BG108297A - Метод за получаване на фармацевтичен състав с ниска доза, равномерно разпределение и активност на лекарственото средство - Google Patents
Метод за получаване на фармацевтичен състав с ниска доза, равномерно разпределение и активност на лекарственото средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG108297A BG108297A BG108297A BG10829703A BG108297A BG 108297 A BG108297 A BG 108297A BG 108297 A BG108297 A BG 108297A BG 10829703 A BG10829703 A BG 10829703A BG 108297 A BG108297 A BG 108297A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- phenyl
- active ingredient
- cis
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 title description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 2-piperidin-1-yl-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- HMBSMLATJKWAHH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 HMBSMLATJKWAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical group [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 2
- WRASVFOICVIUGY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCCC2=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 WRASVFOICVIUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- UMKXSOXZAXIOPJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol Chemical compound C1CCCC2=CC(O)=CC=C21 UMKXSOXZAXIOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZHDTHYEUOKLNV-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)CCOC1=CC=C(C=C1)C1N(CCC2=CC(=CC=C12)O)C1=CC=C(C=C1)F.C1CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound N1(CCCC1)CCOC1=CC=C(C=C1)C1N(CCC2=CC(=CC=C12)O)C1=CC=C(C=C1)F.C1CCCC2=CC=CC=C12 TZHDTHYEUOKLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 1-[2-[4-[(1r,2s)-6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPIZYZVKMASNP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 NAPIZYZVKMASNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OAWCMXCTQPOKQN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CCCC2=CC(OC)=CC=C21 OAWCMXCTQPOKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Методът включва използване на силициев диоксид за намаляване на загубата на активен ингредиент по време на производствения процес. Методът е особено полезен за изготвяне на състави за таблетки с ниска доза. а
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за метод за получаване на фармацевтичен състав с равномерно разпределение и активност на лекарственото средство, който включва получаване на състави и на съответните медикаменти от тях, по-специално методи и състави за използване при получаване на състави с ниска доза за таблетки, които съдържат силициев диоксид с цел да се намали загубата на активен ингредиент по време на производствения процес.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
US 5,552,412 описва клас от потентни и орално активни селективни към естрогенни рецептори модулатори (SERMS) (например, производни на тетрахидронафтален-2-ол), които са полезни при лечение или превенция на рак на гърдата, остеопороза, затлъстяване, сърдечно-съдово заболяване, хиперхолестеролемия, ендометриоза и заболяване на простата. Тези специфични SERMS представляват интерес поради тяхната подобра орална бионаличност спрямо съществуващите понастоящем търговски SERMS (например ралоксифен). Описаните в US 5,552,412 SERMS са много активни, което позволява използване на форми с ниски дози. Обаче, формулирането на състави с интервал от ниски дози е затруднено, поради необходимостта да се поддържа постоянна активност и равномерно разпределение на лекарствения продукт по време на процеса на получаване. От особено значение е загубата на активен ингредиент от полепване или абсорбция върху металните повърхности, което става по време на смесването (например, контакт с металните лопати на бъркалката на смесителя и повърхностите на съда). Въпреки че в малка апаратура е възможно включването на етап на ръчно очистване с четка за да се използва активния ингредиент, полепнал по металните повърхности, в голяма производствена апаратура ръчното почистване нито е ефикасно, нито е желано. Процесите в течно състояние свеждат до минимум загубата на лекарствено средство по време на производствения процес; обаче, съединенията, които са чувствителни към окисление (например, производни на тетрахидронафтален-2-ол), не могат да се произвеждат с течно-фазов процес поради разлагане на активния ингредиент. Следователно, необходимо е подобрено формулиране и процес, при който е сведено до минимум полепването на активните ингредиенти върху металните повърхности по време на производството на медикаменти, поспециално, тези, които съдържат ниски дози.
РЕЗЮМЕ
Настоящето изобретение предлага метод за получаване на фармацевтичен състав с равномерно разпределение и активност на лекарственото средство. Методът включва (в следния ред) етапите: (1) смесване на силициев диоксид и поне един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител в гранулатор с голяма скорост на срязване за подходящо време (около 5 минути) за получаване на сместа;
(2) добавяне на активен ингредиент в гранулатора и смесване за определено допълнително време (около 10 до 15 минути) за образуване на активната смес; (3) прехвърляне на активната смес от гранулатора в смесителя; (4) евентуално, добавяне към
активната смес на един или повече допълнителни фармацевтично допустими ексипиенти, носители или разредители; и (5) смесване за подходящо време (около 5 минути), при което се образува фармацевтичен състав с равномерно разпределение на активния ингредиент и равномерна активност. Получената смес на състава по-нататък се преработва в желаните форми на единични дози. В една предпочетена форма на дозиране активният ингредиент присъства в количество от около 0.01 to 10.0 mg за единична доза (за предпочитане от около 0.05 до около 5.0 mg, попредпочетено от около 0.05 до около 4.0 mg, още попредпочетено от около 0.1 до около 3.5 mg, и найпредпочетено от около 0.1 до около 2.5 mg за единична доза) и силициевият диоксид присъства в количества от около 0.1 до около 2 тегловни % за единична доза (по-предпочетено от около 0.15 до около 1.0 тегл.% за единична доза и найпредпочетено от около 0.25 до около 0.75 тегл.% за единична доза).
В друга реализация на настоящето изобретение се предлага фармацевтичен състав, който е получен с помощта на метода, описан по-горе. По-специално, получен е фармацевтичен състав с ниска доза, който съдържа активен ингредиент (за предпочитане лазофоксифен), силициев диоксид, и най-малко един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител, в който активният ингредиент присъства в количество по-малко от 4.0 % тегл./тегл. (за предпочитане > около 0.01% тегл./тегл. активен ингредиент и < 4% тегл./тегл. активен ингредиент, попредпочетено > около 0.01% тегл./тегл. активен ингредиент и <
3.5% тегл./тегл. активен ингредиент, най-предпочетено > около 0.1% тегл./тегл. активен ингредиент и < около 2.5% тегл./тегл. активен ингредиент) и силициевият диоксид присъства в количесто от около 0.1 до около 2 тегловни процента.
В още една реализация на настоящето изобретение се предлага медикамент, който е получен по горе описания метод под формата на единични дози, по специално на дози с ниско съдържание на лекарственото средство.
Дефиниции
Терминът “равномерно разпределение”, както е използван тук, се отнася за смес, която отговаря на изискванията на FDA (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, published August 1999) за 10 проби на индивидуални смеси, които постигат 90-110% активност от теоретичната сила с RSD от < 5% за всички проби на смеси.
Терминът “равномерна активност” се отнася за смес, която запазва ниво на активност на лекарственото вещество поголямо или равно на около 90% по време на производствения процес.
Изразът “фармацевтично допустим” означава че веществото или съставът трябва да бъде химично съвместим и/или токсикологично съвместим с другите ингредиенти, съдържащи се в състава и/или с бозайника, който ще бъде лекуван с него.
Терминът “активен ингредиент” се отнася за терапевтично активно съединение, както и за неговите предлекарства и за фармацевтично допустими соли, хидрати и солвати на съединението и пред-лекарствата.
Терминът “съответен период от време” или “подходящ период от време” се отнася за период от време, който е необходим за достигане на желания ефект или резултат. Например, сместа се разбърква докато се постигне равномерно разпределение на активността, което се постига в един качествено приемлив срок за дадено приложение или използване на сместа.
Терминът “единична доза” или “единично дозиране”, както се използва тук, се отнася за физически дискретна единица, която съдържа предврително определено количество активен ингредиент, изчислено така че да предизвика желания терапевтичен ефект. Единичната доза или единичното дозиране може да бъде под формата на таблетка, капсула, пликче и т.н., които тук се обозначават като “форма за единично дозиране”.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ
Настоящето изобретение предлага метод за поддържане на еднородност и равномерна активност по време на получаването на фармацевтичен състав, който съдържа активен ингредиент с висока активност. Методът включва начини за намаляване на загубата от активни ингредиенти, които полепват по металните повърхности на апаратурата по време на производствения процес на фармацевтичния състав или медикамент. Активните ингрединти от особен интерес са SERM съединения с дадената по-долу Формула (I):
но
(I) където Е и В са независимо избрани от СН и N; R1 е водород, хидрокси, флуоро или хлоро; и G е
техно пред-лекарство или фармацевтично допустима сол, хидрат или солват на съединението или пред-лекарството.
Предпочетени съединения са цис-6-(4-флуоро-фенил)-5[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси) -фенил]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-ол; цис-6-фенил-5-[4(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-ол; цис-1-[6'-пиролидиноетокси-3'-пиридил]-2-фенил-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1 -(4'-пиролидиноетоксифенил )-2-(4-флуорфенил)-6-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин; цис-6-(4-хидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-ол; и 1 -(4'-пиролидиноетоксифенил)-2-фенил-6-хидрокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин. По-предпочетено съединение е цис-6фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол; негово пред-лекарство или фарма7 цевтично допустима сол, хидрат или солват на съединението или пред-лекарството.
Съединенията с Формула (I) са много активни съединения, поради което се налага специално манипулиране, за да се намали въздействието върху оператора по време на производствения процес. Освен това, съединенията с Формула (I) могат да бъдат чувствителни към окисление, което води до ограничаване или изключване използването на течности и материали, които съдържат пероксидни онечиствания (например, полиетилен гликоли) по време на производството на лекарствения продукт. Обичайните методи за производство на таблетки обикновено включват етап на мокро или сухо гранулиране преди пресоването на таблетките.
Видовете процеси на смесване за сухо гранулиране могат да се разделят на две големи категории: (i) прекъснат и (ii) непрекъснат процес. Във фармацевтичната индустрия се използват преобладаващо прекъснати процеси, при които смесването на една част от партидата или цялата партида от състава се извършва наведнаж. В смесител за прекъснат процес движението на частиците се постига чрез въртене на цялата външна част или на тялото. За схемите и описанието на различните типове смесители за прекъснат процес виж Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Lieberman, H.A., L. Lachman, and J.B. Schwartz (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp 40-57(1990).
В смесителите за сухо гранулиране от типа смесване/ смилане/смесване обикновено се използват следните етапи:
(1) прекарване на активния ингредиент през подходящо оразмерено сито и след това се смесва в смесител (например, двоен смесител с кожух) за подходящо време, при което се получава сместа;
(2) пресяване на сместа от ексипиенти през подходящо оразмерено сито и добавяне на порция от пресятата смес ексипиенти в смесителя, съдържащ активния ингредиент;
(3) смесване на компонентите за подходящо време;
(4) пресяване на активната смес през подходящо оразмерено сито;
(5) зареждане на смесителя с половината от оставащата смес ексипиенти, след което се поставя пресятата активна смес от етап (4);
(6) смесване на компонентите за определено време;
(7) добавяне останалата пресята смес ексипиенти към активната смес и продължаване на смесването за определено време в смесителя;
(8) пресяване на сместа от етап (7) през мелница;
(9) смесване на активната смес от етап (8) за определено време в смесителя; и (10) добавяне на останали допълнителни ексипиенти, носители или разредители до постигането на приемливо разпределение (хомогенизиране) на материалите. Обикновените смесители за сухо гранулиране от типа смесване/смилане/смесване имат някои недостатъци. Например, процесът е трудоемък, при операциите се образува прах, което застрашава оператора от излагане на въздействието на активния ингредиент и увеличеното време на контакт с металните повърхности увеличава риска от загуба на активност. Освен това, се наблюдават процеси на сегрегиране при смеси с широко разпределение по размер на частиците и големи разлики в плътността на частиците. Въртящите се барабанни смесители обикновено не са подходящи за системи от фино раздробени частици, защото те нямат достатъчно голяма сила на срязване за да намалят агломерирането на частиците и ако праховете са свободно течащи добавянето на ниски дози активни ингредиенти ще изисква серийно разреждане.
При използване на процеса за сухо гранулиране, описан по-горе, за смесване на състав, съдържащ съединение с Формула (I), по време на гранулирането на частиците се наблюдава неравномерно разпределяне на активността. При процеса на мокро гранулиране възможността за въздействие на активния ингредиент е намалена, но самият активен ингредиент е в контакт с течности и разтворен кислород, което увеличава вероятността за окисление на съединението. Опитите да се намали химическата нестабилност на съединението с Формула (I) в процеса на мокрото гранулиране са неуспешни. Обаче, Заявителят установява, че използването на смесител за мокро гранулиране с голяма сила на срязване за водене на сух процес се отразява благоприятно както при предпазването на оператора от въздействието на лекарството, така и при намаляване на разлагането на активния ингредиент поради окисление, което се наблюдава при обикновените процеси на сухо и мокро гранулиране.
Високоскоростните гранулатори са стационарни смесители с кожух с голяма бъркалка със загребващи лопати, които смесват ингредиентите, елиминират мъртвите обеми в контейнера и подготвят съдържанието на смесителя за интимно смесване на ингредиентите с помощта на високоскоростна бъркалка с режещите лопати. Смесителят развива голяма скорост на смесване и осигурява интимно смесване на твърдите компоненти. В смесител от вертикален тип (например, съоръжение доставено от LODIGE Industries, Paderborn, Germany; NIRO Inc., Columbia, MD; and DIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Germany), въртящите се разбъркващи перки смесват частиците центрофужно с голяма скорост, което води до силно флуидизирано завихряне на материала. Режещите перки, които се въртят с голяма скорост, прекъсват циркулацията на материала нагоре и отклоняват движението на продукта във вертикална посока. За поподробно описание виж Record, Р.С., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65 (1979). Други подходящи високоскоростни гранулатори са Spectrum и Pharma Matrix (и двата се доставят от Niro Pharma Systems, Columbia, MD).
Настоящето изобретение предлага сух процес, който се състои от следните етапи:
(1) смесване на най-малко един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител във високоскоростен гранулатор за определено време;
(2) добавяне на активния ингредиент в гранулатора и смесване за определено време до образуване на активна смес;
(3) прехвърляне на активната смес от гранулатора в смесител;
(4) евентуално добавяне към сместа на един или повече допълнителни фармацевтично допустими ексипиенти, носители или разредители; и (5) смесване за определено време до образуване на крайния фармацевтичен състав с равномерно разпределение на активния ингредиент в състава.
Крайният фармацевтичен състав се преработва във форми за единично дозиране (например, таблетки, капсули или пликчета) и след това се опаковат за разпространение. Етапът за производството им варира в зависимост от специфичната форма на единичната доза. Например, таблетката обикновено се получава чрез пресоване под налягане в желаната форма, докато капсулата и пликчето изискват само просто напълване. Специалистите в тази област са добре запознати с методите, които се използват при производството на разнообразните видове форми за единично дозиране.
Активната смес обикновено включва един или повече фармацевтично допустими ексипиенти, носители или разредители. Използваният специфичен носител, разредител или ексипиент зависи от начина и целта на прилагане на активния ингредиент. По принцип, формулирането на таблетката включва материали като разредители, свързващи вещества, смазки, дезинтегратори и техни смеси. Подходящи разредители са различните видове нишесте, лактоза, манитол, каолин, калциев фосфат или сулфат, неорганични соли (например, натриев хлорид), прахообразна захар и прахообразни целулозни производни. За да се осигури еднородно съдържание на сместа, се предпочита използването на частици на лекарственото вещество със среден обемен диаметър по-малък или равен на 30 микрона. Предпочетени разредители са микрокристална целулоза (например, Avicel® PH 102 или РН101, доставена от FMC Pharmaceutical, Philadelphia, РА) и лактоза. Средният размер на частиците на микрокристалната целулоза обикновено варират от около 90 μιη до около 200 цт. Подходящи видове лактоза са безводна лактоза (около 152 цт средно), лактоза монохидрат и сушена със спрей лактоза (например, Fast Flo lactose, около 87 pm средно, доставяна от Foremost Corp., Baraboo, WI).
При желание може да се добави свързващо вещество. Подходящи свързващи вещества са целулози (например, целулоза, метилцелулоза, етилцелулоза, и хидроксиметилцелулоза), полипропилпиролидон, поливинилпиролидон, желатин, гума арабика, полиетилен гликол, нишесте, захари (например, лактоза, захароза, фруктоза и гликоза), натурални и синтетични гуми (например, акация, алгинати и гума арабика) и восъци.
Обикновено във съставите за таблетки се използват смазки, за да се предотврати залепването на таблетката и буталото в матрицата. Подходящи смазки са плъзгащи вещества като талк, магнезиев и калциев стеарат, стеаринова киселина, лека безводна силициева киселина и хидрогенирани растителни масла. Предпочетена смазка е магнезиевият стеарат.
Към състава може да се добави и дезинтегратор, който спомага за раздробяването на дозиращата форма и освобождаването на активното съединение. Подходящи дезинтегратори са нишестета (например, царевично или картофено нишесте и хидроксипропил нишесте), глини, целулози (например, целулоза, дървесна целулоза, метил или етилцелулоза, хидроксипропилцелулоза с ниска степен на заместване и карбоксиметилцелулоза), агар, алгини (например, алгинова киселина), прахообразна природна пемза, катионообменни смоли, цитрусов пулп, бентонит, натриев бикарбонат, калциев фосфат, калциев цитрат, натриев лаурил сулфат и гуми (например гуар гума).
Други полезни добавки са материали, служещи като агенти за забавено разтваряне (например, парафин), ускорители на резорбцията (например, кватернерни амониеви съединения), повърхностно активни вещества (наример, цетилов алкохол, глицерол моностеарат и натриев лаурил сулфат), абсорбиращи носители (например, каолин и бентонит), презервативи, подсладители, оцветители, ароматизатори (например, лимонена киселина или натриев цитрат) свързващи вещества (например, хидроксипропилметил целулоза) и техни смеси.
При реда на добавяне на компонентите във високоскоростния гранулатор за началния етап на смесване има голяма гъвкавост. Предпочетено лекарственото вещество не се добавя най-напред във високоскоростния смесител. Типичното време за смесване във високоскоростния гранулатор е от около 10 минути до около 15 минути. Могат да се използват и времена по-големи от 15 минути, но трябва да се внимава да не се влоши смесването. Скоростта на въртене на перките на бъркалката на гранулатора обикновено е 55% до около 65% от максималните им възможности, а режещите перки се движат с най-ниската възможна скорост. По-високата скорост на перките може да предизвика флуидизиране на сместа и да доведе до загуба на активност на сместа.
След етапа на високоскоростно смесване активната смес се прехвърля в двоен “V” смесител с кожух или в обикновен смесител и разбъркването продължава. Типичното време за разбъркване е около 5 минути, въпреки че малки партиди се смесват добре за около 15 минути. Тогава се добавя смазка към активната смес и разбъркването продължава за още около 5 минути в двоен “V” смесител с кожух или в обикновен смесител.
u.
Описаният по-горе процес осигурява ефективно смесване и по-равномерно разпределение на активния ингредиент без съществено разлагане на активния ингредиент; обаче, загубата на активен ингредиент поради залепване и адхезия на съединението към металните повърхности на съоръжението (например, лопатите или повърхността на съда) е причина за търсене на по-добро решение, особено за съставите с ниско съдържание на активен ингредиент (например, по-малко от 4 mg на единична доза). Добавянето на плъзгащо вещество като талк не решава проблема. Въпреки че добавянето на талк към състава намалява загубата на активен ингредиент в процеса на смесване (активността се увеличава от 77.2% до 91.0 % на смесения състав), талкът не предотвратява напълно адхезията към металната повърхност. Когато се използва ръчно почистване с четка, това води до увеличаване на активността на смесения състав с талк до 96.8%, което показва, че около 5% до около 6% от активния ингредиент остава залепнал към металната повърхност. 5-6% загуба на много активен ингредиент каквито са съединенията с Формула (I) е значителна. Обаче, когато към състава се добави силициев диоксид (например, Syloid™ 244FP, доставен от W.R. Grace, Columbia, MD) се наблюдава повишаване на активността на смесвания състав от 77.2% до 96.3% без да е необходим етап от ръчно манипулиране с четка.
Добавянето на силициев диоксид към фармацевтични състави се използва за подобряване на течливостта на прахообразните смеси и намаляване на отклоненията в теглото на една таблетка, но включването на SiCL (както е посочено погоре) неочаквано и изненадващо се оказа ефективно за намаляването на загубата на активен ингредиент поради абсорбция или полепване към металните повърхности на производственото съоръжение. Търговските фирми предлагат различни марки силициев диоксид, които са известни на специалистите. Особено полезен е колоидният силициев диоксид, който представлява субмикронен изпарен силициев диоксид, който се получава чрез парофазна хидролиза на силициево съединение, например силициев тетрахлорид. Колоидният силициев диоксид е аморфен прах, който се доставя от различни източници, включително Cabot Corporation, Boston, МА (Cab-O-Sil™); Degussa, Inc., Dsseldorf, Germany (Aerosil™); E.I. DuPont & Co., Wilmington, DE; and W. R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid™). Между другото колоидният силициев диоксид е известен също като колоиден силикагел, изпарен силициев диоксид, лека безводна силициева киселина, силициев анхидрид. Чрез модифициране на производствения процес се произвеждат голям брой търговски марки на колоиден силициев диоксид. Тези модификации не променят съдържанието на силициев диоксид, специфичното тегло, индекса на рефракция, цвета или аморфната форма. Обаче, известно е че тези модификации променят размера на частиците, размера на повърхността и обемното тегло на продуктите от колоиден силициев диоксид. Средният размер на частиците за силициевия диоксид обикновено е по-малък или равен на около 15 цт/обемно тегло (по-малък или равен на около 21.0 lbs./ft3 (336 kg/m3)). За предпочитане е силициевият диоксид да бъде под формата на сух прах, а не течна суспензия.
Обикновено силициевият диоксид присъства в дозиращата форма в количество от около 0.1 до около 2 тегл.%, за предпочитане в количество от около 0.15 до около 1 тегл.% и най-добре в количество от около 0.25 до около 0.75 тегл.% от дозиращата форма.
Методиките за получаване на съединения с Формула (I) са описани в цитирания тук САЩ Патент No. 5,552,412, а разделянето на рацемичните смеси е описано в WO 97/16434. Активният ингредиент може да бъде използван per se или под формата на негова фармацевтично допустима сол, солват и/или хидрат. Терминът “фармацевтично допустима сол” се отнася за
нетоксични адиционни соли с киселини, получени от неорганични или органични киселини. Подходящи соли са халогениди, тиоцианати, сулфати, бисулфати, сулфити, бисулфити, арулсулфонати, алкилсулфати, фосфонати, монохидрогенфосфати, дихидрогенфосфати, метафосфати, пирофосфонати, алканоати, циклоалкилалканоати, арилалканоати, адипати, алгинати, аспартати, бензоати, фумарати, гликохептаноати, глицерофосфати, лактата, малеати, никотинати, оксалати, палмитати, пектинати, пикрати, пивалати, сукцинати, тартарати, цитрати, камфорати, камфорсулфонати, диглюконати, трифлуороацетати и други подобни. Предпочетена сол на съединенията с Формула (I) е тартаратът (по-специално, D-тартарат) или цитратът. Предпочетено съединение е лазофоксифен (цис-6-фенил-5-[4(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-
2-ол). Активният ингредиент обикновено присъства във фармацевтичния състав в количество по-малко или равно на около 10 тегл./тегл.%. За приложение с ниско дозиране активният ингредиент обикновено е в количество по-малко от 4.0 тегл./тегл.%, по-предпочетено > около 0.01 тегл./тегл.% и < около 3.5 тегл./тегл.%, най-предпочетено > около 0.1 тегл./тегл.% и < около 2.5 тегл./тегл.% активен ингредиент.
Фармацевтичният състав може да се използва за получаването на форми от единични дози, съдържащи около 0.05 mg до около 10.0 mg активен ингредиент за единична доза, предпочетено около 0.1 mg до около 5.0 mg активен ингредиент за единична доза. Размерът на таблетката (т.е. формата на единичната доза) е обикновено между около 100 mg и 600 nig. Използваната тук “форма на единична доза” се отнася за единична доза, съдържаща по-малко от около 5.0 mg активен ингредиент. Типичната форма с ниска доза съдържа между около 0.05 mg и около 4.0 mg, по-предпочетено между около 0.1 mg и около 3.5 mg, най-предпочетено между около 0.1 mg и 2.5 mg.
Например, състав за таблетки от 0.25 mg, 0.1 mg и 0.05 mg обикновено съдържа смес с около 0.14 тегл./тегл.% активен ингредиент и размерът на таблетката се променя така, че да се достигне желаното дозиране; докато състав за таблетка от 0.5 mg обикновено съдържа 0.68 тегл./тегл.% активен ингредиент. Концентрацията на активния ингредиент в крайния фармацевтичен състав се регулира чрез увеличаване или ф намаляване на количеството разредител (например, лактоза) добавено към състава.
Таблетките обикновено се приготвят чрез компресия в ротационна преса. Но специфичният метод за приготвяне на таблетки може да бъде различен и това е известно на специалистите. След образуване на таблетките те често се обвиват с едно или повече покрития. Покритието се слага за да маскира миризмата, да действа като запечатващо средство и/или да действа като носител за отпечатване на лого или търговска марка върху повърхността. Обикновено покритието е захарно (например, захароза или сорбитол). Друга
възможност е таблетката да се покрие с филмообразуващ защитен агент(и) за да се модифицира способността за разтваряне. Например, таблетката може да се покрие с филмообразуващо покритие, което е устойчиво към разтваряне за определено време като по този начин се постига забавено или удължено освобождаване на активния ингредиент. Подходящи филмообразуващи защитни агенти са целулози (например, хидроксипропилметил целулоза, хидроксипропил целулоза, метилцелулоза), поливинилпиролидон и етилакрилат-метилметактилатни съполимери. В състава на покритието може да има и добавки като солюбилизиращи агенти (например, триацетин), презервативи, подсладители, ароматизиращи вещества, оцветители и други известни добавки, които придават елегантен външен вид на медикамента. Съединенията могат да се включат в състави за таблетки, които се дъвчат, чрез използване на голям брой вещества с приятен вкус като манитол.
Друга възможност е активната фармацевтична смес да се пълни в капсули. Няма ограничение за видовете капсули и методите за тяхното напълване, те са добре известни на специалистите от фармацевтичното производство.
Фармацевтичният състав (или рецептура) може да се опакова по различни начини. Обикновено, една опаковка за разпространение включва контейнер, който съдържа фармацевтичния състав в подходяща форма. Подходящите контейнери са познати на специалистите и могат да бъдат материали като шишета (пластмасови или стъклени), пликове, фолийни блистерни опаковки и други подобни. Контейнерът може да се бъде подходящо защитен от нежелан контакт със съдържанието му. Освен това, върху контейнера обикновено има подходящ етикет, който описва съдържанието му и необходимите предупреждения и инструкции.
Фармацевтичните състави, съдържащи съединенията с Формула (I), описани тук, са полезни при лечение или превенция на заболявания като рак на гърдата, остеопороза, затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания, хиперхолестеролемия, ендометриоза и заболяване на простата. Съответно, фармацевтичните състави и методите, описани тук, включващи съединенията с Формула (I), могат да се използват за производство на медикамент за терапевтично приложение, описано по-горе. Терапевтично ефективно количество от медикамента се приема от хора, имащи нужда от подобно лечение или превенция. Терминът “терапевтично ефективно количество”, както е използван тук, се отнася за количество активен ингредиент, което може да инхибира или предотврати различни патологични нарушения или техни симптоми и последствия, дадени по-горе. Терминът “инхибира” се отнася за възпрепятстване, лечение, облекчение, подобрение, прекъсване, ограничаване, забавяне или задържане на прогресирането или намаляване на тежестта на патологичното заболяване или симптомите, свързани с него или като резултат от болестта. Фармацевтичните състави могат да се прилагат както за медицинско лечение (на акутни или хронични заболявания), така и за профилактика (превенция). Дозата, честотата на приемане и продължителността варират в зависимост от фактори като природата и тежестта на заболяването, което се лекува, възрастта и общото състояние на здравето на пациента и поносимостта му към активния ингредиент. Фармацевтичният състав или медикамент може да се дава в единична доза на ден или на многократни дневни дози. Режимът за лечение може да продължи от около 2-3 дни до няколко седмици или по-дълго. Обикновено съставът се приема от пациента един до четири пъти дневно с единична доза от около 0.05 mg до около 50 mg, но дозата може да се променя в зависимост от възрастта, теглото и медицинското състояние на пациента, както и от начина на приемане на медикамента. Предпочетеният режим за пациента е дневно приемане от около 0.25 mg за kg до около 25 mg за kg.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията с Формула (I) и тяхното използване във фармацевтични състави и при методите за получаване на настоящето изобретение. Въпреки че в случая за илюстрация се използва едно специфично SERM съединение (лазофоксифен), на специалистите трябва да е ясно, че изобретеният процес може да се използва за всяко друго съединение, при което ще се получи по-добра равномерност на активността и разпределението на активния ингредиент във фармацевтичния състав съгласно настоящето изобретение. Примерите по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението и не могат да се приемат по този начин.
ПРИМЕРИ
Получаване на (цис-6-фен11Л-5-[4-(2-пиролидин-1-илетокси) фенил!-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол) (“лазофоксифен
Лазофоксифенът се получава както е описано в САЩ Патент No. 5,552,412 и методът е възпроизведен по-долу.
Разтвор на 1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален-1-ил)фенокси]етил]пиролидин хидрохлорид (нафоксиден хидрохлорид) (1.0 g, 2.16 mmol) в 20 mL абсолютен алкохол, съдържащ 1.0 g паладиев хидроксид върху въглен се хидрира при 60 psi (0.41 MPa) при 20°С за 19 часа. След филтруване и изпаряване се получава 863 mg (93%) цис-1-{2[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1 -ил)фенокси]етил} пиролидин.
’H-NMR (CDC13) : δ 3.50-3.80 (m, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 4.204.40 (m, ЗН), 6.80-7.00 (m, ЗН); MS 428 (Р+').
Към разтвор на 400 mg (0.94 mmol) цис-1-(2-(4-(6метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1 -ил)-фенокси] етил} пиролидин в 25 mL метален хлорид при 0°С се добавя на капки при разбъркване 4.7 ml (4.7 mmol) 1.0 М разтвор на борен трибромид в метален хлорид. След разбъркване 3 часа при стайна температура реакционната смес се излива при интензивно разбъркване в 100 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на 287 mg (74% добив) лазофоксифен като свободна база.
’H-NMR (CDCI3): δ 3.35 (dd, 1 Η), 4.00 (t, 2H), 4.21 (d, 1 Η), 6.35 (ABq, 4H). Съответната хидрохлоридна сол се получава след обработка на разтвор на базата с излишък на 4N НС1 в диоксан, след което се изпарява до сухо и се тритурира с етер (MS: 415 [ΡΉ]).
Лазофоксифенът може да се получи по друг начин съгласно методиката, описана по-долу.
Получаване на 1-[2-[4-(6-метокси-3,4-дихидронафтален-
1-ил)фенокси]етил]пиролидин: Смес на безводен СеС13 (138 g, 560 mmol) и THF (500 mL) се разбърква интензивно за 2 часа. В отделна колба разтвор на 1-[2-(4-бромофенокси)етил]пиролидин (100 g, 370 mmol) в THF (1000 mL) се охлажда до -78°С и бавно се добавя n-BuU (2.6 М в хексани, 169 mL, 440 mmol) в продължение на повече от 20 мин. След 15 мин разтворът се добавя с тръбичка към охладената до -78°С смес на СеС1з и реакционната смес се разбърква 2 часа при -78°С. С помощта на тръбичка към арилцериевия реагент се добавя разтвор на 6метокси-1-тетралон (65.2 g, 370 mmol) в THF (1000 mL). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква за общо 16 часа. Сместа се филтрува през слой от Celite™. Филтратът се концентрира под вакуум и се добавя 3N НС1 (500 mL) и Et2O (500 mL). След 15 мин разбъркване слоевете се разделят. Водният слой понататък се измива с Et2O (2х). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират до получаване на 6-метокси-1-тетралон (22 g). Водният слой се алкализира до pH 12 с 5N NaOH и се добавя 15% воден (NH4)2CO3 (1000 mL). Водната смес се екстрахира с СН2С12 (2х). Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува и концентрира до получаването на кафяво масло. Онечистванията се отделят чрез дестилация (110 - 140°С @0.2 mm Hg), при което се получава продукта (74 g, 57%).
'Н NMR (250 MHz, CDC13): δ 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.926.99 (m, 3H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 (t Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
Получаване на 1-[2-[4-(2-бромо-6-метокси-3,4-дихидронафтален-1-ил)фенокси]етил]пиролидин: Пиридиниев бромид пербромид (21.22 g, 60.55 mmol) се добавя на порции към разтвор на 1-{2-[4-(6-метокси-3,4-дихидронафтален-1-ил) фенокси]етил]пиролидин (23 g, 72 mmol) в THF (700 mL). Реакционната смес се разбърква 60 часа. Утайката се филтрува през слой от Celite™ в присъствие на THF. Сивкавото вещество се разтваря в СН2С12 и МеОН и се филтрува през Celite™. Органичният слой се измива с 0.5N aq НС1, след това с наситен NaHCO3 (aq). Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува и концентрира, при което се получава кафяво вещество (21.5 g, 83%).
'Н NMR (250 MHz, CDC13): δ 7.14 (d, >8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, >8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, >2.2 Hz, 1 H), 6.55 (m, 2H), 4.17 (t, >6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96 m, (4H), 2.66 (m, 4 H), 1.85 (m, 4H).
Получаване на 1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален-1-ил)фенокси]етил]пиролидин хидрохлорид (Нафоксиден хидрохлорид): Към смес от 1-[2-[4-(2-бромо-6-метокси-
3,4-дихидронафтален-1-ил)фенокси]етил}пиролидин (19 g, 44 mmol), фенилборна киселина (7.0 g, 57 mmol), и тетракис (трифенилфосфониев) паладий (1.75 g, 1.51 mmol) в THF (300 mL) се добавя Na2CO3 (13 g, 123 mmol) в H2O (100 mL). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник 18 часа. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с Н2О и след това с наситен солен разтвор. Органичният разтвор се суши (MgSO4), филтрува и концентрира до получаването на 17.96 g кафяво вещество. Остатъкът се разтваря в 1:1 смес на СН2С12 и EtOAc (250 mL) и се добавя IN НС1 в Et2O (100 mL). След 2 часа разбъркване продуктът се оставя да кристализира от разтвора и след филтруване се получава 11 g материал. След концентриране на матерната луга до половината от обема й се получава допълнително още 7.3 g продукт.
Получаване на цис-1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4тетрахидронафтален-1 -ил)фенокси]етил]пиролидин: 1 -[2-[4-(6метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален-1-ил)фенокси]етил] пиролидин хидрохлорид (нафоксиден хидрохлорид) (75 g, 162 mmol) се разтваря в 1000 mL EtOH и 300 mL МеОН. Добавя се сух Р0(ОН)г върху въглен и сместа се хидрогенира в клатачка Parr при 50°С и 50 psi (0.34 MPa) в продължение на 68 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Celite™ и разтворителите се отделят под вакуум. Полученото бяло вещество се разтваря в СН2СЬ и разтворът се измива с наситен NaHCO3 (aq). Органичният разтвор се суши (MgSO4), филтрува и концентрира, при което се получава сивкаво вещество (62.6 g, 90%).
Получаване на цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол: Смес от цис-
1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1-ил) фенокси]етил}пиролидин (12 g, 28 mmol), оцетна киселина (75 mL), и 48% НВг (75 mL) се нагрява при 100°С в продължение на 15 часа. Разтворът се охлажда и получената бяла утайка се събира след филтруване. Хидробромидната сол (9.6 g, 69%) се разтваря в СНС13/МеОН и се разбърква с наситен NaHCO3 (aq). Слоевете се разделят и водният слой по-нататък се екстрахира с СНС13/МеОН. Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4), филтруват и концентрират, при което се получава продукта като сивкава пяна.
'Н NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7.04 (m, ЗН), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J =8.3 Hz, 2H), 6.50 (m, 3H), 6.28 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J=12. 5,4.1 Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 4H), 2.14 (m, Ш), 1.88 (m, 4H), 1.68 (m, 1H).
В следващите примери са сравнени традиционния процес на гранулиране и мокрия процес на гранулиране с метода от настоящето изобретение (сух процес на гранулиране).
Пример 1
Следните материали, използвани в Пример 1, могат да се получат от съответните източници, изброени по-долу:
Avicel PHI01 FMC (микрокристална целулоза) Лактоза Fast Flots 316 Магнезиев стеарат Хидроксипропил целулоза Натриева кроскармелоза β-циклодекстрин сулфобутил етер силициев диоксид ProSolv™ 50 (силицифирана микрокристална целулоза)
Pharmaceutical (Philadelphia,РА)
Foremost Corp. (Baraboo, WI)
Mallinckrodt (St. Louis, MO) Hercules Inc. (Hopewell, VA) FMC Pharmaceutical (Philadelphia,PA) получен по метода, описан в
U.S. Patent No. 6,153,746
Grace Davison (Columbia, MD)
Penwest, Patterson, NJ
Обикновен процес за мокро гранулиране на лазофоксифен (Сравнителен процес)
Във високоскоростен смесител се добавят следните ингредиенти в дадения ред.
| лактоза | 5.000 g |
| микрокристална целулоза | 17.432 g |
| натриева кроскармелоза | 1.000 g |
| хидроксипропил целулоза | 1.250 g |
| силициев диоксид | 0.125 g |
| Лазофоксифен | 0.068 g |
Сместа се разбърква за около 15 минути. По време на разбъркването се добавя подходящо количество вода (приблизително 63 тегл./тегл.% спрямо сухата смес) в продължение на повече от 8.5 минути и след това разбъркването продължава още 30 секунди за да се получи желаната омокрена маса. След това мократа маса се суши под вакуум до съдържание на влага по-малко от 2% (около 50 милибара (тВ)). Сухият гранулат се смила в конична мелница, снабдена с 0.04 инчово (0.10 10 cm) сито и турбинна бъркалка със заоблени ръбове и скорост на въртене 1750 грш. Сместа се разбърква за около 10 минути в стъклено шише с вместимост 150 сс с помощта на Turbula миксер. Към сместа се добавя магнезиев стеарат (0.125 g) и се разбърква за около 5 минути. След това активната смес се пресова в таблетки при използване на таблетъчна машина KilianT Т100 (доставена от Kilian & Co., Inc., Horsham, PA).
Процес на мокро гранулиране на лекарственото средство
Лазофоксифен (Сравнителен процес)
В стъклена чаша от 250 ml, снабдена с бъркалка, се налива вода (100 mL). При разбъркване се добавя βциклодекстрин сулфобутил етер (0.452 g) и след това лазофоксифен (0.113 g) и разбъркването продължава до пълното разтваряне на циклодекстрин сулфобутил етера и лазофоксифена до получаване на разтвор. Следните ингредиенти се добавят в реда на изброяването във високоскоростен смесител.
лактоза силифицирана микрокристална целулоза 17.540 g натриева кроскармелоза 1.000 g хидроксипропил целулоза 1.250 g 27
Сместа се рабърква за около 2 минути. При разбъркване се добавя разтвора на лазофоксифена във вода за повече от 3 минути. Мократа маса се суши до съдържание на влага помалко от 1% при 50°С в сушилня с продухване на горещ въздух. Сухият гранулат се смила в конична мелница, снабдена с 0.055 инчово (0.14 cm) сито и турбинна бъркалка със заоблени ръбове и скорост на въртене 1750 грш. Към сместа се добавя магнезиев стеарат (0.125 g) и се разбърква за около 5 минути. След това активната смес се пресова в таблетки при използване на таблетъчна машина Manesty™ F-Press (доставена от Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL).
Процес на сухо гранулиране на Лазофоксифен
Във високоскоростен смесител се добавят следните ингредиенти в дадения ред.
| лактоза | 1052.25 g |
| микрокристална целулоза | 375.00 g |
| натриева кроскармелоза | 45.00 g |
| силициев диоксид | 7.50 g |
| Лазофоксифен | 5.25 g |
Лактозата, микрокристалната целулоза, натриевата кроскармелоза и силициевият диоксид се смесват за около 5 минути. След това се добавя лазофоксифена и разбъркването продължава около 15 минути. Активната смес се изважда от високоскоростния смесител и смесването продължава още около 5 минути в двоен “V” смесител с кожух. Към активната смес се добавя магнезиев стеарат (7.50 g) и се разбърква за около 5 минути. Активната смес се валцова с помощта на Vector Freund roller compactor и се смила във въртящ се гранулатор, снабден с 0.033 (0.084 cm) сито (доставени от
Vector Corp., Marion, IA). Активният гранулат се разбърква за около 5 минути в двоен “V” смесител с кожух. Към гранулата се добавя нова порция магнезиев стеарат (7.50 g) и разбъркването продължава още 5 минути. Получената смес се таблетира в ротационна преса KilianT™ Т100.
Таблица 1, дадена по-долу, сумира резултатите от изследване на стабилността при трите различни процеса с помощта на течна хроматография под високо налягане.
Таблица 1
| Сравнение на стабилността на лазофоксифена | |||
| Производствен процес | Сухо гранулиране | Традиционно мокро гранулиране (сравнителен) | Мокро гранулиране с разтвор на лекарството (сравнителен) |
| Натоварване с процент лекарство | 0.14 | 0.28 | 0.068 |
| Общ процент начално онечистване | 0.02 | няма данни | 0.95 |
| Общ процент онечистване при 5°С | 0.13 след 12 месеца | 0.54 след 6 седмици | 1.43 след 6 седмици |
| Общ процент онечистване при 30°С | 0.13 след 12 месеца | 1.21 след 6 седмици | 2.03 след 6 седмици |
| Общ процент онечистване при 40°С/ 75% RH | 0.41 след 6 месеца | 4.3 след 6 седмици | 3.10 след 6 седмици |
| Общ процент онечистване при 50°С | 0.39 след 6 месеца | 5.26 след 6 седмици | 4.25 след 6 седмици |
Claims (14)
1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1 -(4'-пиролидиноетоксифенил)-2(4-флуорфенил)-6-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин; цис-6-(4-хидроксифенил)-5 - [4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-ол; и 1 -(4'-пиролидиноетоксифенил)-2-фенил-6-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин; техни пред-лекарства или фармацевтично допустими соли, хидрати или солвати на споменатото съединение или пред-лекарство.
(1) смесване на силициев диоксид и най-малко един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител във високоскоростен гранулатор за около 5 минути до получаване на еднородна смес;
(1) смесване на силициев диоксид и най-малко един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител във високоскоростен гранулатор за определено време до получаване на еднородна смес;
1. Метод за получаване на фармацевтичен състав с равномерно разпределение и активност на лекарственото средство, който се състои от етапи в следния ред:
2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1 -ил-етокси)-фенил]5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1 -ил-етокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-ол; цис-1 -[6'-пиролидиноетокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-хидрокси-
(2) добавяне на активния ингредиент в гранулатора и смесване за около 10 до около 15 минути до образуване на активна смес;
2. Метод за получаване на фармацевтичен състав с равномерно разпределение и активност на лекарственото средство, който се състои от етапи в следния ред:
(2) добавяне на активния ингредиент в гранулатора и смесване за определено време до образуване на активна смес;
3. Метод съгласно Претенция 1 или 2, в който споменатият активен ингредиент е селективен модулатор на естроген рецептори.
(3) прехвърляне на активната смес от гранулатора в смесител;
(3) прехвърляне на активната смес от гранулатора в смесител;
4. Метод съгласно Претенция 3, в който споменатият селективен модулатор на естроген рецептори е съединение с
Формула (I)
НО (I) където Е и В са независимо избрани от СН и N; R1 е водород, хидрокси, флуоро или хлоро; и G е или
31 пред-лекарство или фармацевтично допустима сол, хидрат или солват на споменатото съединение или споменатото предлекарство.
(4) евентуално добавяне към активната смес на един или повече допълнителни фармацевтично допустими ексипиенти, носители или разредители; и (5) смесване за около 5 до около 15 минути до образуване на фармацевтичен състав с равномерно разпределение на активния ингредиент и равномерна активност.
(4) евентуално добавяне към активната смес на един или повече допълнителни фармацевтично допустими ексипиенти, носители или разредители; и (5) смесване за определено време до образуване на фармацевтичен състав с равномерно разпределение на активния ингредиент и равномерна активност.
5. Метод съгласно Претенция 3, в който споменатият селективен модулатор на естроген рецептори е избран от групата, която се състои от цис-6-(4-флуоро-фенил)-5-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-
6. Метод съгласно Претенция 5, в който споменатият селективен модулатор на естроген рецептори е цис-6-фенил-5[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол; негово пред-лекарство или фармацевтично допустима сол, хидрат или солват на споменатия селективен модулатор на естроген рецептори или на споменатото пред-лекарство.
7. Метод съгласно Претенция 6, в който споменатият селективен модулатор на естроген рецептори е D-тартаратна * сол на цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)фенил]’ 5,6,7,8-тетрахидронафта-лен-2-ол.
8. Метод съгласно всяка една от предходните претенции, който се състои още от етап на изготвяне от споменатия фармацевтичен състав на форма на единична доза.
9. Метод съгласно всяка една от предходните претенции, при който активният ингредиент присъства в споменатата форма на единична доза в количество от около ф 0.01 до около 10.0 mg.
10. Метод съгласно всяка една от предходните претенции, при който активният ингредиент присъства в споменатата форма на единична доза в количество от около 0.1 до около 3.5 mg.
11. Метод съгласно всяка една от предходните претенции, при който силициевият диоксид присъства във ф формата на единична доза в количество от около 0.1 до около 2 тегл.%.
12. Фармацевтичен състав с ниска доза, който съдържа активен ингредиент, силициев диоксид и поне един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител, и активният ингредиент присъства в количество по-малко от 4.0 тегл./тегл.% и силициевият диоксид присъства в количество от около 0.1 до около 2 тегл.%.
13. Фармацевтичен състав, съдържащ D-тартаратна сол на цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)фенил]5,6,7,8-тетрахидронафта-лен-2-ол, силициев диоксид и поне един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител, където D-тартаратната сол на цис-6-фенил-5-[4-(2пиролидин-1 -ил-етокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2ола е в количество по-малко или равно на около 10 тегл./тегл.% и силициевият диоксид е в количество от около 0.1 до около 2 тегл. процента.
14. Фармацевтичен състав с ниска доза, съдържащ Dтартаратна сол на цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафта-лен-2-ол, силициев диоксид и поне един фармацевтично допустим ексипиент, носител или разредител, където D-тартаратната сол на цис-6фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ола е в количество по-малко от около 4.0 тегл./тегл.% и силициевият диоксид е в количество от около 0.1 до около 2 тегл. процента.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28784101P | 2001-05-01 | 2001-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108297A true BG108297A (bg) | 2005-07-29 |
Family
ID=23104578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108297A BG108297A (bg) | 2001-05-01 | 2003-10-28 | Метод за получаване на фармацевтичен състав с ниска доза, равномерно разпределение и активност на лекарственото средство |
Country Status (44)
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1487790B1 (en) | 2002-03-28 | 2010-03-03 | Pfizer Products Inc. | Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| CA2652657A1 (en) * | 2006-05-17 | 2008-11-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of preparing a food product |
| US8951562B2 (en) * | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
| FI20080351A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi |
| FI20070521L (fi) | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| CA2671727C (en) * | 2006-12-20 | 2016-02-16 | Genpharm Ulc | A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d |
| US20080181972A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Valentina Amico | Compositions and Methods for Maintaining, Strengthening, Improving, or Promoting Eye Health |
| LT2487166T (lt) | 2007-02-23 | 2016-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai |
| SG190618A1 (en) | 2008-05-02 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
| CA2723409C (en) * | 2008-05-09 | 2016-11-08 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus for dry granulation |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| RS57142B1 (sr) | 2008-06-06 | 2018-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutski dozni oblik u vidu kapsule koji sadrži formulaciju suspenzije indolinon derivata |
| WO2010094535A1 (en) * | 2009-01-29 | 2010-08-26 | Ucb Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| ES2520990T3 (es) * | 2009-01-29 | 2014-11-12 | Ucb Pharma, S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina |
| US20140350945A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Professional Compounding Centers Of America | System and Method for Validation of Pharmaceutical Composition Formulations |
| CN103830196A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 王志刚 | 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法 |
| CN106176649B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-04-17 | 北京斯利安药业有限公司 | 叶酸vb12片及其制备方法 |
| BR112019015904A2 (pt) * | 2017-02-17 | 2020-03-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Sistemas e métodos para a fabricação de comprimidos, incluindo comprimidos farmacêuticos |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725555A (en) * | 1967-08-01 | 1973-04-03 | Ciba Geigy Corp | Bactericidal compositions and method of killing bacteria using bis-(phenoxyphenyl) carbonates |
| US3725556A (en) * | 1970-11-12 | 1973-04-03 | D Hanssen | Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets |
| US4013785A (en) * | 1975-03-21 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same |
| GB1570993A (en) * | 1976-05-21 | 1980-07-09 | Fisons Ltd | Pharmaceutical tablet formulation |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5107331A (en) * | 1989-03-07 | 1992-04-21 | The Color Group | Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5928668A (en) * | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| JPH10204082A (ja) * | 1996-10-25 | 1998-08-04 | Eli Lilly & Co | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| PT889056E (pt) * | 1997-07-01 | 2006-07-31 | Pfizer Prod Inc | Processo para produzir um,a ciclodextrina. |
| US6300367B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
| US6555551B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
-
2002
- 2002-03-13 OA OA1200300274A patent/OA12596A/en unknown
- 2002-03-13 YU YUP-815/03A patent/YU81503A/sh unknown
- 2002-03-13 EP EP02702671A patent/EP1383482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 KR KR1020037014223A patent/KR100568380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EE EEP200300537A patent/EE200300537A/xx unknown
- 2002-03-13 UA UA2003109816A patent/UA75135C2/uk unknown
- 2002-03-13 ES ES02702671T patent/ES2286226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 MX MXPA03009391A patent/MXPA03009391A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 AP APAP/P/2003/002900A patent/AP2003002900A0/en unknown
- 2002-03-13 CZ CZ20032959A patent/CZ20032959A3/cs unknown
- 2002-03-13 DE DE60221238T patent/DE60221238T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 JP JP2002584892A patent/JP2004531537A/ja not_active Ceased
- 2002-03-13 NZ NZ528886A patent/NZ528886A/en unknown
- 2002-03-13 DK DK02702671T patent/DK1383482T3/da active
- 2002-03-13 CA CA002445519A patent/CA2445519C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 AT AT02702671T patent/ATE367152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 PT PT02702671T patent/PT1383482E/pt unknown
- 2002-03-13 IL IL15839002A patent/IL158390A0/xx unknown
- 2002-03-13 AU AU2002236166A patent/AU2002236166B2/en not_active Ceased
- 2002-03-13 EA EA200301040A patent/EA005949B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 GE GE5339A patent/GEP20053654B/en unknown
- 2002-03-13 BR BR0209283-2A patent/BR0209283A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 CN CNB028092554A patent/CN1240375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 PL PL02366453A patent/PL366453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 SK SK1355-2003A patent/SK286536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 HU HU0401391A patent/HUP0401391A3/hu unknown
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000766 patent/WO2002087546A2/en active Application Filing
- 2002-04-23 US US10/131,556 patent/US7037530B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 TW TW091108572A patent/TWI264311B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DO DO2002000389A patent/DOP2002000389A/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101574A patent/AR033288A1/es unknown
- 2002-04-29 GT GT200200078A patent/GT200200078A/es unknown
- 2002-04-29 PA PA20028544401A patent/PA8544401A1/es unknown
- 2002-04-30 PE PE2002000368A patent/PE20021137A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 UY UY27277A patent/UY27277A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/000766A patent/TNSN03106A1/fr unknown
- 2003-10-07 ZA ZA200307819A patent/ZA200307819B/en unknown
- 2003-10-09 IS IS6985A patent/IS6985A/is unknown
- 2003-10-21 HR HR20030858A patent/HRP20030858A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 NO NO20034709A patent/NO20034709L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 BG BG108297A patent/BG108297A/bg unknown
- 2003-10-28 MA MA27375A patent/MA27017A1/fr unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004826A patent/ECSP034826A/es unknown
-
2004
- 2004-10-30 HK HK04108533A patent/HK1065705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-13 US US11/302,894 patent/US7176221B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7176221B2 (en) | Low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| US7553500B2 (en) | Pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| AU2002236166A1 (en) | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |