ES2274854T3 - Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno. - Google Patents
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- C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
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- C12Y301/01013—Sterol esterase (3.1.1.13)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de **fórmula**, en la que A se selecciona de CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N; Y es (a)fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (b)naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (c)cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (d)cicloalquinilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (e)un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (f)un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionadosindependientemente de R4; o (g)un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo el citado anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2-, NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4.
Description
Resolución enzimática de moduladores selectivos
del receptor de estrógeno.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de compuestos
5-sustituidos 6-cíclicos de
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
útiles como agonistas de estrógenos.
El valor de los estrógenos de origen natural y
de los compuestos sintéticos que demuestran actividad estrogénica
ha estado en sus usos médicos y terapéuticos. Una lista tradicional
de las aplicaciones terapéuticas para estrógenos solos o en
combinación con otros agentes activos incluye: la contracepción
oral; el alivio de síntomas de la menopausia; la prevención de
amenaza de aborto o aborto habitual; el alivio de dismenorrea; el
alivio de hemorragia uterina disfuncional; una ayuda para el
desarrollo de los ovarios; el tratamiento del acné; la disminución
del crecimiento excesivo del vello corporal en las mujeres
(hirsutismo); la prevención de enfermedades cardiovasculares; el
tratamiento de osteoporosis; el tratamiento de carcinoma prostático
y la supresión de la secreción de leche posparto [Goodman y Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics (Séptima Edición)
MacMillan Publishing Company, 1985, páginas
1421-1423]. Consiguientemente, ha habido un interés
creciente por encontrar compuestos recién sintetizados
recientemente y nuevos usos para los compuestos conocidos
anteriormente que sean demostrablemente estrogénicos, es decir,
capaces de imitar la acción del estrógeno en tejido sensible a
estró-
genos.
genos.
Desde el punto de vista de los farmacólogos
interesados en el desarrollo de nuevos fármacos útiles en el
tratamiento de enfermedades humanas y en afecciones patológicas
específicas, lo más importante es proporcionar compuestos con
cierta función similar a estrógeno demostrable, pero que estén
desprovistos de efectos secundarios proliferativos. Para ilustrar
este último punto de vista, la osteoporosis, una enfermedad en la
que el hueso se va haciendo cada vez más frágil, mejora mucho con
el uso de estrógenos totalmente activos; sin embargo, debido al
reconocido riesgo aumentado de cáncer de útero en pacientes
tratadas crónicamente con estrógenos activos, no es clínicamente
recomendable tratar durante periodos prolongados la osteoporosis en
mujeres intactas con estrógenos completamente activos.
Consiguientemente, los agonistas de estrógenos son el interés y el
enfoque principales.
La osteoporosis es una enfermedad esquelética
sistémica, caracterizada por una masa ósea reducida y el deterioro
del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del
hueso y la susceptibilidad a la fractura. En los EE.UU., la
afección afecta a más de 25 millones de personas y produce más de
1,3 millones de fracturas al año, incluyendo 500.000 de columna
vertebral, 250.000 de cadera, y 240.000 de muñeca anualmente. Estas
cuestan a la nación más de 10.000 millones de dólares. Las fracturas
de cadera son las más graves, con una mortalidad del 5%-20% en los
pacientes al cabo de un año, y estando incapacitados más del 50% de
los supervivientes.
Los mayores tienen un riesgo alto de
osteoporosis, y por lo tanto se predice que el problema aumentará
significativamente con el envejecimiento de la población. La
incidencia mundial de fracturas se pronostica que aumentará al
triple durante los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá
4,5 millones de fracturas de cadera en
2050.
2050.
Las mujeres tienen un mayor riesgo de
osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una brusca
aceleración de la pérdida ósea durante los cinco años después de la
menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen fumar,
el abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una baja ingesta
de calcio.
El estrógeno es el agente de elección para
prevenir la osteoporosis o la pérdida ósea postmenopáusica en
mujeres; es el único tratamiento que reduce inequívocamente las
fracturas. Sin embargo, el estrógeno estimula el útero y está
asociado a un riesgo aumentado de cáncer de endometrio. Aunque el
riesgo de cáncer de endometrio se cree que se reduce con el uso
conjunto de un progestógeno, existen todavía preocupaciones sobre un
posible riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso del
estrógeno.
La presente invención se refiere a un
procedimiento (Procedimiento A) para la preparación de un compuesto
de fórmula
en la
que
A se selecciona de CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente de CH
y N;
Y es
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (b)
- naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (c)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (d)
- cicloalquinilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (e)
- un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (f)
- un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
- (g)
- un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo el citado anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}-, NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} es
- (a)
- -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
- (b)
- -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
- (c)
- -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
- (d)
- -OCHR^{2}CHR^{3}-; o
- (e)
- -SCHR^{2}CHR^{3}-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es
- (a)
- -NR^{7}R^{8};
\newpage
- (b)
- en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenilo, y sustituido opcional e independientemente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y, opcional e independientemente, sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
- (c)
- una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, que forma un puente o está condensada, y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} y G combinados pueden ser
\vskip1.000000\baselineskip
W es
- (a)
- -CH_{2}-;
- (b)
- -CH=CH-;
- (c)
- -O-;
- (d)
- -NR^{2}-;
- (e)
- -S(O)_{n}-;
- (f)
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
- (g)
- -CR^{2}(OH)-;
- (h)
- -CONR^{2}-;
- (i)
- -NR^{2}CO-;
- (j)
o
- (k)
- -C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
- (a)
- hidrógeno; o
- (b)
- alquilo (C_{1}-C_{4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- halógeno;
- (c)
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- (d)
- alcoxi (C_{1}-C_{4});
- (e)
- aciloxi (C_{1}-C_{4});
- (f)
- alquiltio (C_{1}-C_{4});
- (g)
- alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4});
- (h)
- alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4});
- (i)
- hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});
- (j)
- arilalquilo (C_{1}-C_{4});
- (k)
- -CO_{2}H;
- (l)
- -CN;
- (m)
- -CONHOR;
- (n)
- -SO_{2}NHR;
- (o)
- -NH_{2};
- (p)
- alquil (C_{1}-C_{4})amino;
- (q)
- dialquil (C_{1}-C_{4})amino;
- (r)
- -NHSO_{2}R;
- (s)
- -NO_{2};
- (t)
- -arilo; o
- (u)
- -OH.
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{8} o forman conjuntamente un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
- (a)
- fenilo;
- (b)
- un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{10}) saturado o insaturado
- (c)
- un anillo heterocíclico (C_{3}-C_{10}) que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionados de -O-, -N- y -S-;
- (d)
- H;
- (e)
- alquilo C_{1}-C_{6}; o
- (f)
- forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
\newpage
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo
pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi, hidroxi y
carboxi;
el anillo formado por R^{7} y R^{8} puede
estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
y los isómeros ópticos y
geométricos de
éste;
que comprende la desacetilación selectiva de un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón
acuosa.
Los términos "GC-4, PS30,
AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12,
FAP-15, R-10, G, MAP10 y SAM II"
son nombres de enzimas lipasas utilizadas en esta invención y
comercializadas por Amano Chemical Co., 1157 North Main Street,
Lombard, IL 60148.
Los términos "lipasa de Pseudomonas
fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de
Mucor miehei, lipasa de germen de trigo, lipasa de
Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa
de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica y
lipasa de Penicillium roqueforti" son nombres de enzimas
lipasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Fluka
Chemical Co., 1001 West St. Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233.
El término "lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01 y lipoproteína lipasa nº
cat. 70-1481-01" son nombres de
enzimas lipasas utilizadas en esta invención y comercializadas por
Genzyme Chemical Co., One Kendall Square, Cambridge, MA 02319.
Los términos "lipasa de Candida
cylindracea, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa
de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de
Pseudomonas fluorescens y lipasa de Rhizopus
niveus" son nombres de enzimas lipasas utilizadas en esta
invención y comercializadas por Recombinant Biocatalysis Chemical
Co., 512 Elmwood Avenue, Sharon Hill, PA 19079.
El término "PPL, tipo II" es el nombre de
una enzima lipasa utilizada en esta invención y comercializada por
Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178.
El término "Lip-300" es el
nombre una enzima lipasa utilizada en esta invención y
comercializada por TOYOBO Chemical Co., 1450 Broadway, Nueva York,
NY 10018.
Los términos "hígado de cerdo inmovilizado,
esterasa de páncreas de cerdo, esterasa de Thermoanaerobium
brockii, esterasa de Bacillus sp. y esterasa de Mucor
miehei" son nombres de enzimas esterasas utilizadas en esta
invención y comercializadas por Fluka Chemical Co., 1001 West St.
Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233.
Los términos "colesterol esterasa de páncreas
porcino, colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol
esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de
hígado de cerdo, colesterol esterasa de hígado de conejo,
colinesterasa, colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa,
coloílglicina hidrolasa y E-3128 de hígado
porcino" son nombres de enzimas esterasas utilizadas en esta
invención y comercializadas por Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508,
St. Louis, MO 63178.
Los términos "colesterinesterasa y
colesterinesterasa de Pseudomonas fluorescens" son nombres
de enzimas esterasas utilizadas en esta invención y comercializadas
por Boehringer Mannheim Chemical Co., 9115 Hague Road,
Indianápolis, IN 46250.
Los términos "I-1256 de gato,
I7379 de perro, I-1266 de anguila, I9627 de caballo,
I7876 de ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón,
I2635 de cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma,
I7627 de foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha,
I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez
pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus
electricus) e I1130 de tiburón limón" son nombres de enzimas
de hígado pulverizado tras extracción con acetona utilizadas en esta
invención y comercializadas por Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508,
St. Louis, MO 63178.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica es una esterasa.
La presente invención se refiere también a un
Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica es higado
pulverizado tras extracción con acetona ("hígado en polvo de
acetona").
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la lipasa es GC-4, PS30,
AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12,
FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II,
lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida
cylindracea, Lip-300, lipasa de
Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei,
lipasa pancreática, Pseudomonas fluorescens, lipasa de
Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo,
lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor
javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de
Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti,
lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01, lipasa de páncreas
porcino y lipoproteína lipasa nº cat.
70-1481-01.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la esterasa es PLE-A,
hígado de cerdo inmovilizado, esterasa de páncreas de cerdo,
E-3128 de hígado porcino, colesterinesterasa,
colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol
esterasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de páncreas
bovino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens,
colesterol esterasa de hígado porcino, colesterol esterasa de
hígado de conejo, colinesterasa, colinesterasa de anguila eléctrica,
colinesterasa, coloílglicina hidrolasa, esterasa de
Thermoanaerobium brockii, esterasa de Bacillus sp y
esterasa de Mucor miehei.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que el hígado en polvo de acetona es
I-1256 de gato, I7379 de perro,
I-1266 de anguila, I9627 de caballo, I7876 de
ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón, I2635 de
cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma, I7627 de
foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha,
I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez
pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus
electricus) e I1130 de tiburón limón.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica está inmovilizada
sobre un soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica está en forma
cristalina pura.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la solución tampón acuosa es una solución
de fosfato, ácido cítrico o ácido borónico.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento A en el que la solución tampón acuosa tiene un pH
entre un pH de aproximadamente 6 y un pH de aproximadamente 8.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende la desacetilación
selectiva de un compuesto de
fórmula
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón
acuosa.
La presente invención se refiere a un
procedimiento (Procedimiento B) para la preparación de un compuesto
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tal como se definió anteriormente
e isómeros ópticos y geométricos de los
mismo;
que comprende la resolución enzimática un
compuesto de la fórmula
en el que R^{1}
alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}) y los grupos alquilo, alquenilo
o alquinilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres halo en
la presencia de una lipasa y una solución tampon acuosa; y (b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV así
formado
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente, con una base en presencia de un disolvente
prótico
polar.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que la solución tampón acuosa es una solución
de fosfato, ácido cítrico o ácido borónico.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que la lipasa es de Mucor miehei.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido
de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que el disolvente prótico polar es metanol,
etanol o agua.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que la lipasa está inmovilizada sobre un
soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento B en el que la lipasa está en forma cristalina
pura.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende la resolución
enzimática de un compuesto de
fórmula
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
en presencia de una lipasa y una solución tampón acuosa; y (b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula X así
formado
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente, con una base en presencia de un disolvente
prótico
polar.
La presente invención se refiere a un
Procedimiento (Procedimiento C) para la preparación de un compuesto
de fórmula:
tal como se definió
anteriormente
y los isómeros ópticos y geométricos de
éste;
que comprende la resolución enzimática de un
compuesto de fórmula
\newpage
en presencia de una lipasa y un
agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV
así
formado
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
con una base en presencia de un disolvente prótico
polar.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que la lipasa es GC-4, PS30,
AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12,
FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II,
lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida
cylindracea, Lip-300, lipasa de
Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei,
lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens,
lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen
de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor
javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de
Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti,
lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01, lipasa de páncreas
porcino y lipoproteína lipasa nº cat.
70-1481-01.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento C en el que el agente acetilante es acetato de etilo,
acetato, cloroacetato o trifluoroacetato de vinilo.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido
de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que el disolvente prótico polar es metanol,
etanol o agua.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que la lipasa está inmovilizada sobre un
soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento C en el que la lipasa está en forma cristalina
pura.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
\newpage
que comprende la resolución
enzimática de un compuesto de
fórmula
en presencia de una lipasa y un
agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X
así
formado
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
con una base en presencia de un disolvente prótico
polar.
La presente invención se refiere a un
procedimiento (Procedimiento D) para la preparación de un compuesto
de fórmula:
tal como se definió
anteriormente
y los isómeros ópticos y geométricos de
éstos;
\newpage
que comprende la resolución enzimática de un
compuesto de fórmula
en presencia de una
lipasa.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento D en el que la lipasa es de Mucor miehei.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento D en el que la lipasa está inmovilizada sobre un
soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento D en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
La presente invención se refiere además a un
Procedimiento D en el que la lipasa está en forma cristalina
pura.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende la resolución
enzimática de un compuesto de
fórmula
en presencia de una
lipasa.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
4
\newpage
Esquema
5
Los materiales de partida para la presente
invención se preparan según la patente de los Estados Unidos
5.552.412, que se incorpora como referencia en su totalidad.
En la reacción 1 del esquema 1, el compuesto de
fórmula II se convierte en los correspondientes compuestos de
fórmulas I y III mediante la resolución enzimática de II en
presencia de una enzima hidrolítica, libre o inmovilizada sobre
diferentes soportes sólidos, una enzima entrecruzada o una enzima
cristalizada. Las enzimas hidrolíticas incluyen (a) lipasas
(GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10,
AP-12, FAP-15, R-10,
G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa
de Candida cylindracea, Lip-300, lipasa de
Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei,
lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa
de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de
trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor
javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de
Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti,
lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01, lipasa de páncreas
porcino y lipoproteína lipasa nº cat.
70-1481-01), (b) esterasas
(PLE-A, hígado de cerdo inmovilizado, esterasa de
páncreas de cerdo, E-3128 de hígado porcino,
colesterinesterasa, colesterol esterasa de Pseudomonas
fluorescens, colesterol esterasa de páncreas porcino,
colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol esterasa de
Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de hígado
porcino, colesterol esterasa de hígado de conejo, colinesterasa,
colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa, coloílglicina
hidrolasa, esterasa de Thermoanaerobium brockii, esterasa de
Bacillus sp y esterasa de Mucor miehei o (c) hígado
en polvo de acetona (I-1256 de gato, I7379 de perro,
I-1266 de anguila, I9627 de caballo, I7876 de
ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón, I2635 de
cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma, I7627 de
foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha,
I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez
pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus
electricus) e I1130 de tiburón limón). La reacción se lleva a
cabo en una solución tampón acuosa, tal como un tampón fosfato,
ácido cítrico o ácido borónico, con o sin disolvente orgánico, tal
como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, acetona,
dimetilformamida o dioxano. La solución tampón tiene un pH de
aproximadamente 6 a aproximadamente 8, preferiblemente un pH de
aproximadamente 7. La reacción se agita a una temperatura entre
temperatura ambiente y aproximadamente 65ºC, preferiblemente entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC, durante un periodo de
tiempo dependiente de la enzima empleada y de la conversión al
exceso enantiomérico deseado de la mezcla racémica.
En la reacción I del esquema 2, se convierte el
compuesto de fórmula II en los correspondientes compuestos de
fórmulas IV y V mediante la resolución enzimática de II con una
lipasa, tal como la de Mucor miehei, según el procedimiento
descrito anteriormente en la reacción I del esquema 1.
En la reacción I del esquema 3, el compuesto de
fórmula VI se convierte en los correspondientes compuestos de
fórmulas IV y V mediante una resolución enzimática de VI con una
lipasa (GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N,
L-10, AP-12, FAP-15,
R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas
fluorescens, lipasa de cylindracea, Lip-300,
lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Chromobacterium
viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática,
lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus
niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de
Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa
de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica,
lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01, lipasa de páncreas
porcino y lipoproteína lipasa nº cat.
70-1481-01) en presencia de un
agente acetilante tal como acetato de etilo, acetato, cloroacetato o
trifluoroacetato de vinilo. La reacción se agita en un disolvente
aprótico, tal como cloruro de metileno, etilenglicol, éter
dimetílico, dicloroetano, hexano, tetrahidrofurano y dioxano, a una
temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 65ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC,
durante un periodo de tiempo dependiente de la enzima empleada y de
la conversión al exceso enantiomérico deseado de la mezcla
racémica.
En la reacción I del esquema 4, se convierte el
compuesto de fórmula VI en los correspondientes compuestos de
fórmulas I y III mediante la resolución enzimática de II con una
lipasa tal como la de Mucor miehei. La reacción se agita en
un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, etilenglicol,
éter dimetílico, dicloroetano, hexano, tetrahidrofurano y dioxano,
a una temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente
65ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente
40ºC, durante un periodo de tiempo dependiente de la enzima
empleada y de la conversión al exceso enantiomérico deseado de la
mezcla racémica.
En la reacción I del esquema 5, se convierte el
compuesto de fórmula IV en el correspondiente compuesto de fórmula
I por desacetilación de IV con una base, tal como metóxido de sodio,
hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en
un disolvente prótico polar, tal como metanol, etanol o agua. La
reacción se agita a temperatura ambiente durante un periodo de
tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas,
preferiblemente aproximadamente 6 horas.
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del
acetilato racémico correspondiente al compuesto del título,
colesterol esterasa de páncreas porcino (C-9530),
comercializada por SIGMA y un tampón fosfato 0,1 M con un pH de 7.
Se paró la resolución enzimática a una conversión del 30 al 50% y se
controló por cromatografía líquida de alta presión. Se extrajo
entonces la solución con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró proporcionando un sólido marrón. Se disolvió
el residuo en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre SiO_{2} con cloruro de metileno/metanol en una
proporción 9:1 y con unas pocas gotas de NH_{4}OH como eluyente,
proporcionando el producto en forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): d 7,04 (m, 3H),
6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J= 8,6
Hz, 2H), 4,14 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd,
J= 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,59 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68
(m, 1H). La pureza óptica del producto se determinó mediante un
ensayo de HPLC quiral.
Claims (40)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula:
en la
que
A se selecciona de CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente de CH
y N;
Y es
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (b)
- naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (c)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (d)
- cicloalquinilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (e)
- un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
- (f)
- un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
- (g)
- un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo el citado anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}-, NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} es
- (a)
- -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
- (b)
- -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
- (c)
- -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
- (d)
- -OCHR^{2}CHR^{3}-; o
- (e)
- -SCHR^{2}CHR^{3}-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es
- (a)
- -NR^{7}R^{8};
- (b)
- en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenilo, y sustituido opcional e independientemente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y, opcional e independientemente, sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
- (c)
- una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, que forma un puente o está condensada, y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} y G combinados pueden ser
\vskip1.000000\baselineskip
W es
- (a)
- -CH_{2}-;
- (b)
- -CH=CH-;
- (c)
- -O-;
- (d)
- -NR^{2}-;
- (e)
- -S(O)_{n}-;
- (f)
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---- (g)
- -CR^{2}(OH)-;
- (h)
- -CONR^{2}-;
- (i)
- -NR^{2}CO-;
- (j)
o
- (k)
- -C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
- (a)
- hidrógeno; o
- (b)
- alquilo (C_{1}-C_{4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- halógeno;
- (c)
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- (d)
- alcoxi (C_{1}-C_{4});
- (e)
- aciloxi (C_{1}-C_{4});
- (f)
- alquiltio (C_{1}-C_{4});
- (g)
- alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4});
- (h)
- alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4});
- (i)
- hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});
- (j)
- arilalquilo (C_{1}-C_{4});
- (k)
- -CO_{2}H;
- (l)
- -CN;
- (m)
- -CONHOR;
- (n)
- -SO_{2}NHR;
- (o)
- -NH_{2};
- (p)
- alquil (C_{1}-C_{4})amino;
- (q)
- dialquil (C_{1}-C_{4})amino;
- (r)
- -NHSO_{2}R;
- (s)
- -NO_{2};
- (t)
- -arilo; o
- (u)
- -OH.
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{8} o forman conjuntamente un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
- (a)
- fenilo;
- (b)
- un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{10}) saturado o insaturado
- (c)
- un anillo heterocíclico (C_{3}-C_{10}) que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionados de -O-, -N- y -S-;
- (d)
- H;
- (e)
- alquilo C_{1}-C_{6}; o
- (f)
- forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo
pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi, hidroxi y
carboxi;
el anillo formado por R^{7} y R^{8} puede
estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
y los isómeros ópticos y
geométricos de
éste;
que comprende la desacetilación selectiva de un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón
acuosa.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la enzima hidrolítica es una esterasa.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la enzima hidrolítica es hígado en polvo de acetona.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la enzima hidrolítica es lipasa de páncreas porcino,
colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens y colesterol
esterasa de páncreas porcino.
6. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la lipasa es GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N,
L-10, AP-12, FAP-15,
R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas
fluorescens, lipasa de Candida cylindracea,
Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum,
lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de
Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus,
PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus
arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de
Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica,
lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01, lipasa de páncreas
porcino y lipoproteína lipasa nº cat.
70-1481-01.
7. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la esterasa es PLE-A, hígado de cerdo
inmovilizado, esterasa de páncreas de cerdo, E-3128
de hígado porcino, colesterinesterasa, colesterol esterasa de
Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de páncreas
porcino, colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol esterasa
de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de hígado
porcino, colesterol esterasa de hígado de conejo, colinesterasa,
colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa, coloílglicina
hidrolasa, esterasa de Thermoanaerobium brockii, esterasa de
Bacillus sp y esterasa de Mucor miehei.
8. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el hígado en polvo de acetona es I-1256 de
gato, I7379 de perro, I-1266 de anguila, I9627 de
caballo, I7876 de ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de
ratón, I2635 de cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de
paloma, I7627 de foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de
trucha, I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de
pez pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus
electricus) e I1130 de tiburón limón.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la enzima hidrolítica está inmovilizada sobre un soporte
sólido.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la enzima hidrolítica es una enzima entrecruzada.
11. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la enzima hidrolítica está en forma cristalina pura.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la solución tampón acuosa es una solución de fosfato,
ácido cítrico o ácido borónico.
13.Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la solución tampón acuosa tiene un pH entre un pH de
aproximadamente 6 y un pH de aproximadamente 8.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1
para la preparación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la desacetilación
selectiva de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo,
en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón
acuosa.
acuosa.
\newpage
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
tal como se definió en la
reivindicación 1 y los isomeros ópticos y geométricos del mismo, que
comprende la resolución enzimática de un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
tal como se definió en la
reivindicación 1 en presencia de una lipasa y un solución tampón
acuosa; y (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV así
formada
en el que R^{1} es tal como se
definió par el compuesto de la fórmula II, con una base en presencia
de un solvente pótico
polar.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la solución tampón acuosa es una solución de fosfato,
ácido cítrico o ácido borónico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la lipasa es de Mucor miehei.
18. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
19. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el disolvente prótico polar es metanol, etanol o agua.
20. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
21. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
22. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
23. Un procedimiento según la reivindicación 15
para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende la resolución
enzimática de un compuesto de
fórmula
tal como se definió en la
reivindicación 14; y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula X
así
formado
en la que R^{1} es tal como se
definió para la fórmula VIII, con una base en presencia de un
solvente prótico
polar.
\newpage
24. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
tal como se definió en la
reivindicación 1 y los isómeros óticos y geomeéricos del mismo, que
comprende la resolución enzimatica de un compuesto de la
fórmula:
en la presencia de una lipasa y un
agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV
así
formado
en el que R^{1} es tal como se
definió en la reivindicación 1, con una base en presencia de un
solvente prótico
polar.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
26. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que la lipasa es GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N,
L-10, AP-12, FAP-15,
R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas
fluorescens, lipasa de Candida cylindracea,
Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum,
lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de
Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus,
PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus
arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de
Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica,
lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat.
70-6571-01, lipasa de páncreas
porcino y lipoproteína lipasa nº cat.
70-1481-01.
27. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que el agente acetilante es acetato de etilo, acetato,
cloroacetato o trifluoroacetato de vinilo.
28. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
29. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que el disolvente prótico polar es metanol, etanol o agua.
30. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
31. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
32. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
33. Un procedimiento según la reivindicación 24
para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende la resolución
enzimática de un compuesto de
fórmula
en presencia de una lipasa y un
agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X
así
formado
en la que R^{1} es tal como se
definió en la reivindicación 1, con una base en presencia de un
solvente prótico
polar.
\newpage
34. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula:
tal como se definió en la
reivindicación 1 y los isómeros ópticos y geométricos del mismo; que
comprende a resolución enzimática de un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), en presencia de una
lipasa.
35. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que la lipasa es de Mucor miehei.
36. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
37. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
38. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
39. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que la enzima hidrolítica es una lipasa de páncreas porcino,
colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens y colesterol
esterasa de páncreas porcino.
40. Un procedimiento según la reivindicación 34
para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende la resolución
enzimática de un compuesto de
fórmula
en presencia de una lipasa.
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