CN1201458A - (－)顺式－6(s)－苯基－5(r)－[4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－5,6,7,8－四氢化萘－2－酚d－酒石酸盐 - Google Patents

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Abstract

一种制备(－)顺式－6(S)－苯基－5(R)－[4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－5,6,7,8－四氢化萘－2－酚D－酒石酸盐的优越的方法。

Description

(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8- 四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐
                 发明背景
本发明涉及(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐，其是一种有用的雌激素激动剂，还涉及一种它的制备方法。
(-)顺式-6(S)-苯基-5R(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚作为其游离碱和R-binap盐在一般授权的美国专利申请序列号08/369,954中有叙述，其全文并入本发明作为参考文献。
                    本发明概述
本发明以(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐为目标。
另一方面，本发明以(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐的制备方法为目标，包括：
1)溶解外消旋的或部分旋光富集的顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚于沸腾的含水乙醇中形成溶剂；
2)加溶于含水乙醇中的等摩尔量的D-酒石酸于所述溶液中形成第二种溶液；
3)冷却所述的第二种溶液；并且
4)收集步骤3中形成的产物。
另一方面，本发明提出了一种包含(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐和药物可接受的载体的药物组合物。
又一方面，本发明提供了治疗或预防那些对通过雌激素激动剂治疗或预防敏感的疾病或情况的方法，包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物给予有效量的(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐。
光学活性化合物。这种外旋体的析分曾通过与R-(-)-1，1’联萘-2，2’-二基磷酸氢盐(R-binap)的结晶完成，如在普遍认同的美国申请序列号08/369,954中所述的。由于R-binap不是一种适于药物使用的盐，R-binap产物必须进一步转化成游离碱并最终转化成一种药物可接受的盐。
已发现D-酒石酸与外消旋的或部分旋光富集的顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚在含水乙醇中形成一1∶1的盐。
在冷却时，期望的(-)异构体以固体的形式分离出来并容易收集，因此在单一反应步骤中以高产率和纯度提供了一种(-)顺式异构体的药物可接受的盐。含水乙醇是这一过程优选的溶剂；95％的含水乙醇是优选的混合物。
本发明轻易地通过把外消旋的或部分旋光富集的顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚与等摩尔量的D-酒石酸溶于沸腾的含水乙醇中实现；优选95％的乙醇。溶剂的量必须足够实现这种盐的彻底溶解。已发现是每克外消旋化合物约10到15ml。
当冷却至室温时，分离到固体形式的期望的(-)顺式异构体。这种产物具有约95％的光学纯度。在回流的条件下用95％的乙醇洗涤得到一种光学纯度大于99％的产物。
本发明的化合物是一种有价值的雌激素激动剂并可用于口服避孕；减轻绝经的症状；预防先兆性或习惯性流产；减轻痛经；减轻机能障碍性子宫出血；减轻子宫内膜异位；帮助卵巢的发育；治疗粉刺；减少妇女体毛的过度生长(多毛症)，预防和治疗心血管疾病；预防和治疗动脉粥样硬化；预防和治疗骨质疏松症；治疗良性的前列腺增生和前列腺癌肥胖；以及抑制产后泌乳。此化合物还对血浆脂含量具有有益的作用，因而可用于治疗和预防高胆固醇血症。
虽然本发明的化合物在骨骼中是一种雌激素激动剂，但是它在乳腺组织中是一种抗雌激素，因而可用于乳腺癌的治疗和预防。
子宫内膜异位的控制和预防
对手术导致的子宫内膜异位症的方法与Jones，内分泌学报(哥本哈根)106：282-8中叙述的完全相同。使用成年的Charles River Sprague-DawleyCD雌性鼠(200-240g)。经皮肤和体壁的肌肉系统做一斜的腹侧切口。切除右子宫角的一部分，子宫肌层与子宫内膜分离，并且纵向切除此部分。5×5mm的子宫内膜部分与汇合于体壁的上皮层用聚酯线(Ethiflex，7-O)在其四个角缝合到肌肉上。一个有活力的移植片的标准是与发生在子宫中作为雌激素刺激结果相似的体液的积聚。
动物在移植子宫内膜组织三周后(+3周)剖腹，用卡尺以毫米测量外植体的体积(长×宽×高)，开始治疗。动物用10到100mg/kg/天的本发明的化合物皮下注射三周。带有子宫内膜外植体的动物用0.1ml/天的玉米胚芽油皮下注射三周，用做对照组。在3周的治疗周期的最后(+6周)，对动物剖腹并确定外植体的体积。在治疗停止8周后(+14周)，杀死动物；再次测量外植体。外植体体积的统计分析是通过变量分析进行的。
对前列腺重量的影响
三月龄的雄性Sprague-Dawley鼠经每天皮下注射给予或者赋形剂(10％的在水中的乙醇)、雌二醇(30μg/kg)、睾酮(1mg/kg)或者本发明的化合物14天(n＝6/组)。14天后杀死动物，取出前列腺并确定湿的前列腺重量。确定平均重量和确定统计学显著性(P＜0.05)，用学生T-检测验法与赋形剂治疗组对照。
与赋形物相比本发明的化合物降低了前列腺重量。睾酮没有任何作用，而以30μg/kg给药的雌激素降低了前列腺重量。
骨矿物质密度
骨矿物质密度，一种骨矿物质含量的量度，总共占大于80％以上的骨强度。由于年龄和/或疾病骨矿物质密度的下降降低了骨的强度而使其更易骨折。对人或动物用双倍X-射线吸收光度测定法(DEXA)准确测量骨矿物质含量，以致可确定小如1％的数量的变化。我们已使用DEXA评估由于卵巢切除术(手术去除卵巢)后雌激素缺乏引起的骨矿物质密度的变化和用赋形物、雌二醇(E2)、Keoxifen(雷洛昔芬)、或其它雌激素激动剂治疗引起的变化。这些研究的目的是为了评估本发明的化合物对由DEXA所测定的雌激素缺乏性骨丧失的预防能力。
4-6月龄的雌性(S-D)鼠进行双侧的卵巢切除术或假手术并使其从麻醉中苏醒。鼠每天用各种剂量(例如，10-1000μg/kg/天)的本发明的化合物经皮下注射或口服管司法治疗28天。所有化合物称重并溶于在无菌盐水中的10％的乙醇中。28天后杀死鼠，移出股骨并去除肉。把股骨放在Hologic QDR1000W(Hologic，Inc.Waltham，MA)的适当位置，并用Hologic提供的高分辨软件从壁柱状股骨的远侧端在从1cm到2cm的部位确定壁柱状股骨远侧部分的骨矿物质密度。骨矿物质密度通过将骨矿物质含量用远侧壁柱状股骨的骨面积来除而确定。每组至少含6个动物。获得每个动物的平均骨矿物质密度并通过T测验确定与赋形剂治疗的卵巢切除组与假手术组的统计差异性(P＜0.05)。
在体外的雌激素受体结合试验
使用在体外的雌激素受体结合试验确定本发明的化合物的雌激素受体结合亲合性，它测定了本发明的化合物从通过在酵母中重组的方法获得的人的雌激素受体取代[3H]-雌二醇的能力。在这种试验中所用的材料是：(1)试验缓冲液，TD-0.3(含10nMTris，pH7.6，0.3M氯化钾和5mM DTT，pH7.6)；(2)所用的放射性配体是从New England Nuclear得到的[3H]-雌二醇；(3)所用的冷的配体是从Sigma得到的雌二醇(4)重组的人雌激素受体hER。
用4％DMSO和16％乙醇制得化合物在TD-0.3中的溶液。氚标记的雌二醇溶于TD-0.3中以致试验中最终的浓度是5nM。hER也用TD-0.3稀释以致在每一个试验孔中总蛋白质是4-10μg。使用微滴板，每个孵育接受50μl冷的雌二醇(非特异性结合)或化合物的溶液，20μl氚标记的雌二醇和30μl的hER溶液。每块板包含重复三次的总的结合和变化的化合物浓度。板在4℃孵化过夜。然后通过加入并混合在10mM的Tris，pH7.6中的100μl 3％的羟磷灰石终止结合反应并在4℃孵化15分钟。混合物离心并用在10mM的Tris，pH7.6中的1％的三硝基苯-X100洗涤沉淀四次。羟磷灰石沉淀悬浮于EsoscintA中并用β闪烁法确定放射性。确定三次数据点(每分钟次数，cpm’s)的平均值。特异性结合的计算是通过从总的结合的cpm’s(定义为随着只含有重组受体、放射性配体的反应混合物分离后保留的数值)中减去非特异的cpm’s(定义为随着含有重组受体、放射性配体、和过量的非标记的配体的反应混合物分离后保留的数值)。化合物的作用的确定是通过IC50确定(抑制50％的总的特异性氚标记的雌二醇结合所需的化合物的浓度)。确定在不同浓度的化合物存在下的特异性结合并计算总的特异性放射配体结合的特异性结合的百分数。数据通过化合物(线性标尺)对化合物浓度(对数标尺)的百分抑制作图。
对总胆固醇水平的影响
用下面的方法测量本发明的化合物对血浆总胆固醇的水平的影响。通过从4-6月龄的双侧卵巢切除并用化合物治疗(例如10-1000μg/kg/天；皮下或口服28天或用赋形物同样的时间)，或用假手术麻醉的雌性(S-D)鼠的心脏穿刺采集血样。将血置于一含30μl的5％的EDTA的试管中(每毫升血10μl EDTA)。在20℃以2500转/分钟离心10分钟后，去除血浆并在-20℃贮存单独测定。总胆固醇用一标准的Sigma诊断学酶测定试剂盒分析(程序号352)。
对肥胖的影响
Sprague-Dawley雌性鼠在10月龄，重约450g时进行假手术(假的)或卵巢切除(OVX)并用赋形剂、17a乙炔基雌二醇以30mg/kg/天或本发明的化合物以10-1000mg/kg/天口服治疗8周。每个小组有6到7只鼠。在研究的最后一天，所有的鼠用安装了显示脂肪体和非脂肪体比例的全身扫描软件的双倍能量X-射线吸收光度计(Hologic QDR-1000/W)确定其身体构成。
在脂肪体方面的降低表明本发明的化合物在预防和治疗肥胖上有用。
含有本发明的化合物的治疗前列腺疾病、乳腺癌、肥胖、心血管疾病、高胆固醇血症和骨质疏松症的药物可给包括人的动物口服或不经肠胃给药，以常规的剂型，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、针剂、悬浮液和糖浆剂。
含有本发明的化合物的治疗前列腺疾病、乳腺癌、肥胖、心血管疾病、高胆固醇血症和骨质疏松的药物可通过通常使用的方法制备，使用常规的、有机或无机添加剂，例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)，和基质蜡(例如，可可油、白凡士林或聚乙二醇)。活性成分在药物组合物中的量处于发挥预期药效的水平的量；例如，对口服和肠胃外给药大约0.1mg到50mg的单位剂量。
活性成分对病人通常以0.1mg到50mg的单位剂量每天一到四次给药，但以上剂量可依据年龄、体重和病人的医疗状况和给药类型适当变化。对病人优选的一次剂量是0.25mg到25mg。优选每天一剂。
术语“治疗”，如这里所使用的，包括预防性的(例如，预防剂)和减轻性的治疗。
制备1
外消旋的顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚
步骤A
顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷。1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷盐酸盐(萘福昔定盐酸盐)(1.0g，2.16mmol)在20ml含1.0g在碳上的氢氧化钯的绝对乙醇的溶液在50psi 20℃氢化19小时。过滤并蒸发得863mg(93％)的顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷：1H-NMR(CDCl3)：d 3.50-3.80(m，3H)、3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P++1)。
步骤B
向在25ml二氯甲烷中的400mg(0.94 mmol)步骤A产物的溶液中搅拌下滴加4.7ml(4.7mmol)在二氯甲烷中的1.0M三溴化硼溶液。在室温3小时后，反应物倾倒入100ml的快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层、硫酸钠干燥、过滤、并浓缩得287mg(74％产率)的游离碱形式的标题物。1H-NMR(CDCl3)：d3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H)。相应的盐酸盐通过用在二棓烷中的过量的4N HCl处理碱溶液，随后通过蒸发至干并乙醚研制制备(MS：415[P+1])。
用于制备1的另一种方法叙述如下。
步骤A
1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷：无水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500ml)的混合物剧烈搅拌2小时。在另一个烧瓶中，1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)在THF(1000ml)中的溶液冷却至-78℃并在20分钟内缓慢加入正丁基锂(在己烷中2.6M，169ml，440mmol)。15分钟后，此溶液经套管加入冷却至-78℃的CeCl3淤浆中，反应在-78℃搅拌2小时。6-甲氧基-1-四氢萘酮(65.2g，370mmol)在THF(1000ml)中于-78℃的溶液经套管加入芳基铈试剂中。使反应物缓慢加温至室温并总共搅拌16小时。混合物滤过一硅藻土饼。滤液真空浓缩并加3N HCl(500ml)和Et2O(50ml)。搅拌15分钟后，分离各层。水层进一步用Et2O(2×)洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤、并浓缩给出6-甲氧基-1-四氢萘酮(22g)。水层用5N NaOH碱化至pH12并加15％的(NH4)2CO3水溶液(1000ml)。水混合物用CH2Cl2(2×)萃取。有机溶液干燥(MgSO4)、过滤，并浓缩给出一棕色油状物。蒸除杂质(在0.2mmHg110-140℃)得产品(74g，57％)。1H NMR(250 MHz，CDCl3)：d 7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H).
步骤B
1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷：过溴化溴化吡啶鎓(21.22g，60.55mmol)分批添加至1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷(23g，72mmol)在THF(700ml)的溶液中。反应搅拌60小时。沉淀物在THF的帮助下滤过硅藻土饼。灰白色固体溶于CH2Cl2和MeOH中并经硅藻土过滤。有机溶液用0.5N当量HCl洗涤水溶液，跟着用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。有机溶液干燥(MgSO4)、过滤、并浓缩给出一棕色固体(21.5g，83％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：d
7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)， 6.55(m，
2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96(m，4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H).
步骤C
1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷盐酸盐(萘福昔定盐酸盐)：向1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷(19g，44mmol)、苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯基磷鎓)钯(1.75g，1.51mmol)在THF(300ml)的混合物中加入在水(100ml)中的Na2CO3(13g，123mmol)。反应回流加热18小时。各层分离并用水接着用盐水洗涤有机层。有机溶液干燥(MgSO4)、过滤、并浓缩得17.96g的棕色固体。残余物溶于1∶1的CH2Cl2和EtOAc的混合物中(250ml)中并加入在Et2O(100ml)中的1N HCl。搅拌2小时后，让产物从溶液中结晶，经过滤收集得11g原料。浓缩母液至其体积的一半得另外7.3g产物。
步骤D
顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷：1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷盐酸盐(萘福昔定盐酸盐)(75g，162mmol)溶于1000mlEtOH和300mlMeOH中。加入干燥的碳上Pd(OH)2，混合物于50℃和50psi在Parr振荡器上氢化68小时。在硅藻土的帮助下滤除催化剂并在真空下除去溶剂。产生的白色固体溶于CH2Cl2并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤此溶液。有机溶液干燥(MgSO4)、过滤、并浓缩得灰白色固体(62.6g，90％)。
步骤E
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚：顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷(12g，28mmol)、乙酸(75ml)、和48％的HBr(75ml)的混合物在100℃加热15小时。溶液冷却并过滤收集产生的白色沉淀物。氢溴酸盐(9.6g，69％)溶于CHCl3/MeOH中并用饱和NaHCO3(水溶液)搅拌。分离各层并用CHCl3/MeOH进一步萃取水层。合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并浓缩得一灰白色泡沫状产物。1H NMR(250MHz CDCl3)：d 7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.78(m，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H).
实施例1
(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐
在95∶5的无水乙醇/水(50ml)的混合物中的制备1的外消旋的胺(5g，12.1mmol)用在95∶5的无水乙醇/水(20ml)的混合物中的D-酒石酸(1.83g，12.1mmol)的溶液处理。混合物在和缓回流下加热并产生一均相的溶液。加热10分钟后，使混合物冷却并在环境温度(～25℃)下搅拌过夜。盐以白色固体沉淀出来，经吸滤收集，用无水乙醇(20ml)洗涤并吸干。收集的白色固体(3.75g)进一步在真空室下在室温(～25℃)干燥得2.77g(理论的81％)。盐的手性HPLC分析表明预期异构体占多数的95∶5的光学纯度。
白色固体(2.77g)悬浮于95∶5的绝对乙醇/水(28ml)的混合物中，回流下搅拌加热3.5小时。冷却至室温后，混合物过夜成粒。经吸滤收集白色固体，用乙醇(15ml)洗涤并吸干。在真空室中于室温下干燥后，获到了光学纯度＞99∶1的2.48g(95％的理论产率)的拆分了的盐，如同由手性HPLC分析鉴定的。

Claims (8)

1.一种制备化合物(-)顺式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐的方法，包括：
a)溶解外消旋或部分旋光富集的顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚于沸腾的含水乙醇中形成一溶液；
b)加溶于含水乙醇中的等摩尔量的D-酒石酸于所述溶液中形成第二种溶液；
c)冷却所述第二种溶液；并且
d)收集步骤3中形成的产物。
2.一种治疗哺乳动物骨质疏松症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1中的化合物。
3.一种治疗哺乳动物心血管疾病或高血脂的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物。
4.一种治疗哺乳动物前列腺疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量权利要求1的化合物。
5.一种降低哺乳动物血清胆固醇含量的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的式I的化合物。
6.一种治疗哺乳动物肥胖的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物。
7.一种治疗哺乳动物乳腺癌的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量权利要求1的化合物。
8.一种治疗哺乳动物子宫内膜异位症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量权利要求1的化合物。
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