JPH05508405A - グルタチオンs―アシル誘導体の製造方法、この方法により得られた化合物、およびその製造の中間体として有用な化合物 - Google Patents
グルタチオンs―アシル誘導体の製造方法、この方法により得られた化合物、およびその製造の中間体として有用な化合物Info
- Publication number
- JPH05508405A JPH05508405A JP3511061A JP51106191A JPH05508405A JP H05508405 A JPH05508405 A JP H05508405A JP 3511061 A JP3511061 A JP 3511061A JP 51106191 A JP51106191 A JP 51106191A JP H05508405 A JPH05508405 A JP H05508405A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glutathione
- acyl
- cys
- glu
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims description 36
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 title claims description 22
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical group ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- DTHONLOIMOHXHF-STQMWFEESA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-(2-phenylacetyl)sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSC(=O)CC1=CC=CC=C1 DTHONLOIMOHXHF-STQMWFEESA-N 0.000 claims 1
- ZQACUQUMDAVWCE-IUCAKERBSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSC(=O)C1=CC=CS1 ZQACUQUMDAVWCE-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- OLWAQRRFGHFLGV-IUCAKERBSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O OLWAQRRFGHFLGV-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 1
- PWWBUKFNVDRGMN-RYUDHWBXSA-N (2s)-2-benzamido-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PWWBUKFNVDRGMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000720950 Gluta Species 0.000 claims 1
- 108700017743 S-phenylacetylglutathione Proteins 0.000 claims 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L L-glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- -1 cysteinyl glycinate Chemical compound 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- YGCGHOZSELIPKD-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-butylsulfanyl-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YGCGHOZSELIPKD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-M cysteinate(1-) Chemical compound SCC(N)C([O-])=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
グルタチオンS−アシル誘導体の製造方法2.この方法により得られた化合物、
およびその製造の中間体として有用な化合物本発明は、グルタチオンのS−アシ
ル誘導体の製造方法、およびこの方法により得られた新規な誘導体、それらのエ
ステルに関する。さらに本発明は活性成分として上記のグルタチオンのS−アシ
ル誘導体を含有する薬剤組成物に関する。
ここ数年、グルタチオン(GSH)は、代謝とこれらの代謝物の誘導体のもつ高
い治療効果に対して注目が集まっている。
例えばGSHN、S−アシル誘導体は日本特許出Iff(ケミカルアブストラフ
) 97−7222755S オヨヒ??−5493M ヲ!照)ニ記載すれて
いる。
さらに、特異的なヒト肝臓エステラーゼによる酵素的氷解を受け易いグルタチオ
ンS−アシル化誘導体が研究されており(Biochemistry、 Vol
、12. No、20.1973.3938−3943)、すでに開示されてい
る。グルタチオンS−アシル誘導体は血清中で安定で、特異的な肝臓エステラー
ゼの作用によってグルタチオン自身が遊離してくる。このことは、グルタチオン
のプロドラッグとして、上記誘導体を使用できることを示している。
グルタチオンのイオウ残基を選択的にアシル化し、フリーのアミノ基をアシル化
しないためには、これまで知られている方法では、実験室で行うような小規模な
調製には向いているが、大規模な工業住産には閏いていなかった。Nえば、S−
アシルおよびS−ブチル−グルタチオンは、チオアセテ7クアジッドとチオブチ
リックアシッドを用いて調製し、通常それぞれ40%と20%の収率である (
J、 Bjol、 Che−、1954,206=327−333)。
さらに酵素法によるグルタチオン−3−アシル誘導体の調製も知られている(J
、 Biol、 Ches+、 1951.190: 685) 、上述した酵
素方法は実験規5の調製にとってのみ、明らかに有用である。
低コストでかつ容易に入手可能なアシル化ハライドまたは酸無水物のような試薬
から出発する、収率の高いグルタチオンのS−アシル誘導体の特異的な調製方法
がここで見出された。
特に本発明の製造方法は、トリフロロ酢酸中でアシル化ハライドまたは酸無水物
をグルタチオンまたはそのエステルと反応させることからなる。化学量論的比率
は、特に必須ではないが、少なくともグルタチオン1当量に対して2当量のアシ
ル化ハライドを使用することが好ましい、このような条件下で、アミノ基はプロ
トン化から完全に保護される。アシル化剤と反応する核基はフリーのチオールで
ある。アシル化剤2当量を使用した場合、1当量がより速い反応に関わるSR基
をアシル化する。一方、残りの1当量が、グリシンの半分の分子内脱水を誘導す
る。そして構造式IIの4−(H−5oxo−1,3−oxazoline)
M導体が合成される。
構造式Hの中間体は、4位と5位がケトエノールで平衡状態になっている。
得られるS−アシル−グルタチオンは従来方法によってエステル化することがで
きる。
本発明により調製されたいくつかのS−アシル−誘導体は新規物質であり、した
がって、これらの物質は本発明のもう一つの新しい発明である。これらの化合物
は、天然のGSHの利用ですでに良く知られている適当な薬剤形態を用いて、ヒ
トの治療に使用することができる。アシル残基は、インビボで、非毒性の生理学
的に適合するカルボン酸となるようなものであることが条件として必要である。
このような酸として(アシル基から誘導される)、酢酸、プロピオン酸、ピバロ
イル酸、フェニル酢酸、ベンゾイックアシッド、2−または3−テノイックアシ
ッドを例示できる。
本発明の化合物は、従来の技術や賦型剤を使用して、経口または経静脈投与に適
する薬剤組成物に製剤化することができる。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
ス呈土工
窒素ガス中で撹拌しながら、ピバロイルクロライド(14,7g)を、室温条件
でトリフロロ酢酸(2Of)+1)中に還元し一グルタチオン(18,4g)を
とかした溶液中に滴下する。
反応溶液は40℃に加温し、20分後に水(5ml)を加え、さらに40°Cで
20分間加温する0次いで、溶媒は減圧条件(40℃250msHg; 90°
C20mdg)で除去する。得られた油は、エチル酢酸(200ml)で冷却し
、−晩装置して白色固体を析出させる。
クルードな沈澱は、加温しく40°C)、アセトン/水(5/1.200all
)に溶解する。約2時量水を入れたウォーターバス中で冷却し、生成した白色結
晶物を集め、溶媒(3(1wl)で洗浄し、真空下(40℃、20a+dg、
4時間)塩化カルシウム上で乾燥させ、TL−グルタミル−3−ピバロイル−し
−システイニル−グリシンを回収した(18.7g、収率・80χ)。
(i) 融点・201÷203°C
(it) [αにゝ・−18[α];:、・−21,6(c−1水中)(iii
) TLC: 5ift 60F!s4+ 厚さ0.25展笠崖皿:n−プロパ
ツール:酢酸:水・10:1:5 (V/V)M!!!iMJA:45分
子fl:0.5$ニンヒドリン 以後NiNと表示肛−0,53(茶−赤スポッ
ト)
(iv) NMR磁界200MHz= DMSO−dh: δ(ppm)、 J
CHz)+H
1,15(9H,S) t−Bu
l、90 (2H,m) Glu(β)2.30 (2L m) Glu(r
)2.95 (IH,dd、 Jl−15Jl−10) Cys(β)3.30
(IH,dd、 J+冨Is Jz−5) Cys(β)3.45 (LH,
t+ J−7) Glu(α)3.70 (2)!、 d、 J富5) Guy
(α)4.40 (IH,m) Cys(α)8.42 (IH,d、 Jヨ7
.5) Cys (NH)(DzOに交換可能)
8.50 (1B、t、JL5) Gly(NH)(OlOに交換可能)
(v) u(C+sHgsN*OtSとして)CII NS
計算値(χ)46.02 6.44 10.73 8.19実測値(χ) 45
.9 6.47 10.7 8.11χm
実施例1に示した方法を使用し、混合を変更し、T−1,−グルタミル−5−ピ
バロイル−し−システニルグリシン塩酸塩シバイドレートを得た。
先の概要のように、ピバロイルクロライドと還元し一グルタチオン(15,4g
)を反応させ、真空下で濃縮した反応混合液から得られた油状残渣を窒素雰囲気
下で酢酸(100+wl)に溶解した。室温で、塩酸(4,7規定; 32m1
)含有ジエチルエーテル中に、得られた溶液を滴下した0強く攪拌しながら、さ
らに白色固体の結晶化を促進するために、無水ジエチルエーテル(250ml)
を加えた。結晶化は撹拌しながら1晩放置して行う。
沈澱を窒素ガス雰囲気下で集め、ジエチルエーテル(50@l)で洗浄し、P2
O,上で乾燥させた(25℃、10mdg、4時間)、T−L−グルタミル−3
−ピバロイル−L−システイニル−グリシン塩酸シバイドレートを得た(19g
、収率−89χ)。
(i) 融点−90÷100℃
(it) [αl:’−12 [αl::、=−14,3(c−1メタノール中
)(iii)元素分析CC+sHtsNsO−yS−HCI−HtO)CB N
S C1
計X1(X) 40.4 6.3 9.42 7.19 7.95実測値($)
40.3 6.3 9.37 ?、3 7.54(iv) NMR磁界200
MHz: DMSO−di: δ(pp+*)、 J(Hz)J +3(:
1.15 (9H,S) 27 t−Bo3 (2Lg) 26 Glu(−β
)2.30 (28,m) 30 Glu(r)2.9 (IH,dd、Jl4
5.Jz=10) 30 Cys(β)3.25 (IH,dd、J、・15.
Jz・5) Cys (β)3.7 (2)1. 霞) 40 Gly(α)3
.85 (IH,s) 51 Gla(α)4.4 (IH,s) 51 Cy
s(α)8.35 (LH,m) Gly(NH)(DzOに交換可能)
8.4 (IH,d) Cys(NH)(D20に交換可能)
N?lI?磁界200M)Iz、 Dz0H
1,25(9H,S) t−Bo
3.2 (2Hpseudo q、 J=7) −Glu(β)2.56 (2
H,t、 J−7) Glu()3.22 (LH,dd、 Jl−14,Jz
−8)、 Cys(β)3.45 (11(、dd、 J、−14,Jt・5)
Cys (β)4.00 (II(、t、 J−7) Glu()4.02
(2H,s) Gly()
4.65 (IH,dd、 ’J+=5. Jx−8’) Cys()!l!1
実施例1のピバロイルクロライドに代え、アセチルクロライドにを使用した方法
にしたがって、還元し一グルタチオン(15,4g)を使用し、通常の処理後、
クルードな白色固体を得た。これを加温したアセトン/水(2=1; 40”C
: 300■1)に溶解した。得られた溶液はさら、にアセトン(100all
)で希釈し、氷を入れたウォーターバスで冷却した。2時間後白色結晶沈澱を集
め、溶媒(40Ilりで洗浄し、生成したγ−L−グルタミルー8−アセチル−
し−システイニル−グリシンを真空下で乾燥した(14.Elg、収率−85χ
)。
(D 融点−202+204°C
(ii) [α]:’−27.5 [α)、:、−32,6(c−1,1水中)
(iff) TLC: SiO260F、sa+ 厚さ0.25厘皿望区:n−
プロパツール:酢酸:水・10:1:5 (V/V)!Jtl!!=45分
授盗藍! : NiN
肛、0.37(茶−赤スポット)
(iv) NMR磁界200MHz: DMSO−dh: S(ppm)、 J
(Hz)IH
1,95(2H,S) Glu(β)
2.3 (EV s+m) Glu(r )+CHs2.95 (IH,dd、
Jl45. Jz−10) Cys(β)3.45 (IL t+ J−5)
Glu(r)3.7 (2H,d、’J−5) Gly(α)4.4 (li
t、■) Cys(z)8.5 (2H,d、 J−5) Cys(NH)−G
ly(NH)(v)元素分析(C+zH+JiOtSとして)(l N S
計算値(χ) 41.25 5.48 12.03 9.18実測値(χ)41
.29 5.51 !2.05 9.09′!LNL!L 一
実施例1のピバロイルクロライドに代え、ベンゾイルクロライドを使用した方法
に従い、還元し一グルタチオン(15,4g)を使用し、クルードな白色固体を
得た。これをアセトン/水(3:1.40抛1)に懸濁し、30分間沸騰させた
。室温に冷却後白色結晶沈澱を濾過により集め、アセトン(20ml)で洗浄し
た。
生成した7−L−グルタミル−8−ベンジル−し、システイニル−グリシンを真
空下で乾燥した(16g、収率・78り 。
(i) 融点−213+ 215°C
(if) [αjニーー12
【α]S4&・−15(c−0,65DMSO)(
i i j)元素分析(C+J□Nz0tSとして)CHN S
計算値(X) 49.63 5.14 10.21 7.79実測値(χ) 4
9.67 5.05 10.1 7.60(tv) TLC: Stag 60
Fzsa、厚さ0.25里皿痘墓:n−ブl:lハ/ −)Lt :酢酸:水−
10:1:5 (V/V)嵐皿豊皿:45分
伎塵跋、t : Ni1l
肛−0,52(ピンクスポット)
(V) NMR磁界 200MH2: MSO−dh: δ(pps)、JCH
2)IH
1,9(2H,園) Glu(β)
2.32 (2B、 m) Glu(y)3.2 (1B、 dd、 J+=1
4. Jgl=10) Cys(β)3.4 (IH,t、 J−7,5) G
lu(α)3.6 (IH,dd、 Jl−14,JzlI5) CVSCβ)
3.75 (28,d、 J−5) Gly(α)4.55 (111,a)
Cys(α)?、55 (2H,t) Aro−m、m’7.7 (IH,t)
Aro−p
7.9 (2H+ d) Aro−o、o’8.55 (IH,d、 J−8)
Cys(NH)8.75 (IL t、 J、5) Gly(NH)1丘1
窒素ガス雰囲気下、室温条件でトリフロロ酢酸(220腸1)中にエチルT−し
一グルタミルーし一システイニルーグリシネート(10,9g)をとかして攪拌
している溶液中に、ピバロイルクロライド(15,9g)を滴下した0反応溶液
は40℃に加温し、15分後に水(2,5a+l)を加え、さらに15分間40
℃で保持した。
溶媒を真空(40℃、250mdg; 90℃20anHg)下で除去し、そし
て残った油状勧賞をエチルエーテル/酢酸エチル(1/1200曽1)に溶解し
た。室温で一晩撹拌し、濾過により白色沈澱を集め、上記溶媒(50ml)でこ
れを洗浄し、真空下(40℃、20ssHg、リシネートを得た(9.2g、収
率、67.5χ)。
(i) 融点=143÷145℃
(ii) IR(KBr am−’) 1740.1635.1520.146
0.12101皿豊皿:4S分
挾上跋釆: NtN
12f−0,6(茶色スポット)
(iv) NMR磁界200MHz: DMSO−di: δ(ppm) 、
J (Hz)+H
(v) [crl:’−−24.9 [αl::、=−29,1(csl Me
aly)−S−ベンジル−し−システイニル−グリシネートを得た(収率、70
χ)。
(i)融点・157 + 159°C
(ii) [αl:5・−25[α1;]、・−29(C・1;水中)(fit
) TLC: SiO260Fzsa+ 厚さ0.251笠且娠:n−プロパツ
ール:酢酸:水−10:1:5 (V/V)五皿!皿:45分
挾直成盃:N1N
Rf−0,61(茶色スポット)
(tv) NMR磁界200MHz: DMSO−di; δ(ppm)、 J
(Hz)+H
1,15(3H,t、 J−s ) CIbCth2.00 (2)1. W)
Glu(β)3.55 (18,dd) Cys(β)4.05 (2H,d
、 J富8) CH,−CI。
4.55 (LH,m) CysCα)7.50−7.9 (5H,t+t+d
) H−Ar。
スJ1九工
実施例5のピバロイルクロライドに代え、アセチルクロライドを使用した方法し
たがい、エチルT−L−グルタミル−5−アセチル−し−システイニル−グリシ
ネートを得た(収率・86.9χ)。
(i) 融点−130+132°C
(ii) [α1:5・−24,5[α)=】、・−28(C・1.03水中)
(iii) TLC: Sing 60Fオ、4.厚さ0.25展笠崖蔓:n−
プロパツール:酢酸:水・10:1:5 (V/V)展M豊皿:45分
技旦成Z:O,SχNiN
R4−0,55(茶〜赤色スポット)
(iv) NVIR磁界200MHz: DMSO−di; δ(ppm)、
J(Hz)+H
1,2(3H,t、 J=6) −CHzCT。
1.9 (2H,m) Glu(β)
2.3 (5B、 s+m) Glu(r )+CHI−H2,95(IH,d
、 d) Cys(β)3.30 (1)1. d、 d) Cys(β)3.
70 (LH,t) Glu(α)3.80 (2)1. d) 、 Gly(
α)4.05 (2H,q、 J=6) −CHz−CH!4.40 (LH,
l1l) Cys(α)8.30 (LH,d) Cys(−NH)8.55
(IL t) Gly(−)fl()スm
実施例3のアセチルクロライドに代え、2モル当量の無水酢酸を使用して、同一
の物質、T−L−グルタミル−8−アセチル−し−システイニル−グリシンを得
た(収率・67り 。
皇施五呈
還元グルタチオン(12,5g) 、過剰のピバロイルクロライド1.2モル(
5,9g)を実施例1と同様に操作し、純粋なγ−L−グルタミルー8−ピバロ
イル−し−システイニル−グリシン(11,3g)ヲ得た(収率・71χ)。
叉り舅上皇
実施例1のピバロイルクロライドに代え、フェニルアセチルクロライドを使用し
た方法で、Tt、−グルタミル−8−フェニルアセチル−L−システイニル−グ
リシンを得た(収率=80り 。
(i) 融点t195÷197“C
(it) [αl:’=−30.5 [crl::、=−36(c−1,05−
DMSO)(iii) TLC: Sing 60F□4.厚さ0.251皿且
煤:n−プロパツール:酢酸:水=to:i:s (V/V)展園肱皿;45分
挾盗跋!:o、!5χN1N
Rf−0,64(茶−赤色スポット)
(jv) NMR磁界200MHz: DMSO−di; δ(ppm)、 J
(02)+H
1,90(2H,m) Glu(β)
2.30 (2H,m) Glu(T )2.95 (1B、d、d) Cys
(β)3.30 (LH,d、d) Cys(β)3.45 (1[1,t)
Glu(cr)3.20 (2[1,d) Gly(α)3.10 (2H,s
) Cl1t−C,Hs4.40 (IH,■) Cys (α)7.27 (
5H,m) CAL
8.45 (LH,d) Cys(−NH)8.55 (IL t) Gly(
Nl()元素分析(C+5HzJsOtSとして)CHN S
計算値(χ) 50.81 5.45 9.87 7.53実測値(χ) 50
.57 5.45 9.91 7.46チオエステル結合の酵素的加水分解特異
的活性は、蛋白質当たりで遊離される一3Hモル数/分7mgで表すことができ
る。
蛍白質の濃度と基質濃度をそれぞれ変えて行った試験では、加水分解の酵素的性
質が明らかとなった。自発的基質加水分解は最大でもlから10%の範囲であっ
た。数値は、6回の試験の平均値±SDとして示した。
(、SHfg導体 サイドシール 血清 比率(0,16園M)
s−アセチル 10.8 ±1.5 0 0O3−ビ向イル 6.9 ±0.7
0 0O8−フェニル7セチル 6.7 ±0.9 0.05±0.003
134.O3−ベンゾイル 3.2 ±1.1 0.04±0.005 80.
O3−テノイル 4.1 ±1.0 0.06±0.001 63.O5−ベン
ゾイル−ジエチル−エステル 1.45±0.8 0.07±0.005 18
.5S−ベシゾイルーモノエチルーエステル 0.6 ±0.08 0.10±
0.004 6.0細胞内と細胞外の比率が関連している場合、次の指標を設定
することができる。
S−アセチル〉S−ピバロイル〉S−フェニルアセチル> S−ベンゾイル〉S
−テノイル〉S−ベンゾイル−ジエチル−エステル〉S−ベンゾイル−モノエチ
ル−エステル要約書
トリフロロ酢酸中でグルタチオンとアシルクロライドまたは無水カルボン酸とを
反応させることからなる、S−アシル化グルタチオンの選択的かつ高収率な製造
方法が開示される。
国際調査報告
l−11−−−一ムvmmNoIll’丁、cacuフn11!J
Claims (7)
- 1.グルタチオンまたはそのエステルをトリフルオロ酢酸の存在下で無水カルボ ン酸またはアシルハライドと反応させることを特徴とする、グルタチオンS−ア シル誘導体の製造方法。
- 2.グルタチオン当量に対するアシルクロライドの比率が少なくとも2:1であ ることを特徴とする請求項1による方法。
- 3.アシルクロライドがアセチル、ピバロイル、フェナセチル、ベンゾイル、2 −または3−テノイルクロライドから選択されるものである、請求項2による方 法。
- 4.アシル化反応は、その後水との水解反応によってS−アシル−グルタチオン またはそれらのエステルを生ずることを特徴とする、上記請求項のいずれかによ る方法。
- 5.請求項1−4に記載された方法によって得ることのできるS−アシルグルタ チオン誘導体。
- 6.S−ピバロイル−グルタチオン、S−フェニルアセチル−グルタチオン、S −ベンゾイル−グルタチオン及びS−テノイル−グルタチオンから選択されるS −アシル−グルタチオン。
- 7.活性成分として請求項6記載のS−アシル−グルタチオンを含有する薬剤組 成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT20760A/90 | 1990-06-26 | ||
IT02076090A IT1248994B (it) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05508405A true JPH05508405A (ja) | 1993-11-25 |
Family
ID=11171663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3511061A Pending JPH05508405A (ja) | 1990-06-26 | 1991-06-21 | グルタチオンs―アシル誘導体の製造方法、この方法により得られた化合物、およびその製造の中間体として有用な化合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5382679A (ja) |
EP (1) | EP0536231B1 (ja) |
JP (1) | JPH05508405A (ja) |
AT (1) | ATE144532T1 (ja) |
AU (1) | AU8073691A (ja) |
CA (1) | CA2086107A1 (ja) |
DE (1) | DE69122867T2 (ja) |
ES (1) | ES2095940T3 (ja) |
IT (1) | IT1248994B (ja) |
WO (1) | WO1992000320A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010138126A (ja) * | 2008-12-12 | 2010-06-24 | Sumitomo Chemical Co Ltd | N,S−ジ−tert−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 |
JP2017501208A (ja) * | 2013-11-08 | 2017-01-12 | ニョシス ソシエタ ペル アチオニ | S−アセチル グルタチオンの結晶形、その調製、および、医薬ならびに機能性食品製剤における使用 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5679643A (en) * | 1987-10-13 | 1997-10-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
US5624955A (en) * | 1995-05-03 | 1997-04-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Compounds that enhance the concentration of glutathione in tissues |
US20040229815A1 (en) | 2003-01-03 | 2004-11-18 | Nagasawa Herbert T. | Methods for reducing oxidative stress in a cell with a sulfhydryl protected glutathione prodrug |
ES2297385T3 (es) * | 2003-02-21 | 2008-05-01 | Metabolix, Inc. | Composiciones adhesivas de pha. |
US7781539B2 (en) * | 2003-02-21 | 2010-08-24 | Metabolix Inc. | PHA blends |
ATE407967T1 (de) * | 2003-12-30 | 2008-09-15 | Metabolix Inc | Nukleierungsmittel |
WO2006102722A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Newsouth Innovations Pty Limited | Process for the production of ϝ-glutamylcysteine |
ITFI20070224A1 (it) * | 2007-10-12 | 2009-04-13 | Univ Firenze | Nuovi derivati s-acilici del glutatione, loro sintesi e uso nel trattamento di patologie correlate allo stress ossidativo cellulare |
US8580742B2 (en) | 2010-03-05 | 2013-11-12 | N.V. Perricone Llc | Topical glutathione formulations for menopausal skin |
US20110160143A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Perricone Nicholas V | Topical Acyl Glutathione Psoriasis Compositions |
US20110160144A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Perricone Nicholas V | Topical Acyl Glutathione Formulations |
US8609604B2 (en) | 2009-12-28 | 2013-12-17 | N.V. Perricone Llc | Methods of improving the appearance of aging skin |
CN104755538B (zh) | 2012-08-17 | 2018-08-31 | Cj 第一制糖株式会社 | 用于聚合物共混物的生物基橡胶改性剂 |
CN105531308B (zh) | 2013-05-30 | 2021-08-10 | Cj 第一制糖株式会社 | 回收物共混物 |
CN106459544B (zh) | 2014-03-27 | 2021-10-01 | Cj 第一制糖株式会社 | 高度填充的聚合物体系 |
CN104072577A (zh) * | 2014-07-01 | 2014-10-01 | 田州益膳(北京)食品有限公司 | S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法 |
CN104151396B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-12-26 | 济南大学 | 混合溶剂中催化合成s‑乙酰基‑l‑谷胱甘肽的方法 |
-
1990
- 1990-06-26 IT IT02076090A patent/IT1248994B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-06-21 WO PCT/EP1991/001154 patent/WO1992000320A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-21 AT AT91912027T patent/ATE144532T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 DE DE69122867T patent/DE69122867T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-21 EP EP91912027A patent/EP0536231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 ES ES91912027T patent/ES2095940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 CA CA002086107A patent/CA2086107A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-21 JP JP3511061A patent/JPH05508405A/ja active Pending
- 1991-06-21 AU AU80736/91A patent/AU8073691A/en not_active Abandoned
-
1993
- 1993-02-10 US US07/958,344 patent/US5382679A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010138126A (ja) * | 2008-12-12 | 2010-06-24 | Sumitomo Chemical Co Ltd | N,S−ジ−tert−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 |
JP2017501208A (ja) * | 2013-11-08 | 2017-01-12 | ニョシス ソシエタ ペル アチオニ | S−アセチル グルタチオンの結晶形、その調製、および、医薬ならびに機能性食品製剤における使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69122867D1 (de) | 1996-11-28 |
EP0536231B1 (en) | 1996-10-23 |
US5382679A (en) | 1995-01-17 |
DE69122867T2 (de) | 1997-03-06 |
WO1992000320A1 (en) | 1992-01-09 |
IT9020760A1 (it) | 1991-12-26 |
ES2095940T3 (es) | 1997-03-01 |
EP0536231A1 (en) | 1993-04-14 |
CA2086107A1 (en) | 1991-12-27 |
ATE144532T1 (de) | 1996-11-15 |
IT9020760A0 (ja) | 1990-06-26 |
IT1248994B (it) | 1995-02-11 |
AU8073691A (en) | 1992-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05508405A (ja) | グルタチオンs―アシル誘導体の製造方法、この方法により得られた化合物、およびその製造の中間体として有用な化合物 | |
US5162500A (en) | Poststatin and related compounds or salts thereof | |
US5359138A (en) | Poststatin and related compounds or salts thereof | |
JP2529825B2 (ja) | 新規なペプチダ−ゼ阻害剤 | |
US20070197821A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
EP0311057B1 (en) | Process for the production of glutamine derivatives | |
IL127325A (en) | History of amino acids, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their uses in the preparation of drugs as thrombin inhibitors | |
AU758739B2 (en) | Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors | |
US5138035A (en) | Cyclopeptide derivatives usable as selective inhibitors with respect to proteases with active serine | |
JPH0742308B2 (ja) | グルタチオン モノアルキルエステル硫酸塩およびその製造法 | |
JPH01121257A (ja) | システインプロティナーゼ阻害剤 | |
US4870207A (en) | Synthesis of arphamenine A | |
US5389612A (en) | Phosphonic peptide inhibitors of bacterial collagenases | |
JP2782597B2 (ja) | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 | |
JPH02256650A (ja) | ジカルボン酸モノエステルおよびその製造法 | |
JPS62132846A (ja) | 4−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
KR100445781B1 (ko) | (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 | |
US4186198A (en) | Chemical compounds | |
KR950009316B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
KR920000694B1 (ko) | 디펩타이드유도체의 제조방법 | |
JPH05178807A (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
JPWO2002048103A1 (ja) | 活性エステル化合物の製造方法 | |
KR20000020793A (ko) | N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법과 그 중간체인 새로운활성티오에스테르 및 그 제조방법 | |
KR20000013029A (ko) | N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및그 중간체의 제조방법 | |
JPS63188658A (ja) | 結晶性のアミノ基保護したβ−ベンジル−L−アスパラギン酸の製造方法 |