KR20010030822A - 골아세포-특이적 마이토젠 및 이러한 화합물을 함유하는약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골질 대사 질병 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 생체내에서 대사하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 약학적으로 안전한 염, 광학적 활성 형태, 라세메이트 및 이의 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1는 6 내지 24의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
n는 0 내지 12이고;
X는 산소 또는 NH이다.
Description
건강한 개인에서, 골질의 형성 및 분해 과정은 실질적으로 평형상태이다. 즉, 골아세포 및 파골세포의 활성이 균형잡혀 있다. 그러나, 이런 평형상태가 파골세포에는 유리하고/하거나 골아세포에는 불리하도록 파괴되는 경우, 결과적으로 골질 질량의 감소 및 골질 구성 및 작용의 부정적인 변화가 일어날 것이다.
이제까지, 골질 재흡수 저해제 예를 들면, 에스트로겐, 칼시토닌 및 비스포스포네이트가 골질 대사 질병의 치료에 우선적으로 사용되었다. 그러나, 이런 물질의 사용은 제한되고 추가로, 모든 경우에 있어서 바람직한 효과를 보이지는 않았다. 그러므로, 골질 형성에 촉진 효과를 갖고, 이미 감소된 골질 질량을 증가시키는데 기여하는 화합물이 골질 대사 질병의 치료에 특히 중요하다. 유럽 특허원 제 EP-A-625,522 호 및 EP-A-524,023 호에 골다공증 치료를 위한 골합성 효과를 갖는 물질이 개시되어 있다.
리소포스파티딜산(LPA; lysophosphatidylic acid)은 다양한 조직 및 세포 유형에서 세포내 지질 전달자로서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(J. Biol. Chem. 270(22), 12949-52, 1995; Curr. Opin. Cell. Biol. 7(2), 203-10, 1995).
놀랍게도, 본 발명의 리소포스파티딜산 유도체는 골질 형성을 촉진시키는 효과를 가지며, 그러므로 골질 대사 질병의 일반적인 치료에 적합한 것으로 알려졌다. 특히, 이들은 골질 형성이 파괴되는 경우에 매우 잘 사용될 수 있는데 즉, 골격 전신의 골감소증 질병, 예를 들면 불완전골형성증과 같은 골다공증의 치료뿐만 아니라, 정형외과적 및 치과교정적 증후, 좌상 치료와 같은 골질 재생의 국소 촉진, 골접합술, 가관절 및 혼입되는 골질 이식물에 특히 적합하다.
또한, 골질 대사에 대한 그들의 영향 때문에 본 발명의 리소포스파티딜산 유도체를 활성 물질로서 함유한 약물은 류마티스 관절염, 골관절염 및 퇴화성 관절염의 국소 및 전신 치료를 위한 기초를 구성한다.
본 발명은 화학식 I의 골아세포-특이적 마이토젠성 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 약물에 관한 것이다:
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 리소포스파티딜산 유도체 화합물 및 생체내에서 대사되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 이의 염, 에스테르, 광학적 활성 형태, 라세메이트 및 유도체, 및 약물의 제조에서의 하기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1는 6 내지 24의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케틸 또는 알키닐이고;
n는 0 내지 12이고;
X는 산소 또는 NH이고 단, X 가 산소인 경우, -(CH2)n-CH3기의 n이 7, 9, 11, 13, 또는 15가 아니고,
단, 화합물 (모두-시스-5,8,11,14)-에이코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, (모두-시스-9,12,15)-옥타데카트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르 또는 시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르를 제외한다.
X가 산소이고, -(CH2)n-CH3에서 n은 13인 상기 화합물을 합성하는 방법은 잘 공지되어 있다(예를 들면, Chem. Ber. 71, 1075 (1938), Hoppe- Seyler's Z. Physiol. Chem. 347, 94-101 (1966)). X가 산소이고, -(CH2)n-CH3에서 n은 15인 상기 화합물을 합성하는 방법은 잘 공지되어 있다(예를 들면, Chem. Phys. Lipid 1, 317 (1966/67)). X가 산소이고, -(CH2)n-CH3에서 n이 7인 상기 화합물을 함성하는 방법은 잘 공지되어 있다(예를 들면, Chem. Phys. Lipids 18, 316 (1977)).
화합물 (모두-시스-5,8,11,14)-에이코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르 및 (모두-시스-9,12,15)-옥타데카트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르는 분리된 래트 대장의 수축에 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다(J. Pharm. Pharmacol. 43, 774-78 (1991)). X가 산소이고, -(CH2)n-CH3에서 n이 9, 11, 13, 15인 화합물뿐만 아니라 시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, 및 (모두-시스-9,12,15)-옥타데카트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르의 혈관 압력에 대한 효과가 개시되어 있다(Arzneim. Forsch. 35, 587-92 (1985)).
각각의 알킬은 직쇄 또는 분지된 C6-C18알킬기인데, 예를 들면, 헥실, 이소헥실, 2,2-디메틸헥실, 5-메틸헥실, 헵틸, 이소헵틸, 6-메틸헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실, 운데실, 이소운데실, 도데실, 이소도데실, 트리데실, 이소트리데실, 테트라데실, 이소테트라데실, 펜타데실, 이소펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 이소헵타데실, 또는 옥타데실이고, 특히 헵틸, 데실 및 도데실이다.
각각의 알케닐은 6 내지 20 탄소 원자와 하나 이상의 불포화를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 잔기이고, 예를 들면, Δ1-헥세닐, Δ1-옥테닐, Δ9-노네닐, Δ1-데세틸, Δ10-데세닐, Δ1,4-데카디에닐, Δ1,4,7-데카트리에닐, Δ1,4,7,10-헥사데카테트라에닐, Δ1-도데세닐, Δ5-도데세닐, Δ1,4-운데카디에닐, Δ14-테트라데세닐이고, 특히 Δ1-데세닐, Δ1,4-데카디에닐, Δ1,4,7-데카트리에닐이며, 이때 이중결합은 시스 또는 트란스일 수 있고, 모든 조합이 다중 불포화를 갖는 화합물내에서 가능하다.
각각의 알키닐은 6 내지 20 탄소 원자와 하나 이상의 불포화를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 잔기이고, 예를 들면 Δ1-데시닐, Δ1-노니닐, Δ1,3-테트라데카디인일, Δ1,3-헥사데카디인일, Δ1,3-옥타데카디인일이고, 특히 Δ1-데시닐이다.
X가 NH인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 사용가능한 염의 예는 생리학적으로 허용가능한 무기산 예를 들면, 염산, 황산, 아황산 또는 인산, 또는 유기산 예를 들면, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 또는 살리실산과의 염이다. 유리된 카복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 생리학적으로 허용가능한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이런 염의 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 알킬암모늄 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 테트라메틸암모늄 염이다.
화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 비대칭적 탄소 원자를 함유하고, 그러므로 본원에서는 또한 화학식 I의 광학적 활성 화합물에 관해 개시하고 있다.
X가 산소인 화학식 I의 화합물의 순수한 거울상이성질체는 구입하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 광학적 활성 알콜을 사용하여 예를 들면 광학적 활성 산을 사용한 염 형성을 통한 통상적인 라세메이트 용해에 의해 수득된다.
X가 NH인 화학식 I의 화합물의 순수한 거울상이성질체는 구입하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 광학적 활성 아미노알콜, 예를 들면 광학적 활성 산을 사용한 염 형성을 통한 통상적인 라세메이트 용해에 의해, 또는 광학적 활성 아미노산의 환원에 의해 수득된다.
X가 산소인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물에서 보호기 R2를 제거함으로써 당분야에 공지된 방법에 따라 제조된다:
상기 식에서,
R2는 하이드록실기에 통상적으로 사용되는 보호기이다.
화학식 II의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 따라 제조되고, 바람직하게는 하기 화학식 III의 알콜을 하기 화학식 IV의 카복실산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 생성함에 의해 제조된다:
상기 식에서,
R3및 R4는 하이드록실기에 통상적으로 사용되는 보호기이고, 바람직하게는 1,2-디올을 위한 보호기 예를 들면, 환형 아세탈 및 케탈이고;
R1및 n은 상기 정의된 바와 같고;
Y는 하이드록시 또는 활성화기일 수 있으며, Y가 하이드록시인 경우, 카복실기의 활성은 카보디이미드 방법에 따라 수행될 수 있고, Y가 활성화기인 경우, 특히 탄산 저급 알킬 에스테르 예를 들면, 에틸 또는 이소부틸 에스테르, 또는 활성 에스테르(특히 p-니트로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, N-하이드록시숙신이미드, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르)와의 혼합된 무수물이 이 목적을 위해 가능하다.
화학식 III의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 따라 제조되고, 바람직하게는 보호기를 글리세롤에 도입하여 제조하거나 또는 구매할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물부터 출발하는 공지된 방법에 의해 제조된다:
상기 식에서,
R1및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 쇄연장 또는 카복실산 합성의 공지된 방법에 의해서 제조되거나 또는 구매할 수 있다.
보호기 R3및 R4를 제거함으로써, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물로 전환된다:
화학식 VII의 화합물에서, 2개의 하이드록실기는 통상적인 하이드록실 보호기 R2및 R6를 도입함으로써, 바람직하게는 제 1 하이드록실 작용기에 트리틸기(R6)를 도입하고, 제 2 하이드록실기에 벤조에이트 또는 실릴 보호기 예를 들면, 3차-부틸디페닐실릴(R2)을 도입함으로써 직교형으로 보호되어 하기 화학식 III의 화합물을 생성한다:
먼저, 하기 화학식 VIII의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 따라 선택적으로 탈보호되고, 이어서 포스포러스 옥시클로라이드와 반응하여 화학식 II의 화합물로 전환된다.
X가 NH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물에서 R2보호기를 제거하여 당분야에 공지된 방법에 따라 제조된다:
상기 식에서,
R2는 하이드록실기에 통상적으로 사용되는 보호기이다.
화학식 IX의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 따라, 바람직하게는 하기 화학식 X의 아민을 하기 화학식 IV의 카복실산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 생성함으로써 제조된다:
화학식 IV
상기 식에서,
R7및 R8는 독립적으로 수소 또는 하이드록실기에 통상적으로 사용되는 보호기이고, 바람직하게는 1,2-디올을 위한 보호기, 예를 들면, 환형 아세탈 및 케탈이고;
R1, n 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
R7및 R8이 수소인 경우, 화학식 XI의 화합물은 X로 산소를 사용함으로써 화학식 VII의 화합물의 추가 반응에서 상기 언급한 방법과 유사하게 수득된다.
R7및 R8이 직교형 보호기가 아닌 경우, 보호기는 먼저 통상적인 방법에 따라 제거되고, R7및 R8이 수소인 경우와 같이 추가로 진행된다.
R7및 R8이 직교형 보호기인 경우, 제 1 하이드록실기는 우선적으로 선택적 탈보호되고, 이어서 포스포러스 옥시클로라이드와 반응하여 화학식 IX(이때, R2는 R7임)의 화합물을 생성한다.
화학식 I의 화합물의 제조에, 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하는 대신, 하기 화학식 XII의 적합하게 보호된 염화인산염을 사용하고, 이때 통상적인 보호기, 특히 R9및 R10에 사용되는 메틸, 에틸 또는 아릴이 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응할 수 있다:
상기 식에서,
R2는 하이드록실 보호기, 바람직하게는 벤조에이트 또는 실릴 보호기이다. 화학식 XII의 화합물은 통상적으로 시판되거나 또는 문헌(Houben-Weyl)의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 따라 보호기 R9및 R10를 제거함으로써 수득된다.
보호기 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10로서, 원칙적으로는 하이드록실기에 적합한 모든 공지된 보호기가 문헌[Th. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edn., 1991, J. Wiley＆Sons.]에 개시된 바와 같이 가능하다. 도입 및 제거가 본원에 개시된 통상적인 방법에 따라 수행된다.
화학식 I의 화합물은 모든 통상적인 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 첨가제내에서 경구, 장내, 비경구, 국소, 비강, 폐, 또는 직장 경로로 액체 또는 고체 형태 또는 에어로졸로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 골질 상/내에 국소적으로 적용될 수 있다(선택적으로 외과적인 수술과 함께). 용어 "비경구"는 피하, 정맥 또는 근육내 공급 또는 주입을 포함한다. 경구 투여 형태는 예를 들면, 정제, 캡슐, 피복된 정제, 시럽, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르등일 수 있으며, 이는 예를 들면 향료 물질, 감미료, 착색제 및 방부제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 활성 성분을 정제, 캡슐, 피복된 정제등의 제조에 적합한 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨이고; 전분, 만니톨, 메틸셀룰로즈, 활석, 고분산 규산, 고분자량 지방산(예를 들면, 스테아르산), 낙화생유, 올리브유, 파라핀, 미글리올, 젤라틴, 아가-아가(agar-agar), 마그네슘 스테아린산염, 밀납, 세틸 알콜, 레시틴, 글리세롤, 동물성 및 식물성 지방, 고형 고분자량 중합체(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)와 함께 포함한다. 정제, 캡슐, 피복된 정제등에 글리세릴 모노스테아린산염 또는 글리세릴 디스테아린산염과 같은 적합한 피복을 제공하여 위에서 바람직하지 않은 부작용을 방지하거나, 위장관에서의 흡수를 지연시켜 활성을 연장시킬 수 있다. 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 주입 매질로 사용하기에 바람직한데, 이는 안정제 또는 용해제와 같은 통상적인 첨가제를 포함한다. 이런 첨가제는 예를 들면, 물, 등장 염수 용액, 1,3-부탄디올, 지방산(예를 들면, 올레산) 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 또는 미글리올일 수 있다. 직장 투여를 위해서는, 일반적인 온도에서 고형이고 직장 온도에서는 액체인 모든 적합한 비자극성 첨가제, 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 에어로졸 투여를 위해서, 약학적으로 통상적인 담체 매질이 사용된다. 외부 적용을 위해서, 크림, 팅크, 겔, 용액 또는 현탁액등이 약학적으로 통상적인 첨가제와 함께 사용된다.
투여량은 여러 가지 요인 예를 들면, 적용방식, 종, 나이 및/또는 개인적인 조건에 의존할 수 있다. 매일 또는 간격을 두고 투여되는 투여량은 대략 1 내지 1000㎎/사람, 바람직하게는 대략 10 내지 250㎎/사람이고, 한번에 주입되거나 여러번에 걸쳐서 분배될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 골질 상/내에 국소적으로 적용될 수 있다(선택적으로 외과적인 수술과 함께). 골질 상/내에 직접적인 적용(선택적으로 외과적인 수술과 함께)은 용액 또는 현탁액에서, 주입 또는 주사에 의해 편리하게, 국소적 또는 담체-결합에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 담체-결합된 화합물은 겔, 페이스트, 고체 또는 이식물상의 피복일 수 있다.
담체로서, 생체적합성 및 바람직하게는 생분해성 물질이 사용된다. 바람직하게는, 물질 그 자체가 상처 치료 또는 골형성을 추가 유발할 수 있다.
국소적인 적용의 경우, 중합성 겔 또는 필름중에 화학식 I의 화합물을 끼워넣어, 이들을 부동화시키고, 이런 제제를 치료하려는 골질의 영역에 직접적으로 적용하는 것이 바람직하다. 이들 중합성 염기 겔 또는 필름은 예를 들면, 글리세롤, 메틸셀룰로스, 하이알루론산, 폴리에틸렌 산화물 및/또는 폴리옥사머로 구성된다. 콜라겐, 젤라틴 및 알지네이트가 또한 적합하고 예를 들면, 국제 특허 공개 공보 제 WO 93/00050 호 및 제 WO 93/20859 호에 개시되어 있다. 다른 중합체는 폴리락트산(PLA; polylactic acid) 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLPG) (홀링거(Hollinger)등의 문헌[J. Biomed. Mater. Res. 17, 71-82 (1983)]), 및 "탈미네랄화 골질 매트릭스(DBM; demineralized bone matrix)" 골질 유도체(구테만(Guterman)등의 문헌[Kollagen Rel. Res. 8, 419-4319 (1988)])이다. 예를 들면 TGFβ의 흡수에 사용되는 중합체가 또한 적합하고, 유럽 특허 제 EP-A 0,616,814 호 및 제 EP-A 0,567,391 호에 개시되어 있으며 국제 특허 공개 공보 제 WO 91/18558 호에 따른 합성 골질 매트릭스도 또한 적합하다.
골질 치환체 또는 다른 치료상의 활성 물질 이식의 경우에 통상적으로 사용되는 물질이 화학식 I의 화합물을 위한 담체로서 또한 적합하다. 이런 담체는 또한 예를 들면, 황산칼슘, 인산삼칼슘, 하이드록시아파타이트 및 이의 생분해성 유도체 및 다중무수물에 근거한다. 이런 생분해성 담체는 별개로, 생분해성은 아니지만, 생체적합성인 것도 또한 적합하다. 예를 들면, 이런 담체는 소결된 하이드록시아파타이트, 생유리, 알루민산염 또는 다른 세라믹 물질(예를 들면, 인산알루미늄칼슘)이다. 이런 물질은 상기 생분해성 물질, 예를 들면 특히, 폴리락트산, 하이드록시아파타이트, 콜라겐 또는 인산삼칼슘과의 조합으로 사용된다. 예를 들면, 다른 비분해성 중합체가 미국 특허 제 4,164,560 호에 개시되어 있다.
활성의 부위에서 화학식 I의 화합물을 연속적으로 방출하는 담체를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이런 목적에 특히 적합한 것은 예를 들면, 미국 오하이오주 톨레도 소재의 이노베이티브 리서치 오브 아메리카(Innovative Research of America)의 "서방형 펠렛"이다. 화학식 I의 화합물을 사용이 며칠간에 걸쳐, 바람직하게는 100일 이하동안, 하루당 1 내지 100㎎/㎏의 일일 투여량으로 방출하는 펠렛의 사용이 특히 바람직하다.
투여량은 여러 가지 요인 예를 들면, 적용방식, 종, 나이 및/또는 개인적인 조건에 의존할 수 있다. 매일 투여되는 활성물질의 투여량은 대략 0.01㎎ 내지 약 100㎎/㎏ 중량, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏ 중량이고, 한번에 적용되거나 여러번에 걸쳐서 분배될 수 있다.
실시예에 언급된 화합물 및 청구항에 언급된 치환체의 모든 조합에 의해 유도될 수 있는 화합물과는 별개로, 하기 리소포스파티딜산 유도체 뿐만 아니라 이들의 나트륨 및 칼슘 염이 본 발명의 의도에 바람직하다.
바람직한 화합물(PC; preferred compounds)
(1) 옥탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(2) 7-메틸옥탄산 2-하이드록시-3-포스포옥시프로필 에스테르
(3) 7,7-디메틸옥탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(4) 노난산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(5) 4-메틸노난산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(6) 8-메틸노난산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(7) 운데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(8) 10-메틸운데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(9) 11-메틸도데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(10) 트리데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(11) 12-메틸트리데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(12) 13-메틸테트라데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(13) 펜타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(14) 14-메틸펜타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(15) 15-메틸헥사데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(16) 헵타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(17) 16-메틸헵타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(18) 17-메틸옥타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(19) 노나데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(20) 18-메틸노나데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(21) 에이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(22) 19-메틸에이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(23) 19-메틸에이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(24) 헤네이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(25) 도코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(26) 트리코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(27) 테트라코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(28) 헵타코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(29) 옥타코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(30) 트리아콘탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(31) 6-헵텐산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(32) 트란스-9-헥사데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(33) (모두-시스-11,14,17)-에이코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(34) 시스-10-헵타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(35) 시스-10-노나데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(36) 시스-3,시스-6-노나디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(37) 시스-10-펜타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(38) 시스-12-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(39) 시스-13-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(40) 시스-7-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(41) 시스-8-에이코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(42) 트란스-9-테트라데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(43) 트란스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(44) (모두-트란스-9,11,13,15)-옥타데카테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(45) (모두-시스-9,11,13,15)옥타데카테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(46) 시스-11-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(47) (모두-시스-13,16,19)-도코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(48) (모두-시스-13,16,19)-도코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(49) (모두-시스-8,11,14)-에이코트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(50) 트란스-11-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(51) 트란스-13-도코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(52) 트란스-9,트란스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(53) 시스-9-테트라데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(54) 시스-9-헥사데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(55) 10-운데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(56) 시스-11,시스-14-에코사디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(57) 시스-11-에이코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(58) 시스-15-테트라코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(59) 11-도데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(60) 9-데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(61) 16-헵타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(62) (모두-시스-11,14,17)-에이코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(63) 시스-13-에이코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(64) (모두-시스-7,10,13,16)-도코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(65) 22-트리코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(66) 9-테트라데신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(67) 13-에이코신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(68) 10,12-노나코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(69) 10,12-옥타데카디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(70) 9-옥타데신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(71) 10-운데신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(72) 10,12-트리코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(73) 10,12-펜타코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(74) 10,12-헵타코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
(75) 옥탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(76) 7-메틸옥탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(77) 7,7-디메틸옥탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(78) 노난산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(79) 4-메틸노난산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(80) 8-메틸노난산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(81) 데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(82) 운데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(83) 10-메틸운데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(84) 도데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(85) 11-메틸도데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(86) 트리데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(87) 12-메틸트리데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(88) 테트라데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(89) 13-메틸테트라데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(90) 펜타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(91) 14-메틸펜타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(92) 헥사데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(93) 15-메틸헥사데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(94) 헵타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(95) 16-메틸헵타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(96) 옥타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(97) 17-메틸옥타데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(98) 노나데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(99) 18-메틸노나데칸산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(100) 에이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(101) 19-메틸에이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(102) 19-메틸에이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(103) 헤네이코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(104) 도코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(105) 트리코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(106) 테트라코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(107) 헵타코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(108) 옥타코산산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(109) 트리아콘탄산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(110) 6-헵텐산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(111) 트란스-9-헥사데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(112) (모두-시스-11,14,17)-에이코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(113) (모두-시스-5,8,11,14)-에이코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(114) 시스-10-헵타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(115) 시스-10-노나데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(116) 시스-3,시스-6-노나디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(117) 시스-10-펜타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(118) 시스-12-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(119) 시스-13-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(120) 시스-7-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(121) 시스-8-에이코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(122) 트란스-9-테트라데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 아미드
(123) 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(124) 트란스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(125) 시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(126) (모두-트란스-9,11,13,15)-옥타데카테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(127) (모두-시스-9,11,13,15)-옥타데카테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(128) 시스-11-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(129) (모두-시스-13,16,19)-도코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(130) (모두-시스-13,16,19)-도코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(131) (모두-시스-9,12,15)-옥타데카트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(132) (모두-시스-8,11,14)-에이코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(133) 트란스-11-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(134) 트란스-13-도코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(135) 트란스-9,트란스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(136) 시스-9-테트라데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(137) 시스-9-헥사데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(138) 10-운데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(139) 시스-11,시스-14-에이코사디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(140) 시스-11-에이코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(141) 시스-15-테트라코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(142) 11-도데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(143) 9-데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(144) 16-헵타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(145) (모두-시스-11,14,17)-에이코사트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(146) 시스-13-에이코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(147) 시스-13,시스-13-도코사디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(148) (모두-시스-7,10,13,16)-도코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(149) 22-트리코센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(150) 9-테트라데신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(151) 13-에이코신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(152) 10,12-노나코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(153) 10,12-옥타데카디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(154) 9-옥타데시인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(155) 10-운데신산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(156) 10,12-트리코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(157) 10,12-펜타코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
(158) 10,12-헵타코사디인산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
본 발명에 따른 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 일부 공정의 변형이 하기 실시예에 주어지나, 본 발명의 요지를 한정하는 것은 아니다. 화합물의 구조를1H,31P 및 선택적으로는13C-NMR 분광기를 사용하여 확립하였다. 물질의 순도를 C, H, N, P 분석 및 박층 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다.
실시예 1
시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
시스-9-옥타데센산 2,3-O-이소프로필리덴프로필 에스테르(1)
피리딘 100㎖중의 2,2-디메틸-4-하이드록시메틸디옥솔란 15.4g(116mmol) 용액에 85% 올레산 염화물 41.2g(116mmol)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 12시간후에 피리딘을 제거하고, 잔사에 톨루엔 2×50㎖을 첨가하고 증발로 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르 200㎖에 취하고, 1N HCl 50㎖과 포화된 NaCl 용액 50㎖로 2회 추출하였다. 에테르상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼상에서 정제하였다. 수율: 26.3g(61%).
시스-9-옥타데센산 2,3-디하이드록시프로필 에스테르(2)
24g(60.5mmol)의 1을 THF/물(6:1)의 혼합물에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 삼불화아세트산(24㎖)을 적가하고, 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반하고 실온까지 가온하였다. 12시간후에 0℃까지 냉각하고, 농축된 암모니아로 중화를 수행하였다. THF를 증류하고, 잔사를 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 정제하였다. 수율: 68%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-트리페닐메톡시프로필 에스테르(3)
디클로로메탄/피리딘(1:1) 80㎖중의 2(21mmol)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드(27mmol)를 적가하고, 실온에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사에 톨루엔 50㎖을 2회 첨가하고 농축하였다. 잔사를 H2O 100㎖로 희석하고 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 차가운 5% HCl 50㎖과 포화된 NaCl 용액 50㎖로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼상의 크래마토그래피에서 정제하였다. 수율: 88%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-3차-부틸디페닐실릴옥시-3-트리페닐메톡시프로필 에스테르(4)
DMF 30㎖중의 3(5mmol)의 용액에 이미다졸(20mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 3차-부틸디페닐실릴 클로라이드를 이 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 천천히 실온까지 가온하였다. 실온에서 6시간후에 이것을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 이소헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 95%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-3차-부틸디페닐실릴옥시-3-하이드록시프로필 에스테르(5)
디클로로메탄 50㎖중의 4(4.65mmol)의 용액에 삼불화아세트산 4㎖을 실온에서 천천히 떨어뜨렸다. 3시간후에 이를 물과 포화된 탄산수소나트륨용액으로 세척하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 이소헥산/에틸 아세테이트(7:1)를 사용하여 플래쉬 크래마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 정제하였다. 수율: 54%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-3차-부틸디페닐실릴옥시-3-포스포노옥시프로필 에스테르(6)
테트라하이드로푸란 5㎖중의 포스포러스 옥시클로라이드(3mmol)의 용액을 질소하에서 0℃까지 냉각하고, 테트라하이드로푸란 15㎖중의 5(2.75mmol)과 피리딘(9.3mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 물 3㎖을 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간동안 수행하였다. 그런 다음, 1N HCl을 적가하여 산성화하고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 우선 에틸 아세테이트를 사용하고 이어서 메탄올을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 걸었다. 수율: 71%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르
6(1mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해하고, 1% 메탄올 NaOH 용액 25㎖을 첨가하였다. 이를 실온에서 20시간후에 농축하고, 잔사를 1N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상을 H2O 20㎖로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 메탄올로 처리하였다. 수율: 78%의 무색 결정.
실시예 2
시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드
시스-9-옥타데센산 숙신이미드(8)
THF중에 용해된 디사이클로헥실카보디이미드(24.1g, 117mmol)를 THF 150㎖중의 올레산(30g, 106.2mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 20분후에, N-하이드록시숙신이미드(13.5g, 117mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온하였다. 실온에서 18시간후에 0℃까지 냉각을 수행하고 침전물을 흡인 제거하였다. 여액을 농축하고 아세테이트/헵텐(1:3)을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 정제하였다. 수율: 83%의 무색 왁스.
시스-9-옥타데센산 2,3-디하이드록시아미드(9)
아세토니트릴 50㎖중의 시스-9-옥타데센산 숙신이미드(18.3g, 48.2mmol)의 용액에 H2O 50㎖중의 1-아미노-2,3-프로판디올(4.4g, 48.2mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반후에, 아세토니트릴을 증류하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 이소헥산에서 결정화하였다. 수율: 87%의 무색 분말.
시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-트리페닐메톡시프로필아미드(10)
디클로로메탄/피리딘(1:1) 80㎖중의 9(28mmol)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드(36mmol)를 적가하고, 실온에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사에 톨루엔 50㎖을 2회 첨가하고 농축하였다. 잔사를 H2O 100㎖로 희석하고 디클로로메탄 50㎖로 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 차가운 5% HCl 50㎖과 포화된 NaCl 용액 50㎖로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 81%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-벤조일옥시-3-트리페닐메톡시프로필아미드(11)
벤조일 클로라이드(30mmol)를 디클로로메탄/피리딘(1:1) 80㎖중의 10(27.3mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 실온까지 천천히 가온하고, 실온에서 4시간동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 톨루엔 50㎖로 2회 첨가하고 농축하였다. 잔사에 H2O 100㎖을 첨가하고 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 차가운 5% HCl 50㎖과 포화된 NaCl 용액 50㎖로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 87%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-벤조일옥시-3-포스포노옥시프로필아미드(12)
THF 10㎖(22mmol)중의 포스포러스 옥시클로라이드(7.1mmol) 용액을 질소하에서 테트라하이드로푸란 30㎖중의 11의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 물 5㎖을 첨가하고, 교반을 20시간동안 실온에서 수행하였다. 혼합물에 1N HCl을 적가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO44상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 우선 에틸 아세테이트를 사용하고 이어서 메탄올을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 걸었다. 수율: 54%의 무색 오일.
시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필아미드(13)
12(1.76mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해하고, 1% 메탄올 NaOH 용액 50㎖을 첨가하였다. 이를 실온에서 20시간후에 농축하고, 잔사를 1N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상을 H2O 50㎖로 세척하고, MgSO44상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 메탄올로 처리하였다. 수율: 82%의 무색 결정.
실시예 3
화학식 I의 화합물을 DNA 합성 분석법을 사용하여 태아 래트 두 개관의 골아세포를 일차 배양함으로써 관찰하였다. 실험은 프페일쉬프터(Pfeilschifter)등에 의한 문헌[Endocrinology 126, 703 (1990)]에 따라 수행하였다.
시험 설명: BrdU 방법
증식을 위한 대용 변수로서 DNA 합성 수행을 독일 맨하임 소재의 뵈링거 맨하임(Boehringer Mannheim)에 의한 세포 증식 ELISA, BrdU(색채계)를 사용하여 결정하였다.
일차 골아세포를 태아 래트 두개관의 콜라게나제를 사용하여 연속적으로 분해함으로써 수거하여, 5개의 세포 분획을 수득하였다. 세포 분획 3 내지 5의 집합을 시험관에서 배양하였다. 세포를 95% 상대 습도, 5% CO2함량, 및 37℃의 온도의 항온기에서 배양하였다. 시험 물질을 일차, 이차 또는 삼차 세포 계대의 배양에서 시험하였다.
시험을 위해서, 시험물질을 적용하기 적어도 96시간전에 세포를 7×103세포(배양 배지 100㎕내)/웰(well)의 세포수로 평평한 바닥의 마이크로 웰 플레이트(MWP; micro-well plates)에 시딩(seed)한다. 이 목적을 위해, 5% 태아 송아지 혈청(FCS; fetal calf serum)과 페니실린(100U/㎖)/스트렙토마이신(0.1㎎/㎖)이 첨가된 MEM 둘베코(Dulbecco)(글루코스 4.5g/ℓ 및 NaHCO33.7g/ℓ을 첨가하고 글루타민은 첨가하지 않음)를 배양 배지로 사용하였다.
배양 배지에 시험 물질을 첨가하기 바로 직전에, 배지를 FCS 대신에 1㎎/㎖ 소 혈청 알부민(BSA; bovine serum albumin)을 함유하는 100㎕의 배지로 치환하였다. 시험 물질을 BSA-함유 배지에 바람직한 농도로 첨가하였다. 0.1 내지 0.2ng/㎖의 농도에서 TGFβ1(형질전환 성장 요소 β1)을 양성 대조군으로 함유하였다. 각각(양성)의 대조군 및 물질 농도 각각에 대해 3회 측정하였다.
시험 물질을 함유하는 세포 배양의 항온배양을 24 시간동안 수행하였고 마지막 3시간동안 BrdU 프로브가 존재하도록 첨가하였다(100μM 5-브로모-2'-데옥시우리딘 용액 10㎕ 첨가).
항온배양 기간의 마지막에, DNA를 동시에 변성시키면서 세포의 층(lawn)을 실온에서 픽스데나트(FixDenatTM) 용액 200㎕을 사용하여 30분동안 고정하였다. 고정된 세포의 층을 이어서 100㎕의 항-BrdU-POD 용액으로 피복하고 90분동안 실온에서 항온처리하였다. PBS 용액 200㎕로 3회 세척한 후, MWP 웰에 기질 용액(TMB=테트라메틸벤지딘) 100㎕을 첨가하고 실온에서 5분동안 항온처리하였다.
광학적 밀도는 SLT 캄파니의 ATTC 340 MTP 해독기를 사용하여 결정하였고, 이때 측정 광선의 파장은 370nm이고, 기준 광선은 492nm이였다. 원 자료의 해독 및 가공은 SLT 캄파니의 소프트웨어 "이지윈베이직(easyWINbasic)"을 사용하여 수행하였다.
BSA-함유 배지만으로 처리된 세포 배양물을 평가에서 대조군(100%)으로 사용하였다.
| 태아 래트 골아세포의 DNA 합성 속도에 대한 L-α-시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르의 효과 | ||||
| 농도(㎕/㎖) | 0.3 | 1.0 | 3.0 | 10.0 |
| 대조군과 비교한 효과(%)(대조군도 100%이다.) | 161±13 | 185±12 | 253±30 | 284±22 |
| 평균값±표준 편차, n=8 |
화학식 I의 화합물을 Balb/c 마우스를 사용한 생체내 시험 모델에서 골질 형성 유도에 대해 또한 관찰하였다. 시험은 하기의 맥키(Mackie) 또는 트레첼(Trechsel)의 문헌[Stimulation of bone formation in vivo by transforming growth factor-β: Remodeling of woven bone and lack of inhibition by indomethacin, Bone 11, 295-300, 1990.]에 따라 수행하였다.
| 질량 | X-선 밀도 | |
| 0.6mg/동물/일 | +37% | +58% |
| 1.6mg/동물/일 | +23% | +30% |
| 평균값, n=6 |
Claims (6)
- 골질 대사 질병 치료를 위한 약물의 제조에서의, 하기 화학식 I의 리소포스파티딜산 유도체 화합물 및 생체내에서 대사되어 하기 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 이의 염, 에스테르, 광학적 활성 형태, 라세메이트 및 유도체의 용도:화학식 I상기 식에서,R1는 6 내지 24의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;n는 0 내지 12이고;X는 산소 또는 NH이다.
- 하기 화학식 I의 화합물 및 생체내에서 대사되어 하기 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 이의 염, 에스테르, 광학적 활성 형태, 라세메이트 및 유도체:화학식 I상기 식에서,R1는 6 내지 24의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;n는 0 내지 12이고;X는 산소 또는 NH이고,단, 화합물 (모두-시스-5,8,11,14)-에이코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, (모두-시스-9,12,15)-옥타데카트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르 또는 시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르를 제외하며, 단, X 가 산소인 경우, -(CH2)n-CH3기의 n이 7, 9, 11, 13 또는 15가 아니다.
- 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 통상적인 담체 및 보조제를 함유하는 약물.
- 골질 대사 질병 치료를 위한 약물의 제조에서의, 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 및 생체내에서 대사되어 하기 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 이의 염, 에스테르, 광학적 활성 형태, 라세메이트 및 유도체를 포함하는 약물:화학식 I상기 식에서,R1는 6 내지 24의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;n는 0 내지 12이고;X는 산소 또는 NH이고,단, 화합물 (모두-시스-5,8,11,14)-에이코사테트라엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르, (모두-시스-9,12,15)-옥타데카트리엔산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르 또는 시스-9-옥타데센산 2-하이드록시-3-포스포노옥시프로필 에스테르를 제외하며, 단, X 가 산소인 경우, -(CH2)n-CH3기의 n이 9, 11, 13 또는 15가 아니다.
- 골질 대사 질병 치료를 위한 약물의 제조에서의, 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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