CZ132098A3 - D-Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, způsob jeho výroby a faramceutické prostředky na jeho bázi - Google Patents

D-Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, způsob jeho výroby a faramceutické prostředky na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ132098A3
CZ132098A3 CZ981320A CZ132098A CZ132098A3 CZ 132098 A3 CZ132098 A3 CZ 132098A3 CZ 981320 A CZ981320 A CZ 981320A CZ 132098 A CZ132098 A CZ 132098A CZ 132098 A3 CZ132098 A3 CZ 132098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
cis
pyrrolidin
tartrate
compound
Prior art date
Application number
CZ981320A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287341B6 (en
Inventor
Charles K. Chiu
Morgan Meltz
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ132098A3 publication Critical patent/CZ132098A3/cs
Publication of CZ287341B6 publication Critical patent/CZ287341B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

D-Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)— [4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, který je užitečný jako agonista estrogenu a způsobu jeho výroby. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Příprava (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidinl-ylethoxy) fenyl ] -5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-olu ve formě volné báze a R-binap soli je popsána v US patentové přihlášce č. 08/369 954, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl5 (R)- [ 4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-olu.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidinl-ylethoxy )fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, jehož podstata spočívá v tom, že se
1) rozpustí racemický nebo částečně opticky obohacený cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl] • · • · ~ · · · · — ······ ·······
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol ve vroucím vodném ethanolu za vzniku prvního roztoku;
2) k prvnímu roztoku přidá ekvimolární množství D-vinné kyseliny rozpuštěné ve vodném ethanolu za vzniku druhého roztoku;
3) druhý roztok se ochladí; a
4) produkt vzniklý ve stupni 3 se shromáždí.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek, který zahrnuje D-tartrát (-)-cis-6(S)f enyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a farmaceuticky vhodný nosič.
Podle ještě dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčby nebo prevence chorob nebo stavů, které jsou susceptibilní vůči léčbě nebo prevenci agonisty estrogenu, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podá účinné množství D-tartrátu (-)-cis-6(S)~ f enyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8tetradronaftalen-2-olu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Racemický (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidinl-ylethoxy) fenyl ] -5,6,7, 8-tetradronaftalen-2-ol obsahuje dva asymetrické atomy uhlíku odpovídající dvěma opticky aktivním sloučeninám. Optické štěpení tohoto racemátu se dříve provádělo krystalizací R-(-)-l,l'-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátové soli (R-binap), jak je to popsáno v US patentové přihlášce č. 08/369 954. Jelikož R-binap není farmaceuticky vhodnou solí, je nutno R-binap produkt dále převést na vol • · nou bázi a nakonec tuto volnou bázi převést na farmaceuticky vhodnou sůl.
Bylo zjištěno, že kyselina D-vinná tvoří 1 : 1 sůl s racemickým nebo částečně opticky obohaceným (-)-cis-6(S)fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem ve vodném ethanolu.
Požadovaný (-)-isomer se vyloučí za chlazení ve formě pevné látky a snadno se shromáždí. V jediném reakčním stupni se tedy získá farmaceuticky vhodná sůl (-)-cis isomerů ve vysokém výtěžku a čistotě. Při tomto postupu se jako rozpouštědlu dává přednost vodnému ethanolu; větší přednost se dává 95% vodnému ethanolu.
Způsob podle vynálezu je možno snadno provádět tak, že se racemický nebo částečně opticky obohacený (-)-cis-6(S)fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetradronaftalen-2-ol rozpustí ve vroucím roztoku ekvimolárního množství kyseliny D-vinné ve vodném ethanolu, přičemž přednost se dává 95% ethanolu. Množství rozpouštědla musí být takové, aby byla sůl úplně rozpuštěna. Bylo zjištěno, že toto množství je asi 10 až 15 ml/g racemické sloučeniny.
Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučí požadovaný (-)-cis isomer ve formě pevné látky. Tento produkt vykazuje asi 95% optickou čistotu. Po promytí 95% ethanolem při teplotě zpětného toku se získá produkt o více než 99% optické čistotě.
Sloučenina podle vynálezu je cenným agonistou estrogenu a je užitečná pro aplikace, jako je orální kontracepce, úleva od symptomů menopauzy; prevence hrozícího nebo habituálního potratu; zmírňování dysmenorrhey; úleva od dysfunkčního děložního krvácení; zmírňování endometriosy;
• · • ·
podpora vývoje vaječníků; léčba akné; snížení nadměrného růstu chlupů u žen (hirsutismu); prevence a léčení kardiovaskulárních chorob; prevence a léčení atherosklerosy; prevence a léčení osteoporosy; léčení benigní hyperplasie prostaty a karcinumu prostaty; léčení obezity a potlačení laktace post-partum. Tato sloučenina vykazuje také prospěšný účinek na hladinu lipidů v plasmě a jako taková je užitečná při léčení a prevenci hypercholesterolemie.
Sloučenina podle vynálezu je agonistou estrogenu v kostech, ale zároveň je také antiestrogenem v prsní tkáni a jako taková je užitečná při léčení a prevenci rakoviny prsu.
Potlačování a prevence endometriosy
Pro chirurgicku indukci endometriosy se použije protokolu popsaného v Jones, Acta Endocrinol. (Kodaň) 106: 282 až 288. Použije se dospělých samic myši Charles River Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 240 g. Kůží a svalstvem tělesné stěny se vede šikmý ventrální řez. Vyřízne se segment pravého rohu dělohy, myometrium se oddělí od endometria a segment se podélně rozřízne. Kousek endometria o rozměrech 5 x 5 mm s epithelovou výstelkou obrácenou směrem k tělesné stěně se přišije ve čtyřech rozích ke svalu za použití polyesterového šicího materiálu (Ethiflex, 7-0^R^). Kritériem životaschopnosti štěpu je akumulace tekutiny, která se podobá akumulaci, k níž v uteru dochází v důsledku stimulace estrogenem.
Tři týdny po transplantaci endometriální tkáně (+3 týdny) se zvířata laparotomizují, kaliperem se změří objem explantátu (délka x šířka x výška) v mm a zahájí se léčba. Zvířatům se po dobu 3 týdnů subkutánně podává v dávce 10 až 1 000 mg/kg/den sloučenina podle vynálezu. Kontrolním • ·
zvířatům s endometriálními explantáty se po dobu 3 týdnů vstřikuje subkutánně kukuřičný olej v dávce 0,1 ml/den. Na konci třetího týdne léčby (+6 týdnů) se zvířata laparotomizují a stanoví se objem explantátu. 8 týdnů po ukončení léčby (+14 týdnů) se zvířata usmrtí a explantáty se znovu změří. Statistická analýza objemu explantátu se provede analýzou variance.
Účinek na hmotnost prostaty
Samcům krysy Sprague Dawley o stáří 3 měsíce se podává subkutánními injekcemi vehikulum (10% ethanol ve vodě), estradiol (30 p.g/kg), testosteron (1 mg/kg) nebo sloučenina podle vynálezu každý den po dobu celkem 14 dnů (počet zvířat ve skupině je 6). Po 14 dnech se zvířata usmrtí, vyjme se jim prostata a stanoví se čerstvá hmotnost prostaty. Vypočítá se střední hmotnost a statistická významnost (pomocí Studentova testu) (p < 0,05) vzhledem ke kontrolní skupině ošetřované pouze vehikulem.
Sloučenina podle vynálezu významně snižuje hmotnost prostaty ve srovnání se skupinou ošetřovanou vehikulem. Testosteron nemá žádný účinek, zatímco estrogen v dávce 30 M-g/kg snižuje hmotnost prostaty.
Minerální hustota kosti
Minerální hustota kosti je měřítkem minerálního obsahu kosti, na který připadá více než 80 % pevnosti kosti. Pokles minerální hustoty kosti s věkem a/nebo chorobou snižuje pevnost kostí a činí je náchylnějšími ke zlomeninám. Minerální obsah kosti se přesně měří u lidí i zvířat rentgenovou absorptiometrií při dvou energetických úrovních (DEXA) tak, že je možno kvantifikovat tak malé změny, jako je 1 %. Při současné studii bylo DEXA použito pro vyhodnocení změn • ·
minerální hustoty kosti v důsledku nedostatku estrogenu po ovariektomii (chirurgickém odstranění vaječníků) a léčbě vehikulem, estradiolem (E2), keoxifenem (raloxifenem) nebo jinými agonisty estrogenu. Účelem této studie bylo vyhodnotit schopnost sloučeniny podle vynálezu zabránit poklesu minerálního obsahu v kosti v důsledku deficience estrogenu.
Samicím krysy Sprague-Dawley o stáří 4 až 6 měsíců se provede bilaterální ovariektomie nebo fingovaná operace a nechají se zotavit z anesteze. Krysám se s.c. injekcí nebo orální sondou podávají různé dávky (například 10 až 1000 μg/kg/den) sloučeniny podle vynálezu, celkem po dobu 28 dnů. V případě všech sloučenin se navážené množství rozpustí v 10% ethanolu ve sterilním roztoku chloridu sodného. Po 28 dnech se krysy usmrtí, vyjmou se jim stehenní kosti a zbaví se svalstva. Stehenní kosti se umístí vždy do zařízení Hologic QDR1000W (Hologic lne., Waltham, MA, USA) a za použití software s vysokým rozlišením od firmy Hologic se stanoví minerální hustota v distální části femuru v místě v rozmezí od 1 do 2 cm od distálního konce femuru. Minerální hustota kosti se stanoví tak, že se minerální obsah kosti dělí plochou distálního femuru. Každá skupina zahrnuje nejméně 6 zvířat. U každého zvířete se zjistí střední minerální hustota a potom se za použití t-testu vypočítají statistické rozdíly (p < 0,05) mezi skupinou, v níž byla provedena ovariektomie a skupinou, v níž byla provedena fingovaná operace.
In vitro stanovení vazby k receptorům estrogenu
Provede se vazebná zkouška in vitro, při níž se zjištuje schopnost sloučeniny podle vynálezu vytěsnit [3HJ— estradiol z lidského receptorů estrogenu získaného rekombinantními metodami v kvasince, za účelem stanovení vazebné afinity sloučeniny podle vynálezu k receptorů • · estrogenu. Při tomto stanovení se použije následujících látek:
1. zkouškového pufru TD-0,3 (obsahujícího lOnM Tris o pH 7,6, 0,3M chlorid draselný a 5mM DTT o pH 7,6);
2. [3H]-estradiolu, jako radioligandu (od firmy New England Nuclear);
3. estradiolu od firmy Sigma, jako studeného ligandu a
4. rekombinantního lidského receptoru estrogenu hER.
Vyrobí se roztok zkoušené sloučeniny v TD-0,3 s přísadou 4 % DMSO a 16 % ethanolu. Tritiovaný estradiol se rozpustí v TD-0,3 na konečnou koncentraci pro stanovení 5nM. Také hER se zředí TD-0,3 tak, aby v každé zkušební jamce bylo přítomno 4 až 10 μg proteinu celkem. Pracuje se s mikrotitrovými miskami a ke každému inkubátu se přidá 50 μΐ studeného estradiolu (nespecifická vazba) nebo roztoku sloučeniny, 20 μΐ roztoku tritiovaného estradiolu a 30 μΐ roztoku hER. V každé misce jsou obsaženy vždy tři replikace celkové vazebné a měnící se koncentrace sloučeniny. Misky se inkubují přes noc při 4°C. Potom se vazebná reakce ukončí přídavkem a promícháním se 100 ml 3% hydroxylapatitu v lOmM Tris o pH 7,6. Inkubace se provádí 15 minut při 4’C. Směsi se odstředí a pelety se 4 x promyjí vždy 1% roztokem smáčedla Triton X100 v lOmM Tris o pH 7,6. Hydroxylapatitové pelety se suspendují v kapalině Ecoscint A a za použití βscintigrafie se stanoví radioaktivita. U všech dat se vypočítá střední hodnota počtu radioaktivních impulzů za minutu (cpm) ze tří replikací. Specifická vazba se vypočítá odečtením nespecifického počtu radioaktivních impulsů za • ·
minutu (tento počet je definován jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi obsahující rekombinantní receptor, radioligand a nadbytek neznačeného ligandu) od hodnoty cpm odpovídající celkové vazbě (tato hodnota je definována jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi obsahující pouze rekombinantní receptor a radioligand). Účinnost sloučeniny se vyjádří hodnotou IC5Q (tato hodnota je definována jako koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% inhibici celkové specifické vazby tritiovaného estradiolu). Stanoví se specifická vazba za přítomnosti měnících se koncentrací sloučeniny a vypočítá se procentický podíl specifické vazby v celkové specifické vazbě radioligandu. Data se vynesou do grafu jako inhibice sloučeninou (%) (lineární stupnice) proti koncentraci sloučeniny (logaritmická stupnice).
Vliv na hladinu cholesterolu celkem
Vliv sloučeniny podle vynálezu na hladinu celkového cholesterolu v plasmě se měří následujícím způsobem: Krevní vzorky se odeberou kardiální punkcí anestetizovaným samicím krysy Sprague Dawley o stáří 4 až 6 měsíců, které byly bilaterálně ovariektomizovány a léčeny zkoušenou sloučeninou (podávanou v dávce 10 až 1000 μg/kg/den, například subkutánně nebo orálně po dobu 28 dnů nebo pouze vehikulem po stejnou dobu) nebo které byly fingovaně operovány. Krev se umístí do zkumavky obsahující 30 μΐ 5% roztoku EDTA (10 μΐ EDTA/1 ml krve). Plasma se oddělí lOmin centrifugací při frekvenci otáčení 2500 min-1 při 20°C a uchovává se až do stanovení při -20°C. Celkový obsah cholesterolu se stanoví za použití standardní soupravy pro enzymatické stanovení od firmy Sigma Diagnostics (procedura č. 352).
Účinek na obezitu
Samicím krysy Sprague-Dawley o stáří 10 měsíců a přibližné hmotnosti 450 g se provede fingovaná operace (sham) nebo ovariektomie (OVX) a léčí se orálně vehikulem, 17a-ethinylestradiolem v dávce 30 μg/kg/den nebo sloučeninou podle vynálezu v dávce 10 až 1000 mg/kg/den po dobu 8 týdnů. V každé podskupině je 6 až 7 myší. Poslední den studie se stanoví u všech krys složení těla pomocí rentgenové absorptiometrie při dvou energetických úrovních (Hologic QDR-1000/W) za použití celého rastrovacího software, který umožňuje zjistit podíl tukové hmoty a podíl netukové hmoty v tělesné hmotě.
Pokles tukové hmoty v těle ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je užitečná při prevenci a léčbě obezity.
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporosy obsahující sloučeninu podle vynálezu je možno podávat živočichům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně ve formě obvyklých farmaceutických prostředků, jako jsou tobolky, mikrotobolky, tablety, granule, prášky, oplatky, pilule, čípky, injekce, suspenze a sirupy.
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporosy obsahující sloučeninu podle vynálezu se mohou vyrábět způsoby, kterých se obvykle používá v tomto oboru za použití konvenčních organických a anorganických přísad, jako jsou excipienty (například sacharosa, škrob, mannitol, sorbitol, laktosa, glukosa, celulosa, mastek, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý), pojivá (například celulosa, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, polypropylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, želatina, arabská guma, polyethylengly10
kol, sacharosa nebo škrob), rozvolňovadla (například škrob, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylškrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo citran vápenatý), mazadla (například stearan horečnatý, lehká bezvodá kyselina křemičitá, mastek nebo natriumlaurylsulfát sodný), ochucovadla (například kyselina citrónová, menthol, glycin nebo pomerančový prášek), konzervační činidla (například benzoát sodný, hydrogensiřičitan sodný, methylparaben nebo propylparaben), stabilizátory (například kyselina citrónová, citran sodný nebo kyselina octová), suspenzní činidla (například methylcelulosa, polyvinylpyrrolidon nebo stearan hlinitý), dispersní činidla (například hydroxypropylmethylcelulosa), ředidla (například voda) a voskové základy (například kakaové máslo, bílá vaselina nebo polyethylenglykol). Množství účinné přísady ve farmaceutickém prostředku má být takové, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku. Vhodné množství leží například v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovou formu určenou jak pro orální, tak pro parenterální podávání.
Účinná přísada se pacientům obvykle může podávat jednou až čtyřikrát denně v podobě jednotkové dávky o velikosti 0,1 až 50 mg. Výše uvedené dávkování se může vhodně měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a zdravotním stavu pacienta, jakož i na typu podávání. Přednostní dávka u lidí leží v rozmezí od 0,25 do 25 mg. Přednostně se podává jedna dávka za den.
Pod pojmem léčení” se rozumí rovněž preventivní (tj. profylaktické) a paliativní ošetřování.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• *
• · e · • · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1
Racemický cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Stupeň A
Cis-1- {2- [ 4- (6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1y1)fenoxy]ethyl}pyrro1idin
Roztok hydrochloridu 1-{2-(4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4dihydronaftalen-l-yl) f enoxy ] ethyl }pyrrolidinu (nafoxidenhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu s obsahem 1,0 g hydroxidu palladného na uhlíku se 19 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při 20°C. Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 863 mg (93 %) cis-1-{2-(4-( 6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu.
1H NMR (CDC13): 5 3,50 - 3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 -
4,40 (m, 3H), 6,80 - 7,00 (m, 3H)
MS: 428 (P+ + 1).
Stupeň B
K roztoku 400 mg (0,94 mmol) produktu ze stupně A ve 25 ml methylenchloridu se při 0°C za míchání přikape 4,7 ml (4,7 mmol) l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 100 ml intenzivně míchaného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 287 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze.
1H NMR (CDC13): δ 3,35 (dd, IH), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, IH), 6,35 (ABq, 4H).
Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí reakcí roztoku báze s přebytkem 4M chlorovodíku v dioxanu. Směs se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s etherem (MS: 415 [P+ + 1].
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí rovněž za použití alternativního postupu popsaného níže.
Stupeň A
1- {2- [ 4- (6-Methoxy-3,4-dihydronaf talen-l-yl) fenoxy] ethyl} pyrrolidin
Směs bezvodého chloridu čeřitého (138 g, 560 mmol) a tetrahydrofuranu (500 ml) se 2 hodiny intenzivně míchá. V oddělené nádobě se ochladí roztok l-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]pyrrolidinu (100 g, 370 mmol) v tetrahydrofuranu (1000 ml) na -78 °C a během 20 minut se k němu pomalu přidá roztok nbutyllithia (2,6M v hexanech, 169 ml, 440 mmol). Po 15 minutách se roztok kanylou přidá k suspenzi chloridu čeřitého ochlazené na -78°C a reakční směs se míchá 2 hodiny při -78“C. K arylceritému reakčnímu činidlu se při -78°C kanylou přidá roztok 6-methoxy-l-tetralonu (65,2 g, 370 mmol) v tetrahydrofuranu (1000 ml). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchá celkem 16 hodin a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 3M kyselina chlorovoková (500 ml) a diethylether (500 ml). Po 15-minutovém míchání se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se dále promyje diethyletherem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují, čímž se získá 6-methoxy-l-tetralon (22 g). Vodná vrstva se zalkalizuje 5M roztokem hydroxidu sodného na pH 12 a ke směsi se přidá 15% vodný roztok uhličitanu amonného (1000 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje na hnědý olejovitý zbytek. Nečistoty se oddestilují při teplotě 110 až 140eC a tlaku 26,7 Pa. Získá se požadovaný produkt (74 g, 57 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13): 5 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92, 6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, IH), 6,65 (dd, J = 8,6,
2.6 Hz, 2H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, IH), 4,15 (t, J = 6,é Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Stupeň B
1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethylJpyrrolidin
Perbromid pyridiniumbromidu (21,22 g, 60,55 mmol) se po částech přidá k roztoku l-{2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (23 g, 72 mmol) v tetrahydrofuranu (700 ml). Reakční směs se 60 hodin míchá. Vzniklá sraženina se za použití tetrahydrofuranu odfiltruje přes vrstvu celitu. Špinavě bílá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a methanolu a oddělí filtrací od celitu. Organický roztok se promyje 0,5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje, čímž se získá hnědá pevná látka (21,5 g, 83 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
toto toto
Hydrochlorid 1-(2-(4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen1-ylJfenoxy]ethylJpyrrolidinu (nafoxiden hydrochlorid) • toto · • · · • ··» · • · ····
w · · · • · ·« ··· · * • · *
H
Stupeň C
Ke směsi l-(2-[4-(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethylJpyrrolidinu (19 g, 44 mmol), kyseliny fenylboronové (7,0 g, 57 mmol) a tetrakis(trifenylfosfonium)palladia (1,75 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá uhličitan sodný (13 g, 123 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje, čímž se získá 17,96 g hnědé pevné látky. Zbytek se rozpustí ve směsi (250 ml) dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a k roztoku se přidá 1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (100 ml). Po dvouhodinovém míchání se z roztoku nechá vykrystalovat produkt a filtrací se oddělí 11 g látky. Matečný louh se zkoncentruje na poloviční objem, čímž se získá dalších 7,3 g produktu.
Stupeň D cis—1—{2-[4-(6-Methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl)fenoxy]ethylJpyrrolidin
Hydrochlorid 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethylJpyrrolidinu (hydrochlorid nafoxidenu) (75 g, 162 mmol) se rozpustí v 1000 ml ethanolu a 300 ml methanolu. K roztoku se přidá suchý hydroxid palladnatý na uhlíku a vzniklá směs se 58 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení při 50°C za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka se rozpustí v dichlor• · — 15 — ·*·· *·
methanu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
Získá se špinavě bílá pevná látka (62,6 g, 90 %).
Stupeň E cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8tetrahydrona f talen-2-ol
Směs cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethylIpyrrolidinu (12 g, 28 mmol), kyseliny octové (75 ml) a 48% kyseliny bromovodíkové (75 ml) se 15 hodin zahřívá na 100°C. Získaný roztok se ochladí a vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací. Hydrobromidová sůl (9,6 g, 69 %) se rozpustí ve směsi trichlormethanu a methanolu a organický roztok se míchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje směsí trichlormethanu a methanolu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pěny.
1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,14 (d, J = 4,9 Hz, IH), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, IH), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, IH), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, IH).
Příklad 1
D-Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy ) fenyl ]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu • ·
Η
Racemický amin získaný podle preparativního postupu 1 (5 g, 12,1 mmol) ve směsi absolutního ethanolu a vody v poměru 95 : 5 (50 ml) se smísí s roztokem D-vinné kyseliny (1,83 g, 12,1 mmol) ve směsi absolutního ethanolu a vody v poměru 95 : 5 (20 ml). Výsledná směs se zahřívá k mírnému zpětnému toku, čímž se získá homogenní roztok. Po lOminuto vém zahřívání se reakční směs nechá zchladnout a přes noc míchá při teplotě okolí (asi 25°C). Sůl, která se vyloučí ve formě bílé pevné látky, se shromáždí vakuovou filtrací, promyje absolutním ethanolem (20 ml) a vysuší prosáváním. Shromážděná bílá pevná látka (3,75 g) se dále vysuší za vakua při teplotě místnosti (asi 25°C). Získá se 2,77 g (81 % teorie) produktu. Sůl se podrobí chirální vysokotlaké kapalinové chromátografii, která ukáže, že její optická čistota je 95 : 5 ve prospěch požadovaného enantiomeru.
Bílá pevná látka (2,77 g) se suspenduje ve směsi absolutního ethanolu a vody v poměru 95 : 5 (28 ml). Vzniklá suspenze se 3,5 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přes noc nechá granulovat. Bílá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje ethanolem (15 ml) a vysuší prosáváním. Po vysušení za vakua při teplotě místnosti se získá 2,48 g (95 % teoretického výtěžku) opticky rozštěpené soli, jejíž optická čistota je podle chirální HPLC vyšší než 99 : 1.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) rozpustí racemický nebo částečně opticky obohacený cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-
1. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy) fenyl ] -5 ,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu.
2) k prvnímu roztoku přidá ekvimolární množství D-vinné kyseliny rozpuštěné ve vodném ethanolu za vzniku druhého roztoku;
2. Způsob výroby D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl-
3. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení osteoporosy u savců.
3) druhý roztok se ochladí; a
4. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení kardiovaskulární choroby nebo hyperlimidemie u savců.
4) produkt vzniklý ve stupni 3 se shromáždí.
5. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy )fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu • · • ·
- 18 podle nároku 1 pro použití při léčení choroby prostaty u savců.
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol ve vroucím vodném ethanolu za vzniku prvního roztoku;
5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, vyznačující se tím, že se
6. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při snižování hladiny cholesterolu v séru u savců.
7. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení obezity u savců.
8. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení rakoviny prsu u savců.
9. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy )fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení endometriosy u savců.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl5 (R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ19981320A 1995-11-02 1996-10-04 (-)Cis-6(S)-phenyl-5(R)- [4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol D-tartrate, process of its preparation a pharmaceutical preparations based thereon CZ287341B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US612595P 1995-11-02 1995-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ132098A3 true CZ132098A3 (cs) 1999-03-17
CZ287341B6 CZ287341B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=21719433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981320A CZ287341B6 (en) 1995-11-02 1996-10-04 (-)Cis-6(S)-phenyl-5(R)- [4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol D-tartrate, process of its preparation a pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (43)

Country Link
US (1) US5948809A (cs)
EP (1) EP0876359B1 (cs)
JP (1) JP3088020B2 (cs)
KR (1) KR19990067280A (cs)
CN (1) CN1067065C (cs)
AP (1) AP713A (cs)
AR (1) AR004078A1 (cs)
AT (1) ATE248827T1 (cs)
AU (1) AU708841B2 (cs)
BG (1) BG63943B1 (cs)
BR (1) BR9611436A (cs)
CA (1) CA2236673C (cs)
CO (1) CO4770967A1 (cs)
CZ (1) CZ287341B6 (cs)
DE (1) DE69629837T2 (cs)
DK (1) DK0876359T3 (cs)
DZ (1) DZ2114A1 (cs)
EG (1) EG21095A (cs)
ES (1) ES2203713T3 (cs)
GT (1) GT199600085A (cs)
HR (1) HRP960503B1 (cs)
HU (1) HU227521B1 (cs)
IL (1) IL124027A (cs)
IS (1) IS1855B (cs)
MA (1) MA23998A1 (cs)
NO (1) NO310358B1 (cs)
NZ (1) NZ318498A (cs)
OA (1) OA11009A (cs)
PE (1) PE17698A1 (cs)
PL (1) PL188633B1 (cs)
PT (1) PT876359E (cs)
RO (1) RO119829B1 (cs)
RU (1) RU2162465C2 (cs)
SI (1) SI0876359T1 (cs)
SK (1) SK282172B6 (cs)
TN (1) TNSN96134A1 (cs)
TR (1) TR199800783T2 (cs)
TW (2) TW518327B (cs)
UA (1) UA51676C2 (cs)
UY (1) UY24362A1 (cs)
WO (1) WO1997016434A1 (cs)
YU (1) YU49123B (cs)
ZA (1) ZA969212B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9703109D0 (en) * 1997-02-14 1997-04-02 Smith & Nephew Compositions
EP0966968B1 (en) 1998-06-16 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2
ZA993975B (en) * 1998-06-16 2000-12-15 Pfizer Prod Inc Combination therapy for musculoskeletal frailty.
BR9911357A (pt) * 1998-06-16 2001-03-13 Pfizer Producs Inc Combinações terapêuticas de moduladores (seletivos) de receptor de estrogênio (serm) e secretagogos de hormÈnio de crescimento (ghs) para tratar fragilidade músculo-esqueletal
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
ATE333450T1 (de) 2000-04-07 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
EP1156120B1 (en) 2000-05-08 2006-11-22 Pfizer Products Inc. Enzymatic resolution of selective estrogen receptor modulators
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
KR100568380B1 (ko) * 2001-05-01 2006-04-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 저 투약량 약학 조성물의 제조 방법
HUP0401268A2 (hu) 2001-07-31 2004-11-29 Pfizer Products Inc. Ösztrogén agonisták/antagonisták, ösztrogének és progesztinek kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás ezek előállítására
RU2317104C2 (ru) * 2001-09-24 2008-02-20 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения
WO2003082814A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Pfizer Products Inc. Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization
PA8576201A1 (es) 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
US20070249623A1 (en) * 2004-06-30 2007-10-25 Eli Lilly And Company Patent Division 1-(Indole-6-Carbonyl-D-Phenylglycinyl)-4-(1-Methylpiperidin-4-Yl)Piperazine D-Tartrate
DE602006017217D1 (de) 2005-06-22 2010-11-11 Pfizer Prod Inc Stereoselektives hydrierverfahren zur herstellung von cis-6-phenyl-5-ä4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylü-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US8937188B2 (en) 2009-04-29 2015-01-20 Glenmark Generics Ltd. Process for the preparation of lasofoxifene tartrate
KR101149529B1 (ko) 2009-09-11 2012-05-25 한국화학연구원 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
CN112353796A (zh) 2016-10-11 2021-02-12 杜克大学 Er+乳腺癌的拉索昔芬治疗
CN117771239A (zh) 2018-04-10 2024-03-29 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900087A3 (en) 1999-11-29
CA2236673C (en) 2002-03-19
GT199600085A (es) 1998-04-04
TR199800783T2 (xx) 1998-08-21
KR19990067280A (ko) 1999-08-16
PL188633B1 (pl) 2005-03-31
TW581766B (en) 2004-04-01
EP0876359B1 (en) 2003-09-03
US5948809A (en) 1999-09-07
OA11009A (en) 2003-03-03
AP713A (en) 1998-12-28
HRP960503A2 (en) 1998-04-30
DZ2114A1 (fr) 2002-07-22
EG21095A (en) 2000-10-31
DE69629837T2 (de) 2004-05-06
CN1067065C (zh) 2001-06-13
IL124027A (en) 2001-10-31
NO310358B1 (no) 2001-06-25
TNSN96134A1 (fr) 1998-12-31
WO1997016434A1 (en) 1997-05-09
UY24362A1 (es) 1997-04-24
JP3088020B2 (ja) 2000-09-18
AU708841B2 (en) 1999-08-12
BR9611436A (pt) 1999-03-23
IS4718A (is) 1998-04-16
AR004078A1 (es) 1998-09-30
AU6998496A (en) 1997-05-22
YU57896A (sh) 1998-12-23
NZ318498A (en) 1999-06-29
TW518327B (en) 2003-01-21
NO981962L (no) 1998-04-30
JPH11502866A (ja) 1999-03-09
AP9600880A0 (en) 1997-01-31
HUP9900087A2 (hu) 1999-05-28
MX9803544A (es) 1998-09-30
RU2162465C2 (ru) 2001-01-27
IS1855B (is) 2003-02-21
BG102474A (en) 1999-06-30
ZA969212B (en) 1998-05-04
HRP960503B1 (en) 2001-12-31
HU227521B1 (en) 2011-07-28
RO119829B1 (ro) 2005-04-29
BG63943B1 (bg) 2003-07-31
CN1201458A (zh) 1998-12-09
EP0876359A1 (en) 1998-11-11
SK282172B6 (sk) 2001-11-06
DE69629837D1 (de) 2003-10-09
UA51676C2 (uk) 2002-12-16
CO4770967A1 (es) 1999-04-30
NO981962D0 (no) 1998-04-30
CZ287341B6 (en) 2000-10-11
MA23998A1 (fr) 1997-07-01
ATE248827T1 (de) 2003-09-15
PL326498A1 (en) 1998-09-28
SI0876359T1 (en) 2003-12-31
CA2236673A1 (en) 1997-05-09
ES2203713T3 (es) 2004-04-16
YU49123B (sh) 2004-03-12
PE17698A1 (es) 1998-04-18
SK54298A3 (en) 1999-07-12
PT876359E (pt) 2003-12-31
DK0876359T3 (da) 2003-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ132098A3 (cs) D-Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, způsob jeho výroby a faramceutické prostředky na jeho bázi
AP592A (en) Estrogen agonists/antagonists.
JP2000080038A (ja) エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト
MXPA98003544A (en) D-tartrate (-) - cis-6 (s) -fenil-5 (r) - [4- (2-pyrrolidin-1-iletoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronatalen-2
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121004