KR101665001B1 - ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학적 화합물의 즉시 방출 제형에 관한 것이다.

Description

２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 2-OXO-1-PYRROLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
공개 공보 번호 WO 01/62726을 갖는 국제 특허 출원에는 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 여기에는 특히 국제일반명 브리바라세탐으로 공지된 화합물 (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-피롤리딘-1-일]부탄아미드가 개시되어 있다.
공개 공보 번호 WO 2005/121082를 갖는 국제 특허 출원에는 2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 제조 방법, 특히 국제일반명 셀레트라세탐으로 공지된 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로비닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]부탄아미드의 제조 방법이 개시되어 있다.
따라서, 2-옥소-1-피롤리딘 유도체는 약학 산업에서 특히 유용하다.
브리바라세탐은 간질을 치료하는 데에 효과적이다. 2차 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 난치성 부분성 발작 성인 환자의 보조 치료(adjunctive treatment)에서 브리바라세탐 (하루 5, 20 및 50 mg)의 효능 및 안전성을 임상 실험으로 평가하였다. 브리바라세탐은 포진후 신경통 환자를 치료하는 데에도 효과적이다.
셀레트라세탐은 간질을 치료하는 데에 효과적이다. 셀레트라세탐을 사용하여 간질에 대해 2가지 연구를 수행하였는데, 3가지 이하의 항간질 약물을 현재 병용 투여받고 있는 매우 난치성인 성인 환자에서 부분성 발작을 보조 치료하는 데에 있어서 셀레트라세탐의 효능 및 안전성을 평가하였다.
본 발명의 목적 중 하나는 경구 투여되어 약학적 활성 물질의 즉시 방출을 수득할 수 있는 약학적 조성물이다.
브리바라세탐 및 셀레트라세탐이 BCS I로서 분류된다는 것을 고려해 볼 때, 더 가이던스 포 인더스트리 이미디어트 릴리즈 솔리드 오럴 도시지 폼즈 더 콤포지션, 인 비트로 디졸루션 테스팅(the Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms the composition, In Vitro Dissolution Testing, (Center for Drug Evaluation and Research November 1995))에 따른 결과적인 시험관내 용해율 (USP <711 > apparatus n°2)은 디졸루션 도큐멘테이션(Dissolution Documentation)의 Case A에 기재된 시험의 기준을 충족해야 한다: 0.1N HCl 900 mL 중에서 15분내 85% 용해. 이를 충족하지 못하는 경우, Case B 또는 C에 기재된 시험을 충족해야 한다.
일반적으로, 즉시 방출이란 용어는 변형 방출(modified release) 또는 조절 방출(controlled release)이 아닌 것으로서, 적절한 수성 완충 매질에서 45분내에 75% 이상의 시험관내 용해 방출 (USP <711 > apparatus n°2)을 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명은 활성 성분으로서의 하기 화학식 (Ⅰ)의 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 그리고 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제(cyclodextrin agent)를 포함하는, 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112011066564373-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-10 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
R2는 C1-10 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
X는 -CONR4R5, -COOH, -COOR3 또는 -CN이고;
R3는 C1-10 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-10 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 성분"은 치료 효과를 갖는 물질 또는 약물로 정의된다. 이는 또한 치료 효과를 갖는 물질들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 조성물이 투여되는 환자 및 치료되는 질병에 따라 다양할 수 있다.
본 발명의 경구 조성물은 고체 형태이다. 상기 경구 조성물은 균일한 블렌드의 형태로 존재한다. 상기 경구 조성물은 코팅을 고려하지 않은 경우 단지 하나의 상을 포함하는데, 실제로 이러한 조성물은 미립자 및 과립을 함유하지 않는다. 상기 경구 조성물은 응집되지 않은 부형제들과 활성 성분의 균일한 블렌드의 형태로 존재한다.
보통, 본 발명의 경구 조성물은 정제이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형(비분지), 분지 또는 고리 모이어티, 또는 이들의 조합물을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼인 기이다. 바람직한 알킬은 1 내지 10개의 탄소를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬은 1 내지 4개의 탄소를 포함한다. 임의로, 알킬기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 산, 아미드 또는 아미노기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 갖는 불포화되거나 포화된 분지, 비분지 또는 고리 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합물이다. 바람직한 알케닐은 2 내지 6개의 탄소를 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐은 2 내지 4개의 탄소를 포함한다. "알케닐" 모이어티는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 카르복실산, 아미드 또는 아미노기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시"는 화학식 -OH의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬인 화학식 -ORa의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬인 화학식 RbCO-의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬인 화학식 -COORc의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 Rd가 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬 또는 아릴기인 화학식 -0-CORd의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래되는 유기 라디칼, 예를 들어 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실산"은 화학식 -COOH의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노기"는 Re 및 Rf가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 알킬기인 화학식 -NH2, NHRe 또는 NRfRe의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 Rg 및 Rh가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 -CO-NH2, -CO-NHRg, 또는 -CO-NRgRh의 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "술포네이트기"는 Ri가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴인 화학식 -O-SO2-Ri의 기이다. 바람직한 술포네이트기는 메탄술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트기 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R1은 H, C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 추가 구체예에서, R1은 수소, n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R2는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R2는 에틸이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, X는 R3가 C1-4 알킬인 -CONR4R5, -COOH 또는 -COOR3이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X는 -CONR4R5이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, X1은 R3가 C1-4 알킬인 -CONR4R5 또는 -COOR3이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X1은 R3가 C1-4 알킬인 COOR3이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, X2는 R3가 C1-4 알킬인 -CONR4R5 또는 -COOR3이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, X2는 R3가 C1-4 알킬인 COOR3이다.
한 특정 구체예에서, R3는 메틸이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R4는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R4는 수소이다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따른 한 구체예에서, R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 또 다른 구체예에서, R5는 수소이다.
바람직하게는, R1은 n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이고, R2는 에틸이고, X는 -CONH2이다.
더욱 바람직하게는, 활성 성분은 브리바라세탐 및 셀레트라세탐에서 선택된다. 최상의 결과는 브리바라세탐으로 수득되었다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로덱스트린 작용제"는 통상적으로 알파, 베타 또는 감마 시클로덱스트린으로 각각 공지된 6, 7 또는 8 알파-D-글루코피라노오스 단위에 의해 생성된 고리 올리고사카라이드인 약학적으로 허용되는 부형제로 정의된다. 이는 결합제로서 첨가된다. 보통, 시클로덱스트린 작용제는 알파 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 메틸 베타 시클로덱스트린, 술포부틸 베타 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린, 및 히드록시프로필 감마 시클로덱스트린에서 선택된다. 일반적으로, 시클로덱스트린 작용제는 베타 시클로덱스트린이다. 바람직하게는, 시클로덱스트린 작용제는 무정형 시클로덱스트린과 대조적으로 결정성 구조를 갖는 베타 시클로덱스트린이다. 한 바람직한 구체예에서, 시클로덱스트린 작용제는 4 내지 18%, 바람직하게는 5 내지 16%(w/w), 더욱 바람직하게는 10 내지 16%(w/w)의 수분 함량을 갖는 베타 시클로덱스트린이다. 최상의 결과는 10 내지 14%(w/w)의 수분 함량을 갖는 베타 시클로덱스트린으로 수득되었다.
더욱 바람직하게는, 시클로덱스트린 작용제는 상표명 Kleptose® 또는 Betadex®, 또는 Cavamax® W7로 시판되는 베타 시클로덱스트린이다.
보통, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 이러한 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 50 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 특히, 약학적 조성물은 0.1 내지 45 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 이러한 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 40 중량%의 시클로덱스트린 작용제, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 30 중량%의 시클로덱스트린 작용제, 가장 바람직하게는 1.0 내지 16.0 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 부형제로서 붕해제, 희석제, 가공 보조제, 윤활제(lubricant), 활택제(gliding agent), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 부형제로서 붕해제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "붕해제"는 물 또는 위장액 중의 정제의 붕해 및 활성 성분의 분산을 촉진시키는 작용제로 정의된다. 붕해제는 단일한 화합물의 형태 또는 화합물들의 혼합물의 형태로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.
붕해제의 예는 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스로도 언급되는 소듐 크로스카르멜로스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈이다. 본 발명에 따른 바람직한 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 크로스카르멜로스이다. 더욱 바람직한 붕해제는 소듐 크로스카르멜로스 (가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 이러한 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25 중량%의 붕해제, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 15 중량%의 붕해제, 가장 바람직하게는 1.5 내지 8 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 부형제로서 희석제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 요망되는 조성물 부피 또는 중량을 달성하기 위해 충전제로서 사용되는 작용제로 정의된다. 희석제는 단일한 화합물의 형태 또는 화합물들의 혼합물의 형태로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.
희석제의 예로는 락토오스, 전분, 호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 규산화 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 덱스트로오스, 만니톨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 프룩토오스, 말토오스, 소르비톨, 또는 수크로오스가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 희석제는 락토오스 및 전분이다. 더욱 바람직한 희석제는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 또는 이들의 혼합물이다. 최상의 결과는 락토오스 모노히드레이트와 무수 락토오스의 혼합물로 수득되었다.
보통, 본 발명에 따른 조성물은 이러한 조성물의 중량을 기준으로 하여 5 내지 95 중량%의 희석제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 10 내지 90 중량%의 희석제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 이러한 조성물의 중량을 기준으로 하여 30 내지 90 중량%의 희석제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 부형제로서 윤활제를 포함할 수 있다.
윤활제의 예로는, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴록사머, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산, 수소처리된 피마자유가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
보통, 본 발명에 따른 조성물은 이러한 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 0.001 내지 2.50 중량%의 윤활제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 이러한 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 2.0 중량%의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 부형제로서 활택제를 포함할 수 있다.
활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소 및 탤크가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
보통, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 5.00 중량%의 활택제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 0 내지 2.50 중량%의 활택제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0 내지 2.0 중량%의 활택제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 가공 보조제, 활택제 및 이들의 혼합물과 같은 그 밖의 비활성 성분을 부형제로서 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 브리바라세탐 그리고 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제를 포함한다.
특히, 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 0.5 내지 25 중량%의 붕해제; 및
- 5 내지 95 중량%의 희석제.
특히, 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 0.1 내지 50 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 1.0 내지 15 중량%의 붕해제; 및
- 10 내지 90 중량%의 희석제.
특히, 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 1.0 내지 30 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 1.5 내지 8 중량%의 붕해제; 및
- 30 내지 90 중량%의 희석제.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 브리바라세탐; 그리고 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제; 소듐 크로스카르멜로스; 및 락토오스 모노히드레이트를 포함한다.
특히, 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 0.1 내지 60 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 0.5 내지 25 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및
- 5 내지 95 중량%의 락토오스 모노히드레이트.
특히, 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 0.1 내지 50 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 2.0 내지 15 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및
- 10 내지 90 중량%의 락토오스 모노히드레이트.
특히, 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
- 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,
- 1.0 내지 30 중량%의 적어도 시클로덱스트린 작용제;
- 2.0 내지 8 중량%의 소듐 크로스카르멜로스; 및
- 30 내지 90 중량%의 락토오스 모노히드레이트.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 19.40 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 1.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 45.00 mg의 락토오스 모노히드레이트 락토오스 및 2.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 25.00 mg의 브리바라세탐, 6.75 mg의 베타 시클로덱스트린, 48.50 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 2.50 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 50.00 mg의 브리바라세탐, 13.50 mg의 베타 시클로덱스트린, 97.00 mg의 락토오스 및 5.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스를 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 19.40 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 2.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스; 19.30 mg의 무수 락토오스 및 0.60 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 10.00 mg의 브리바라세탐, 2.70 mg의 베타 시클로덱스트린, 45.00 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 4.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 45.10 mg의 무수 락토오스 및 1.20 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 25.00 mg의 브리바라세탐, 6.75 mg의 베타 시클로덱스트린, 48.50 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 5.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 48.25 mg의 무수 락토오스 및 1.50 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 50.00 mg의 브리바라세탐, 13.50 mg의 베타 시클로덱스트린, 97.00 mg의 락토오스 모노히드레이트 및 10.00 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 96.50 mg의 무수 락토오스 및 3.00 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 조성물은 9.2 mg의 브리바라세탐, 41.5 mg의 락토오스 모노히드레이트, 2.5 mg의 베타 시클로덱스트린, 3.6 mg의 소듐 크로스카르멜로스, 41.6 mg의 무수 락토오스, 1.1 mg의 마그네슘 스테아레이트 및 0.5 mg의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 정제이다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 직접 압착(direct compression)에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법은,
- 활성 성분, 시클로덱스트린 작용제, 및 모든 부형제를 혼합하는 첫 번째 단계; 및
- 상기 생성된 블렌드를 압착(compression)시키고/시키거나 압축(compaction)시켜서 정제를 수득하는 두 번째 단계를 포함한다.
가능하게는, 정제는 코팅 현탁액 또는 용액을 사용하여 코팅될 수 있다.
조성물은 활성 성분, 희석제, 시클로덱스트린 작용제, 붕해제 및 가능하게는 윤활제를 포함한다. 조성물을 다음과 같이 제조한다: 활성 성분, 희석제, 시클로덱스트린 작용제 및 붕해제를 플래네터리 믹서(planetary mixer), 디퓨전 믹서(diffusion mixer), 컨벡션 믹서(convection mixer) 및/또는 뉴매틱 믹서(pneumatic mixer)를 사용하여 혼합한다. 이어서, 가능하게는 윤활제를 첨가한다. 블렌드를 혼합한다. 이어서, 이러한 블렌드를 타정기로 압착하여 정제를 수득한다.
정제를 제조하는 공정의 주요 단계들은 다음과 같다:
- 시클로덱스트린 작용제, 소듐 크로스카르멜로스, 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 활성 성분을 블렌딩하는 단계: 블렌딩 작업은 디퓨전 믹서, 컨벡션 믹서 및/또는 뉴매틱 믹서를 사용하여 달성할 수 있다.
- 블렌드를 압착하는 단계: 타정 작업은 정제 프레스를 사용하여 수행할 수 있다.
- 필름 코팅 단계: 본 작업은 팬 코터(pan coater) 또는 가스 서스펜션(gas suspension) 기반 코터, 더욱 바람직하게는 구멍뚫린(perforated) 팬 코터를 사용하여 수행할 수 있다.
시클로덱스트린 작용제가 놀랍게도 결합제로서 사용된다. 활성 성분과 시클로덱스트린 작용제 사이에 포접 복합체(inclusion complex)는 형성되지 않는다. 본 발명자들은 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 시클로덱스트린 작용제의 놀라운 결합 효과(binding effect)를 발견하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 정제인 경우, 본 발명의 방법은 물, 바람직하게는 정제수를 필름 코팅제에 첨가하여 생성된 현탁액 및/또는 용액을 정제상에 분무하는 추가의 필름 코팅 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방에 유용한 브라바라세탐을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"질병"이라 함은 간질발생(epileptogenesis), 발작성 장애(seizure disorder), 경련, 파킨슨병, 도파민 대체 요법에 의해 유발되는 운동이상증(dyskinesia), 신경이완제(neuroleptic drug)의 투여에 의해 유발되는 지연성 운동이상증(tardive dyskinesia), 헌팅턴 무도병, 및 그 밖의 신경학적 장애, 예를 들어 양극성 장애, 조증(mania), 우울증, 불안, 주의력 결합 과잉행동 장애(ADHD), 편두통, 군집성 두통, 삼차 신경통 및 그 밖의 신경통, 만성 통증, 신경병증성 통증, 뇌허혈, 심부정맥, 근긴장증(myotonia), 코카인 및 그 밖의 물질 남용 (예를 들어, 알코올, 벤조디아제핀, 아편제, 마리화나, 바비튜레이트, 암페타민, 그 밖의 자극제), 뇌졸중, 간대성근경련(myoclonus), 근긴장이상증, 운동이상증, 진전(tremor), 본태성 진전, 단순 또는 복합 틱(tic), 뚜레 증후군, 하지 불안 증후군 및 다른 운동 장애, 신생아 뇌출혈, 근위축성 측삭 경화증, 경직(spasticity) 및 퇴행성 질병으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병인 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
"치유적"이라 함은 장애 또는 질환의 현재의 증상 에피소드(symptomatic episode)를 치료하는 데에 효능을 나타냄을 의미한다.
"예방적"이라 함은 장애 또는 질환의 발생 또는 재발을 억제함을 의미한다.
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 사용함으로써 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질병을 치유하기 위한 약제로서 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질병에 치료적으로 적용하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 질병은 필수적으로 간질, 파킨슨병, 운동이상증, 편두통, 진전, 본태성 진전, 양극성 장애, 만성 통증, 신경병증성 통증, 또는 기관지성, 천식성 또는 알레르기성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 질병은 간질이다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는 공정은 용이하고 신속하고 비용 효율적이다.
부형제의 양은 적은 정제 중량을 유지시키기 위해 가능한 한 적게 존재하도록 하였다.
본 발명의 약학적 조성물의 또 다른 이점은 비례 제형(proportional formulation)이 가능하다는 사실에 있는데, 이로써 동일한 블렌드가 필요한 투여량에 따라 크기와 질량이 증가된 정제 코어로서 압착될 수 있다
본 발명의 약학적 조성물에 시클로덱스트린 작용제를 첨가하면 압착 능력 및/또는 최종적 시험관내 용해 결과가 양호해진다. 시클로덱스트린 작용제는 정제를 생성하기 위해 높은 압착 압력을 필요로 하지 않는다.
브리바라세탐은 매우 들러붙는 화합물이다 (접착력을 지닌다). 시클로덱스트린 작용제의 주된 이점은 정제의 제조 동안, 특히 압착 단계 동안 블렌드의 들러붙음을 감소시키는 데에 있다.
또 다른 이점은 약물 용해를 개선시키는 데에 있다.
하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되는 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하도록 의도된 것이 아닐 뿐만 아니라 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자는 하기 실시예의 정례적인 변화 및 변형이 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1
하기 조성물을 사용하여 직접 압착 공정에 의해 정제 (정제 A)를 제조하였다 (표 1)
표 1: 조성물 100 mg
성분 정제 A %
브리바라세탐 37.0
락토오스 모노히드레이트 48.4
베타 시클로덱스트린 10.0
소듐 크로스카르멜로스 3.8
마그네슘 스테아레이트 0.8
활성 성분으로서의 브리바라세탐, 락토오스 모노히드레이트, 시클로덱스트린 작용제 및 소듐 크로스카르멜로스를 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 이어서, 상기 블렌드를 타정기로 압착하여 정제를 수득하였다.
표 2: %로 표현된 100 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법(paddle method), 900 mL 수성 완충액, 50 rpm)
Figure 112011066564373-pct00002
표 2는 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타낸다.
물에서의 정제의 시험관내 용해 프로파일은 USP <711> (apparatus n°2, 50 rpm, 수성 매질 900 mL, 인산염 완충액 pH 6)에 따라 결정하였다. 용해를 37℃에서 수행하였다.
본 발명의 약학적 조성물에 시클로덱스트린 작용제를 첨가하면 압착 능력을 생성시킨다. 시클로덱스트린 작용제는 정제를 생성하기 위해 높은 압착 압력을 필요로 하지 않는다.
시클로덱스트린 작용제는 압착 및 타정 동안 들러붙음을 감소시킬 수 있다.
실시예 2
하기 조성을 사용하여 직접 압착 공정에 의해 정제 B, C 및 D를 제조하였다 (표 3). 공정은 실시예 1에 기재된 공정과 동일하였다.
표 3: 정제 B, C 및 D의 조성
Figure 112011066564373-pct00003
정제 B, C 및 D는 시험관내 용해 요건에 부합하는 브리바라세탐의 즉시 방출을 나타내었다.
표 4: 코팅된 정제 C: %로 표현된 10 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL, 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)
Figure 112011066564373-pct00004
표 5: 코팅된 정제 D: %로 표현된 10 mg 브리바라세탐 즉시 방출형 정제의 결과 (패들 방법, 900 mL, 인산염 완충액 pH 6.4, 50 rpm; 6개의 정제에 대해 수행함)
Figure 112011066564373-pct00005
실시예 3
하기 조성을 사용하여 직접 압착 공정에 의해 정제를 제조하였다 (표 6).
표 6: 조성물 50 mg
성분 정제 %
브리바라세탐 18.5
락토오스 모노히드레이트 35.9
베타 시클로덱스트린 5.0
소듐 크로스카르멜로스 3.7
마그네슘 스테아레이트 1.1
무수 락토오스 35.8
시험 결과는 즉시 방출형 정제가 시험관내 용해 요건에 부합함을 나타낸다.
실시예 4
하기 조성을 사용하여 건식 압착 공정에 의해 정제를 제조하였다 (표 7).
표 7:
성분 정제 (%)
브리바라세탐 9.2
락토오스 모노히드레이트 41.5
베타 시클로덱스트린 2.5
소듐 크로스카르멜로스 3.6
무수 락토오스 41.6
Mg 스테아레이트 1.1
콜로이드성 이산화규소 0.5
정제를 제조하는 공정의 주요 단계들은 다음과 같다:
- 시클로덱스트린 작용제, 소듐 크로스카르멜로스, 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 콜로이드성 이산화규소, Mg 스테아레이트 및 브리바라세탐을 블렌딩하는 단계: 블렌딩 작업을 수행하여 균일한 블렌드를 수득한다.
- 압축 단계: 정제 프레스를 사용하여 타정 작업을 수행할 수 있다.
상기 정제에 대한 붕해 시간은 Eur. Ph. 2.9.1.에 따라 측정한 경우 1분 53초였다. 시험 결과는 상기 즉시 방출형 정제가 시험관내 용해 요건에 부합함을 나타낸다.
실시예 5: 모든 실험을 동물 실험에 관한 지역 윤리 위원회의 가이드라인에 따라 수행하였다.
해마 슬라이스(hippocampal slice)에서의 간질양(epileptiform) 반응: 레베티라세탐은 랫트 해마 슬라이스에서 관류액 중의 고(high)-K+/저(low)-Ca2+ 농도에 의해 그리고 비큐큘린(bicuculline)에 의해 유발되는 간질양 반응을 감소시킨다. 고-K+/저-Ca2+ 농도 또는 비큐큘린에 의해 유발되는 간질양 반응에 대한 브리바라세탐의 효과를 이미 보고된 표준 절차에 따라 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트로부터 준비된 해마 횡단 슬라이스에서 조사하였다. 인공 뇌척수액(ACSF) (K+ 3 mM; Ca2+ 2.4 mM)의 정상 관류에서 고-K+/저-Ca2+ 유체 (HKLCF) (K+ 7.5 mM; Ca2+ 0.5 mM) 또는 5 M 비큐큘린 메트아이오다이드(BMI) 함유 ACSF로 이동시킴으로써 간질양 반응을 유발시켰다.
2 M NaCl 충전된 유리 미세전극을 사용하여 슬라이스의 CA3 영역에서 세포외 장 전위(FP)를 기록하였다. 유발된(evoked) FP를, 슬라이스가 ACSF에 존재하는 경우 최대 진폭의 50-75%의 단일 집단 스파이크(population spike, PS)를 유도하는 정전류 사각형 펄스에 의한 채부(fimbrial) 자극에 반응하여 10분 간격으로 기록하였다. HKLCF 모델의 경우, 유발된 반응의 기록치 사이의 각각의 10분 간격 도중에 2분의 자발적 활동을 또한 기록하였다.
ACSF에서 HKLCF 또는 5M BMI 함유 ACSF로 변경하기 20분 전에 슬라이스의 배이딩 유체(bathing fluid)에 브리바라세탐 또는 레베티라세탐을 첨가하고, 이를 실험 기간 내내 관류액에서 유지시켰다.
마우스에서의 청각성 발작: 음향 자극에 대해 격렬하게 날뛰고 간대성 및 강직성 경련을 일으키며 반응하는, 유전적으로 소리에 민감한 수컷 마우스 (16-28 g; 그룹 당 n=10)를 사용하였다. 30초간 적용된 음향 자극 (90 dB, 10-20 kHz)에 의해 청각성 발작을 유발시켰다. 마우스를 식염수, 브리바라세탐 (i.p., 30분) 또는 레베티라세탐(i.p., 60분)으로 전처리하고, 간대성 발작에 대해 보호된 마우스의 비율을 항경련 활성을 평가하기 위한 종점으로서 사용하였다.
마우스에서의 화학적으로 유발된 발작: 펜틸렌테트라졸 (83 mg kg-1 s.c.)을 사용하여 브리바라세탐의 항경련 특성을 평가하였다. 식염수 처리된 동물에서 투여량-효과 곡선을 기초로 하여 동물들의 97%에서 4지 모두의 간대성 경련을 유발시키는 경련 투여량으로서 투여량을 선택하였다. 화학경련제(chemoconvulsant)의 투여 직후, 마우스를 작은 플라스틱 우리 (25 13 8 cm)에 개별적으로 넣고, 60분간 4지 모두에서 간대성 경련이 일어나는 지를 관찰하였다. 이러한 기간 동안 강직성 경련 (뒷다리 펴기(hindlimb extension)) 및 사망률을 또한 기록하였다. 간대성 경련에 대해 보호된 마우스의 비율을 계산하고, 이를 항경련 활성에 대한 종점으로서 사용하였다.
결과
해마 슬라이스에서의 간질양 반응: 랫트 해마 슬라이스의 관류를 정상 ACSF에서 HKLCF로 변화시키면 정전류 채부 자극에 대해 반응하여 CA3 영역에서 간질양 FP가 점점 더 생성되었다. HKLCF 단독에 대해 노출된 대조 슬라이스의 경우, PS1 진폭이 점차 증가하여, 20분 이내에, ACSF 관류하에 기록된 값 (2.180.15 mV; n=10 슬라이스에 대한 평균 s.d.) 보다 거의 2배 높은 플래토(plateau) 값 (4.250.77 mV)에 도달하였다. 또한, 반복적 PS (즉, PS2, PS3 등)의 정전류 단일 자극 유발된 버스트(burst)는 단일 PS1에서 유발된 버스트 당 평균 7.62.3 PS로 HKLCF 관류후 최초 30분내에 횟수가 현저히 증가하였고, 기록 종료시까지 계속 조금씩 증가하여, HKLCF의 80분 관류후에 유발된 버스트 당 평균 8.81.6 PS에 도달하였다. 브리바라세탐과 레베티라세탐 둘 모두는 이러한 간질양 반응을 감소시켰다. HKLCF의 15분 관류시에, 자발적 장 버스트가 HKLCF 단독에 노출된 10개의 대조 슬라이스 중 4개에서 일어났고, HKCLF 중의 25분에서 기록 종료시까지 모든 대조 슬라이스가 규칙적 장 버스팅(bursting)을 나타내었다. 브리바라세탐 (3.2 M)은 이러한 자발적 버스트의 비율을 감소시켰지만 레베티라세탐 (32 M)을 그렇지 않았다.
생체내 연구: 완전히 편도 킨들링된(amygdala-kindled) 랫트에서, 브리바라세탐은 21.2 mg kg-1의 투여량으로부터 운동발작(motor-seizure) 중증도의 현저한 억제를 유도하였고, 레베티라세탐은 170 mg kg-1의 투여량으로부터 유사한 효과를 유도하였다. 또한, 브리바라세탐은 시험된 최고 투여량 (212.3 mg kg-1)에서 후방전 시간(after-discharge duration)을 현저히 감소시켰고, 레베티라세탐은 1700 mg kg-1까지 이러한 파라미터에 대해 비활성이었다.
청각성 발작을 일으키기 쉬운 마우스를 브리바라세탐과 레베티라세탐에 의해 간대성 경련의 발현에 대해 보호하였다. 마우스에서 발작을 유발하기 30분 전에 i.p. 투여된 브리바라세탐은 펜틸렌테트라졸에 의해 유발된 간대성 경련에 대해 그리고 마우스에서 최대 전기충격에 의해 유발된 강직성 뒷다리 펴기에 대해 또한 보호하였지만, ED50 값은 더 높았다.
브리바라세탐은 2.1 mg kg-1의 투여량으로부터 GAERS 랫트에서 자발적 SWD를 현저하게 억제하였는데, 완전한 억제는 시험된 최고 투여량 (67.9 mg kg-1)에서 나타났다.
마우스의 각막 킨들링(corneal kindling) 동안 브리바라세탐으로 전처리하면 전신 운동 발작의 발생률이 현저히 감소되었고, 레베티라세탐이 보다 높은 투여량으로 투여되는 경우에 유사한 발생률 감소가 관찰되었다. 처리 종료후 계속된 각막 자극은 최대 투여량의 브리바라세탐으로 이미 처리된 그룹에서 전신 운동 발작의 발생률을 지속적으로 감소시켰다.

Claims (19)

  1. 활성 성분으로서의 하기 화학식 (Ⅰ)의 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를 포함하고, 부형제로서 조성물의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 60 중량%의 시클로덱스트린 작용제(cyclodextrin agent)를 적어도 포함하는, 고체 정제 형태의 경구용 즉시 방출형 약학적 조성물:
    Figure 112016084048016-pct00006

    상기 식에서,
    R1은 n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이고;
    R2는 에틸이고;
    X는 -CONH2이다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 작용제가 알파 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 메틸 베타 시클로덱스트린, 술포부틸 베타 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린, 및 히드록시프로필 감마 시클로덱스트린에서 선택되는, 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 작용제가 베타 시클로덱스트린인, 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 작용제가 5 내지 16% (w/w)의 수분 함량을 갖는 베타 시클로덱스트린인, 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 활성 성분과 모든 부형제의 균일한 블렌드인, 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 1.0 내지 15.0 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 포함하는, 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 부형제로서 붕해제를 포함하는, 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐 크로스카르멜로스인, 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 조성물이 1.5 내지 8 중량%의 붕해제를 포함하는, 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 부형제로서 희석제를 포함하는, 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 희석제가 락토오스 모노히드레이트와 무수 락토오스의 혼합물인, 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 조성물이 30 내지 90 중량%의 희석제를 포함하는, 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 부형제로서 윤활제를 포함하는, 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인, 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 조성물이 0.01 내지 2.0 중량%의 윤활제를 포함하는, 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이,
    - 활성 성분으로서의 브리바라세탐;
    상기 조성물의 전체 중량에 대하여,
    - 0.1 내지 60 중량%의 시클로덱스트린 작용제를 적어도 포함하고;
    - 0.5 내지 25 중량%의 붕해제; 및
    - 5 내지 95 중량%의 희석제를 포함하는, 조성물.
  18. 적어도 직접 압착 단계를 포함하는, 제 1항, 제3항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    - 활성 성분, 시클로덱스트린 작용제, 및 모든 부형제를 혼합하는 첫 번째 단계; 및
    - 상기 생성된 블렌드를 압착시켜서 정제를 수득하는 두 번째 단계를 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5917148B2 (ja) 2008-10-16 2016-05-11 ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 認知機能を改善するための方法および組成物
CN104083328B (zh) * 2009-01-29 2017-04-12 Ucb生物制药私人有限公司 包含2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的药物组合物
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN104800176A (zh) * 2015-04-23 2015-07-29 广东赛烽医药科技有限公司 一种布瓦西坦口崩片及其制备方法
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN106902358B (zh) * 2015-12-21 2020-07-10 广州市香雪制药股份有限公司 口服制剂及其制备方法
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN111374956A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 上海迪赛诺生物医药有限公司 改进的布瓦西坦速释制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005298338A (ja) 2002-02-27 2005-10-27 Eisai Co Ltd 速崩壊性圧縮成形製剤
WO2007141002A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
MXPA03009391A (es) * 2001-05-01 2004-01-29 Pfizer Prod Inc METODO PARA FABRICAR UNA COMPOSICIoN FARMACEUTICA DE DOSIS BAJA.
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
CN104083328B (zh) * 2009-01-29 2017-04-12 Ucb生物制药私人有限公司 包含2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005298338A (ja) 2002-02-27 2005-10-27 Eisai Co Ltd 速崩壊性圧縮成形製剤
WO2007141002A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(17), 1992, pp.1831-1851*
International Bulletin of Drug Research, 1(2), 2005, pp.24-39

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