CN1191070C - 成骨细胞特异性促细胞分裂剂和含有这种化合物的药物 - Google Patents
成骨细胞特异性促细胞分裂剂和含有这种化合物的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1191070C CN1191070C CNB988094193A CN98809419A CN1191070C CN 1191070 C CN1191070 C CN 1191070C CN B988094193 A CNB988094193 A CN B988094193A CN 98809419 A CN98809419 A CN 98809419A CN 1191070 C CN1191070 C CN 1191070C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- hydroxyl
- phosphonato
- propyl ester
- chemical compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 title description 7
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 title description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-hydroxyl-3-phosphonato propyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 abstract description 2
- OISLAHNNNHJIHB-UHFFFAOYSA-N C(C(C(=O)N)O)P(=O)(O)O Chemical compound C(C(C(=O)N)O)P(=O)(O)O OISLAHNNNHJIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- IUVIGVRSTLVOQI-UHFFFAOYSA-N n-methoxypropan-1-amine Chemical compound CCCNOC IUVIGVRSTLVOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl prop-2-enoate Chemical class OCCCOC(=O)C=C QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N n-heneicosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- RGTIBVZDHOMOKC-UHFFFAOYSA-N stearolic acid Natural products CCCCCCCCC#CCCCCCCCC(O)=O RGTIBVZDHOMOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical compound CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)CO XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N n-Tricosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 2
- XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M sodium;[(2r)-2-hydroxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)([O-])=O XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M 0.000 description 2
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 239000001131 (4R)-4-methylnonanoic acid Substances 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QJRRBVNPIKYRQJ-UHFFFAOYSA-N 10-methylundecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCC(O)=O QJRRBVNPIKYRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSBWLQFLLMPKC-BNFZFUHLSA-N 2E,4E-Dodecadienoic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C\C=C\C(O)=O HQSBWLQFLLMPKC-BNFZFUHLSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005963 Bone formation increased Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VIBOOEOYHYGDCK-UHFFFAOYSA-N C#CCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound C#CCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O VIBOOEOYHYGDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRLERXHHRETJB-UHFFFAOYSA-N C=CCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound C=CCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O BMRLERXHHRETJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINGHRYCSXNAW-UHFFFAOYSA-N C=CCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound C=CCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O DRINGHRYCSXNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDGJGWBRZWYLI-UHFFFAOYSA-N C=CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound C=CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O BWDGJGWBRZWYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHQRXEPSSBGZ-UHFFFAOYSA-N C=CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound C=CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O NKOHQRXEPSSBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXLMRKDNUMALH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O SIXLMRKDNUMALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCIAXYBZCVVEQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O GDCIAXYBZCVVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGWMDUHXBARCLO-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O SGWMDUHXBARCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHBQEZMCJCTDR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O AYHBQEZMCJCTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTASJLHPHUNSPP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O CTASJLHPHUNSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTJRQSDFZVAMG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O YKTJRQSDFZVAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUWKWXALZMJOZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O VSUWKWXALZMJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMMFMYJCIJDLRU-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O WMMFMYJCIJDLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKLZISQVTWWOI-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CP(=O)(O)O)O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CP(=O)(O)O)O KPKLZISQVTWWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWXMCHWIVMWGT-UHFFFAOYSA-N CCCCC#CCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCC#CCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O WFWXMCHWIVMWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYBZVZDWWZEBI-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C)CCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCC(C)CCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O RRYBZVZDWWZEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOXDAARZLCGHH-USRGLUTNSA-N CCCCCC/C=C/CCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCC/C=C/CCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O RNOXDAARZLCGHH-USRGLUTNSA-N 0.000 description 1
- GHUAAEGKAYTPEL-RRABGKBLSA-N CCCCCCCC/C=C/CCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCC/C=C/CCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O GHUAAEGKAYTPEL-RRABGKBLSA-N 0.000 description 1
- KLBYPNCADGQDSU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O KLBYPNCADGQDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQSBMSVHPPMAM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O CBQSBMSVHPPMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRYDSUOUEGAHKV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O BRYDSUOUEGAHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWNFSSDYAYJERM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O JWNFSSDYAYJERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVZTYNPVASOJT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O YXVZTYNPVASOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEMFXHJONUXTJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O NTEMFXHJONUXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBWTUCVOWNQIP-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O CRBWTUCVOWNQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVNCJLKRONRDKS-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O IVNCJLKRONRDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQGFBMUBBGYHP-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O IFQGFBMUBBGYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWREWVYAYOJTK-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O XBWREWVYAYOJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAEQAIDHHZDFTK-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O ZAEQAIDHHZDFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHXZVMXYDTKKB-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.NC(C(CP(O)(O)=O)O)=O UTHXZVMXYDTKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- YYVJAABUJYRQJO-UHFFFAOYSA-N Isomyristic acid Natural products CC(C)CCCCCCCCCCC(O)=O YYVJAABUJYRQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCYQVNGROEVLU-UHFFFAOYSA-N Isopentadecylic acid Natural products CC(C)CCCCCCCCCCCC(O)=O ZOCYQVNGROEVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphoric acid Chemical compound [Ca].OP(O)(O)=O UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N dec-9-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- HQSBWLQFLLMPKC-UHFFFAOYSA-N dodecadienoic acid Natural products CCCCCCCC=CC=CC(O)=O HQSBWLQFLLMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021299 gondoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N heptacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- IIUXHTGBZYEGHI-UHFFFAOYSA-N iso-margaric acid Natural products CC(C)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O IIUXHTGBZYEGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N iso-octadecanoic acid Natural products CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAOABCKPVCUNKO-UHFFFAOYSA-N isodecanoic acid Natural products CC(C)CCCCCCC(O)=O OAOABCKPVCUNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002073 mitogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N n-Tridecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N n-heptadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N n-nonadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N n-triacontanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- OSSQSXOTMIGBCF-UHFFFAOYSA-N non-1-yne Chemical group CCCCCCCC#C OSSQSXOTMIGBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002885 octadecanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中R1＝具有6-24个碳原子的烷基，烯基或炔基；N＝0-12；X＝氧或NH；和生理安全的盐，酯，光学活性体，外消旋体，和可以在体内代谢产生通式(I)化合物的它们的衍生物，它们的制备方法，和用于治疗骨代谢紊乱的含有所述化合物的药品。
Description
技术领域
本发明涉及成骨细胞特异性促有丝分裂的式(I)化合物，其制备方法和含有该化合物的药物。
背景技术
健康个体骨的形成和降解实际上处于平衡状态，即成骨细胞和破骨细胞的活性是平衡的。然而，如果有利于破骨细胞而不利于成骨细胞破坏平衡，就会造成骨质减少和骨结构和功能负变化的结果。
迄今为止，骨再吸收抑制剂如雌激素、降血钙素和二磷酸盐主要用于骨代谢紊乱的治疗。但是这些物质应用受到限制，并且不能在所有条件下都能得到满意结果。因此对骨形成具有刺激作用和促进已经减少骨质增生的化合物对治疗骨代谢紊乱特别重要。欧洲专利申请EP-A-625,522和EP-A-524,023描述了对骨质疏松症具有骨形成代谢作用物质。
已知溶血磷脂酸(LPA)在大量的组织和细胞中起到细胞内脂类信使的作用(生物化学杂志，270(22)，12949-52，1995；当今细胞生物学观点，7(2)，203-10，1995)。
令人奇怪地，现在发现本发明的溶血磷脂酸衍生物对骨形成具刺激作用，因此适于骨代谢紊乱的一般治疗。特别地，它们可以很好地用于骨形成紊乱的治疗，例如它们特别适用于骨骼系统骨质减少的治疗，如骨质疏松症(例如成骨不全，以及骨再生和骨诱导的局部促进)，如整形外科和正牙，骨折治疗，骨结合术，假关节和骨移植物结合在一起。
而且，由于对骨代谢的影响，因此含有本发明的溶血磷脂酸衍生物作为活性物质的药物，对于风湿性关节炎，骨关节炎和变质性关节炎的局部和系统治疗打下了基础。
发明内容
本发明涉及通式(I)新的溶血磷脂酸衍生物
其中
R1＝具有6-24个碳原子的烷基，烯基或炔基；
N＝0-12；
X＝氧或NH；
其先决条件是，当X代表氧时，在-(CH2)n-CH3基团中n不代表数字7，9，11，13或15，和生理上可耐受的盐，酯，光学活性体，外消旋体，和可以在体内代谢产生通式(I)化合物的它们的衍生物，并且不包括化合物(全-顺-5，8，11，14)-二十碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，顺-9，顺-12-十八碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，(全-顺-9，12，15)-十八碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，或顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，和所述的化合物在生产药物中的应用。
合成上面化合物的方法，其中X＝氧，-(CH2)n-CH3中n＝13，是公知的(例如，Chem.Ber.71，1075(1938)，Hoppe-Seyler’s Z.，生理化学(Physiol.Chem.)347，94-101(1966))。合成所述化合物的方法，其中X＝氧，-(CH2)n-CH3中n＝15，是公知的(例如，Chem.Phys.Lipids 1，317(1966/67))。合成所述化合物的方法，其中X＝氧，-(CH2)n-CH3中n＝7，是公知的(例如，Chem.Phys.Lipids 18，316(1977))。
化合物(全-顺-5，8，11，14)-二十碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，顺-9，顺-12-十八碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，(全-顺-9，12，15)-十八碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯被描述具有收缩小鼠结肠的作用(药物药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)43，774-78(1991))。化合物其中X＝氧，-(CH2)n-CH3中n＝9，11，13，15，以及顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，顺-9，顺-12-十八碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，(全-顺-9，12，15)-十八碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，被描述对血压有影响(Arzneim.Forsch.35，587-92(1985))。
可以理解每个烷基代表C6-C18直链或支链烷基，如己基，异己基，2，2-二甲基己基，5-甲基己基，庚基，异庚基，6-甲基庚基，辛基，异辛基，壬基，异壬基，癸基，异癸基，十一烷基，异十一烷基，十二烷基，异十二烷基，十三烷基，异十三烷基，十四烷基，异十四烷基，十五烷基，异十五烷基，十六烷基，十七烷基，异十七烷基，或十八烷基，特别是庚基，癸基，十二烷基。
每个烯基代表含有6-20个碳原子和一个或更多不饱和键的基团，如△1-己烯基，△1-辛烯基，△9-壬烯基，△1-癸烯基，△10-癸烯基，△1，4-癸二烯基，△1，4，7-癸三烯基，△1，4，7，10-十六碳四烯基，△1-十二碳烯基，△5-十二碳烯基，△1，4-十一碳二烯基，△1，4-十四碳二烯基，特别是△1-癸烯基，△1，4-癸二烯基，△1，4，7癸三烯基，其中双键可以为顺式或反式，和具有多个未饱和基团化合物所有可能的结合。
每个炔基代表含有6-20个碳原子和一个或更多不饱和键的基团，△1-己炔基，△1-壬炔基，△1，3-十四碳二炔基，△1，3-十六碳二炔基，△1，3-十八碳二炔基，特别是△1-己炔基。
特别优选其中X代表NH的化合物。
式(I)化合物生理可使用的盐的实例为和生理可耐受的矿物酸如盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，有机酸如甲磺酸，对-甲苯亚磺酸，醋酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，或水杨酸，所成的盐。式(I)化合物具有的游离羧基也可以和生理可耐受的碱成盐。这些盐的实例包括碱金属，碱土金属，铵，和烷基铵盐，如钠，钾，钙，或四甲基铵盐。
通式(I)化合物含有至少一个不对称的碳原子，因此本申请还涉及通式(I)的光学活性化合物。
X为氧的通式(I)化合物纯的对映异构体，可以使用光学活性醇得到，该醇可以购买或按照公知的方法制备，例如通过使用光学活性酸经形成盐进行常规外消旋物的拆分。
X为NH的通式(I)化合物纯的对映异构体，可以使用光学活性氨基醇得到，该醇可以购买或按照公知的方法制备，例如通过使用光学活性酸经形成盐进行常规外消旋物的拆分，或通过光学活性氨基酸还原。
X为氧的通式(I)化合物，按照实质上已知的方法除去R2保护基团，从通式(II)化合物制备。
其中R2代表羟基通常使用的保护基团。
通式(II)化合物，按照本身已知的方法，优选通式(III)的醇
其中R3和R4代表羟基通常使用的保护基团，优选1，2-二醇的保护基团，如环状缩醛和酮缩醇，和通式(IV)的羧酸衍生物，
其中R1和n具有上面提到的含义，Y可以为羟基或活性基团，如果Y代表羟基，可以按照二亚胺碳法进行羧基的活化，如果Y代表活性基团，末端可能是混合酐，特别是和碳酸低级烷基酯，如乙基或异丁基酯，或活化酯，特别是对-硝基苯，2，4，5-三氯苯，N-羟基琥珀酰亚胺，或1-羟基苯并三唑酯反应，
得到通式(V)化合物。
通式(III)化合物，按照实质上已知的方法制备，优选在丙三醇加上保护基团，或可以购买。
通式(IV)化合物，按照公知的方法，从通式(VI)化合物制备。
R1-(CH2)n-1-COOH (VI)
其中R1和n具有上面规定的含义。
通式(VI)化合物，按照链延伸或羧酸合成的公知方法制备，或可以购买。
通过除去R3和R4的保护基团，通式(V)化合物转化为通式(VII)化合物。
在通式(VII)化合物中，两个羟基通过引入常用的羟基保护基团R2和R6正交型保护，优选在伯羟基引入三苯甲游基(R6)，在仲羟基引入安息香酸盐或甲硅烷基保护基团如四-丁基二苯甲硅烷(R2)，得到通式(VIII)化合物。
开始通式(VIII)化合物按照实质上已知的方法选择性去保护，然后和磷酰氯反应转化为通式(II)化合物。
通式(I)化合物(其中X＝NH)，按照实质上已知的方法，从通式(IX)化合物，通过除去R2保护基团制备。
其中R2代表羟基通常使用的保护基团。
通式(IX)化合物，按照实质上已知的方法，优选和通式(X)的胺反应制备。
其中R7和R8单独为氢或羟基通常使用的保护基团，优选为1，2-二醇的保护基团，如环状缩醛和酮缩醇，
和通式(IV)的羧酸衍生物
其中R1和Y具有上面提到的含义，
生成通式(XI)化合物
当R7和R8代表氢时，通式(XI)化合物采用类似于上面描述的X为氧的方法，和通式(XII)化合物进一步反应得到。
当R7和R8不是正交保护基团时，开始按照常规的方法除去保护基，其它步骤与R7和R8是氢的情况相同。
如果R7和R8为正交保护基团，首先选择性去保护伯醇，然后和磷酰氯反应生成通式(IX)化合物，其中R2＝R7。
在制备通式(I)化合物中，代替使用磷酰氯，可以将适当保护的通式(XII)化合物的氯磷酸盐
其中R9和R10常用的保护基团，特别是甲基，乙基或芳基，与通式(XIII)化合物反应。
其中R2代表羟基保护基团，优选安息香酸盐或甲硅烷基保护基团。通式(XII)化合物可以商业得到或按照文献公知的方法制备(Houben-Weyl)。
通式(I)化合物可以按照公知的方法，通过除去R9和R10的保护基团制得。
R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10作为保护基团，原则上可能是所有适于羟基的公知保护基团，如Th.Greene，P.在“有机合成保护基团”第二版，1991，J.Wiley & Sons所描述的一样。按照其中描述的常用方法进行引入和除去。
通式(I)化合物可以以液体或固体或气溶胶，和所有常用非毒性、药学上可接受载体，辅料和添加剂，经口，肠道，非肠道，局部，鼻腔，肺部或直肠给药。通式(I)化合物还可以局部给药于骨表面/内部(外科手术可选择)。“非肠道”包括皮下，静脉内和肌肉内给药或灌注。口服给药剂型可以为，例如片剂，胶囊，包衣片，糖浆剂，溶液，混悬剂，乳剂，酏剂等，其可以含有一种或更多的下组的添加剂，例如，风味物质，甜味剂，着色剂，防腐剂。口服剂型含有活性成分和无毒性、药学上可接受的适于用作片剂，胶囊，包衣片等制剂的载体，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；淀粉，甘露醇，甲基纤维素，滑石粉，高分散硅酸，高分子量脂肪酸(如硬脂酸)，花生油，橄榄油，石蜡，miglyol，凝胶，琼脂，硬脂酸镁，蜂蜡，鲸蜡醇，卵磷脂，甘油，动物和植物油脂，固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)。片剂，胶囊，包衣片等可以采用适当的包衣剂如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯进行包衣，以防止胃中不理想的副作用，或因延缓胃肠道吸收而达到缓释效果。无菌注射水溶液或油溶液或混悬剂优选使用注射介质，其中可以含有常用的添加剂如稳定剂和助溶剂。这些添加剂可以为，例如水，等渗压盐溶液，丁二醇，脂肪酸(如油酸)单和双甘油酯，或miglyol。对于直肠给药，可以使用在常温下为固体、在直肠温度下为液体的非刺激性的所有适合的添加剂，如可可豆脂和聚乙二醇。对于气溶胶给药，可以使用药学上常用的载体介质。对于外用给药，乳剂，酊剂，凝胶，溶液或混悬液等，可以使用药学上常用的载体介质。
剂量可以依赖许多因素，如给药方式，种族，年龄和/或个体条件。每日给药剂量大约1-1000mg/人，优选在大约10-250mg/人，每日给药间隔可以一次服用或分几次给药。
式(I)化合物还可以局部给药于骨表面/内部(外科手术可选择)。直接给药于骨表面/内部(外科手术可选择)可以以溶液或混悬液方便地灌注或注射，或与载体结合局部应用。例如式(I)化合物与载体结合，可以以凝胶，软膏固体或以包衣灌输给药。
载体使用生物相容性和生物降解性好的材料。优选本身还可以使伤口愈合或骨形成的材料。
对于局部给药，优选将式(I)化合物包埋在聚合凝胶或薄膜中，以使其固定不动，在治疗中将该制剂直接应用于骨部位。基本聚合凝胶或薄膜包括，例如甘油，甲基纤维素，透明质酸，聚乙烯氧化物和/或polyoxamers。例如在WO 93/00050和WO 93/20859中描述了胶原蛋白，凝胶和海藻酸盐也是适合应用的。其它聚合物可以为聚乳酸(PLA)和乳酸共聚物和羟基乙酸(PLPG)(Hollinger等，J.Biomed.Mater.Res.17，71-82(1983))，和“脱矿物质骨基质”(DBM)骨衍生物(Guterman等，kollagen Rel.Res.8，419-4319(1988))。例如EP-A 0,616,814和EP-A0,567,391中描述的用于TGFβ吸收的聚合物，以及按照WO 91/18558的合成骨基质，也是适合应用的。
植入时使用的骨替代品或其它治疗活性物质也适合作为式(I)化合物的载体。这些化合物也依赖于，例如硫酸钙，磷酸三钙，羟磷灰石和它们的生物可降解产物，和聚酐。除了这些生物可降解载体，那些不能生物降解，但生物相容的载体也是适合的。例如这些载体可以为烧结羟磷灰石，生物玻璃，铝酸盐或其它陶瓷物质(例如磷酸铝酸钙)。这些物质优选和所述的生物可降解物质共同使用，特别是如聚乳酸，羟磷灰石，胶原蛋白或磷酸三钙。例如美国专利4,164,560描述的其它非降解聚合物。
特别优选使用在作用部位可以持续释放式(I)化合物的载体。尤其适合这个目的的是，例如美国创新研究所Teledo，Ohio的“缓释小球”。特别优选使用释放式(I)化合物超过几天，优选直到100天，每天剂量为1-10mg/kg每天的小球。
剂量可以依赖许多因素，如给药方式，种族，年龄和/或个体条件。每日活性物质给药剂量大约为0.01mg-100mg/公斤体重，优选在大约0.1-10mg/公斤体重，可以一次服用或分几次给药。
除了实施例中提到的化合物，和来源于结合权利要求中提到的所有取代基的化合物，下列溶血磷脂酸衍生物，以及它们的钠盐和钾盐为本发明优选的化合物。
优选化合物(PC)：
(1)辛酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(2)7-甲基辛酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(3)7，7-二甲基辛酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(4)壬酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(5)4-甲基壬酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(6)8-甲基壬酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(7)十一烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(8)10-甲基十一烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(9)11-甲基十二烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(10)十三烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(11)12-甲基十三烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(12)13-甲基十四烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(13)十五烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(14)14-甲基十五烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(15)15-甲基十六烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(16)十七烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(17)16-甲基十七烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(18)17-甲基十八烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(19)十九烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(20)18-甲基十九烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(21)二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(22)19-甲基二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(23)19-甲基二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基-丙酯
(24)二十一烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(25)二十二烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(26)二十三烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(27)二十四烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(28)二十七烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(29)二十八烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(30)三十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(31)6-庚烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(32)反-9-十六烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(33)(全-顺-11，14，17)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(34)顺-10-十七碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(35)顺-10-十九碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(36)顺-3，顺-6-壬二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(37)顺-10-十五碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(38)顺-12-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(39)顺-13-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(40)顺-7-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(41)顺-8-二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(42)反-9-十四碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(43)反-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(44)(全-反-9，11，13，15)-十八碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(45)(全-顺-9，11，13，15)-十八碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(46)顺-11-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(47)(全-顺-13，16，19)-二十二碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(48)(全-顺-13，16，19)-二十二碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(49)(全-顺-8，11，14)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(50)反-11-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(51)反-13-二十二碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(52)反-9，反-12-十八碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(53)顺-9-十四碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(54)顺-9-十六碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(55)10-十一碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(56)顺11-，顺14-二十碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(57)顺11-二十碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(58)顺-15-二十四碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(59)11-十二碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(60)9-癸烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(61)16-十七碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(62)(全-顺-11，14，17)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(63)顺-13-二十碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(64)(全-顺-7，10，13，16)-二十二碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(65)22-二十三碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(66)9-十四碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(67)13-二十碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(68)10，12-二十九碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(69)10，12-十八碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(70)9-十八碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(71)10-十一碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(72)10，12-二十三碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(73)10，12-二十五碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(74)10，12-二十七碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
(75)辛酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(76)7-甲基辛酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(77)7，7-二甲基辛酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(78)壬酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(79)4-甲基壬酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(80)8-甲基壬酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(81)癸酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(82)十一烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(83)10-甲基十一烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(84)十二烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(85)11-甲基十二烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(86)十三烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(87)12-甲基十三烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(88)十四烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(89)13-甲基十四烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(90)十五烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(91)14-甲基十五烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(92)十六烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(93)15-甲基十六烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(94)十七烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(95)16-甲基十七烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(96)十八烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(97)17-甲基十八烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(98)十九烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(99)18-甲基十九烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(100)二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(101)19-甲基二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(102)19-甲基二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基-丙酰胺
(103)二十一烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(104)二十二烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(105)二十三烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(106)二十四烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(107)二十七烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(108)二十八烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(109)三十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(110)6-庚烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(111)反-9-十六烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(112)(全-顺-11，14，17)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(113)(全-顺-5，8，11，14)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(114)顺-10-十七碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(115)顺-10-十九碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(116)顺-3，顺-6-壬二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(117)顺-10-十五碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(118)顺-12-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(119)顺-13-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(120)顺-7-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(121)顺-8-二十烷酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(122)反-9-十四碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(123)顺-9，顺-12-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(124)反-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(125)顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(126)(全-反-9，11，13，15)-十八碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(127)(全-顺-9，11，13，15)-十八碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(128)顺-11-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(129)(全-顺-13，16，19)-二十二碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(130)(全-顺-13，16，19)-二十二碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(131)(全-顺-9，12，15)-十八碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(132)(全-顺-8，11，14)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(133)反-11-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(134)反-13-二十二碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(135)反-9，反-12-十八碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(136)顺-9-十四碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(137)顺-9-十六碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(138)10-十一碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(139)顺11-，顺14-二十碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(140)顺11-二十碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(141)顺-15-二十四碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(142)11-十二碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(143)9-癸烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(144)16-十七碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(145)(全-顺-11，14，17)-二十碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(146)顺-13-二十碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(147)顺-13，顺-13-二十二碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(148)(全-顺-7，10，13，16)-二十二碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(149)22-二十三碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(150)9-十四碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(151)13-二十碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(152)10，12-二十九碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(153)10，12-十八碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(154)9-十八碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(155)10-十一碳炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(156)10，12-二十三碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(157)10，12-二十五碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
(158)10，12-二十七碳二炔酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
一些可以用于合成本发明化合物的不同方法，将在下面的实施例中给出，但是它不能被认为是限定本发明的主题。化合物的结构采用1H，31P和任选13C核磁共振光谱确定。化合物的纯化采用C，H，N，P分析和薄层色谱测定。
实施例1
顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
顺-9-十八碳烯酸2，3-O-异丙基亚丙酯(1)
在室温下向15.3g(116mmol)的2，2-二甲基-4-羟甲基二氧戊烷的100ml吡啶溶液中，逐滴加入41.2g(116mmol)的85％油酸氯化物。12小时后在室温下除去吡啶，残渣加入2×50ml甲苯中挥发浓缩。残渣溶解于200ml乙醚，用50ml的1N HCl和50ml饱和NaCl溶液提取两次。乙醚相用MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用庚烷/乙酸乙酯(9∶1)硅胶发光柱纯化。产量：26.3g(61％)。
顺-9-十八碳烯酸2，3-二羟丙酯(2)
23g(60.5mmol)的
1溶解于THF/水(6∶1)的混合溶液中，冷却至0℃。然后逐滴加入三氟乙酸(24ml)，混合物在0℃下再搅拌3小时后，升温至室温。12小时后冷却至0℃，用浓氨水进行中和。蒸干THF，残渣用乙醚提取。将有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)硅胶柱纯化。产量：68％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-羟基3-三苯甲氧基丙酯(3)
在室温搅拌下、48小时中，将
2(21mmol)的80ml的二氯甲烷/吡啶(1∶1)溶液逐滴加入到三苯甲基氯化物(27mmol)中。除去溶剂，将残渣两次溶解于50ml甲苯中，浓缩。残渣用100ml水稀释，用50ml的二氯甲烷提取3次。有机相用50ml冷5％HCl和50ml饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)硅胶色谱纯化。产量：88％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-叔-丁基二苯硅氧基-3-三苯甲氧基丙酯(4)
在0℃下，向
3(5mmol)的30ml DMF溶液中加入咪唑(20mmol)。然后将叔-丁基二苯硅氯化物逐滴加入到混合物中。混合物缓慢升温至室温。6小时后，在室温下将其倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)硅胶色谱纯化。产量：95％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-叔-丁基二苯硅氧基-3-三羟基丙酯(5)
在室温下，4ml的三氟乙酸逐滴缓慢加入到
4(4.65mmol)的50ml二氯甲烷溶液中。3小时后，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用异己烷/乙酸乙酯(7∶1)硅胶发光色谱纯化。产量：54％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-叔-丁基二苯硅氧基-3-膦酰氧基丙酯(6)
磷酰氯(3mmol)的5ml四氢呋喃溶液在通氮条件下冷却至0℃，将5(2.75mmol)和吡啶(9.3mmol)的15ml四氢呋喃溶液逐滴加入到其中。混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入3ml水，在室温下搅拌20小时。随后逐滴加入1N HCl酸化，分别用25ml乙酸乙酯提取3次。有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用开始用乙酸乙酯、然后用甲醇硅胶色谱纯化。产量：71％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯
6(1mmol)溶解于10ml二氯甲烷溶液中，加入25ml 1％的NaOH甲醇溶液。20小时后在室温下浓缩，残渣用1N HCl酸化，混合物用乙酸乙酯提取。有机相用20ml水洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用甲醇处理。产量：78％的无色结晶。
实施例2
顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺
顺-9-十八碳烯酸丁二酰亚胺(8)
二环己基碳二亚胺(24.1g，117mmol)溶解于THF中，在0℃下加入到油酸(30g，106.2mmol)的150ml THF溶液中。20分钟后，将N-羟基丁二酰亚胺(13.5g，117mmol)加入到混合物中。混合物缓慢升温至室温。18小时后，从室温冷却至0℃，析出沉淀。滤液浓缩，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)的硅胶柱纯化。产量：83％的无色蜡状物。
顺-9-十八碳烯酸2，3-二羟基丙酰胺(9)
向顺-9-十八碳烯酸丁二酰亚胺(18.3g，48.2mmol)的50ml乙腈溶液中，加入1-氨基2，3-二丙醇(4.4g，48.2mmol)的50ml水溶液中。室温下搅拌12小时后，蒸干乙腈，残渣用乙酸乙酯提取。有机相用饱和NaCl溶液提取。有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣在异己烷中结晶。产量：87％的无色粉末。
顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-三苯甲氧基丙酰胺(10)
在室温搅拌下、48小时中，将
9(28mmol)的80ml的二氯甲烷/吡啶(1∶1)溶液逐滴加入到三苯甲基氯化物(36mmol)中。除去溶剂，将残渣两次溶解于50ml甲苯中，浓缩。残渣用100ml水稀释，用50ml的二氯甲烷提取3次。有机相用50ml冷5％HCl和50ml饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)硅胶色谱纯化。产量：81％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-苯酰氧基-3-三苯甲氧基丙酰胺(11)
在0℃下，将苯甲酰氯(30mmol)逐滴加入到
10(27.3mmol)的80ml二氯甲烷/吡啶(1∶1)的溶液中。缓慢升温至室温，在室温下再连续搅拌4小时。然后将混合物两次溶解于50ml甲苯中，浓缩。残渣加入100ml水，用100ml的二氯甲烷提取3次。有机相用50ml冷5％HCl和50ml饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)硅胶色谱纯化。产量：81％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-苯酰氧基-3-膦酰氧基丙酰胺(12)
磷酰氯(7.1mmol)的10ml(22mmol)THF溶液在通氮条件下，逐滴加入至
11的30ml四氢呋喃溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入5ml水，在室温下搅拌20小时。随后逐滴加入1N HCl酸化，用50ml乙酸乙酯提取3次。有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用开始用乙酸乙酯、然后用甲醇硅胶色谱纯化。产量：54％的无色油状物。
顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酰胺(13)
12(1.76mmol)溶解于20ml二氯甲烷溶液中，加入50ml 1％的NaOH甲醇溶液。20小时后在室温下浓缩，残渣用1N HCl酸化，混合物用乙酸乙酯提取。有机相用50ml水洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩。残渣用甲醇处理。产量：82％的无色结晶。
实施例3
应用DNA合成分析，在胎鼠头骨成骨细胞的原始培养物中，检测式(I)的化合物。实验按照Pfeilschifter等，内分泌学(endocrinology)126，703(1990)的方法进行。
实验详述：BrdU方法
作为增殖代用参数的DNA合成能力采用增殖细胞ELISA，BrdU(比色分析)(Boehringer Mannheim，Mannheim，Germany)测定。
用胶原酶从胎鼠头骨中连续消化提取原始成骨细胞，由此得到5组细胞。混合第3-5组细胞离体培养。细胞在相对湿度95％、CO2含量5％、温度37℃的培养箱中培养。检测第一、二、或第三代培养物中的实验物质。
为了检测，在应用实验物质之前至少96小时，将细胞以每孔7×103个细胞(在100μl培养基中)的细胞数接种到平底微孔平板(MWP)中。在该阶段的末期，用加有5％胎牛血清(FCS)和盘尼西林(100U/ml)/链霉素(0.1mg/ml)的MEM Dulbecco(加有4.5g/l葡萄糖，3.7g/lNaHCO3，不含谷氨酰胺)作为培养基。
就在将实验物质加入细胞培养物之前，培养基替换为用1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)代替FCS的100μl培养基。将实验物质以所需浓度加入含BSA的培养基。浓度为0.1-0.2ng/ml的TGFβ1(转化生长因子β1)作为阳性对照。每组(阳性)对照和各浓度的实验物质分别测量三次。
将含实验物质的细胞培养物培养24小时以上，在最后3小时中另加入BrdU探针(加有10μl 100μM的5-溴-2′-脱氧尿苷溶液)。
培养周期结束时，在室温下用200μl的FixDenatTM溶液固定细胞群落30分钟，同时使DNA变性。随后用100μl的抗-BrdU-POD溶液覆盖固定的细胞群落，室温下保温90分钟。用200μl的PBS溶液冲洗三次后，将100μl的底物溶液(TMB＝N四甲联苯胺)加入MWP孔，然后在室温下保温5分钟。
用SLT公司的ATTC 340MTP读数仪测定光密度，其中测定光波的波长为370nm，参照光波的波长为492nm。用SLT公司的“easy WINbasic″软件记录和处理源数据。
评价中，用单独应用含BSA培养基的细胞培养物作为对照(100％)。表I：L-α-顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯对胎鼠头骨成骨细胞DNA合成速率的影响
| 浓度(μg/ml) | 0.3 | 1.0 | 3.0 | 10.0 |
| 相对于对照的影响率％(对照＝100％) | 161±13 | 185±12 | 253±30 | 284±22 |
平均值±标准差，n＝8
还在体内实验模型中用Balb/c鼠检测了式(I)化合物的骨形成刺激作用。按照Mackie和Trechsel(转化生长因子-β的体内骨形成刺激作用：编织骨的重塑和消炎痛抑制作用的消失，骨(Bone)11，295-300，1990)的描述进行实验。
Table II：对照组和随后L-α-顺-9-十八碳烯酸-2-羟基-3-
磷酰氧丙酯对小鼠头盖骨局部给药骨质的比较
平均值±标准差，n＝6
表III：相对于对照组，随后L-α-顺-9-十八碳烯酸
2-羟基-3-膦酰氧基丙酯对小鼠头盖骨局部给药骨质增加％
| 质量 | X-线密度 | |
| 0.6mg/动物/天 | +37％ | +58％ |
| 1.6mg/动物/天 | +23％ | +30％ |
平均值，n＝6
Claims (4)
1.通式(I)的溶血磷脂酸衍生物
其中
R1＝具有6-24个碳原子的烯基或炔基；
n＝0-12；
X＝氧；
或生理上可耐受的盐，酯，光学活性体，或外消旋体，在制备用于治疗骨代谢疾病的药物中的应用。
2.式(I)化合物
其中
R1＝具有6-24个碳原子的烯基或炔基；
n＝0-12；
X＝氧；
或生理上可耐受的盐，酯，光学活性体，或外消旋体，不包括化合物(全-顺-5，8，11，14)-二十碳四烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，顺-9，顺-12-十八碳二烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，(全-顺-9，12，15)-十八碳三烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，顺-9-十八碳烯酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯，和芥酸2-羟基-3-膦酰氧基丙酯。
3.一种含有至少一种按照权利要求2的式(I)化合物和常规的载体和佐剂的药物。
4.按照权利要求2的式(I)化合物在制备用于治疗骨代谢疾病的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97117124A EP0906759A1 (de) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | Neue Osteoblastenspezifische Mitogene: Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP97117124.4 | 1997-10-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1271289A CN1271289A (zh) | 2000-10-25 |
| CN1191070C true CN1191070C (zh) | 2005-03-02 |
Family
ID=8227430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB988094193A Expired - Fee Related CN1191070C (zh) | 1997-10-02 | 1998-09-30 | 成骨细胞特异性促细胞分裂剂和含有这种化合物的药物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197759B1 (zh) |
| EP (2) | EP0906759A1 (zh) |
| JP (2) | JP2001518511A (zh) |
| KR (1) | KR100392207B1 (zh) |
| CN (1) | CN1191070C (zh) |
| AR (1) | AR013538A1 (zh) |
| AT (1) | ATE232103T1 (zh) |
| AU (1) | AU738479B2 (zh) |
| BR (1) | BR9813020A (zh) |
| CA (1) | CA2304821C (zh) |
| DE (1) | DE69811253T2 (zh) |
| DK (1) | DK1019062T3 (zh) |
| ES (1) | ES2191350T3 (zh) |
| TR (1) | TR200000875T2 (zh) |
| WO (1) | WO1999017781A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA988952B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2003041717A1 (ja) * | 2001-11-12 | 2005-03-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン誘導体を有効成分とする局所投与用持続性フィルム状製剤 |
| WO2004000232A2 (en) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Complexed-acidic-phospholipid-collagen composites for bone induction |
| KR100789323B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-12-28 | 주식회사 엔지켐 | 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체 |
| US20100266691A1 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Battelle Memorial Institute | Agents and Methods to Stimulate Bone Healing |
| CN113842504B (zh) * | 2021-09-22 | 2022-12-09 | 苏州大学附属第二医院 | 一种用于骨再生的多功能电纺支架的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164560A (en) | 1977-01-05 | 1979-08-14 | Folkman Moses J | Systems for the controlled release of macromolecules |
| PL151315B1 (pl) * | 1987-04-17 | 1990-08-31 | Sposób wytwarzania nowych związków powierzchniowo czynnych | |
| US5645591A (en) | 1990-05-29 | 1997-07-08 | Stryker Corporation | Synthetic bone matrix |
| US5238965A (en) * | 1991-05-31 | 1993-08-24 | The Procter & Gamble Company | Methods of using lysophosphatidic acids for regulating skin wrinkles |
| ATE142460T1 (de) | 1991-06-21 | 1996-09-15 | Genetics Inst | Osteogene proteine enthaltende arzneimittel |
| US5300687A (en) * | 1991-07-18 | 1994-04-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Trifluoromethylbenzylphosphonates useful in treating osteoporosis |
| WO1993020859A1 (en) | 1992-04-20 | 1993-10-28 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Sustained release compositions for delivery of growth factors |
| CA2093836A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Wayne Gombotz | Biodegradable tgf-.beta. delivery system for bone regeneration |
| US5565439A (en) * | 1992-11-24 | 1996-10-15 | The Procter & Gamble Company | Methods of using lysophosphatidic acid for treating hyperproliferative conditions |
| NO940913L (no) | 1993-03-26 | 1994-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Preparater for kontrollert frigivelse av biologisk aktiv TGF- |
| ATE169924T1 (de) * | 1993-05-18 | 1998-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzopyran-derivate und ihre verwendung |
| ES2065855B1 (es) * | 1993-05-31 | 1995-09-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos con accion inhibidora de la fosfolipasa a2, nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos obtenidos y utilizacion de los mismos. |
| DE19544635A1 (de) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Aminoalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1997
- 1997-10-02 EP EP97117124A patent/EP0906759A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-30 DE DE69811253T patent/DE69811253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-30 ES ES98954302T patent/ES2191350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 EP EP98954302A patent/EP1019062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 CA CA002304821A patent/CA2304821C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-30 AU AU11483/99A patent/AU738479B2/en not_active Ceased
- 1998-09-30 WO PCT/EP1998/006214 patent/WO1999017781A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-30 AT AT98954302T patent/ATE232103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-30 KR KR10-2000-7003443A patent/KR100392207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-30 JP JP2000514652A patent/JP2001518511A/ja active Pending
- 1998-09-30 TR TR2000/00875T patent/TR200000875T2/xx unknown
- 1998-09-30 DK DK98954302T patent/DK1019062T3/da active
- 1998-09-30 US US09/508,714 patent/US6197759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 BR BR9813020-0A patent/BR9813020A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-30 CN CNB988094193A patent/CN1191070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 ZA ZA9808952A patent/ZA988952B/xx unknown
- 1998-10-02 AR ARP980104917A patent/AR013538A1/es unknown
-
2004
- 2004-03-22 JP JP2004082628A patent/JP2004217667A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1019062A1 (en) | 2000-07-19 |
| AU1148399A (en) | 1999-04-27 |
| CA2304821C (en) | 2005-08-02 |
| KR20010030822A (ko) | 2001-04-16 |
| ES2191350T3 (es) | 2003-09-01 |
| BR9813020A (pt) | 2000-08-15 |
| EP0906759A1 (de) | 1999-04-07 |
| ATE232103T1 (de) | 2003-02-15 |
| CA2304821A1 (en) | 1999-04-15 |
| DK1019062T3 (da) | 2003-05-26 |
| TR200000875T2 (tr) | 2000-11-21 |
| EP1019062B1 (en) | 2003-02-05 |
| CN1271289A (zh) | 2000-10-25 |
| DE69811253T2 (de) | 2003-12-04 |
| AR013538A1 (es) | 2000-12-27 |
| JP2004217667A (ja) | 2004-08-05 |
| ZA988952B (en) | 2000-04-03 |
| KR100392207B1 (ko) | 2003-07-23 |
| JP2001518511A (ja) | 2001-10-16 |
| WO1999017781A1 (en) | 1999-04-15 |
| AU738479B2 (en) | 2001-09-20 |
| US6197759B1 (en) | 2001-03-06 |
| DE69811253D1 (de) | 2003-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1168702C (zh) | 酰基-二肽类化合物,其制备方法以及含有前述化合物的药物组合物 | |
| CN1035617C (zh) | N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物 | |
| CN1247575C (zh) | 磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉 | |
| CN1105558C (zh) | 2,2－二氯烷羧酸、它们的制备方法、含有它们的药物以及它们在治疗耐胰岛素性中的应用 | |
| CN1652769A (zh) | 氟羟吲哚的磷酸酯前体药物 | |
| CN1639159A (zh) | N－氨基乙酰基－吡咯烷－2－腈和它们作为ddp－iv抑制剂的用途 | |
| CN1832742A (zh) | 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物 | |
| CN1688548A (zh) | 喹啉抗生素中间体的制备方法 | |
| CN1960965A (zh) | 氨基－烷氧基－庚酸烷基酯的合成 | |
| CN1560035A (zh) | 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物 | |
| CN1257152C (zh) | 用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂 | |
| CN1827634A (zh) | 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途 | |
| CN1026589C (zh) | 制备3r，4r-乙基-[(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮的n-取代的衍生物的方法 | |
| CN1108657A (zh) | 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| CN1703394A (zh) | 脂肪醇的碱性酯及它们作为抗炎药或免疫调节剂的用途 | |
| CN1191070C (zh) | 成骨细胞特异性促细胞分裂剂和含有这种化合物的药物 | |
| CN1681519A (zh) | 含有作为活性成分的α－糖基神经酰胺的丙型肝炎病毒抑制剂 | |
| CN1227259C (zh) | 用于治疗脂代谢紊乱的与胆汁酸相连的丙醇胺类衍生物 | |
| CN1275940C (zh) | 苯基烷氧基－苯基衍生物 | |
| CN1154632C (zh) | 新的氨基醇衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物 | |
| CN1106001A (zh) | 乳醇衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1079397C (zh) | 作为内皮素拮抗剂的4－(苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基)－吡咯烷－3－羧酸衍生物 | |
| CN1117496A (zh) | 糖脂类似物 | |
| CN1594354A (zh) | 齐墩果酸偶联衍生物及其药物用途 | |
| CN1102645A (zh) | 杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |