CN1322842A - 选择性雌激素受体调节剂的酶拆分法 - Google Patents

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CN1322842A
CN1322842A CN01117132A CN01117132A CN1322842A CN 1322842 A CN1322842 A CN 1322842A CN 01117132 A CN01117132 A CN 01117132A CN 01117132 A CN01117132 A CN 01117132A CN 1322842 A CN1322842 A CN 1322842A
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Abstract

本发明涉及一种制备用作雌激素激动剂的5－取代－6－环－5,6,7,8－四氢萘－2－醇类化合物的方法。

Description

选择性雌激素受体调节剂的酶拆分法
发明背景
本发明涉及一种制备用作雌激素激动剂的5-取代-6-环-5,6,7,8-四氢萘-2-醇类化合物的方法。
天然雌激素以及确定具有“雌激素样”活性的合成化合物业已在医疗应用中显示出其价值。雌激素单用或与其他活性剂联用的传统治疗用途包括：口服避孕；减轻绝经症状；预防先兆流产或习惯性流产；缓减痛经；减少机能障碍性子宫出血；辅助卵巢发育；治疗痤疮；减少妇女中体毛的过度生长(多毛症)；预防心血管疾病；治疗骨质疏松症；治疗前列腺癌；和抑制产后泌乳[Goodman&Gilman，《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第7版)Macmillan出版公司，1985,1421-1423页]。所以，人们对发现新的合成化合物并且发现具有明确雌激素活性的已知化合物的新用途越来越感兴趣，明确雌激素活性是指能够在雌激素效应组织中模拟雌激素作用。
鉴于药理学家对开发有效治疗人体疾病和特定病症的新药物的观点，首要的是获取具有某些雌激素样功能但无增殖副作用的化合物。后一观点譬如是，骨质疏松症是一种骨骼逐渐变脆的疾病，利用全活性雌激素能够大大缓解该疾病；然而，由于已经公认用活性雌激素长期治疗的患者中子宫癌的危险性增高，所以临床上最好不采用全活性雌激素长时间治疗无伤妇女的骨质疏松症。因此，雌激素激动剂受到重视和关注。
骨质疏松症是一种全身骨骼疾病，其特征在于低骨质和骨组织退化，其后果是骨骼脆性增高并且易于骨折。在美国，这种疾病影响着2千5百万以上的人群并且每年引起1千3百万起以上的骨折，一年中包括500000脊柱骨折、250000髋部骨折和240000腕部骨折。这些耗费了全国约100亿美元。髋部骨折最为严重，有5％-20％的患者卧床一年并且约50％的幸存者丧失行为能力。
老年人患骨质疏松症的危险性最大，由此可预测该问题在老龄化人群中明显增大。在近60年中全世界的骨折发生率预计提高了3倍，并且一个研究预测在2050年全世界将有4千5百万髋部骨折。
妇女患骨质疏松症的危险性大于男子。妇女在绝经后的5年期间经历急剧加速的骨损失。其他提高危险性的因素包括吸烟、酗酒、静坐生活方式和低钙摄取。
雌激素在预防骨质疏松症或妇女绝经后骨损失中是供选择的药物；它是明确减少骨折的仅有疗法。然而，雌激素刺激子宫并且与子宫内膜癌的高危性有关。虽然认为通过联合应用孕激素可以降低子宫内膜癌的危险性，但令人忧虑的是使用雌激素使乳腺癌的危险性增高。
发明概述
本发明涉及一种制备下式Ⅰ化合物的方法(方法A)：
Figure A0111713200271
其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
    (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
    (g)由一个五或六元杂环与苯环稠合组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
    (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
    (b)-O(CH2)pCR5R6-；
    (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
    (d)-OCHR2CHR3-；或
    (e)-SCHR2CHR3-；
G是
    (a)-NR7R8；
Figure A0111713200281
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯环稠合，且在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选取代；或
(c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选取代；
Z1和G联合可以是
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
Figure A0111713200291
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
Figure A0111713200292
；或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (i)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
    (t)-芳基；或
    (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
    (a)苯基；
    (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
    (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
    (d)H；
    (e)C1-C6烷基；或
    (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
所述方法包括在水解酶和缓冲水溶液的存在下选择性地将式Ⅱ的化合物脱乙酰基化：其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基被1-3个卤素任选取代。
术语“GC-4,PS30,AY30,PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10和SAM Ⅱ”是本发明中所用脂肪酶的名称并且由AmanoChemi cal Co.,1157 North Main Street,Lombard,IL 60148出售。
术语“得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自柱状Candidacylindracea的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自小麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌，得自Cadia Lipolytica的脂肪酶和得自娄地青霉的脂肪酶”是本发明所用脂肪酶的名称并且由Fluka Chemical Co.,1001 West St.Paul Avenue,Milwaukee,WI53233出售。
术语“脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01，和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01”是本发明所用脂肪酶的名称并且由GenzymeChemical Co.,One kendall Square,Cambridge,MA02139出售。
术语“得自Candida cylindracea的脂肪酶、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌的脂肪酶和得自雪白根霉的脂肪酶”是本发明所用脂肪酶的名称并且由Recombinant Biocatalysis Chemical Co.,512 Elmwood Avenue,Sharon Hill,PA19079出售。
术语“Ⅱ型PPL”是本发明所用脂肪酶的名称并且由SigmaChemical Co.,P.O.Box 14508,St.Louis,MO63178出售。
术语“Lip-300”是本发明所用脂肪酶的名称并且由TOYOBOChemical Co.,1450Broadway,New York,NY10018出售。
术语“固定的，猪肝脏、得自猪胰腺获得的酯酶、得自布氏热厌氧杆菌的酯酶、得自芽孢杆菌属种的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶”式本发明所用酯酶的名称并且由Fluka Chemical Co.,1001West St.PaulAvenue,Milwaukee,WI53233出售。
术语“得自猪胰腺的胆固醇酯酶、得自牛胰腺的胆固醇酯酶、得自荧光假单胞菌属的胆固醇酯酶、得自猪肝脏的胆固醇酯酶、得自兔肝脏的胆固醇酯酶、胆碱酯酶、得自电鳗的胆碱酯酶、胆碱酯酶、胆酰甘氨酸(choloylglycine)水解酶和猪肝脏E-3128”是本发明所用酯酶的名称并且由Sigma Chemical Co.,P.O.Box 14508,St.Louis,MO63178出售。
术语“由荧光假单胞菌获得的胆固醇-酯酶和胆固醇酯酶”是本发明所用酯酶的名称并且由Boehringer Mannheim Chemical Co.,9115Hague Road,Indianapolis,IN46250出售。
术语“猫I-1256、狗I7379、鳗鱼I-1266、马19627、小牛17876、豚鼠I1631、小鼠18254、山羊I2635、鸡I8001、绵羊I0132、鸽子I8376、海豹I7627、响尾蛇I9885、鳟鱼I5131、海龟I-0757、大鼠I1380、肺鱼I7377、鲑鱼I7502、鳗鱼(electrophoruselectricus)I8380和柠檬鲨鱼(lemon shark)I1130”是本发明所用肝脏丙酮粉酶的名称并且由Sigma Chemical Co.,P.O.Box14508,St.Louis,MO63178出售。
本发明进一步涉及一种其中水解酶是脂肪酶的方法A。
本发明进一步涉及一种其中水解酶是酯酶的方法A。
本发明进一步涉及一种其中水解酶是肝脏丙酮粉。
本发明还涉及方法A，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、荧光假单胞菌、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自小麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自娄地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由猪胰腺获得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
本发明也涉及方法A，其中所述酯酶是PLE-A、固定的、猪肝脏、得自猪胰腺获得的酯酶、猪肝脏E-3128、胆固醇-酯酶、得自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶、得自猪胰腺的胆固醇酯酶、得自牛胰腺的胆固醇酯酶、得自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶、得自猪肝脏的胆固醇酯酶、得自兔肝脏的胆固醇酯酶、胆碱酯酶、得自电鳗的胆碱酯酶、胆碱酯酶、胆酰甘氨酸水解酶、得自布氏热厌氧杆菌的酯酶、得自芽孢杆菌属种的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶。
本发明进一步涉及方法A，其中肝脏丙酮粉是猫I-1256、狗17379、鳗鱼I-1266、马I9627、小牛I7876、豚鼠I1631、小鼠I8254、山羊I2635、鸡I8001、绵羊I0132、鸽子I8376、海豹I7627、响尾蛇I9885、鳟鱼I5131、海龟I-0757、大鼠I1380、肺鱼I7377、鲑鱼I7502、鳗鱼(electrophorus electricus)I8380和柠檬鲨鱼(lemon shark)I1130。
本发明还涉及方法A，其中所述水解酶被固定在固相支持物上。
本发明涉及方法A，其中水解酶是纯的晶形。
本发明还涉及方法A，其中缓冲水溶液是磷酸盐、柠檬酸或硼酸溶液。
本发明也涉及方法A，其中所述缓冲水溶液具有约6至约8的pH。
本发明涉及一种式Ⅶ化合物的制备方法：
Figure A0111713200341
该方法包括在水解酶和缓冲水溶液的存在下选择性地将式Ⅷ的化合物脱乙酰基：
Figure A0111713200342
其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基被1-3个卤素任选取代。
本发明涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法(方法B)：其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
    (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
    (g)由一个五或六元杂环与苯环稠合组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
    (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
    (b)-O(CH2)pCR5R6-；
    (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
    (d)-OCHR2CHR3-；或
    (e)-SCHR2CHR3-；
G是
    (a)-NR7R8；
    (b)
Figure A0111713200351
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯基环稠合，和在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选地取代；或
    (c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选地取代；
Z1和G联合可以是
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
Figure A0111713200363
或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (i)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
    (t)-芳基；或
    (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
    (a)苯基；
    (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
    (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
    (d)H；
    (e)C1-C6烷基；或
    (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，取代基独立地选自C1-C8烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
该方法包括在脂肪酶和缓冲水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅱ的化合物，
Figure A0111713200381
其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代；和(b)所得式Ⅳ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：
Figure A0111713200382
其中R1定义如上。
本发明进一步涉及方法B，其中所述缓冲水溶液是磷酸盐、柠檬酸或硼酸溶液。
本发明进一步涉及方法B，其中所述脂肪酶得自米黑毛霉。
本发明进一步涉及方法B，其中所述碱是甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
本发明进一步涉及方法B，其中所述极性质子溶剂是甲醇、乙醇或水。
本发明进一步涉及方法B，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
本发明进一步涉及方法B，其中脂肪酶是交联的酶。
本发明进一步涉及方法B，其中脂肪酶是纯的晶形。
本发明涉及一种下式Ⅶ的化合物的制备方法：
Figure A0111713200391
该方法包括在脂肪酶和缓冲水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅷ的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代；和(b)所得式Ⅹ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：其中R1定义如上。
本发明涉及一种制备下式Ⅰ化合物的方法(方法C)：
Figure A0111713200402
其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
    (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
    (g)由一个五或六元杂环与苯环稠合组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
    (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
    (b)-O(CH2)pCR5R6-；
    (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
    (d)-OCHR2CHR3-；或
    (e)-SCHR2CHR3-；
G是
    (a)-NR7R8；
    (b)其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯基环稠合，和在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选地取代；或
    (c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选地取代；
Z1和G联合可以是
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
Figure A0111713200421
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
Figure A0111713200422
或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (i)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
    (t)-芳基；或
    (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
    (a)苯基；
    (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
    (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
    (d)H；
    (e)C1-C6烷基；或
    (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
该方法包括在脂肪酶和乙酰化试剂的存在下酶促拆分下式Ⅵ的化合物，
Figure A0111713200441
和(b)所得式Ⅳ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：
Figure A0111713200442
其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代。
本发明进一步涉及方法C，其中所述水解酶是脂肪酶。
本发明进一步涉及方法C，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自娄地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由猪胰腺获得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
本发明进一步涉及方法C，其中乙酰化试剂是乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、氯乙酸酯或三氟乙酸酯。
本发明进一步涉及方法C，其中所述碱是甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
本发明进一步涉及方法C，其中所述极性质子溶剂是甲醇、乙醇或水。
本发明进一步涉及方法C，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
本发明进一步涉及方法C，其中脂肪酶是交联的酶。
本发明进一步涉及方法C，其中脂肪酶是纯的晶形。
本发明涉及一种下式Ⅶ的化合物的制备方法：该方法包括在脂肪酶和乙酰化试剂的存在下酶促拆分下式Ⅻ的化合物，和(b)所得式Ⅹ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代。
本发明涉及一种下式Ⅰ的化合物的制备方法(方法D)：其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
    (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
    (g)由一个五或六元杂环与苯环稠合组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R1的取代基取代；
Z1是
    (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
    (b)-O(CH2)pCR5R6-；
    (c)-O(CH2)pW(CH2)q-；
    (d)-OCHR2CHR3-；或
    (e)-SCHR2CHR3-；
G是
    (a)-NR7R8；
(b)
Figure A0111713200471
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯基环稠合，和在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选地取代；或(c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选地取代；
Z1和G联合可以是
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
Figure A0111713200481
或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (i)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
    (t)-芳基；或
    (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
    (a)苯基；
    (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
    (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
    (d)H；
    (e)C1-C6烷基；或
    (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
该方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅵ的化合物：
Figure A0111713200491
本发明进一步涉及方法D，其中所述脂肪酶是米黑毛霉(Mucormiehei)。
本发明进一步涉及方法D，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
本发明进一步涉及方法D，其中所述脂肪酶是交联的酶。
本发明进一步涉及方法D，其中脂肪酶是纯的晶形。
本发明涉及一种制备下式Ⅶ的化合物的方法：
Figure A0111713200501
该方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅻ的化合物：
发明详述
合成路线1
合成路线2
Figure A0111713200521
合成路线3
Figure A0111713200531
合成路线4
合成路线5
本发明的起始原料是按照美国专利5552412制备的，该专利在此全文引入作为参考。
在合成路线1的反应1中，式Ⅱ的化合物通过在移动或固定在不同固相支持物上的水解酶、交联酶或结晶酶的存在下酶促拆分可以使式Ⅱ化合物转化为式Ⅰ和Ⅲ相应的化合物。水解酶包括(a)脂肪酶(GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自Candidacylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自小麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自娄地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由猪胰腺获得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01),(b)酯酶(PLE-A、固定的、猪肝脏、得自猪胰腺获得的酯酶、猪肝脏E-3128、胆固醇-酯酶、得自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶、得自猪胰腺的胆固醇酯酶、得自牛胰腺的胆固醇酯酶、得自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶、得自猪肝脏的胆固醇酯酶、得自兔肝脏的胆固醇酯酶、胆碱酯酶、得自电鳗的胆碱酯酶、胆碱酯酶、胆酰甘氨酸水解酶、得自布氏热厌氧杆菌的酯酶、得自芽孢杆菌属种的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶)或(c)肝脏丙酮粉(猫I-1256、狗I7379、鳗鱼I-1266、马I9627、小牛I7876、豚鼠I1631、小鼠I8254、山羊I2635、鸡I8001、绵羊I0132、鸽子I8376、海豹I7627、响尾蛇I9885、鲑鱼I5131、海龟I-0757、大鼠I1380、肺鱼I7377、鲑鱼I7502、鳗鱼(electrophorus electricus)I8380和柠檬鲨鱼I1130)。该反应在缓冲水溶液中进行，例如磷酸盐、柠檬酸或硼酸缓冲溶液，含有或不含有有机溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺或二噁烷。缓冲溶液的pH为约6至约8，优选pH约为7。在室温至约65℃下搅拌该反应，优选约25℃至约40℃，反应时间取决于所使用的酶和所需外消旋混合物的对映体过量的转化。
在反应路线2的反应Ⅰ中，按照反应路线1的反应Ⅰ中所述的方法，式Ⅱ的化合物通过用脂肪酶如米黑毛霉，酶促拆分可以被转化为相应式Ⅳ和Ⅴ的化合物。
在反应路线3的反应Ⅰ中，式Ⅵ的化合物通过在乙酰化试剂存在下用脂肪酶(GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自Candida cylindracea的脂肪酶、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自小麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自娄地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由猪胰腺获得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01)酶促拆分可以转化为相应的式Ⅳ和Ⅴ的化合物，所述乙酰化试剂例如乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、氯乙酸酯或三氟乙酸酯。在非质子溶剂中搅拌该反应，例如二氯甲烷、乙二醇、甲醚、二氯乙烷、己烷、四氢呋喃和二噁烷，反应温度为室温至约65℃，优选约25℃至约40℃，反应时间取决于所使用的酶和所需外消旋混合物的对映体过量的转化。
在反应路线4的反应Ⅰ中，式Ⅵ的化合物通过用脂肪酶如米黑毛霉，酶促拆分被转化为式Ⅰ和Ⅲ的相应化合物。在非质子溶剂中搅拌该反应，例如二氯甲烷、乙二醇、甲醚、二氯乙烷、己烷、四氢呋喃和二噁烷，反应温度为室温至约65℃，优选约25℃至约40℃，反应时间取决于所使用的酶和所需外消旋混合物的对映体过量的转化。
在反应路线5的反应Ⅰ中，通过在极性质子溶剂中用碱将Ⅳ脱乙酰基化可以将式Ⅳ的化合物转化为相应的式Ⅰ化合物，所述碱例如是甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，所述极性质子溶剂例如是甲醇、乙醇或水。将该反应在室温下搅拌约1小时至约24小时，优选约6小时。
                      实施例1(-)顺-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯
         基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇
将相应于标题化合物的外消旋乙酰化物、由猪胰腺获得的胆固醇酯酶(C-9530)(由SIGMA出售)和0.1M磷酸盐缓冲液(pH7)的混合物室温下搅拌。当转化率为30-50％时终止该酶促拆分反应并且通过高压液相色谱监测。随后用乙酸乙酯提取溶液。有机层依次用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩生成褐色固体。残余物溶解在二氯甲烷中并且通过闪式色谱用SiO2纯化，用二氯甲烷/甲醇以9∶1的比例和数滴NH4OH作为洗脱剂，得到米色泡沫的产物。1H NMR(250MHz,CDCL3):d7.04(m,3H),6.74(m,2H),6.63(d,J=8.3Hz,2H),6.50(m,3H),6.28(d,J=8.6Hz,2H),4.14(d,J=4.9Hz,1H),3.94(t,J=5.3Hz,2H),3.249dd,J=12.5,4.1Hz,1H),2.59(m,4H),2.78(m,1H),1.88(m,4H),1.68(m,1H)。通过手性HPLC检测来测定产物的光学纯度。

Claims (40)

1．一种制备下式Ⅰ的化合物的方法：其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
   (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
   (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
   (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
   (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
   (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
(g)由一个与苯环稠合的五或六元杂环组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
   (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
   (b)-O(CH2)pCR5R6-；
   (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
   (d)-OCHR2CHR3-；或
   (e)-SCHR2CHR3-；
G是
   (a)-NR7R8；
   (b)
Figure A0111713200031
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯环稠合，且在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选取代；或
   (c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选取代；
Z1和G联合可以是
Figure A0111713200032
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
Figure A0111713200041
或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (i)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
   (t)-芳基；或
   (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
   (a)苯基；
   (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
   (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
   (d)H；
   (e)C1-C6烷基；或
   (f)构成带有R2或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
所述方法包括在水解酶和缓冲水溶液的存在下选择性地将式Ⅱ的化合物脱乙酰基化：
Figure A0111713200051
其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基被1-3个卤素任选取代。
2．按照权利要求1的方法，其中所述水解酶是脂肪酶。
3．按照权利要求1的方法，其中水解酶是酯酶。
4．按照权利要求1的方法，其中水解酶是肝脏丙酮粉。
5．按照权利要求1的方法，其中所述水解酶是得自猪胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌属的胆固醇酯酶和得自猪胰腺的胆固醇酯酶。
6．按照权利要求2的方法，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自娄地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由猪胰腺获得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
7．按照权利要求3的方法，其中所述酯酶是PLE-A、固定的、猪肝脏、得自猪胰腺获得的酯酶、猪肝脏E-3128、胆固醇-酯酶、得自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶、得自猪胰腺的胆固醇酯酶、得自牛胰腺的胆固醇酯酶、得自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶、得自猪肝脏的胆固醇酯酶、得自兔肝脏的胆固醇酯酶、胆碱酯酶、得自电鳗的胆碱酯酶、胆碱酯酶、胆酰甘氨酸水解酶、得自布氏热厌氧杆菌的酯酶、得自芽孢杆菌属种的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶。
8．按照权利要求4的方法，其中肝脏丙酮粉是猫I-1256、狗I7379、鳗鱼I-1266、马I9627、小牛I7876、豚鼠I1631、小鼠I8254、山羊I2635、鸡I8001、绵羊I0132、鸽子I8376、海豹I7627、响尾蛇I9885、鳟鱼I5131、海龟I-0757、大鼠I1380、肺鱼I7377、鲑鱼I7502、鳗鱼(electrophorus electricus)I8380和柠檬鲨鱼I1130。
9．按照权利要求1的方法，其中所述水解酶被固定在固相支持物上。
10．按照权利要求1的方法，其中所述水解酶是交联的酶。
11．按照权利要求1的方法，其中所述脂肪酶是纯的晶形。
12．按照权利要求1的方法，其中所述缓冲水溶液是磷酸盐、柠檬酸或硼酸溶液。
13．按照权利要求1的方法，其中所述缓冲水溶液的pH是约6至约8。
14．按照权利要求1的方法，用于制备下式Ⅶ的化合物：该方法包括在水解酶和缓冲水溶液存在下选择性地将下式Ⅷ的化合物脱乙酰基化：
Figure A0111713200081
其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)链烯基，其中烷基、链烯基和炔基被1-3个卤素任选取代。
15．一种制备下式Ⅰ的化合物的方法：
Figure A0111713200082
其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
   (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
   (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
   (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
   (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
    (g)由一个与苯环稠合的五或六元杂环组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
   (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
   (b)-O(CH2)pCR5R6-；
   (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
   (d)-OCHR2CHR3-；或
   (e)-SCHR2CHR3-；
G是
   (a)-NR7R8；
   (b)
Figure A0111713200091
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯基环稠合，和在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选地取代；或
(c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选地取代；
Z1和G联合可以是
Figure A0111713200101
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
Figure A0111713200102
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
Figure A0111713200103
；或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-C6烷基；
(d)C1-C4烷氧基；
   (e)C1-C4酰氧基；
   (f)C1-C4烷硫基；
   (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
   (h)C1-C4烷基磺酰基；
   (i)羟基(C1-C4)烷基；
   (j)芳基(C1-C4)烷基；
   (k)-CO2H；
   (i)-CN；
   (m)-CONHOR；
   (n)-SO2NHR；
   (o)-NH2；
   (p)C1-C4烷基氨基；
   (q)C1-C4二烷基氨基；
   (r)-NHSO2R；
   (s)-NO2；
   (t)-芳基；或
   (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
   (a)苯基；
   (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
   (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
   (d)H；
   (e)C1-C6烷基；或
   (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
该方法包括在脂肪酶和缓冲水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅱ的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代；和(b)所得式Ⅳ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：
Figure A0111713200122
其中R1定义如上。
16．按照权利要求15的方法，其中所述缓冲水溶液是磷酸盐、柠檬酸或硼酸溶液。
17．按照权利要求15的方法，其中所述脂肪酶得自米黑毛霉。
18．按照权利要求15的方法，其中所述碱是甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
19．按照权利要求15的方法，其中所述极性质子溶剂是甲醇、乙醇或水。
20．按照权利要求15的方法，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
21．按照权利要求15的方法，其中脂肪酶是交联的酶。
22．按照权利要求15的方法，其中脂肪酶是纯的晶形。
23．按照权利要求15的方法，用于制备下式Ⅶ的化合物：
该方法包括在脂肪酶和缓冲水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅷ的化合物，
Figure A0111713200132
其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代；和(b)所得式Ⅹ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：
Figure A0111713200141
其中R1定义如上。
24．一种制备下式Ⅰ的化合物的方法：
Figure A0111713200142
其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
   (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
   (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
   (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
   (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
   (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
(g)由一个与苯环稠合的五或六元杂环组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
   (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
   (b)-O(CH2)pCR5R6-；
   (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
   (d)-OCHR2CHR3-；或
   (e)-SCHR2CHR3-；
G是
   (a)-NR7R8；
   (b)
Figure A0111713200151
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯基环稠合，和在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选地取代；或
(c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选地取代；
Z1和G联合可以是
Figure A0111713200152
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
Figure A0111713200161
   (g)-CR2(OH)-；
   (h)-CONR2-；
   (i)-NR2CO-；
   (j)
Figure A0111713200162
或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
   (i)羟基(C1-C4)烷基；
   (j)芳基(C1-C4)烷基；
   (k)-CO2H；
   (i)-CN；
   (m)-CONHOR；
   (n)-SO2NHR；
   (o)-NH2；
   (p)C1-C4烷基氨基；
   (q)C1-C4二烷基氨基；
   (r)-NHSO2R；
   (s)-NO2；
   (t)-芳基；或
   (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
   (a)苯基；
   (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
   (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
   (d)H；
   (e)C1-C6烷基；或
   (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
该方法包括在脂肪酶和乙酰化试剂的存在下酶促拆分下式Ⅶ的化合物，和(b)所得式Ⅳ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代。
25．按照权利要求24的方法，其中所述水解酶是脂肪酶。
26．按照权利要求24的方法，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色杆菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自荧光假单胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自麦胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋葱假单胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自娄地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由猪胰腺获得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
27．按照权利要求24的方法，其中乙酰化试剂是乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、氯乙酸酯或三氟乙酸酯。
28．按照权利要求24的方法，其中所述碱是甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
29．按照权利要求24的方法，其中所述极性质子溶剂是甲醇、乙醇或水。
30．按照权利要求24的方法，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
31．按照权利要求24的方法，其中脂肪酶是交联的酶。
32．按照权利要求24的方法，其中脂肪酶是纯的晶形。
33．按照权利要求24的方法，用于制备下式Ⅶ的化合物：该方法包括在脂肪酶和乙酰化试剂的存在下酶促拆分下式Ⅻ的化合物，
Figure A0111713200201
和(b)所得式Ⅹ的化合物与碱在极性质子溶剂存在下反应：其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选地被1-3个卤素取代。
34．一种下式Ⅰ的化合物的制备方法：其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
    (a)苯基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (b)萘基，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (c)C3-C8环烷基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (d)C3-C8环炔基，任选地被1-2个独立选自R4的取代基取代；
    (e)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的五元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
    (f)含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
    (g)由一个五或六元杂环与苯环稠合组成的双环体系，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
    (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
    (b)-O(CH2)pCR5R6-；
    (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
    (d)-OCHR2CHR3-；或
    (e)-SCHR2CHR3-；
G是
    (a)-NR7R8；
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相邻碳原子上任选地与一个或两个苯基环稠合，和在碳上独立地被1-3个取代基任选取代，并且在氮上独立地被化学上适当的选自R4的取代基任选地取代；或(c)含有5-12个碳原子的双环胺，其桥联或稠合并且被独立选自R4的1-3个取代基任选地取代；
Z1和G联合可以是
W是
    (a)-CH2-；
    (b)-CH=CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
    (f)
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
Figure A0111713200223
或
    (k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4是
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷硫基；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (i)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
    (t)-芳基；或
    (u)-OH。
R5和R6独立地是C1-C8烷基或共同构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是：
    (a)苯基；
    (b)饱和或不饱和的C3-C10碳环；
    (c)含有至多两个杂原子的C3-C10杂环，杂原子选自-O-、-N-和-S-；
    (d)H；
    (e)C1-C6烷基；或
    (f)构成带有R5或R6的3-8元含氮环；
线型或环状形式的R7和R8可以任选地被至多3个取代基取代，取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8构成的环可以任选地与苯环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
和它们的旋光和几何异构体；
该方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅵ的化合物：其中R1是(C1-C6)烷基。
35．按照权利要求34的方法，其中所述脂肪酶是米黑毛霉。
36．按照权利要求34的方法，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
37．按照权利要求34的方法，其中所述脂肪酶是交联的酶。
38．按照权利要求34的方法，其中脂肪酶是纯的晶形。
39．按照权利要求34的方法，其中的水解酶是来自猪胰脏的脂肪酶，来自荧光假单胞菌的胆固醇酯酶和来自猪胰脏的胆固醇酯酶。
40．按照权利要求34的方法，用于制备下式Ⅶ的化合物的方法：
Figure A0111713200251
该方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅻ的化合物：
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