UA75135C2 - Dry granulation method for manufacturing pharmaceutical composition containing tetrahydronaphthalene-2-ol derivative and low dosage tablet compositions - Google Patents
Dry granulation method for manufacturing pharmaceutical composition containing tetrahydronaphthalene-2-ol derivative and low dosage tablet compositions Download PDFInfo
- Publication number
- UA75135C2 UA75135C2 UA2003109816A UA2003109816A UA75135C2 UA 75135 C2 UA75135 C2 UA 75135C2 UA 2003109816 A UA2003109816 A UA 2003109816A UA 2003109816 A UA2003109816 A UA 2003109816A UA 75135 C2 UA75135 C2 UA 75135C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active ingredient
- phenyl
- amount
- cis
- present
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 21
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 title abstract description 4
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 89
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 37
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 28
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 13
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- -1 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl Chemical group 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001123862 Mico Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу виготовлення фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл лікарської речовини і активність, а також композицій і медикаментів, виготовлених таким способом, зокрема способів і композицій для використання у виробництві низькодозованих таблеткових композицій, що містять діоксид кремнію, для зменшення втрати активного інгредієнта протягом виробничого процесу. (Патент США 5, 552, 412| описує клас сильнодіючих і перорально активних селективних модуляторів естрогенових рецепторів (ЗЕКМ5) (наприклад, похідні тетрагідронафталін-2-ол)у, які є корисними в лікуванні 70 або профілактиці раку молочних залоз, остеопорозу, ожиріння, серцево-судинних хвороб, гіперхолестеринемії, ендометріозу і захворювання простати. Ці окремі БЕКМ5 є цікавими з огляду на їх поліпшену оральну біодоступність порівняно з наявним у продажу ЗЕКМ5 (наприклад, ралоксифеном). ЗЕКМ5, описані |у патенті
США 5,552,4121, є сильнодіючими і це враховується в низько дозованих формах. Однак, одержання композицій у більш низькому дозовому діапазоні є проблемою з точки зору підтримання стійкої активності й однорідності в 12 процесі виробництва медикаменту. Особливо це стосується втрати активного інгредієнту внаслідок адгезії або абсорбції на металевих поверхнях, дії яких активний ЗЕКМ піддається протягом стадії змішування (наприклад, контакт із металевими лопатями змішувача і поверхнею ємності). Хоча у дрібномасштабному устаткуванні стадію очищення з метою видалення активного інгредієнту, що приклеївся до металевих поверхонь, можна ефективно здійснювати вручну, у промисловому масштабі ручне очищення є неефективним та небажаним. Рідинні процеси можуть мінімізувати проблему втрати медикаменту у процесі виробництва; однак, сполуки, що є чутливими до окислення (наприклад, похідні тетрагідронафталін-2-олу), дуже ускладнюють здійснення рідинних процесів без деструкції активного інгредієнта. Тому, існує потреба в поліпшеній композиції і способі, що мінімізував би адгезію активних інгредієнтів на металевих поверхнях у процесі виготовлення медикаментів, зокрема, тих, які мають низькодозовий зміст. с
Даний винахід охоплює спосіб виробництва фармацевтичної композиції, що має однорідний розподілі (9 активність лікарської речовини. Спосіб включає (у наступному порядку) стадії: (1) змішування діоксиду кремнію і принаймні одного фармацевтично прийнятного інертного екціпієнта, носія або розбавника у грануляторі тонкої нарізки протягом відповідної кількості часу (приблизно 5 хвилин) до одержання змішаної суміші; (2) додавання активного інгредієнта до гранулятора і змішування протягом додаткового періоду часу (від приблизно 10 до о приблизно 15 хвилин) до утворення активної суміші; (3) подача активної суміші з гранулятора до змішувача; (4) со необов'язково, додавання одного або більше додаткових фармацевтично прийнятних екціпієнтів, носіїв або розбавників до активної суміші; і (5) змішування протягом прийнятного періоду часу (приблизно 5 хвилин) з -- метою одержання фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл активного інгредієнта й однорідну ою активність. Отримана змішана композиція може бути потім перетворена в бажану одиницю дозованої форми. У 3о переважній формі дозування, активний інгредієнт присутній у кількості від приблизно 0.01 до 10.Омг на в одиничну дозу (переважно від приблизно 0.05 до приблизно 5.Омг, більш переважно від приблизно 0.05 до приблизно 4.Омг, ще більш переважно від приблизно 0.1 до приблизно 3.5мг, і найбільш переважно від приблизно 0.1 до приблизно 2.5мг на одиничну дозу) і діоксид кремнію присутній у кількості від приблизно 0.1 « до приблизно 2ваг.9о від ваги одиничної дозованої форми (більш переважно від приблизно 0.15 до приблизно З 1,Оваг.об від ваги одиничної дозованої форми і найбільш переважно від приблизно 0.25 до приблизно 0.75ваг.9о с від ваги одиничної дозованої форми).
Із» В іншому втіленні даного винаходу передбачається фармацевтична композиція, що одержана з використанням способу, описаного вище. Зокрема, передбачається низькодозована фармацевтична композиція, що включає активний інгредієнт (переважно лазоксифен), діоксид кремнію і принаймні один фармацевтично прийнятний екціпієнт, носій або розчинник, у якій активний інгредієнт присутній у кількості меншій, ніж 4.090 і ваг./ваг. активного інгредієнта (більш переважно » приблизно 0.0195 ваг./ваг. активного інгредієнта та «495 с ваг./ваг. активного інгредієнта, ще більш переважно » приблизно 0.0195 ваг./ваг. активного інгредієнта і « - приблизно 3.595 ваг./ваг. активного інгредієнта, найбільш переважно » приблизно 0.1905 ваг./ваг. активного інгредієнта і «х приблизно 2.595 ваг./ваг. активного інгредієнта) і діоксид кремнію присутній у кількості від о приблизно 0.1 до приблизно 2ваг.9б. с В іншому втіленні даного винаходу передбачається лікарський засіб, виготовлений способом, описаним вище, в одиничній дозованій формі, особливо низькодозованій формі.
В даному контексті термін "однорідний розподіл" стосується змішаної суміші, що відповідає критеріям ЕОА (Управління по контролю за продуктами та ліками) (Сцідапсе їог Іпдивігу АМОА в: Віепа Опіогтйу Апаїувів, опубл. Серпень 1999) 10 окремих зразків суміші, що досягають 90-11095 ефективності від теоретичної сили з (Ф) ЗО « 595 для всіх зразків суміші.
ГІ Термін "однорідна активність" стосується змішаної суміші, що підтримує рівень активності лікарської речовини, який є більшим або дорівнює приблизно 9095 протягом усього виробничого процесу. во Вираз "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що речовина або композиція повинні бути сумісні хімічно та/"або токсикологічно з іншими інгредієнтам, що містяться в композиції, та/або з організмом ссавця, який підлягає лікуванню.
Термін "активний інгредієнт" стосується терапевтично активної сполуки, а також будь-якого її прекурсору та фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів сполук і прекурсорів. 65 Термін "відповідний період часу" або "прийнятний період часу " стосується періоду часу, необхідного для досягнення бажаного ефекту або результату. Наприклад, суміш можна змішувати, поки не досягнеться розподіл активності в межах прийнятного діапазону якості для даного застосування або використання змішаної суміші.
В даному контексті термін "одинична доза" або "одиничне дозування" стосується фізично дискретної одиниці, що містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для досягнення бажаного Терапевтичного ефекту. Одинична доза або одиниця дозування можуть бути у формі таблетки, капсули, пакетика і т.д., згаданих тут як "одинична дозована форма".
Даний винахід охоплює спосіб підтримування однорідності і активності протягом виготовлення фармацевтичної композиції, що містить сильнодіючий активний інгредієнт. Спосіб включає засоби для зменшення втрати активних інгредієнтів, що адгезуються на металевих поверхнях устаткування протягом 7/0 процесу виробництва фармацевтичної композиції або лікарського засобу. Особливий інтерес серед активних інгредієнтів представляють сполуки ЗЕКМ формули (І), наведеної нижче: сн.сн,о
НЕ і в! їй 7 в о зо но їй со (І) Ід
ІС) в якій Е і В незалежно вибрані із СН та М; В - водень, гідрокси, фтор або хлор; і о є - зо або -к - с . "» М й їх їх прекурсори або фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват сполуки або прекурсора. (9) Переважні сполуки включають - цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (95) 50 цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; сп цис-1-(6'-піролідиноетокси-3'-піридил/|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-(4-піролідиноетоксифен іл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; і 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін. Найбільш переважною сполукою є 59 цис-б-феніл-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; її прекурсор або
ГФ) фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або сольват сполуки або прекурсору. 7 Сполуки Формули (І) є сильнодіючими сполуками і, таким чином, потребують спеціальної обробки для зменшення впливу на оператора протягом виробничого процесу. Крім того, сполуки Формули (І) можуть бути чутливі до окислювання, що може обмежувати або перешкоджати використанню рідин і матеріалів, що містять 60 перекисні домішки (наприклад, поліетиленгліколі), протягом виготовлення медикаменту. Звичайні методи для виробництва таблеток зазвичай використовують стадію вологої або сухої грануляції перед пресуванням у таблетки.
Типи процесів змішування для сухої грануляції можуть бути розділені на дві широкі категорії: (і) періодичний (циклічний) та (її) безперервний. Найбільш розповсюджений тип, використовуваний у бо фармацевтичній промисловості - періодичний, при якому змішується частина партії або уся партія сполуки одночасно. У циклічному міксері, рух частинок досягається обертанням усього корпуса міксера. Схеми і опис різних типів циклічних міксерів |див. Рпаптасешііса! Юозаде ГРогтв, (Фармацевтичні дозовані форми), том. 2,
ПОебрегтап, Н. А., І І асптанп, і). В. Зспмайя, Магсеї! Оеккег, Іпс., Мем" ЖогК, стор.40-57(1990)).
У процесі сухої грануляції змішування/перемелювання/змішування загалом використовуються стадії: (1) пропускання активного інгредієнта через сито відповідного розміру і потім змішування у блендері (наприклад, двокорпусному блендері) протягом відповідного періоду часу, щоб одержати змішану суміш; (2) фільтрування суміші екціпієнту через сито відповідного розміру і додавання порції відфільтрованої суміші екціпієнта до блендера, що містить активний інгредієнт; 70 (3) змішування суміші протягом відповідного періоду часу; (4) фільтрування активної суміші через сито відповідного розміру; (5) завантаження блендера половиною залишеної відфільтрованої суміші екціпієнта з наступним фільтруванням активної суміші зі стадії (4); (6) змішування суміші протягом відповідного періоду часу; (7) додавання залишеної відфільтрованої суміші екціпієнта до активної суміші і змішування протягом відповідного періоду часу; (8) фільтрування змішаної суміші зі стадії (7) черезмлин; (9) змішування активної суміші зі стадії (8) протягом відповідного періоду часу у блендері; і (10) додавання будь-яких додаткових екціпієнтів, носіїв або розчинників і суміші до досягнення прийнятного розподілу матеріалів.
Звичайний процес сухої грануляції змішування/перемелювання/змішування має кілька недоліків. Наприклад, він є трудомістким, робота під час цього процесу з пилоподібним порошком збільшує вплив активного інгредієнта на оператора, а також підвищений зовнішній вплив металевих поверхонь збільшує ризик втрати активності. Крім того, спостерігаються проблеми сегрегації сумішей, що мають широкий розподіл розміру частинок і значну сч г різницю в питомій вазі частинок. Блендери типу поворотного барабану взагалі не прийнятні для систем тонкого помолу частинок, через те що в даному випадку подрібнення може бути недостатнім для зменшення і) агломерації частинок і, якщо порошки є вільнотекучими, може бути необхідним серійне розведення для додавання низькодозових активних інгредієнтів.
Коли використовувався описаний вище процес сухої грануляції для змішування композиції, що містить ю зо сполуку Формули (І), спостерігався неоднорідний розподіл активності серед грануляційних частинок. Хоча у звичайному процесі вологої грануляції потенційний зовнішній вплив активного інгредієнта на оператора значно о зменшується, активний інгредієнт протягом процесу піддається впливу рідини і розчиненого кисню, що збільшує «- потенційне окислення сполуки. Спроби зменшити хімічну нестабільність сполуки Формули (І) у процесі вологої грануляції не були успішними. Однак, заявник виявив, що використання високосортного змішувального о з5 Устаткування вологого процесу, пристосованого для використання в сухому процесі, спрямовано як на ча зменшення впливу активного інгредієнта на оператора, так і на зменшення деструкції активного інгредієнта внаслідок окислення, що спостерігається протягом звичайних процесів сухої і вологої грануляції.
Високошвидкісні гранулятори є стаціонарними змішувачами з великими змішувальними лопатевими скребками, що змішують компоненти, усувають "мертві ділянки" в контейнері змішувача і спрямовують « інгредієнти змішувача до високошвидкісної лопатки- подрібнювача, що ретельно змішує компоненти. пе) с Устаткування є надзвичайно високошвидкісним і забезпечує ретельне змішування твердих речовин. У змішувачі вертикального типу Інаприклад, устаткування від ГОБІСЕ Іпдизігіев, Радегрот, Німеччина; МІКО Іпс., Колумбія, ;» МО; і БІОБМА Оіегвз б Зоеппе Стр, Озпаргоеск, Німеччина), ротаційні змішувальні крильчатки змішують частинки центробіжно при високій швидкості, що викликає високофлюідизований вихор матеріалу. Ніж, що обертається з дуже високою швидкістю, перерізає висхідний циркуляційний потік матеріалу і відхиляє продукт у -І вертикальний потік Більш детально |див. Кесога, Р.С., Мапиї. Спет. АегозоЇ. Мемув, 50, 65 (1979)). Інші прийнятні високошвидкісні гранулятори включають Зресігут тм і Ррвагта Маїгіхтм (обоє від Міго Рнагта БЗузіетв, іні Колумбія, МО). - Даний винахід забезпечує сухий процес, що складається з наступних стадій: (1) змішування принаймні одного фармацевтично прийнятного екціпієнта, носія або розчинника у грануляторі о тонкого помолу протягом відповідного часу; 4 (2) додавання активного інгредієнта до гранулятора і змішування протягом додаткового періоду часу до утворення активної суміші; (3) перенесення активної суміші з гранулятора до змішувача; (4) при необхідності, додавання одного або більше додаткових фармацевтично прийнятних екціпієнтів, носіїв або розчинників до суміші; і іФ) (5) змішування протягом прийнятного періоду часу до утворення готової фармацевтичної композиції, що має ко однорідний розподіл активного інгредієнта в композиції.
Кінцеву фармацевтичну композицію перетворюють у одиничну дозовану форму (наприклад, таблетку, бо капсулу або пакетик) і потім пакують. Стадія обробки може змінюватись в залежності від конкретної одиниці дозованої форми. Наприклад, таблетка зазвичай пресується під тиском у бажану форму, а капсулу або пакетик одержують, використовуючи просту операцію заповнення. Фахівець в даній галузі добре знає процедури, використовувані для виробництва різних дозованих форм.
Активна суміш загалом включає один або більше фармацевтично прийнятних екціпієнтів, носіїв або б5 розчинників. Конкретний носій, розчинник або використовуваний екціпієнт будуть залежати від засобів і мети, для якої активний інгредієнт застосовується. Загалом таблеткова композиція включає матеріали, такі як розбавники, зв'язуючі, лубриканти, дезінтегранти і їх суміші. Прийнятні розбавники включають різні типи крохмалю, лактозу, маніт, каолін, фосфат або сульфат кальцію, неорганічні солі (наприклад, хлорид натрію), порошковий цукор, і порошкові похідні целюлози. Щоб гарантувати прийнятну однорідність суміші, переважно
Використовують середній діаметр частинок лікарської речовини, який є меншим або дорівнює приблизно 30 мікрон. Переважними розбавниками є мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісе(? РНІ102 або РН1ІО1 від ЕМС
РІПапгтасеціїсаі, Філадельфія, РА) і лактоза. Середній розмір частинок мікрокристалічної целюлози загалом складає від приблизно УОмкм до приблизно 200мкм. Прийнятні сорти лактози включають безводну лактозу (приблизно 152мкм), моногідрат лактози і спрей висушеної лактози (наприклад, Равзі Ріотм лактоза, приблизно 70 В7мкм, від Рогетові Согр., Вагароо, УМ).
Якщо бажано, можуть додаватися зв'язуючі. Прийнятні зв'язуючі включають такі речовини, як целюлози (наприклад, целюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза і гідроксиметил целюлоза), поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, гуміарабік, поліетиленгліколь, крохмаль, цукри (наприклад, лактоза, сахароза, фруктоза і глюкоза), природні і синтетичні смоли (наприклад, акацієва камідь, альгінати і гуміарабік) і воски.
Лубриканти зазвичай використовуються в таблетках, щоб запобігти застряванню таблетки та пуансону в матриці. Прийнятні лубриканти включають слизькі сухі речовини, такі як тальк, стеарат магнію і кальцію, стеаринова кислота, безводна кремнієва кислота, і гідровані рослинні олії. Перевага серед лубрикантів надається стеарату магнію.
Для розпадання дозованої форми і вивільнення сполуки до композиції можуть також додаватися дезінтегранти. Прийнятні дезінтегранти включають крохмалі (наприклад, кукурудзяний або картопляний і гідроксипропілкрохмаль), глини, целюлози (наприклад, целюлоза, деревинна целюлоза, етилцелюлоза або метилцелюлоза, низькозаміщена гідроксипропілдцмелюлоза і карбоксиметилцелюлоза), агар, альгін (наприклад, альгінова кислота), порошкова природна губка, катіонообмінні смоли, пульпа цитрусових, бентоніт, натрію бікарбонат, кальцію фосфат, натрію лаурилсульфат і смоли (наприклад, гуарова камідь). с
Інші корисні добавки включають матеріали типу агентів для пролонгування розчинення (наприклад, парафін), прискорювачі резорбції (наприклад, четвертинні амонієві сполуки), поверхнево-активні агенти (наприклад, о цетиловий спирт, гліцеролмоностеарат і натрій лаурилсульфат), адсорбційні носії (наприклад, каолін і бентоніт), консерванти, смакові агенти, барвники, ароматизатори (наприклад, лимонна кислота, ментол, гліцин або апельсиновий порошок), стабілізатори (наприклад, лимонна кислота або натрію цитрат), зв'язуючі ою (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза) і їх суміші.
Існує багато гнучкості в порядку додавання компонентів у гранулятор тонкого змішування на початковій о стадії змішування. Переважно, першою не додається до гранулятора лікарська речовина. Звичайний час «-- змішування у високоефективному грануляторі становить від приблизно 10 хвилин до приблизно 15 хвилин. Хоча може використовуватися час змішування більший, ніж 15 хвилин, потрібно бути обережним, щоб не викликати о з5 розшарування суміші. Швидкість лопатевого колеса гранулятора зазвичай складає від приблизно 55905 до ча приблизно 6595 одиниць потужності і ніж переважно працює при самій повільній швидкості. Надмірні швидкості лопатевого колеса могли приводити до флюідізації суміші і втрати активності суміші.
Після стадії високоефективного змішування, активну суміш змішують у парно-корпусному "У"-подібному змішувачі або бункерному змішувачі. Звичайний час змішування складає приблизно 5 хвилин, хоча для « дрібномасштабної партії успішне змішування становить приблизно 15 хвилин. Потім додають лубриканти до шщ с активної суміші і змішують протягом приблизно 5 хвилин у парно-корпусному "У"-подібному або бункерному й змішувачі. «» Процес, описаний вище, забезпечує ефективне змішування і більш однорідний розподіл активного інгредієнта без істотної деструкції активного інгредієнта; однак, втрата активного інгредієнта через адгезію або атракцію сполуки до металевих поверхонь устаткування (наприклад, лопаті і поверхні резервуару) складає -І додаткову проблему, особливо для низькодозованих композицій (наприклад, менше ніж 4мг на одиницю дози).
Додавання агентів ковзання типу тальку не вирішувало проблему. Хоча додавання тальку до композиції іні зменшувало втрату активного інгредієнта в процесі змішування (збільшення активності від 77.295 до 91.090 - змішаної композиції), тальк в цілому не запобігав адгезії до металевої поверхні. Коли була здійснена стадія 5р ручного очищення після змішування сполуки з тальком, спостерігалося збільшення в активності до 96.896, що о вказує, що приблизно 595-695 активного інгредієнта усе "ще твердо адгезовані на металевій поверхні. Втрата с 5-695 сильнодіючого активного інгредієнта, такого як сполуки Формули (І), є істотною. Однак, коли до композиції додали діоксид кремнію (наприклад, Зусіїдтм 244ЕР від МУК. Огасе, СоІштбіа, МО), спостерігали збільшення активності від 77.295 до 96.395 змішаної композиції без додавання стадії ручного очищення.
Хоча додавання діоксиду кремнію до фармацевтичних сполук використовувалося для поліпшення потоку порошкових сумішей і мінімізування коливань у вазі таблетки, включення БІО о (як спостерігається вище)
Ф, несподівано і неочевидно зменшує втрату активного інгредієнта, яка є наслідком абсорбції або адгезії до ко металевих поверхонь устаткування. Особливо корисним діоксидом кремнію є колоїдний діоксид кремнію, який є субмікронним пилеподібним порошком силікагелю, виготовленим випарювальним гідролізом кремнієвої сполуки, бо такої як тетрахлорид кремнію. Колоїдний силікагель це аморфний порошок, комерційно доступний з багатьох джерел, включаючи Саброї Согрогайоп, Вовіоп, МА (Сар-О-51Їтм); Юедиввза, Іпс., Биззеїдоп, Німеччина (АеговіЇтм);
ЕЛ. ОиРопі 4 Со., УМітіпдіоп, ОЕ; та МУК. ОСгасе 8: Со., Колумбія, МО (Зуїоїа тм). Колоїдний діоксид кремнію також відомий як колоїдний силікагель, пилеподібний силікагель, безводна кремнієва кислота, кремнієвий ангідрид і пилеподібний діоксид кремнію, серед інших. Розмаїття торговельних марок колоїдного діоксиду 65 кремнію зумовлене змінюванням виробничого процесу. Ці модифікації не впливають на вміст кремнезему, питому вагу, показник рефракції, колір або аморфну форму. Однак, ці модифікації, як відомо, змінюють розмір частинок, площу поверхні і насипну щільність колоїдного діоксиду кремнію. Середній розмір частинок діоксиду кремнію загалом є меншим або дорівнює приблизно 15мкм/насипна щільність (менше, ніж або дорівнює приблизно 21.0 Ірв.Ле (3Збкг/м)). Переважно, діоксид кремнію знаходиться у формі сухого порошку.
Діоксид кремнію загалом присутній у кількості від приблизно 0.1 до приблизно 295 від ваги дозованої форми, переважно, у кількості від приблизно 0.15 до приблизно 1.Оваг.9о і найбільш переважно в кількості" від приблизно 0.25 до приблизно 0.7595 від ваги дозованої форми.
Процеси одержання сполук Формули (І) описані (в патенті США 5,552,412), що включений тут як посилання, а розділення рацемічних сумішей (описане у МУО97/16434). Активний інгредієнт може використовуватися або у 70 формі його фармацевтичної прийнятної солі, сольвату або гідрату. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних кислотно-адитивних солей, похідних від неорганічних і органічних кислот. Прийнятні похідні солі включають галогеніди, сульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, арилсульфонати, алкілсульфонати, фосфонати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфонати, алканоати, циклоалканоати, арилалконати, адипати, альгінати, аспартати, бензоати, фумарати, глюкогептаноати, 75 гліцерофосфати, лактати, малеати, нікотинати, оксалати, пальмітати, пектинати, пікрати, півалати, сукцинати, тартрати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, диглюконати, трифторацетати і т.п. Переважною сіллю сполук Формули (І) є тартрат (зокрема О-тартрат) або цитрат. Переважною сполукою є лазоксифен (цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол). Активний інгредієнт загалом присутній у фармацевтичній композиції в кількості, яка є меншою або дорівнює приблизно 1095 ваг./ваг.
Для застосування низьких доз активний інгредієнт зазвичай міститься у фармацевтичній композиції в кількості менше, ніж 4.095 ваг./ваг. активного інгредієнта, більш переважно » приблизно 0.0195 ваг./ваг. активного інгредієнта і « 4ваг./ваг. активного інгредієнта, більш переважно » приблизно 0.0195 ваг./ваг. активного інгредієнта і « приблизно 3.595 ваг./ваг. активного інгредієнта, найбільш переважно » приблизно 0.195 ваг./ваг. активного інгредієнта і « приблизно 2.595 ваг./ваг. активного інгредієнта. с
Фармацевтична композиція може використовуватися для виробництва одиниці дозованої форми, що містить о від приблизно 0.05мг до приблизно 10.О0мг активного інгредієнта на одиницю дозування, переважно, від приблизно 0.1мг до приблизно 5.О0мг активного інгредієнта на одиницю дозування. Розмір таблетки (тобто, одиничної дозованої форми) зазвичай лежить між приблизно 10Омг і бООмг. В даному контексті термін "низькодозована форма" стосується одиниці дози, що містить менше, ніж приблизно 5.Омг активного інгредієнта. іт)
Типова низькодозована форма містить між приблизно 0.01 і приблизно 5.Омг активного інгредієнта, переважно со між приблизно 0.05мг і приблизно 4.Омг, більш переважно між приблизно 0.1мг і приблизно 3.5мг, найбільш переважно між приблизно 0.1мг і 2.5мг. --
Наприклад, композиція для таблетки вагою 0.25мг, 0.1мг і 0.О05мг зазвичай складається із суміші, що ю містить, приблизно 0.14905 ваг./ваг. активного інгредієнта і розмір таблетки змінюють, щоб досягти належного дозування;. тоді як, композиція для таблетки вагою 0.5мг, як правило, містить суміш, що має 0.6895 ваг./ваг. о активного інгредієнта. Концентрація активного інгредієнта в кінцевій фармацевтичній композиції загалом коректується збільшенням або зменшенням кількості доданого розбавника (наприклад, лактози) до сполуки.
Таблетки загалом виготовляються пресуванням на ротаційній машині. Однак, конкретний спосіб, « використовуваний для формування таблетки, необмежений і добре відомий фахівцям у даній галузі. Після формування таблеткок, їх часто покривають однією або більшою кількістю оболонок. Таблетка може бути вкрита З с оболонкою, щоб маскувати смак, діяти як герметик та/або діяти як рецептор для тиснення емблеми або "» торговельної марки на поверхні таблетки. Загальною оболонкою є цукрова оболонка (наприклад, цукрозна або " оболонка із сорбіту). Альтернативно, таблетка може бути вкрита плівкоутворювальним захисним агентом(ами), щоб модифікувати розчинювальні властивості таблетки. Наприклад, таблетка може бути вкрита плівкоутворювальною оболонкою, що є резистентною до розчинення протягом передбачуваного періоду часу, і таким чином уповільнюється або пролонгується вивільнення активного інгредієнта. Прийнятні сл плівкоутворювальні захисні агенти включають целюлозу (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу), полівінілпіролідон, і етилакрилатметилметакрилатні співполімери. - Композиції оболонок можуть також включати допоміжні агенти, такі як солюбілізатори (наприклад, триацетин), с 250 консерванти, смакові агенти, ароматизатори, барвники й інші, щоб забезпечити привабливий вигляд медикаменту. Сполуки можуть також бути уведені в рецептуру для жувальних таблеткок з використанням в сл композиції великої кількості коригентів смаку, типу маніту.
Альтернативно, активна фармацевтична суміш може бути заповнена в капсули. Конкретна капсула або спосіб заповнення капсули не обмежується і відомий фахівцям у даній галузі.
Фармацевтична композиція може бути упакована різними шляхами. Взагалі, готовий до реалізації продукт
ГФ! включає контейнер, що містить фармацевтичну композицію у відповідній формі. Придатні контейнери відомі фахівцям у даній галузі і включають матеріали, такі як флакони (пластмасові і скляні), пакетики, о блістер-упаковки і т.п. Контейнер може також включати захист від підробок. Крім того, контейнер може містити етикетку, що описує вміст контейнера і будь-які відповідні попередження або інструкції. бо Фармацевтичні композиції, що містять сполуки Формули (І), описані тут, є придатними для лікування або профілактики раку молочної залози, остеопорозу, ожиріння, серцево-судинної хвороби, гіперхолестеринемії, ендометріозу і хвороб простати. Відповідно, фармацевтичні композиції і процеси, описані тут, які містять сполуки Формули (І), можуть використовуватися у виготовленні медикаменту для терапевтичного застосування, описаного вище. Людині, яка потребує такого лікування або профілактики, може призначатись терапевтично бо ефективна кількість виготовленого медикаменту. В даному контексті термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активного інгредієнта, що є здатною інгібувати або запобігати різним патологічним станам або симптомам, згаданим вище. Терміни "інгібування" або "інгібувальний" відносяться до інгібування, лікування, полегшення, поліпшення, ремісії, обмеження, уповільнення або реверсії прогресування, або зменшення серйозності патологічного стану або симптому, який пов'язаний з або є результатом відповідного стану, який лікують. Як такі, фармацевтичні композиції можуть використовуватися для терапевтичного (гострого або хронічного) та/(або профілактичного (превентивного) уведення, відповідно. Доза, частота і тривалість змінюються в залежності від таких факторів, як характер і серйозність стану, вік і загальний стан здоров'я і толерантність до активного інгредієнта. Фармацевтичну композицію або медикамент можна давати в єдиній добовій дозі або багаторазово протягом дня. Режим може тривати від приблизно 2-3 днів до декількох тижнів 70 або довше. Як правило, композиція вводиться пацієнтові один-чотири разів у день в дозі від приблизно 0.05мг до приблизно 5Омг, але вищезгадане дозування може бути належним образом змінено в залежності від віку, ваги тіла і медичного стану пацієнта і шляху введення. Переважний режим дозування для людини - щоденне введення від приблизно 0.25мг/кг до приблизно 25мг/кг.
Наступні Приклади ілюструють одержання сполук Формули (І) та їх використання у фармацевтичних 7/5 Композиціях та способах виготовлення даного винаходу. Хоча для ілюстрації винаходу використовується конкретна 5ЕКМ сполука (лазофоксифен), фахівцю буде зрозумілим, що спосіб згідно з винаходом може використовуватися для будь-якої сполуки, що буде корисною для збільшення однорідності активності і розподілу активного інгредієнту у фармацевтичній композиції за допомогою даного винаходу. Приклади не призначені для обмеження об'єму винаходу в будь-якому аспекті і не повинні так розглядатися. 20 ПРИКЛАДИ
Одержання цис-6б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол("лазофоксифен"):
Лазофоксифен був одержаний як (описано в патенті О5 Мо5,552,4121 і відтворено нижче.
Розчин гідрохлориду 1-(2-(4-(6-метокси-2-феніл-3,4-дигідронафталін-1-іл)уфенокси|-етил|піролідину (гідрохлорид нафоксидену) (1.0г, 2.1бммоль) у 20мл абсолютного етилового спирту, що містить 1.0г гідроксиду сч ов паладію на вугіллі гідрували при боОрзі (0.41МПа) при температурі 2092 протягом 19 годин. Фільтрацією і випарюванням одержували 86З3мг (9390) о цис-1-2-(4-(6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуфенокси|етил)-піролідину. 7Н-ЯМР (СОСІЗз.): 5 3.50-3.80 (м, ЗН), 3.85 (с, ЗН), 4.20-4.40 (м, ЗН), 6.80-7.00 (м, ЗН); МС 428 (Р).
До розчину 400мг (О0.94ммоль) 30 цис-1-2-І4-(б-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуфенокси|етил)іпіролідину в 25мл метиленхлориду с при 09 додавали по краплях при перемішуванні 4.7мл (4.7ммоль) 1.0М розчину триброміду бора у метиленхлориді. Через З години при кімнатній температурі реакційну суміш виливали в 1ООмл насиченого ж водного розчину бікарбонату натрію, який інтенсивно перемішували. Органічний шар відокремлювали, ю висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 287мг (74905 вихід) 35 плазофоксифену у вигляді вільної основи. "Н-ЯМР (СОСІз): 5 3.35 (дд, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 4.21 (д, 1Н), 6.35 - (АВа, 4Н). Відповідну гідрохлоридну сіль одержували обробкою розчину основи надлишком 4М НСЇІ у діоксані, з наступним випарюванням до сухого стану та розтиранням з етером (МС: 415 |Р" 71).
Альтернативно, лазофоксифен може бути одержаний, використовуючи методики, описані нижче. «
Одержання 1-(2-І(4-(6-метокси-3,4-дигідронафталін-1-ілуфенокси|етил|піролідину: Суміш безводного Сесі 3 З7З (138г, 5боммоль) та ТГФ (500мл) інтенсивно перемішували протягом 2 годин. В окремій колбі розчин с 1-(2--4-бромофенокси)етилі|піролідину (100г, 370ммоль) у ТГФ (100О0мл) охолоджували до -782С і протягом :з» близько 20 хвилин повільно додавали н-«ВиШ (2.6М у гексані, 1б69мл, 440ммоль). Через 15 хвилин розчин додавали до суспензії СеСіз, охолодженої до -782С через канюлю, і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -782С7. До арилцерієвого реагенту через канюлю додавали розчин б-метокси-1-тетралону (65.2г, -І З7Оммоль) в ТГФ (1000мл) при -782С. Реакційну суміш залишали нагріватися повільно до кімнатної температури і перемішували загалом протягом 16 годин. Суміш фільтрували через шар Сеїйетм. Фільтрат концентрували у і-й вакуумі і додавали ЗМ НСІ (500мл) та БО (500мл). Після перемішування протягом 15 хвилин шари - відокремлювали. Водний шар в подальшому промивали ЕО (2х). Об'єднані органічні шари висушували 5р (Мо5О,), фільтрували і концентрували з одержанням б-метокси-1-тетралону (22г). Водний шар підлужували до о рНІ2 за допомогою 5М Маон і додавали 1595 водний (МНА)»СОз (1000мл). Водну суміш екстрагували СНоСі» сл (2х). Органічний розчин висушували М950,), фільтрували і концентрували з одержанням масла коричневого кольору. Домішки відганяли (110-1402С (Ф 0.2мм На) з одержанням продукту (74г, 57905).
ТН ЯМР (250мгц, СесСіз): 5 7.27 (д, 9У-8.7ГЦ, 2Н), 6.92-6.99 (м, ЗН), 6.78 (д, 9У-2.6Гц, 1Н), 6.65 (дд, 3-86, 2.6ГЦ, 71Н), 5.92 (т, 9-4.7ГЦ, МН), 4.15 (т, 2Н), 3.80 (с, ЗН), 2.94 (т, 9У-6.0ГЦ, 2Н), 2.81 (т, о -7.6ГцЦ, 2Н), 2.66 (м, 2Н), 2.37 (м, 2Н), 1.84 (м, 4Н).
Одержання 1-(2-І4(2-бром-6б-метокси-3,4-дигідронафталін-1-іл)уфенокси|етилі-піролідину: ко Пербромід броміду піридинію (21.22г, 60.55мМмоль) додавали порціями до розчину 1-2-І4-(б-метокси-3,4-дигідронафталін-1-ілуфенокси|етил|піролідину (23г, 72ммоль) у ТГФ (700мл). Реакційну 60 суміш перемішували протягом 60 годин. Осад фільтрували через шар Сеїїйе за допомогою ТГФ. Тверду речовину жовтуватого кольору розчиняли в СН Сі» та МеонН і відфільтровували через Сеїйе. Органічний розчин промивали 0.5М водним розчином НСІ з наступним промиванням Мансо з (водн.). Органічний розчин висушували (МазО)), фільтрували і концентрували з одержанням твердої речовини коричневого кольору (21.5г, 8396). бо "ЯН ЯМР (25О0мгц, СесСіз): 5 7.14 (д, У-8.7ГЦ, 2Н), 6.97 (д, У-8.8ГЦ, 2Н), 6.71 (д, у-2.2Гц, 1Н), 6.55 (м,
2Н), 4.17 (т, У-6.0ГцЦ, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 2.96 (м, 4Н), 2.66 (м, 4Н), 1.85 (м, 4Н).
Одержання гідрохлориду / 1-12-І4-(6-метокси-2-феніл-3,4-дигідронафтапін-1-іл)уфенокси|етил|піролідину (Нафоксидену гідрохлорид):
До суміші /1-(2-І4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигідронафталін-1-ілуфенокси|етил)іпіролідину (19г, 44ммоль), фенілборної кислоти (7.0г, 57ммоль) і тетракіс(трифенілфосфоній)папладію (1.75г, 1.51ммоль) у ТГФ (З0Омл) додавали Ма»СО» (13г, 12З3ммоль) у Н»О (100мл). Реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 18 годин.
Шари відокремлювали, і органічний шар промивали НьО з наступним промиванням насиченим розчином солі.
Органічний розчин висушували (М950)4), фільтрували і концентрували з одержанням 17.96г твердої речовини 7/0 Коричневого кольору. Залишок розчиняли у 1:1 суміші СН 2СІ» та ЕЮАс (250мл) і додавали 1М НСІ в ЕБО (100мл). Після перемішування протягом 2 годин продукт залишали кристалізуватися з розчину і збирали фільтрацією 11г продукту. Концентруванням маткового розчину до половини його об'єму одержували додатково 7.Зг продукту.
Одержання цис-1-(2-І(4-(6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ил)фенокси|-етил|піролідину:
Гідрохлорид 1-(2-(4-(6-метокси-2-феніл-3,4-дигідронафталін-1-іл)уренокси|етил|піролідину (нафоксидену гідрохлорид) (75г, 162ммоль) розчиняли у 1000мл ЕЮН і Зобмл Меон. Додавали сухий Ра(ОН)» на вугіллі, і суміш гідрували на шейкері Рат при 509 і тиску БОрзі (0.344МПа) протягом 68 годин. Каталізатор відфільтровували за допомогою Сеїйе, і розчинники видаляли у вакуумі. Одержану тверду речовину білого кольору розчиняли в СН 2Сі», і розчин промивали насиченим МанНсСоОз (водн.). Органічний розчин був висушували (МаозО;), фільтрували і концентрували з одержанням твердої речовини жовтуватого кольору (62.6г, 9096).
Одержання цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу:
Суміш цис-1-(2-І4-(6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуфенокси|етил)-піролідину (12г, 28ммоль), оцтової кислоти (/бмл) і 4895 НВг (7/бмл) нагрівали при 1002 протягом 15 годин. Розчин с оХхОолоджували, і одержаний осад білого кольору збирали фільтрацією. Бромоводневу сіль (9.бг, 6995) розчиняли в СНСІзЗ/Меон і перемішували з насиченим Мансо» (водн.). Шари відокремлювали, і водний шар екстрагували і)
СНСІзЗ/Меон. Об'єднані органічні шари висушували (М9505), фільтрували і концентрували з одержанням продукту у вигляді піни жовтуватого кольору.
ТН ЯМР (250мгц, СОСІ8): 5 7.04 (м, ЗН), 6.74 (м, 2Н), 6.63 (д, уУ-8.3Гц, 2Н), 6.50 (м, ЗН), 6.28 (д, юю 3у-8.6ГЦ, 2Н), 4.14 (д, 9-4.9ГЦ, 1), 3.94 (т, 9-5.3ГЦ, 2Н), 3.24 (дд, 9У-12.5,4.1ГЦ, 1Н), 2.95 (м, 4Н), 4Н), с 2.14 (м, 1Н), 1.88 (м, 4Н), 1.68 (м, 1Н).
Наступний приклад порівнює звичайний процес вологої грануляції і процес вологої грануляції з розчину з «- даним винаходом (процес сухої грануляції). ю
Приклад 1
Наступні речовини, використовувані в Прикладі 1, можуть бути отримані з відповідних вихідних речовин, їм» наведених нижче:
АмісеітмР НІ101 (мікрокристалічна целюлоза) ЕМО РпНагтасецісаї (Рпіааде!рніа, РА) «
Лактоза Еаві Еіоє? 316 Еогетові Согр. (Вагабсо, УМ)
Стеарат магнію маїіїпскгосі! (81. Гоців, МО) ші с Гідроксипропілцелюлоза Негсшез Іпс. (Норемеї, Ма) п » Натрію кроскармелоза ЕМО РпНагтасецісаї (Рпіааде!рніа, РА) " Сульфобутиловий ефір В-циклодекстрину Одержаний з використанням способу, описаного в патенті ОЗ Моб,153,746
Діоксид кремнію Сгасе Оамізоп (Соіштбіа, МО) - 45 Ргозоїм тм 50 (силіцильована мікрокристалічна целюлоза) Репуеві, Рацегвоп, М) с Лазофоксифен, одержаний звичайним процесом вологої грануляції (Порівняльний процес) - Наступні компоненти додавали до змішувача дрібного помолу у наступному порядку. о 50
Лактоза Б.00ог сл Мікрокристалічна целюлоза 17.432г
Натрію кроскармелоза 1.000г
Гідроксипропілцелюлоза 1.250Гг
Діоксид кремнію 0.125Г
ГФ) Лазофоксифен 0.о68г іме) Суміш перемішували протягом приблизно 15 хвилин. Під час перемішування додавали відповідну кількість води (приблизно 6390 ваг./ваг. сухої суміші) протягом 8.5 хвилин і потім продовжували змішувати протягом бо додаткових 30 секунд до досягнення бажаної вологої маси. Вологу масу потім висушували у вакуумі до рівня вологості, меншого ніж приблизно 295 (приблизно 5Омбар (мБ). Висушений гранулят перемелювали за допомогою конічногомлина, оснащеного з 0.04 дюймовим (0.10см) ситом і мішалкою із закругленими краями, встановленою з можливістю обертання зі швидкістю 1750 обертів на хвилину. Суміш змішували протягом приблизно 10 хвилин у скляній колбі об'ємом 150см? на Тигрціа змішувачі. Додавали до суміші стеарат магнію 65 (0.125г) і потім змішували протягом приблизно 5 хвилин. Цю суміш потім пресували в таблетки, використовуючи таблетувальний прес Кіїїаптм Т100 (одержаний від Кіїїап 8 Со., Іпс., Ногепат, РА).
Лазофоксифен, одержаний процесом вологої грануляції з розчину (Порівняльний проиц.ес)
В скляний хімічний стакан об'ємом 250мл, обладнаний мішалкою, додавали воду (10Омл). При перемішуванні додавали сульфобутиловий ефір В-циклодекстрину (0.452г), після чого додавали лазофоксифен (0.113Гг) і продовжували перемішування, поки сульфобутиловий ефір В-циклодекстрину і лазофоксифен не розчинялись і не утворювався розчин. Потім в змішувач тонкого перемелювання додавали наступні компоненти в наведеному порядку.
Лактоза Б.00ог то Силіцильована мікрокристалічна целюлоза 17.540г
Натрію кроскармелоза 1.000г
Гідроксипропілцелюлоза 1.250Гг
Суміш змішували протягом приблизно 2 хвилин. При змішуванні додавали лазофоксифен: водний розчин т протягом періоду близько З хвилин. Потім вологу масу висушували до рівня вологості, менше ніж, приблизно 190 при 502, подаючи гаряче повітря з сушильної шафи. Висушений гранулят перемелювали за допомогою конічногомлина, оснащеного з 0.055 дюймовим (0.14см) ситом і мішалкою із закругленими краями, встановленою з можливістю обертання зі швидкістю 1750 обертів на хвилину. До суміші додавали стеарат магнію (0.125г) до суміші і потім змішували протягом приблизно 5 хвилин. Цю суміш потім пресували в таблетки, використовуючи таблетувальний прес Мапезвіутм ЕР, одержаний від Тпотаз Епдіпеегіпд Іпс., Ноїйтап Езіагез, Ії...
Лазофоксифен. одержаний процесом сухої грануляції
В змішувач тонкого перемелювання додавали наступні компоненти в наведеному порядку
Лактоза 1052.25Гг с 29 Мікрокристалічна целюлоза 375.00г Ге)
Натрію кроскармелоза" 45.00г
Діоксид кремнію 7.БОГ
Лазофоксифен 5.25г ю
Лактозу, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і діоксид кремнію змішували протягом 5 хвилин. со
Потім додавали лазофоксифен і змішували протягом приблизно 15 хвилин. Активну суміш потім вивантажували із змішувача тонкого перемелювання і перемішували протягом приблизно 5 хвилин у "У" змішувачі з подвійним - кожухом. Додавали до активної суміші стеарат магнію (7.50г) і перемішували протягом приблизно 5 хвилин. юю
Активну суміш ущільнювали на роликовому компакторі Месіог Егецпдтм і перемелювали через обертовий гранулятор, оснащений 0.033" (0.084см) ситом (обоє виробництва Месіог Согр., Магіоп, ІА). Активний гранулят - змішували протягом приблизно 5 хвилин у "У" змішувачі з подвійним кожухом. Додавали іншу частину стеарату магнію (7.50г) до грануляту і змішували протягом приблизно 5 хвилин. Кінцеву суміш пресували у таблетки на роторному пресі Кіїїаптм Т100. « 20 У Таблиці 1 нижче наведені результати стабільності, одержані рідинною хроматографією високого тиску, для -в с трьох різних процесів.
І» (порівняльний) (порівняльний) ь «сл речовини р ч домМмІШОК ї і95) місяців :
МІСЯЦІВ
4огсл5жКн місяців й
ГФ) МІСЯЦІВ іме) во
Claims (1)
- Формула винаходу1. Спосіб сухого гранулювання для одержання фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл лікарської речовини і однорідну активність, що включає наступні стадії: (1) змішування діоксиду кремнію і принаймні одного фармацевтично прийнятного екципієнта, носія або 65 розріджувача у грануляторі з високим зсувом протягом прийнятного проміжку часу до одержання змішаної суміші;(2) додавання активного інгредієнта до гранулятора і змішування протягом додаткового періоду часу до утворення активної суміші; (3) перенесення активної суміші з гранулятора до змішувача; (4) необов'язково, додавання одного або більше додаткових фармацевтично прийнятних екципієнтів, носіїв або розріджувачів до активної суміші; і (5) змішування протягом придатного періоду часу з одержанням фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл активного інгредієнта й однорідну активність, де згаданим активним інгредієнтом є сполука Формули (І) 70 Ооснесн.з () Її й -к Е АД ще В т іт но в якій Е і В, незалежно, вибрані з СН та М; В є водень, гідрокси, фтор або хлор; і є с А (о) - ю й со або «- шк |: ів) і - її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.2. Спосіб сухого гранулювання за п. 1, в якому згаданий активний інгредієнт вибирають з групи, до складу « якої входять цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; - 70 (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; с цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; з» цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол і 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; їх пролікарська форма або фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.З. Спосіб сухого гранулювання за п. 2, в якому згаданим активним інгредієнтом є і (-У-цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; його пролікарська форма ос або фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.з 4. Спосіб сухого гранулювання за п. З, в якому згаданим активним інгредієнтом є ЮО-тартратна сіль (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-олу. оз 20 5. Спосіб сухого гранулювання за пп. 1, 2, З або 4, який в подальшому включає стадію переробки згаданої фармацевтичної композиції у одиничну дозовану форму. сл б. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому згаданий активний інгредієнт присутній у згаданій одиничній дозованій формі у кількості від приблизно 0,01 до приблизно 10,0 мг.7. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому згаданий активний інгредієнт присутній у згаданій 29 одиничній дозованій формі у кількості від приблизно 0,05 до приблизно 5,0 мг. ГФ) 8. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому згаданий активний інгредієнт присутній у згаданій одиничній дозованій формі у кількості від приблизно 0,05 до приблизно 4,0 мг.о 9. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому згаданий активний інгредієнт присутній у згаданій одиничній дозованій формі у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 3,5 мг. 60 10. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому згаданий активний інгредієнт присутній у згаданій одиничній дозованій формі у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 2,5 мг.11. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому діоксид кремнію присутній у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 2 95 ваг. згаданої одиничної дозованої форми.12. Спосіб сухого гранулювання за п. 5, в якому діоксид кремнію присутній у кількості від приблизно 0,15 бо до приблизно 1,0 95 ваг. згаданої одиничної дозованої форми.13. Низькодозована фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт, діоксид кремнію і принаймні один фармацевтично прийнятний екципієнт, носій або розріджувач, де згаданий активний інгредієнт присутній у кількості меншій ніж 4,0 95 ваг/ваг, і згаданий діоксид кремнію присутній у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 2 95 ваг., де згаданим активним інгредієнтом є сполука Формули (І) Ооснесн.з () Її 1 й ХУ ще В т іт но в якій Е і В, незалежно, вибрані з СН та М; В! є водень, гідрокси, фтор або хлор; і о є й с уд о ІМ Кк або ю / ' со «- її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої ( пролікарської форми.14. Композиція за п. 13, де згаданий активний інгредієнт присутній у кількості від приблизно 0,01 95 в ваг./ваг. активного інгредієнта до приблизно 4,0 95 ваг./ваг. активного інгредієнта.15. Композиція за п. 14, де згаданий активний інгредієнт присутній у кількості від приблизно 0,01 95 ваг./ваг. активного інгредієнта до приблизно 3,5 95 ваг./ваг. активного інгредієнта. «16. Композиція за п. 15, де згаданий активний інгредієнт присутній у кількості від приблизно 0,1 95 З 70 ваг/ваг. активного інгредієнта до приблизно 2,5 95 ваг./ваг. активного інгредієнта. с 17. Композиція за п. 13, що містить активний інгредієнт, діоксид кремнію і принаймні один фармацевтично "» прийнятний екципієнт, носій або розріджувач, де згаданий активний інгредієнт присутній у кількості меншій ніж п 4,0 95 ваг./ваг. активного інгредієнта і згаданий діоксид кремнію присутній у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 2 95 ваг., де згаданий активний інгредієнт вибирають з групи, до складу якої входять цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; і (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; ос цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; з цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол і 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; їх пролікарська форма або оз 20 фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. сл 18. Композиція за п. 17, в якій згаданою сполукою є (-У-цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; його пролікарська форма або фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.19. Композиція за п. 18, в якій згаданою сполукою є О-тартратна сіль (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-олу. ГФ) 20. Композиція за п. 19, в якій згадана О-тартратна сіль (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-олу присутня у кількості від іме) о 1 о приблизно 0,01 95 ваг/ваг, і до приблизно 3,5 95 ваг/ваг.21. Композиція за п. 20, в якій згадана О-тартратна сіль 60 (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-олу присутня у кількості від приблизно 0,1 95 ваг/ваг і до приблизно 2,5 95 ваг/ваг. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28784101P | 2001-05-01 | 2001-05-01 | |
| PCT/IB2002/000766 WO2002087546A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75135C2 true UA75135C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=23104578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003109816A UA75135C2 (en) | 2001-05-01 | 2002-03-13 | Dry granulation method for manufacturing pharmaceutical composition containing tetrahydronaphthalene-2-ol derivative and low dosage tablet compositions |
Country Status (44)
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2479924C (en) | 2002-03-28 | 2008-07-15 | Pfizer Products Inc. | Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| CN101448407A (zh) * | 2006-05-17 | 2009-06-03 | Wm.雷格利Jr.公司 | 制备食物产品的方法 |
| US8951562B2 (en) * | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
| FI20080351A0 (fi) * | 2008-05-09 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi |
| FI20070521L (fi) | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| CA2671727C (en) * | 2006-12-20 | 2016-02-16 | Genpharm Ulc | A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d |
| US20080181972A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Valentina Amico | Compositions and Methods for Maintaining, Strengthening, Improving, or Promoting Eye Health |
| SG183059A1 (en) | 2007-02-23 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| PL2296633T3 (pl) | 2008-05-02 | 2016-03-31 | Gilead Sciences Inc | Zastosowanie cząsteczek stałych nośników dla udoskonalenia przetwarzalności środka farmaceutycznego |
| EP2291233B1 (en) * | 2008-05-09 | 2019-09-04 | Atacama Labs Oy | Method for dry granulation |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| EA029996B1 (ru) | 2008-06-06 | 2018-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона |
| BRPI1007211A2 (pt) * | 2009-01-29 | 2019-09-24 | Ucb Pharma Sa | composição farmacêutica oral em uma forma sólida, e, processo para preparar uma composição. |
| EA022057B1 (ru) * | 2009-01-29 | 2015-10-30 | Юсб Фарма, С.А. | Фармацевтические композиции, включающие бриварацетам |
| US20140350945A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Professional Compounding Centers Of America | System and Method for Validation of Pharmaceutical Composition Formulations |
| CN103830196A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 王志刚 | 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法 |
| CN106176649B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-04-17 | 北京斯利安药业有限公司 | 叶酸vb12片及其制备方法 |
| KR102558187B1 (ko) * | 2017-02-17 | 2023-07-24 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 제약 정제를 비롯한 정제의 제작을 위한 시스템 및 방법 |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725555A (en) * | 1967-08-01 | 1973-04-03 | Ciba Geigy Corp | Bactericidal compositions and method of killing bacteria using bis-(phenoxyphenyl) carbonates |
| US3725556A (en) * | 1970-11-12 | 1973-04-03 | D Hanssen | Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets |
| US4013785A (en) * | 1975-03-21 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same |
| GB1570993A (en) * | 1976-05-21 | 1980-07-09 | Fisons Ltd | Pharmaceutical tablet formulation |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5107331A (en) * | 1989-03-07 | 1992-04-21 | The Color Group | Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| US5928668A (en) * | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| JPH10204082A (ja) * | 1996-10-25 | 1998-08-04 | Eli Lilly & Co | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| PT889056E (pt) * | 1997-07-01 | 2006-07-31 | Pfizer Prod Inc | Processo para produzir um,a ciclodextrina. |
| US6300367B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
| US6555551B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
-
2002
- 2002-03-13 DE DE60221238T patent/DE60221238T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 CZ CZ20032959A patent/CZ20032959A3/cs unknown
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000766 patent/WO2002087546A2/en active Application Filing
- 2002-03-13 PT PT02702671T patent/PT1383482E/pt unknown
- 2002-03-13 HU HU0401391A patent/HUP0401391A3/hu unknown
- 2002-03-13 SK SK1355-2003A patent/SK286536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EE EEP200300537A patent/EE200300537A/xx unknown
- 2002-03-13 ES ES02702671T patent/ES2286226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 CN CNB028092554A patent/CN1240375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 BR BR0209283-2A patent/BR0209283A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 JP JP2002584892A patent/JP2004531537A/ja not_active Ceased
- 2002-03-13 CA CA002445519A patent/CA2445519C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 NZ NZ528886A patent/NZ528886A/en unknown
- 2002-03-13 AP APAP/P/2003/002900A patent/AP2003002900A0/en unknown
- 2002-03-13 GE GE5339A patent/GEP20053654B/en unknown
- 2002-03-13 AT AT02702671T patent/ATE367152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EA EA200301040A patent/EA005949B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 OA OA1200300274A patent/OA12596A/en unknown
- 2002-03-13 IL IL15839002A patent/IL158390A0/xx unknown
- 2002-03-13 AU AU2002236166A patent/AU2002236166B2/en not_active Ceased
- 2002-03-13 EP EP02702671A patent/EP1383482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 KR KR1020037014223A patent/KR100568380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 DK DK02702671T patent/DK1383482T3/da active
- 2002-03-13 UA UA2003109816A patent/UA75135C2/uk unknown
- 2002-03-13 PL PL02366453A patent/PL366453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 MX MXPA03009391A patent/MXPA03009391A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 YU YUP-815/03A patent/YU81503A/sh unknown
- 2002-04-23 US US10/131,556 patent/US7037530B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 TW TW091108572A patent/TWI264311B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DO DO2002000389A patent/DOP2002000389A/es unknown
- 2002-04-29 GT GT200200078A patent/GT200200078A/es unknown
- 2002-04-29 PA PA20028544401A patent/PA8544401A1/es unknown
- 2002-04-29 AR ARP020101574A patent/AR033288A1/es unknown
- 2002-04-30 UY UY27277A patent/UY27277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 PE PE2002000368A patent/PE20021137A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/000766A patent/TNSN03106A1/fr unknown
- 2003-10-07 ZA ZA200307819A patent/ZA200307819B/en unknown
- 2003-10-09 IS IS6985A patent/IS6985A/is unknown
- 2003-10-21 HR HR20030858A patent/HRP20030858A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 NO NO20034709A patent/NO20034709L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 MA MA27375A patent/MA27017A1/fr unknown
- 2003-10-28 BG BG108297A patent/BG108297A/bg unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004826A patent/ECSP034826A/es unknown
-
2004
- 2004-10-30 HK HK04108533A patent/HK1065705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-13 US US11/302,894 patent/US7176221B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75135C2 (en) | Dry granulation method for manufacturing pharmaceutical composition containing tetrahydronaphthalene-2-ol derivative and low dosage tablet compositions | |
| US7553500B2 (en) | Pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| AU2002236166A1 (en) | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition | |
| KR20100015582A (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 고형 제제 |