ES2520990T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina Download PDF

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Monique Berwaer
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Valery Barillaro
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Abstract

Una composición farmacéutica oral, en forma de comprimido sólido, que comprende un ingrediente activo y 0,1% a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, como excipiente, con respecto al peso total de la composición; siendo el ingrediente activo un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmulas (I),**Fórmula** en donde, R1 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R2 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 o -CN; R3 es alquilo C1-10; R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10.

Description

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DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 2-oxo-1-pirrolidina
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, a un procedimiento de la preparación de uno de los mismos y a uno de sus usos terapéuticos.
La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726 describe derivados de 2-oxo1-pirrolidina y métodos para su preparación. Particularmente, describe el compuesto (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido bajo la denominación común internacional de Brivaracetam.
La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 2005/121082 describe un procedimiento de preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y particularmente describe un procedimiento de preparación de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-pirrolidin-1-il]butanamida conocida bajo la denominación común internacional de Seletracetam.
Los derivados de 2-oxo-1-pirrolidina son por consiguiente particularmente útiles en la industria farmacéutica.
El Brivaracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. U.S. National Institutes of Health: "Clinical Study in Healthy Volunteers to Investigate the Neurocognitive Effects of a New Antiepileptic Drug: Brivaracetam", ClinicalTrialsFeeds.org, 27 de octubre de 2008 (http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT00736931) describe comprimidos que comprenden el fármaco antiepiléptico brivaracetam. Un estudio clínico evaluó la eficacia y toxicidad de Brivaracetam (5, 20 y 50 mg al día) en el tratamiento auxiliar de pacientes adultos con ataques convulsivos parciales resistentes al tratamiento, con o sin generalización secundaria. Brivaracetam también es eficaz en el tratamiento de pacientes con neuralgia posherpética.
Seletracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Se realizaron dos estudios con Seletracetam en epilepsia evaluando la eficacia y toxicidad de Seletracetam en el tratamiento auxiliar de ataques convulsivos parciales en pacientes adultos muy resistentes al tratamiento que actualmente reciben hasta tres fármacos antiepilépticos simultáneos.
Uno de los objetivos de la invención es una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral para obtener una liberación inmediata de substancias farmacéuticamente activas.
Teniendo en cuenta que Brivaracetam y Seletracetam están clasificados como BCS I, la disolución in vitro resultante (USP <711> aparato n°2) según la Guía para las Formas de Dosificación Orales Sólidas de Liberación Inmediata para la Industria (en inglés Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms), la composición, ensayos de disolución in vitro, (Center for Drug Evaluation and Research Noviembre de 1995) debería reunir los criterios de la prueba descrita en el caso A de la Documentación de la disolución: disolución del 85% en 15 minutos en 900 ml de HCl 0,1 N. Si falla debería cumplir la prueba descrita en el caso B o C.
Como norma general la expresión de liberación inmediata se entiende en este contexto como que no es una liberación modificada o controlada y que tiene una liberación de disolución in vitro (USP <711> aparato n°2 de al menos 75% en 45 min en un medio acuoso tamponado apropiado.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, en forma de comprimido sólido, que comprende un ingrediente activo y 0,1 % a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, con respecto al peso total de la composición, siendo el ingrediente activo un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmula (I),
imagen1
en donde, R1 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; R2 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 o -CN; R3 es alquilo C1-10; R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10.
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La expresión "ingrediente activo" tal como se utiliza en la presente memoria se define como una sustancia o un fármaco que tiene un efecto terapéutico. Puede ser también una mezcla de sustancias que tiene un efecto terapéutico.
La cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica de la invención puede variar dependiendo del paciente al que se administran las composiciones y de la enfermedad que se vaya a tratar.
La composición oral de la invención está en forma sólida. La composición oral está en forma de mezcla homogénea. La composición oral incluye solo una fase sin tener en cuenta el recubrimiento, de hecho la composición está exenta de partículas y de gránulos. La composición oral está en forma de un mezcla homogénea del ingrediente activo y excipientes que no son aglomerados.
La composición oral de la invención es un comprimido.
El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, es un grupo que representa radicales hidrocarbonados saturados, monovalentes con grupos lineales (no ramificados), ramificados o cíclicos o una de sus combinaciones. El alquilo preferido comprende 1 a 10 carbonos. El alquilo más preferido comprende 1 a 4 carbonos. Opcionalmente, los grupos alquilo pueden estar sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en el grupo halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido, amida o amino. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, trifluorometilo y trifluoroetilo.
El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria representa radicales hidrocarbonados ramificados, no ramificados o cíclicos no sustituidos o sustituidos o una de sus combinaciones que tienen al menos un doble enlace. El alquenilo preferido comprende 2 a 6 carbonos. El alquenilo más preferido comprende 2 a 4 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en el grupo halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido carboxílico, amida o amino.
El término "halógeno", como se emplea en esta memoria, representa un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "hidroxi", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "alcoxi", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -ORa en donde Ra es alquilo C1-4 como se definió anteriormente.
El término "acilo", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula RbCO-, a en donde Rb representa un alquilo C1-4 como se definió anteriormente.
El término "éster", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -COORc en donde Rc representa un alquilo C1-4 como se definió anteriormente.
El término "ciano", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -CN.
El término "aciloxi" como se emplea en esta memoria representa un grupo de fórmula -O-CORd, en donde Rd es un alquilo C1-4 como se definió anteriormente o un grupo arilo.
El término "arilo" como se emplea en esta memoria, representa un radical orgánico proveniente de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, Por ejemplo un fenilo.
El término "ácido carboxílico", como se usa en esta memoria, representa un grupo de fórmula -COOH.
La expresión "grupo amino", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -NH2, NHRe o NRfRe en donde Re y Rf son grupos alquilo como se definió anteriormente en la memoria.
El término "amida", como se emplea en esta memoria, se refiere a un grupo de fórmula -CO-NH2, -CO-NHRg o -CO-NRgRh en donde Rg y Rh son grupos alquilo como se definieron anteriormente en la memoria.
El término "grupo sulfonato" como se emplea en esta memoria representa un grupo de fórmula -O-SO2-Ri en donde Ri es un alquilo o un arilo como definió anteriormente en la memoria. Los grupos sulfonato preferidos son los grupos sulfonamidas, para-toluensulfonato o trifluorometanosulfonato.
En una realización, según el primer aspecto de la presente invención, R1 es alquilo C1-4 o alquenilo C2-4. En otra realización según el primer aspecto de la presente invención, R1 es n-propilo o 2,2-difluorovinilo.
En una realización según un primer aspecto de la presente invención, R2 es alquilo C1-4. En otra realización según un primer aspecto de la presente invención, R2 es etilo.
En una realización según un primer aspecto de la presente invención, X es -CONR4R5, -COOH o -COOR3, en donde R3 es un alquilo C1-4. En otra realización según un primer aspecto de la presente invención, X es -CONR4R5.
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En una realización concreta, R3 es metilo.
En una realización según un primer aspecto de la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4. En otra realización según un primer aspecto de la presente invención, R4 es hidrógeno.
En una realización según un primer aspecto de la presente invención, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4. En otra realización según un primer aspecto de la presente invención, R5 es hidrógeno.
Preferiblemente R1 es n-propilo o 2,2-difluorovinilo; R2 es etilo; y X es -CONH2 .
Más preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona entre brivaracetam y seletracetam. Los mejores resultados se han obtenido con brivaracetam.
La expresión "agente de ciclodextrina" como se emplea en esta memoria se define como un excipiente farmacéutico aceptable que es un oligosacárido cíclico creado por 6, 7 u 8 unidades de alfa-D-glucopiranosa, vulgarmente conocidas como alfa, beta o gamma-ciclodextrina respectivamente. Se añade como agente ligante. Habitualmente, el agente de ciclodextrina se selecciona entre alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, metil beta-ciclodextrina, sulfobutil beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina e hidroxipropil gamma-ciclodextrina. Generalmente, el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina. Preferiblemente, el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina que tiene una estructura cristalina a diferencia de la ciclodextrina amorfa. En una realización preferida, el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina que tiene un contenido de agua entre 4 y 18%, y preferiblemente entre 5 y 16% (p/p), y más preferiblemente entre 10 y 16% (p/p). Los mejores resultados se han obtenido con una beta-ciclodextrina que tiene un contenido de agua entre 10 y 14% (p/p).
Más preferiblemente, el agente de ciclodextrina es la beta-ciclodextrina comercializada con la marca registrada Kleptose®, Betadex® o Cavamax® W7.
Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende 0,1 a 50% en peso de agente de ciclodextrina con respecto al peso total de la composición. Particularmente, la composición farmacéutica comprende 0,1 a 45% en peso de agente de ciclodextrina. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende 0,5 a 40% en peso de agente de ciclodextrina; más preferiblemente de 1,0 a 30% en peso de agente de ciclodextrina; y lo más preferiblemente 1,0 a 16,0% en peso de agente de ciclodextrina con respecto al peso de la composición.
La composición de la invención pueden comprender además un agente disgregador, un diluyente, un adyuvante, un lubricante, un fluidificante y una de sus mezclas por consiguiente, como excipiente.
La composición de la invención pueden comprender un disgregador, como excipiente.
El término "disgregador" como se emplea en esta memoria se define como un agente acelerador de la disgregración del comprimido y de la dispersión del ingrediente activo en agua o líquidos gastrointestinales. El disgregador puede estar presente en la composición farmacéutica en forma de un solo compuesto o en forma de una mezcla de compuestos.
Ejemplos de disgregador son los almidones, almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, denominada también de sodio reticulada carboximetilcelulosa y polividona reticulada. Los disgregadores preferidos según la presente invención son la polividona reticulada, el almidón glicolato de sodio y la croscarmelosa de sodio. El disgregador más preferido es croscarmelosa de sodio (carboximetilcelulosa de sodio reticulada).
Preferiblemente, las composiciones según la presente invención comprenden 0,5 a 25% en peso de disgregador, más preferiblemente 1,0 a 15% en peso de disgregador, lo más preferiblemente 1,5 a 8% en peso de disgregador, con respecto al peso de la composición.
La composición de la invención pueden comprender además diluyentes como excipiente.
El término "diluyente", como se emplea en esta memoria, se define como un agente utilizado como carga a fin de alcanzar el volumen o el peso deseado de la composición. El diluyente puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.
Ejemplos de diluyente son, pero no se limitan a, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, dextrosa, manitol, fosfato sódico, fosfato potásico, fosfato cálcico, fructosa, maltosa, sorbitol o sacarosa. Los diluyentes preferidos son lactosa y almidón. Más preferiblemente el diluyente es lactosa monohidratada, lactosa anhidra o una de sus mezclas. Los mejores resultados se han obtenido con una mezcla de lactosa monohidratada y lactosa anhidra.
Habitualmente, las composiciones según la presente invención comprenden 5 a 95% en peso de diluyente con respecto al peso de la composición. Preferiblemente, las composiciones comprenden 10 a 90% en peso de diluyente. Más preferiblemente, las composiciones comprenden 30 a 90% en peso de diluyente con respecto al peso de la composición.
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La composición de la invención pueden comprender además lubricante como excipiente. Ejemplos de lubricantes son, pero no se limitan a, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, poloxámero,
laurilsulfato de sodio, ácido esteárico o aceite de ricino hidrogenado. El lubricante preferido según la presente invención es estearato de magnesio. Habitualmente, las composiciones según la presente invención comprenden 0 a 5.50% en peso de lubricante con
respecto al peso total de la composición. Preferiblemente, las composiciones comprenden 0,001 a 2,50% en peso de
lubricante. Más preferiblemente, las composiciones comprenden 0,01 a 2,0% en peso de lubricante con respecto al
peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender también un agente fluidificante como un excipiente.
Ejemplos de agentes fluidificantes son, pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal y talco. Un agente fluidificante preferido según la presente invención es el dióxido de silicio coloidal. Habitualmente, la composición según la presente invención comprende 0 a 5,00% en peso de agente fluidificante
con respecto al peso total de la composición. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende 0 a 2,50% en
peso de agente fluidificante. Más preferiblemente, la composición comprende 0 a 2,0% en peso de agente
fluidificante con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones de la invención pueden comprender también otros ingredientes inactivos tales como adyuvantes
de procesado, un agente fluidificante y una mezcla de los mismos, como excipiente. En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende brivaracetam como ingrediente activo y 0,1% a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, la composición farmacéutica comprende
 Brivaracetam como ingrediente activo;
 0,1 a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;
 0,5 a 25% en peso de un disgregador; y
 5 a 95% en peso de un diluyente; con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, la composición farmacéutica comprende
 Brivaracetam como ingrediente activo;
 0,1 a 50% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;
 1,0 a 15% en peso de disgregador; y
 10 a 90% en peso de diluyente; con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, la composición farmacéutica comprende
 Brivaracetam como ingrediente activo;
 1,0 a 30% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;
 1,5 a 8% en peso de disgregador; y
 30 a 90% en peso de diluyente; con respecto al peso total de la composición.
En otra realización de la invención, la composición farmacéutica comprende brivaracetam como ingrediente activo;
0,1 a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina con respecto al peso total de la composición; croscarmelosa sódica; y lactosa monohidratada. Particularmente, la composición farmacéutica comprende  Brivaracetam como ingrediente activo;  0,1 a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;  0,5 a 25% en peso de croscarmelosa sódica; y
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 5 a 95% en peso de lactosa monohidratada; con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, la composición farmacéutica comprende
 Brivaracetam como ingrediente activo;
 0,1 a 50% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;
 2,0 a 15% en peso de croscarmelosa sódica; y
 10 a 90% en peso de lactosa monohidratada; con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, la composición farmacéutica comprende
 Brivaracetam como ingrediente activo;
 1,0 a 30% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;
 2,0 a 8% en peso de croscarmelosa sódica; y
 30 a 90% en peso de lactosa monohidratada; con respecto al peso total de la composición.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende 10,00 mg de brivaracetam, 2,70 mg de betaciclodextrina, 19,40 mg de lactosa monohidratada y 1,00 mg de croscarmelosa sódica.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende 10,00 mg de brivaracetam, 2,70 mg de betaciclodextrina, 45,00 mg de lactosa monohidratada y 2,00 mg de croscarmelosa sódica.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende 25,00 mg de brivaracetam, 6,75 mg de betaciclodextrina, 48,50 mg de lactosa monohidratada y 2,50 mg de croscarmelosa sódica.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende 50,00 mg de brivaracetam, 13,50 mg de beta-ciclodextrina, 97,00 mg de lactosa monohidratada y 5,00 mg de croscarmelosa sódica.
En una realización preferida de la invención, la composición es un comprimido que comprende 10,00 mg de brivaracetam, 2,70 mg de beta-ciclodextrina, 19,40 mg de lactosa monohidratada y 2,00 mg de croscarmelosa sódica. 19,30 mg de lactosa anhidra y 0,60 mg de estearato de magnesio.
En una realización preferida de la invención, la composición es un comprimido que comprende 10,00 mg de brivaracetam, 2,70 mg de beta-ciclodextrina, 45,00 mg de lactosa monohidratada y 4,00 mg de croscarmelosa sódica, 45,10 mg de lactosa anhidra y 1,20 mg de estearato de magnesio.
En una realización preferida de la invención, la composición es un comprimido que comprende 25,00 mg de brivaracetam, 6,75 mg de beta-ciclodextrina, 48,50 mg de lactosa monohidratada y 5,00 mg de croscarmelosa sódica, 48,25 mg de lactosa anhidra y 1,50 mg de estearato de magnesio.
En una realización preferida de la invención, la composición es un comprimido que comprende 50,00 mg de brivaracetam, 13,50 mg de beta-ciclodextrina, 97,00 mg de lactosa monohidratada y 10,00 mg de croscarmelosa sódica, 96,50 mg de lactosa anhidra y 3,00 mg de estearato de magnesio.
En una realización preferida de la invención, la composición es un comprimido que comprende 9,2 mg de brivaracetam, 41,5 mg de lactosa monohidratada, 2,5 mg de beta-ciclodextrina, 3,6 mg de croscarmelosa sódica, 41,6 mg de lactosa anhidra, 1,1 mg de estearato de magnesio y 0,5 mg de dióxido de silicio coloidal.
La composición farmacéutica de la invención se prepara habitualmente por compresión directa.
El procedimiento para la preparación de composiciones según la invención comprende
 una primera etapa en donde se mezclan el ingrediente activo, el agente de ciclodextrina y todos los excipientes; y
 una segunda etapa en donde la mezcla resultante está comprimida y/o compactada para obtener comprimidos.
Posiblemente los comprimidos pueden recubrirse utilizando una suspensión o disolución de recubrimiento.
Las composiciones comprenden el ingrediente activo, el diluyente, el agente de ciclodextrina, y el disgregador y posiblemente el lubricante. Las composiciones se fabrican de la manera siguiente: Se mezclan el ingrediente activo, el diluyente, el agente de ciclodextrina y el disgregador usando un mezclador planetario, mezcladores de difusión,
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mezcladores de convección y/o mezcladores neumáticos. A continuación posiblemente se añade el lubricante. Se combina la mezcla. Esta mezcla a continuación se comprime usando una máquina de elaboración de comprimidos para obtener los comprimidos.
Las principales etapas del proceso de elaboración de comprimidos son las siguientes:
 Mezclar el agente de ciclodextrina, la croscarmelosa de sodio, la lactosa monohidratada, la lactosa anhidra y el ingrediente activo: la operación de mezcla puede conseguirse utilizando mezcladores de difusión, mezcladores de convección y/o mezcladores neumáticos.
 Compresión de la mezcla: la operación de elaboración de comprimidos puede realizarse utilizando una prensa de comprimidos.
 Recubrimiento con película: esta operación puede realizarse utilizando un bombo de recubrimiento o una máquina revestidora por suspensión en gas y más preferiblemente un bombo perforado de recubrimiento.
El agente de ciclodextrina se usa como un ligante. No se forman complejos de inclusión entre el ingrediente activo y el agente de ciclodextrina. Los inventores han descubierto un efecto aglutinante sorprendente del agente de ciclodextrina utilizado en la composición farmacéutica de la invención.
Cuando la composición farmacéutica de la invención es un comprimido, el proceso puede comprender una etapa adicional de recubrimiento de película en la que se añade agua, preferiblemente agua purificada al agente de recubrimiento de película y la suspensión y/o disolución resultante se pulveriza sobre el comprimido.
En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
Por el término "enfermedad", se entiende una enfermedad seleccionado del grupo consistente en epileptogenia, trastornos convulsivos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia provocada por tratamiento restitutivo de dopamina, discinesia tardía provocada por administración de fármacos neurolépticos, corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos como por ejemplo trastornos bipolares, manías, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con falta de atención (ADHD), jaqueca, cefalea en brotes, neuralgia del trigémino y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, cocaína y otras toxicomanías (p. ej. alcohol, benzodiazepinas, opioides, mariguana, barbitúricos, anfetaminas, otros estimulantes), embolia cerebral, mioclonía, distonía, discinesia, temblor, temblor hereditario, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del recién nacido, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas.
El término "tratamiento", según como se usa en la presente memoria, incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se entiende la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se entiende la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección.
La presente invención también trata de un método para el tratamiento de un paciente humano usando la composición farmacéutica.
La presente invención también trata de la composición farmacéutica para el uso como un medicamento para curar dicha enfermedad.
La presente invención también trata del uso de la composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para una aplicación terapéutica en dicha enfermedad.
Preferiblemente, dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste esencialmente en epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, temblor, temblor hereditario, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas. Más preferiblemente, dicha enfermedad es la epilepsia.
El proceso usado para preparar la composición farmacéutica de la invención es fácil, rápido y rentable.
La cantidad de excipientes se procuró que fuera tan baja como fuera posible con objeto de mantener un bajo peso del comprimido.
Otra ventaja de la composición farmacéutica de la invención reside en el hecho de que las formulaciones proporcionales son posibles, de manera que la misma mezcla podría comprimirse como núcleos de comprimido de tamaño y masa crecientes dependiendo de la dosis necesaria.
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La adición del agente de ciclodextrina a la composición farmacéutica de la invención da como resultado de capacidad de compresión y/o finalmente resultados de disolución in-vitro. El agente de ciclodextrina no requiere presiones de compresión elevadas para producir los comprimidos.
El brivaracetam es un compuesto muy pegajoso (capacidad de adherirse). La principal ventaja del agente de 5 ciclodextrina es reducir la pegajosidad de la mezcla durante la preparación de los comprimidos, y específicamente durante la etapa de compresión.
Otra ventaja es mejorar la disolución del fármaco. Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos solamente y no se pretende, ni se deben interpretar, como limitantes de la invención de ninguna manera.
10 Ejemplos Ejemplo 1 Un comprimido (comprimido A) se prepara por un proceso de compresión directa con la composición siguiente (tabla
1) Tabla 1: composición 100 mg
Componentes
comprimido A %
Brivaracetam
37,0
Lactosa monohidratada
48.4
Beta-ciclodextrina
10,0
Croscarmelosa sódica
3.8
Estearato de magnesio
0,8
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Se mezclan el brivaracetam como ingrediente activo, lactosa monohidratada, el agente de ciclodextrina y la croscarmelosa sódica. A continuación se añade el estearato de magnesio. A continuación a mezcla se comprime en una máquina para elaborar comprimidos para obtener los comprimidos.
Tabla 2: resultados en % de 100 mg comprimidos de liberación inmediata de brivaracetam (método de paletas, 900 20 ml de tampón acuoso, 50 rpm)
Tiempo (horas)
% de Brivaracetam disuelto en comparación con el peso total de brivaracetam en la composición
0
0
0:15:00
100
0:30:00
100
0:45:00
100
1:00:00
100
La tabla 2 muestra una liberación inmediata del Brivaracetam que cumple con los requisitos de disolución in vitro.
Las características de disolución in vitro en agua de comprimidos se determinan según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml de medio acuoso, tampón fosfato pH 6). La disolución se llevó a cabo a 37°C.
25 La adición del agente de ciclodextrina a la composición farmacéutica de la invención da como resultado una capacidad de compresión. El agente de ciclodextrina no requiere presiones de compresión elevadas para producir los comprimidos.
El agente de ciclodextrina es capaz de reducir la pegajosidad durante la compresión y formación del comprimido.
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Ejemplo 2
Los comprimidos B, C y D se preparan por procedimientos de compresión directa con la composición siguiente (tabla 3). El procedimiento es idéntico al procedimiento descrito en el ejemplo 1. Tabla 3. Composición de comprimidos B, C y D
Cantidad (mg)
B C D
Brivaracetam
10,00 25,00 50,00
Beta-ciclodextrina
2,70 6,75 13,50
Lactosa monohidratada
45,00 48,50 97,00
Croscarmelosa sódica
4.00 5,00 10,00
Lactosa anhidra
45,10 48,25 96,50
Estearato de magnesio
1,20 1,50 3,00
Masa de comprimido con núcleo (mg)
108 135 270
Los comprimidos B, C y D muestran una liberación inmediata del Brivaracetam que cumple con los requisitos de disolución in vitro.
Tabla 4: Comprimido recubierto C: resultados en % de comprimidos de liberación inmediata de 10 mg de brivaracetam (método de paletas, 900 ml de tampón de fosfato, pH 6,4, 50 rpm; realizados en 6 comprimidos)
Tiempo (min)
0 15 30 45
media (%)
0 96 96 96
Tabla 5: Comprimido recubierto D: resultados en % de comprimidos de liberación inmediata de 10 mg de brivaracetam (método de paletas, 900 ml de tampón de fosfato, pH 6,4, 50 rpm; realizados en 6 comprimidos)
Tiempo (min)
0 15 30 45
media (%)
0 99 98 99
Ejemplo 3
15 Un comprimido se prepara por un proceso de compresión directa con la composición siguiente (tabla 6) Tabla 6: composición 50 mg
Componentes
comprimido, %
Brivaracetam
18,5
Lactosa monohidratada
35,9
Beta-ciclodextrina
5,0
Croscarmelosa sódica
3,7
Estearato de magnesio
1,1
Lactosa anhidra
35,8
Los resultados del ensayo muestran que el comprimido de liberación inmediata cumplen con los requisitos de disolución in vitro.
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Ejemplo 4 Se prepara un comprimido por un procedimiento de compresión en seco con la siguiente composición (tabla 7). Tabla 7:
Componentes
Comprimido, (%)
Brivaracetam
9,2
Lactosa monohidratada
41,5
Beta-ciclodextrina
2,5
Croscarmelosa sódica
3,6
Lactosa anhidra
41,6
Estearato Mg
1,1
Dióxido de silicio coloidal
0,5
Las principales etapas del proceso de elaboración de comprimidos son las siguientes:
 Mezclar el agente de ciclodextrina, croscarmelosa sódica, lactosa monohidratada, lactosa anhidra, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y brivaracetam: la operación de mezcla se consigue para tener una mezcla homogénea.
 Compresión: la operación de elaboración de comprimidos puede realizarse utilizando una prensa de comprimidos;
El tiempo de disgregración para los comprimidos anteriores es de 1 minuto 53 segundos cuando de determina según Eur. Ph. 2.9.1.. Los resultados del ensayo muestran que el comprimido de liberación inmediata cumplen con los requisitos de disolución in vitro.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia): Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices del Comité de Ética local para Experimentación Animal.
Respuestas epileptiformes en cortes de hipocampo: Levetiracetam reduce las respuestas epileptiformes provocadas en cortes de hipocampo de rata por concentraciones altas de K+/bajas de Ca2+ en el líquido de perfusión y provocadas por bicuculina. Se examinó el efecto de brivaracetam en las respuestas epileptiformes provocadas por concentraciones altas de K+/bajas de Ca2+ o por bicuculina en cortes transversales de hipocampo preparadas a partir de ratas Sprague-Dawley según procedimientos normalizados anteriormente descritos. Las respuestas epileptiformes se provocaron al pasar desde una perfusión normal de líquido cefalorraquídeo artificial (ACSF) (K+ 3 mM; Ca2+ 2,4 mM) a líquido alto en K+/bajo en Ca2+ (HKLCF) (K+ 7,5 mM; Ca2+ 0,5 mM) o a ACSF que contiene metyoduro de bicuculina-(BMI) 5 M.
Se registraron potenciales de campo (FP) extracelulares en el área CA3 de los cortes con microelectrodos de vidrio rellenos con NaCl 2 M. Se registraron los FP producidos a intervalos de 10 min. en respuesta a la estimulación de la franja con pulsaciones rectangulares a corriente constante que producen una sola punta de población (PS) de 5075% de la amplitud máxima cuando el corte es en el ACSF. En el modelo HKLCF, 2 min. de actividad espontánea se registraron además, en la mitad de cada intervalo de 10 min. entre los registros de las respuestas producidas.
Se añadió brivaracetam o levetiracetam al líquido del baño de los cortes 20 min. antes del cambio de ACSF a HKLCF o ACSF que contenía BMI 5 M, y se mantuvo en el líquido de perfusión durante todo el experimento.
Convulsiones audiógenas en ratones: Se utilizaron ratones macho genéticamente sensibles al sonido (16-28 g; n=10 por grupo), que respondían con convulsiones clónicas y tónicas, descontroladas a una estimulación acústica. Un estímulo acústico (90 dB, 10-20 kHz) aplicado durante 30 s provocó convulsiones audiógenas. Los ratones se pretrataron con disolución salina, brivaracetam (i.p., 30 min.) o levetiracetam (i.p., 60 min), y la proporción de ratones protegidos contra las convulsiones clónicas se utilizó como punto final para evaluar la actividad anticonvulsionante.
Convulsiones provocadas químicamente en ratones: Se utilizó pentilentetrazol, 83 mg kg-1 s.c., para evaluar las propiedades anticonvulsionantes de brivaracetam. Se seleccionó la dosis basándose en las curvas dosis-efecto en animales tratados con disolución salina como la dosis convulsiva que provoca convulsiones clónicas de las cuatro extremidades en el 97% de los animales. Inmediatamente después de la administración del quimioconvulsionante, cada uno de los ratones se colocó en pequeñas jaulas de plástico (25 x 13,8 cm) y se estuvo observando la
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presencia de convulsiones clónicas en las cuatro extremidades, durante 60 min. Durante este intervalo se registró además la aparición de convulsiones tónicas (extensión de las extremidades inferiores) y mortalidad. Se calculó la proporción de ratones protegidos contra convulsiones clónicas y se utilizó como punto final para la actividad anticonvulsionante.
Resultados
Respuestas epileptiformes en cortes de hipocampo: El cambio de la perfusión de los cortes de hipocampo de rata desde el ACSF normal al HKLCF produjeron cada vez más FP epileptiformes en el área CA3 en respuesta a estimulación de la franja a corriente constante. En cortes de referencia expuestos a HKLCF solo, la amplitud de PS1 aumentó progresivamente, alcanzando valores estables en 20 min. (4.250,77 mV), casi el doble superiores que los registrados en la perfusión con ACSF (2.180,15 mV; d. medias. para n=10 cortes). Además, los estallidos de las PS repetitivas (es decir, PS2, PS3, etcétera) provocados por estímulos aislados de la corriente constante aumentaron notablemente en número en los primeros 30 min. de perfusión con HKLCF desde la PS1 sola hasta un promedio de
7.62.3 PS por estallido producido, y continuó hasta aumentar ligeramente hasta el final de los registros, alcanzando un promedio de 8.81.6 PS por estallido producido después de 80 min de perfusión de HKLCF. Tanto brivaracetam como levetiracetam redujeron estas respuestas epileptiformes. En 15 min. de perfusión de HKLCF, se produjeron estallidos espontáneos del campo en 4 de cada 10 cortes de referencia expuestos a HKLCF solo, mientras que desde 25 min. en HKLCF hasta el final de los registros, todos los cortes de referencia presentaban estallidos del campo regulares. Brivaracetam (3,2 M), pero no levetiracetam (32 M), redujeron la cantidad de este estallido espontáneo.
Estudios in vivo: En ratas completamente rabiosas por las amígdalas, brivaracetam provocó una supresión significativa en la gravedad de las convulsiones motoras a partir de una dosis de 21,2 mg kg-1, mientras que levetiracetam provocó un efecto similar a partir de una dosis de 170 mg kg-1 . Brivaracetam además redujo significativamente la duración tras la descarga a la dosis más alta ensayada (212,3 mg kg-1), mientras que levetiracetam fue inactivo en este parámetro hasta 1700 mg kg-1 .
Los ratones sensibles a convulsiones audiógenas se protegieron contra la expresión de convulsiones clónicas con brivaracetam y levetiracetam. Brivaracetam, administrado i.p. 30 min antes de la provocación de convulsiones en ratones, protegió también contra convulsiones clónicas provocadas por pentilentetrazol y contra la extensión tónica de las extremidades inferiores provocada por un electrochoque máximo en ratones, aunque con valores mayores de ED50.
Brivaracetam suprimió significativamente los SWD espontáneos en ratas GAERS a partir de una dosis de 2,1 mg kg1 apareciendo inhibición completa a la dosis más alta ensayada (67,9 mg kg-1).
El pretratamiento con brivaracetam durante la activación propagada de la córnea de ratones produjo una reducción significativa en la frecuencia de las convulsiones motoras generalizadas, y una reducción similar de la frecuencia se observó con levetiracetam a dosis mayores. Las estimulaciones continuadas de la cornea después de la terminación del tratamiento presentaban una reducción persistente en la frecuencia de las convulsiones motoras generalizadas en el grupo previamente tratado con la dosis mayor de brivaracetam.

Claims (19)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica oral, en forma de comprimido sólido, que comprende un ingrediente activo y 0,1% a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina, como excipiente, con respecto al peso total de la composición; siendo el ingrediente activo un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina de fórmulas (I),
    imagen1
    en donde, R1 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6;
    R2 es alquilo C1-10 o alquenilo C2-6; X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 o -CN;
    R3 es alquilo C1-10;
    R4 es hidrógeno o alquilo C1-10; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10.
  2. 2.
    La composición según la reivindicación 1, en donde R1 es n-propilo o 2,2-difluorovinilo; R2 es etilo; y X es -CONH2 .
  3. 3.
    La composición según la reivindicación 1 o 2, en donde el agente de ciclodextrina se selecciona entre alfaciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, metil beta-ciclodextrina, sulfobutil beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina e hidroxipropil gamma-ciclodextrina.
  4. 4.
    La composición según la reivindicación 3, en donde el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.
  5. 5.
    La composición según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en donde el agente de ciclodextrina es una beta-ciclodextrina que tiene un contenido de agua entre 5 y 16 % (p/p).
  6. 6.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición es una mezcla homogénea del ingrediente activo y todos los excipientes.
  7. 7.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición comprende 1,0 a 15,0 % en peso de agente de ciclodextrina con respecto al peso de la composición.
  8. 8.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende un disgregador, como excipiente.
  9. 9.
    La composición según la reivindicación 8, en donde el disgregador es croscarmelosa sódica.
  10. 10.
    La composición según la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición comprende 1,5 a 8% en peso de disgregador, con respecto al peso de la composición.
  11. 11.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende un diluyente, como excipiente.
  12. 12.
    La composición según la reivindicación 11, en donde el diluyente es una mezcla de lactosa monohidratada y lactosa anhidra.
  13. 13.
    La composición según las reivindicaciones 11 ó 12, en donde la composición comprende 30 a 90% en peso de diluyente, con respecto al peso de la composición.
  14. 14.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende un lubricante, como excipiente.
  15. 15.
    La composición según la reivindicación 14, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
  16. 16.
    La composición según las reivindicaciones 14 ó 15, en donde la composición comprende 0,01 a 2,0% en peso de lubricante, con respecto al peso total de la composición.
    12
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  17. 17. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición comprende
    -
    Brivaracetam como principio activo;
    -
    0,1 a 60% en peso de al menos un agente de ciclodextrina;
    -
    0,5 a 25% en peso de un disgregador; y 5 - 5 a 95% en peso de diluyente; con respecto al peso total de la composición.
  18. 18.
    Un procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se incluye al menos una etapa de compresión directa.
  19. 19.
    Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde se incluye
    -
    una primera etapa en donde se mezclan el ingrediente activo, el agente de ciclodextrina y todos los excipientes; y 10 - una segunda etapa en donde la mezcla resultante se comprime para obtener comprimidos.
    13
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