KR100488385B1 - 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제의 효소적 분할 방법 - Google Patents

선택적인 에스트로겐 수용체 조절제의 효소적 분할 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 아고니스트로서 유용한 5-치환-6-시클릭-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

선택적인 에스트로겐 수용체 조절제의 효소적 분할 방법 {Process for the Enzymatic Resolution of Selective Estrogen Receptor Modulators}
본 발명은 에스트로겐 아고니스트로서 유용한 5-치환-6-시클릭-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐의 활성을 나타내는 천연 발생 에스트로겐 및 합성 화합물의 가치는 이들의 의학 용도 및 치료 용도에 있다. 에스트로겐을 단독, 또는 다른 활성제와의 조합으로 치료에 적용한 전례는 하기와 같다: 경구 피임; 폐경 증상의 완화; 절박성 또는 습관성 유산의 예방; 월경곤란증의 완화; 기능부전성 자궁출혈의 완화; 난소 발달의 보조; 여드름의 치료; 여성 (체모증)에서 체모의 과다한 성장 완화; 심혈관 질환의 예방; 골다공증의 치료; 전립선암의 치료; 및 분만 후 수유의 억제 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (제7판) Macmillan Publishing Company, 1985, pages 1421-1423]. 따라서, 새로 합성된 화합물, 및 에스트로겐의 활성을 나타내는, 즉 에스트로겐 반응 조직에서 에스트로겐의 활동을 흉내낼 수 있는 이전에 공지된 화합물에 대한 신규 용도를 밝히는 데 관심이 증가되고 있다.
인간 질병 및 특정한 병리학적 상태의 치료에 유용한 신규 약물을 개발하는 데 관심있는 약물학자의 견해로 볼 때, 몇몇 에스트로겐-유사 기능을 나타내지만 증식 부작용이 없는 화합물을 얻는 것이 가장 중요하다. 이 후자 견해를 예시화하면, 골이 점점 더 부서지기 쉬운 질병인 골다공증은 완전 활성 에스트로겐을 이용하면 상당히 개선되지만, 활성 에스트로겐으로 임상 치료받은 환자에서 자궁암의 위험이 인식할 수 있을 정도로 증가되기 때문에 장기간 동안 성인 여성에서 골다공증을 완전 활성 에스트로겐으로 치료하는 것은 임상적으로 권장할만 하지 못하다. 따라서, 에스트로겐 아고니스트는 주요한 관심 및 초점의 대상이다.
골다공증은 전신 골질환으로서, 골 연화성 및 골절에 대한 민감성이 상당히 증가되어 있는 골 조직의 낮은 골질량 및 퇴화에 의해 특징지워진다. 미국에서, 상기 질환을 앓는 사람은 2천 5백만명 이상이고 상기 질환으로 인해 매년 500,000명이 척추 골절, 250,000명이 둔부 골절, 그리고 240,000명이 허리 골절을 입는 것을 비롯해 해마다 백만 3천명 이상이 골절상을 입는다. 이로 인해 미국은 100억 달러 이상의 비용이 든다. 둔부 골절이 가장 심각한 골절로서, 1년 내에 5% - 20%의 환자가 죽어가고 생존자 중 50% 이상이 무능력하게 된다.
인간은 중년기에 골다공증의 위험이 가장 높으므로 인류가 노화하면서 골다공증 환자도 상당히 증가한다는 문제점이 예측된다. 전세계적인 골절 사고는 다음 60년에 걸쳐 3배까지 증가할 것으로 예측되고, 한 연구는 2050년에 전세계적으로 4백 5십만명이 돈부 골절상을 입을 것으로 예측한다.
여성은 남성보다 골다공증을 앓을 위험이 더 높다. 여성은 폐경 후 5년 동안 골손실이 빠르게 가속화되는 경험을 한다. 골다공증의 위험을 증가시키는 다른 인자로는 흡연, 알콜 과다섭취, 앉아 있는 생활스타일 및 저칼슘 섭취가 있다.
에스트로겐은 여성에서 골다공증 또는 폐경 후 골손실을 예방하는 데 있어서 선택되는 물질로서 골절을 명백히 완화시키는 유일한 치료제이다. 그러나, 에스트로겐은 자궁을 자극시키고 자궁내막암의 증가된 위험과 관련되어 있다. 자궁내막암의 위험이 프로게스테론의 동시 사용으로 감소하는 것으로 생각되더라도, 에스테로겐의 사용으로 유방암의 위험이 증가할 가능성이 여전히 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 목적은 에스트로겐 아고니스트로서 유용한 5-치환-6-시클릭-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 가수분해 효소 및 완충수용액의 존재 하에서 하기 화학식 2의 화합물을 선택적으로 탈아실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물과 그의 광학적 이성질체 및 기하학적 이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알키닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) 페닐 고리에 결합된 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 포함함)이고,
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2) pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q -; (d) -OCHR2CHR3-; 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) (식 중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며; 임의로 한 개 또는 두 개의 페닐 고리와 인접한 탄소 원자 상에서 융합되어 있고, 임의로 한 개 내지 세 개의 치환체로 탄소 상에서 독립적으로 치환되며, R4로부터 선택된 화학적으로 적당한 치환체로 질소 상에서 독립적으로 치환됨); 또는
(c) 가교 또는 융합되어 있고 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이고;
Z1 및 G는 함께 일 수 있고;
W는 (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-; (f) ; (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j) ; 또는 (k) -C≡C- 이고;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4 알킬이고;
R4는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) C1-C6 알킬; (d) C1-C4 알콕시; (e) C1-C4 아실옥시; (f) C1-C4 알킬티오; (g) C1-C4 알킬술피닐; (h) C 1-C4 알킬술포닐; (i) 히드록시 (C1-C4)알킬; (j) 아릴 (C1-C4)알킬; (k) -CO2H-; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4 알킬아미노; (q) C1-C 4 디알킬아미노; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -아릴; 또는 (u) -OH이고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 함께 C3-C 10 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐; (b) 포화 또는 불포화된 C3-C10 카르보시클릭 고리; (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리; (d) H; (e) C1-C6 알킬; 또는 (f) R5 또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7 및 R8은 임의로 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리와 융합되고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C 6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 한 개 내지 세 개의 할로겐으로 치환된다.
용어 "GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, GMAP10 및 SAM II"는 본 발명에 사용된 리파제 효소의 명칭이고 아마노 케미칼 코퍼레이션 (Amano Chemical Co., 1157 North Main Street, Lombard, IL 60148 소재)에 의해 시판된다.
용어 "슈도모나스 플루오레센스로 (Pseudomonas fluorescens)부터 유래한 리파제, 캔디다 실린드라세아 (Candida cylindracea)로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이 (Mucor miehei)로부터 유래한 리파제, 맥아로부터 유래한 리파제, 리조푸스 아리주스 (Rhizopus arrhizus)로부터 유래한 리파제, 뮤코 자바니쿠스 (Mucor javanicus)로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia)로부터 유래한 리파제, 카디아 리폴리티카 (Cadia lipolytica)로부터 유래한 리파제 및 페니실린 로퀘포티 (Penicillium roqueforti)로부터 유래한 리파제"는 본 발명에서 사용된 리파제 효소의 명칭이고 플루카 케미칼 코퍼레이션 (Fluka Chemical Co., 1001 West St. Paul Avenue Milwaukee, WI 53233 소재)에 의해 시판된다.
용어 "지단백질 리파제 카달로그 제70-6571-01, 및 지단백질 리파제 카달로그 제70-1481-01"은 본 발명에서 사용되는 리파제 효소의 명칭이며 겐자임 케미칼 코퍼레이션 (Genzyme Chemical Co., One Kendall Square, Cambridge, MA 02139 소재)에 의해 시판된다.
용어 "캔디다 실린드라세아로부터 유래한 리파제, 크로모박테리움 지스코슘 (Chromobacterium viscosum)으로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제, 췌장으로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 리파제 및 리조푸스 니베우스 (Rhizopus niveus)로부터 유래한 리파제"는 본 발명에 사용되는 리파제 효소의 명칭이며 리컴비난트 바이오카탈리시스 케미칼 코퍼레이션 (Recombinant Biocatalysis Chemical Co., 512 Elmwood Avenue, Sharon Hill, PA 19079 소재)에 의해 시판된다.
용어 "PPL, 타입 II"는 본 발명에서 사용되는 리파제 효소의 명칭이고 시그마 케미칼 코퍼레이션 (Sigma Chemical Co., P. O. Box 14508, St. Louis, MO 63178 소재)에 의해 시판된다.
용어 "Lip-300"은 본 발명에서 사용되는 리파제 효소의 명칭이며 도요보 케미칼 코퍼레이션 (TOYOBO Chemical Co., 1450 Broadway, New York, NY 10018 소재)에 의해 시판된다.
용어 "고정된 돼지 간으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 에스터라제, 써모안애어로비움 브록키이 (Thermoanaerobium brockii)로부터 유래한 에스터라제, 바실러스 속 (Bacillus sp.)으로부터 유래한 에스터라제 및 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 에스터라제"는 본 명세서에서 사용된 에스터라제 효소의 명칭이고 플루카 케미칼 코퍼레이션에 의해 시판된다.
용어 "돼지 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 소 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 토끼 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 콜린에스터라제, 전기 뱀장어로부터 유래한 콜린에스터라제, 콜로일글리신 히드롤라제 및 돼지 간 E-3128"는 본 발명에서 사용된 에스터라제의 명칭이며 시그마 케미칼 코퍼레이션에 의해 시판된다.
용어 "콜레스테린-에스터라제 및 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 콜레스테린 에스터라제"는 본 발명에서 사용된 에스터라제 효소의 명칭이며 베링거 만하임 케미칼 코퍼레이션 (Boehringer Mannheim Chemical Co., 9115 Hague Road, Indianapolis, IN 46250 소재)에 의해 시판된다.
용어 "고양이 I-1256, 개 I7379, 뱀장어 I-1266, 말 I9627, 소 I7876, 기니아 피그 I1631, 마우스 I8254, 염소 I2635, 닭 I8001, 양 I0132, 비둘기 I8376, 바다표범 I7627, 방울뱀 I9885, 송어 I5131, 거북 I-0757, 래트 I1380, 폐어 I7377, 연어 I7502, 뱀장어 (전기) I8380 및 레몬 상어 I1130"은 본 발명에서 사용된 간 아세톤 분말 효소의 명칭이며 시그마 케미칼 코퍼레이션에 의해 시판된다.
또한, 본 발명은 가수분해 효소가 리파제인 방법 A에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 가수분해 효소가 에스터라제인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 가수분해 효소가 간 아세톤 분말인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 리파제, 캔디다 실린드라세아로부터 유래한 리파제, Lip-300, 크로모박테리움 비스코슘으로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제, 췌장으로부터 유래한 리파제, 리조푸스 니베우스로부터 유래한 리파제, PPL, 타입 II, 맥아로부터 유래한 리파제, 리조푸스 아리주스로부터 유래한 리파제, 뮤코 자바니쿠스로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 세파시아로부터 유래한 리파제, 카디아 리폴리티카로부터 유래한 리파제, 페니실리움 로퀘포티로부터 유래한 리파제, 지단백질 리파제 카달로그 제70-6571-01, 돼지 췌장으로부터 유래한 리파제 및 지단백질 리파제 카달로그 제70-1481-01인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 에스터라제가 PLE-A, 고정된 돼지 간으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 간 E-3128, 콜레스테린-에스터라제, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 소 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 토끼 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 콜린에스터라제, 전기 뱀장어로부터 유래한 콜린에스터라제, 콜로일글리신 히드롤라제, 써모안에어로비움 브록키이로부터 유래한 에스터라제, 바실러스 속으로부터 유래한 에스터라제 및 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 에스터라제인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 간 아세톤 분말이 고양이 I-1256, 개 I7379, 뱀장어 I-1266, 말 I9627, 소 I7876, 기니아 피그 I1631, 마우스 I8254, 염소 I2635, 닭 I8001, 양 I0132, 비둘기 I8376, 바다표범 I7627, 방울뱀 I9885, 송어 I5131, 거북 I-0757, 래트 I1380, 폐어 I7377, 연어 I7502, 뱀장어 (전기) I8380 및 레몬 상어 I1130인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 가수분해 효소가 고상 지지체 상에 고정되어 있는 것인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 가수분해 효소가 순수한 결정 형태인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 완충수용액이 인산염 용액, 시트르산 용액 또는 보론산 용액인 방법 A에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 완충수용액의 pH가 약 6 내지 약 8인 방법 A에 관한 것이다.
본 발명은 가수분해 효소 및 완충수용액의 존재 하에서 하기 화학식 8의 화합물을 선택적으로 탈아실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C 6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다.
본 발명은 (a) 리파제 및 완충수용액의 존재 하에서 하기 화학식 2의 화합물을 효소적으로 분할하는 단계, 및 (b) 그 결과 형성된 하기 화학식 4의 화합물을 극성 양성자성 용매의 존재 하에서 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학적 이성질체 및 기하학적 이성질체를 제조하는 방법 (방법 B)에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
상기 식에서,
A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알키닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) 페닐 고리에 결합된 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 포함함)이고,
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2) pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q -; (d) -OCHR2CHR3-; 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) (식 중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며; 임의로 한 개 또는 두 개의 페닐 고리와 인접한 탄소 원자 상에서 융합되어 있고, 임의로 한 개 내지 세 개의 치환체로 탄소 상에서 독립적으로 치환되며, R4로부터 선택된 화학적으로 적당한 치환체로 질소 상에서 독립적으로 치환됨); 또는
(c) 가교 또는 융합되어 있고 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이고;
Z1 및 G는 함께 일 수 있고;
W는 (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-; (f) ; (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j) ; 또는 (k) -C≡C- 이고;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4 알킬이고;
R4는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) C1-C6 알킬; (d) C1-C4 알콕시; (e) C1-C4 아실옥시; (f) C1-C4 알킬티오; (g) C1-C4 알킬술피닐; (h) C 1-C4 알킬술포닐; (i) 히드록시 (C1-C4)알킬; (j) 아릴 (C1-C4)알킬; (k) -CO2H-; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4 알킬아미노; (q) C1-C 4 디알킬아미노; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -아릴; 또는 (u) -OH이고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 함께 C3-C 10 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐; (b) 포화 또는 불포화된 C3-C10 카르보시클릭 고리; (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리; (d) H; (e) C1-C6 알킬; 또는 (f) R5 또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7 및 R8은 임의로 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리와 융합되고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C 6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 한 개 내지 세 개의 할로겐으로 치환된다.
또한, 본 발명은 완충수용액이 인산염 용액, 시트르산 용액 또는 보론산 용액인 방법 B에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제인 방법 B에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염기가 메톡시나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨인 방법 B에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 극성 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올 또는 물인 방법 B에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 고상 지지체 상에 고정되어 있는 것인 방법 B에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 교차 결합된 효소인 방법 B에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 순수한 결정 형태인 방법 B에 관한 것이다.
본 발명은 (a) 리파제 및 완충수용액의 존재 하에서 하기 화학식 8의 화합물을 효소적으로 분할시키는 단계; 및 (b) 그 결과 형성된 화학식 10의 화합물을 극성 양성자성 용매의 존재 하에서 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 7>
<화학식 8>
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C 6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다.
본 발명은 (a) 리파제 및 아실화제의 존재 하에서 하기 화학식 6의 화합물을 효소적으로 분할하는 단계; 및 (b) 그 결과 형성된 하기 화학식 4의 화합물을 극성 양성자성 용매의 존재 하에서 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물과 그의 광학적 이성질체 및 기하학적 이성질체를 제조하는 방법 (방법 C)에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 4>
상기 식에서,
A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알키닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) 페닐 고리에 결합된 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 포함함)이고,
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2) pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q -; (d) -OCHR2CHR3-; 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) (식 중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며; 임의로 한 개 또는 두 개의 페닐 고리와 인접한 탄소 원자 상에서 융합되어 있고, 임의로 한 개 내지 세 개의 치환체로 탄소 상에서 독립적으로 치환되며, R4로부터 선택된 화학적으로 적당한 치환체로 질소 상에서 독립적으로 치환됨); 또는
(c) 가교 또는 융합되어 있고 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이고;
Z1 및 G는 함께 일 수 있고;
W는 (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-; (f) ; (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j) ; 또는 (k) -C≡C- 이고;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4 알킬이고;
R4는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) C1-C6 알킬; (d) C1-C4 알콕시; (e) C1-C4 아실옥시; (f) C1-C4 알킬티오; (g) C1-C4 알킬술피닐; (h) C 1-C4 알킬술포닐; (i) 히드록시 (C1-C4)알킬; (j) 아릴 (C1-C4)알킬; (k) -CO2H-; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4 알킬아미노; (q) C1-C 4 디알킬아미노; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -아릴; 또는 (u) -OH이고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 함께 C3-C 10 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐; (b) 포화 또는 불포화된 C3-C10 카르보시클릭 고리; (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리; (d) H; (e) C1-C6 알킬; 또는 (f) R5 또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7 및 R8은 임의로 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리와 융합되고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C 6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 한 개 내지 세 개의 할로겐으로 치환된다.
또한, 본 발명은 가수분해 효소가 리파제인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 리파제, 캔디다 실린드라세아로부터 유래한 리파제, Lip-300, 크로모박테리움 비스코슘으로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제, 췌장으로부터 유래한 리파제, 리조푸스 니베우스로부터 유래한 리파제, PPL, 타입 II, 맥아로부터 유래한 리파제, 리조푸스 아리주스로부터 유래한 리파제, 뮤코 자바니쿠스로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 세파시아로부터 유래한 리파제, 카디아 리폴리티카로부터 유래한 리파제, 페니실리움 로퀘포티로부터 유래한 리파제, 지단백질 리파제 카달로그 제70-6571-01, 돼지 췌장으로부터 유래한 리파제 및 지단백질 리파제 카달로그 제70-1481-01인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아실화제가 에틸 아세테이트, 비닐 아세테이트, 클로로아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염기가 메톡시나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 극성 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올 또는 물인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 고상 지지체 상에 고정되어 있는 것인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 교차 결합된 효소인 방법 C에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 순수한 결정 형태인 방법 C에 관한 것이다.
본 발명은 (a) 리파제 및 아실화제의 존재 하에서 하기 화학식 12의 화합물을 효소적으로 분할시키는 단계; 및 (b) 그 결과 형성된 화학식 10의 화합물을 극성 양성자성 용매의 존재 하에서 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 7>
<화학식 10>
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C 6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다.
본 발명은 리파제의 존재 하에서 하기 화학식 6의 화합물을 효소적으로 분할시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학적 이성질체 및 기하학적 이성질체를 제조하는 방법 (방법 D)에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 6>
상기 식에서,
A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알키닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) 페닐 고리에 결합된 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 포함함)이고,
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2) pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q -; (d) -OCHR2CHR3-; 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) (식 중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며; 임의로 한 개 또는 두 개의 페닐 고리와 인접한 탄소 원자 상에서 융합되어 있고, 임의로 한 개 내지 세 개의 치환체로 탄소 상에서 독립적으로 치환되며, R4로부터 선택된 화학적으로 적당한 치환체로 질소 상에서 독립적으로 치환됨); 또는
(c) 가교 또는 융합되어 있고 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이고;
Z1 및 G는 함께 일 수 있고;
W는 (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-; (f) ; (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j) ; 또는 (k) -C≡C- 이고;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4 알킬이고;
R4는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) C1-C6 알킬; (d) C1-C4 알콕시; (e) C1-C4 아실옥시; (f) C1-C4 알킬티오; (g) C1-C4 알킬술피닐; (h) C 1-C4 알킬술포닐; (i) 히드록시 (C1-C4)알킬; (j) 아릴 (C1-C4)알킬; (k) -CO2H-; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4 알킬아미노; (q) C1-C 4 디알킬아미노; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -아릴; 또는 (u) -OH이고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 함께 C3-C 10 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐; (b) 포화 또는 불포화된 C3-C10 카르보시클릭 고리; (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리; (d) H; (e) C1-C6 알킬; 또는 (f) R5 또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7 및 R8은 임의로 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리와 융합되고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 (C1-C6)알킬이다.
또한, 본 발명은 리파제가 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제인 방법 D에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 고상 지지체 상에 고정되어 있는 것인 방법 D에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 교차 결합된 효소인 방법 D에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리파제가 순수한 결정 형태인 방법 D에 관한 것이다.
본 발명은 리파제의 존재 하에서 하기 화학식 12의 화합물을 효소적으로 분할시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 7>
<화학식 12>
본 발명의 출발 물질은 미국 특허 제5,552,412호에 따라 제조되고 상기 특허의 전체 개시 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
반응식 1의 반응 1에서, 화학식 2의 화합물은 다양한 고상 지지체 상에 수동 또는 고정된 가수분해 효소, 교차 결합된 효소 또는 결정화된 효소의 존재 하에서 화학식 2의 화합물을 효소적 분할시켜 화학식 1 및 3의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 가수분해 효소에는 (a) 리파제 (GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 리파제, 캔디다 실린드라세아로부터 유래한 리파제, Lip-300, 크로모박테리움 비스코슘으로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제, 췌장으로부터 유래한 리파제, 리조푸스 니베우스로부터 유래한 리파제, PPL, 타입 II, 맥아로부터 유래한 리파제, 리조푸스 아리주스로부터 유래한 리파제, 뮤코 자바니쿠스로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 세파시아로부터 유래한 리파제, 카디아 리폴리티카로부터 유래한 리파제, 페니실리움 로퀘포티로부터 유래한 리파제, 지단백질 리파제 카달로그 제70-6571-01, 돼지 췌장으로부터 유래한 리파제 및 지단백질 리파제 카달로그 제70-1481-01), (b) 에스터라제 (PLE-A, 고정된 돼지 간으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 간 E-3128, 콜레스테린-에스터라제, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 소 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 토끼 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 콜린에스터라제, 전기 뱀장어로부터 유래한 콜린에스터라제, 콜로일글리신 히드롤라제, 써모안에어로비움 브록키이로부터 유래한 에스터라제, 바실러스 속으로부터 유래한 에스터라제 및 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 에스터라제) 또는 (c) 간 아세톤 분말 (고양이 I-1256, 개 I7379, 뱀장어 I-1266, 말 I9627, 소 I7876, 기니아 피그 I1631, 마우스 I8254, 염소 I2635, 닭 I8001, 양 I0132, 비둘기 I8376, 바다표범 I7627, 방울뱀 I9885, 송어 I5131, 거북 I-0757, 래트 I1380, 폐어 I7377, 연어 I7502, 뱀장어 (전기) I8380 및 레몬 상어 I1130)이 포함된다. 이 반응은 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸 포름아미드 또는 디옥산과 같은 유기 용매가 있거나 없이 인산염 완충액, 시트르산 완충액 또는 보론산 완충액과 같은 완충수용액에서 수행한다. 완충 용액의 pH는 약 6 내지 약 8, 바람직하게는 약 7이다. 반응물을 실온과 약 65℃ 사이, 바람직하게는 약 25℃와 약 40℃ 사이의 온도에서 사용된 효소 및 라세미체 혼합물의 소정의 거울상이성질체 과다 전환에 따라 다른 일정 기간동안 교반한다.
반응식 2의 반응 I에서, 화학식 2의 화합물은 반응식 1의 반응 I에서 상기한 방법에 따라 뮤코 미이에헤이와 같은 리파제로 화학식 2의 화합물을 효소적으로 분할시켜 화학식 4 및 5의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 3의 반응 I에서 화학식 6의 화합물은 에틸 아세테이트, 비닐 아세테이트, 클로로아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트와 같은 아실화제의 존재 하에서 리파제 (GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 리파제, 캔디다 실린드라세아로부터 유래한 리파제, Lip-300, 크로모박테리움 비스코슘으로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 리파제, 췌장으로부터 유래한 리파제, 리조푸스 니베우스로부터 유래한 리파제, PPL, 타입 II, 맥아로부터 유래한 리파제, 리조푸스 아리주스로부터 유래한 리파제, 뮤코 자바니쿠스로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 세파시아로부터 유래한 리파제, 카디아 리폴리티카로부터 유래한 리파제, 페니실리움 로퀘포티로부터 유래한 리파제, 지단백질 리파제 카달로그 제70-6571-01, 돼지 췌장으로부터 유래한 리파제 및 지단백질 리파제 카달로그 제70-1481-01)로 화학식 6의 화합물을 효소적으로 분할시켜 화학식 4 및 5의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이 반응물은 메틸렌 클로린, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 디클로로에탄, 헥산, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 비양성자성 용매 중에서 실온과 약 65℃ 사이, 바람직하게는 약 25℃와 약 40℃ 사이의 온도에서, 사용된 효소 및 라세미체 혼합물의 소정의 거울상이성질체 과다 전환에 따라 다른 일정 기간동안 교반한다.
반응식 4의 반응 I에서, 화학식 6의 화합물은 뮤코 미이에헤이와 같은 리파제로 화학식 2의 화합물을 효소적으로 분할시켜 화학식 1 및 3의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이 반응물은 메틸렌 클로린, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 디클로로에탄, 헥산, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 비양성자성 용매 중에서 실온과 약 65℃ 사이, 바람직하게는 약 25℃와 약 40℃ 사이의 온도에서, 사용된 효소 및 라세미체 혼합물의 소정의 거울상이성질체 과다 전환에 따라 다른 일정 기간동안 교반한다.
반응식 5의 반응 I에서, 화학식 4의 화합물은 메탄올, 에탄올 또는 물과 같은 극성 양성자성 용매 중에서 메톡시나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 화학식 4의 화합물을 탈아실화시켜 화학식 1의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이 반응물은 약 1시간과 약 24 시간 사이, 바람직하게는 약 6시간의 일정 기간동안 실온에서 교반한다.
<실시예 1>
(-)시스-6(S)-페닐-5(R)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올
표제 화합물에 상응하는 라세미체 아세틸레이트, 시그마에 의해 시판되는, 돼지 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제 (C-9530) 및 pH가 7인 0.1M의 인산염 완충액의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 효소적 분할을 30 내지 50% 전환에서 중지하고 고압 액체 크로마토그래피로 관찰하였다. 그 다음, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후, 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 9:1 비율의 염화메틸렌/메탄올, 및 용출제로서 몇 방울의 NH4OH을 이용하는 SiO2 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 회백색 발포로서 생성물을 얻었다.
생성물의 광학 순도는 키랄 HPLC 분석으로 측정하였다.
본 발명의 제조 방법은 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제를 효소적 분할시켜 에스트로겐 아고니스트로서 유용한 5-치환-6-시클릭-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 리파제, 에스터라제 및 간 아세톤 분말로 구성된 군으로부터 선택되는 가수분해 효소 및 완충수용액의 존재 하에서 선택적으로 탈아실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학적 이성질체 및 기하학적 이성질체를 제조하는 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
    B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는
    (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐;
    (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 나프틸;
    (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬;
    (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알키닐;
    (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로시클;
    (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클; 또는
    (g) 페닐 고리에 결합된 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되며, -O-, -NR2- 및 -S(O)n으로 구성된 군에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 포함함)이고,
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2)pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-; 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고,
    G는
    (a) -NR7R8;
    (b) (식 중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며; 임의로 한 개 또는 두 개의 페닐 고리와 인접한 탄소 원자 상에서 융합되어 있고, 임의로 한 개 내지 세 개의 치환체로 탄소 상에서 독립적으로 치환되며, R4로부터 선택된 화학적으로 적당한 치환체로 질소 상에서 독립적으로 치환됨); 또는
    (c) 가교 또는 융합되어 있고 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 임의로 치환되는 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이고;
    Z1 및 G는 함께 일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-; (f) ; (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j) ; 또는 (k) -C≡C- 이고;
    R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4 알킬이고;
    R4는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) C1-C6 알킬; (d) C1-C4 알콕시; (e) C1-C4 아실옥시; (f) C1-C4 알킬티오; (g) C1-C4 알킬술피닐; (h) C1-C4 알킬술포닐; (i) 히드록시 (C1-C4)알킬; (j) 아릴 (C1-C4)알킬; (k) -CO2H-; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4 알킬아미노; (q) C1-C4 디알킬아미노; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -아릴; 또는 (u) -OH이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 함께 C3-C10 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐; (b) 포화 또는 불포화된 C3-C10 카르보시클릭 고리; (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리; (d) H; (e) C1-C6 알킬; 또는 (f) R5 또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    직쇄 또는 고리 형태의 R7 및 R8은 임의로 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고;
    R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리와 융합되고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이며;
    R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 한 개 내지 세 개의 할로겐으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 가수분해 효소가 리파제인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 가수분해 효소가 에스터라제인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 가수분해 효소가 간 아세톤 분말인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 가수분해 효소가 돼지 췌장으로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas Fluorescens)로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제 및 돼지 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 리파제가 GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 리파제, 캔디다 실린드라세아 (Candida cylindracea)로부터 유래한 리파제, Lip-300, 크로모박테리움 비스코슘 (Chromobacterum viscosum)으로부터 유래한 리파제, 뮤코 미이에헤이 (Mucor miehei)로부터 유래한 리파제, 췌장으로부터 유래한 리파제, 리조푸스 니베우스 (Rhizopus niveus)로부터 유래한 리파제, PPL, 타입 II, 맥아로부터 유래한 리파제, 리조푸스 아리주스 (Rhizopus arrhizus)로부터 유래한 리파제, 뮤코 자바니쿠스 (Mucor javanicus)로부터 유래한 리파제, 슈도모나스 세파시아 (Psudomonas cepacia)로부터 유래한 리파제, 카디아 리폴리티카 (Cadia lipolytica)로부터 유래한 리파제, 페니실리움 로퀘포티 (Penicillium roqueforti)로부터 유래한 리파제, 지단백질 리파제 카달로그 제70-6571-01, 돼지 췌장으로부터 유래한 리파제 및 지단백질 리파제 카달로그 제70-1481-01인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 에스터라제가 PLE-A, 고정된 돼지 간으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 에스터라제, 돼지 간 E-3128, 콜레스테린-에스터라제, 슈도모나스 플루오레센스로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 소 췌장으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 돼지 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 토끼 간으로부터 유래한 콜레스테롤 에스터라제, 콜린에스터라제, 전기 뱀장어로부터 유래한 콜린에스터라제, 콜로일글리신 히드롤라제, 써모안에어로비움 브록키이 (Thermoanaerobium brockii)로부터 유래한 에스터라제, 바실러스 속 (Bacillus sp)으로부터 유래한 에스터라제 및 뮤코 미이에헤이로부터 유래한 에스터라제인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 간 아세톤 분말이 고양이 I-1256, 개 I7379, 뱀장어 I-1266, 말 I9627, 소 I7876, 기니아 피그 I1631, 마우스 I8254, 염소 I2635, 닭 I8001, 양 I0132, 비둘기 I8376, 바다표범 I7627, 방울뱀 I9885, 송어 I5131, 거북 I-0757, 래트 I1380, 폐어 I7377, 연어 I7502, 뱀장어 (전기) I8380 및 레몬 상어 I1130인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 가수분해 효소가 고상 지지체 상에 고정되어 있는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 가수분해 효소가 교차 결합된 효소인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 리파제가 순수한 결정 형태인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 완충수용액이 인산염 용액, 시트르산 용액 또는 보론산 용액인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 완충수용액의 pH가 약 6 내지 약 8인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 리파제, 에스터라제 및 간 아세톤 분말로 구성된 군으로부터 선택되는 가수분해 효소 및 완충수용액의 존재 하에서 하기 화학식 8의 화합물을 선택적으로 탈아실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다.
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