JP2529825B2 - 新規なペプチダ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は種々の生理学的な最終用途での応用に有用な
蛋白分解酵素阻害剤に関する。

広い範囲において本発明は基質ペプチドの切断アミド
結合がフルオロメチレンケトン又はα−ケトカルボキシ
ル誘導体などの活性化親電子ケトン部分によって置き換
えられているペプチダーゼ基質の類似体に関する。ペプ
チダーゼ基質類似体は種々の蛋白分解酵素に対する特異
的な酵素阻害剤を与え、その阻害は種々の病気症状に於
ける生理的な有用な結果を有するであろう。

より特定の面において本発明はセリン、チオール、カ
ルボン酸及びメタロ依存蛋白分解酵素を阻害するのに有
用なある種のペプチダーゼ基質の活性化親電子ケトン誘
導体に関し、その阻害は種々の病気症状に於ける有用な
生理的結果をもたらす。

より特定して言うと本発明はそれらの活性部位依存性
に従って特徴付けられる一般群への分類の範囲内に該当
するペプチダーゼ基質の活性化親電子ケトン誘導体に関
する。そのような一般群は Ｉ セリン依存酵素：これらにはエラスターゼ（人の白
血球）、カテプシンＧ、トロンビン、プラスミン、Ｃ−
１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキナー
ゼ、プラスノミゲンアクティベーター、アクロシン、β
−ラクタマーゼ、Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニンカルボキ
シペプチダーゼ、キモトリプシン、トリプシン及びカリ
クレイン類などの酵素が含まれる。

II チオール依存酵素：カテプシンＢ III カルボン酸依存酵素：これらにはリーニン、ペプ
シン及びカテプシンＤ等の特異的酵素が含まれる。

IV メタロ依存酵素：これらにはアンギオテンシン変換
酵素、エンケファリナゼ、シュードモナスエラスターゼ
及びロイシンアミノペプチダーゼが含まれる。

前記の酵素の考えられているペプチダーゼ阻害剤はそ
の水和物及び製薬上認められる塩を含めて 一般式 から選ばれる。

式中ＸはX₁又はX₂のサブグループを含み、 X₁は−CF₃、−CF₂H、−CO₂R₃又は−CONHR₃であり、 X₂は であり、 R₂は酵素の活性位置に対して阻害剤を向ける役目をす
るα−アミノ酸形成ブロックの『Ｒ基』側鎖であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミ
ノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペ
プチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチド各々は
任意付加的に好ましくはＫ群から選ばれるアミノ保護基
を有することが出来、 R₃は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はベンジ
ルはであり、 R₄はそのペプチダーゼ基質類似体に対するα−アミノ
酸形成ブロックの特定のＲ基側鎖であり、 R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は何も
存在しないことを表わすもの（本明細書で場合によって
は無しと述べることもある）であり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃である。

とくに述べなければこれらのペプチダーゼ基質のα−
アミノ酸形成ブロックは好ましくはそれらのＬ−立体配
置である。

式Ｉに包含されるペプチダーゼ基質阻害剤の範囲を更
に定義又は説明する前に、ペプチドに関するより基本的
な概念を述べるのが都合がよいかもしれない。例えばプ
ロリンを除いて蛋白質に見出される全てのアミノ酸は共
通の命名として遊離カルボキシル基及び遊離非置換アミ
ノ基をα−炭素原子上に有している。（プロリンにおい
てはプロリンのα−アミノ基は置換されているので、実
際にはα−イミノ酸であるが、都合の為にこれはα−ア
ミノ基と述べる）。さらに各々のα−アミノ酸はそのα
−炭素原子に結合している側鎖又は残基である特徴的Ｒ
基を有している。例えばグリシンに対するＲ側基は水素
であり、アラニンに対してはメチルであり、バリンに対
してはイソプロピルである。（このように本明細書全体
にわたってR₂又はR₄部分は各々の示されたα−アミノ酸
の側鎖Ｒ基である）。α−アミノ酸の特定のＲ基又は側
鎖についてはエーエル レニンガーズテキストオンバイ
オケミストリー（特に第４章参照）が有用である。

式Ｉの一般概念に並びに本発明に於て含まれる個々の
酵素に関するサブ一般式に包含される化合物の範囲を定
義するのに更に便宜の為、種々のα−アミノ酸は式Ｉペ
プチダーゼ基質によって阻害される特定の酵素の各々に
対して類似の機能的な特徴を与える種々の群に分類され
る。これらの群は表IIに述べられ認められるα−アミノ
酸ブロックの略号が表Ｉに述べられる。

表Ｉアミノ酸 略号 アラニン Ala アルギニン Arg アスパラギン Asn アスパラギン酸 Asp Asn＋Asp Asx システイン Cys グルタミン Gln グルタミン酸 Glu Gln＋Glu Glx グリシン Gly ヒスチジン His イソロイシン Ile ロイシン Leu リジン Lys メチオニン Met フェニルアラニン Phe プロリン Pro セリン Ser スレオニン Thr トリプトファン Trp チロシン Tyr バリン Val ノルバリン ｎ−Val ｎ−ロイシン ｎ−Leu １−ナフチルアラニン Nal（１） ２−インドリンカルボン酸 Ind サルコシン Sar 表II Ａ群 Lys及びArg、 Ｂ群 Glu及びAsp、 Ｃ群 Ser、Thr、Gln、Asn、Cys及びHis、 Ｄ群 Pro、Ind、 Ｅ群 Ala、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
びこれらのＮ−メチル誘導体、 Ｆ群 Phe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
ル誘導体、 Ｇ群 Gly、Sar、 Ｊ群 （ここで勿論φはフェニルを表す） Ｋ群 アセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
ボベンゾキシ（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
ル（２−CBZ）及びこれらと機能的に均等な他の末端ア
ミノ保護基 上に照して式Ｉの定義される化合物も以下のように述
べられる。

式 の活性化された親電子ケトン含有ペプチダーゼ阻害剤、
それらの水和物、及び製薬上認められるそれらの塩。

式中R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−
アミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からな
るペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチド各
々は任意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有す
ることが出来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 ＸはX₁又はX₂であり、 X₁は−CF₃、−CF₂H、−CO₂R₃又は−CONHR₃であり、 X₂は であり、 R₃は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニ
ル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメ
チルであり、 R₄はα−アミノ酸形成ブロックの特定のＲ基側鎖であ
り、 R₅はα−アミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックから
なるペプチドであるか又は何も存在しないことを表わ
し、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であって 上記α−アミノ酸及びペプチド部分はＡ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ群から選ばれる形成ブロックであ
り、そしてＫ群は末端アミノ保護基であり、これらの基
は Ａ群はLys及びArg、 Ｂ群はGlu及びAsp、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHis、 Ｄ群はPro、Ind、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu
及びこれらのＮ−メチル誘導体、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メ
チル誘導体、 Ｇ群はGly、Sar、 Ｊ群は （ここで勿論φはフェニルを表す）である。結合がアミ
ノ酸に付いているのが理解される。

Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾ
イル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カ
ルボベンゾキシ（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
ル（２−CBZ）及びこれらと機能的に均等な他の末端ア
ミノ保護基である。

人の白血球エラスターゼを阻害する酵素として有用な
これらの化合物を説明する為及び一般式Ｉの範囲内に包
含される化合物（及びここに関与する酵素の各々に対す
るそのサブ一般式）の範囲をより良く理解させる教えの
仲立として役立つために次の式いち（Ia）は人の白血球
エラスターゼの阻害剤の範囲内の化合物を定義するサブ
ジェネリックな類を表している。

式 式中R₂は酵素を向ける描かれたα−アミノ酸形成ブロッ
ク（P₁）の側鎖である。R₁は前に定義した通りである
（P₂−Pnブロックからなる）。Ｘは一般式Ｉに於て前に
一般的に定義したX₁又はX₂の何れかからなっている隣接
するカルボニルに対して親電子性を与える部分である。

更に説明の目的で最も好ましい人の白血球エラスター
ゼ阻害剤に対する構造式は である。垂直の点線は個々のペプチダーゼ阻害剤に対す
る特定配置を構成している各々の部分を区切っている。
プロリン及び２−インドリンカルボン酸を除いて点線の
輪内にα−アミノ酸形成ブロックを表すか（上記引用し
たレニンガーのテキスト69〜71頁参照）又は１−ナフチ
ルメチルを表す。

前記の基質を表す別の方法は式 である。ここでＲ、R₂、R₄は個々のα−アミノ酸の側鎖
残基であり、アミノ酸形成ブロックP₂′（P₂プライム）
はもしあるならばX₂のR₅であり、末端のP₃′はX₂のＹラ
ジカルに対し特異的なものであり、R₅は（Pn）として一
般的に示されることもある末端部分であり、−P₂P₃P₄は
そのR₁部分の残っているα−アミノ形成ブロックであ
る。

更に別の、そして最も都合のよい関与する構造を簡単
に述べる方法は式 で、式中 を表す時にはＸはP₁′、P₂′Ｙからなり、ここで上の説
明においてP₁′はR₄に対してCH₃側鎖Ｒ基を有し、P₂′
は−CH₃側鎖を有するR₅アミノ酸ブロックを有してお
り、ＹはNH₂であり、P₁−P₅は上の構造II及びIIIの描か
れたP₁−P₅部分にする短縮された命名である。

同じP₁−P₅部分に付いている他のＸ部分の範囲を含む
構造IV及び（Ia）を広げるために次の七つの構造が示さ
れる。

（ａ）MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CF₂H（即ちX₁は−
CF₂Hである） （ｂ）MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CF₃（即ちX₁は−C
F₃である） （ｃ）MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−COOH（即ちX₁は−
CO₂R₃であってR₃はＨである） （ｄ）MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CONH₂（即ちX₁は
−CONHR₃であってR₃はＨである） （ｅ） （即ちX₂は であってR₄がアラニンの側鎖であってR₅が であってR₅′がアラニンの側鎖であってＹがNH₂であ
る） （ｆ） （即ちX₂が であってR₅が上の（ｅ）で定義した通りで、ＹはNH₂で
ある） （ｇ） （即ちX₂がCO−R₅YであってここでR₅Yが上の（ｅ）に定
義した通りでＹがNH₂である） 前の式IVに従う基質化合物をコンベンション命名で定
義するのにX₂の 部分を［CF₂−α−アミノ酸］と定義するのも都合がよ
い。ここでR₄が側鎖であるα−アミノ酸は例えばこの命
名では が［CF₂Ala］となる。これによって書くのが簡単になっ
てそのように定義された構造の理解を助ける。

前記の説明を用いて人の白血球エラスターゼに対する
阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 で表される。式中R₂はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の側鎖
であってノル−バリン及びバリンが好ましい。R₁は−P₂
P₃P₄P₅であり、P₂はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸ブロ
ックであってプロリンが好ましい。P₃はＤ又はＥ群のα
−アミノ酸ブロックでイソロイシンが好ましい。P₄はＥ
のα−アミノ酸ブロック又は無しであってアラニンが好
ましい（Pnが無しであるときは特定の部分は構造式中に
表れず、即ち何も存在しないことを表わす）。P₅はＫ群
の末端部分であってメトキシサクシニルが好ましい。Ｘ
は式Ｉで定義されたX₁又はX₂部分の任意のものであり、
R₅はＥ及びＧ群のα−アミノ酸ブロックでありアラニン
が好ましく、ＹはNH₂であり、R₄はＥ及びＧ群のＲ基側
鎖でありアラニンが好ましい。

人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於て多形核白
血球を放出し、従って幾つかの病気症状に寄与する原因
となる。従って式Iaのペプチダーゼ基質は痛風、関節リ
ウマチ、及びその他の炎症症状の治療及び気腫の有用な
抗炎症効果を有する。それらの最終用途において式（I
a）の酵素阻害性質はこの技術で良く知られた標準の生
化学技術によって容易に確認できる。それらの最終用途
に対する効力のある投与範囲は勿論面倒を見ている診断
者により決定される病気症状の性質及びひどさに依存
し、0.01〜10mg/Kg/日が前記の症状に有用である。この
酵素に対する好ましい化合物は MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−［CF₂−Ala］−Ala−NH₂ MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CF₃ MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CO₂Me MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CF₂COOEt MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CHF₂ MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−CO₂Me MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−［CF₂Ala］−Ala−NH₂ MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−CF₃ ［αＮ−（AdSO₂）］−［E_N−（２−CB_Z）］−Lys−Pro
−Val−［CF₂−Ala］−Ala−NH₂ ［αＮ−（AdSO₂）］−［E_N−（２−CB_Z）］−Lys−Pro
−Val−CF₂ ［αＮ−（AdSO₂）］−［E_N−（２−CB_Z）］−Lys−Pro
−Val−CO₂Me MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CO₂Me MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−CO₂H である。

カプテシンＧを阻害するのに有用な式Ｉの化合物は式 で表されここでX₁、X₂、R₃、R₄、R₅及びＹは人白血球エ
ラスターゼ（Ia）に対して定義した通りである。

R₁は−P₂P₃P₄P₅であり、P₂がＤ、Ｅ、Ｇ、Ｋ群から選
ばれプロリン又はベンゾイルが好ましい。P₃はＥ又はＧ
群から選ばれアラニンが好ましい。P₄はＥ、Ｇ群から選
ばれるか又は何も存在しないことを表わしアラニンが好
ましい。P₅はＫ群から選ばれシサクシニルが好ましい。

R₂はＥ及びＦ群から選ばれ好ましくはPhe側鎖であ
る。

式（Ib）のカテプシンＧを阻害する最終用途は関節
炎、痛風、及び気腫を含めて人白血球エラスターゼ阻害
剤に対するもと同じであるが、糸球体腎炎及び肺の感染
による肺への侵入の処置も包含する。それらの最終用途
において化合物（Ib）の酵素阻害性質の効力及び生化学
的パラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学技
術によって容易に確認できる。それらの最終用途に対す
る実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により決
定される治療されるべき患者又は動物の病気症状の性質
及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効
果的な治療効果を得るためには0.01〜10mg/Kg/日と予想
される。式（Ib）の好ましい化合物は Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−X₁、特定すれば Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−CF₃ Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−COOH及び Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−COOMe Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−CF₂H Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−［CF₂−Ala］−OH Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−CF₂−COOEtである。

トロンビンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 で表され、ここでＸは式Ｉに定義した通りX₁は又はX₂で
あり、ＹはOHであり、R₅は好ましくはグリシンアミノ酸
ブロック又はＥ又はＤ群の一員であるか無しであり、R₄
はＣ又はＧ群から選ばれるが好ましくはグリシン又はセ
リン側鎖であり、R₂は好ましくはアルギニン側鎖である
がＡ及びＪ群からも選ばれ、 R₁は（ａ）−P₂P₃、（ｂ）−P₂、又は（ｃ）−P₂P₃P₄で
あり、 （ａ）P₂はＥ又はＦ群から選ばれプロリンが好ましい。
P₃はＦ群から選ばれ各々のP₃はＤ−立体配置にあって好
ましくはＤ−Pheである。

（ｂ）P₂はＫ群から選ばれダンシル又はトシルが好まし
い。

（ｃ）P₂はＥ群から選ばれアラニンが好ましく、P₃はＧ
及びＥ群から選ばれるが好ましくはセリンであり、P₄は
Ｇ及びＥ群から選ばれるか又は無しであり、好ましくは
Pheである。

式（Ic）に包含される化合物はトロンビンを阻害し、
従ってヘパリンの使用におけるように化合物は血栓性静
脈炎及び冠血栓症に於ける初期抗凝固剤として使用でき
る。それらの最終用途に於て化合物（Ic）の酵素阻害特
性の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く
知られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。
特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見
ている診断者により決定される治療されるべき患者又は
動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約
0.01〜10mg/Kg/日と予想される。好ましい化合物はカテ
プシンＧの場合に対して述べられたものであり、それと Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg−CF₃ Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg−COOH Ｈ−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg−COO−ｎ−ブチル DNS−Arg−CF₃ DNS−Arg−COOH DNS−Arg−COO−ｎ−ブチル Ｈ−Phe−Ser−Ala−CF₃ Ｈ−Phe−Ser−Ala−COOH Ｈ−Phe−Ser−Ala−COO−ｎ−ブチル ｐ−［H₂NC（NH）NH］−C₆H₄−CH₂CH（NHBz）COOHであ
る。

キモトリプシンを阻害するのに有用な式Ｉの化合物は
式 で表され、ここで、X₁、X₂、R₃、R₄、R₅及び及びＹは化
合物（Ia）に対して定義した通りであり、 R₁は−P₂P₃P₄P₅であり、ここでP₂はＤ、Ｅ、Ｇ又はＫ
群から選ばれ、ベンゾイルが好ましく、P₃はＥ又はＧ群
から選ばれるか又はゼロでアラニンが好ましく、P₄はＥ
又はＧ群から選ばれるか又は何も存在しないことを表わ
しアラニンが好ましく、P₅はＫ群から選ばれシサクシニ
ルが好ましいか、又はP₂がＫであるときは無しであり、 R₂はＥ及びＦ群から選ばれるが好ましくはPhe又はTyr
側鎖である。

キモトリプシンを阻止する化合物（Id）の最終用途は
すい臓炎の処置に於てである。それらの最終用途に於て
化合物（Id）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的パ
ラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学技術に
よって容易に確認できる。特定の最終用途に対する実際
の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により決定され
る治療されるべき患者又は動物の病気症状の性質及びひ
どさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果的な
治療効果を得るためには約0.01〜10mg/Kg/日と予想され
る。好ましい化合物はキモトリプシンの場合に対して述
べられたものであり、それと Bz−Phe−CF₃ Bz−Phe−COOH Bz−Phe−COOMe Bz−Tyr−CF₃ Bz−Tyr−COOH Bz−Tyr−COOMe Bz−Phe−CHF₂ Bz−Phe−CF₂COOEt Bz−Phe−［CF₂−Gly］Gly−OH を含む。

トリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 で表され、ここでＸは式Ｉに定義した通りX₁又はX₂であ
り、ＹはOHであり、R₅はＧ、Ｅ又はＤ群から選ばれるか
又は無しであって好ましくはグリシンであり、R₄はＣ又
はＧ群のＲ基側鎖であるが好ましくはグリシン又はセリ
ン側鎖であり、R₂はＡ又はＪ群から選ばれるが好ましく
はアルギニン側鎖であり、 R₁は（ａ）−P₂P₃、（ｂ）−P₂、又は（ｃ）−P₂P₃P₄か
ら選ばれ、 （ａ）P₂はＥ又はＦ群から選ばれプロリン又はアラニン
が好ましい。P₃はＦ群から選ばれ（各々のはＤ−立体配
置）、好ましくは（Ｄ）−Pheである。

（ｂ）P₂はＫ群から選ばれダンシル又はトシルが好まし
い。

（ｃ）P₂はＤ又はＥ群から選ばれプロリン又はアラニン
が好ましく、P₃はＧ及びＥ群から選ばれるが好ましくは
セリンであり、P₄はＧ及びＥ群から選ばれるか又は無し
であり、好ましくはPheである。

トリプリシンを阻害する化合物（Ie）の最終用途はす
い臓炎の処置に於てである。それらの最終用途に於て化
合物（Ie）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的パラ
メータはこの技術で良く知られた標準の生化学技術によ
って容易に確認できる。実際の特定の最終用途に対する
実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により決定
される治療されるべき患者又は動物の病気症状の性質及
びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果
的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg/Kg/日と予想
される。トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合
物はトロンビンを阻害するのに対するものと同じであ
る。

プラスミンを阻害するのに有用な式Ｉの化合物は構造
式 で表され、ここでＸはX₁又はX₂であり、CF₃、COOH、COO
Me及びCF₂COOEtが好ましい。

R₁は−P₂P₃P₄であり、 P₂はＦ群から選ばれるがPheが好ましい。P₃はＢ又はＦ
群から選ばれ、好ましくはGluである。P₄はＫ群から選
ばれるが好ましくはダンシルであり、 R₂はＡ又はＪ群から選ばれるが好ましくはリジン側鎖
である。

式（If）に包含される化合物はプラスミンを阻害し、
従って過度の細胞成長を処置するのに有用である抗増殖
剤として有用であり、特に良性の前立腺肥大、前立腺癌
の治療、そして乾せん治療において有用である。それら
の最終用途に於て化合物（If）の酵素阻害特性の効力及
び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標
準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の特定
の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見てい
る診断者により決定される治療されるべき患者又は動物
の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約0.01
〜10mg/Kg/日と予想さる。有用な好ましい化合物は DNS−Gly−Phe−Lys−CHF₂ DNS−Gly−Phe−Lys−COOH DNS−Gly−Phe−Lys−CF₃ DNS−Gly−Phe−Lys−COOMe DNS−Gly−Phe−Lys−CF₂COOEt が含まれる。

C₁エステラーゼの阻害に有用な式Ｉの化合物は構造式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、X₁が
好ましく、特にX₁がCO₂R₃又はCF₃であるのが好ましい。
R₂はＡ又はＪ群から選ばれるが好ましくはArgである。

R₁は一般式として−P₂P₃であるが P₂はＥ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｆ、Ａ又はＢ群から選ばれるがAr
aが好ましい。P₃はＫ群から選ばれ、好ましくはCBZであ
る。R₄はＥ群から選ばれ、R₅はＥ群から選ばれＹは好ま
しくはNH₂である 式（Ig）に包含される化合物はC₁エステラーゼを阻害
し、従って全身的狼そう、関節炎、自己免疫溶血性貧血
及び糸状体腎炎の治療に有用である。それらの最終用途
に於て化合物（Ig）の酵素阻害特性の効力及び他の生化
学的パラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学
技術によって容易に確認できる。実際の特定の最終用途
に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者に
より決定される治療されるべき患者又は動物の病気症状
の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範
囲は効果的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg/Kg/
日と予想される。有用な好ましい化合物は CBZ−Ala−Arg−CF₃ CBZ−Ala−Arg−COOH CBZ−Ala−Arg−COOMe CBZ−Ala−（ｐ−gua）^*−Phe−CF₂COOEt CBZ−Ala−（ｐ−gua）−Phe−［CF₂−Ala］NH₂ ^* guaはグアニジノである。

C₃はコンバーターゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合
物は構造式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、X₂が
好ましく、R₄は好ましくはアラニン側鎖であるがＥ群で
もありえる。

R₅は無しでありＹはOR₃（即ちR₅YはOR₃）であり、R₂
はＡ又はＪ群から選ばれるがArgが好ましく、R₁は−P₂P
₃P₄であって、 P₂はＥ又はＦ群から選ばれるがAlaが好ましい。P₃はＥ
又はＦ群から選ばれ、好ましくはLeuである。P₄はＫ群
から選ばれBzが好ましい。

式（Ih）に包含される化合物はC₃−コンバーターゼを
阻害し、従って全身的狼そう、関節炎、自己免疫溶血性
貧血及び糸状体腎炎の治療に有用である。それらの最終
用途に於て化合物（Ih）の酵素阻害特性の効力及び他の
生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標準の生
化学技術によって容易に確認できる。実際の特定の最終
用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断
者により決定される治療されるべき患者又は動物の病気
症状の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg
/Kg/日と予想される。有用な好まし化合物は Bz−Leu−Ala−Arg−CF₃ Bz−Leu−Ala−Arg−CHF₂ Bz−Leu−Ala−Arg−CF₂−COO−CH₂φ Bz−Leu−Ala−Arg−［CF₂−Ala］−OCH₂φ Bz−Leu−Ala−Arg−COOCH₂φ である。

ウロキナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構
造式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、X₁が
好ましく、CO₂R₂及びCF₃が最も好ましく、R₄はＥ群であ
り、R₅はＥ群であり、ＹはNH₂であり、R₁は一般式とし
て−P₂P₃であって、P₂はＥ及びＧ群から選ばれ、Ala及
びGluが好ましい。P₃はＢ群から選ばれGluが好ましく、
R₂はＡ及びＪ群から選ばれArgが好ましい。

好ましいウロキナーゼ阻害剤は Ｈ−Glu−Gly−Arg−CF₂H Ｈ−Glu−Gly−Arg−CF₃ Ｈ−Glu−Gly−Arg−COOH Ｈ−Glu−Gly−Arg−CONH₂ Ｈ−Glu−Gly−（ｐ−gua）^*−Phe−［CF₂−Ala］−Ala
−NH₂ 及び Ｈ−Gly−Gly−（ｐ−gua）^*−Phe−CF₂−CONH₂ ^* （ｐ−gua）−はパラグアニジノである。

式（Ii）に包含される化合物はウロキナーゼを阻害
し、従って過度の細胞成長病気症状を処置するの有用で
ある。従って、化合物は良性の前立腺肥大、前立腺癌の
治療、そして乾せん治療において有用であり、並びに堕
胎剤としての用途に有用である。それらの最終用途に於
て化合物（Ii）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的
パラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学技術
によって容易に確認できる。実際の特定の最終用途に対
する実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により
決定される治療されるべき患者又は動物の病気症状の性
質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は
効果的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg/Kg/日と
予想される。

ブラスミノゲン活性化剤の阻害剤として有用な式Ｉの
化合物は構造式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、X₁が
好ましく、CF₃、COOH、及びCOOMeが最も好ましくは、R₄
はＥ群であり、R₅はＥ群であり、ＸがX₂であるときには
ＹはNH₂であり、R₁は一般式として−P₂P₃P₄あって、 P₂はClyであり、P₃はＢ群から選ばれGluが好ましく、P₄
は好ましくはダンシルであるがＫ群からも選ばれ、R₂は
Ａ群及びＪ群から選ばれArgが好ましい。

好ましい化合物は DNS−Glu−Gly−Arg−COOMe、 DNS−Glu−Gly−Arg−CF₃、 DNS−Glu−Gly−Arg−COOH DNS−Glu−Gly−（ｐ−gua）Phe−CHF₂ DNS−Glu−Glu−（ｐ−gua）Phe［CF₂−Ala］−Ala−NH
₂ DNS−Glu−Gly−（ｐ−gua）Phe−CF₂−COOEtである。

式（Ij）に包含される化合物はプラスミノゲンアクテ
ィベーターを阻害し、従って過度の細胞成長病気症状を
処置するのに有用で、例えば良性の前立腺肥大、前立腺
癌の治療、乾せん治療、並びに堕胎剤としての用途に有
用である。それらの最終用途に於て化合物（Ij）の酵素
阻害特性の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術
で良く知られた標準の生化学技術によって容易に確認で
きる。実際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は
勿論面倒を見ている診断者により決定される治療される
べき患者又は動物の病気症状の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得
るためには約0.01〜10mg/Kg/日と予想される。

アクロシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構造
式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、X₁が
好ましく、特にX₁がCF₃、CHF₂、COOH及びCOOMeであると
きに特に好ましい。ＸがX₂であるとき、R₄はＥ群であ
り、R₅はＥ群であるか又は何も存在しないことを表わ
し、ＹはNH₂である。

R₁は一般式として−P₂P₃P₄あって、P₂がＥ基から選ば
れるが、Leuが好ましく、P₃がＥ群から選ばれがLeuが好
ましく、P₄がＫ群から選ばれがBocが好ましい。R₂はＡ
群及びＪ群から選ばれArgが好ましい。

好ましい化合物は、 Boc−Leu−Leu−Arg−CF₂H、 Boc−Leu−Leu−Arg−CF₃ Boc−Leu−Leu−Arg−COOH Boc−Leu−Leu−（ｐ−gua）Phe−［CF₂−Ala］−Ala−
NH₂ 及び Boc−Leu−Leu−（ｐ−gua）Phe−CF₂−CONH₂である。

式（Ik）の化合物はアクロシンの阻害剤であって、従
って薬を投与しなければ受精してしまう卵に精子が侵入
することを防ぐ特性を有しているといる点で受精阻止剤
として有用である。それらの最終用途に於て化合物（I
k）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的パラメータ
はこの技術で良く知られた標準の生化学技術によって容
易に確認できる。実際の特定の最終用途に対する実際の
投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により決定される
治療されるべき患者又は動物の病気症状の性質及びひど
さに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治
療効果を得るためには約0.01〜10mg/Kg/日と予想され
る。

β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物
は構造式 で表され、但し描かれているカルボニル部分（Ｘに結合
しているもの）はその化学的に還元された形 でも存在し得え、還元した形が好ましい。式中ＸはX₁又
はX₂であり、CF₃、COOH及びCOOMeが最も好ましく、Ｘが
X₂であるときはR₅は何も存在しないことを表わす。R₁は
一般式として−P₂であって、P₂はＫ群から選ばれるがCO
CH₂φ及びBzがＸが一般式としてX₂であるときに好まし
い。R₂はＥ、Ｇ及びＣ群から選ばれグリシンが好まし
い。

好ましい化合物は φCH₂COHNCH₂COCF₃、 φCH₂COHNCH₂COCOOH、 φCH₂COHNCH₂COCOOMe、 φCH₂COHNCH₂CHOHCF₃、 φCH₂COHNCH₂CHOHCOOH φCH₂COHNCH₂CHOHCOOMe φCH₂COHNCH₂COCHF₂ φCH₂COHNCH₂CHOHCF₂COOEt である。

式（Il）によって包含される化合物はβ−ラクタマー
ゼを阻害し、従って抗細菌剤を強力にするのに有用であ
り、特にβ−ラクタム抗細菌剤と相乗するのに有用であ
る。それらの最終用途に於て化合物（Il）の酵素阻害特
性の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く
知られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。
実際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面
倒を見ている診断者により決定される治療されるべき患
者又は動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るため
には約0.01〜10mg/Kg/日と予想される。

Ｄ−Ala−Ｄ−Alaカルボキシペプチダーゼの阻害剤と
して有用な式Ｉの化合物は構造式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、Ｘが
X₂であるときはR₄はＤ−Alaであり、R₅は何も存在しな
いことを表わし、ＹはOH又はOR₃であって、R₂はＤ−Ala
で、R₁は一般式として−P₂P₃であって、P₂はAc（Ｎα，
ε−Ac）Lys又はＥ及びＣ群であって、Ac（Ｎα，ε−A
c）Lysが好ましく、P₃は一般式としてＫ群から選ばれAc
が好ましい。

好ましい化合物は （Ｎα，ε）−di−Ac−Lys−Ｄ−Ala［CF₂−（Ｄ）−A
la］OH （Ｎα，ε）−di−Ac−Lys−Ｄ−Ala−［CF₂−Ｄ−Al
a］OMe （Ｎα，ε）−di−Ac−Lys−Ｄ−Ala−CHF₂ （Ｎα，ε）−di−Ac−Lys−Ｄ−Ala−CF₂COOEt及び （Ｎα，ε）−di−Ac−Lys−Ｄ−Ala−CF₃ である。

式（Im）によって包含される化合物は抗細菌剤であっ
て特にグラム陰性生物に特に有用である。それらの最終
用途に於て化合物（Im）の酵素阻害特性の効力及び他の
生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標準の生
化学技術によって容易に確認できる。実際の特定の最終
用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断
者により決定される治療されるべき患者又は動物の病気
症状の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg
/Kg/日と予想される。

カテプシンＢの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構
造式 で表され、式中Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、Ｘが
X₁であるのが好ましく、CF₃及びCOOHであるときが特に
好ましく、ＸがX₂であるときにはR₄はＥ群から選ばれ、
Leuが好ましい。R₅がＧ、Ｅ又はＦ群から選ばれGlyが好
ましく、Ｙが−OHであり、R₁が一般式として（ａ）−P₂
P₃又は （ｂ）−P₂P₃P₄であり、 （ａ）P₂がＥ及びＦ群から選ばれPheが好ましく、 P₃がＫ群から選ばれCBZが好ましく、 （ｂ）P₂がＥ及びＦ基から選ばれLeuが好ましく、 P₃がＥ及びＦ群から選ばれLeuが好ましく、 P₄はＫ群から選ばれAcが好ましく、 R₂がＡ、Ｊ群から選ばれるか又はTyr−COCH₂φであって
Argが好ましい。

好ましい化合物は Ac−Leu−Leu−Arg−［CF₂−Leu］−Gly−OH、 CBz−Phe−Arg−［CF₂−Leu］−Gly−OH及び である。

式（In）によって包含される化合物はカテプシンＢを
阻害し、従って過度の細胞成長病気症状を処置するのに
有用で、例えば良性の前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾
せん治療、並びに堕胎剤としての用途に有用である。そ
れらの最終用途に於て化合物（In）の酵素阻害特性の効
力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られ
た標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の
特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見
ている診断者により決定される治療されるべき患者又は
動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約
0.01〜10mg/Kg/日と予想される。

リーニンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構造式 で表され、但しＸに結合している描かれているカルボニ
ル部分はその化学的に還元された形 でも存在し得え、Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、Ｘ
がX₁であるとき、CF₃、COOH、、COOMeが好ましく、Ｘが
X₂であるときにはR₄はＥ、Ｆ、又はＧ群から選ばれ、Va
lが好ましく、R₅が一般式として−P₂′P₃′P₄′であ
り、Ｐ′_２はＥ、Ｆ群から選ばれるか何も存在しないこ
とを表わし、Ｐ′_３はＥ、Ｆ群から選ばれるか何も存在
しないことを表わしlleが好ましく、Ｐ′_４はＥ、Ｃ、
Ｆ群から選ばれるか何も存在しないことを表わしHisが
好ましく、Ｙが−OH又はNH₂であり、R₂がＥ、Ｆ群から
選ばれるか又はシクロヘキシルメチレンでありLeuが好
ましく、R₁は一般式として−P₂P₃P₄P₅P₆であり、P₂が
Ｅ、Ｃ、又はＦ群から選ばれHisが好ましく、P₃がＥ又
はＦ群から選ばれPheが好ましく、P₄がＥ、Ｄ、Ｆ群か
ら選ばれるか何も存在しないことを表わしProが好まし
く、P₅がＥ、Ｃ、又はＦ群から選ばれるか何も存在しな
いことを表わしHisが好ましく、P₆はＫ群から選ばれ、M
eOSucが好ましい。

好ましい化合物は CBZ−Nal（１）−His−Leu−CHF₂ CBZ−Nal（１）−His−Leu−CF₃ CBZ−Nal（１）−His−Leu−CF₂−COOEt MeOSuc−His−Pro−Phe−His−Leu［CF₂Val］Ile−His
−OH MeOSuc−Pro−Phe−His−Leu−［CF₂−Val］−Ile−His
−OH MeOSuc−His−Phe−His−Leu−［CF₂−Val］−Ile−His
−OH MeOSuc−His−Pro−Phe−His−Leu−［CF₂−Val］−Ile
−OH MeOSuc−His−Pro−Phe−His−Leu−［CF₂−Val］−His
−OH Boc−His−Pro−Phe−His−Leu−［CF₂−Val］−Ile−H
is−OH Boc−His−Pro−Phe−His−Leu−［CF₂−CO］−Ile−Hi
s−NH₂ Boc−Pro−Phe−His−Leu−［CF₂−Val］Ile−His−NH₂ である。

式（Io）の化合物はリーニンを阻害し、従って高血圧
を治療するのに有用な抗高血圧剤として使用される。そ
れらの最終用途に於て化合物（Io）の酵素阻害特性の効
力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られ
た標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の
特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見
ている診断者により決定される治療されるべき患者又は
動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約
0.01〜10mg/Kg/日と予想される。

ペプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構造式 で表され、但しＸに結合している描かれているカルボニ
ル部分はその化学的に還元された形 即ち でも存在し得え、Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、Ｘ
がX₁であるとき、CF₂H、CF₃、及び−CONH₂が好ましく、
ＸがX₂であるときにはR₄はＥ、Ｇ、Ｆ群から選ばれ、Gl
yが好ましく、R₅はＥ、Ｆ群から選ばれAlaが好ましく、
Ｙは−NHCH₂CH（CH₃）_２又は−NHCH₂CH₂CH（CH₃）_２で
あり、R₁は−P₂P₃P₄であり、P₂がＥ、又はＦ群から選ば
れValが好ましく、P₃がＥ又はＦ群から選ばれValが好ま
しく、又は何も存在しないことを表わし、P₄がＫ群から
選ばれIvaが好ましく、R₂はＥ、Ｆ群から選ばれ、Leuが
好ましい。

好ましい化合物は Iva−Val−Leu−CF₂−CO−Ala−NH−CH₂CH₂CH（CH₃）_２ Iva−Val−Val−Leu−［CF₂−Gly］−Ｎ（Me）−Ala−N
HCH₂CH₂CH（CH₃）_２ Iva−Val−Val−Leu−CHF₂ Iva−Val−Val−Leu−CF₃である。

式（Ip）の化合物はペプシンを阻害し、従って抗腫よ
う効果を発揮し、腫ようの処置及び予防に有用である。
それらの最終用途に於て化合物（Ip）の酵素阻害特性の
効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知ら
れた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際
の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を
見ている診断者により決定される治療されるべき患者又
は動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには
約0.01〜10mg/Kg/日と予想される。

カテプシンＤの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構
造式 で表され、Ｘは一般式としてX₁又はX₂であり、ＸがX₁で
あるとき、好ましい基は−CO₂R₃、又は−CF₃であって、
ＸがX₂であるときにはR₄はＥ及びＦ群から選ばれ、Phe
が好ましく、R₅はＥ、Ｆ群から選ばれAlaが好ましく、
Ｙは−NH（CH₂）₂CH（CH₃）_２又は−NHCH₂CH（CH₃）_２
であり、R₁は一般式として−P₂P₃P₄であり、P₂がＥ、又
はＦ群から選ばれValが好ましく、P₃がＥ又はＦ群から
選ばれValが好ましく、P₄がＫ群から選ばれCBZが好まし
く、R₂はＥ、Ｆ群から選ばれ、Pheが好ましい。

好ましい化合物は CBZ−Val−Val−Phe−CF₂−CO−Ala−laa、 CBZ−Val−Val−Phe−CF₂H、 CBZ−Val−Val−Phe−CF₃、 CBZ−Val−Val−Phe［CF₂−Phe］Ala−NH（CH₂）₂CH（C
H₃）_２、 CBZ−Val−Val−Phe−［CF₂−Phe］−Ala−NHCH₂CH（CH
₃）_２ であり、laaはイソアミルアミドである。

カテプシンＤの阻害剤として式（Iq）の化合物は人の
白血球エラスターゼに対する阻害剤（Ia）に述べたのと
同じ最終用途に有用であり、また神経組織損傷を予防及
び阻止するのに有用な抗脱髄剤として有用である。それ
らの最終用途に於て化合物（Iq）の酵素阻害特性の効力
及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られた
標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の特
定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見て
いる診断者により決定される治療されるべき患者又は動
物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の最終
用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約0.
01〜10mg/Kg/日と予想される。

アンギオテンシン変換酵素（ACE）の阻害剤として有
用な式Ｉの化合物は構造式 で表され、ＸはX₂のみであり、R₄はＥ、Ｇ群から選ば
れ、Glyが好ましいく、R₅はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及
びＧ群から選ばれＤ群が好ましく、ＹはOHであるり、R₁
はＫ群から選ばれ、BZが好ましく、R₂はＥ、Ｆ、及びＧ
群から選ばれPheが好ましい。好ましい種類は で説明され、ここでφはフェニルである。この好ましい
化合物は BZ−Phe−［CF₂−Gly］Ind−OH としても示される。

他の好ましい化合物は BZ−Phe［CF₂−Cly］Pro−OH BZ−Phe−CF₂−CO−Pro−OH BZ−Phe−［CF₂−Gly］Pro−OH である。

式（Ir）の化合物はACEを阻害し、従って高血圧の治
療に有用な抗高血圧剤として有用である。それらの最終
用途に於て化合物（Ir）の酵素阻害特性の効力及び他の
生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標準の生
化学技術によって容易に確認できる。実際の特定の最終
用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断
者により決定される治療されるべき患者又は動物の病気
症状の性質及び酷さに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg/K
g/日と予想される。

エンケファリナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合
物は構造式 で表され、Ｘは一般式のX₂で表され、ここでR₄はＥ又は
Ｆ群から選ばれPheが好ましく、R₅はＥ、Ｆ群から選ば
れるか無しであり、但しR₅が無しである時はＹは−NH₂
であり、Metが好ましく、R₅がMet又は他のアミノ酸であ
る時にはＹは−NH₂又はOHであって好ましくはOHであ
り、R₁は一般式として−P₂P₃であり、P₂がGlyであり、P
₃がＦ群から選ばれるか又は何も存在しないことを表わ
し、Tryが好ましく、R₂はClyである。

好ましい化合物は Ｈ−Tyr−Gly−Gly−CF₂−CO−Phe−Leu−OH Ｈ−Tyr−Gly−Gly−［CF₂−Phe］Met−OH Ｈ−Tyr−Gly−Gly−［CF₂−Phe］Leu−NH₂ Ｈ−Tyr−Gly−Gly−CF₂−CO−Leu−OH である。

式（Is）の化合物はエンケファリナーゼを阻害し、従
って鎮痛剤として有用である。それらの最終用途に於て
化合物（Is）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的パ
ラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学技術に
よって容易に確認できる。実際の特定の最終用途に対す
る実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により決
定される治療されるべき患者又は動物の病気症状の性質
及び酷さに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果
的な治療効果を得る為には約0.01〜10mg/Kg/日と予想さ
れる。

シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用な式
Ｉの化合物は構造式 で表され、Ｘは一般式としてX₂であり、ここでR₄はＥ及
びＦ群から選ばれIleが好ましく、R₅はＥ及びＧ群から
選ばれ、Alaか好ましく、Ｙは−NH₂であり、R₁は−P₂P₃
であり、P₂がＥ群から選ばれAlaが好ましく、P₃はＫ群
から選ばれMeOSucが好ましく、R₂はＥ及びＧ群から選ば
れAlaが好ましい。

好ましい化合物は MeOSuc−Ala−Ala［CF₂−Ile］Ala−NH₂ MeOSuc−Ala−Ala−CF₂−CO−Ile−Ala−NH₂ である。

式（It）の化合物はシュードモナスエラスターゼを阻
害し、従って抗細菌剤として、特にシュードモナス細菌
によって生じる感染に対して有用である。それらの最終
用途に於て化合物（It）の酵素阻害特性の効力及び他の
生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標準の生
化学技術によって容易に確認できる。実際の特定の最終
用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断
者により決定される治療されるべき患者又は動物の病気
症状の性質及び酷さに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果を得るためには約0.01〜10mg/K
g/日と予想される。

ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な式
Ｉの化合物は構造式 で表され、Ｘは一般式として全てのX₁及びX₂を包含し、
ＸがX₁の時にはCO₂R₃又は−CF₃が好ましく、ＸがX₂の時
にはR₄及びR₅は各々Ｋ群を除く任意の群であってAla及
びＥ群が好ましく、Ｙは−NH₂であり、R₁は水素であ
り、R₂はＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ及びＪ群から選ばれPhe、Leu、
Glu及びArgが好ましい。

好ましい化合物は Ｈ−Leu−CHF₂ Ｈ−Leu−CF₂COOEt Ｈ−Arg−CF₃ Ｈ−（ｐ−gua）−Phe−CF₃ Ｈ−Leu−CHF₃及びＨ−Leu−COOH Ｈ−Leu−［CHF₂−Ala］Ala−NH₂及び Ｈ−Leu−COOMe又はLeu−COOH Ｈ−Arg−CO−CF₂−Phe−OH である。

式（Iu）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼの阻
害剤であって、従って他の既知の抗癌剤との処置におけ
る共役療法に於て有用な免疫刺激剤として有用である。
それらの最終用途に於て化合物（Iu）の酵素阻害特性の
効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知ら
れた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際
の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を
見ている診断者により決定される治療されるべき患者又
は動物の病気症状の性質及び酷さに依存する。一般の最
終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約
0.01〜10mg/Kg/日と予想される。

カリクレイン類、組織又は血しょうの阻害剤として有
用な式Ｉの化合物は構造式 で表され、ＸはX₁であって、Arg残基が好ましく、R₁は
ペプチドP₂P₃であり、ここでP₂はＦ及びＥ群から選ばれ
Pheが好ましく、P₃はＣ、Ｅ又はＦ群から選ばれその残
基はＤ−又はＬ−立体配置の何れかであり得る。

式（Iv）好ましい化合物は Ｄ−Pro−Phe−Arg−CF₂H Ｄ−Pro−Phe−Arg−CF₃ Ｄ−Pro−Phe−Arg−CO₂H Ｄ−Pro−Phe−Arg−CONH₂ である。

式（Iv）の化合物はカリクレイン類、組織又は血しょ
うの阻害剤であって、従ってキニンの生成を阻害する。
炎症及び感染、例えば細菌及びビールスの感染と関連し
て傷み及び血管の浸透性を誘導すると一般に知られてい
るキニンの生成の阻害はこれらの化合物を傷み及び炎症
の軽減に有用なものとする。しかもこれらの化合物は正
常な精子機能に劇的に干渉するという点で男性用避妊薬
として有用である。それらの最終用途に於て効果的な治
療効果を得るためには約0.01〜10mg/Kg/日であろう。

一般式Ｉの範囲内で21の酵素の各々の個々のサブグル
ープの包含される化合物の範囲を定義したが、化合物が
作られる方法を以下に例示する。

式１の化合物の製造は、種々の既知のペプチドの製造
に有用な類似標準化学反応を使って達成されうる。実
際、一旦ある鍵となる中間体のα−アミド酸誘導体が作
られると、最終生成物を得るための手順はペプチド化学
の分野の専門家にとってほとんどの場合知られた技法を
使って容易に実行されるものである。この目的に、これ
らの技法についての手軽な参考テキストとして1985年の
エム・ボダンスズキー（M.Bodanszky）とエイ・ボダン
スズキー（A.Bodanszky）による『ペプチド合成の実際
（The practice of Peptide Synthesis）』があるが、
その中で個々のアミノ酸及びアミノ酸群に対する保護基
選択、使用及び除去に影響するパラメーターと技法が詳
述されており、またこの本は活性化と結合の技法その他
の特別な手順を含んでいる。しかしながらこれらのペプ
チド化学の技法を応用する前に、活性化された求電子性
のケトン部分を含んでいるある鍵となる中間体を先ず作
らねばならない。鍵となる中間体の製造は次のごとく記
載される。

X₁が−CF₂H又は−CF₃のいずれかを表すこれらの化合
物に対して標準のペプチド結合技法の応用に要求される
鍵となる中間体は式IIIa-bの化合物である。

式中Ｘ′_１が−CF₃又は−CF₂HでR₂は式Ｉで以前定義
した通りである。同様に次の反応経路ＡからＤに示され
ているR₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びＹは式Ｉで定義された通
りである。ただ任意のサブ一般グループ、又はその他の
変形は修正された記号で（Ｘ′_１の様に）特別にダッシ
ュ記号を使って区別している。これらの化合物の製造と
応用は反応経路Ａで描写される。

式中R₆はアルキル、フェニル又は他の均等な部分であ
Ｘ′１は−CF₂H又は−CF₃である。

一般に置換されたアズラクトン（Azlactones）（IV）
はアミノ酸誘導体（Ｖ）を酸無水物の存在下で加熱する
標準反応条件によってＮ−保護されたアミノ酸から生成
する。その様に作られたアズラクトン（IV）をジ又はト
リフルオロ酢酸無水物又は酸ハライドと反応させてフッ
素化中間体を与え、これを（単離又は単離せずに）無水
修酸で処理してＮ−保護フッ素ケトン（VII）を作っ
た。その際ケトンが化学的に還元されてアルコール性ア
ミドVIIIになる。アミド（VIII）が標準の酸性条件下で
開裂してそのアミド酸塩を生ずる（例えばその塩酸塩
（1X））。中和後アルコール［IIIa］を標準のペプチド
化学技法を使ってR₁に結合し、化合物（Ｘ）を生じ、こ
れをスウェルン（Swern）酸化手順｛Synthesis（198
1）,165参照。ジメチルスルホキシド（DMSO）を無水ト
リフルオロ酢酸［（CF₃CO）₂O］又は塩化オキザリル
［（COCl）_２］と反応させることにより形成されるスル
ホニウムアダクトを、アルコールと反応させ、トリエチ
ルアミン等の第三級アミンで完了させて行われる酸化手
順｝にかけて所望の生成物XIaとXIb（それぞれケトン又
は水和物）を得る。代りの方法としてアルコール（III
a）を酸化してケトン（IIIb）とし、これを標準のペプ
チド化学技法によってR₁に結合する。この代りの経路を
使用する時、アミノ部分は先ずBoc保護基で保護し、OH
官能基をスウェルン酸化手順を経てそのケトンに酸化
し、ついでBoc保護基を除き、生じた化合物（IIIb）を
次いでR₁と結合する。

上記反応を実行するのに類似的に知られている標準の
既知技法が利用される。たとえばアズラクトンと無水フ
ルオロ酢酸又はフルオロ酢酸ハロゲン化物反応体を約１
〜24時 約30°乃至200℃の温度で（極めて緩和な条件
下では１週間迄かかるかも知れないが）、好ましくは反
応体のモル当量を使って化学的にアズラクトン（VI）を
それらのジ−又はトリフルオロメチル誘導体（それらの
Ｘ′_１誘導体）（VII）に変換する。無水物反応体の過
剰量が使用される場合、その様な過剰は次の段階前に除
かれるべきで、粗製生成物を無水修酸で処理する。フッ
素化されたケトンは水素化ホウ素ナトリウム又は他の任
意の適当な還元剤例えば水素化シアンホウ素ナトリウム
の過剰量を使ってそのアルコールに還元する。還元に続
いて反応を停止させ、アミドを水、アルコール又は他の
加水分解溶媒中の標準の酸性条件下で開裂させる。溶液
を塩基性にし、抽出して対応するアルコール（IIIa）を
得る。

反応経路Ａの各段階の条件はR₂側鎖に影響を与えるの
で種々の反応条件と適合しない時はこれらのR₂部分をを
保護するためにの手順をふまなくてはならない。例えば
Ｅ群に属するR₂部分は一般に適合性がある。同様にＦ、
Ｊ、およびＧ群からのR₂の側鎖基は適合性がある。Ａ群
の基は保護を要する。アルギニンはオルニチンの誘導体
と考えられるからオルニチン誘導体を先ず作り、次いで
アルギニン側鎖に変換されるが、そうでないとアルギニ
ン部分のグアニジノ官能基を保護しなくてはならない。
セリン、スレオニン及びシステインのＣ群の基は好まし
くはエーテルで（例えばベンジルエーテル）で保護され
ねばならない。好ましくはこれらの群の−OHと−SH官能
基はアズラクトンが生成される前に保護される。Ｘ′_１
が−CF₃でR₂がＨである（Ｘ）中間体は知られており（J
ournal of the American Chemcal Society,70,'143（19
48））、従ってCF₂H類似体は類似の手順を使って造られ
うる。

Ｂ群のカルボキシル部分R₂側鎖も保護されねばならな
い。保護基の選択と適合性に体する反応条件、選択的開
裂及び当業者に自明の他の因子はよく知られ、化学のこ
の分野の専門家によって認識される。

X₁がCO₂R₃、CONR₃又はCOR₅Yを表すこれらの化合物に
対して標準ペプチド結合技法の適用に対して要求される
鍵となる中間体は式 を持つ。

ここでＲ′_３はその定義からＨが除かれていることを除
いて以前R₃に対して定義した通りである。

これらの化合物の製造と応用は次の反応経路によって
描かれる。（特に書いてなければＮ−置換炭素の於ける
所望の立体化学の物が得られている） 式中Ａ は使用された酸のアニオン、Ｒ′_３はＨを除
く以外はR₃に対して定義された通りであり、Pgは適当な
アミノ部分保護基であり、反応（ｂ）のXXVに於てR₁は と同じでR₅′は零以外である。

化合物XIIIは一般に知られた出発物質である。一般に
かかる物質は適当なＬ−アミノ酸をそのエステル、好ま
しくはそのメチルエステルに標準エステル化手順（例え
ばアルコールの存在下のSOCl₂）によって変換すること
により造る。エステルは好ましくはジ−第三ブチルジカ
ーボネート（BOC）でＮ−保護される。このように保護
されたR₂−アミノ酸は好ましくはジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド（Dibal）で化学的にＮ−保護アミノ
酸の所望のアルデヒト型（XIII）に還元される。すべて
のその様な手順はこの技術でよく知られた技法による。
勿論同じ最終生成物を得るための他の手順はこの技術で
よく知られている技法で容易に利用できる。

反応経路Ｂの反応段階も標準のよく知られた技法を使
用する。例えばアルデヒト（XIII）の対応するシアノヒ
ドリンへの変換は、重亜硫酸塩（例えばNaHSO₃）との反
応によって実行され重亜硫酸附加反応生成物XVIを得
る。これを金属シアナイド（例えばKCN）で処理し、対
応するシアノヒドリン（XV）をつくる。勿論アルデヒド
のシアノヒドリン誘導体（XV）への変換に対して他の手
順を容易に利用出来る。シアノヒドリンは水性の酸とエ
ーテル（好ましくはジオキサン）の様な水とまざりうる
溶媒の混合物中で加熱し、そのジアステレオマーの混合
物として所望のヒドロキシ酸（XVI）を生成する。これ
らの化合物は標準の手順、即ちイオン交換樹脂クロマト
グラフイの技法などによって中和と精製にかけ、生成物
を生じ、これをエステル化して所望の鍵となる中間体
（XII）を得る。

Ｂ（ａ）を実行するのにアミノエステル（XII）を標
準のペプチド結合技法に従ってR₁部分と結合するが（も
しあれば）使用する保護基がCO₂R₃′部分に対して選択
的に開裂されうるよう注意する。結合された生成物の酸
化は、アルコールを上で述べた様に水和物と平衡状態で
存在しうるそのケト形に変換するためスウェルン反応で
達成するのが最もよい。

Ｂ（ｂ）を実行するには、エステル（XVII）をアミン
R₃NH₂で処理してアミド（XIX）を与え、これがスウェル
ン酸化手順を経てそのケトアミド（XX）に酸化される。
この場合スウェルン条件のもの以外の酸化条件も使われ
得る（例えばピリジニウムジクロメートでの酸化）。

Ｂ（ｃ）を実行するには、ケトエステル（XVIII）を
塩基（例えばLi（OH））で処理してそのケト酸（XXI）
を与える。但しR₁が末端メトキシサクシニル部分を含む
場合、Ｒ′_３が選択的に開裂しうるものでなければなら
ない。例えばＲ′_３はそれぞれ酸性又は水添分解条件下
で選択的に開裂されるｔ−ブチル又はベンジルであるべ
きである。段階Ｂ（ｄ）を実行するにはケト酸（XXI）
を標準結合手順によってそのアミドに変換する。

Ｂ（ｅ）を実行するには、上記酸を標準手順によりR₅
Yと結合するが、R₅とＹの定義に於ける種々の群に応
じ、必要に応じて保護しまた保護をはずす様に注意す
る。反応Ｂ（ｆ）ではエステル（XVII）をアミドに変換
しれ、スウェルン酸化条件によってこのアミドを酸化す
る。

上で述べたように（反応経路Ａの議論に続いて）所望
の中間体と反応経路Ｂの最終生成物を得る場合の前述の
反応の条件を用いて、R₂側鎖残基が適合することに注意
して実行する。Ｅ、Ｆ、及びＧ群は一般に適合するが、
場合によってはR₂側鎖の保護が必要であろう。例えばヒ
スチジンは保護されねばならないが、一方チロシンとト
リプトフアンは総括収率を改善するために保護されねば
らなない。またオルニチンは末端デルタアミノ基を保護
しなくてはならず、又オルニチンはアルギニンに変換し
てもよい。保護基は又グアニジノ基に対しても必要とさ
れる。側鎖中に反応基を有するすべてのアミノ酸、例え
ばシステインやスレオニンは保護するのが好ましい。

X₂が であるこれらの化合物の製造に於て、中間体は式 のこれらの化合物であろう。これらの化合物は反応経路
Ｃに従ってつくられ、且つ応用される。

アズラクトン（IV）は反応経路Ａに於ける様にしてつ
くられ、VIからXXVへの段階は、アズラクトンが不飽和
のフッ素化されたカルボン酸無水物で処理され、生成物
が無水物修酸で処理されて化合物XXVをつくること以外
は反応経路Ａの物と同様である。これらの中間体（XX
V）を利用して所望の生成物をうるのにいくつかの経路
が利用されうる。一つの経路（Ｃ−１）に於て中間体は
順次（ａ）求電子性ケトンの化学還元及び（ｂ）R₁部分
を結合する前に標準手順によるアミドの加水分解にかけ
る。結合は標準のペプチド化学結合手順（既に参照し
た）を使って容易に遂行されて式XXVIの化合物をつく
る。これらの中間体は又別の経路、即ちＣ−1a又はＣ−
1bに対して利用される。経路Ｃ−1aに於て、中間体は順
次（ａ）標準オゾン分解手順で対応オゾニドをつくるこ
と、（ｂ）ジメチルサルフアイドで処理してオゾニドを
そのアルデヒト形に変換すること、（ｃ）酸化、好まし
くはジョーンズ酸化手順を使って酸化して式XXIVaの化
合物をつくることにかけられる。これらの化合物（XXIV
a）は順次ａ）R₅Yの結合とｂ）すでに記載した標準手順
に従ってスウェルン酸化反応にかけられる。先ず水酸基
を保護することが望まれる場合に経路C1−ｂが利用され
る。この経路は水酸官能基がオゾン分解前に保護され水
酸保護基（即ちR₇）がスウェルン酸化反応に対して製造
中除かれることを除いては本質的にＣ−1aに従うもので
ある。記載された反応と適合性のある典型的保護基が使
われる。好ましくはメトキシエトキシメチル基が利用さ
れ、ZnBr₂での処理によるなど標準の技法によってスウ
ェルン酸化前に容易に除かれる。

経路Ｃ−２で中間体は上述した次々の反応（オゾン分
解、DMSでの処理及び酸化にかけられて式XXIXの化合物
をつくり、これはR₅Y結合製造中に式XXXのスピロラクト
ンに変換される。標準の技法を使って結合と（必要な
ら）保護基の除去により所望の化合物XXXIを生ずる。

経路Ｃ−３、即ち経路Ｃ−1bの変法は先ず求電子性の
ケトンを還元して水酸基にし、これは適当な保護基（例
えばメトキシエトキシメチル）で保護され、生じた化合
物XXVIは（ａ）オゾン分解、DMSでの処理、そしてジョ
ーンズ酸化、（ｂ）R₅Y結合及び脱保護反応、及び
（ｃ）スウェルン酸化（これらの反応のすべてはこれら
の反応に対して上記の手順に従ってなされる。）にかけ
られて式XXXIの所望の化合物を生ずる。

ジフッ素化酸無水物がフルオロメチルアズラクトンの
製造に要求される場合、その様な無水物は四フッ化エチ
レン（F₂C＝CF₂）を塩基（例えばNaH）の存在下で R₄CH＝CHCH₂OH反応体と反応させることによってつくら
れ、望むR₄CH＝CHCH₂CF₂−CF₂H中間体はブチルリチウム
で処理されて酸フッ化物 をつくり、これが無水物に標準手順によって変換され
る。

ここで再び関与する基はブチルリチウム反応に確実に
耐えるよう適合性としなくてはならない。かくしてR₄部
分はブチルリチウム反応に適合性がない時には保護され
ねばならない。

X₂が を表す場合のこれらの化合物に対しこの群を持っている
式Ｉの化合物の製造に有用な鍵となる中間体は式 の物であろう。これの製造と応用は反応経路Ｄによって
描かれる。

式中Ｐ′ｇは関連反応段階に対し適当に安定な保護基
であり、R₅Y結合とXXXIVの最初のアルキル化に続いて裂
開される。Ｒ′₅YはＲ′₅Yに定義の通りであるが任意付
加的に保護基を含み得る。

式XXXIVのＮ−保護されたアルデヒドを亜鉛の存在下
で適当なハライドでアルキル化する最初の段階に続いて
化合物XXXVを得ることに続く手段は反応経路Ａ−Ｃに対
して既に記載された類似の手順に従う。

本発明の化合物がつくられる手順を一般的に記述した
が次の実施例は本発明の（Ｉ）の酵素阻害剤をつくるの
に利用されうる標準技法と手順を更に例示する役目をす
るものである。

実施例１ N¹−（２−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロ−
１−イソブチル−５−ヘキセニル）−N²−イソバレリル
バリンアミド 30mlのTHF中の0.621g（３ミリモル）の６−アミノ−
4,4−ジフルオロ−８−メチル−１−ノネン−５−オー
ル（対応するHCl塩から4NのNaOH水溶液で処理し、Et₂O
で抽出して得る）及び0.603g（３ミリモル）のＮ−イソ
バレリルバリンの０℃の溶液に0.62gのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加えた。混合物を25℃で15時間撹
拌、ろ過し、ろ液を半固形物を生ずる迄濃縮し、半固形
物をCH₂Cl₂中に溶かした。有機層を1N HCl,KHCO₃水溶
液、次いで塩水で洗い、乾燥し（MgSO₄上で）、フラッ
シュ蒸発して固形物を得、これをSiO₂（CHCl₃/Et₂O（2:
1））中でクロマトグラフイによって更に精製した。生
成物を含有しているフラクションを一緒にしフラッシュ
蒸発して所望の生成物を得た。Rf 0.15（CHCl₃/Et₂O）
（2:1） 実施例２ ３−フエナセチルアミノ−1,1,1−トリフル
オロ−２−プロパノール 26mlのTHF中の1.3gの３−アミノ−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−プロパノールHCLと1.62gのトリエチルアミンの
０℃での混合物に窒素下で5mlのTHF中の1.27gの塩化フ
ェナセチルの溶液を滴加した。反応混合物を25℃に温
め、ついで１時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂でうすめ、
H₂O、0.1N HClで２回、次いで塩水で洗った。乾燥，（M
gSO₄）後溶媒をフラッシュ蒸発し、残留物（1.8g）をCH
₂Cl₂から再結晶して1.4gの生成物、融点96℃を得た。

実施例３ N¹−（２−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオ
ロ−１−イソプロピルプロピル）N²−フエニルメチルオ
キシカルボニル−プロリンアミド CH₂Cl₂ 50ml中のＮ−フエニルメチルオキシカルボニ
ルプロリン TDO−エステル（ホルリッツァー、シーワ
ルド及びステグリチム Hollitzer,Seewaid and Stegli
chm Ang.lnt.Edit.1976 15巻、444参照）1.1gと３−ア
ミノ−1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタ
ノール塩酸塩0.42gとの混合物にトリエチルアミン0.40g
を滴加した。25℃で14時間かきまぜた後、KHSO₄水溶液
を加え、層を分離し、有機層をKHSO₄の水溶液、KHCO₃の
水溶液、H₂O、そして塩水で（２回）洗った。乾燥（MgS
O₄）後溶媒をフラッシュ蒸発して固体残留物0.54gを
得、これをEt₂O中で再結晶させて0.24gの分析的に純粋
な期待されるアミド、融点99℃を得た。

実施例４ ３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−1,
1,1−トリフルオロ−５−メチル−２−ヘキサノール H₂O/ジオキサン（1:1）1.6ml中の３−アミノ−1,1,1
−トリフルオロ−５−メチル−２−ヘキサノールHcl 0.
5g、ジ−第三ブチルジカーボネート0.50g及びKHCO₃ 0.4
5gの混合物を14時間室温でかきまぜた。有機層をNaHSO₄
水溶液、水及び塩水で洗って乾燥（MgSO₄）した後、溶
媒をフラッシュ蒸発して、Et₂O/H₂O中で仕上げ、期待さ
れるBoc誘導体0.55g,Rf 0.44（Et₂O/ペンタン（1:1））
を得た。

実施例５ ３−フエナセチルアミド−1,1,1−トリフル
オロ−２−プロパノン CH₂Cl₂ 5ml中の塩化オキサリル0.84gの溶液に−55℃
で（内部温度）CH₂Cl₂ 1ml中のジメチルスルフオキシド
1.03gを加えた。−55℃で５分後5mlのCH₂Cl₂とDMSO 0.2
ml中の３−フエナセチルアミノ−1,1,1−トリフルオロ
−２−プロパノール1.0gを加えた。混合物を−55℃で15
分間かきまぜ、次いでトリエチルアミンを加えてpHを7.
0に調節した。混合物を25℃に温め、更にCH₂Cl₂でうす
め、H₂O次いで1N HClで洗った。有機層を乾燥（MgSO₄）
し、フラッシュ蒸発させてアミドケトンを得、これをSi
O₂（CHCl₃/Et₂O（2:1））上のクロマトグラフイによっ
て更に精製した。Rf 0.29。生成物を含んでいるフラク
ションを一緒にし、溶媒を減圧蒸発させ、所望の生成物
をケトンと水和物の混合物として生じた。

実施例６ ３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−1,
1,1−トリフルオロ−５−メチル−２−ヘキサノン ３−フエナセチルアミノ−1,1,1−トリフルオロ−２
−プロパノールを３−第三ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−1,1,1−トリフルオロ−５−メチル−２−ヘキサノ
ールに代えた以外は実施例５の手順によって上記生成物
を製造した。

実施例７ N¹−（２−オキソ−3,3−ジフルオロ−１−
イソブチル−５−ヘキセニル）−N²−イソバレリルバリ
ンアミド −55℃に冷したCH₂Cl₂ 2.5ml中の塩化オキザリル0.1m
lの溶液に、CH₂Cl₂ 2.5ml中のDMSO 0.17mlを加えた。−
55℃で５分間撹拌後CH₂Cl₂ 2mlとDMSO 0.4mlの混合物中
のＮ′−（２−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロ−イソブ
チル−５−ヘキセニル）−N²−イソバレリルバリンアミ
ド0.295gを加えた。混合物を−55℃で15分間撹拌し、次
いでトリエチルアミン（約0.5ml）を加えて溶液のpHを
８に調節した。混合物を室温に温め、次いでCH₂Cl₂で希
釈し、H₂Oで洗い、次いで1N HClで洗った。有機層を乾
燥（MgSO₄）し、次いでフラッシュ蒸発して期待される
ケトン0.270gを生じた。Rf 0.3（CHCl₃/Et₂O（2:1）） 実施例８ ５−ベンゾイルアミノ−3,3−ジフルオロ−
４−オキソ−６−フエニルヘキサン酸 ジクロロメタン（200ml）中の（２−ベンゾイルアミ
ノ−4,4−ジフルオロ−１フエニル−６−ヘプテン−３
−オン（1.72g,5mモル）の溶液を−78℃で12分間O₃で処
理した（約６ミリモルのO₃）。ジメチルスルフィド（2m
l,0.033モル）を加え、溶液を室温に温めた。容媒の除
去後（20トル,30℃そして0.05トル,30℃）、僅かに着色
した油が得られた。これはＨ−NMRによると約70％で存
在する遊離アルデヒドを含んでいた（CHO対2CH₂）。ア
セトン（7.5ml）中の油の溶液をジョンズ溶液（7.5ml,1
M CrO₃/H₂SO₄）で一夜処理した。有機層を分離し、水層
をAcOEt（４×10ml）で抽出した。一緒にした有機層を
塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、フラッシュ蒸発し粗製
の酸1.7gを生じた。

実施例９ N¹−（２−オキソ−3,3−ジフルオロ−１−
イソブチル−５−カルボキシルペンチル）−N²−イソバ
レリル−バリンアミド 実施例７の手順によってＮ′−（２−オキソ−3,3−
ジフルオロ−１−イソブチル−５−ヘキセニル）−N²−
イソバレリルバリンアミトから上記生成物を造った。

実施例10 6,6−ジフルオロ−２−フエニルメチル−３
−アザ−1,9−ジオキサスピロ−（4,4）ノン−２−エン
−８−オン 10mlのTHF中の粗製の５−ベンゾイルアミノ−3,3−ジ
フルオロ−４−オキソ−６−フエニルヘキサン酸（1.37
g,3.8ミリモル）を窒素下に保ち０℃に冷やした。ピリ
ジン（0.32ml,327mg,4.1ミリモル）を徐々に加えた。０
℃で10分間かきまぜた後、溶液を更に−10℃に冷却し、
塩化オキザリル（0.35ml,5.8mg,4ミリモル）を加えた。
ガス発生が起こり、混合物を０℃に温め、次に第２のピ
リジン添加（0.32ml,327mg,4.1ミリモル）を徐々に行っ
た。混合物を40℃で30分温め、ガス発生がやんだ。。Ac
OEt（60ml）と水（5ml）を加え、相を分離し、有機層を
0.1N HCl,NaHCO₃水溶液、水（各２×5ml）で洗った。乾
燥（MgSO₄）後、溶媒を除いて（20トル,40℃）黄色油と
して粗製ラクトン誘導体1.1g生じた、これはヘキサンを
加えると結晶化した。再結晶（AcOEt/ヘキサン、1:10）
すると無色の針状物として純粋なラクトン誘導体830mg
与えた。融点.145℃。

実施例11 Ｎ−（５−ベンゾイルアミノ−3,3−ジフル
オロ−1,4−ジオキソ−６−フエニルヘキシル）−Ｓ−
インドリン−２−カルボン酸、フエニルメチルエステル Et₂O及びH₂O（約5ml）中のインドリン−２−カルボン
酸フエニルメチルエステル塩酸塩（1.16g,0.4ミリモ
ル）の混合物をNa₂CO₃（固体）で処理し、10分間かきま
ぜた。有機層を分離し、水層をEt₂O（２×10ml）で抽出
した。一緒にした有機相を乾燥（MgSO₄）しフラッシュ
蒸発させた。（20トル,30℃、次いで0.05トル,30℃）。
油状残留物（960mg）をクロロフオルム（3ml）に溶かし
た。

上記溶液のインドリンカルボン酸フエニルメチルエス
テル1ml（約320mg,1.26ミリモル）をクロロホルム1ml中
に溶かされた6,6−ジフルオロ−２−フエニル−４−フ
エニルメチル−３−アザ−1,9−ジオキサピロ−（4,4）
ノン−２−エン−８−オン（365mg,1.06ミリモル）加え
た。40℃で40時間かきまぜた後、溶剤を蒸発させ（20ト
ル,30℃）油状の残留物を与えた。これをシリカゲル（1
0g,230〜400メッシュ、溶離液ペンタン/AcOEt（20:
3））上でのクロマトグラフイで精製した。生成物含有
フラクションを一緒にし溶媒を減圧下に除き油として期
待されるペプチド500mgを与えた。

実施例12 Ｎ−（５−ベンゾイルアミノ−3,3−ジフル
オロ−1,4−ジオキソ−６−フエニルヘキシル）−
（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸 Ｎ−（５−ベンジルアミノ−3,3−ジフルオロ−1,4−
ジオキソ−６−フエニルヘキシル）−Ｓ−プロリンフエ
ニルメチルエステル（50mg,0.84ミリモル）とｉ−Pr−O
H（30ml）中のPd/C100mgを25℃で12時間大気圧下で水素
化した。混合物をろ過し、ろ液をフラッシュ蒸発させて
無色の油として期待される酸350mg（82％）を生成し
た。

実施例13 2,2−ジフルオロ−４−ペンテン酸無水物 NaOH（1.46g,0.044モル）の水（100ml）中の溶液を硝
酸銀（7.14g,0.042モル,100ml中）の水溶液に加え上澄
液を傾斜し、残留物を水（３×100ml）で洗い、水100ml
を加えることによって酸化銀の水中懸濁液をつくった。
このはげしくかきまぜた懸濁液に水（100ml）中の2,2−
ジフルオロ−４−ペンテン酸（5.44g.0.04モル）の溶液
を加えた。10分後混合物をろ過し、ろ液を濃縮し（20ト
ル,30℃）固体の残留物を与えた。これを五酸化燐上で
乾燥して（0.05トール,50℃,24時間）、2,2−ジフルオ
ロ−４−ペンテン酸銀8.4g（87％）の白色無定形の粉末
を与えた。ジクロロメタン50ml中の銀塩7.3g,（0.03モ
ル）の懸濁液を窒素下でかきまぜ、０℃に冷却し、次い
で塩化オキザリル1.9g（1.3ml,0.015モル）を徐々に加
えた。冷却液を除き、反応混合物を室温に温めた。30分
間40℃に加熱して反応を完了させた。再び室温に冷却し
て上澄液を傾斜し残留物をジクロロメタン（２×5ml）
で洗った。有機層を一緒にし、溶媒を大気圧で蒸留して
除いた。その様にして得られた油状の残留物を蒸留によ
って精製して極めて吸水性の2,2−ジフルオロ−４−ペ
ンテン酸無水物、沸点78〜80℃/20トルを生じた。

実施例14 ２−ベンゾイルアミノ−１−フエニル−4,4
−ジフルオロ−６−ヘプテン−３−オン 2,2−ジフルオロ−４−ペンテン酸無水物（2.80g,0.0
11モル）と２−フエニル−４−フエニルメチル−５（4
H）−オキザゾリノン（2.60g 0.0104mol）の混合物を60
℃（油浴温度）で20時間窒素下でかきまぜ、軽い赤色の
溶液を得た。反応混合物を次いで蒸発させ（0.05トー
ル,40℃）極めて粘調な油を与えた。これに水分の排除
下で無水の修酸（1.0g,0.011モル）を加え、混合物を15
分間加熱した。（110−120℃油浴温度）。はげしいガス
発生が止まった後、油を25℃に冷却させ、次いで酢酸エ
チル40mlと水10mlの混合物中に溶解させた。有機層を分
離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い（3x）、塩水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥しフラッシュ蒸発させ
（20トル,30℃）、赤色油状の残留物（2.4g）を生じ、
これをシリカゲル（50g,230〜400メッシュペンタン／酢
酸エチル（3:1））でフラッシュクロマトグラフイによ
って更に精製した。Rfは0.6。生成物含有フラクション
を一緒にして、蒸発させ固体2.2を得た。これを再結晶
（酢酸エチル／ペンタン）して白色針状物（59％）とし
て２−ベンゾイルアミノ−１−フエニル−4,4−ジフル
オロ−６−ヘプテン−３−オン2.04gを生じた。融点98
℃ 実施例15 ６−ベンゾイルアミノ−4,4−ジフルオロ−
８−メチル−１−ノネン−５−オン 上記指名の生成物を前の実施例と同じ手順によって２
−フエニル−４−イソブチル−５−（4H）オキサゾリノ
ンからつくった（油として収率73％）。

実施例16 Ｎ−（3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
１−（フエニルメチル）プロピル）ベンズアミト ２−フエニル−４−フエニルメチル−５（4H）−オキ
ザリノン2.51g（0.01モル）と無水トリフルオロ酢酸2.5
2g（0.012モル）を35〜40℃（油浴温度）で24時間N₂下
でかきまぜた。環境温度に冷却後無水トリフルオロ酢酸
の過剰と生成した酸をフラッシュ蒸発（0.01トール,30
−50℃）させる。新しく昇華させた無水修酸（0.01トー
ル,80−100℃）1.35g（0.015モル）を加え、混合物を撹
拌下110〜120℃（油浴温度）迄加熱する。ガス発生が止
まった後（10〜15分）混合物を環境温度に冷却させ、酢
酸エチルとH₂O（10/1）の混合物と共に約１〜２分間か
きまぜる。相を分離し、有機層をNaHCO₃溶液で洗い、次
いで塩水で洗う（各３×20ml）。乾燥（MgSO₄）しフラ
ッシュ蒸発（20トールそして0.01トール/30℃）すると
固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する
ことが出来、白色の粉末として期待されるトリフルオロ
メチルケトン：水和物の混合物2.02g（63％）を生成し
た。融点163℃。

実施例17 Ｎ−［3,3−ジフルオロ−２−オキソ−１−
（フエニルメチル）プロピル］ベンズアミド 無水トリフルオロ酢酸の代りに無水ジフルオロ酢酸を
使ったことを除いて前の手順により上記生成物を50％収
率でつくった。

実施例18 Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
（４−ニトロフエニルメチル）プロピル］−ベンザミド ２−フエニル−４−フエニルメチル−５（4H）オキサ
ゾリノン：水和物混合物の代りに２−フエニル−４（４
−ニトロフェニル）メチル−５（4H）オキサゾリノンを
使ったこと以外前の手順（実施例16）によって上記生成
物を55％収率でつくった。融点175℃。

実施例19 Ｎ−［２−（４−アミノイミノメチルアミノ
フエニル）−１−トリフルオロアセチルエチル］ベンズ
アミド塩酸塩 無水トリフルオロ酢酸10ml（1.438g/0.07モル）中の
Ｎ−ベンゾイル−（４−グアニジノ）フエニルアラニン
1.77g（0.0054モル）の懸濁液を40℃（油浴温度）で20
時間きかまぜる。透明な溶液をフラッシュ蒸発せしめ
（0.01トール,40℃）、Ｎ−（3,3,3−トリフルオロ−２
−オキソ−１−（フエニルメチルプロピル）ベンズアミ
ドの合成で述べたように無水修酸で処理して、白色粉末
として期待されるトリフルオロメチルケトン：水和物混
合物1.2g（53％）を生ずる。融点96℃。

実施例20 Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
１−（２−メチルエチル）プロピル］ベンズアミド ２−フエニル−４−（２−メチルエチル）−５−（4
H）オキサゾリノンを２−フエニル−４−フエニルメチ
ル−５−（4H）オキサゾリノンの代りに使ったこと以外
は実施例16の手順によって上記生成物を23％収率でつく
った。融点94℃。

実施例21 Ｎ−3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−１
−［（４−フェニルメチルオキシカルボキシアミド）−
ブチル］プロピルベンズアミド ２−フエニル−４−フエニル−４−フエニルメチル−
５−（4H）オキサゾリノンの代りに２−フエニル−４
（４−フエニルメチルオキシカルボキサミド）ブチル−
５−（4H）オキサゾリノンを使ったこと以外は実施例16
の手順によって上記生成物（油として）を56％の収率で
つくった。

実施例22 Ｎ−（１−アセチル−３−トリフルオロメチ
ルブチル）ベンズアミド ２−フエニル−４−フエニルメチル−５−（4H）−オ
キサゾリノンの代りに２−フエニル−４−イソブチル−
５−（4H）オキサゾリノンを使ったこと以外は実施例16
の手順によって上記生成物（油として）を33％の収率で
つくった。

実施例23 Ｎ−（3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
プロピル）ベンズアミド 無水アセトン60ml中の馬尿酸7.57gと無水トリフルオ
ロ酢酸17.4mlの溶液をN₂下で16時間25℃かきまぜ、赤色
の沈殿を生じ、これをろ過によって単離した。H₂O50ml
の赤色固体を１時間還流させて溶液を与えた。これをAc
OEtで抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄上）しフラッシュ
蒸発させて粗製生成物をを生じ、これをベンゼンから再
結晶して4.15gの分析的に純粋な生成物、融点105℃（分
解）を得た。

実施例24 ３−ベンゾイルアミノ−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−プロパノール H₂O100ml中のNaBH₄ 10g（0.263モル）の溶液をH₂O100
0ml中のＮ−（3,3,3−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）ベンズアミド14.8g（59.4ミリモル）に加えた。25
℃で２時間かきまぜた後溶液を濃HCl（pH1）で酸性に
し、NaOHペレツトを加えて塩基性にし（pH10）、AcOEt
で抽出した（３×500ml）。乾燥（MgSO₄上）後、有機層
をフラッシュ蒸発して白色固体11gを得、これをCHCl₃か
ら再結晶して10.0g（72％）の純粋なトリフルオロメチ
ルアルコール、融点150℃を生じた。

実施例25 ６−ベンゾイルアミノ−4,4−ジフルオロ−
８−メチル−１−ノネン−５−オール アルコールをシリカゲル上のクロマトグラフイ（溶離
液EtAc/ヘキサン（1/5））によって精製したこと以外は
実施例24に従い、６−ベンゾイルアミノ−4,4−ジフル
オロ−８−メチル−１−ノネン−５−オンから上記生成
物をつくった。融点110℃。

実施例26 ３−ベンゾイルアミノ−1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−ペンタノール 実施例24に従いＮ−（3,3,3−トリフルオロ−２−オ
キソ−１−（１−メチルエチル）プロピル）ベンズアミ
ドから77％収率で上記生成物をつくった。融点150℃。

実施例27 ３−ベンゾイルアミノ−1,1,1−トリフルオ
ロ−５−メチル−２−ヘキサノール 実施例24の手順によってＮ−（１−トリフルオロアセ
チル−３−メチルブチル）ベンズアミドから88％収率で
上記生成物をつくった。

実施例28 ３−アミノ−1,1,1−トリフロオロ−２−プ
ロパノール塩酸塩 H₂O26ml中３−ベンゾイルアミノ−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−プロパノール3g（12.9ミリモル）、濃HCl26ml
及びエタノール26mlの混合物を20時間還流させ、ついで
減圧下で濃縮させた。残留物を水中に溶かし、ジエチル
エーテルで抽出した。水層を次いで濃縮して固形残留物
を与え、これをイソプロパノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶させてフッ素化アミノアルコールの1.37gを生
じた。

実施例29 ３−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−ペンタノール塩酸塩 実施例28の手順によって３−ベンゾイルアミノ−1,1,
1−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノールから7
5％収率で上記生成物をつくった。Rf0.37（AcOEt/Et₃N
（20:1）） 実施例30 ３−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−５−メ
チル−２−ヘキサノル塩酸塩 実施例28の手順で上記生成物を対応する３−ベンゾイ
ルアミノ誘導体からつくった。融点283℃;Rf0.78（EtOH
/NH₄OH（70/30） 実施例31 ６−アミノ−4,4−ジフルオロ−８−メチル
−１−ノネン−５−オール塩酸塩 実施例28と手順で上記生成物を対応する６−ベンゾイ
ルアミノ誘導体から89％収率で得た。

実施例32 ４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,
2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
酸エチルエステル 無水テトラヒドフラン（3ml）中の活性化されたジン
クウール0.196gの還流懸濁液に無水THF（1ml）中のエチ
ルブロモジフルオロアセテート0.618g（３ミリモル）の
溶液を加える。反応が始った後、Ｎ−第三ブトキレカル
ボニルロイシナール0.5g（2.32ミリモル）の溶液を加え
る。混合物を１時間おだやかに還流させる。反応混合物
を次いで冷却し、酢酸エチル（10ml）、塩水、及び1M K
HSO₄の添加によって停止する。有機層を無水MgSO₄上で
乾燥し、フラッシュクロマトグラフイ（シリカゲル、10
％EtOAc/シクロヘキサン）によって蒸発精製をする。収
率0.210g,Rf0.65（EtOAc/シクロヘキサン、1:1） 実施例33 ４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,
2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
酸 水（2ml）中のLiOH,H₂O 0.0285g（0.68ミリモル）の
溶液を０℃で1,2−ジメトキシエタン（DME）（5ml）中
の４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、エチル
エステルの0.210g（0.62ミリモル）の混合物に加える。
温度をゆっくり室温に上昇させる。混合物を室温で一夜
かきまぜる。混合物を水（10ml）でうすめジエチルエー
テル（10ml）で洗浄する。水層を0.1NHClで約pH2に酸性
化しジエチルエーテルで抽出する（２×10ml）。一緒に
した有機層を塩水で洗い、無水MgSO₄上で乾燥する。ろ
過と真空中での溶媒の除去で期待される酸が生じ、これ
をジエチル／ペンタンから再結晶する。

実施例34 ４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,
2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミ
ルアミノカルボニルエチル）−６−メチルヘプタンアミ
ド 塩化メチレン（又はDMF）（5ml）中のアラニンイソア
ミルアミド塩酸塩0.194g（１ミリモル）の混合物に０℃
でトリエチルアミン0.101g（１ミリモル）を加える。４
−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（0.311g）
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.202g）を加え
て、続いて塩化メチレン（5ml）中のDCC（0.206g,1ミリ
モル）を加える。反応混合物をゆっくり室温にあたた
め、その温度で12時間かきまぜる。ジシクロヘキシル尿
素をろ過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸
エチル中に溶かし、冷1NHCl、1NNaOHで次々洗い、無水M
gSO₄上で乾燥する。アミドをカラムクロマトグラフイ
（シリカゲル、EtOAc/シクロヘキサン;1:1,Rf0.22（EtO
Ac/シクロヘキサン;1:1）によって精製する。

実施例35 ４−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−Ｎ−（イソアミルアミノカルボニルエチル）−６
−メチル−ヘプタンアミド塩酸塩 ４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミルアミノ
カルボニルエチル）−６−メチルヘプタンアミド（0.45
7g）をジエチルエーテル（5ml）中の約4N HClの溶液に
溶解し、14時間室温でかきまぜる。減圧下で過剰の試薬
を除去した後固体の残留物をエーテルで粉々にし、固体
を生成させ、これを８時間真空で乾燥する。Rf0.63（Ac
OH/ブタノール/H₂O:2:6:2） 実施例36 ４−［（２−Ｎ−イソバレリルアミノ−３−
メチル−１−オキソブチル）アミノ］−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミルアミノカル
ボニルエチル）−６−メチルヘプタンアミド THF（10ml）中の４−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミルアミノカルボニルエ
チル）−６−メチルヘプタンアミドHClの溶液に室温で
Ｎ−メチルモルホリン0.034g（0.33ミリモル）を加え
る。10分後混合物を０℃に冷却する。THF（1ml）中のDC
C 0.103g（0.50ミリモル）の溶液を次いで加え、続いて
Ｎ−イソバレリルバリン0.100g（0.50ミリモル）を加え
る。かくはんを15時間続け、その間温度を室温に上昇さ
せる。沈殿をろ去し、ろ液をTHFですすぐ。溶媒を真空
で蒸発させ、残留物をクロマトグラフイで精製し（シリ
カゲル、CH₃ OH/CHCl₃ 2:98）、期待されるアミド0.06g
を生ずる。Rf:0.45（CH₃OH/CHCl₃ 8:92） 実施例37 ４−［（２−Ｎ−イソバレリルアミノ−３−
メチル−１−オキソブチル）アミノ］−2,2−ジフルオ
ロ−Ｎ−（１−イソアミルアミノカルボニルエチル）−
６−メチル−３−オキソヘプタンアミド CH₂Cl₂（4ml）中の４−［２−Ｎ−イソバレリルアミ
ノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−2,2−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミルア
ミノカルボニルエチル）−６−メチルヘプタンアミド0.
214g（0.40ミリモル）の溶液を氷酢酸20mlを含んでいる
ピリジニウムジクロメート（0.228g）と３Å分子ふるい
（0.336g）の懸濁液に加えた。室温で15時間かくはんを
続けた。フロリシル（0.200g）を加え、かくはんを0.25
時間続け混合物をろ過した。溶媒を除去し、クロマトグ
ラフイ（シリカゲル、酢酸エチル／アセトントン7:3）
で期待されるケトンが得られた。Rf,0.3（酢酸エチル／
クロロフオルム1:1） 実施例38 ４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,
2−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソヘプタン酸、
エチルエステル 表題の化合物を前の手順によって実施例32に記載のア
ルコールから65％収率でつくった。ケトンをクロマトグ
ラフイで精製した。（シリカゲル、酢酸エチル／シクロ
ヘキサン1:9） 実施例39 ４−アミノ−2,2−ジフルオロ−６−メチル
−３−オキソヘプタン酸、エチルエステル塩酸塩 実施例38のケトンのBOC保護基を実施例35で記載した
アミドに対するのと同じ手順を使って開裂した。融点:1
27〜128℃（分解） 実施例40 エチル−３−ケト−２−メチル−4,4,4−ト
リフルオロブタノエート 水素化ナトリウム（50％油分散液7.05g,0.15モル）を
３回ジメトキシエタン25mlで洗って油を除き、アルゴン
雰圏気下でジメトキシエタン220ml中に懸濁させ水浴中
で冷却した。ジメトキシエタン25ml中のエチル３−ケト
−4,4,4−トリフルオロブタノエート（25.77g,0.14モ
ル）の溶液をかくはんされている懸濁液に添加ろ斗から
滴加した。添加が終った後冷却浴を除き、反応混合物を
水素ガス発生の停止を過ぎて30分間かきまぜた。沃化メ
チル（43.0ml,0.70モル）を注射器で加え、反応混合物
を一夜還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム：塩水：水の1:1:1混合物を含んでいる分別
漏斗中に注いだ。層を分離し水層を100mlのエーテルで
抽出した。一緒にした有機層とエーテル抽出液を塩水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過した。ビグロ
−カラム（Vigreaur Coulumn）を使って大気圧での蒸留
で溶媒を除きポット残留物としてエチル３−ケト−２−
メチル−4,4,4−トリフルオロブタノエートを残した。R
f:（EtOAc/ヘキサン20:80）。

実施例41 エチル３−ヒドロキシ−２−メチル−4,4,4
−トリフルオロブタノエート 氷浴中で冷却された無水エタノール250ml中のエチル
３−ケト−２−メチル−4,4,4−トリ−フルオロブタノ
エート（20.1g、0.10モル）の溶液にかきまぜながら一
部つづ水素化ホウ素ナトリウム（1.0g、0.25モル）を加
えた。冷却浴を除き、反応物を室温で30分かきまぜた。
アセトン（5ml）を加えて任意の残っている水素化ホウ
素ナトリウムを停止させ、ビグロ−カラムを使って大気
圧で蒸留して溶媒を除いた。残留物を塩化メチレンの20
0mlでうすめ、飽和塩化アンモニウム：塩水：水の1:1:1
混合物75mlを含んでいる分別ろ斗中に注いだ。層を分離
し、水層を塩化メチレンで抽出した（３×25ml）。一緒
にした有機層と塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ろ過し、大気圧で蒸留して溶媒を除い
た。残留物をついでビクロ−カラムを使って減圧（20mm
Hg）で蒸留し、エチル３−ヒドロキシ−２−メチル−4,
4,4−トリフルオロブタノエート、沸点78〜84℃20mmHg
を得た。

実施例42 ３−ヒドロキシ−２−メチル−4,4,4−トリ
フルオロブタンアミド 氷浴中で冷却したメタノール85ml中のエチル３−ヒド
ロキシ−２−メチル−4,4,4−トリフルオロブタノエー
ト（11.4g、51.0ミリモル）の溶液に無水アンモニアを
数分間吹込んで泡立てた。反応フラスコを隔膜でシール
し、室温で６日間かきまぜた。廻転蒸発器を使って混合
物を濃縮し、残留物を真空ポンプを使って減圧で蒸留
し、0.05mmHgで25℃以下の沸点をもつすべての成分を除
き、トリフルオロブタンアミド（5.8g、33.9ミリモル）
をポット残留物として残した。

実施例43 ３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ−２
−ブチルアミン塩酸塩 水45mlに溶かされ氷浴中で冷却された水酸化カリウム
のペレット（85％ペレットの15.4g、0.23モル）に臭素
（2.7ml、51.4ミリモル）を加えた。数分後氷浴中で予
め冷却された45mlの水中の３−ヒドロキシ−２−メチル
−4,4,4−トリフルオロブタンアミド（8.0g、46.8ミリ
モル）の溶液を加えた。氷浴温度で20分間次いで室温で
30分間反応物をかきまぜた。最終反応体を30分間蒸気浴
上で加熱した。反応混合物を室温に冷やし、分別ろ斗中
に注ぎそこで塩化メチレンで抽出した（３×50ml）。次
いで水層を固体の塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレ
ン（25ml）２部分で更に抽出した。一緒にした有機抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を廻転
蒸発器上で環境温度で除いた。残留物を無水エーテル
（250ml）中に溶解し、反応混合物中を無水塩化水素ガ
スで泡立てた。生成した白色の沈殿物と懸濁液を氷浴中
で冷却した。沈殿をろ過し、次いでアセトン−エーテル
から再結晶させて３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオ
ロ−２−ブチルアミン塩酸塩を得た。Rf;0.25（NH₄OH/C
H₃OH/CH₂Cl₂ 2:10:88） 実施例44 Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩 水−メタノール浴中で冷却したメタノール125ml中の
Ｌ−アラニン（25.0g、0.28モル）の懸濁液に塩化チオ
ニル（21.0ml、0.29モル）を内部反応温度が５℃以下に
維持する速度で滴加した。添加完了後、冷却浴を除き、
反応混合物２時間45℃にあたためた。反応混合物をろ過
して少量の黄色固体を除き、ろ液を廻転蒸発器を使って
濃縮した。生じた油にテトラヒドロフラン（50ml）を加
え、混合物を廻転蒸発器上で蒸発乾固させた。残留物を
高真空下に置き、ほとんど灰白色の固体を得た。エーテ
ル（350ml）を固体に加えて懸濁液を蒸留浴上で蒸解さ
せた。冷却してろ過してＬ−アラニンメチルエステル塩
酸塩（37.2g、0.26ミリモル）が得られた。

実施例45 Boc−Ｌ−アラニンメチルエステル 塩化メチレン220ml中のＬ−アラニンメチルエステル
塩酸塩（10.0g,71.6ミリモル）のかきまぜた懸濁液に、
アルゴン雰囲気下にトリエチルアミン（10.0ml,71.6ミ
リモル）を加えた。15分後、塩化メチレン30ml中のジ第
三ブチルジカーボネート（15.3g,70.2ミリモル）の溶液
を滴加した。添加完了後、反応混合物を室温で一夜かき
まぜた。反応混合物を水50mlの入った分液ろうとに注
ぎ、層を分離した。有機層を0.5N塩酸（２×50ml）と塩
水50mlで洗った。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、回転蒸発器を使用して大部分の溶媒を蒸発
させた。溶媒の最後の痕跡量を高真空で除去すると、Bo
c−Ｌ−アラニンメチルエステル（14.27g,70.2ミリモ
ル）を生じた。

実施例46 Boc−Ｌ−アラニナール 乾燥トルエン150ml中にBoc−Ｌ−アラニンメチルエス
テル（5.0g,24.6ミリモル）をアルゴン雰囲気下に溶解
し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。激しくか
きまぜたこの溶液にドライアイス／アセトン浴中で事前
冷却した水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中
1.0M,61.5ml,61.5ミリモル）の溶液を移し変え用の針経
由で加えた。６分後、メタノール4mlで反応を注意深く
停止させ、混合物を室温に温めた。エーテル250mlと氷
冷した0.25N塩酸200mlを入れた分液ろうとに反応混合物
を注いだ。層を分離し、有機層を0.25N塩酸（３×80m
l）と塩水50mlで洗った。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過して、周囲温度で回転蒸発器を使用して
濃縮した。ヘキサン類/30％酢酸エチルを使用して残留
物をクロマトグラフィにかけると、Boc−Ｌ−アラニナ
ールを生じた。化合物は『シンセシス』（Synthesis）1
983年、676頁に記述された手法によってもつくることが
できる。

実施例47 （3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシブタン
酸 氷冷水30ml中のBoc−Ｌ−アラニナール（2.5g,14.4ミ
リモル）の懸濁液に、水10ml中の重亜硫酸ナトリウム
（1.5g,14.4ミリモル）の氷冷溶液を加えた。生ずる懸
濁液を氷浴温度で一夜かきまぜた。生ずる溶液に酢酸エ
チル200ml、次に水10ml中のシアン化カリウム（0.9g,1
4.4ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４
時間かきまぜ、次に分液ろうとに注いで層を分離した。
有機層を水（２×100ml）と塩水75mlで洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過して、回転蒸発器を用いて濃
縮した。シアノヒドリンをジオキサン50mlに溶解し、濃
塩酸50mlを添加した。反応混合物を一夜還流し、次に室
温に冷却した。エーテル100mlの入った分液ろうとに反
応混合物を注ぎ、層を分離した。水層を更にエーテル10
0mlで抽出し、回転蒸発器で乾固まで蒸発させた。生ず
る残留物を水30mlに溶解し、2N水酸化アンモニウムでpH
を約７に調整した。この溶液をバイオラドAG50W−X8＋
樹脂カラムに置き、2N水酸化アンモニウムで溶離した。
適当なフラクションを一緒にし蒸発させると、粗製（3
S）−３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸を生じ、次
にこれを水／アセトンから再結晶させると、望んでいる
生成物（1.05g,8.8ミリモル）を白色固体として生じ
た。

実施例48 メチル（3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ブタノエート メタノール25ml中の（3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシブタン酸（1.0g,8.4ミリモル）の懸濁液に、溶液が
生ずるまで無水塩化水素を吹込んだ。溶液ができたら、
氷浴中で反応を冷却し、塩化水素で飽和させた。冷却浴
を除き、反応を室温で3.5時間かきまぜた。回転蒸発器
上で周囲温度で溶媒を除き、生ずる残留物をメタノール
25ml中に溶解し、氷浴で冷却し、塩化水素ガスで飽和さ
せた。反応溶液を室温まで暖め、回転蒸発器で溶媒を除
去すると油を生じた。この油にトリエチルアミン15ml
と、最初のゴム状固体を溶解するのに必要なメタノール
の最少量（約15ml）とを加えた。溶液を氷浴中で冷却
し、エーテル75mlを少量ずつかきまぜながら添加した。
沈澱するトリエチルアミン塩酸塩をろ過し、ろ液を蒸発
させるとメチル（3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシブ
タノエートを生じた。

実施例49 Boc−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル 頭上かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコ中で、
Boc−Ｌ−アラニン（19.5g,0.10モル）をアルゴン雰囲
気下に乾燥テトラヒドロフラン90mlに溶解した。溶液を
−15℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（11.4ml,0.10
モル）を加え、続いて内部反応温度を−10ないし−15℃
に維持するような速度でイソブチルクロロフォルメート
（13.4ml,0.10モル）を加えた。添加完了の５分後、ク
ロロホルム90ml中のＬ−プロリンベンジルエステル塩酸
塩（25.2g,0.10モル）とＮ−メチルモルホリン（11.4m
l,0.10モル）の溶液を、内部反応温度を−10ないし−15
℃に維持するような速度で滴加した。添加完了後、反応
混合物を室温まで徐々に暖まるようにし、次いで室温で
一夜かきまぜた。回転蒸発器を使用して反応混合物を濃
縮し、残留物を酢酸エチル（500ml）/0.2N塩酸（100m
l）で希釈し、分液ろうとに注いだ。層を分離し、水層
を更に酢酸エチル150mlで抽出した。一緒にした有機層
を0.2N塩酸（２×100ml）、水100ml、飽和重炭酸ナトリ
ウム液（２×100ml）、再び水100ml、最後に塩水100ml
で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ渦
し、回転蒸発器上で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを
溶離剤として使用するクロマトグラフィにより、Boc−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルを生じ
た。Rf:0.15（EtOAc/ヘキサン−30:70）。

実施例50 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩 氷浴中で冷却された酢酸エチル400ml中のBoc−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（31.6g,83.94
ミリモル）の溶液に、塩化水素ガスを15分吹込んだ。ガ
ス添加を終え、冷却浴を除き、溶液を室温で1.5時間か
きまぜた。回転蒸発器を用いて濃縮し、続いて残留物を
（水酸化カリウムペレットにより真空デシケータ中で一
夜）乾燥すると、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル塩酸塩（25.5g,81.5ミリモル）を生じた。

実施例51 Boc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル 頭上かきまぜ機を備えたフラスコ中でアルゴン雰囲気
下にＬ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸
塩（13.0g,41.6ミリモル）を塩化メチレン650mlに溶解
した。Ｎ−メチルモルホリン（4.8ml,43.6ミリモル）を
溶液に注入し、５分後、Boc−Ｌ−アラニン（7.9g,41.6
ミリモル）を加え、続いて１−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（11.8g,47.8ミリ
モル）を加えた。生ずる溶液を室温で一夜かきまぜた。
反応混合物を水300mlの入った分液ろうとに注ぎ、層を
分離した。水層をクロロホルム200mlで抽出し、一緒に
した有機抽出機を0.5N塩酸（３×200ml）、水（２×200
ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×200ml）及び塩水200
mlで洗った。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過して回転蒸発器上で濃縮した。エーテル／ヘキサン
添加によりBoc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステルを生じた。これを酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させると純粋な生成物15.1gを生じ
た。融点124−126℃。

実施例52 Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩 氷浴中で冷却された酢酸エチル650ml中のBoc−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
（25.5g,57.0ミリモル）の溶液に、塩化水素ガスを15分
吹込み、この時点で吹込みを止めた。冷却浴を除き、溶
液を室温で1.5時間かきまぜた。反応混合物を回転蒸発
器上で濃縮し、生ずるゴム状固体を塩化メチレン／ヘキ
サン中に溶解した。溶媒を除去すると、Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩を
生じた。これを真空デシケータ中で水酸化カリウムペレ
ットで一夜乾燥すると、望んでいる生成物21.09g（54.7
ミリモル）を生じた。

実施例53 メトキシサクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル アルゴン雰囲気下に氷浴中で冷却されたN,N−ジメチ
ルホルムアミド125ml中のＬ−アラニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（19.2g,50.0ミ
リモル）、こはく酸モノメチル（6.6g,50.0ミリモル）
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール.xH₂O 16.9gの
溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（5.5ml,50.0ミリモル）
を加えた。５分後、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（11.9g,57.5ミリモル）を加え、冷却浴を除き、
反応混合物を室温で一夜かきまぜた。反応混合物をろ過
し、クロロホルム（750ml）/0.5N塩酸（250ml）を含有
する分液ろうとに、ろ液を注いだ。層を分離し、水相を
クロロホルム（200ml）で抽出した。一緒にした有機抽
出液を0.N塩酸（２×250ml）、水（２×250ml）、飽和
炭酸ナトリウム（２×250ml）及び塩水250mlで洗った。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発
器上で濃縮した。真空ポンプを使用して溶媒の最後の痕
跡量を除去し、溶媒としてアセトン／酢酸エチルを使用
して残留物をクロマトグラフィにかけた。生ずる粗製Me
OSuc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベン
ジルエステルを酢酸エチルから再結晶させると、純粋な
生成物を生じた。融点124−127℃。

実施例54 MeOSuc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリン アルゴンでフラッシュし木炭上の10％パラジウム触媒
4.0gを含有するパー・フラスコに第三ブタノール775ml
を加え、続いてMeOSuc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン ベンジルエステル（13.0g,28.2ミリモ
ル）を加えた。混合物を30psiの水素下に30−40℃で一
夜振とうした。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液
を回転蒸発器上で濃縮した。第三ブタノールの最後の痕
跡量を除くために、残留物をクロロホルム／ヘキサンで
共沸させ、高真空下に乾燥するとMeOSuc−Ｌ−アラニル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（10.4g,28.0ミリモル）
を生じた。

実施例55 アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリンベンジルエステル 頭上かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコに、ア
ルゴン雰囲気下にAc−Ｌ−プロリン（3.05g,19.41ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶解した。溶
液を−15℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（2.13ml,1
9.41ミリモル）に続いて、内部反応温度を−10ないし−
15℃に維持するような速度でイソブチルクロロフォルメ
ート（2.51ml,19.41ミリモル）を加えた。添加完了の５
分後、クロロホルム70ml中のＬ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル塩酸塩（6.08g,19.41ミリモル）の
溶液を加え、続いて内部反応温度を−10ないし−15℃に
維持するような速度でＮ−メチルモルホリンの第二回分
（2.13ml,19.41ミリモル）を加えた。次に反応混合物を
室温まで徐々に暖まるようにし、室温で2.5時間かきま
ぜた。反応混合物を回転蒸発器上で小残留物まで濃縮
し、クロロホルム500mlで希釈し、分液ろうとに注い
だ。そこで0.2N塩酸（３×200ml）と５％重炭酸ナトリ
ウム200mlで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、回転蒸発器上で濃縮し、溶離剤として塩化
メチレン／メタノールを使用してクロマトグラフィにか
けると、Ac−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステルを生じた。Rf0.35（CH₃OH/CH₂Cl₂−
7:93）。

実施例56 アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリン アルゴンをフラッシュさせた木炭上の10％パラジウム
触媒450mgを含有するパー・フラスコに、無水エタノー
ル100ml中のAc−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル（1.0g,2.41ミリモル）の溶液
を加えた。内容物を水素40psi下に室温で一夜振とうし
た。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を回転蒸発
器上で濃縮すると、粗製Ac−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンを生じた。これをテトラヒドロフラン
／メタノール／エーテルから結晶化させると、73％の収
率で望んでいる生成物0.57gを生じた。

実施例57 1,1,1−トリフルオロ−３−［（Ｎ−アセチ
ルプロリル）アラニルプロリルアミノ］ブタン−２−オ
ール 頭上かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコに、ア
ルゴン雰囲気下にAc−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリン（1.17g,3.61ミリモル）を乾燥アセトニトリ
ル55mlに懸濁させた。懸濁液を−15℃に冷却し、内部反
応温度を−10ないし−15℃に維持するような速度で、Ｎ
−メチルモルホリン（0.40ml,3.61ミリモル）と、続い
てイソブチルクロロフォルメート（0.47ml,3.61ミリモ
ル）を加えた。添加完了の10分後、内部反応温度を−10
ないし−15℃に維持するような速度で、クロロホルム25
ml中の３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ−２−ブ
チルアミン塩酸塩（0.65g,3.61ミリモル）及びＮ−メチ
ルモルホリン（0.40ml,3.61モル）の混合物を添加し
た。反応混合物を室温までゆっくり暖まるようにし、次
に室温まで４時間かきまぜた。反応混合物を回転蒸発器
上で油状残留物まで蒸発させ、これを水65mlに溶解し、
混合樹脂床（J.T.ベーカー社,ANGMl−615,17g）で処理
した。15分後、混合物をろ過し、ろ液を回転蒸発器で蒸
発させた。溶離剤として塩化メチレン/10％メタノール
を使用するクロマトグラフィは、上に名を挙げた生成物
0.37gを収率23％で与えた。

実施例58 1,1,1−トリフルオロ−３−［（Ｎ−アセチ
ルプロリル）アラニルプロリルアミノ］ブタン−2,2−
ジオール アルゴン雰囲気下にドライアイス／アセトン浴中で冷
却された塩化メチレン1ml中の塩化オキサリル（72μl,
0.83ミリモル）の溶液にかきまぜながらジメチルスルホ
キシド（0.12ml,1.65ミリモル）を加えた。５分後、塩
化メチレン1.5ml中の実施例57の化合物（0.25g,0.55ミ
リモル）の溶液を加えた。反応混合物を15分かきまぜ、
トリエチルアミン（0.50ml,3.58ミリモル）を加え、反
応を室温に30分暖めた。反応混合物をシリカゲル・カラ
ムに直接置き、塩化メチレン／メタノールで溶離した。
生ずる油状固体をエーテル／ヘキサンですり砕き、ろ過
すると、上に名を挙げた生成物（50mg,0.11ミリモル）
を生じた。

実施例59 ３−［（Ｎ−アセチルプロリル）アラニルプ
ロリルアミノ］−２−ヒドロキシブタン酸メチルエステ
ル 頭上かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコ中でア
ルゴン雰囲気下に、Ac−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン（0.65g,2.00ミリモル）を乾燥アセトニト
リル20mlに懸濁した。懸濁液を−15℃に冷却し、内部反
応温度を−10ないし−15℃に維持するような速度で、Ｎ
−メチルモルホリン（0.22ml,2.00ミリモル）と、続い
てイソブチルクロロフォルメート（0.26ml,2.00ミリモ
ル）を加えた。10分後、内部反応温度を−10ないし−15
℃に維持するような速度で、クロロホルム2.5ml中のメ
チル（3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシブタノエート
（0.53g,4.00ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を
室温に徐々に暖め、３時間かきまぜた。反応混合物を回
転蒸発器上で蒸発させ、残留物を水20mlに溶解し、混合
樹脂床（J.T.ベーカー社,ANGMl−615,11.0g）で処理し
た。15分後、混合物をろ過し、ろ液を回転蒸発器上で蒸
発させた。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使
用するクロマトグラフィは、上に名を挙げた生成物0.32
gを収率36％で与えた。

実施例60 ３−［（Ｎ−アセチルプロリル）アラニルプ
ロリルアミノ］−2,2−ジヒドロキシブタン酸メチルエ
ステル アルゴン雰囲気下にドライアイス／アセトン浴中で冷
却された塩化メチレン1.5ml中の塩化オキザリル（0.12m
l,1.43ミリモル）のかきまぜた溶液に、塩化メチレン1.
5ml中のジメチルスルホキシド（0.20ml,2.86ミリモル）
の溶液を滴加した。５分後、塩化メチレン1.5ml中の実
施例59の生成物（0.32g,0.72ミリモル）の溶液を加え、
反応混合物を25分かきまぜた。トリエチルアミン（0.50
ml,3.58ミリモル）を加え、反応混合物を室温に暖め
た。反応混合物をシリカゲル・カラムに直接置き、塩化
メチレン／メタノールで溶離した。適当なフラクション
を回転蒸発器上で蒸発させ、残留物に水3mlを加えて蒸
発させると、上に名を挙げた生成物を生じた。

実施例61 ［（Ｎ−アセチルプロリル）アラニルプロリ
ルアミノ］−2,2−ジヒドロキシブタン酸 氷浴中で冷却された水4ml中の実施例60の生成物（0.1
0g,0.23ミリモル）の溶液に、1N水酸化リチウム（水溶
液0.50ml,0.50ミリモル）を加えた。１時間後、反応混
合物pHを1N塩酸で4.5ないし5.0に調節し、反応を回転蒸
発器上で蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノールを使用して残留物をクロマトグラフィにかけた。
適当なフラクションを蒸発させ、水2mlを残留物に加え
て蒸発させると、上に加を挙げた生成物65mgを収率64％
で与えた。

実施例62 Boc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン パー・フラスコをアルゴンでフラシュし、木炭上の10
％パラジウム0.74gを仕込み、続いて第三ブタノール300
ml中に溶解されたBoc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル（1.8g,4.0ミリモル）を
仕込んだ。反応混合物を水素30psi下に35℃で５時間振
とうした。室温に冷却後、エタノール50mlを加え、溶液
をセライトに通してろ過し、ろ液を回転蒸発器上で濃縮
した。第三ブタノールの最後の痕跡量を除くために残留
物をクロロホルム／ヘキサンで共沸させてから、高真空
下に乾燥するとBoc−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリン（1.40g,3.9ミリモル）を収率98％で生じ
た。

実施例63 1,1,1−トリフルオロ−３−［（Ｎ−第三ブ
チロキシカルボニルアラニル）アラニルプロリルアミ
ノ］−メチルペンタン−２−オール 乾燥アセトニトリル25ml中のBoc−Ｌ−アラニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン（1.0g,2.80ミリモル）の溶
液にＮ−メチルモルホリン（0.34ml,3.06ミリモル）を
加えた。溶液を−20℃に冷却し、イソブチルクロロフォ
ルメート（0.37ml,2.88ミリモル）を滴加した。この溶
液に３−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−ペンタノール塩酸塩（0.61g,2.91ミリモル）、N,N
−ジメチルホルムアミド4ml及びＮ−メチルモルホリン
（0.34g,3.06ミリモル）の予冷（−20℃）された混合物
を加えた。反応混合物を−20℃で４時間かきまぜ、室温
まで暖まるようにし、一夜かきまぜた。溶媒を真空中で
除去すると薄黄色の残留物が得られた。溶離剤として酢
酸エチルを使用するフラッシュ・クロマトグラフィによ
って、これを精製すると、1,1,1−トリフルオロ−３−
［（Ｎ−第三ブチロキシカルボニルアラニル）アラニル
プロリルアミノ］−４−メチルペンタン−２−オール
（1.09g,2.1ミリモル）を収率76％で生じた。

実施例64 1,1,1−トリフルオロ−３−［Ｎ−（第三ブ
チロキシカルボニルアラニル）アラニルプロリルアミ
ノ］−４−メチルペンタン−２−オン 塩化メチレン2ml中の塩化オキサリル（0.078ml,0.9ミ
リモル）の溶液を−55℃に冷却し、ジメチルスルホキシ
ド（0.125ml,1.8ミリモル）を滴加した。溶液を５分か
きまぜ、続いて塩化メチレン1.5ml中の1,1,1−トリフル
オロ−３−［（Ｎ−第三ブチロキシカルボニルアラニ
ル）アラニルプロリルアミノ］−４−メチルペンタン−
２−オール（260mg,0.53ミリモル）を加えた。混合物を
15分かきまぜ、トリエチルアミン（0.45ml,3.2ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温まで暖まるようにし、
溶媒を真空中で除去し、粗生成物を精製のため直接シリ
カゲルカラム（230-400メッシュ）に装填した。酢酸エ
チルによる溶離は、1,1,1−トリフルオロ−３−［（Ｎ
−第三ブチロキシカルボニルアラニル）アラニルプロリ
ルアミノ］−４−メチルペンタン−２−オン（180mg,0.
37ミリモル）を収率70％で与えた。

実施例65 1,1,1−トリフルオロ−３−［アラニル−ア
ラニルプロリルアミノ］−４−メチルペンタン−２−オ
ン 酢酸エチル50ml中の1,1,1−トリフルオロ−３−
［（Ｎ−第三ブチロキシカルボニルアラニル）アラニル
プロリルアミノ］−４−メチルペンタン−２−オン（18
0mg,0.35ミリモル）を０℃に冷却し、塩化水素ガスで５
分間処理した。反応混合物を０℃で1.5時間かきまぜ、
続いて溶媒を真空中で除去した。1,1,1−トリフルオロ
−３−［アラニルアラニルプロリルアミノ］−４−メチ
ルペンタン−オン（151mg,0.34ミリモル）が収率96％で
得られ、これを精製せずにその後の反応に使用した。

実施例66 ダンシルペプチド1,1,1−トリフルオロ−３
−（アラニルアラニルプロリルアミノ）−４−メチルペ
ンタン−２−オン 塩化メチレン1ml中の1,1,1−トリフルオロ−３−（ア
ラニルアラニルプロリルアミノ）−４−メチルペンタン
−２−オン（50mg,0.11ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−メ
チルモルホリン（50mg,0.5ミリモル）を加えた。溶液を
５分かきまぜ、塩化ダンシル50mgを加えた。反応混合物
を室温で、光が入らないようにして２時間かきまぜ、次
に精製のためシリカゲル・カラム（230-400メッシュ）
上に直接装填した。酢酸エチルで溶離するとダンシル化
ペプチド（48mg,0.07ミリモル）を収率68％で生じた。

実施例67 N¹−（２−メトキシエトキシメトキシ−3,3
−ジフルオロ−１−イソブチル−５−ヘキセニル−N²−
イソバレリルバリンアミド DMF 3ml中の水素化ナトリウム（55％,4.83ミリモル）
0.211gに０℃で、DMF 5ml中のN¹−（２−ヒドロキシ−
3,3−ジフルオロ−１−イソブチル−５−ヘキセニル）
−N²−イソバレリルバリンアミド（1.8g,4.6ミリモル）
を加えた。０℃で10分かきまぜてから、DMF 3ml中のメ
トキシエトキシメチルクロライド（0.659g,5.29ミリモ
ル）を加え、混合物を０℃で10分、室温で一夜かきまぜ
た。フラッシュ・クロマトグラフィ（CHCl₃/Et₂O,2:1）
で精製後、水/Et₂Oで仕上げると、望んでいる生成物1.4
gを生じた。

実施例68 N¹−（２−メトキシエトキシメトキシ−3,3
−ジフルオロ−１−イソブチル−４−カルボキシブチ
ル）−N²−イソバレリルバリンアミド 上に名を挙げた化合物は、実施例８に述べた手順によ
り、同等な割合と条件を使用して、N¹−２−メトキシエ
トキシメトキシ−3,3−ジフルオロ−１−イソブチル−
５−ヘキセニル）−N²−イソバレリルバリンアミドから
つくられた。

実施例69 N¹−（２−メトキシエトキシメトキシ−3,3
−ジフルオロ−１−イソブチル−４−［１−（イソアミ
ルアミノカルボニル）エチル］メチルアミノカルボニル
ブチル）−N²−イソバレリルバリンアミド 上に名を挙げた化合物は、実施例49に述べた手順によ
り、N¹−（２−メトキシエトキシメトキシ−3,3−ジフ
ルオロ−１−イソブチル−４−カルボキシブチル）−N²
−イソバレリルバリンアミドからつくられた。

割合:THF 10ml中のペプチド酸1.50g（3.02ミリモ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン0.306g（0.33ml,3.02ミリ
モル）、イソブチルクロロフォルメート0.412g（3.02ミ
リモル）、Ｎ−メチルアラニンイソアミルアミド塩酸塩
（0.63g,3.02ミリモル）及びTHF 5ml中のＮ−メチルモ
ルホリン（0.306g,3.02ミリモル）。フラッシュ・クロ
マトグラフィ（EtOAc/ペンタン,2:1）で上に名を挙げた
化合物0.3gを生ずる。ペプチド酸1.50gから、実施例49
の手順を使用して、フラッシュ・クロマトグラフィによ
る精製後、望んでいる生成物0.39gがつくられる。

実施例70 N¹−（２−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロ−
１−イソブチル−４［［１−（イソアミルアミノカルボ
ニル）エチル］−メチルアミノ］カルボニルブチル）−
N²−イソバレリルバリンアミド CH₂Cl₂ 3ml中のN¹−（２−メトキシエトキシメトキシ
−3,3−ジフルオロ−１−イソブチル−４−［［１−
（イソアミルアミノカルボニル）エチル］−メチルアミ
ノ］カルボニルブチル）−N²−イソバレリルバリンアミ
ド0.3g（0.46ミリモル）とZnBr₂0.52g（2.31ミリモル）
の混合物を室温で24時間かきまぜた。フラッシュ・クロ
マトグラフィ（EtOAc）は上に名を挙げたアルコール0.1
1gを与える。

実施例71 N¹−（２−オキソ−3,3−ジフルオロ−１−
イソブチル−４−［［１−（イソアミルアミノ）エチ
ル］メチルアミノ］カルボニルブチル）−N²−イソバレ
リルバリンアミド 上に名を挙げた化合物は、実施例７に述べた手順によ
って、N¹−（２−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロ−１−
イソブチル−４−［［１−（イソアミルアミノ）エチ
ル］メチルアミノ］カルボニルブチル）−N²−イソバレ
リルバリンアミドから得られた。

割合:CH₂Cl₂ 0.5ml中の塩化オキサリル（0.176ミリモ
ル,0.0224mg）、DMSO 0.0275mg（0.352ミリモル）、CH₂
Cl₂（−55℃）1.5ml中のアルコール90mg、及びEt₃N 0.0
81g（0.8ミリモル）． フラッシュ・クロマトグラフィで上に名を挙げた化合
物0.02gを生じた。

実施例72 ４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,
2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
酸エチルエステル 表題化合物は、実施例32に述べたエステルに対する同
じ手順を使用して、Ｌ−BOCバリナールから収率35％で
得られた。Rf＝0.52（EtOAc/C₆H₁₂ 1:1）。

実施例73 ４−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル塩酸塩 実施例72のアルコールのBoc保護基は、実施例35に述
べたアミドに対する同じ手順を使用して除去される。融
点182℃。

実施例74 ４−［メトキシサクシニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル］アミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキセン酸エチルエス
テル 乾燥アセトニトリル10ml中のMeOSuc−Ｌ−Ala−Ｌ−A
la−Ｌ−Pro−OH 0.371g（１ミリモル）のかきまぜた溶
液に、窒素下にＮ−メチルモルホリン0.106g（1.05ミリ
モル）を加えた。生ずる溶液を−20℃に冷却した。イソ
ブチルクロロフォルメート（0.136g,1ミリモル）を冷却
された反応混合物に加えた。10分後、乾燥DMF 2ml中の
４−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸エチルエステル塩酸塩0.275g（1.05ミ
リモル）とＮ−メチルモルホリン0.106g（1.05ミリモ
ル）の溶液を冷却混合物に加えた。反応混合物を20℃で
４時間かきまぜてから、室温に暖まるようにした。室温
で15時間かきまぜてから、混合物を濃縮し、全部のDMF
を除くために40℃で高真空下に置いた。クロマトグラフ
ィ（シリカゲル／酢酸エチル／アセトン7:3）により、
予期されたアルコールを収率85％で生じた。Rf:0.38
（酢酸エチル／アセトン1:1）。

実施例75 ４−［メトキシサクシニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル］アミノ−2,2−ジフルオ
ロ−５−メチル−３−オキソヘキセン酸エチルエステル 表題化合物は、実施例37に述べた手順を使用して、実
施例74のアルコールから収率65％で得られた。融点96−
97℃。

以下に本発明の範囲の一般的な面と特定的な面につい
て、また本発明を実施し利用する方法について詳細に述
べる。更に、このような手順はこの技術に知られている
が、化合物の生化学的な効果を評価する現水準の手順に
ついて説明されている参考文献を本明細書に含めた。

例えば、ヒトのエラスターゼを生体外で検定するに
は、発色性ペプチド類、サクシニルアラニルアラニルア
ラニル−ｐ−ニトロアニリド（A1）、メトキシサクシニ
ルアラニルアラニルプロリルバリル−ｐ−ニトロアニリ
ド（A2）及びその他の、いずれも市販のものを使用す
る。検定の緩衝液（pH8.0）と検定の手法はロッテンバ
ーグらが記述したもの（A3,A4）と同様である。酵素は
ヒトのタンから精製されるが（A5）、最近は市販される
ようになった。即時阻害剤の速度論的特徴は、ディクソ
ンのプロット（A6）によるが、遅結合性及び緊結合性阻
害剤の特性化は、ウイリアムスとモリソンが検討したデ
ータ分析の手法（A7）を用いた。

同様に、他のプロテアーゼ類を検討し、類似の分光分
析法により阻害剤の効果を生体外で評価した。すなわ
ち、カテプシン（A2）、トロンビン（A3）、キモトリプ
シン（A8）、トリプシン（A9）、プラズミン（A3）、C1
エステラーゼ（A10）、ウロキナーゼ（A3）、プラズミ
ノーゲン活性化剤（A11）、アクロシン（A12）、ベータ
ラクタマーゼ（A13）、カテプシンＢ（A14）、ペプシン
（A15）、カテプシンＤ（A16）、及びロイシンアミノペ
プチダーゼ（A17）。シュードモナスエラスターゼは、
ヒトのエラスターゼ基質とミクロゾームのアミノペプチ
ダーゼを使用する結合検定手順で測定する。

アンギオテンシンＩ転化酵素とエンケファリナーゼと
その阻害剤の放射測定的検定は、ライアン（A18）の手
順に基づいており、ヴェントレックス・ラボラトリーズ
から購入した三重水素化基質を使用する。放射免疫検定
はリーニンでの研究に使用される（A19）。C3コンバー
ターゼはタックら（A20）の記述のとりに測定する。検
定の個々の参考文献を以下に述べる。

A1.非常に感受性が高く都合のよいエラスターゼ基質の
合成と分析使用。ジェイ・ビース（J.Bieth）、ビー・
スピース（B.Spiess）及びシー・ジー・ワーマス（C.G.
Wermuth）、Biochemical Medicine,11巻（1974年）350-
375頁。

A2.カテプシンＧとヒト白血球エラスターゼの延長され
た基質結合位置の地図作成。アルファ１−プロテアーゼ
阻害剤反応位置に関連するペプチド基質の研究。ケイ・
ナカジマ（K.Nakajima）、ジェイ・シー・パワーズ（J.
C.Powers）、ビー・エム・アッシュ（B.M.Ashe）及びエ
ム・ジンマーマン（M.Zimmerman）、J.Bio.Chem.254巻
（1979年）4027-4032頁。

A3.ペプチドの発色性及び蛍光発生性の基質を使用する
凝固プロテアーゼ類の検定。アール・ロッテンバーグ
（R.Lottenberg）、ユー・クリステンセン（U.Christen
sen）、シー・エム・ジャクソン（C.M.Jackson）及びピ
ー・エル・コールマン（P.L.Coleman）、『酵素学の方
法』（Method in Enzymology）（エル・ローランド
編）、アカデミック・プレス、ニューヨーク、1979年、
80巻341-361頁。

A4.p−ニトロアニリンの吸光係数における溶液組成に依
存する変化。アール・ロッテンバーグ及びシー・エム・
ジャクソン、Biochimica et Biophysica Acta 742巻（1
983年）558-564頁。

A5.ヒトのタンから得たエラスターゼとカテプシンＧの
大規模精製用の迅速手順。アール・アール・マートダム
（R.R.Martodam）、アール・ジェイ・ボー（R.J.Baug
h）、ディー・ワイ・ツマシ（D.Y.Twumasi）及びアイ・
イー・リーナー（I.E.Liener）、Preparative Biochemi
stry 9巻（1979年）15-31頁。

A6.酵素阻害剤常数の定量。エム・ディクソン（M.Dixo
n）、The Biochemical Journal 55巻（1953年）170-171
頁。

A7.可逆的な緊結合阻害剤の速度論。ジェイ・ダブリュ
ー・ウィリアムス（J.W.Williams）及びジェイ・エフ・
モリソン（J.F.Morrison）『酵素学の方法』（Methods
in Enzymology）（ディー・エル・ピューリッチ編）、
アカデミック・プレス社、ニューヨーク、1979年、63巻
437-467頁。

A8.二つの便利の酵素分光光度検定法。速度論の生化学
的実験。ジェイ・エイ・ハールバット（J.A.Hurlbu
t）、ティー・エヌ・ボール（T.N.Ball）、エッチ・シ
ー・パウンド（H.C.Pound）及びジェイ・エル・グレー
ブス（J.L.Graves）、Journal of Chemical Education
50巻（1973年）149-151頁。

A9.トリプシンの二つの新しい発色生基質の調製と性
状。ビー・エフ・アーランガー（B.F.Erlanger）、エヌ
・ココウスキー（N.kokowsky）及びダブリュー・コーエ
ン（W.Cohen）、Archives of Biochemistry and Biophy
sics 95巻（1961年）271-278頁。

A10.ヒト補体系セリンプロテアーゼClr及びClsとそれら
のプロ酵素類。アール・ビー・シム（R.B.Sim）『酵素
学の方法』（エル・ローランド編）、アカデミック・プ
レス社、ニューヨーク、1979年、80巻26-42頁。

A11.外因性プラスミノーゲン活性剤とウロキナーゼ。ジ
ェイ・エッチ・バーハイジェン（J.H.Verheijen）、シ
ー・クルフト（C.Kluft）、ジー・ティー・ジー・チャ
ン（G.T.G.Chan）及びイー・ムラート（E.Mullaart），
『酵素分析法』（Methods of Enzymatic Analysis）
（エッチ・ユー・バーグマイヤー、ジェイ・バーグマイ
ヤー及びエム・グラッスル編）フェアラーグ・ヘミー
社、ワインハイム、1984年、第３版、５巻425-433頁。

A12.精子アクロシン。ダブリュー・ミューラー＝エスタ
ール（W.Mueller-Esterl）及びエッチ・フリッツ（H.Fr
itz）『酵素学の方法』（Methods in Enzymology）（エ
ル・ローランド編）、アカデミック・プレス社、ニュー
ヨーク、1979年、80巻621-632頁。

A13.発色性セファロスポリン基質を使用する新しいベー
タ・ラクタマーゼ検出法。シー・エッチ・オカラガン
（C.H.O'Callaghan）エイ・モリス（A.Morris）エス・
エム・カービー（S.M.Kirby）及びエイ・エッチ・シン
グラー（A.H.Shin-gler）抗微生物剤と化学療法（Antim
icrobial Agents and Chemotherapy）１巻（1972年）23
8-288頁。

A14.カテプシンＢ、カテプシンＨ及びカテプシンＬ。エ
イ・ジェイ・バレット（A.J.Barrett）及びエッチ・カ
ーシュク（H.Kirschke）、『酵素学の方法』（エル・ロ
ーランド編）、アカデミック・プレス社、ニューヨー
ク、1979年、80巻535-561頁。

A15.ペプシン類、ガストリクシン類及びそれらの酵素
原。エイ・ピー・ライル（A.P.Ryle）、『酵素学分析
法』（エッチ・ユー・バーグマイヤー、ジェイ・バーグ
マイヤー及びエム・グラッスル編）、フェアラグ・ヘミ
ー社、ワイハイム、1984年、第３版、５巻223-238頁。

A16.カテプシンＤ、カテプシンＥ。イー・ヴィー・ター
ク（E.V.Turk）、ティー・ラー（T.Lah）及びアイ・ク
レーガー（I.Kregar）『酵素分析法』（エッチ・ユー・
バーグマイヤー、ジェイ・バーグマイヤー及びエム・グ
ラッスル編）、フェアラグ・ヘミー社、ワインハイム、
1984年、第３版、５巻221-222頁。

A17.アミノ酸アリールアミダーゼ。ジェイ・シー・エム
・ハフケンシャイド（J.C.M.Hafkenscheid），『酵素分
析法』（エッチ・ユー・バーグマイヤー、ジェイ・バー
グマイヤー及びエム・グラッスル編）、フェアラグ・ヘ
ミー社、ワインハイム、1984年、第３版、５巻11-15
頁。

A18.アンギオテンシンＩ転化酵素（キニナーゼーII）。
ジェイ・ダブリュー・ライアン、『酵素分析法』（エッ
チ・ユー・バーグマイヤー、ジェイ・バーグマイヤー及
びエム・グラッスル編）、フェアラグ・ヘミー社、1984
年、第３版、５巻20-34頁。

A19.リーニン。ティー・イナガミ（T.Inagami）及びエ
ム・ナルセ（M.Naruse）『酵素分析法』（エッチ・ユー
・バーグマイヤー、ジェイ・バーグマイヤー及びエム・
グラッスル編）、フェアラグ・ヘミー社、ワインハイ
ム、1984年、第３版、５巻249-258頁。

A20.ヒト補体の第三、第四及び第五成分。単離及び生化
学的性状。ビー・エフ・タック（B.F.Tack）、ジェイ・
ジャナトバ（J.Janatova）、エム・エル・トーマス（M.
L.Thomas）、アール・エイ・ハリソン（R.A.Harrison）
及びシー・エッチ・ハマー（C.H.Hammer）『酵素学の方
法』（エル・ローランド編）、アカデミック・プレス
社、ニューヨーク、1979年、80巻64-101頁。

上に参照した手法に従い、また他の既知手法を利用
し、又上記の疾病状態の処置に有用であることが知られ
た化合物類と比較することによって、本発明を実施する
のに適した材料が当業者に入手できるものと考えられ
る。むろん、本発明化合物類の最終適用において、経口
投与用には錠剤、カプセル剤又はエリキシール剤、非経
口投与には無菌溶液や懸濁液のような適当な薬学製剤に
化合物類を処方するのが好ましい。本発明化合物類を１
日体重kg当り0.01ないし10mgの適量範囲で、このような
処置の必要な患者（動物と人間）に投与できる。上述の
ように、投与量は疾病の程度、患者体重、及び当業者に
認められる他の要因によって変わるであろう。

典型的には、上記化合物類は下に述べる薬学組成物に
処方される。

式Ｉ化合物又は薬理学的に受け入れられるその塩、又
は化合物類混合物約10ないし500mgを、薬理学的に受け
入れられるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐剤、安
定剤、香味料等と共に、受け入れられる製薬法に必要と
される通りに、単位適量形式にコンパウンドされる。こ
れらの組成物又は製剤中の活性物質の量は、示された範
囲内で適した用量が得られる量である。

錠剤、カプセル剤等に取り入れられる助剤の例は以下
のものである。トラガカントゴム、アラビアゴム、トウ
モロコシ殿粉又はゼラチンのような結合剤；微結晶セル
ロースのような賦形薬：トウモロコシ殿粉、事前ゼラチ
ン化された殿粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖又はサ
ッカリンのような甘味量：ペパーミント、サリチル酸メ
チル又はサクランボのような香味料。適量単位形式がカ
プセルの時には、上の種類の材料に加えて、脂肪油のよ
うな液体担体を含有しうる。他の種々の材料が被覆剤と
して、又はそれ以外にも適量単位の物理形式を変更する
ために存在しうる。例えば、錠剤をシェラック、砂糖又
は両方で被覆できる。シロップ剤又はエリキシル剤は活
性化合物と、甘味量として庶糖、防腐剤としてプロピル
パラベン類、染料及びサクランボやオレンジのような香
味料を含有しうる。

注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注
射用水、ごま油、やし油、落花生油、綿実油等のような
天然に生ずる植物油等のビヒクル、又はオレイン酸エチ
ル等のような合成脂肪性ビヒクルに活性物質を溶解又は
懸濁することによって処方できる。必要に応じて、緩衝
液、防腐剤、酸化防止剤等を取り入れることができる。

本発明はその特定的な態様と関連して記述されたが、
本発明を更に変更できることは理解されよう。また本出
願は本発明の原理に一般的に従った任意の変更、使用又
は適合をも包含することを意図している。また本開示か
らの逸脱部分も、本発明の関連技術分野で知られている
か、又は慣用的に行われている範囲内のものや、上に説
明された本質的な特徴に適用できるもの、また添付の特
許請求の範囲にあるものも、本出願に包含される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/06 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 7/06 // Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＢＥ ＡＣＣ ＡＣＣ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/16 ＡＤＺ 31/16 ＡＤＺ 38/55 ＡＥＤ 37/64 ＡＥＤ (72)発明者 ジヨセフ ピー．ブルカート アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チエスター バレツト ロー ド 7290 (72)発明者 フリツツ イー．ゲーハート ドイツ連邦共和国 ケール‐リユーテシ エイム 07640 リンナール ストラツ セ 14 (72)発明者 ユージン エル．ギロツクス アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナテイ ウエラー ロード 8743 (72)発明者 ダニエル ジー．スチルリン フランス国 ホエンヘイム／ビスチヘイ ム 67800 ル ジーン ジヤツクス ロツシユウ 12 (72)発明者 バーナード ネイセス ドイツ連邦共和国 ウイルスタツト 7601 ウアルドホツフストラツセ ８ (56)参考文献 特開 昭53−119891（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−218518（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−34938（ＪＰ，Ａ) 米国特許4277395（ＵＳ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１, 1980，（５），1139−1146Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，1980, （４），441−444

Claims (43)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の化合物、その水和物及び製薬上認められるその塩 ［式中 R₁は、水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミ
   ノ酸（−P₂）、又は式−P₂P₃P₄P₅、−P₂P₃P₄又は−P₂P₃
   （式中P₂、P₃、P₄及びP₅はそれぞれ独立にα−アミノ酸
   又はＫ群から選ばれるアミノ保護基である）のペプチド
   であり、 R₂はα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 ＸはX₁又はX₂であり、ここで X₁は−CF₃、−CF₂H、−CO₂R₃又は−CONHR₃であり、 X₂は であり、 R₃は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、
   ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチル
   であり、 R₄はα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 R₅はα−アミノ酸であるか又はなにも存在しないことを
   表わすが、但し、X₂が−Ｃ（＝０）R₅Yの時はR₅はα−
   アミノ酸を表わし、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であって 上記α−アミノ酸又はアミノ保護基は以下のＡ、Ｂ、
   Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれるがそれら
   の構成員は、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
   びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
   ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−、又はｐ−フェニレンを
   表し、−φ（ｐ−）はｐ−フェニレン基を表わし、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
   ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
   ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
   S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
   uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
   ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
   ル（２−CB）であるが、 但し、R₂がＥ群の或るアミノ酸の側鎖であるとき、そし
   てR₁がアミノ酸又はペプチドである場合にそのアミノ基
   の次のアミノ酸がＤ群の一員であるときは、Ｘは−CF₃
   基以外のものであることを条件とし、 更に、R₁がアセチルであるか、水素であるか又は保護さ
   れないα−アミノ酸であるか又は保護されないペプチド
   であるときは、Ｘは−CO₂R₃基以外のものであることを
   条件とする。］。
2. 【請求項２】R₁が−P₂P₃P₄P₅であり、かつ、P₂がＤ、Ｅ
   又はＦ群から選ばれ、かつ、P₃がＤ又はＥ群から選ば
   れ、かつ、P₄がＥ群から選ばれ、かつ、P₅がＫ群から選
   ばれるか、又はR₁が−P₂P₃P₄であり、かつ、P₂が、Ｄ、
   Ｅ又はＦ群から選ばれ、かつ、P₃がＤ又はＥ群から選ば
   れ、かつ、P₄がＫ群から選ばれ、 R₂がＥ及びＧ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 ＸがX₁又はX₂の何れかであり、 R₄がＥ及びＧ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 R₅がＥ及びＧ群から選ばれるα−アミノ酸を有する形成
   ブロックであり、 ＹがNH₂である 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】式 MeOSuc−Ala−Ile−Pro−Val−［CF₂−Ala］−AlaNH₂を
   有する特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】X₁、X₂、R₃、R₄、R₅及びＹが特許請求の範
   囲第２項に定義したものであり、 R₁が−P₂″P₃″P₄″P₅″であり、P₂″、P₃″、P₄″、
   P₅″は、P₂、P₃、P₄、P₅について定義された通りである
   か又はなにも存在しないことを表わし、しかも、P₂″が
   Ｄ、Ｅ、Ｇ又はＫ群から選ばれ、P₃″がＥ、Ｇ群から選
   ばれるかなにも存在しないことを表わし、P₄″がＥ又は
   Ｇ群から選ばれるかなにも存在しないことを表わし、
   P₅″がＫ群から選ばれ、 R₂がＥ及びＦ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】式Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−CF₃を有する
   特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. 【請求項６】X₁、X₂及びR₃が特許請求の範囲第１項に定
   義したものであり、 R₂がＡ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖であり R₄がＣ又はＧ群のＲ基側鎖であり、 R₅がＥ又はＤ群のα−アミノ酸であるか又は除かれてお
   り、 R₁が（ａ）−P₂P₃（ｂ）−P₂又は（ｃ）−P₂P₃P₄″であ
   って、 （ａ）P₂がＥ、及びＦ群から選ばれ、P₃がＦ群から選ば
   れ、各々のP₃はそのＤ−立体配置であり、 （ｂ）P₂がＫ群から選ばれ、 （ｃ）P₂がＥ群から選ばれ、P₃がＧ又はＥ群から選ば
   れ、P₄″がＧ又はＥ群から選ばれるかなにも存在しない
   ことを表わす、 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｄ−Phe−Pro−Arg−CF₃を有する特許請求
   の範囲第６項に記載の化合物。
8. 【請求項８】X₁、X₂、R₃、R₄、R₅及びＹが特許請求の範
   囲第２項に定義したものであり、 R₁が−P₂P₃P₄P₅″であり、 P₂がＤ、Ｅ、Ｇ又はＨ群から選ばれ、 P₃がＥ、Ｇ群から選ばれるかなにも存在しないことを表
   わし、 P₄がＥ又はＧ群から選ばれるかなにも存在しないことを
   表わし、 P₅″はＫ群から選ばれるかP₂がＨ群の時にはなにも存在
   しないことを表わし、 R₂がＥ及びＦ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】Bz−Phe−CF₃、Bz−Phe−COOH、Bz−Phe−
   COOMe〔式中Meはメチルを表わす〕、Bz−Tyr−CF₃、Bz
   −Tyr−COOMe〔式中Meはメチルを表わす〕群から選ばれ
   る特許請求の範囲第８項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】式Bz−Arg−COOH、Bz−Arg−CO₂CH₃、Bz
    −Arg−CF₃を有する特許請求の範囲第９項に記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】ＸがX₁であり、 R₁が−P₂P₃P₄であり、 P₂がＦ群から選ばれ、 P₃がＢ又はＦ群から選ばれ、 P₄がＫ群から選ばれ、 R₂がＡ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】DNS−Glu−Phe−Lys−COOH、DNS−Glu−
    Phe−Lys−CF₃又はDNS−Glu−Phe−Lys−COOMe〔式中Me
    はメチルである〕基から選ばれる特許請求の範囲第11項
    に記載の化合物。
13. 【請求項１３】X₁、X₂、R₅及びR₃が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 ＹがNH₂であり、 R₁が−P₂P₃であり、 P₂がＥ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｆ、Ａ又はＢ群から選ばれ、 P₃がＫ群から選ばれ、 R₂がＡ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖であ、R₄がＥ群のα
    −アミノ酸のＲ基側鎖である、特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
14. 【請求項１４】Cbz−Ala−CF₃、Cbz−Ala−Arg−COOH及
    びCbz−Ala−Arg−COOMe〔式中Meはメチルを表わす〕基
    から選ばれる特許請求の範囲第13項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】X₁、X₂及びR₃が特許請求の範囲第１項に
    定義したものであり、 ＹがOR₃であり、 R₁が−P₂P₃P₄であり、 P₂がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₃がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₄がＫ群から選ばれ、 R₂がＡ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、
    R₄がＥ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、
    R₅はなにも存在しないことを表す、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】Bz−Leu−Ala−Arg−CF₂COOH₂φ、 Bz−Leu−Ala−Arg−［CF₂−Ala］−OCH₂φ、 Bz−Leu−Ala−Arg−COOCH₂φからなる群から選ばれる
    特許請求の範囲第15項に記載の化合物〔但し、式中CH₂
    φはベンジルを表わす〕。
17. 【請求項１７】X₁及びX₂が特許請求の範囲第１項に定義
    したものであり、 Ｙが−NH₂であり、 R₁が−P₂P₃であり、 P₂がＥ又はＧ群から選ばれ、 P₃がＢ群から選ばれ、 R₂がＡ群のα−アミノ酸から選ばれるＲ基側鎖であり、
    各々のR₄及びR₅はＥ群から選ばれるそれぞれα−アミノ
    酸のＲ基側鎖及びα−アミノ酸である、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
18. 【請求項１８】Glu−Gly−Arg−CF₂H、Glu−Gly−Arg−
    CF₃、Glu−Gly−Arg−COOH及びGlu−Gly−Arg−CONH₂か
    らなる群から選ばれる特許請求の範囲第17項に記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】X₁及びX₂が特許請求の範囲第１項に定義
    したものであり、 Ｙが−NH₂であり、 R₁が−P₂P₃P₄であり、 P₂がGlyであり、 P₃がＢ群から選ばれ、 P₄がＫ群から選ばれ、 R₂がＡ群のα−アミノ酸から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₄がＥ群のα−アミノ酸から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₅はＧ群からえらばれる、特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
20. 【請求項２０】DNS−Glu−Gly−Arg−COOMe〔式中Meは
    メチルである〕、DNS−Glu−Gly−Arg−CF₃、又はDNS−
    Glu−Gly−Arg−COOHからなる群から選ばれる特許請求
    の範囲第19項に記載の化合物。
21. 【請求項２１】X₁及びX₂が特許請求の範囲第１項に定義
    したものであり、 Ｙが−NH₂であり、 R₄がＥ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₅がＥ群から選ばれ、 R₁が−P₂P₃P₄であり、 P₂がＥ基から選ばれ、 P₃がＥ群から選ばれ、 P₄がＫ群から選ばれ、 R₂がＡ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖である、 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
22. 【請求項２２】Boc−Leu−Leu−Arg−CF₂H、Boc−Leu−
    Leu−Arg−CF₃及びBoc−Leu−Leu−Arg−COOHからなる
    群から選ばれる特許請求の範囲第21項に記載の化合物。
23. 【請求項２３】X₁、X₂及びR₃が特許請求の範囲第１項定
    義したものであり、 Ｙが−OHであり、 R₅がＥ、Ｆ、又はＧ群からなる群から選ばれ、 R₄がＥ群からなる群から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₁が（ａ）−P₂P₃又は（ｂ）−P₂P₃P₄であり、 （ａ）P₂がＥ及びＦ基から選ばれ、 P₃がＫ群から選ばれ、 （ｂ）P₂がＥ及びＦ基から選ばれ、 P₃がＥ及びＦ群から選ばれ、 P₄はＫ群から選ばれ、 R₂がＡ群から選ばれるアミノ酸のＲ基側鎖である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
24. 【請求項２４】Ac−Leu−Leu−Arg−［CF₂−Leu］−Gly
    −OH、 Cbz−Phe−Arg−［CF₂−Leu］−Gly−OH及び からなる群から選ばれる特許請求の範囲第23項に記載の
    化合物。
25. 【請求項２５】X₁、X₂及びR₃が特許請求の範囲第１項に
    定義したものであり、 Ｙが−OHであり、 R₄がＥ、Ｆ又はＧ基から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₅がP₂′P₃′P₄′であり、 Ｐ′_２はＥ、Ｆ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ′_３はＥ、Ｆ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ′_４はＥ、Ｃ、Ｆ群から選ばれるか除かれており、 R₂はＥ又はＦ基から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖で
    あり、 R₁が−P₂P₃P₄P₅P₆であり、 P₂がＥ、Ｃ、又はＦ群から選ばれ、 P₃がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₄がＥ、Ｄ、Ｆ群から選ばれるか除かれており、 P₅がＥ、Ｃ、又はＦ群から選ばれるか除かれており、 P₆はＫ群から選ばれる 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
26. 【請求項２６】MeOSuc−His−Pro−Phe−His−［CF₂−V
    al］−Ile−OH MeOSuc−His−Pro−Phe−His−［CF₂−Val］−His−OH からなる群から選ばれる特許請求の範囲第25項に記載の
    化合物。
27. 【請求項２７】X₁、X₂及びR₃が特許請求の範囲第１項に
    定義したものであり、 R₄がＥ、Ｇ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₅がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｙが−NHCH₂CH₂CH（CH₃）_２又は−NHCH₂CH（CH₃）_２で
    あり、 R₂がＥ又はＦ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖で
    あり、 R₁が−P₂P₃P₄であり、 P₂がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₃がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₄はＫ群から選ばれる 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 からなる群から選ばれる特許請求の範囲第27項に記載の
    化合物。
29. 【請求項２９】X₁、X₂及びR₃が特許請求の範囲第１項に
    定義したものであり、 Ｙが−NH（CH₂）₂CH₂（CH₃）_２又は−NHCH₂CH（CH₃）_２
    であり、 R₄がＥ又はＦ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖で
    あり、 R₅がＥ又はＦ群から選ばれ、 R₂がＥ又はＦ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖で
    あり、 R₁が−P₂P₃P₄であり、 P₂がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₃がＥ又はＦ群から選ばれ、 P₄はＫ群から選ばれる 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
30. 【請求項３０】Cbz−Val−Val−Phe−CF₂H、 Cbz−Val−Val−Phe−CF₃、 Cbz−Val−Val−Phe［CF₂−Phe］−Ala−NH（CH₂）₂CH
    （CH₃）_２、 Cbz−Val−Val−Phe−［CF₂−Phe］−Ala−NHCH₂CH（CH
    ₃）_２からなる群から選ばれる特許請求の範囲第29項に
    記載の化合物。
31. 【請求項３１】ＸがX₂であり、 R₄がＥ又はＧ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖で
    あり、 R₅がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群から選ばれ、 Ｙが−OHであり、 R₂がＥ、Ｆ又はＧ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側
    鎖であり、 R₁がＫ群から選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
32. 【請求項３２】ＸがX₂であり、 R₄がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 R₅がＥ又はＧ群から選ばれ、 Ｙが−NH₂であり、 R₂がＥ及びＧ群から選ばれるα−アミノ酸のＲ基側鎖で
    あり、 R₁が−P₂P₃であってP₂がＥ群から選ばれ、P₃がＫ群から
    選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
33. 【請求項３３】式MeOSuc−Ala−Ala［CF₂−Ile］Ala−N
    H₂を有する特許請求の範囲第32項に記載の化合物。
34. 【請求項３４】式 ［式中X¹はCF₂H又はCF₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ酸形成ブロック又はアミノ保護基は以下
    のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ば
    れ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu
    及びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Nal（１）及びこれらのＮ−メチル誘
    導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレン基を表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物及びその水和物を製造する方
    法において、 式 の化合物に対し、ジメチルスルホキシド（DMSO）、及び
    無水トリフルオロ酢酸［（CF₃CO）₂O］若しくは塩化オ
    キザリル［（COCl）_２］を反応させて行うスウェルン酸
    化実施し、必用ならば任意付加的に全ての保護基を脱保
    護させることからなる上記化合物の製法。
35. 【請求項３５】式 ［式中R₃は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フェ
    ニル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシル
    メチルであり、 R₃′はR₃の定義からＨを除いたものであり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、lndであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フエニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フエニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（lva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物及びその水和物を製造する方
    法において、 の化合物に対し、ジメチルスルホキシド（DMSO）、及び
    無水トリフルオロ酢酸［（CF₃CO）₂O］若しくは塩化オ
    キザリル［（COCl）_２］を反応させて行うスウェルン酸
    化を実施し、必用ならば任意付加的に全ての保護基を除
    くことからなる上記化合物の製法。
36. 【請求項３６】式 ［式中R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−
    アミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からな
    るペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは
    任意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有するこ
    とが出来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾイル（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₃′はC₁〜C₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニ
    ル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメ
    チルである］の化合物を塩基で処理することからなる上
    記化合物の製法。
37. 【請求項３７】式 ［式中R₃は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フェ
    ニル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシル
    メチルであり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₁、R₂は上記定義の通り］の化合物に R₃NH₂［R₃は上記定義の通り］を結合させ、必用なら任
    意付加的に全ての保護基を除去することからなる上記化
    合物の製法。
38. 【請求項３８】式 ［式中R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は
    除去されたものであり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₁、R₂は上記定義の通り］の化合物にR₅Y［R₅Yは
    上記定義の通り］を結合させ、必用なら任意付加的に全
    ての保護基を除去することからなる上記化合物の製法。
39. 【請求項３９】式 ［式中R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は
    除去されたものであり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを表
    し、φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₁、R₂、R₅、Ｙは上記定義の通り］の化合物に対
    し、ジメチルスルホキシド（DMSO）、及び無水トリフル
    オロ酢酸［（CF₃CO）₂O］若しくは塩化オキザリル［（C
    OCl）_２］を反応させて行うスウェルン酸化を実施し、
    必用なら任意付加的に全ての保護基を除去することから
    なる上記化合物の製法。
40. 【請求項４０】式 ［式中R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は
    除去されたものであり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 R₄はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₁、R₂、R₄、R₅、Ｙは上記定義の通り］の化合物
    に対し、ジメチルスルホキシド（DMSO）、及び無水トリ
    フルオロ酢酸［（CF₃CO）₂O］若しくは塩化オキザリル
    ［（COCl）_２］を反応させて行うスウェルン酸化を実施
    し、必用なら任意付加的に全ての保護基を除去すること
    からなる上記化合物の製法。
41. 【請求項４１】式 ［式中R₆はフェニル、ベンジル、又は他の機能的に同等
    の基であり、 R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は除去さ
    れたものであり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 R₄はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₁、R₂、R₄、R₅、R₆Yは上記定義の通り］の化合
    物に対し、ジメチルスルホキシド（DMSO）、及び無水ト
    リフルオロ酢酸［（CF₃CO）₂O］若しくは塩化オキザリ
    ル［（COCl）_２］を反応させて行うスウェルン酸化を実
    施し、必用なら任意付加的に全ての保護基を除去するこ
    とからなる上記化合物の製法。
42. 【請求項４２】式 ［式中R₆はフェニル、ベンジル、又は他の機能的に同等
    の基であり、 R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は除去さ
    れたものであり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 R₄はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₂、R₄、R₆は上記定義の通り］の化合物にR₅Y［R
    ₅及びＹは上記定義の通り］を結合させ、必用なら任意
    付加的に全ての保護基を除去することからなる上記化合
    物の製法。
43. 【請求項４３】式 ［式中R₅はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロックであ
    り、又は除去されたものであり、 Ｙは−NHR₃又は−OR₃であり、 R₁は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ
    酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプ
    チドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付
    加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出
    来、 R₂はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 R₄はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はLys及びArgであり、 Ｂ群はGlu及びAspであり、 Ｃ群はSer、Thr、Gln、Asn、Cys及びHisであり、 Ｄ群はPro、Indであり、 Ｅ群はAla、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu及
    びこれらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｆ群はPhe、Tyr、Trp、Nal（１）及びこれらのＮ−メチ
    ル誘導体であり、 Ｇ群はGly、Sarであり、 Ｊ群は であり、ここでφはｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンを、
    φ（ｐ−）はｐ−フェニレンを表し、 Ｋ群はアセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイ
    ル（Bz）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カル
    ボベンゾキシ（Cbz）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
    S）、イソバレリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOS
    uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO₂）、１−ア
    ダマンタンアセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイ
    ル（２−CB）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミ
    ノ保護基である］の化合物を製造する方法において、 ［式中R₅′ＹはR₅Yについて定義されたものであるが任
    意付加的に保護基を有してもよい。R₁、R₂、R₄、R₅、Ｙ
    は上記定義の通り］の化合物を、ジメチルスルホキシド
    （DMSO）、及び無水トリフルオロ酢酸［（CF₃CO）₂O］
    若しくは塩化オキザリル［（COCl）_２］を反応させて行
    うスウェルン酸化条件に従って酸化するか、又はピリミ
    ジンジクロメートで酸化し、必用なら任意付加的に全て
    の保護基を除去することからなる上記化合物の製法。