 캐보트 코포레이션 (Cabot Corporation, 미국 메사츄세츠주 보스톤) (Cab-O-Sil^TM); 데구사 인코포레이티드 (독일 뒤셀도르프) (에어로실(Aerosil)^TM); 이.아이. 듀퐁 앤드 컴퍼니 (미국 델라웨어주 윌밍턴); 및 W.R.그레이스 앤드 컴퍼니 (미국 미들랜드주 콜롬비아) (실로이드(Syloid)^TM)를 포함한 다수의 공급처로부터 통상적으로 입수가능하다. 콜로이드성 이산화규소는 콜로이드성 실리카, 흄드 실리카, 경질 무수 규산, 규산 무수물, 및 흄드 이산화규소로서 또한 알려져 있다. 다양한 상업적 등급의 콜로이드성 이산화규소는 제조 방법을 바꿈으로써 제조된다. 이러한 변형은 실리카 함량, 비중, 굴절율, 색 또는 비결정성 형태에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 이러한 변형은 콜로이드성 이산화규소 제품의 입자 크기, 표면적 및 벌크 밀도를 변화시키는 것으로 알려져 있다. 이산화규소를 위한 평균 입자 크기는 일반적으로 15㎛/벌크 밀도 이하 (약 21.0 lbs/ft³ (336 kg/m³) 이하)이다. 바람직하게는, 이산화규소는 건조 분말의 형태이지만 액체 현탁액은 아니다.

이산화규소는 일반적으로 투여 형태의 약 0.1 내지 약 2중량%의 양, 바람직하게는 약 0.15 내지 약 1.0중량%, 가장 바람직하게는 투여 형태의 약 0.10 내지 약 0.50중량%의 양으로 존재한다.

화학식 I의 화합물의 제조 절차는 미국 특허 5,552,412호 (여기에서 참고문헌으로 인용됨)에 기재되어 있고, 라세믹 혼합물의 분할은 WO 97/16434호에 기재되어 있다. 활성 성분은 그 자체로 사용될 수 있거나 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및(또는) 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "제약학적으로 허용가능한 염"이란, 무기 및 유기 산으로부터 유래된 비-독성 산 부가 염을 가리킨다. 적절한 염 유도체는 할라이드, 티오시아네이트, 술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 아릴술포네이트, 알킬술페이트, 포스포네이트, 일수소-포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스포네이트, 알카노에이트, 시클로알킬알카노에이트, 아릴알코네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 트리플루오로아세테이트 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 타르트레이트(특히, D-타르트레이트) 또는 시트레이트이다. 바람직한 화합물은 라소폭시펜 (시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올)이다. 활성 성분은 일반적으로 약 14% w/w 이하의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 저 용량 용도를 위하여, 활성 성분은 전형적으로 4.0% w/w 미만의 활성 성분의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 0.01% w/w 이상의 활성 성분 및 4% w/w 미만의 활성 성분, 더욱 더 바람직하게는 약 0.01% w/w 이상의 활성 성분 및 약 3.5% w/w 이하의 활성 성분, 가장 바람직하게는 약 0.1% w/w 이상의 활성 성분 및 약 2.5% w/w 이하의 활성 성분의 양으로 제약 조성물에 존재한다.

제약 조성물을 사용하여 단위 용량 당 약 0.05mg 내지 약 10.0mg 활성 성분, 바람직하게는 단위 용량 당 약 0.1mg 내지 약 5.0mg 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태를 제조할 수 있다. 정제 크기 (즉, 단위 용량 형태)는 전형적으로 약 100mg 내지 약 600mg이다. 여기에서 사용된 "저 용량 형태"는 약 5.0mg 미만의 활성 성분을 함유하는 단위 용량을 가리킨다. 전형적인 저 용량 형태는 약 0.01 내지 약 5.0mg 활성 성분, 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 4.0mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 3.5mg, 가장 바람직하게는 약 0.1mg 내지 2.5mg을 함유한다.

예를들어, 0.25mg, 0.1mg 및 0.05mg 정제를 위한 정제 제제는 전형적으로 약 0.14% w/w 활성 성분을 함유하는 배합물로 구성되고, 정제 크기는 적절한 용량을 달성하기 위해 변한다; 반면, 0.5mg 정제 제제는 일반적으로 약 0.68% w/w 활성 성분을 가진 배합물을 함유한다. 최종 제약 조성물 내에서 활성 성분의 농도는 일반적으로 제제에 첨가되는 희석제(예, 락토스)의 양을 증가시키거나 감소시킴으로써 조절된다.

정제는 일반적으로 회전 프레스에서의 압축에 의해 제조된다. 그러나, 정제 형성을 위해 사용되는 구체적인 방법은 비-제한적이고 당업자에게 잘 알려져 있다. 정제의 형성 후에, 정제에 하나 이상의 코팅을 도포한다. 정제에는 향미를 차폐시키고, 실런트로서 작용하고(하거나) 정제 표면 위의 로고 또는 상표를 인쇄하기 위한 수용체로서 작용하기 위해 코팅이 도포될 수도 있다. 일반적인 코팅은 당 코팅 (예, 슈크로스 또는 소르비톨 코팅)이다. 대안적으로, 정제를 필름-형성 보호제(들)로 코팅하여 정제의 용해 성질을 변경시킬 수도 있다. 예를들어, 정제에 예측가능한 기간동안 용해를 견디는 필름-형성 코팅을 도포하고, 그 결과 활성 성분의 지연 또는 지속 방출이 얻어진다. 적절한 필름-형성 보호제는 셀룰로스 (예, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 코팅 제제는 가용화제(예, 트리아세틴), 보존제, 감미제, 향미제, 착색제 및 약물의 세련된 표현을 제공하기 위한 기타 공지된 첨가제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 화합물은 제제 중에 만니톨과 같은 다량의 유쾌한 맛의 물질을 사용함으로써 씹을 수 있는 정제로서 제형될 수도 있다.

바람직하게는, 본 발명의 수성 코팅은 미국 펜실바니아주 웨스트포인트의 컬러콘(Colorcon)에 의해 제조되는 오파드라이(Opadry) II(등록상표) (Y-30-13579-A) 및 오파드라이 클리어(등록상표) (YS-2-19114-A)를 포함한다. 불투명화 코팅으로서 유용한 오파드라이 II(등록상표)는 락토스 일수화물, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 이산화티탄, 트리아세틴 및 FD&C 옐로우 번호 6 알루미늄 레이크를 함유한다. 광택 코팅으로서 유용한 오파드라이 클리어(등록상표)는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 트리아세틴을 함유한다.

대안적으로, 활성 제약학적 배합물을 건조-충전 캡슐(DFC)이라 일컬어지는 경질 쉘 캡슐 내에 충전할 수도 있다. 캡슐 제제 및 제조 공정은 기록된 정제 코어 제제 및 제조 공정과 유사하다. 경질 쉘 캡슐은 젤라틴 및 물 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 물 및 겔화제 (겔란 고무 또는 카라기난)으로 구성될 수 있다.

이러한 캡슐 조성물은 수성 코팅을 사용하지 않는다. 캡슐화되지 않은 제약 조성물은 약 0.3 내지 약 14.0 w/w%의 라소폭시펜, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 약 3.0 w/w%의 붕해제, 약 0.5 w/w%의 활택제, 약 1.0 w/w%의 윤활제 및 약 81.0 w/w% 내지 약 95.0 w/w%의 희석제/충전제를 포함한다.

제약 조성물(또는 제제)를 다양한 방식으로 포장할 수도 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 형태로 제약 조성물을 함유하는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 잘 알려져 있고, 병(플라스틱 및 유리), 샤세, 호일 블리스터 팩 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물로의 무분별한 접근을 막기 위해 접근방지(tamper proof) 조립을 포함할 수도 있다. 또한, 용기는 전형적으로 용기의 내용물 및 적절한 경고 또는 지시를 설명하는 라벨이 그 위에 부착되어 있다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 특히 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관계 질환, 과콜레스테롤혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환의 치료 또는 예방에서 유용하다. 따라서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 제제 및 방법은 상기 기재된 치료 용도를 위한 약제의 제조에서 사용될 수도 있다.

제조된 약제의 치료적 유효량은 치료 또는 예방이 필요한 인간에게 투여될 수도 있다. 여기에서 사용된 용어 "치료적 유효량"이란, 상기 언급된 다양한 병리학적 상태 또는 그의 징후 및 후유증을 억제하거나 방지할 수 있는 활성 성분의 양을 가리킨다. 용어 "억제한다" 또는 "억제하는"이란, 치료되는 개별 상태에 관련되거나 그로부터 생긴 병리학적 상태 또는 증상의 진행을 금지, 처리, 경감, 완화, 정지, 억제, 감속 또는 역전시키거나 심각성을 감소시키는 것을 가리킨다. 그로서, 적절한 경우 의약적 치료 (급성 또는 만성) 및(또는) 예방(방지) 투여 양쪽 모두를 위하여 제약 제제가 사용될 수도 있다. 투여량, 빈도 및 지속기간은 치료되는 상태의 성질 및 심각성, 호스트의 연령 및 건강, 및 활성 성분에 대한 호스트의 내용력과 같은 요인에 따라 변한다. 제약 조성물 또는 약제는 1일 1회 용량, 하루 동안의 다회 용량 또는 심지어 1주 1회 용량으로 주어질 수 있다. 섭생법은 약 2 내지 3일 내지 수주일 이상 동안 지속될 수도 있다. 전형적으로, 조성물을 약 0.25mg 내지 약 10.0mg의 단위 용량으로 1일 1회 인간 환자에게 투여하지만, 환자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 상기 용량은 적절히 변할 수도 있다.

하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조 및 본 발명의 제약 조성물 및 제조 공정에서의 용도를 예증한다. 특정한 SERM 화합물(라소폭시펜)이 본 발명을 예증하기 위해 사용되긴 하지만, 당업자라면 본 발명에 의하여 제약 조성물 내에서 활성 성분의 효능 및 분포 균일성을 증가시킬 수 있는 어떠한 화합물을 위해서도 본 발명의 방법이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 실시예는 어떠한 측면에서도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며 그렇게 해석되어서도 안된다.

시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 ("라소폭시펜")의 제조

라소폭시펜은 미국 특허 5,552,412호에 기재된 바와 같이 제조되고 다음과 같이 재생산되었다.

1.0g의 탄소상 수산화팔라듐을 함유한 무수 에탄올 20mL 중의 1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘 히드로클로라이드 (나폭시덴 히드로클로라이드) (1.0g, 2.16밀리몰)의 용액을 20℃에서 60psi(0.41MPa)하에 19시간동안 수소화하였다. 여과 및 증발에 의해 863mg (93%)의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틱}피롤리딘을 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.50-3.80(s,3H), 3.85(s,3H), 4.20-4.40(m,3H), 6.80-7.00(m,3H); MS 428(P⁺¹)

0℃의 메틸렌 클로라이드 25mL 중의 400mg (0.94밀리몰)의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘의 용액에, 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소 1.0M 용액 4.7ml (4.7밀리몰)을 교반하에서 적가하였다. 실온에서 3시간후에, 반응물을 100mL의 급속 교반 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 287mg (74% 수율)의 라소폭시펜을 유리 염기로서 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.35(dd,1H), 4.00(t,2H), 4.21(d,1H), 6.35(ABq,4H).

염기의 용액을 디옥산 중의 과량의 4N HCl로 처리한 다음 증발 건조시키고 에테르 분쇄함으로써 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조하였다 (MS: 415[P⁺¹]).

대안적으로, 하기 기재된 절차를 사용하여 라소폭시펜을 제조할 수도 있다.

1-[2-[4-(6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조: 무수 CeCl₃(138g, 560밀리몰)과 THF(500mL)의 혼합물을 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 별개의 플라스크에서, THF(1000mL)중의 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘 (100g, 370밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 20분에 걸쳐 n-BuU (헥산 중의 2.6M, 169mL, 440밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 15분 후에, 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃로 냉각된 CeCl₃ 슬러리에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. -78℃의 THF (1000mL)중의 6-메톡시-1-테트랄론 (65.2g, 370밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 아릴세륨 시약에 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고 총 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트^TM 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 3N HCl (500mL) 및 Et₂O (500mL)를 첨가하였다. 15분동안 교반한 후에 층을 분리하였다. 수성 층을 Et₂O (2x)로 더욱 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 6-메톡시-1-테트랄론 (22g)을 제공하였다. 수성 층을 5N NaOH로 pH 12로 염기화하고, 15% 수성 (NH₄)₂CO₃ (1000mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 불순물을 증류 제거하여 (110℃ 내지 140℃, @0.2mmHg) 생성물을 수득하였다 (74g, 57%).

¹H-NMR (250MHz, CDCl₃): δ 7.27 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.92-6.99 (m, 3H), 6.78 (d,J=2.6Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 5.92 (t, J=4.7Hz, 1H), 4.15 (t Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.81 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).

1-[2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조: THF (700mL) 중의 1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘 (23g, 72밀리몰)의 용액에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (21.22g, 60.55밀리몰)을 소량씩 가하였다. 반응물을 60시간동안 교반하였다. THF의 도움을 받아 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 회백색 고형물을 CH₂Cl₂ 및 MeOH에 용해시키고, 셀라이트로부터 여과해내었다. 유기 용액을 0.5N 수성 HCl로 세척한 다음 포화 NaHCO₃ (수성)으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 갈색 고형물 (21.5g, 83%)을 제공하였다.

¹H-NMR (250MHz, CDCl₃): δ 7.14 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.71 (d,J=2.2Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.17 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.85 (m, 4H).

1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘 히드로클로라이드 (나폭시덴 히드로클로라이드)의 제조: THF (300mL)중의 1-[2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리돈 (19g, 44밀리몰), 페닐붕산 (7.0g, 57밀리몰) 및 테트라키스(트리페틸포스포늄)팔라듐 (1.75g, 1.51밀리몰)의 혼합물에 H₂O(100mL)중의 Na₂CO₃ (13g, 123밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 H₂O에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축하여 17.96g의 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 EtOAc의 1:1 혼합물(250mL)에 용해시키고, Et₂O 중의 1N HCl (100mL)를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후에, 생성물을 용액으로부터 결정화하고, 11g의 물질을 여과에 의해 수집하였다. 모액을 그 부피의 반으로 농축하여 추가로 7.3g의 생성물을 제공하였다.

시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘의 제조: 1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸]피롤리딘 히드로클로라이드 (나폭시덴 히드로클로라이드) (75g, 162밀리몰)을 1000mL의 EtOH 및 300mL의 MeOH에 용해시켰다. 탄소 상의 건조 Pd(OH)₂를 첨가하고, 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 상에서 50℃ 및 50psi (0.34MPa)하에 68시간동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고 용매를 진공하에 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO₃ (수성)으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체를 수득하였다 (62.6g, 90%).

시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올의 제조: 시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 (12g, 28밀리몰), 아세트산 (75mL) 및 48% HBr (75mL)의 혼합물을 100℃에서 15시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 얻어진 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 히드로브로마이드 염 (9.6g, 69%)를 CHCl₃/MeOH에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (수성)과 함께 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CHCl₃/MeOH로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 생성물을 회백색 발포체로서 수득하였다.

¹H-NMR (250MHz, CDCl₃): δ 7.04 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d,J=8.3Hz, 2H), 6.50 (m, 3H), 6.28 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.14 (d, J=4.9Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.24 (dd, J=12.5, 4.1Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.14(m, 1H), 1.88(m, 4H), 1.68(m, 1H).

하기 실시예는 통상적인 습식 입상화 공정 및 용액 습식 입상화 공정을 본 발명(건식 입상화 공정)과 비교한 것이다.

실시예 1

실시예 1에서 사용된 하기 물질들을 하기 기재된 상응하는 공급원으로부터 수득하였다:

아비셀^TM PH101 FMC 파마슈티칼 (미국 펜실바니아주 필라델피아)

(미세결정성 셀룰로스)

락토스 패스트 플로^TM 316 포어모스트 코포레이션(미국 위스콘신주 바라부)

마그네슘 스테아레이트 말린크로트(Mallinckrodt)

(미국 미조리주 세인트루이스)

히드록시프로필 셀룰로스 허큘리스 인코포레이티드

(미국 버지니아주 호프웰)

소듐 크로스카르멜로스 FMC 파마슈티칼 (미국 펜실바니아주 필라델피아)

β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 미국 특허 6,153,746호에 기재된

방법을 사용하여 제조됨

이산화규소 그레이스 데이비슨(Grace Davison)

(미국 미들랜드주 콜롬비아)

프로솔브^TM 50 펜웨스트 (미국 뉴저지주 패터슨)

(규산화 미세결정성 셀룰로스)

라소폭시펜 통상적인 습식 입상화 공정 (비교 공정)

하기 성분들을 기재된 순서대로 고 전단 배합기에 첨가하였다.

락토스 5.000g

미세결정성 셀룰로스 17.432g

소듐 크로스카르멜로스 1.000g

히드록시프로필 셀룰로스 1.250g

이산화규소 0.125g

라소폭시펜 0.068g

혼합물을 약 15분동안 배합하였다. 배합 동안에, 적절한 양의 물(약 63% w/w 건조 배합물)을 8.5분에 걸쳐 첨가한 다음, 추가로 30초 동안 연속적으로 배합하여 원하는 습윤 질량을 달성하였다. 습윤 질량을 진공하에(약 50밀리바(mB)) 약 2% 미만의 수분 수준으로 건조시켰다. 0.04인치 (0.10cm) 스크린 및 1750rpm 속도로 설정된 둥근 테두리 임펠러가 장착된 원뿔형 분쇄기를 통해 건조된 과립을 분쇄하였다. 혼합물을 튜블라(Turbula) 혼합기 상에서 150cc 유리 병에서 약 10분동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트(0.125g)을 혼합물에 첨가한 다음 약 5분동안 배합하였다. 이어서, 킬리안(Kilian)^TM T100 정제 프레스(미국 펜실바니아주 호르샴의 킬리안 앤드 컴퍼니 인코포레이티드로부터 입수가능함)를 사용하여 활성 배합물을 정제로 압축하였다.

용액 습식 입상화 공정에서의 라소폭시펜 약물 (비교 공정)

믹서가 장착된 250mL 유리 비이커에 물(100mL)을 첨가하였다. 교반하는 동안, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르(0.452g)을 첨가한 다음 라소폭시펜(0.113g)을 첨가하고 β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 및 라소폭시펜이 용해되어 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 하기 성분들을 기재된 순서대로 고 전단 배합기에 첨가하였다.

락토스 5.000g

규산화 미세결정성 셀룰로스 17.540g

소듐 크로스카르멜로스 1.000g

히드록시프로필 셀룰로스 1.250g

혼합물을 약 2분동안 배합하였다. 배합하는 동안에, 라소폭시펜:물 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 50℃ 강제 열풍 오븐에서 약 1% 미만의 수분 수준으로 습윤 덩어리를 건조시켰다. 0.055인치 (0.14cm) 스크린 및 1750rpm 속도로 설정된 둥근 테두리 임펠러가 장착된 원뿔형 분쇄기를 통해 건조된 과립을 분쇄하였다. 마그네슘 스테아레이트(0.125g)을 혼합물에 첨가한 다음 약 5분동안 배합하였다. 이어서, 메니스티(Manesty)^TM F-프레스 정제 프레스 (미국 일리노이주 호프만 이스테이트의 토마스 엔지니어링 인코포레이티드로부터 입수가능함)를 사용하여 활성 배합물을 정제로 압축하였다.

라소폭시펜 건식 입상화 공정

락토스 1052.25g

미세결정성 셀룰로스 375.00g

크로스카르멜로스 소듐 45.00g

이산화규소 7.50g

라소폭시펜 5.25g

락토스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 이산화규소를 5분동안 배합하였다. 이어서 라소폭시펜을 첨가하고 약 15분동안 배합하였다. 활성 배합물을 고 전단 배합기로부터 방출하고, 이중 쉘 "V" 배합기에서 약 5분동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트 (7.50g)를 활성 배합물에 첨가하고 약 5분동안 배합하였다. 활성 배합물을 벡터 프뢴드(Vector Freund)^TM 롤러 압축기 장치에서 롤러 압축하고, 0.033" (0.084cm) 스크린이 장착된 회전 입상화기를 통해 분쇄하였다 (양쪽 모두 미국 아이오와 매리언의 벡터 코포레이션으로부터 입수가능함). 활성 과립을 이중 쉘 "V" 배합기에서 약 5분동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트 (7.50g)의 다른 분량을 과립에 첨가하고 약 5분동안 배합하였다. 최종 배합물을 킬리안^TM T100 회전 프레스 상에서 정제로 압축하였다.

생체내 및 제조 성능 및 화학적 안정성을 기초로 하여 라소폭시펜 제제의 성분들을 선택하였다. 약물 물질은 자유 라디칼의 존재 또는 금속 불순물의 존재에 기인하여 산화에 대해 민감성을 나타내며, 이것은 킬레이트화를 통해 자유 라디칼 형성으로 간접적으로 유도될 수 있다. 붕해제, 크로스카르멜로스 소듐은 소듐 전분 글리콜레이트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 붕해제에 비하여 약물 물질과 화학적으로 더욱 안정한 것으로 입증되었다. 추가로, 가소제의 선택을 통해 산화적 분해를 최소화하기 위해 정제 필름 코팅 시스템이 고안되었다. 트리아세틴은 화학적 안정성을 근거로 하여 선택된 가소제이고 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다른 가소제에 비하여 더욱 안정한 것으로 입증되었다.

하기 표 I은 3개의 상이한 공정에 대해 관찰된 고압 액체 크로마토그래피에 의한 안정성 결과를 요약한다.

라소폭시펜 안정성의 비교
제조 공정	건식 입상화	통상적인 습식 입상화 (비교)	용액 습식 입상화에서의 약물(비교)
약물 부하량 %	0.14	0.28	0.068
전체 초기 불순물 %	0.02	입수되지 않음	0.95
5℃에서의 전체 불순물 %	12개월에서 0.13	6주일에서 0.54	6주일에서 1.43
30℃에서의 전체 불순물 %	12개월에서 0.13	6주일에서 1.21	6주일에서 2.03
40℃/75%RH에서의 전체 불순물 %	6개월에서 0.41	6주일에서 4.3	6주일에서 3.10
50℃에서의 전체 불순물 %	6개월에서 0.39	6주일에서 5.26	6주일에서 4.25

하기 표 II는 상이한 붕해제에 의한 라소폭시펜 제제의 안정성 결과를 요약한다.

라소폭시펜 안정성의 비교
2성분 혼합물	라소폭시펜:크로스카르멜로스 소듐 1:10 비율	라소폭시펜:소듐 전분 글리콜레이트 1:10 비율	라소폭시펜:폴리비닐 피롤리돈 1:10 비율
5℃에서의 전체 불순물 %	6주일에서 검출되지 않음	6주일에서 검출되지 않음	6주일에서 검출되지 않음
40℃/75%RH에서 전체 불순물 %	6주일에서 검출되지 않음	6주일에서 4.75	6주일에서 0.72

하기 표 III은 필름 코팅된 라소폭시펜 정제 제제의 안정성 결과를 요약한다.

라소폭시펜 필름 코팅된 정제 안정성의 비교
약물 부하량 %	1.42	0.34
필름 코팅 가소제	폴리에틸렌 글리콜	트리아세틴
5℃에서 전체 불순물 %	12주에서 0.06	6개월에서 0.08
30℃에서 전체 불순물 %	12주에서 0.34	6개월에서 0.2
40℃/75%RH에서 전체 불순물 %	12주에서 1.74	6개월에서 0.2

하기 예시된 바와 같이 본 발명의 속방성 저 용량 제제를 제조하였다.

1. 적절한 크기의 고 전단 배합기에 하기 순서대로 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 이산화규소를 첨가하고, 적절한 임펠러 및 입상화기 속도에서 5분간 배합하였다.

2. 라소폭시펜 타르트레이트를 도입하고 적절한 임펠러 및 입상화기 속도에서 15분동안 배합하였다.

3. 활성 배합물을 고 전단 배합기로부터 방출하였다.

4. 활성 배합물을 적절한 크기의 이중 쉘 또는 저장 배합기에 넣고 5분간 배합하였다.

5. 마그네슘 스테아레이트의 반을 활성 배합물에 첨가하고 5분간 배합하였다.

6. 활성 배합물을 적절한 롤러 압축기 장치 상에서 적절한 롤러 압력, 롤러 속도 및 공급 속도에서 압축하였다.

7. 활성 압축물을 20메쉬 (0.033") 스크린 또는 그의 균등물이 장착된 적절한 분쇄기를 통해 분쇄하였다.

8. 분쇄된 활성 배합물을 적절한 크기의 이중 쉘 또는 저장 배합기에 넣고 5분간 배합하였다.

9. 마그네슘 스테아레이트의 나머지 반을 분쇄된 활성 배합물에 첨가하고 5분간 배합하였다.

10. 최종 배합물을 100mg의 중량에서 적절한 크기의 기구가 장착된 회전 정제 프레스 상에서 압축하였다.

11. 정제 코어를 적절한 크기의 필름-코팅 장치에서 필름 코팅하였다. 적절한 양의 불투명화 및 광택화 필름 코팅을 정제에 도포하였다.

실시예 번호 1

라소폭시펜 0.25mg 필름 코팅된 정제 조성물:

성분	등급	Mg/정제	기능
라소폭시펜 타르트레이트¹	화이자	0.341	활성 화합물
무수 락토스²	NF/USP/Eu/JP	70.159	희석제/충전제
미세결정성 셀룰로스	NF/Eu/JP	25.000	희석제/충전제
크로스카르멜로스 소듐	NF/Eu/JP	3.000	붕해제
이산화규소	NF/Eu	0.500	활택제
마그네슘 스테아레이트	NF/Eu/JP	1.000	윤활제
오파드라이II(등록상표)(Y-30-13579-A)(락토스 일수화물)(히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2910-15 cP)(이산화티탄)(트리아세틴)(FD&C 옐로우 번호 6 알루미늄 레이크 15%-18%)	화이자(NF/Eu/JP)(USP/Eu/JP) (USP/Eu/JP)(USP/Eu/JPE)(21CFR, E110)	4.000(1.60)(1.12)(0.94)(0.32)(0.02)	불투명화 코팅(희석제/충전제)(중합체)(불투명화제)(가소제)(착색제)
오파드라이 클리어(등록상표)(YS-2-19114-A)(히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910-15cP)(트리아세틴)	화이자 (NF/Eu/JP) (USP/Eu/JPE)	0.500 (0.45) (0.05)	광택 코팅 (중합체) (가소제)
전체		104.500
1. 73.4%의 이론적 효능을 기초로 함2. 라소폭시펜 타르트레이트 중의 약간의 효능 변화를 위해 조절된 중량

실시예 번호 2

라소폭시펜 0.5mg 필름 코팅된 정제 조성물:

성분	등급	Mg/정제	기능
라소폭시펜 타르트레이트¹	화이자	0.681	활성 화합물
무수 락토스²	NF/USP/Eu/JP	69.819	희석제/충전제
미세결정성 셀룰로스	NF/Eu/JP	25.000	희석제/충전제
크로스카르멜로스 소듐	NF/Eu/JP	3.000	붕해제
이산화규소	NF/Eu	0.500	활택제
마그네슘 스테아레이트	NF/Eu/JP	1.000	윤활제
오파드라이II(등록상표)(Y-30-13579-A)(락토스 일수화물)(히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2910-15 cP)(이산화티탄)(트리아세틴)(FD&C 옐로우 번호 6 알루미늄 레이크 15%-18%)	화이자(NF/Eu/JP)(USP/Eu/JP) (USP/Eu/JP)(USP/Eu/JPE)(21CFR, E110)	4.000(1.60)(1.12)(0.94)(0.32)(0.02)	불투명화 코팅(희석제/충전제)(중합체)(불투명화제)(가소제)(착색제)
오파드라이 클리어(등록상표)(YS-2-19114-A)(히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910-15cP)(트리아세틴)	화이자 (NF/Eu/JP) (USP/Eu/JPE)	0.500 (0.45) (0.05)	광택 코팅 (중합체) (가소제)
전체
1. 73.4%의 이론적 효능을 기초로 함2. 라소폭시펜 타르트레이트 중의 약간의 효능 변화를 위해 조절된 중량

실시예 14 내지 17에 기재된 정제와 비교를 위하여, 통상적인 속방성 투여 형태 정제화 부형제를 사용하여, 대조 1 정제를 형성하였다.

상기 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 설명을 위해 비제한적으로 사용된 것이며, 이러한 용어 및 표현의 사용은, 여기에 나타내고 기재된 특징 및 그의 일부의 균등물을 배제하는 것으로 의도되지 않고, 본 발명의 범위는 단지 하기 청구의 범위에 의해서만 정의되고 한정되는 것으로 이해된다.

Claims

약 0.3w/w% 내지 약 14.0w/w%의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 약 3.0w/w%의 붕해제, 약 0.5w/w%의 활택제, 약 1.0w/w%의 윤활제 및 약 81.0w/w% 내지 약 95.0w/w%의 희석제/충전제를 함유하는 정제 코어 또는 캡슐 충전물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 붕해제가 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨으로 구성된 군에서 선택되고; 활택제는 이산화규소, 탈크 및 옥수수 전분으로 구성된 군에서 선택되고; 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성유, 경질 광물유, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트로 구성된 군에서 선택되고; 희석제/충전제는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 압축가능한 당, 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 폴록사머 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 구성된 군에서 선택되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐이고; 활택제가 이산화규소이고; 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고; 희석제/충전제는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스인 제약 조성물.
약 0.3w/w% (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 약 70 w/w% 락토스; 약 25 w/w% 미세결정성 셀룰로스; 약 3 w/w% 크로스카르멜로스 소듐; 약 0.5 w/w% 이산화규소; 및 약 1.0 w/w% 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어 또는 캡슐 충전물을 포함하는 제약 조성물.
약 0.7w/w% (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 약 70 w/w% 락토스; 약 25 w/w% 미세결정성 셀룰로스; 약 3 w/w% 크로스카르멜로스 소듐; 약 0.5 w/w% 이산화규소; 및 약 1.0 w/w% 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어 또는 캡슐 충전물을 포함하는 제약 조성물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 조성물이 정제이고 정제가 코팅된 것인 제약 조성물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올이 D-타르트레이트 염의 형태인 제약 조성물.