CN1154632C - 新的氨基醇衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物：其中：R1＝氢或甲基；R2＝具有1-10个碳原子的低级直链或支链烷基；R3＝氢或低级烷基；n＝0-12；R4＝具有6-24个碳原子的烷基、链烯基或炔基；及其制备方法以及含有这些化合物的用于治疗骨质疏松的药物。

Description

新的氨基醇衍生物、其制备方法 和含有这些化合物的药物
本发明涉及新的氨基醇衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物。
在健康的个体中，骨的合成代谢和分解代谢过程几乎是平衡的，即成骨细胞和破骨细胞的活性是平衡的。然而，如果该平衡被破坏，破骨细胞占优势和/或成骨细胞占优势时，骨质降低并在骨的结构和功能上有消极的改变。
以前，使用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素和二膦酸酯来治疗骨代谢紊乱。然而，这些物质的使用是受限制的并且不是在所有情况下都显示希望的效果。所以，对骨形成有刺激作用的并且另外有助于已经降低的骨质改善的化合物对于治疗骨代谢紊乱是极其重要的。欧洲专利申请EP-A-625522和EP-A-524023描述了用于治疗骨质疏松的具有骨合成代谢作用的物质。
令人惊奇的是，现已发现本发明的氨基醇衍生物具有刺激骨形成的作用并因此适于广泛治疗骨代谢紊乱。它们特别适于骨形成被破坏的情况，即适于治疗骨骼系统的骨质稀少的疾病，如骨质疏松包括成骨不全，而且在骨折愈合、骨合成、假关节和骨移植的安置中也维持骨的再生和骨诱导作用，如在矫形外科和使牙正常的适应症中。
基于这些特征，它们也可用于预防骨质疏松。
由于它们对骨代谢的影响，它们还形成了治疗类风湿关节炎、骨关节炎和退化性关节病的基础。
本发明涉及通式(I)的新的化合物及其可药用盐和光学异构体
Figure C9619979000051
其中
R1＝氢或甲基
R2＝具有1-10个碳原子的低级直链或支链烷基
R3＝氢或低级烷基
n＝0-12
R4＝具有6-24个碳原子的烷基、链烯基或炔基
其中当R4表示烷基时，-(CH2)n-R4不可以是具有8、10、12、14或16个碳原子的直链烷基，
并且当R2表示甲基或异丁基时，-(CH2)n-R4不可以是(全顺式的4，7，10，13)-十八碳四烯。
在EP-A-208961中，描述了式(I)的氨基醇衍生物，其中R1表示氢或甲基，R3表示氢，R2表示甲基或异丙基并且其中-(CH2)n-R4表示具有14个碳原子的直链烷基链。在J.Med.Chem.35，2939-51(1995)中，描述了式(I)氨基醇衍生物，其中R1、R3表示氢，R2表示甲基或异丁基并且其中-(CH2)n-R4表示具有14个碳原子的直链烷基链。在Biochem.J.288，167-73(1992)中描述了式(I)化合物，其中R1、R3表示氢，R2表示异丁基并且其中-(CH2)n-R4表示具有10个碳原子的直链烷基链。在J.Lipid Res.13(1)，86-91(1972)和DE-A-3418525中，描述了式(I)化合物，其中R1、R3表示氢，R2表示乙基并且其中-(CH2)n-R4表示具有8、10、12、14和16个碳原子的直链的烷基链。所有化合物都被描述为中间体产物而没有可用作药物的信息。在Life Sci.56(23/24)，2041-8(1995)中描述R1、R3为氢、R2为甲基或异丁基并且其中-(CH2)n-R4为(全顺式的4，7，10，13)-十八四烯的式(I)化合物作为cannabinoid受体配体。
所以，含有式I化合物及其可药用盐和光学异构体的药物也是本发明的一个主题，
Figure C9619979000061
其中
R1＝氢或甲基
R2＝具有1-10个碳原子的低级直链或支链烷基
R3＝氢或低级烷基
n＝0-12
R4＝具有6-24个碳原子的烷基、链烯基或炔基
在所有情况下，低级烷基都表示直链或支链C1-C6烷基基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基，特别是甲基、乙基、丙基和丁基。
在所有情况下，烷基都表示直链或支链C6-C18烷基基团如己基、异己基、2，2-二甲基己基、5-甲基己基、庚基、异庚基、6-甲基庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、异十一烷基、十二烷基、异十二烷基、十三烷基、异十三烷基、十四烷基、异十四烷基、十五烷基、异十五烷基、十六烷基、异十六烷基、十七烷基、异十七烷基或十八烷基，特别是庚基、癸基和十二烷基。
在所有情况下，链烯基都表示单不饱和的或多不饱和的、可以是取代或未取代的、具有6-20个碳原子的残基，如Δ1-己烯基、Δ1-辛烯基、Δ9-壬烯基、Δ1-癸烯基、Δ10-癸烯基、Δ1，4-癸二烯基、Δ1，4，7-癸三烯基、Δ1，4，7，10-十六四烯基、Δ1-十二烯基、Δ5-十二烯基、Δ1，4-十一碳二烯基、Δ14-十四烯基，特别是Δ1-癸烯基、Δ1，4-癸二烯基、Δ1，4，7-癸三烯基，其中双键可以是顺式或反式并且在多不饱和的化合物情况下，所有组合都是可能的。
在所有情况下，炔基都表示单不饱和的或多不饱和的、可以是取代或未取代的、具有6-20个碳原子的残基如Δ1-癸炔基、Δ1-壬炔基、Δ1，3-十四碳二炔基、Δ1，3-十六碳二炔基、Δ1，3-十八碳二炔基，特别是Δ1-癸炔基。
通式(I)的化合物含有至少一个不对称碳原子，所以，通式(I)的光学活性化合物也是本申请的一个主题。
通式(I)的化合物通过已知的形成羧酸酰胺的方法由下列反应来获得：通式(II)的氨基醇
其中R1、R2和R3定义同上
和通式(III)的羧酸衍生物反应
Figure C9619979000082
其中R4和n定义同上并且X可为羟基或活性基团，因此如果X为羟基，羧基可通过碳化二亚胺法活化，而如果X表示活性基团，可以考虑混合酐并且特别是与碳酸的低级烷基酯如乙基或异丙基酯或活性酯特别是对硝基苯基、2，4，5-三氯苯基、N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑的酯进行缩合，或者通过与通式(IV)的腈缩合
R4-(CH2)n+1-CN       (IV)
其中R4和n定义同上(cf.Liebigs Ann.Chem.986-96(1979))。
通式(II)的化合物通过已知的方法来产生，优选通过氨基酸还原来制备或它们是市售的。
通式(III)的化合物通过已知方法由通式(V)的化合物产生
R4-(CH2)n+1-COOH     (V)
其中R4和n定义同上。
通式(IV)的化合物通过合成腈的已知方法来产生或它们是市售的。
通式(V)的化合物通过链伸长或羧酸合成的已知方法来产生或它们是市售的。
式(I)化合物的纯对映体可通过使用光学活性的氨基醇来获得，所述的氨基醇可通过已知的方法产生，如通过与光学活性的酸形成盐再经经典的外消旋体拆开或通过光学活性的氨基酸还原。
式(I)化合物以在所有常用的无毒可药用载体物质、辅助剂和添加剂中的液体、固体或气雾剂形式可经口腔、肠、肠胃外、局部、鼻、肺或直肠使用。式(I)化合物也可局部用于骨上或骨中(可能在外科手术中进行)。在这一点上，术语肠胃外包括皮下、静脉和肌内给药或输注。使用的口服剂型有如片剂、胶囊、包衣片、糖浆、溶液、悬浮液、乳剂、酏剂等。它们可含有一种或多种选自下列物质的添加剂：如调味剂、甜味剂、染料和防腐剂。给药的口服形式包含活性组分和适用于生产片剂、胶囊剂、包衣片等的无毒可药用载体物质，例如碳酸钙碳酸钠、乳糖、磷酸钙、或磷酸钠；淀粉、山梨糖醇、甲基纤维素、滑石粉、高度分散的硅酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、花生油、橄榄油、石蜡、miglyol、明胶、琼脂、硬脂酸镁、蜂蜡、鲸蜡醇、卵磷脂、甘油、动物和植物脂肪、固体高分子聚合物(如聚乙二醇)。片剂、胶囊、包衣片等可由合适的包衣材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)来产生以防止在胃中不理想的副作用或通过在胃肠道中延迟吸收而增加作用的时间。作为注射介质，无菌可注射的水性或油性溶液或悬浮液是优选使用的，它们含有常用的添加剂如稳定剂和增溶剂。此添加剂如可以是水、等渗盐水溶液、1，3-丁二醇、脂肪酸(如油酸)、单酸甘油酯和甘油二酯或miglyol。在常温为固体的而在直肠温度下为液体的所有合适的无刺激的添加剂均可用于直肠使用如可可脂和聚乙二醇。喷雾使用时，使用常用的药用载体介质。含有常规药用添加剂的霜剂、酊剂、凝胶剂、溶液或悬浮剂等可外用。
直接用于骨上或骨中(可能通过外科手术进行)或者以溶液或悬浮液的形式完成或者通过输注或注射(优选为局部地)有利地结合在载体上。结合载体的式(I)化合物例如可作为凝胶剂、糊剂或作为植入物的包衣材料来给药。
生物相容的且优选生物可降解的材料被用作载体。优选的是，该材料本身另外诱导伤口愈合或骨生成。
局部使用时，优选将式(I)化合物包埋在聚合物凝胶或膜中来以这种方式使它们固定并且直接使用该制剂到被治疗的骨部位。此聚合物基质凝胶或膜例如包含甘油、甲基纤维素、透明质酸、聚乙烯氧化物和/或polyoxamers。胶原、明胶和海藻酸盐也是合适的并在例如WO93/00050和WO93/20859中进行了描述。聚合物还有聚乳酸(PLA)和乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLPG)(Hollinger等，J.Biodem.Mater.Res.17 71-82(1983))以及骨衍生物“demineralized bone matrix”(DBM)(Guterman等Kollagen Rel.Res.8 419-4319(1988))。用于如吸附TGFB的聚合物也是合适的并在EP-A-0616814和EP-A-0567391中进行了描述，并且按WO91/18558合成的骨材料也是合适的。
式(I)化合物的其它合适载体是常用于植入骨替代物或其它治疗活性物质的材料。此材料例如也基于硫酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石和聚酐。除了这些生物可降解的载体之外，不可生物降解但生物相容的载体也是合适的。此载体例如烧结的羟基磷灰石、生物玻璃、铝酸盐或其它陶瓷材料(如铝酸磷酸钙)。优选地，这些材料与生物可降解材料如特别是聚乳酸、羟基磷灰石、胶原或磷酸三钙结合使用。例如在美国专利4164560中描述了其他不可降解的聚合物。
特别优选的是使用在作用部位连续释放式(I)化合物的载体。例如Innovative Research of America，Toledo，Ohio，美国提供的缓释药丸在这一点上是特别合适的。特别优选使用以每天1-10mg/kg的日剂量使式(I)化合物释放数天的药丸，优选长达100天。
剂量取决于各种因素如给药方式、种类、年龄和/或个体状态。必须被给予的活性物质的日剂量为0.01mg到约100mg/kg体重，优选为0.1-10mg/kg体重并且可一次或分为几个剂量给药。
除了实施例中所述的化合物和结合由权利要求中所述的所有取代基的意义而衍生的化合物之外，下列氨基醇衍生物在本发明的意义上是优选的：
优选的化合物(PC)：
1.〔1-(羟甲基)-乙基〕-辛酰胺
2.〔1-(羟甲基)-丙基〕-辛酰胺
3.〔1-(羟甲基)-戊基〕-辛酰胺
4.〔1-(羟甲基)-乙基〕-7-甲基辛酰胺
5.〔1-(羟甲基)-丁基〕-7-甲基辛酰胺
6.〔1-(羟甲基)-丙基〕-7，7-二甲基辛酰胺
7.〔1-(羟甲基)-戊基〕-7，7-二甲基辛酰胺
8.〔1-(羟甲基)-乙基〕-壬酰胺
9. 〔1-(羟甲基)-丁基〕-壬酰胺
10.〔1-(羟甲基)-乙基〕-4-甲基壬酰胺
11.〔1-(羟甲基)-丙基〕-8-甲基壬酰胺
12.〔1-(羟甲基)-乙基〕-癸酰胺
13.〔1-(羟甲基)-丁基〕-癸酰胺
14.〔1-(羟甲基)-丙基〕-十一碳酰胺
15.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十一碳酰胺
16.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10-甲基十一碳酰胺
17.〔1-(羟甲基)-丁基〕-10-甲基十一碳酰胺
18.〔1-(羟甲基)-丙基〕-十二碳酰胺
19.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十二碳酰胺
20.〔1-(羟甲基)-戊基〕-11-甲基十二碳酰胺
21.〔1-(羟甲基)-丁基〕-11-甲基十二碳酰胺
22.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十三碳酰胺
23.〔1-(羟甲基)-戊基〕-12-甲基十三碳酰胺
24.〔1-(羟甲基)-乙基〕-十四碳酰胺
25.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十四碳酰胺
26.〔1-(羟甲基)-丁基〕-13-甲基十四碳酰胺
27.〔1-(羟甲基)-戊基〕-13-甲基十四碳酰胺
28.〔1-(羟甲基)-乙基〕-十五碳酰胺
29.〔1-(羟甲基)-丙基〕-十五碳酰胺
30.〔1-(羟甲基)-丁基〕-十五碳酰胺
31.〔1-(羟甲基)-丁基〕-14-甲基十五碳酰胺
32.〔1-(羟甲基)-戊基〕-14-甲基十五碳酰胺
33.〔1-(羟甲基)-乙基〕-十六碳酰胺
34.〔1-(羟甲基)-乙基〕-15-甲基十六碳酰胺
35.〔1-(羟甲基)-丙基〕-15-甲基十六碳酰胺
36.〔1-(羟甲基)-戊基〕-15-甲基十六碳酰胺
37.〔1-(羟甲基)-乙基〕-十七碳酰胺
38.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十七碳酰胺
39.〔1-(羟甲基)-丙基〕-16-甲基十七碳酰胺
40.〔1-(羟甲基)-戊基〕-16-甲基十七碳酰胺
41.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十八碳酰胺
42.〔1-(羟甲基)-丁基〕-17-甲基十八碳酰胺
43.〔1-(羟甲基)-戊基〕-17-甲基十八碳酰胺
44.〔1-(羟甲基)-乙基〕-十九碳酰胺
45.〔1-(羟甲基)-戊基〕-十九碳酰胺
46.〔1-(羟甲基)-乙基〕-18-甲基十九碳酰胺
47.〔1-(羟甲基)-乙基〕-二十碳酰胺
48.〔1-(羟甲基)-丁基〕-二十碳酰胺
49.〔1-(羟甲基)-丁基〕-19-甲基二十碳酰胺
50.〔1-(羟甲基)-乙基〕-二十一碳酰胺
51.〔1-(羟甲基)-丙基〕-二十二碳酰胺
52.〔1-(羟甲基)-戊基〕-二十三碳酰胺
53.〔1-(羟甲基)-戊基〕-二十四碳酰胺
54.〔1-(羟甲基)-丁基〕-二十七碳酰胺
55.〔1-(羟甲基)-戊基〕-二十七碳酰胺
56.〔1-(羟甲基)-戊基〕-二十六碳酰胺
57.〔1-(羟甲基)-乙基〕-二十七碳酰胺
58.〔1-(羟甲基)-丙基〕-二十八碳酰胺
59.〔1-(羟甲基)-丁基〕-三十碳酰胺
60.〔1-(羟甲基)-戊基〕-庚烯酰胺
61.〔1-(羟甲基)-乙基〕-反式-9-十六碳烯酰胺
62.〔1-(羟甲基)-丙基〕-反式-9-十六碳烯酰胺
63.〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-9-十六碳烯酰胺
64.〔1-(羟甲基)-丙基〕-(全顺式-11，14，17)-二十碳三烯酰胺
65.〔1-(羟甲基)-丁基〕-(全顺式-11，14，17)-二十碳三烯酰胺
66.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-11，14，17)-二十碳三烯酰胺
67.〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-10-十七碳烯酰胺
68.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-10-十七碳烯酰胺
69.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-10-十九碳烯酰胺
70.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-3，顺式-6-壬二烯酰胺
71.〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-3，顺式-6-壬二烯酰胺
72.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-10-十五碳烯酰胺
73.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-10-十五碳烯酰胺
74.〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-12-十八碳烯酰胺
75.〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-13-十八碳烯酰胺
76.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-13-十八碳烯酰胺
77.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-7-十八碳烯酰胺
78.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-8-二十碳烯酰胺
79.〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-8-二十碳烯酰胺
80.〔1-(羟甲基)-乙基〕-反式-9-十四碳烯酰胺
81.〔1-(羟甲基)-丙基〕-反式-9-十四碳烯酰胺
82.〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-9-十四碳烯酰胺
83.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9，顺式-11-十八碳二烯酰胺
84.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
85.〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
86.〔1-(羟甲基)-丙基〕-反式-9-十八碳烯酰胺
87.〔1-(羟甲基)-丁基〕-反式-9-十八碳烯酰胺
88.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺
89.〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺
90.〔1-(羟甲基)-乙基〕-(全反式-9，11，13，15)-十八碳四烯酰胺
91.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全反式-9，11，13，15)-十八碳四烯酰胺
92.〔1-(羟甲基)-丁基〕-(全顺式-9，11，13，15)-十八碳四烯酰胺
93.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-9，11，13，15)-十八碳四烯酰胺
94.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-11-十八碳烯酰胺
95.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-11-十八碳烯酰胺
96.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-13-二十二碳烯酰胺
97.〔1-(羟甲基)-丙基〕-(全顺式-13，16，19)-二十二碳三烯酰胺
98.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-13，16，19)-二十二碳三烯酰胺
99.〔1-(羟甲基)-乙基〕-(全顺式-9，12，15)-十八碳三烯酰胺
100.〔1-(羟甲基)-乙基〕-(全顺式-8，11，14)-二十碳三烯酰胺
101.〔1-(羟甲基)-丙基〕-(全顺式-8，11，14)-二十碳三烯酰胺
102.〔1-(羟甲基)-丁基〕-(全顺式-8，11，14)-二十碳三烯酰胺
103.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-8，11，14)-二十碳三烯酰胺
104.〔1-(羟甲基)-乙基〕-反式-11-十八碳烯酰胺
105.〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-13-二十二碳烯酰胺
106.〔1-(羟甲基)-丙基〕-反式-9，反式-12-十八碳二烯酰胺
107.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-9-十四碳烯酰胺
108.〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-9-十四碳烯酰胺
109.〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-9-十四碳烯酰胺
110.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-9-十六碳烯酰胺
111.〔1-(羟甲基)-甲基丁基〕-顺式-9-十六碳烯酰胺
112.〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-9-十六碳烯酰胺
113.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10-十一碳烯酰胺
114.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-8，11，14)-二十碳三烯酰胺
115.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-11，顺式-14-二十碳二烯酰胺
116.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-11-二十碳烯酰胺
117.〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-11-二十碳烯酰胺
118.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-15-二十四碳烯酰胺
119.〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-15-二十四碳烯酰胺
120.〔1-(羟甲基)-戊基〕-11-十二碳烯酰胺
121.〔1-(羟甲基)-乙基〕-9-癸烯酰胺
122.〔1-(羟甲基)-丁基〕-16-十七碳烯酰胺
123.〔1-(羟甲基)-乙基〕-(全顺式-11，14，17)-二十碳三烯酰胺
124.〔1-(羟甲基)-丁基〕-(全顺式-11，14，17)-二十碳三烯酰胺
125.〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-11，14，17)-二十碳三烯酰胺
126.〔1-(羟甲基)-甲基丁基〕-顺式-13-二十碳烯酰胺
127.〔1-(羟甲基)-乙基〕-顺式-13，顺式-13-二十二碳二烯酰胺
128.〔1-(羟甲基)-丙基〕-(全顺式-7，10，13，16)-二十二碳四烯酰胺
129.〔1-(羟甲基)-乙基〕-22-二十三碳烯酰胺
130.〔1-(羟甲基)-乙基〕-9-十四碳炔酰胺
131.〔1-(羟甲基)-丁基〕-9-十四碳炔酰胺
132.〔1-(羟甲基)-乙基〕-13-二十碳炔酰胺
133.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10，12-二十九碳二炔酰胺
134.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10，12-十八碳二炔酰胺
135.〔1-(羟甲基)-戊基〕-10，12-十八碳二炔酰胺
136.〔1-(羟甲基)-丁基〕-9-十八碳炔酰胺
137.〔1-(羟甲基)-丙基〕-9-十八碳炔酰胺
138.〔1-(羟甲基)-甲基丁基〕-9-十八碳炔酰胺
139.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10-十一碳炔酰胺
140.〔1-(羟甲基)-丁基〕-10，12-二十三碳二炔酰胺
141.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10，12-二十五碳二炔酰胺
142.〔1-(羟甲基)-乙基〕-10，12-二十七碳二炔酰胺
下列实施例显示可用于合成本发明化合物的方法的某些变化形式。然而，它们并不是用来限定本发明的主题。通过1H和可以使用也可以不使用的13C-NMR谱来确定化合物的结构。物质的纯度通过C、H、N元素分析以及薄层色谱来测定。
总的合成方法
总的合成方法A：
将25mmol式III羧酸溶于125ml THF。加入30mmol 1，1’-羰基-二咪唑后，回流沸腾10分钟。室温下加入50mmol式II氨基醇。再回流3小时后，真空浓缩。将残渣溶于乙醚，用水、0.5N NaOH和水洗涤。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。
总的合成方法B：
在-10℃下，将溶于25ml无水二氯甲烷的25mmol氯甲酸异丁酯溶液滴加到25mmol式III羧酸和25mmol三乙胺的100ml无水二氯甲烷溶液。15分钟后，滴加30mmol式II氨基醇和30mmol三乙胺的75ml无水二氯甲烷溶液。在-10℃下再搅拌30分钟后，缓慢加热到室温。真空浓缩反应混合物、溶于乙醚并用水、0.5N NaOH和水洗涤。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。
总的合成方法C：
在10℃下，将溶于30ml无水二氯甲烷的25mmol式III酰氯溶液滴加到25mmol式II氨基醇和25mmol三乙胺的100ml无水二氯甲烷溶液中。在室温下再搅拌48小时后，真空浓缩，残渣溶于乙醚并用水、0.5N HCl和饱和NaCl洗涤。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。
实施例1
R-N-〔1-(羟甲基)-丙基〕-二十碳酰胺
羧酸：二十烷酸
醇：R-2-氨基-1-丁醇
按总的合成方法A来制备。产率84％，无色晶体；Fp90-92℃
实施例2
R-N-〔1-(羟甲基)-丙基〕-(全顺式-9，12，15)-十八碳三烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：R-2-氨基-1-丁醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率61％，无色油状物。
实施例3
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-二十碳酰胺
羧酸：二十烷酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。产率65％，无色晶体。
实施例4
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-3，顺式-6-壬二烯酰胺
羧酸：顺式-3，顺式-6-壬二烯酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率35％，无色油状物。
实施例5
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-壬酰胺
羧酸：壬酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法A来制备。产率95％，无色晶体。
实施例6
R-N-〔1-(羟甲基)-3-甲基丁基〕-(全顺式-9，12，15)-十八碳三烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：R-2-氨基-4-甲基-1-戊醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率94％，无色油状物。
实施例7
R-N-〔1-(羟甲基)-丁基〕-(全顺式-9，12，15)-十八碳三烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：R-2-氨基-1-戊醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率86％，无色油状物。
实施例8
R-N-〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-3，顺式-6-壬二烯酰胺
羧酸：顺式-3，顺式-6-壬二烯酸
醇：R-2-氨基-1-丁醇合成顺式-3，顺式-6-壬二烯酸
顺式-3，顺式-6-壬二烯-1-醇(150mmol)溶于140ml丙酮并与14g三氧化铬和42ml水及12.6ml浓硫酸的混合物混合。室温反应6小时后，用70ml水稀释并用乙醚提取混合物。用苏打溶液提取合并的有机相，酸化苏打溶液并用二氯甲烷提取。硫酸镁干燥后浓缩而获得无色油状物(产率：54％)
按总的合成方法A来制备。产率95％，无色油状物。
实施例9
R-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-9，12，15)-十八碳三烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：R-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率48％，无色油状物。
实施例10
R-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：R-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率55％，无色油状物。
实施例11
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十六碳烯酰胺
羧酸：棕榈油酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率75％，无色油状物。
实施例12
S-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：油酸
醇：S-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率40％，无色无定型粉末。
实施例13
S-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-9-十八碳炔酰胺
羧酸：十八碳炔酸
醇：S-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率51％，无色晶体。
实施例14
R-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：油酸
醇：R-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率65％，无色结晶。
实施例15
S-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：反油酸
醇：S-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率55％，无色结晶。
实施例16
R-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-9-十八碳炔酰胺
羧酸：十八碳炔酸
醇：R-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率61％，无色结晶。
实施例17
R-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：反油酸
醇：R-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率54％，无色无定型粉末。
实施例18
R-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-二十碳酰胺
羧酸：二十烷酸
醇：R-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率49％，无色结晶。
实施例19
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十四碳烯酰胺
羧酸：9-十四烯酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率84％，无色油状物。
实施例20
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-9-十八碳炔酰胺
羧酸：十八炔酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率65％，无色油状物。
实施例21
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：反油酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率80％，无色油状物。
实施例22
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-9-十四碳炔酰胺
羧酸：十四碳炔酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率92％，无色油状物。
实施例23
S-N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：S-2-氨基-1-己醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)色谱层析来纯化。产率47％，无色油状物。
实施例24
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法B来制备。产率98％，无色油状物。
实施例25
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-6-庚烯酰胺
羧酸：6-庚烯酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法B来制备。产率92％，无色油状物。
实施例26
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：油酸
醇：2-氨基-1-己醇
按总的合成方法A来制备。产率78％，无色油状物。
实施例27
R-N-〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：R-2-氨基-1-丁醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯色谱层析来纯化。产率54％，无色油状物。
实施例28
S-N-〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺
羧酸：亚油酸
醇：S-2-氨基-1-丁醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯色谱层析来纯化。产率48％，无色油状物。
实施例29
N-〔1-(羟甲基)-乙基〕-反式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：反油酸
醇：2-氨基-1-丙醇
按总的合成方法B来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯色谱层析来纯化。产率72％，无色油状物。
实施例30
N-〔1-(羟甲基)-丁基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺
羧酸：油酸
醇：2-氨基-1-戊醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(3∶1)色谱层析来纯化。产率88％，无色油状物。
实施例31
N-〔1-(羟甲基)-乙基〕-9-十八碳炔酰胺
羧酸：十八碳炔酸
醇：2-氨基-1-丙醇
按总的合成方法C来制备。通过在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)色谱层析来纯化。产率68％，无色油状物。
实施例32
在由大鼠胎儿颅盖直接培养的成骨细胞的DNA合成试验中检查式(I)化合物。按照Pfeilschifter等在Endocrinology 126，703(1990)中描述的方法进行该试验。
通过用胶原酶顺序消化，从大鼠胎儿颅盖中分离原成骨细胞。在该过程中，获得5个细胞分步分离物。在体外培养收集的3-5细胞分步分离物。将该细胞在95％的相对空气湿度、5％CO2含量和37℃温度下在保温箱中进行培养。在第1、2和3传代培养物中测定试验物质。为了进行测定，使用试验物质之前至少76小时在微滴定板中以每孔7×103个细胞(在100μl的培养基中)的细胞数目接种细胞。使用MEMDulbecco(加4.5g/l葡萄糖加3.7g/l NaHCO3，没有谷氨酰胺)作为培养基，其中已加有5％胎牛血清(FCS)和5000U/ml青霉素/链霉素。临在将试验化合物加到细胞培养物中之前，用含有1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)(代替FCS)的培养基代替原来的培养基。以所需浓度将试验物质加到含有BSA的培养基中。0.1-0.2ng/ml浓度的TGFβ1(转换生长因子β1)作为阳性对照也进行试验。每个(阳性)对照或物质浓度测定三次。将细胞培养物与试验物质一起培养24小时，在最后3小时另外还存在有胸苷探子(1μCi甲基-3H-胸苷的20μl PBS溶液)。在培养期结束时，用0.9％盐水溶液洗涤细胞培养物3次，然后分别与100μl液体闪烁剂混合(OptiPhase Supermix TM)。此后在液体闪烁计数器(1450 MicroBeta)中以cpm测量结合在DNA中的放射活性。仅接收含有BSA的介质的细胞培养物作为对照(100％)。
表I：与对照(100％)比较的大鼠胎儿颅盖原成骨细胞DNA的合成速度的百分比
化合物   实施例   1μg/ml
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-(全顺式-9，12，15)-十八碳三烯酰胺     9     367
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺     10     475
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十六碳烯酰胺     11     191
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十四碳烯酰胺     19     298
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十八碳炔酰胺     20     250
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-反式-9-十八碳烯酰胺     21     188
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺     24     223
N-〔1-(羟甲基)-戊基〕-顺式-9-十八碳烯酰胺     26     296
N-〔1-(羟甲基)-丙基〕-顺式-9，顺式-12-十八碳二烯酰胺     27     252

Claims (6)

1、式(I)化合物及其可药用盐和光学异构体在生产治疗骨病的药物制剂中的应用，
其中
R1＝氢或甲基
R2＝具有1-10个碳原子的低级直链或支链烷基
R3＝氢或具有1～6个碳原子的低级烷基
n＝0-12
R4＝具有6-24个碳原子的烷基、链烯基或炔基。
2、药物制剂，其中除含有常用的载体和辅助物质外，还含有至少一种式IA化合物及其可药用盐和光学异构体
其中
R1＝氢或甲基
R2＝具有1-10个碳原子的低级直链或支链烷基
R3＝氢或具有1～6个碳原子的低级烷基
n＝0-12
R4＝具有6-24个碳原子的烷基、链烯基或炔基
条件是当
R2表示甲基时，-(CH2)n-R4不可以是(全顺式的4，7，10，13)-十八碳四烯或(全顺式的3，6，9，12)-十八碳四烯且不可以是具有6或14个碳原子的直链，并且
当R4表示烷基时，-(CH2)n-R4不可以是具有6、8、10、12、14或16个碳原子的直链烷基。
3、式IB化合物及其可药用盐和光学异构体
Figure C9619979000031
其中
R1＝氢或甲基，其中在R2为甲基的情况下R1为氢
R2＝具有1-10个碳原子的低级直链或支链烷基
R3＝氢或具有1～6个碳原子的低级烷基
n＝0-12
R4＝具有6-24个碳原子的烷基、链烯基或炔基
其中当R4表示烷基时，-(CH2)n-R4不可以是具有6、8、10、12、14或16个碳原子的直链烷基
并且当R2表示甲基、异丙基或异丁基时，-(CH2)n-R4不可以是(全顺式的4，7，10，13)-十八碳四烯或(全顺式的3，6，9，12)-十八碳四烯并且不可以是具有6、10或14个碳原子的直链。
4、制备权利要求3所要求的式IB的化合物的方法
Figure C9619979000032
其中将式IIB化合物
Figure C9619979000041
其中R1和R2定义同上，以公知的方式与
(a)式III化合物反应
其中R4和n定义同上且X表示活化基团
或与
(b)式IV化合物反应
R4-(CH2)n+1-CN    (IV)
其中R4和n定义同上
然后任选地将所得的化合物转化为其它式IB化合物、可药用盐或光学异构体。
5、除含有常用的载体和辅助物质外还含有至少一种权利要求3所要求的式IB化合物的药物制剂。
6、权利要求3所要求的式IB化合物用于生产治疗骨病的药物制剂的应用。
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